NL8300739A - 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8300739A NL8300739A NL8300739A NL8300739A NL8300739A NL 8300739 A NL8300739 A NL 8300739A NL 8300739 A NL8300739 A NL 8300739A NL 8300739 A NL8300739 A NL 8300739A NL 8300739 A NL8300739 A NL 8300739A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- nitrogen atom
- compounds
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
* - - ,.* - -,.
1,4-Dihydropyridinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.1,4-Dihydropyridine derivatives, methods of preparing these derivatives and pharmaceutical preparations containing them.
De uitvinding heeft betrekking op 1,4-dihydropyridine-derivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.The invention relates to 1,4-dihydropyridine derivatives, methods of preparing these derivatives and pharmaceutical preparations containing them.
De uitvinding heeft betrekking op esters van 1,4-5 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, waarvan de pyridinering op een plaats naast het stikstofatoom door cyaan en op de plaats tegenover het stikstofatoom door een verknoopt ringsysteem, dat tenminste twee verschillende heteroatomen en minstens een aromatische ring bevat, is gesubstitueerd.The invention relates to esters of 1,4-5 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, the pyridine ring of which is located next to the nitrogen atom by cyan and in the place opposite the nitrogen atom by a cross-linked ring system, which contains at least two different hetero atoms and at least contains an aromatic ring is substituted.
10 Deze verbindingen worden hierna in het kort met "verbindingen volgens de uitvinding" aangeduid.These compounds are hereinafter briefly referred to as "compounds of the invention".
De verbindingen volgens de uitvinding waarin het stikstofatoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte ongesubstitueerd is, vallen onder de algemene beschrijving van 15 Fujisawa's Duitse Offenlegungsschrift (DOS) 26 29 892. In dit Offenlegungsschrift zijn echter geen specifieke verbindingen die overeenkomen met de verbindingen volgens de uitvinding beschreven en evenmin gesuggereerd. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een bijzonder interessant farmacologisch 20 gedrag.The compounds of the invention in which the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl portion is unsubstituted are covered by the general description of Fujisawa's German Offenlegungsschrift (DOS) 26 29 892. However, in this Offenlegungsschrift there are no specific compounds corresponding to the compounds of the invented and not suggested. The compounds of the invention exhibit a particularly interesting pharmacological behavior.
Het verknoopte ringsysteem bestaat bijvoorbeeld uit een 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazoolring.The cross-linked ring system consists, for example, of a 2,1,3-benzoxadiazolyl or 2,1,3-benzothiadiazole ring.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin X een zuurstof- of zwavel-25 atoom voor stelt, R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen, een alkyl-sulfonylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een trif luormethyl-, nitro- of 8300739 * i t λ 2 hydroxylgroep weergeeft, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstof-atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het 5 stikstofatoom is gescheiden, een alkinylgroep met 3-6 koolstof atomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 4-8 kool-10 stofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste twee koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenyialkenylgroep met 9-12 koolstofatomen, 15 waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden en waarbij de twee laatstgenoemde groepen in de fenylring desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di- of, al of niet gelijk, trigesubstitueerd zijn door, onafhankelijk 20 van elkaar, alkyl met 1 - 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 - 4 koolstofatomen, halogeen met een volgnummer van 9 t/m 35 of hydroxyl, voorstelt, R2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen of een cyaangroep weergeeft en COOY en COOZ, onafhankelijk van elkaar, carbonzuuresterresten zijn.The invention particularly relates to compounds of formula 1, wherein X represents an oxygen or sulfur atom, R a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, an alkylthio group with 1 -4 carbon atoms, an alkyl sulfonyl group with 1 - 4 carbon atoms, a halogen atom with a sequence number from 9 to 35, a trifluoromethyl, nitro or 8300739 * it λ 2 hydroxyl group, a hydrogen atom, an alkyl group with 1 - 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3-6 carbon atoms, where the double bond is separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom that does not participate in the double bond, an alkinyl group with 3-6 carbon atoms, where the triple bond separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom not participating in the triple bond, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 4-8 carbon atoms, a hydroxyalk yl group of 2-6 carbon atoms, the hydroxyl portion of which is separated by at least two carbon atoms from the nitrogen atom, an alkoxyalkyl group of 2-6 carbon atoms or a phenylalkyl group of 7-9 carbon atoms or a phenyl alkenyl group of 9-12 carbon atoms, wherein the double bond is at least one carbon atom which does not participate in the double bond is separated from the nitrogen atom and the two latter groups in the phenyl ring are optionally mono- or, whether or not the same, di- or, whether or not the same, trisubstituted by, independently of each other, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, halogen with a sequence number of 9 to 35 or hydroxyl, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms or a cyano group and COOY and COOZ independently of one another are carboxylic acid ester residues.
25 In een ondergroep van verbindingen met formule 1 stelt R2 een waterstofatoom of een alkylgroep voor. In een verdere ondergroep geeft R2 de cyaangroep weer.In a subset of compounds of formula 1, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group. In a further subgroup, R2 represents the cyano group.
Het 1,4-dihydropyridinylgedeelte is bij voorkeur aan f het 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte 30 gebonden op een plaats van de benzeenringcomponent die aan de . oxadiazolyl- of thiadiazolylringcomponent grenst.The 1,4-dihydropyridinyl portion is preferably bonded to the 2,1,3-benzoxadiazolyl or 2,1,3-benzothiadiazolyl portion at a position of the benzene ring component attached to the. oxadiazolyl or thiadiazolyl ring component is adjacent.
Z Stelt bij voorkeur een zuurstofatoom voor, terwijl R bij voorkeur een waterstofatoom is.Z Preferably represents an oxygen atom, while R is preferably a hydrogen atom.
Het verdient aanbeveling dat R^ een waterstofatoom 35 weergeeft. Indien deze substituent geen waterstofatoom is, 8300739It is recommended that R 1 represents a hydrogen atom. If this substituent is not a hydrogen atom, 8300739
4 A4 A
3 stelt ze bij voorkeur een alkylgroep, cycloalkylalkylgroep, een desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep, of een alkoxyalkylgroep, bij voorkeur een alkyl- of alkoxyalkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep, voor.3 it preferably represents an alkyl group, cycloalkylalkyl group, an optionally substituted phenylalkyl group, or an alkoxyalkyl group, preferably an alkyl or alkoxyalkyl group, especially an alkyl group.
5 R2 Is bij voorkeur een alkyl- of cyaangroep, in het bijzonder een alkylgroep. COOY en GOOZ stellen bij voorkeur COORg of COOR^ voor, waarin R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, alkyl met t - 12 koolstofatomen, hydroxyalkyl met 2-12 koolstofatomen, waarbij het hydroxygedeelte door 10 tenminste twee koolstofatomen van de carbonyloxyrest is verwijderd, alkoxyalkyl met 3-12 koolstofatomen, waarbij het alkoxygedeelte door tenminste twee koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden, alkenyl met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de dubbele binding door tenminste één koolstof-15 atoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van de carbonyloxyrest is gescheiden, alkinyl met 3-6 koolstof-atomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste één koolstofatoom dat niet aan de drievoudige binding deelneemt van de carbonyloxyrest is gescheiden, cycloalkyl met 3-7 20 koolstofatomen, cycloalkylalkyl met 4-8 koolstofatomen, hydroxyalkoxyalkyl met 4-8 koolstofatomen, waarbij het hydroxyalkoxygedeelte van de carbonyloxyrest door tenminste twee koolstofatomen en het hydroxygedeelte van het zuurstofatoom van het alkoxygedeelte door tenminste twee koolstofatomen zijn 25 gescheiden, fenyl of fenylalkyl met 7-10 koolstofatomen, waarvan de fenylring desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di—gesubstitueerd is door alkyl met 1 - 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een volgnummer van 9 - 35, of aminoalkyl met 2-6 koolstofatomen, waarbij 30 het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden en het aminogedeelte desgewenst mono- of, al of niet gelijk, di—rgesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, fenyl, fenylalkyl met 7-10 koolstofatomen of in de fenylring door alkyl met 1 - 4 koolstof-35 atomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een 8300739 4 » ι 4 volgnummer van 9 t/m 35 mono- of, al of niet gelijk, digesub-stitueerdjfenyl of fenylalkyl met 7-10 koolstof atomen weergeven. Het verdient aanbeveling dat COOY en GOOZ verschillen.R2 is preferably an alkyl or cyano group, especially an alkyl group. COOY and GOOZ preferably represent COORg or COOR ^, wherein R ^ and R ^, independently of one another, are alkyl of t-12 carbon atoms, hydroxyalkyl of 2-12 carbon atoms, the hydroxy portion being removed by at least two carbon atoms from the carbonyloxy radical alkoxyalkyl of 3-12 carbon atoms, the alkoxy portion of which is separated from the carbonyloxy radical by at least two carbon atoms, alkenyl of 3-6 carbon atoms, the double bond being at least one carbon-15 atom which does not participate in the double bond of the carbonyloxy radical is separated, alkinyl with 3-6 carbon atoms, the triple bond being separated from the carbonyloxy radical by at least one carbon atom not participating in the triple bond, cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 4-8 carbon atoms, hydroxyalkoxyalkyl having 4-8 carbon atoms, the hydroxyalkoxy portion of the carbonyloxy radical having at least two carbon atoms and the hydroxy part The oxygen atom of the alkoxy portion is separated by at least two carbon atoms, phenyl or phenylalkyl having 7-10 carbon atoms, the phenyl ring of which is optionally mono- or, optionally the same or not, di-substituted by alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen with a sequence number of 9-35, or aminoalkyl with 2-6 carbon atoms, the nitrogen atom being separated by at least 2 carbon atoms from the carbonyloxy radical and the amino moiety optionally mono- or, optionally, the same - is substituted by alkyl of 1-4 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl of 7-10 carbon atoms or in the phenyl ring by alkyl of 1-4 carbon-35 atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms or halogen with a 8300739 4-4 serial number from 9 to 35 represent mono- or, optionally the same, di-substituted phenyl or phenylalkyl with 7-10 carbon atoms. It is recommended that COOY and GOOZ differ.
en Stellen bij voorkeur, onafhankelijk van elkaar, 5 een alkyl-, alkoxyalkyl-, cycloalkylalkyl- of een desgewenst gesubstitueerde aminoalkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde aminoalkylgroep, vooral een alkylgroep, voor.and preferably independently, represent an alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkylalkyl or an optionally substituted aminoalkyl group, in particular an alkyl group or an optionally substituted aminoalkyl group, especially an alkyl group.
Stelt R.| een alkylgroep voor, dan is deze bij voorkeur 10 onvertakt aan het koolstofatoom dat aan het stikstofatoom grenst. Indien R^ een alkoxyalkylgroep weergeeft, is het alkoxygedeelte ervan door bij voorkeur tenminste twee kool stof atomen van het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylrest gescheiden.Poses R. | an alkyl group, then it is preferably unbranched to the carbon atom adjacent to the nitrogen atom. When R 1 represents an alkoxyalkyl group, its alkoxy portion is separated from the 1,4-dihydropyridinyl radical by preferably at least two carbon atoms from the nitrogen atom.
Een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen bevat bij 15 voorkeur 1 - 6, in het bijzonder 1-4, koolstofatomen en is vooral de methyl-, ethyl- of isopropylgroep. Een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 1 - 4, in het bijzonder 1 of 2, koolstofatomen en is vooral de methylgroep. Indien alkyl met 1 - 4 koolstofatomen een substituent van de fenylring 20 of een aminosubstituent in een R.j-, ^3“ en/of R^-groep voorstelt, bevat deze bij voorkeur een of twee koolstofatomen en is in het bijzonder de methylgroep. Geeft alkoxy met 1 - 4 koolstofatomen een substituent van de fenylring in een R^-, R^- en/of R^-groep weer , dan bevat deze bij voorkeur een of twee koolstof-25 atomen en is in het bijzonder de methoxygroep. Is halogeen met een volgnummer van 9 t/ ui 35 een substituent van de fenylring in een R^-, R^ en/of R^-substituent, dan is dit bij voorkeur chloor of broom, in het bijzonder chloor.An alkyl group with 1-12 carbon atoms preferably contains 1 - 6, in particular 1-4, carbon atoms and is especially the methyl, ethyl or isopropyl group. An alkyl group with 1 to 6 carbon atoms preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and is especially the methyl group. When alkyl of 1 to 4 carbon atoms represents a substituent of the phenyl ring 20 or an amino substituent in a R 1, 3, 3 and / or R 2 group, it preferably contains one or two carbon atoms and is in particular the methyl group. Alkoxy of 1 to 4 carbon atoms represents a substituent of the phenyl ring in an R 1, R 1, and / or R 1 group, it preferably contains one or two carbon atoms and is especially the methoxy group. When halogen having a sequence number of 9 to 35 is a substituent of the phenyl ring in an R 1, R 1 and / or R 1 substituent, it is preferably chlorine or bromine, especially chlorine.
Alkenyl en/of alkinyl bevatten bij voorkeur drie kool-30 stofatomen. Een cycloalkylgroep en/of het cycloalkylgedeelte van een cycloalkylalkylgroep bevatten bij voorkeur 3, 5 of 6 koolstofatomen, in het bijzonder 5 of 6 koolstofatomen.Alkenyl and / or alkinyl preferably contain three carbon atoms. A cycloalkyl group and / or the cycloalkyl portion of a cycloalkylalkyl group preferably contain 3, 5 or 6 carbon atoms, in particular 5 or 6 carbon atoms.
Het alkyleengedeelte. van cycloalkylalkyl en/of van fenylalkyl met 7-9 koolstofatomen of met 7-10 koolstof-35 atomen bevat bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen en is in het 8300739 5 bijzonder methyleen.The alkylene portion. of cycloalkylalkyl and / or of phenylalkyl with 7-9 carbon atoms or with 7-10 carbon-35 atoms preferably contains 1 or 2 carbon atoms and is in particular 8300739 methylene.
Het alkenyleengedeelte van fenylalkenyl bevat bij voorkeur 3 koolstofatomen.The alkenylene portion of phenylalkenyl preferably contains 3 carbon atoms.
Het alkyleengedeelte van een hydroxyalkylgroep met 5 2-6 koolstofatomen en/of van hydroxyalkyl met 2-6 koolstof- atomen en/of van hydroxyalkoxyalkyl en/of van desgewenst gesubstitueerde aminoalkyl bevat bij voorkeur 2 of 3, in het bijzonder 2» koolstofatomen.The alkylene portion of a hydroxyalkyl group of 2 to 6 carbon atoms and / or of hydroxyalkyl of 2 to 6 carbon atoms and / or of hydroxyalkoxyalkyl and / or of optionally substituted aminoalkyl preferably contains 2 or 3, in particular 2, carbon atoms.
Het alkyleengedeelte van een hydroxyalkyl met 2-12 10 koolstofatomen bevat bij voorkeur 2 - 6, in het bijzonder 2 of 3, vooral 2, koolstofatomen. Een alkoxyalkylgroep met 3-12 koolstofatomen en/of met 2-6 koolstofatomen bevat bij voorkeur 3 - 6, in het bijzonder 3, koolstofatomen.The alkylene portion of a hydroxyalkyl of 2-12 carbon atoms preferably contains 2-6, especially 2 or 3, especially 2, carbon atoms. An alkoxyalkyl group with 3-12 carbon atoms and / or with 2-6 carbon atoms preferably contains 3-6, in particular 3, carbon atoms.
Het hydroxygedeelte van een hydroxyalkylgroep en/of 15 van een hydroxyalkoxyalkylgroep en/of het aminogedeelte van een aminoalkylgroep zijn bij voorkeur aan het verst verwijderde koolstofatoom van de eindketen gebonden. Een hydroxyalkylgroep met 2-12 koolstofatomen bevat bij voorkeur 2-6, in het bijzonder 2, koolstofatomen. Het alkoxygedeelte van een hydroxy-20 alkoxyalkylgroep bevat bij voorkeur 2 koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat het alkoxygedeelte van een alkoxy-alkylgroep 1 of 2 koolstofatomen bevat en in het bijzonder de methoxygroep is.The hydroxy portion of a hydroxyalkyl group and / or 15 of a hydroxyalkoxyalkyl group and / or the amino portion of an aminoalkyl group are preferably bonded to the most distant carbon atom of the end chain. A hydroxyalkyl group with 2-12 carbon atoms preferably contains 2-6, especially 2, carbon atoms. The alkoxy portion of a hydroxy-20 alkoxyalkyl group preferably contains 2 carbon atoms. It is recommended that the alkoxy portion of an alkoxy-alkyl group contains 1 or 2 carbon atoms and in particular is the methoxy group.
Komt in een substituent een fenylring voor, dan is deze 25 bij voorkeur ongesubstitueerd. Is ze gesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur monogesubstitueerd, bij voorkeur op de para-plaats. Is ze digesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur op de ortho- en para-plaats gesubstitueerd. Is ze trigesubstitueerd, dan is ze bij voorkeur op de meta-, meta- en para-plaats 30 gesubstitueerd. Substituenten van een fenylringsubstituent die de voorkeur hebben zijn alkoxy en/of halogeen. Indien de fenylring polygesubstitueerd is, zijn de substituenten bij voorkeur gelijk.If a phenyl ring occurs in a substituent, it is preferably unsubstituted. When substituted, it is preferably mono-substituted, preferably in the para position. If it is disubstituted, it is preferably substituted in the ortho and para position. When trisubstituted, it is preferably substituted in the meta, meta and para position. Preferred substituents of a phenyl ring substituent are alkoxy and / or halogen. If the phenyl ring is poly-substituted, the substituents are preferably the same.
Het aminogedeelte van een aminoalkylgroep is bij voor-35 keur gesubstitueerd, vooral digesubstitueerd. Substituenten 8300739 4 - l 6 van het aminogedeelte van aminoalkyl die de voorkeur hebben zijn alkyl en/of desgewenst gesubstitueerde fenylalkyl. Het amino-gedeelte van aminoalkyl is bij voorkeur digesubstitueerd door alkyl en een desgewenst gesubstitueerde fenylalkylgroep.The amino portion of an aminoalkyl group is preferably substituted, especially disubstituted. Preferred substituents 8300739 4-6 of the amino portion of aminoalkyl are alkyl and / or optionally substituted phenylalkyl. The amino portion of aminoalkyl is preferably disubstituted by alkyl and an optionally substituted phenylalkyl group.
5 Een groep verbindingen met formule 1 die de voorkeur heeft bestaat uit verbindingen met formule 1a, waarin X, R en R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben.A preferred group of compounds of formula 1 consists of compounds of formula 1a, wherein X, R and R 1 -R 2 have the meanings indicated above.
In een ondergroep van verbindingen met formule 1a is het 1,4-dihydropyridinylgedeelte op de 4-plaats van het 10 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte gebonden. In een verdere ondergroep stelt R waterstof voor.In a subset of compounds of formula 1a, the 1,4-dihydropyridinyl portion is bound in the 4-position of the 2,1,3-benzoxadiazolyl or 2,1,3-benzothiadiazolyl portion. In a further subgroup, R represents hydrogen.
In nog een andere ondergroep is het 1,4-dihydropyridinylgedeelte op de 4-plaats van het 2,1,3-benzoxadiazolyl- of 2,1,3-benzothiadiazolylgedeelte gebonden en stelt R een 15 waterstofatoom voor.In yet another subgroup, the 1,4-dihydropyridinyl portion is attached in the 4-position of the 2,1,3-benzoxadiazolyl or 2,1,3-benzothiadiazolyl portion and R represents a hydrogen atom.
Een verdere groep verbindingen met formule 1 bestaat uit verbindingen met formule 1p, waarin C00Y en C00Z de hiervoor p vermelde betekenissen hebben, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 20 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste een koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van het stikstofatoom is gescheiden, een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste twee koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een 25 alkoxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-9 koolstofatomen of een fenylalkenylgroep met 9-11 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste een koolstofatoom dat niet aan de dubbele binding deelneemt van hetA further group of compounds of formula 1 consists of compounds of formula 1p, in which C00Y and C00Z have the meanings mentioned above, R ^ a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group with 3-6 carbon atoms, the double bonding by at least one carbon atom not participating in the double bond is separated from the nitrogen atom, a hydroxyalkyl group having 2-6 carbon atoms, the hydroxyl portion being separated by at least two carbon atoms from the nitrogen atom, an alkoxyalkyl group having 2-6 carbon atoms or a phenylalkyl group of 7-9 carbon atoms or a phenylalkenyl group of 9-11 carbon atoms, the double bond through at least one carbon atom not participating in the double bond of the
PP
stikstofatoom is gescheiden, voorstelt en R£ een waterstofatoom 30 of een alkylgroep met I - 4 koolstofatomen weergeeft.nitrogen atom is separated, and R 1 represents a hydrogen atom 30 or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
In een ondergroep van verbindingen met formule 1p stellen Y en Z, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1 - 12 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 2-12 koolstofatomen, waarbij het hydroxylgedeelte door tenminste 2 koolstofatomen 35 van de carbonyloxygroep is gescheiden of een alkoxyalkylgroep met 3-12 koolstofatomen, waarbij het alkoxygedeelte door ten- 8300739 ;· i * 7 minste 2 koolstofatomen van de carbonyloxyrest is gescheiden, voor.In a subgroup of compounds of formula 1p, Y and Z independently represent an alkyl group of 1-12 carbon atoms, a hydroxyalkyl group of 2-12 carbon atoms, the hydroxyl portion being separated from the carbonyloxy group by at least 2 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 3-12 carbon atoms, the alkoxy portion of which is separated by at least 2 carbon atoms from the carbonyloxy radical by at least 8300739;
Een verdere groep verbindingen met formule 1 bestaat uit • s verbindingen met formule 1s, waarin een waterstofatoom of g 5 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, R£ een s s alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een aminoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, waarbij het stikstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van 10 de carbonyloxyrest is gescheiden en het aminogedeelte, al of niet gelijk, di—gesubstitueerd is door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen.A further group of compounds of formula 1 consists of • s compounds of formula 1s, wherein a hydrogen atom or g 5 represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms, R 1 represents an ss alkyl group with 1 - 4 carbon atoms and R 1 and R 2 independently from each other, an alkyl group of 1-4 carbon atoms or an aminoalkyl group of 1-4 carbon atoms, the nitrogen atom being separated by at least 2 carbon atoms from the carbonyloxy radical and the amino moiety, whether or not equal, being di-substituted by an alkyl group having 1-4 carbon atoms or a phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op 15 een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding door a) op een plaats naast het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylring in geschikte verbindingen, die op een overeenkomstige plaats een rest bevatten die geschikt is voor 20 omzetting in een cyaangroep, een cyaangroep te vormen, of b) ter bereiding van aan het stikstofatoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte gesubstitueerde verbindingen volgens de uitvinding, overeenkomstige, ongesubstitueerde verbindingen geschikt op de N-plaats te substitueren.A further aspect of the invention relates to a process for preparing the compounds of the invention by a) in a position adjacent to the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl ring in suitable compounds, which in a corresponding position contain a residue which is suitable for conversion to a cyano group, to form a cyano group, or b) for the preparation of compounds of the invention substituted on the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl portion, to substitute corresponding unsubstituted compounds appropriately at the N-position.
25 Men verkrijgt in het bijzonder verbindingen met formule 1 door a1) op een plaats die grenst aan het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinylrest in geschikte verbindingen met formule 2, waarin X, R, R^, C00Ï en C00Z de hiervoor vermelde 30 betekenissen hebben, Q een rest is die in een cyaangroep kan worden omgezet en Q' een rest is die eveneens in een cyaangroep kan worden omgezet of die een hiervoor voor R2 vermelde betekenissen heeft, een cyaangroep te vormen, of b1) ter bereiding van verbindingen met formule 1 35 waarin X, R, R2, C00Y en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen 8300739 8 hebben en Rj met uitzondering van waterstof de hiervoor voor vermelde betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met formule 1", waarin X, R, R2, COOY en COOZ de hiervoor vermelde betekenissen hebben, aan het 5 N-atoom te substitueren.In particular, compounds of formula 1 are obtained by a1) at a position adjacent to the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl radical in suitable compounds of formula 2, wherein X, R, R @ 1, C001 and C00Z are the aforementioned. have meanings, Q is a moiety that can be converted to a cyano group and Q 'is a moiety that can also be converted to a cyano group or has the meanings listed above for R2, to form a cyano group, or b1) to prepare compounds of formula 1 wherein X, R, R2, C00Y and COOZ have the aforementioned meanings 8300739 8 and Rj with the exception of hydrogen have the aforementioned meanings, corresponding compounds of formula 1 ", wherein X, R, R2, COOY and COOZ have the above meanings to be substituted on the 5 N atom.
De werkwijzevarianten a) en b) kunnen analoog aan bekende methoden worden uitgevoerd.Process variants a) and b) can be performed analogous to known methods.
Werkwijzevariant a) is een omzetting tot een nitril.Process variant a) is a conversion to a nitrile.
Indien in het uitgangsmateriaal beide aan het stikstof-10 atoom van het 1,4-dihydropyridinylgedeelte grenzende plaatsen van de ring door een rest zijn gesubstitueerd die in een cyaangroep kan worden omgezet, kan gelijktijdig op beide plaatsen een cyaangroep worden gevormd. Bij voorkeur zijn beide resten die in de cyaangroep kunnen worden omgezet gelijk. 15 Voorbeeld van een rest die in een cyaangroep kan worden omgezet is bijvoorbeeld de oximgroep -CH=N0H. In dat geval is de omzetting tot een nitril bet afsplitsen van water van een oxim.If in the starting material both positions of the ring adjacent to the nitrogen-10 atom of the 1,4-dihydropyridinyl portion are substituted by a radical which can be converted into a cyano group, a cyano group can be formed simultaneously in both places. Preferably, both radicals that can be converted to the cyano group are the same. An example of a radical which can be converted into a cyano group is, for example, the oxime group -CH = NOH. In that case, the conversion to a nitrile involves splitting off water from an oxime.
Een bij voorkeur toegepast middel voor het afsplitsen 20 van water is azijiizuuranhydride. De reaktie geschiedt bij voorkeur bij een verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tussen ongeveer 80 en ongeveer 160°C, bij voorkeur tussen ongeveer 100 en ongeveer 140°C..A preferred water cleavage agent is acetic anhydride. The reaction preferably takes place at an elevated temperature, for example between about 80 and about 160 ° C, preferably between about 100 and about 140 ° C.
Werkwijzevariant b) is een substitutie van een 25 secundair amine. Deze kan onder de reaktieomstandigheden van een N-alkylering van een secundair amine, bijvoorbeeld met een geschikt halogenide, of reductief, worden uitgevoerd. Men kan de werkwijze geschikt in meer dan één stap uitvoeren.Method variant b) is a substitution of a secondary amine. It can be carried out under the reaction conditions of an N-alkylation of a secondary amine, for example with a suitable halide, or reductively. The process can conveniently be carried out in more than one step.
Indien potentieel reaktieve groepen, zoals de hydroxyl-30 groep of een primaire of secundaire aminogroep aanwezig zijn, kan het gunstig zijn eerst de werkwijzevarianten a) en/of b) met deze groepen in een beschermde vorm uit te voeren, bijvoorbeeld voor een fenolische hydroxylgroep in de vorm van een benzyloxygroep of voor een alifatische hydroxylgroep in de vorm 35 van een tetrahydropyranyloxygroep, of voor een aminogroep in de 8300739 * ., #If potentially reactive groups such as the hydroxyl-30 group or a primary or secondary amino group are present, it may be beneficial to first carry out process variants a) and / or b) with these groups in a protected form, for example for a phenolic hydroxyl group in the form of a benzyloxy group or for an aliphatic hydroxyl group in the form of a tetrahydropyranyloxy group, or for an amino group in the 8300739 *., #
LL
9 vorm van een acylamino- of ftaalimidogroep, en daarna de9 form of an acylamino or phthalimido group, and then the
VV
beschermde groepen in de gewenste substituenten om te zetten, bijvoorbeeld de benzyloxygroep in een hydroxylgroep, bijvoorbeeld hydrogenolytisch, een tetrahydropyranyloxygroep in 5 een hydroxylgroep, bijvoorbeeld door zure hydrolyse en een beschermde aminogroep in een onbeschermde aminogroep, bijvoorbeeld door zure hydrolyse of hydrazinolyse.convert protected groups into the desired substituents, for example the benzyloxy group in a hydroxyl group, for example hydrogenolytic, a tetrahydropyranyloxy group in a hydroxyl group, for example by acid hydrolysis and a protected amino group in an unprotected amino group, for example by acid hydrolysis or hydrazinolysis.
Uit het reaktiemengsel kunnen op een bekende wijze de verbindingen volgens de uitvinding worden afgescheiden en 10 worden gezuiverd.The compounds according to the invention can be separated from the reaction mixture and purified in a known manner.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm als desgewenst in zoutvorm aanwezig zijn. De vrije vormen zijn normaliter neutraal, behalve indien ioniseerbare substituenten aanwezig zijn. Zouten kunnen 15 bestaan, bijvoorbeeld indien ioniseerbare substituenten, zoals amino of fenolische hydroxyl, aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zouten worden gewonnen en omgekeerd. Voorbeelden van geschikte zuren voor de vorming van zuuradditiezouten zijn waterstofchloride, 20 malonzuur, p-tolueensulfonzuur en methaansulfonzuur. Geschikte basen voor de vorming van anionogene zouten zijn bijvoorbeeld natriumhydroxyde en kaliumhydroxyde.The compounds according to the invention can be present in free form or, if desired, in salt form. The free forms are normally neutral unless ionizable substituents are present. Salts can exist, for example, if ionizable substituents such as amino or phenolic hydroxyl are present. Salts can be recovered from the free-form compounds in a known manner and vice versa. Examples of suitable acids for the formation of acid addition salts are hydrogen chloride, malonic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. Suitable bases for the formation of anionic salts are, for example, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
Indien de substituenten op de 2- en 6-plaatlpên/of de 3- en 5-plaatsman de 1,4-dihydropyridinylrest verschillen, 25 is het koolstofatoom op de 4-plaats asymmetrisch gesubstitueerd.If the substituents on the 2- and 6-plate lupes and / or the 3- and 5-position man differ from the 1,4-dihydropyridinyl radical, the carbon atom in the 4-position is asymmetrically substituted.
De overeenkomstige verbindingen volgens de uitvinding kunnen dan zowel in racemische vorm als in de vorm van de afzonderlijke enantiomeren voorkomen.The corresponding compounds according to the invention can then exist both in racemic form and in the form of the individual enantiomers.
De afzonderlijke enantiomeren kunnen analoog aan 30 bekende methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door 1) chromatografie onder toepassing van optisch aktieve adsorbentia, bijvoorbeeld geacyleerde cellulosederivaten of polymere aminozuurderivaten, 2) gefractioneerde kristallisatie van zouten onder 35 toepassing van optisch aktieve zuren of basen voor de vorming van zouten, desgewenst na voorafgaande hydrolyse tot de over- 8300739 * » * ft 10 eenkomstige carbonzuren en met daamavolgende geschikte verestering, of 3) onder toepassing van overeenkomstige, optisch aktieve uitgangsmaterialen. In dat geval kan de fractionering 5 op de tussenprodukten worden uitgevoerd, bijvoorbeeld op de overeenkomstige verbindingen^Arah de plaats grenzend aan het stikstofatoom van de pyridinering van het 1,4-dihydro-pyridineskelet door een acetaalgroep -CHiOCHg^ of -CHCOCI^CHg^ °£ door een formylgroep is gesubstitueerd.The individual enantiomers can be obtained analogously to known methods, for example by 1) chromatography using optically active adsorbents, for example acylated cellulose derivatives or polymeric amino acid derivatives, 2) fractional crystallization of salts using optically active acids or bases to form salts, optionally after prior hydrolysis to the corresponding carboxylic acids and subsequent suitable esterification, or 3) using corresponding optically active starting materials. In that case, the fractionation can be carried out on the intermediates, for example on the corresponding compounds, Arah, the position adjacent to the nitrogen atom of the pyridine ring of the 1,4-dihydro-pyridine skeleton by an acetal group -CHiOCHg ^ or -CHCOCI ^ CHg ^ £ is substituted by a formyl group.
10 Geschikt worden voor de fractionering acetaal- of formyl-verbindingen in de vorm van een overeenkomstig mengsel van diastereoisomeren toegepast. Mengsels van diastereoisomeren kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld onder toepassing van verbindingen die een substituent 15 bevatten, die een ander, echter uniform geconfigugeerd asymmetriecentrum bevatten, bijvoorbeeld als gedeelte van een van de carbonzuuresterresten. Als asymmetrische, uniform geconfigureerde carbonzuuresterresten verdienen resten met elektronenaantrekkende substituenten, bijvoorbeeld /2-(R)-20 methoxy-2-fenylethyl7oxycarbonyl, aanbeveling. Na uitvoering van de fractionering kunnen aanwezige asymmetrische hulpresten volgens bekende methoden worden vervangen, bijvoorbeeld door herestering.Suitable for fractionation are acetal or formyl compounds in the form of a corresponding mixture of diastereoisomers. Mixtures of diastereoisomers can be prepared analogously to known methods, for example, using compounds containing a substituent, which contain another, but uniformly configured, center of asymmetry, for example, as part of one of the carboxylic acid ester residues. As asymmetric, uniformly configured carboxylic acid ester residues, residues with electron attracting substituents, for example, / 2- (R) -20 methoxy-2-phenylethyl7oxycarbonyl, are recommended. After fractionation has been carried out, asymmetric auxiliary residues present can be replaced by known methods, for example by transesterification.
Fractioneringsvariant 3) onder toepassing van diastereo-25 isomere esters met daaropvolgende herestering wordt vooral aanbevolen indien de bij de herestering toe te passen chirale esterresten reaktiever zijn dan de andere carbonzuuresterrest aan het 1,4-dihydropyridineskelet, bijvoorbeeld indien het wenselijk is door herestering de rest van een primaire of 30 secundaire alcohol in te voeren en de andere carbonzuuresterrest aan het 1,4-dihydropyridineskelet de rest van een secundaire of tertiaire alcohol is.Fractionation variant 3) using diastereo-isomeric esters with subsequent transesterification is especially recommended if the chiral ester residues to be used in the transesterification are more reactive than the other carboxylic acid ester residue on the 1,4-dihydropyridine backbone, for example if it is desirable to transesterify the residue of a primary or secondary alcohol and the other carboxylic acid ester residue on the 1,4-dihydropyridine backbone is the residue of a secondary or tertiary alcohol.
De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende methoden worden gewonnen.The starting materials can be obtained analogously to known methods.
35 Geschikte uitgangsverbindingen waarin de oximgroep -CH=N0H de voor de omzetting in een cyaangroep geschikte rest 8300739 é « 11 is, kan men bijvoorbeeld verkrijgen door ringsluiting van de overeenkomstige esters van 2-acyl-3-aryl-2-propeenztiren met overeenkomstige esters van 3-amino-3-dimethoxymethyl(of -3-diethoxymethyl)-2-propeenzuur , en navolgende hydrolyse van 5 de aldus verkregen acetaalverbindingen en vervolgens omzetting van de op deze wijze verkregen formylverbindingen met hydroxylamine.Suitable starting compounds in which the oxime group -CH = NOH is the residue 8300739-111 which is suitable for conversion into a cyano group can be obtained, for example, by cyclization of the corresponding esters of 2-acyl-3-aryl-2-propylene acids with corresponding esters of 3-amino-3-dimethoxymethyl (or -3-diethoxymethyl) -2-propenoic acid, and subsequent hydrolysis of the acetal compounds thus obtained, and then reaction of the formyl compounds thus obtained with hydroxylamine.
Analoog aan hetgeen hiervoor voor de verbindingen volgens de uitvinding is opgemerkt kunnen de uitgangsmaterialen, 10 in het bijzonder de acetaal-, formyl- en oximtussenprodukten, eveneens zowel in vrije vorm als desgewenst in zoutvorm aanwezig zijn.Analogous to what has been noted above for the compounds according to the invention, the starting materials, in particular the acetal, formyl and oxime intermediates, can also be present in free form and, if desired, in salt form.
Voorzover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of 15 kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, respectievelijk analoog aan de hier beschreven methoden of analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen worden verkregen.Insofar as the preparation of the necessary starting materials has not been described, these materials are known or can be obtained by methods known per se, respectively analogous to the methods described here or analogous to methods known per se.
De in de hiernavolgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.The temperatures in degrees Celsius given in the following examples are uncorrected.
2020
Voorbeeld I: de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbon-zuur (werkwijzevariant a). (formule 1: 25 Y stelt een isopropylgroep en Z een methyl- groep voor).Example I: the isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl) -6-cyano-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (process variant a ). (Formula 1: 25 Y represents an isopropyl group and Z represents a methyl group).
Voor het oplossen van de, op de hierna te beschrijven wijze bereide, ruwe isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyΙ-ΒΟ 2-methyl-3-pyridinecarbonzuur voegde men zonder verdere zuivering 5 ml azijnzuuranhydride toe, verwarmde deze oplossing 4 uren op een badtemperatuur van 120°C, liet afkoelen, verdunde met ijswater en extraheerde met methyleenchloride. De organische fase werd met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat 35 in water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Aldus verkreeg men de in de titel 8300739 ψFor dissolving the crude isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyb-ΒΟ prepared in the manner described below 2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid was added without further purification, 5 ml of acetic anhydride, this solution was heated at a bath temperature of 120 ° C for 4 hours, allowed to cool, diluted with ice water and extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Thus, the title 8300739 ψ was obtained
It 12 genoemde verbinding (smeltpunt: 196 °C, uit ether).The said compound (melting point: 196 ° C, from ether).
Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: a) Men kookte een oplossing van 22,8g van de isopropyl-ester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propeenzuur 5 en 14,6g van de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur in 500 ml dioxan 48 uren onder terugvloeiing en dampte de verkregen oplossing.onder verminderde druk in.The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 22.8 g of the isopropyl ester of 2-acetyl-3- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-propenoic acid 5 and 14 was boiled 6 g of the methyl ester of 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propenoic acid in 500 ml of dioxane under reflux for 48 hours and the resulting solution evaporated under reduced pressure.
Aldus verkreeg men de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-10 2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (smeltpunt 99°C uit een mengsel van hexaan en ether).There is thus obtained the isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxa-diazol-4-yl) -6-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-10 2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (melting point 99 ° C from a mixture of hexane and ether).
b) Men voegde aan een oplossing van 18g van het hiervoor onder a) beschreven verkregen acetaal in 360 ml dioxan 54 ml 15 6N zoutzuur toe en roerde het aldus verkregen mengsel 4 uur bij kamertemperatuur. Daarna goot men het reaktiemengsel uit op ijswater, extraheerde met methyleenchloride, droogde de organische fase boven magnesiumsulfaat en dampte in onder verminderde druk. Aldus verkreeg men de isopropylester van 20 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy- carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (smeltpunt: 127°C uit een mengsel van ether en hexaan).b) To a solution of 18 g of the obtained acetal described above under a) in 360 ml of dioxane 54 ml of 15N hydrochloric acid was added and the mixture thus obtained was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was then poured onto ice water, extracted with methylene chloride, the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. There is thus obtained the isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (melting point: 127 ° C from a mixture of ether and hexane).
Men verkrijgt dezelfde formylverbinding indien men van de overeenkomstige diethoxymethylverbinding uitgaat /bereid 25 zoals hiervoor onder a) beschreven, onder toepassing van de methylester van 3-amino-3-diethoxymethyl-2~propeenzuur in plaats van de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur7 · 1 2 3 4 5 6 8300739 c) Men voegde aan een oplossing van 5g van de volgens 2 hiervoor onder b) beschreven verkregen formylverbinding 3 in 150 ml ijsazijn 1,0g hydroxylaminehydrochloride en 3,2g 4 natriumacetaat toe en roerde het mengsel 90 minuten bij 5 kamertemperatuur. Aldus verkreeg men de isopropylester van 6 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4- ψ 13 dihydro-5-me thoxycarbony1-2-methy 1-3-pyridinecarbonzuur (ruw verder verwerkt).The same formyl compound is obtained if the corresponding diethoxymethyl compound is prepared / prepared as described under a) above, using the methyl ester of 3-amino-3-diethoxymethyl-2-propenoic acid instead of the methyl ester of 3-amino-3- dimethoxymethyl-2-propenoic acid 7 · 1 2 3 4 5 6 8300739 c) A solution of 5 g of the formyl compound 3 obtained according to 2 above under b) in 150 ml glacial acetic acid, 1.0 g hydroxylamine hydrochloride and 3.2 g 4 sodium acetate was added and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The isopropyl ester of 6 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-ψ 13 dihydro-5-methoxycarbony1-2-methyl-1-pyridinecarboxylic acid (crude) was thus obtained further processed).
Voorbeeld II; de isopropylester van (+)-4-(2,1,3-5 benzoxadiazol-4-yl)-6-cyaan-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur (rechtsdraaiend enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld I).Example II; the isopropyl ester of (+) - 4- (2,1,3-5-benzoxadiazol-4-yl) -6-cyano-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (clockwise enantiomer of the title compound of Example 1).
1010
Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding analoog aan voorbeeld I, uitgaande van de overeenkomstige, optisch aktieve oximverbinding en met een extra, aansluitende \ chromatografie over kiezelgel onder toepassing van een meng- 15 sel van methyleenchloride en ether (49;1) als elutiemiddel ?n 20 (smeltpunt: 157°C, uit ether), +215°, ® +300° (ethanol, cs 0,42 g/dl) .The title compound, analogous to Example 1, was obtained starting from the corresponding optically active oxime compound and with an additional subsequent chromatography on silica gel using a mixture of methylene chloride and ether (49; 1) as eluent. n 20 (melting point: 157 ° C, from ether), + 215 °, ® + 300 ° (ethanol, cs 0.42 g / dl).
De als uitgangsprodukt toegepaste oximverbinding werd 20 als volgt verkregen: a) Men liet de methylester van 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propeenzuur in aanwezigheid van natriumhydride bij 100eC reageren met (-)(R)-2-methoxy-2-fenylethanol en zuiverde de verkregen olie door chromatograferen over kiezelgel onder 25 toepassing van een mengsel van hexaan en ether (2:1) als elutiemiddel. De verkregen £2-(R)-methoxy-2-fenylethyl7ester (20 = “38°, * -45° (methanol, c = 0,58 g/dl)]·liet men zoals beschreven in voorbeeld I onder a) reageren met de isopropyl-30 ester van 2-acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propeenzuur en het verkregen mengsel van diastereoisomeren werd gesplitst door chromatograferen over een 100-voudige overmaat aan kiezelgel, onder toepassing van een mengsel van hexaan en ethylacetaat (5:1) als elutiemiddel. Men won de geëlueerde 35 Z2-(R)-methoxy-2-fenylethyl7ester van 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-2-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl- 8300739 • Ί> 14 3-pyridinecarbonzuur in twee gescheiden fracties die elk 1 diastereoisomeer bevatte: 20 eerste diastereoisomeer (olie) : C^J-q ~ ”29° (ethanol, c = 0,86 g/dl); 20 5 tweede diastereoisomeer (olie): = -2° (ethanol, c = 0,6 g/dl).The oxime compound used as starting product was obtained as follows: a) The methyl ester of 3-amino-3-dimethoxymethyl-2-propenoic acid was reacted with (-) (R) -2-methoxy-2- in the presence of sodium hydride at 100 ° C. phenylethanol and purified the resulting oil by chromatography on silica gel using a mixture of hexane and ether (2: 1) as the eluent. The resulting 2- (R) -methoxy-2-phenylethyl ester (20 = 38 °, -45 ° (methanol, c = 0.58 g / dl)] was reacted as described in Example 1 under a) with the isopropyl-30 ester of 2-acetyl-3- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-propenoic acid and the resulting mixture of diastereoisomers was cleaved by chromatography on a 100-fold excess of silica gel, under using a mixture of hexane and ethyl acetate (5: 1) as an eluent. Eluted 35 Z2- (R) -methoxy-2-phenylethyl ester of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyl - 8300739 • Ί> 14 3-pyridinecarboxylic acid in two separated fractions, each containing 1 diastereoisomer: 20 first diastereoisomer (oil): C 1 Jq ~ 29 ° (ethanol, c = 0.86 g / dl); Second diastereoisomer (oil): = -2 ° (ethanol, c = 0.6 g / dl).
Volgens een variant van de hiervoor beschreven fractioneringsmethode wordt het verkregen mengsel van dia-stereoisomeren eerst gehydrolyseerd tot het mengsel van 10 o diastereoisomeren van de overeenkomstige 2-formylderivaten.According to a variant of the above-described fractionation method, the resulting mixture of diastereoisomers is first hydrolyzed to the mixture of 10 diastereoisomers of the corresponding 2-formyl derivatives.
Dit wordt daarna op analoge wijze afgescheiden en de verkregen, geïsoleerde formyldiastereoisomeren worden gescheiden weer in de overeenkomstige, hiervoor genoemde acetaaldia-stereoisomeren omgezet.This is then separated in an analogous manner and the resulting isolated formyl diastereoisomers are separately converted back into the corresponding acetal dia stereoisomers mentioned above.
15 b) Men roerde een mengsel van 6,5g van het eerste van de hiervoor onder a) beschreven verkregen diastereoisomeren in 0,3g natrium in 65 ml methanol 3 uren in een stikstofatmosfeer en bij een badtemperatuur van 100°C. Daarna werd het 20 mengsel aan koud 1N zoutzuur toegevoegd, waarna men extraheerde met methyleenchloride, de organische fase boven magnesiumsulfaat droogde en het oplosmiddel onder verminderde druk verdampte. Het residu werd over kiezelgel onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat 25 (19:1) als elutiemiddel gechromatografeerd. Men verkreeg de . van isopropylester /(+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxy-methy1-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-carbonzuur (smeltpunt: 93° - uit een mengsel van ether en hexaan; = +38°, = +53° (ethanol, c = 0,47 g/dl).B) A mixture of 6.5 g of the first of the obtained diastereoisomers described above under a) was stirred in 0.3 g of sodium in 65 ml of methanol for 3 hours in a nitrogen atmosphere and at a bath temperature of 100 ° C. The mixture was then added to cold 1N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, the organic phase dried over magnesium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel using a mixture of methylene chloride and ethyl acetate 25 (19: 1) as the eluent. The. of isopropyl ester / (+) - 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-dimethoxy-methyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-carboxylic acid (melting point: 93 ° - from a mixture of ether and hexane = + 38 °, + 53 ° (ethanol, c = 0.47 g / dl).
30 c) Het hiervoor zoals onder b) beschreven verkregen (+)-acetaal wordt zoals beschreven onder b) in voorbeeld I gehydrolyseerd. Men verkreeg de isopropylester van (+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy- 35 carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarborizuur (smeltpunt: 148° 8300739 i - 15 ..... 2Π 9Π uit ether); 7aC7D = +153°, ^^7^46 = +220° (ethanol, c = 0,7 g/dl).C) The (+) - acetal obtained as described under b) above is hydrolysed as described under b) in Example I. The isopropyl ester of (+) - 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy-carbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboric acid ( melting point: 148 ° 8300739 i-15 ..... 2Π 9Π from ether); 7aC7D = + 153 °, ^ 7 ^ 46 = + 220 ° (ethanol, c = 0.7 g / dl).
d) Men liet de hiervoor, zoals onder c) beschreven 5 verkregen (+)-formylverbinding volgens voorbeeld I c) reageren. Aldus verkreeg men de (ruwe) isopropylester van (+)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-y1)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarbonzuur.d) The (+) - formyl compound according to Example 1 c) obtained as described above under c) was reacted. The (crude) isopropyl ester of (+) - 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid is thus obtained .
10 Voorbeeld III: de isopropylester van (-)-4-(2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridine-carbonzuur (linksdraaiend enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding 15 van voorbeeld I).Example III: the isopropyl ester of (-) - 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-cyano-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridine carboxylic acid (counterclockwise enantiomer of the title compound 15 of Example I).
Men verkreeg de in de titel genoemde verbinding ^(smeltpunt: 157° - uit ether); ~ "212°, 7^g a -295° (ethanol, c = 0,79 g/dl)J analoog aan voorbeeld II, 20 uitgaande van de overeenkomstige, optisch aktieve, oxim-verbinding.The title compound (mp: 157 DEG - from ether) was obtained; 212 °, 7 µg a -295 ° (ethanol, c = 0.79 g / dl) J analogous to example II, starting from the corresponding, optically active, oxime compound.
De als uitgangsmateriaal toegepaste oximverbinding werd analoog aan voorbeeld II onder toepassing van het tweede gewonnen diastereoisomeer, zoals beschreven in 25 voorbeeld II onder a), verkregen.The oxime compound used as starting material was obtained analogously to Example II using the second recovered diastereoisomer as described in Example II under a).
Voorbeeld IV: de isopropylester van 4-(2,1,3-benzoxa-diazol^-^l) -6-cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2-dimêthyl-3-pyridine-30 carbonzuur (formule 1: Y = isopropyl en Z = methyl).Example IV: the isopropyl ester of 4- (2,1,3-benzoxa-diazole-1) -6-cyano-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2-dimethyl-3-pyridine-30 carboxylic acid (formula 1: Y = isopropyl and Z = methyl).
Een mengsel van de isopropylester van 1,25g 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-6- cyaan-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-35 methyl-3-pyridinecarbonzuur in 25 ml methyleenchloride, 25 ml 40%|s natriumhydroxyde, 0,62 ml dimethylsulfaat en 0,1g tetra- 8300739 16 butylammoniumbromide werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd met ijswater verdund, met methyleenchloride geëxtraheerd, de organische fase boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het produkt werd 5 door chromatograferen over kiezelgel gezuiverd, waarbij methyleenchloride als elutiemiddel werd gebruikt. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding (olie).A isopropyl ester mixture of 1.25 g of 4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -6-cyano-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-35 methyl-3-pyridinecarboxylic acid in 25 ml methylene chloride, 25 ml 40% sodium hydroxide, 0.62 ml dimethyl sulfate and 0.1 g tetra-8300739 16 butylammonium bromide was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, it was diluted with ice water, extracted with methylene chloride, the organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The product was purified by chromatography on silica gel using methylene chloride as the eluent. The title compound (oil) was thus obtained.
Analoog aan voorbeeld I heeft men eveneens de volgende verbindingen volgens de uitvinding (hierna 10 betrekking hebbende op formule 1) bereid.Analogous to example I, the following compounds according to the invention (hereinafter relating to formula 1) have also been prepared.
8300739 » 17 ö —s Ö8300739 »17 ö — s Ö
S O O O o o φ §JS O O O o o φ §J
o, Γ-* CM m O CM ·ιΜ g 2 ^ ^ o ω > B — a.o, Γ- * CM m O CM · ιΜ g 2 ^ ^ o ω> B - a.
” C Ö Ö fiü e g s.C Ö Ö fiü e g s.
;*; o o o o o o g 01 » AS, S f ? ” È? | <r -p *h 2 Ό »10 H ·*? ^ — 0) g - m (U R O' QJ Q) +J Jj ^ g- ^ fj fi Ό O <f <r <r <)· -a· o· .3 01 rt ‘H ¢3 rn O'; *; o o o o o o g 01 »AS, S f? " E? | <r -p * h 2 Ό »10 H * *? ^ - 0) g - m (U R O 'QJ Q) + J Jj ^ g- ^ fj fi Ό O <f <r <r <) -a · o ·. 3 01 rt "H ¢ 3 rn O"
ta pü tu <D Λ .Sta pü tu <D Λ .S
4J o > (ü - Γ.4J o> (ü - Γ.
rt μ p F 5rt μ p F 5
Cd T3 p to S SCd T3 p to S S
H ^ 0) ^ b, *5 ® £H ^ 0) ^ b, * 5 ® £
8 cvT8 CV
pi BBKidföKN epi BBKidföKN e
•η B• η B
PM 3PM 3
tj «MO Stj «MO S
w ό > £w ό> £
>ί. Ό O> ί. O.
<u cd cd *w<u cd cd * w
v-» p H TTv- »p H TT
a 3 m ga 3 m g
$4 CM N ^ S$ 4 CM N ^ S
- a ë i j ^ * .s ï 8 3 , η .s rfi Ö -e « ü ï- a ë i j ^ * .s ï 8 3, η .s rfi Ö -e «ü ï
(U(YOU
« 0) sw O MM ω <u p Z <d fM Ρ* *Π«0) sw O MM ω <u p Z <d fM Ρ * * Π
s w -π -π *Js w -π -π * J
s ^ e CM « w 2 8 c | <u 1 <us ^ e CM «w 2 8 c | <u 1 <u
MM
CM <U O) <U (U Φ a RCM <U O) <U (U Φ a R
SSSSSU gSSSSSU g
<U<You
Ti >> g T— <D O. «Ti >> g T— <D O. «
Pi Ktcwasa £ ^ 2 * > N CU rC 0} C ,C O P Ό (U p CO <U üPi Ktcwasa £ ^ 2 *> N CU rC 0} C, C O P Ό (U p CO <U ü
Ji <0 'ri B β ii ii ii ii oo ό 1-1 ,ij *« Η Η H * * pJi <0 'ri B β ii ii ii ii oo ό 1-1, ij * «Η Η H * * p
Μ MΜ M
§ C§ C
> 8300739 s.> 8300739 s.
·' 18· '18
De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten onderscheiden zich door interessante farmacodynamische eigenschappen. Ze kunnen dus als geneesmiddel worden toege-5 past.The compounds of the invention in free form or optionally in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can thus be used as a medicine.
Ze vertonen voor calciumantagonisten typerende werkingen.They show typical actions for calcium channel blockers.
Ze bezitten een uitgesproken spierontspannende werking, in het bijzonder op de gladde spieren, zoals uit de vaststelling van vaatverwijdende en bloeddrukverlagende werkingen bij 10 standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bijvoorbeeld bij proeven op geanesthetiseerde katten onder toepassing van "tracer" microkogels (R.Hof en med., Basic Res. Cardiol. 75 £19807747-756 en 76 /19817 630-638; R.Hof en med., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4^ /19827 352-362) coronaire vaat-15 verwijding, een toename van de stroming van het bloed in het spierstelsel van het skelet en een daling van de bloeddruk na intraveneuze toediening van ongeveer 3 tot ongeveer 300 /Ug/kg.They have a pronounced muscle-relaxing effect, in particular on the smooth muscles, as shown by the determination of vasodilatory and antihypertensive effects in 10 standard tests. For example, when tested on anesthetized cats using "tracer" they cause microballs (R. Hof and med., Basic Res. Cardiol. 75 £ 19807747-756 and 76/19817 630-638; R. Hof and med., J .Cardiovasc.Pharmacol. 4 ^ / 19827 352-362) coronary artery vasodilation, an increase in blood flow in the skeletal musculature and a drop in blood pressure after intravenous administration from about 3 to about 300 µg / kg.
Een daling van de bloeddruk werd eveneens bij zwakkere,.A drop in blood pressure was also seen in weaker subjects.
20 spontaan-hypertone ratten (methode van Gerald M.Tschirki,20 spontaneously hypertonic rats (method by Gerald M. Tschirki,
Arzneimittelforsch. 18 /.19687 1 285) na toediening van ongeveer 1 tot ongeveer 100yUg/kg vastgesteld. De verbindingen hebben een krachtiger werking en zijn langduriger werkzaam dan de bekende standaardverbindingen.Arzneimittelforsch. 18/19687 1,285) after administration of from about 1 to about 100 µg / kg. The compounds have a more powerful action and last longer than the known standard compounds.
25 Ze zijn derhalve geschikt als calciumantagonisten ter voorkoming en behandeling van coronaire insufficiëntie, bijvoorbeeld angina pectoris, storingen van de doorbloeding van de hersenen, zoals cerebrovasculaire insufficiëntie, cerebrovasculaire aandoeningen, bijvoorbeeld beroerten en 30 cerebrovasculaire krampen, verdere storingen van de perifere bloedsomloop, bijvoorbeeld in de lede-maten, zoals het intermitterend hinken en krampen, bijvoorbeeld cholisch, asthma, bijvoorbeeld door inspanning en hypertonie.They are therefore suitable as calcium channel blockers to prevent and treat coronary insufficiency, eg angina pectoris, circulatory disorders of the brain, such as cerebrovascular insufficiency, cerebrovascular disorders, eg strokes and cerebrovascular cramps, further peripheral circulatory disorders, eg the limbs, such as intermittent limping and cramps, for example, cholic, asthma, for example, by exertion and hypertonia.
Ze vertonen eveneens een vaatverwijdende werking op de 35 capillaire bloedvaten in het carotisgebied , hierbij wordt de vaatvemauwende werking van serotonine onderdrukt en de 8300739 19 geassocieerde dysregulatie geremd. Ze zijn derhalve geschikt ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen, zoals "Cluster headache", in het bijzonder voor intervalbehandeling (voorkoming) van migraine.They also exhibit a vasodilatory effect on the capillary blood vessels in the carotid region, suppressing the vasoconstrictor action of serotonin and inhibiting the 8300739 associated dysregulation. They are therefore suitable for the prevention and treatment of migraine and vascular headaches, such as "Cluster headache", in particular for interval treatment (prevention) of migraine.
5 Bij deze indicatie hebben die verbindingen de voorkeur, die een in verhouding bescheiden werking op de bloeddruk en de perifere bloedvaten uitoefenen.Preferred in this indication are those compounds which exert a relatively modest effect on blood pressure and peripheral blood vessels.
De in de titel genoemde verbindingen van de voorbeelden I en II hebben de voorkeur.The title compounds of Examples I and II are preferred.
10 Het (+)-enantiomeer van de in de titel genoemde verbinding van voorbeeld I is farmacologisch werkzamer dan het overeenkomstige (-)-enantiomeer of het racemaat.The (+) enantiomer of the title compound of Example I is pharmacologically more effective than the corresponding (-) enantiomer or the racemate.
Ter voorkoming en behandeling van migraine en vasculaire hoofdpijnen hebben die verbindingen de voorkeur, waarin het 15 verknoopte ringsysteem.op de plaats tegenover het stikstofatoom van de 1,4-dihydropyridinerest een 2,1,3-benzothia-diazolylrest voorstelt.For the prevention and treatment of migraine and vascular headaches, those compounds are preferred in which the cross-linked ring system represents a 2,1,3-benzothia-diazolyl moiety opposite the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridine moiety.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen als geneesmiddel varieert de toe te dienen dosis vanzelfsprekend afhankelijk 20 van de toe te passen verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 5 mg tot ongeveer 500 mg verkregen; de toediening kan indien nodig in 2 - 4 porties en eveneens in een langzaam vrijkomen-25 de vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 1,25 mg tot ongeveer 250 mg, desgewenst tezamen met vaste en/of vloeibare dragers. Een geschikte dagelijkse dosis is bijvoorbeeld ongeveer 5 mg tot ongeveer 100 mg.For the aforementioned uses as a medicine, the dose to be administered naturally varies depending on the compound to be used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 5 mg to about 500 mg; administration can be in 2-4 portions if necessary and also in a slow release form. Suitable dosage forms for, for example, oral administration generally contain from about 1.25 mg to about 250 mg, optionally together with solid and / or liquid carriers. For example, a suitable daily dose is about 5 mg to about 100 mg.
30 De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en desgewenst eveneens in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten, bij voorkeur zuuradditiezouten, kunnen zowel alleen als in een geschikte doseringsvorm worden toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een oplossing 35 of tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid of vervaardigd. De uitvinding heeft dus eveneens betrekking 8300739 20 op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en/of desgewenst in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten bevatten, evenals op het volgens een op zichzelf 5 bekende wijze bereiden of vervaardigen van deze preparaten. Hiervoor kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden gebruikt.The compounds of the invention in free form and optionally also in the form of their physiologically tolerated salts, preferably acid addition salts, can be administered both alone and in a suitable dosage form. The drug forms, for example a solution or tablet, can be prepared or prepared analogously to known methods. Thus, the invention also relates to pharmaceutical compositions containing one or more compounds according to the invention in free form and / or optionally in the form of their physiologically tolerated salts, as well as in the preparation or manufacture according to a method known per se of these preparations. If desired, the auxiliary substances and / or carriers customary in pharmacy can be used.
83007398300739
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH147782 | 1982-03-10 | ||
| CH147782 | 1982-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300739A true NL8300739A (en) | 1983-10-03 |
Family
ID=4211396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300739A NL8300739A (en) | 1982-03-10 | 1983-02-28 | 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58180483A (en) |
| AU (1) | AU1169583A (en) |
| BE (1) | BE895957A (en) |
| CH (1) | CH660190A5 (en) |
| DE (1) | DE3305577A1 (en) |
| DK (1) | DK63583A (en) |
| ES (1) | ES520201A0 (en) |
| FI (1) | FI830617L (en) |
| FR (1) | FR2523128B1 (en) |
| GB (1) | GB2117761B (en) |
| IL (1) | IL68005A0 (en) |
| IT (1) | IT1197588B (en) |
| NL (1) | NL8300739A (en) |
| PT (1) | PT76290B (en) |
| SE (1) | SE8301072L (en) |
| WO (1) | WO1983003097A1 (en) |
| ZA (1) | ZA83959B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JP2002202369A (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-19 | Nikon Corp | Light signal detector and range finder |
| CN102766137B (en) * | 2012-08-07 | 2015-07-08 | 四川百利药业有限责任公司 | Method for preparing high-purity isradipine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| FI64938C (en) * | 1977-06-20 | 1984-02-10 | Sandoz Ag | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC BENSOX A- AND OX BENZOTIADIAZOLYL-1,4-DIHYDROPYRID DERIVATIVES |
| CH639659A5 (en) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DK525179A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-19 | Sandoz Ag | PROCEDURE FOR PREPARING BENZOXADIAZOLES AND BENZOTHIAZOLES |
| DE2949464A1 (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | BENZOXADIAZOLES AND BENZOTHIADIAZOLES, THEIR PRODUCTION AND USE |
| GB2050375B (en) * | 1979-05-11 | 1983-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-cyanophenyl-1,4-dihydropyridine compound processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
-
1983
- 1983-02-11 ZA ZA83959A patent/ZA83959B/en unknown
- 1983-02-14 DK DK63583A patent/DK63583A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-18 DE DE19833305577 patent/DE3305577A1/en not_active Withdrawn
- 1983-02-21 FR FR8302895A patent/FR2523128B1/en not_active Expired
- 1983-02-21 BE BE1/10727A patent/BE895957A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-21 AU AU11695/83A patent/AU1169583A/en not_active Abandoned
- 1983-02-24 FI FI830617A patent/FI830617L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-24 WO PCT/CH1983/000020 patent/WO1983003097A1/en unknown
- 1983-02-24 CH CH6050/83A patent/CH660190A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 PT PT76290A patent/PT76290B/en unknown
- 1983-02-25 IT IT47806/83A patent/IT1197588B/en active
- 1983-02-25 SE SE8301072A patent/SE8301072L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-28 NL NL8300739A patent/NL8300739A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-02-28 JP JP58032694A patent/JPS58180483A/en active Pending
- 1983-02-28 GB GB08305525A patent/GB2117761B/en not_active Expired
- 1983-02-28 IL IL68005A patent/IL68005A0/en unknown
- 1983-03-01 ES ES520201A patent/ES520201A0/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE895957A (en) | 1983-08-22 |
| AU1169583A (en) | 1983-09-15 |
| ES8500057A1 (en) | 1984-10-01 |
| DE3305577A1 (en) | 1983-09-22 |
| IT1197588B (en) | 1988-12-06 |
| DK63583D0 (en) | 1983-02-14 |
| SE8301072L (en) | 1983-09-11 |
| ZA83959B (en) | 1984-09-26 |
| ES520201A0 (en) | 1984-10-01 |
| DK63583A (en) | 1983-09-11 |
| IT8347806A0 (en) | 1983-02-25 |
| SE8301072D0 (en) | 1983-02-25 |
| WO1983003097A1 (en) | 1983-09-15 |
| PT76290B (en) | 1985-12-03 |
| GB2117761A (en) | 1983-10-19 |
| FI830617L (en) | 1983-09-11 |
| PT76290A (en) | 1983-03-01 |
| FR2523128B1 (en) | 1985-10-18 |
| IL68005A0 (en) | 1983-06-15 |
| GB8305525D0 (en) | 1983-03-30 |
| JPS58180483A (en) | 1983-10-21 |
| CH660190A5 (en) | 1987-03-31 |
| FR2523128A1 (en) | 1983-09-16 |
| FI830617A0 (en) | 1983-02-24 |
| GB2117761B (en) | 1986-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6075041A (en) | Cyclic amides | |
| EP0706521B1 (en) | Imides as tnf alpha inhibitors | |
| US20020143027A1 (en) | Novel substituted imides | |
| JPS626703B2 (en) | ||
| JPS6155907B2 (en) | ||
| HUT77125A (en) | Novel immunotherapeutic aryl amides and pharmaceutical compositions contg. the said compounds | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| KR20080068839A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof | |
| EP2315749A2 (en) | New therapeutic agents | |
| KR20070121028A (en) | Substituted aminoalkyl- and amidoalkyl-benzopyran derivatives | |
| FR2640266A2 (en) | DERIVATIVES OF (1-HYDROXY PIPERIDINYL-2 ALKYL) INDOLONES-2, QUINOLININES-2, BENZO (B) AZEPINONES-2 AND BENZIMIDAZOLONES-2, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| KR100378892B1 (en) | Benzopyran derivatives with leukotriene-antagonistic activity | |
| JPH072785A (en) | N-acyltetrahydroisoquinoline as inhibitor against acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase | |
| CS264288B2 (en) | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides | |
| JPH04338383A (en) | Substituted benzoxazepine and benzothiazepine | |
| WO1998049144A1 (en) | Novel dihydropyridine derivative | |
| NL8300739A (en) | 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| IL46783A (en) | Aromatic dicarboximides their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0398413A1 (en) | "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity | |
| JPS61257983A (en) | 1,4-dihydropyridine and medicinal composition | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| FR2549058A1 (en) | NOVEL 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| HU193909B (en) | Process for preparing novel 1-4-dihydropyridine-carboxamide derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| JPS6191185A (en) | Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridine derivative | |
| FR2814167A1 (en) | PREPARATION OF CAMPTOTHECIN AND ITS DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |