NL8204067A - PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. - Google Patents

PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. Download PDF

Info

Publication number
NL8204067A
NL8204067A NL8204067A NL8204067A NL8204067A NL 8204067 A NL8204067 A NL 8204067A NL 8204067 A NL8204067 A NL 8204067A NL 8204067 A NL8204067 A NL 8204067A NL 8204067 A NL8204067 A NL 8204067A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
platinum
compound
process according
sheet
Prior art date
Application number
NL8204067A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Priority to NL8204067A priority Critical patent/NL8204067A/en
Priority to DE19833337333 priority patent/DE3337333A1/en
Priority to AU20275/83A priority patent/AU562964B2/en
Priority to IT23359/83A priority patent/IT1169858B/en
Priority to CA000439308A priority patent/CA1229618A/en
Priority to IL7000983A priority patent/IL70009A/en
Priority to DD83255826A priority patent/DD217522A5/en
Priority to FR8316715A priority patent/FR2534907B1/en
Priority to LU85054A priority patent/LU85054A1/xx
Priority to NZ206018A priority patent/NZ206018A/en
Priority to GR72754A priority patent/GR79652B/el
Priority to PT77542A priority patent/PT77542B/en
Priority to YU2107/83A priority patent/YU43554B/en
Priority to FI833842A priority patent/FI76351C/en
Priority to DK483083A priority patent/DK483083A/en
Priority to SE8305783A priority patent/SE8305783L/en
Priority to IE2459/83A priority patent/IE56124B1/en
Priority to NO833825A priority patent/NO171276C/en
Priority to GB08328084A priority patent/GB2128615B/en
Priority to HU833623A priority patent/HU188035B/en
Priority to AT0373083A priority patent/AT390610B/en
Priority to CH5718/83A priority patent/CH658244A5/en
Priority to JP58196286A priority patent/JPS5993091A/en
Priority to ZA837857A priority patent/ZA837857B/en
Priority to ES526670A priority patent/ES526670A0/en
Priority to BE0/211755A priority patent/BE898058A/en
Priority to CS837752A priority patent/CS242888B2/en
Priority to PH29726A priority patent/PH24077A/en
Priority to KR1019830004987A priority patent/KR910002536B1/en
Publication of NL8204067A publication Critical patent/NL8204067A/en
Priority to DK075592A priority patent/DK75592A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

—....... ± N.0. 31.401 1—....... ± N.0. 31,401 1

Nederlandse Centrale Organisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek te 's-Gravenhage.Netherlands Central Organization for Applied Natural Sciences Research in The Hague.

Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze ▼oor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.Platinum diamine complexes, method of preparing the same, method of preparing a medicament using such a platinum diamine complex for the treatment of cancer, as well as formed drug thus obtained.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe platina-diaminecomplexen, op een werkwijze voor het bereiden daarvan, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platina-diaminecomplex voor de behandeling van kanker, zoals kwaadaardige ge-5 zwellen en kwaadaardige tumoren, alsmede op een met toepassing van deze werkwijze verkregen gevormd geneesmiddel.The invention relates to novel platinum diamine complexes, to a method of preparing the same, to a method of preparing a medicament using such a platinum diamine complex for the treatment of cancer, such as malignant tumors and malignancies as well as on a molded drug obtained by this method.

Dergelijke platina-diaminecomplexen zijn bekend uit het artikel van A.P. Zipp en S.G. Zipp, J.Chem.Ed., 54(12), (1977), blz. 739, dat de toepassing van cis-platinadlamlnedichloride (PDD) beschrijft voor de be-10 handeling van kanker. Vermeld wordt, dat de platinaverbindingen een breed spectrum als antltumormlddelen hebben, maar ook dat ze belangrijke nadelen bezitten, in het bijzonder een toxiciteit voor nieren. Als methode voor het tegengaan van niertoxicltelt wordt een combinatie van het cis-platinadiaminedichlorlde met een andere stof of met het gebruik 15 van grote hoeveelheden vloeistof of andere technieken om de nieren te doorstromen voorgesteld. Verder wordt een aantal andere platlna-amine-complexen vermeld, waaronder de verbinding met de formule 2 van het formuleblad.Such platinum diamine complexes are known from the article by A.P. Zipp and S.G. Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12), (1977), p. 739, which describes the use of cis-platinum-amyl dichloride (PDD) for cancer treatment. The platinum compounds are said to have a broad spectrum as anti-tumor moieties, but also to have significant disadvantages, in particular kidney toxicity. As a method of counteracting renal toxin count, a combination of the cis-platinum diamine dichloride with another substance or using large amounts of fluid or other renal flow techniques has been proposed. A number of other platinum amine complexes are also reported, including the compound of the formula (II).

Wadley Medical Bulletin, vol. 7, No. 1, blz. 114-134, vermeldt een 20 groot aantal platina-diaminecomplexen, waaronder cis-platina-dichloor-diamine, voor het behandelen van kanker. Ook hier wordt de niertoxici-teit als belangrijkste nadeel van de verbindingen vermeld.Wadley Medical Bulletin, vol. 7, no. 1, 114-134, discloses a large number of platinum-diamine complexes, including cis-platinum-dichloro-diamine, for treating cancer. Again, renal toxicity is reported as the major drawback of the compounds.

Ook Chem. and Eng. News, 6 juni 1977, blz. 29-30, beschrijft het cls-platinadiaminechlorlde en de toepassing ervan voor de behandeling 25 van kanker. Ook hier wordt als belangrijkste nadeel de niertoxicltelt genoemd.Chem. and Eng. News, June 6, 1977, pp. 29-30, describes the cls-platinum diamine chloride and its use for the treatment of cancer. Here too, the main drawback is the renal toxic count.

Dit het artikel in Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol. 59, No.This article in Cancer Chemotherapy Reports Part 1, Vol. 59, no.

3, mei/juni 1975, blz. 629-641 blijkt ook de niertoxicltelt van cis-di-chloordlamineplatina (II). Wegens deze niertoxicltelt en ook de lage 30 therapeutische index ervan werd gezocht naar andere platinacomplexen voor de behandeling van kanker. Daartoe werden combinaties van cis-di-chloordiamineplatina (II) met andere chemotherapeutica onderzocht; even- 8204067 » * 2 eens werden nieuwe platinacomplexen beproefd, maar deze bleken te toxisch. Zo werd bijvoorbeeld gevonden, dat ds-dichloorbiscyclopentyl-amineplatina (II) weinig schadelijk voor nieren, maar wel toxisch voor de milt is. Verder zijn zgn. "platinum blues", een mengsel van verschil-5 lende hoeveelheden van 5 of meer niet te scheiden componenten, als middel voor de behandeling van kanker genoemd.3, May / June 1975, pp. 629-641 also shows the renal toxic count of cis-dichlorodlamine platinum (II). Because of this renal toxicity count and also its low therapeutic index, other platinum complexes for cancer treatment were sought. To this end, combinations of cis-dichlorodiamine platinum (II) with other chemotherapeutics were investigated; also 8204067 »* 2 once new platinum complexes were tested, but proved too toxic. For example, it has been found that ds-dichlorobiscyclopentyl amine platinum (II) has little harm to kidneys but is toxic to the spleen. Furthermore, so-called "platinum blues", a mixture of different amounts of 5 or more inseparable components, have been mentioned as an agent for the treatment of cancer.

Uit de Nederlandse octrooiaanvragen 7304880, 7304881, 7304882 en 7703752 zijn een groot aantal platina-diamlnecomplexen bekend, waaronder de verbinding met de formule 2 van het formuleblad. In alle verbindingen 10 met een ring zijn de stikstofatomen direct aan de ring gebonden. De verbindingen uit de eerstgenoemde drie aanvragen worden vergeleken met cls-platina-diamlnedichloride en blijken beter werkzaam te zijn. Over nier-toxiciteit wordt in geen der aanvragen ook maar iets vermeld.Dutch patent applications 7304880, 7304881, 7304882 and 7703752 disclose a large number of platinum-diamond complexes, including the compound of the formula II of the formula sheet. In all ring compounds 10, the nitrogen atoms are directly bonded to the ring. The compounds from the former three applications are compared with cls-platinum diamine dichloride and appear to be more effective. None of the applications mention anything about kidney toxicity.

In de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740 zijn platina-diaminecom-15 plexen beschreven, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waar R^ en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of aral-kylgroep, terwijl R^ en R2 samen een al dan niet gesubstitueerde cy-cloalkylgroep kunnen zijn, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar een 20 waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aryl- of aral-kylgroep voorstellen, en C een anionogene groep voorstelt.In Dutch patent application 7904740 platinum-diamine complexes are described, which are characterized by the formula 1 of the formula sheet, where R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, while R 1 and R 2 together may be a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl group, and C represents a anionic group.

Gevonden werden nu nieuwe platina-dlaminecomplexen, die zijn gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarinNew platinum-dlamine complexes have now been found, which are characterized by the formula 1 of the formula sheet, wherein

Rl en R2 beide een ethylgroep of samen met het koolstof atoom, waar-25 aan ze zijn gebonden, een fenylgroep, R3 en R4 beide een waterstofatoom en X een malonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaatgroep, een carboxyftalaatgroep, een bischlooracetaatgroep, een cyclobutaan- 1,1-dicarboxylaatgroep, een dlnitraatgroep of een oxalaatgroep, of een 30 natriumzout van een van deze groepen voorstellen.R1 and R2 both an ethyl group or together with the carbon atom to which they are attached, a phenyl group, R3 and R4 both a hydrogen atom and X a malonate group, an ethyl malonate group, a hydroxymalonate group, a carboxyphthalate group, a bischloroacetate group, a cyclobutane- 1,1-dicarboxylate group, a nitrate group or an oxalate group, or a sodium salt of one of these groups.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het op op zichzelf bekende wijze bereiden van deze verbindingen, op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, waarin deze verbindingen als werkzame stof worden toegepast, alsmede op een aldus verkregen ge-35 vormd geneesmiddel.The invention further relates to a method for preparing these compounds in a manner known per se, to a method for preparing a medicament in which these compounds are used as active substance, and to a thus obtained medicament.

Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National Cancer Institute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgewezen, dat de verbindingen volgens de uitvinding een hoge therapeutische activiteit vertonen 40 tegen kanker. In tegenstelling tot de tot dusverre bekende en in de 8204067 I · 3 praktijk gebruikte platinacomplexen ter bestrijding van kanker, zoals het cis-platina-diaminedichloride (PDD), bleek daarbij ook dat de verbindingen volgens de uitvinding weinig of zelfs in het geheel geen niet-toxicitelt vertonen.Extensive research conducted by the National Cancer Institute, Bethesda, USA, and the European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussels, Belgium, has shown that the compounds of the invention exhibit high therapeutic activity against cancer. In contrast to the platinum complexes used to combat cancer, such as the cis-platinum diamine dichloride (PDD), known to date and used in practice in 8204067 I · 3, it was also found that the compounds according to the invention have little or no none at all. exhibit toxic effects.

5 Zoals blijkt uit de therapeutische activiteitswaarden, vermeld inAs evidenced by the therapeutic activity values stated in

Tabel A, vertonen de nieuwe verbindingen een belangwekkende anti-tumor-actlviteit tegen een groot aantal verschillende typen tumoren, zoals P 388 lymphocytische leukemie, L 1210 lympholde leukemie, ependymoblastorna en B 16 melanocarcinoma. De therapeutische activiteit van de betreffende 10 nieuwe verbindingen is hoger dan die van het als experimenteel klinisch chemotherapeuticum gebruikte cis-platina-diaminedichloride (PDD).Table A, the new compounds show interesting anti-tumor activity against a wide variety of tumors, such as P 388 lymphocytic leukemia, L 1210 lymphoid leukemia, ependymoblastorna and B 16 melanocarcinoma. The therapeutic activity of the respective new compounds is higher than that of the cis-platinum diamine dichloride (PDD) used as an experimental clinical chemotherapeutic.

Een zeer ernstig nadeel van het in de praktijk toegepaste PDD, evenals van alle andere tot dusverre bekende platina-(II)-complexen met een anti-kankerwerking (met uitzondering van die, welke in de Nederland-15 se octrooiaanvrage 7904740 zijn beschreven), is zoals reeds vermeld de hoge toxiciteit van deze verbindingen, waarvan de niertoxiciteit het meest gevaarlijk is en in feite limiterend voor de dosis, die in de praktijk kan worden toegepast.A very serious drawback of the PDD used in practice, as well as all other hitherto known platinum (II) complexes with anti-cancer activity (with the exception of those described in Netherlands Patent Application 7904740), as already mentioned, is the high toxicity of these compounds, the renal toxicity of which is the most dangerous and in fact dose limiting, which can be used in practice.

Verrassenderwijs vertonen de verbindingen volgens de uitvinding 20 geen schadelijke nevenwerkingen op de nieren. Dit werd vastgesteld door middel van histologisch onderzoek van ratten na behandeling van toxische doses van de onderstaand beschreven verbindingen, terwijl bij soortgelijk onderzoek met PDD ernstige nierbeschadlgingen werden geconstateerd.Surprisingly, the compounds of the invention do not show harmful side effects on the kidneys. This was determined by histological examination of rats after treatment of toxic doses of the compounds described below, while similar studies with PDD found serious renal damage.

De nieuwe complexen hebben evenmin een nadelige invloed op de wer-25 king van de nieren. Een algemeen erkende, significante methode voor het bepalen van niertoxiciteit betreft de evaluatie van het percentage ureum-etikstof in het bloed (blood urea nitrogen, BUN), ook wel aangeduid als niet-proteine-stiketof (non protein nitrogen, NPN).Nor do the new complexes adversely affect the functioning of the kidneys. A widely recognized, significant method of determining renal toxicity involves evaluating the blood urea nitrogen (BUN) percentage, also referred to as non-protein nitrogen (NPN).

Verder blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding geen enkele 30 invloed hebben op het ureum-stikstofgehalte in het bloed. Zowel bij doses overeenkomend met de LDiQ-hoeveelheid als met de LD5Q-hoeveelheid zijn de ureum-stlketofgehaltes in het bloed identiek aan de controlewaarden. De verbinding PDD daarentegen geeft bij een LD^q dosis na de aangegeven tijden reeds aanleiding tot een viervoudige ver-35 hoging van het ureum-stikstofgehalte, terwijl dit bij een LD50 dosis met niet minder dan een factor 11 wordt verhoogd.It further appears that the compounds according to the invention do not have any influence on the urea nitrogen content in the blood. Both at doses corresponding to the LDiQ amount and to the LD5Q amount, the urea blood levels of urea are identical to the control values. The compound PDD, on the other hand, already gives rise to a fourfold increase in the urea nitrogen content at an LD 50 dose after the indicated times, while this is increased by no less than a factor of 11 with an LD 50 dose.

8204067 5 • » 48204067 5 • »4

Tabel ATable A

Anti-kanker activiteit bij muizen8Anti-cancer activity in mice 8

Verbinding soort muis^ tumorc dosis/injectie T/CMouse type compound ^ tumorc dose / injection T / C

_ag/kg_% formule 4 06 LE 36,00 246 10 LE/cis-PDD 24,00 >500 (3/6) formule 5 BDF^ LE 40,00 200 formule 6 BDF^ LE 6,00 207 formule 7 BDFj^ LE 128 229 (1/6) LE/cis-PDD 64 144 15 formule 8 BDF^ LE 24 214 LE/cis-PDD 18 144 formule 9 BDFi LE 128 >643 (4/6) LE/cis-PDD 96 150 formule 10 BDF]^ LE 128 >643 (3/6) 20 LE/cis-PDD 96 188 formule 11 BDFi LE 8 229 formule 12 BDFi LE 80 283" LE/cis-PDD 80 231 formule 13 BDFi LE 30 217 25 LE/cis-PDD 15 188 formule 14 BDFi LE 6 200 LE/cis-PDD 6 163 formule 15 BDF^ LE/cis-PDD 16 230 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8204067 2 a: voor meer gedetailleerde informatie betreffende de proefprocedure en 3 interpretatie, zie Instruction 14, Screening data summary interpretation 4 and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977._ag / kg_% formula 4 06 LE 36.00 246 10 LE / cis-PDD 24.00> 500 (3/6) formula 5 BDF ^ LE 40.00 200 formula 6 BDF ^ LE 6.00 207 formula 7 BDFj ^ LE 128 229 (1/6) LE / cis-PDD 64 144 15 formula 8 BDF ^ LE 24 214 LE / cis-PDD 18 144 formula 9 BDFi LE 128> 643 (4/6) LE / cis-PDD 96 150 formula 10 BDF] ^ LE 128> 643 (3/6) 20 LE / cis-PDD 96 188 formula 11 BDFi LE 8 229 formula 12 BDFi LE 80 283 "LE / cis-PDD 80 231 formula 13 BDFi LE 30 217 25 LE / cis-PDD 15 188 formula 14 BDFi LE 6 200 LE / cis-PDD 6 163 formula 15 BDF ^ LE / cis-PDD 16 230 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8204067 2 a: for more detailed information regarding the test procedure and 3 interpretation, see Instruction 14, Screening data summary interpretation 4 and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977.

5 b: 02 ** muis code B5Ü2F^ (BDF^); 03 « muis code C 57 BL/6; 06 6 muis code CD£Fi (CDF^).5b: 02 ** mouse code B532F ^ (BDF ^); 03 «mouse code C 57 BL / 6; 06 6 mouse code CD £ Fi (CDF ^).

7 c: PS a P 388 lymphocytische leukemie; LE L 1210 lymphoide leukemie; 8 EM = ependymoblastorna; B^ = Β]^ melano-carcinoma.7 c: PS a P 388 lymphocytic leukemia; LE L 1210 lymphoid leukemia; 8 EM = ependymoblastorna; B ^ = Β] ^ melano carcinoma.

9 d: Overlevingstijd van de behandelde muizen (T) in verhouding tot onbe 10 handelde muizen (C); van significante therapeutische activiteit wordt 11 gesproken bij T/C * 125.9 d: Survival time of the treated mice (T) relative to untreated mice (C); significant therapeutic activity is spoken of at T / C * 125.

— « T"-- 5 « ·- «T" - 5 «·

De bereiding van de bovengenoemde verbindingen is toegelicht in de volgende voorbeelden.The preparation of the above compounds is illustrated in the following examples.

De verbindingen werden bereid volgens de methode van S.C. Dhara: Indian J.Chem. 8, 193 (1970).The compounds were prepared according to the method of S.C. Dhara: Indian J. Chem. 8, 193 (1970).

5 Voorbeeld IExample I

Cls-dlchloor-1,l-dl(aminomethyl)cyclohexaanplatina (II) met de formule 3 van het formuleblad.Cls-dlchloro-1,1-dl (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) of the formula 3 of the formula sheet.

Aan een oplossing van 16 g K2PtCl4 in 160 ml water werd een oplossing van 26,4 g KJ in 20 ml water toegevoegd en het mengsel werd 5 10 min. verwarmd op een waterbad.To a solution of 16 g of K2PtCl4 in 160 ml of water was added a solution of 26.4 g of KJ in 20 ml of water and the mixture was heated on a water bath for 5 min.

Hierna werden 6,4 g l,l-di(aminomethyl)cyclohexaan toegevoegd en na 5 min. roeren werd het neerslag afgezogen en 3 x gewassen met heet water, 2 x met koude ethylalcohol en 2 x met ether.After this, 6.4 g of 1,1-di (aminomethyl) cyclohexane were added and after stirring for 5 min, the precipitate was filtered off and washed 3x with hot water, 2x with cold ethyl alcohol and 2x with ether.

11,8 g van dit gevormde dijoodderivaat werden toegevoegd aan een 15 oplossing van 6,6 g AgN03 in 48 ml water.11.8 g of this formed diiodo derivative were added to a solution of 6.6 g AgNO 3 in 48 ml water.

Na 10 min. roeren op 95-100° C werd het AgI afgefiltreerd en gewassen met water. Aan het heldere filtraat werden 3,28 g KC1 toegevoegd en er werd 12 min. geroerd bij 95-100“ C. Na afkoelen werd het neerslag afgezogen en gewassen met water. Opbrengst 6,0 g.After stirring for 10 min at 95-100 ° C, the AgI was filtered off and washed with water. 3.28 g of KCl were added to the clear filtrate and stirred at 95-100 ° C for 12 min. After cooling, the precipitate was filtered off and washed with water. Yield 6.0 g.

20 Analyse (gew.%):20 Analysis (wt%):

Ber.: C, 23,53; H, 4,45; N, 6,87; Pt, 47,80;Calc .: C, 23.53; H, 4.45; N, 6.87; Pt, 47.80;

Gev.: 23,32; 4,46; 6,86; 47,63.Found: 23.32; 4.46; 6.86; 47.63.

Voorbeeld IIExample II

Bereiding van cls-l,l-dl(amlnomethyl)-cyclohexaanhydroxymalonaat-25 platlna(II) met de formule 4.Preparation of cls-1,1-dl (aminomethyl) -cyclohexane hydroxymalonate-25 platinum (II) of the formula 4.

1,6 g van het dichloorderivaat, bereid volgens voorbeeld I (formule 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgNC>3 in 25 ml water.1.6 g of the dichloro derivative prepared according to Example I (Formula 3) were added to a solution of 1.28 g of AgNC> 3 in 25 ml of water.

Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40° C werd het AgCl 30 afgefiltreerd en gewassen met water.After stirring the mixture for 1 hour at 40 ° C, the AgCl 30 was filtered off and washed with water.

Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,456 g hydroxy-malonzuur en 0,455 g KOH in 10 ml water toegevoegd.A solution of 0.456 g of hydroxy-malonic acid and 0.455 g of KOH in 10 ml of water was added to the clear filtrate.

Na roeren gedurende 2 uren bij kamertemperatuur werd het precipi-taat afgefiltreerd en gedroogd.After stirring for 2 hours at room temperature, the precipitate was filtered off and dried.

35 Opbrengst 77 gew.%.Yield 77% by weight.

Analyse (gew.%):Analysis (wt%):

Berekend: C: 29,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 42,84; 0: 17,58;Calculated: C: 29.01; H: 4.43; N: 6.15; Pt: 42.84; 0: 17.58;

Gevonden: 28,77; 4,38: 6,18; 42,96; 17,54.Found: 28.77; 4.38: 6.18; 42.96; 17.54.

Smeltpunt « 248° C (ontleding).Melting point «248 ° C (decomposition).

8204067 ψ * 68204067 ψ * 6

Voorbeeld IIIExample III

cis-4-carboxyftalato-l,l-di(amlnomethyl)-cyclohexaanplatina(II) met de formule 5.cis-4-carboxyphthalato-1,1-di (aminomethyl) -cyclohexane platinum (II) of formula 5.

1,2 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 5 3), werden toegevoegd aan een oplossing van 1 g AgNC>3 in 25 ml water.1.2 g of the dichloro derivative prepared according to Example I (Formula 5 3) were added to a solution of 1 g AgNC> 3 in 25 ml water.

Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40° C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water.After stirring the mixture for 1 hour at 40 ° C, the AgCl was filtered off and washed with water.

Aan het heldere filtraat werd 0,63 g 1,2,4-tricarboxybenzeen toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. 10 Het preclpitaat werd afgezogen en gewassen met water.0.63 g of 1,2,4-tricarboxybenzene was added to the clear filtrate and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was aspirated and washed with water.

Opbrengst 0,8 g (45 gew.Z)Yield 0.8 g (45 wt. Z)

Analyse (gew.Z):Analysis (weight Z):

Ber.: C: 36,24; H: 4,29; N: 4,97;Calc .: C: 36.24; H: 4.29; N: 4.97;

Gev.: 36,42; 4,13; 4,77.Found: 36.42; 4.13; 4.77.

15 Voorbeeld IVExample IV

cls-1,1-dl(amlnöméthyl)-cyclóhéxaan-bls(chlodracêtaat)platina(II) met de formule 6.cls-1,1-dl (amlnomethyl) -cyclohexane-bls (chlodracetate) platinum (II) of the formula 6.

1.6 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 3), werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgN03 in 25 ml 20 water.1.6 g of the dichloro derivative prepared according to Example I (formula 3) were added to a solution of 1.28 g of AgNO 3 in 25 ml of water.

' Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40° C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water.After stirring the mixture for 1 hour at 40 ° C, the AgCl was filtered off and washed with water.

Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,73 g monochloor-azijnzuur en 0,45 g Κ0Η in 25 ml water toegevoegd en het mengsel werd 25 geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Het preclpitaat werd af-gezogen en gewassen met water.A solution of 0.73 g of monochloroacetic acid and 0.45 g of Κ0Η in 25 ml of water was added to the clear filtrate and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with water.

Opbrengst: 1,3 g (65 gew.Z).Yield: 1.3 g (65 wt. Z).

Analyse (gew.Z):Analysis (weight Z):

Ber.: C: 27,49; H: 4,23; H: 5,34; 30 Gev.: 27,43; 4,21; 5,55.Calc .: C: 27.49; H: 4.23; H: 5.34; 30 Found: 27.43; 4.21; 5.55.

Voorbeeld VExample V

cls-1,l-dl(aminomethyl)-cyclohexaanmalonaat-platina(II) met de formule 15. Deze verbinding is reeds genoemd in de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740, maar de bereiding ervan is van belang voor de 35 volgende voorbeelden.cls-1,1-dl (aminomethyl) -cyclohexane-malonate-platinum (II) of the formula 15. This compound has already been mentioned in Dutch patent application 7904740, but its preparation is important for the following examples.

1.6 g van het dichloorderivaat bereid volgens voorbeeld I (formule 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,28 g AgN03 in 25 ml water.1.6 g of the dichloro derivative prepared according to Example I (formula 3) were added to a solution of 1.28 g of AgNO 3 in 25 ml of water.

Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40° C werd het AgCl 40 afgefiltreerd en gewassen met water.After stirring the mixture for 1 hour at 40 ° C, the AgCl 40 was filtered off and washed with water.

8204067 f * 78204067 f * 7

Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,4 g malonzuur en 0,455 g KOH in 10 ml water toegevoegd.A solution of 0.4 g malonic acid and 0.455 g KOH in 10 ml water was added to the clear filtrate.

Na roeren gedurende 2 uren bij kamertemperatuur werd het precipi-taat afgefiltreerd en gedroogd.After stirring for 2 hours at room temperature, the precipitate was filtered off and dried.

5 Opbrengst: 1,0 g (59 gew.%).Yield: 1.0 g (59 wt%).

Analyse (gew.%):Analysis (wt%):

Ber.: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pt: 44,40; 0: 14,57;Calc .: C: 30.07; H: 4.59; H: 6.38; Pt: 44.40; 0: 14.57;

Gev.: 29,98; 4,54; 6,32; 44,32; 14,57.Found: 29.98; 4.54; 6.32; 44.32; 14.57.

Voorbeeld VIExample VI

10 ci8-2,2-dlethyl-l,3-dlamlnopropaan-2-ethylmalonaat-platlna(II) met de formule 7, werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld V. Opbrengst: 65 gew.%.Ci8-2,2-dlethyl-1,3-dlamlnopropane-2-ethylmalonate-platinum (II) of the formula 7 was prepared according to the procedure of Example V. Yield: 65 wt%.

Analyse (gew.%):Analysis (wt%):

Ber. + 2H20: C: 29,33; H: 5,74; N: 5,70; 15 Gev. : 29,23; 5,64; 5,71.Ber. + 2H 2 O: C: 29.33; H: 5.74; N: 5.70; 15 Gev. : 29.23; 5.64; 5.71.

Voorbeeld VIIExample VII

cls-2,2-dlethyl-l,3-dlamlnopropaan-2-hydroxymalonato-platina(II) met de formule 8 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld V.cls-2,2-dlethyl-1,3-dlamlnopropane-2-hydroxymalonato platinum (II) of formula 8 was prepared according to the procedure of Example V.

20 Opbrengst: 87 gew.%.Yield: 87% by weight.

Analyse (gew.%):Analysis (wt%):

Ber. + 1/2 H2O: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19;Ber. + 1/2 H2O: C: 26.55; H: 4.68; N: 6.19;

Gev. : 26,67; 4,56; 6,23.Gev. : 26.67; 4.56; 6.23.

Het natriumzout van deze verbinding met de formule 13 werd bereid vol- 25 gens voorbeeld IX.The sodium salt of this compound of formula 13 was prepared according to Example IX.

Voorbeeld VIIIExample VIII

ds-1tl-dl(amlnomethyl)cyclohexaan-2-ethyl-malonato-platlna(II) met de formule 10 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld V. Opbrengst: 64 gew.%.ds-1tl-dl (amnomethyl) cyclohexane-2-ethyl-malonato-platinum (II) of formula 10 was prepared according to the procedure of Example V. Yield: 64 wt%.

30 Analyse (gew.%):30 Analysis (wt%):

Ber. + 1,5 H2O: C: 31,57; H: 5,50; N: 5,67; 0: 17,79; Pt: 39,43;Ber. + 1.5 H 2 O: C: 31.57; H: 5.50; N: 5.67; 0: 17.79; Pt: 39.43;

Gev. : 31,36; 5,47; 5,69; 18,02; 39,58.Gev. : 31.36; 5.47; 5.69; 18.02; 39.58.

Voorbeeld IXExample IX

cis-2,2~diethyl-l,3-dlamlnopropaan-2-hydroxymalonato-platina(II)~ 35 natriumzout met de formule 13.cis-2,2-diethyl-1,3-dlamlnopropane-2-hydroxymalonato-platinum (II) ~ 35 sodium salt of the formula 13.

0,5 g van het hydroxymalonato-derivaat bereid volgens voorbeeld VII (formule 8) werden gesuspendeerd in 25 ml water.0.5 g of the hydroxymalonato derivative prepared according to Example VII (formula 8) were suspended in 25 ml of water.

1,105 ml 0,1 N NaOH werden toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 30 min. bij kamertemperatuur.1.105 ml 0.1 N NaOH were added and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.

40 De heldere oplossing werd drooggedampt en de resterende vaste stof 8204067 8 gedroogd.The clear solution was evaporated to dryness and the residual solid 8204067 8 dried.

Opbrengst: 0,4 g (72 gew.Z).Yield: 0.4 g (72 wt. Z).

Analyse (gew.Z):Analysis (weight Z):

Ber. + 2 H2O: C: 23,91; H: 4,61; N: 5,58; 5 Gev. : 23,75; 4,44; 5,52.Ber. + 2 H2O: C: 23.91; H: 4.61; N: 5.58; 5 Gev. : 23.75; 4.44; 5.52.

Voorbeeld XExample X.

cls-1,1 -d 1 (amlnomethyl)cyclohexaan-1,1-cyclobutaandlcarboxylaatpla-tlna(II) met de formule 12.cls-1,1-d 1 (amnomethyl) cyclohexane-1,1-cyclobutanedlcarboxylate plate (II) of the formula 12.

2 g van de dichloorverbinding, bereid volgens voorbeeld I (formule 10 3) werden toegevoegd aan een oplossing van 1,6 g AgN03 In 25 ml water.2 g of the dichloro compound prepared according to Example I (formula 103) were added to a solution of 1.6 g of AgNO 3 in 25 ml of water.

Na roeren van het mengsel gedurende 1 uur bij 40° C werd het AgCl afgefiltreerd en gewassen met water.After stirring the mixture for 1 hour at 40 ° C, the AgCl was filtered off and washed with water.

Aan het heldere filtraat werd een oplossing van 0,677 g 1,1-cyclo-butaandicarbonzuur en 0,547 g Κ0Η In 10 ml water toegevoegd.A solution of 0.677 g of 1,1-cyclo-butanedicarboxylic acid and 0.547 g of Η0Η in 10 ml of water was added to the clear filtrate.

15 Na 2 uren bij kamertemperatuur en 1 uur bij 0° C werd het witte precipltaat afgefiltreerd en gedroogd.After 2 hours at room temperature and 1 hour at 0 ° C, the white precipitate was filtered off and dried.

Opbrengst: 1,4 g (62 gew.Z).Yield: 1.4 g (62 wt. Z).

Analyse (gew.Z):Analysis (weight Z):

Ber. + H2O: C: 33,80; H: 5,27; N: 5,63; 20 Gev. : 33,98; 5,02; 5,77.Ber. + H2O: C: 33.80; H: 5.27; N: 5.63; 20 Gev. : 33.98; 5.02; 5.77.

Voorbeeld XIExample XI

cis-2,2-dlethyl"!,3-dlaminopropaan-l,1-cyclobutaandicarboxylaatpla-tlna(II) met de formule 9 werd bereid volgens het voorschrift van voorbeeld X.cis-2,2-dlethyl ", 3-dlaminopropane-1,1-cyclobutanedicarboxylate platinum (II) of the formula (9) was prepared according to the procedure of Example X.

25 Opbrengst: 64 gew.Z.Yield: 64 wt.

Analyse (gew.Z):Analysis (weight Z):

Ber. + 2,5 H20: C: 30,46; H: 5,70; N: 5,47; Pt: 38,07;Ber. + 2.5 H2 O: C: 30.46; H: 5.70; N: 5.47; Pt: 38.07;

Gev. : 30,40; 5,44; 5,37; 38,16.Gev. : 30.40; 5.44; 5.37; 38.16.

Voorbeeld XIIExample XII

30 cls-1,l-bls(amlnomethyl)cyclohexaanplatlna(II)nltraat met de for mule 11.30 cls-1,1-bls (amnomethyl) cyclohexane platinum (II) entrate of the formula 11.

4 g cis-dichloor-l,l-bis(aminomethyl)cyclohexaanplatina(II) (0,0097 mol) worden gesuspendeerd in 30 ml gedestilleerd water.4 g of cis-dichloro-1,1-bis (aminomethyl) cyclohexane platinum (II) (0.0097 mol) are suspended in 30 ml of distilled water.

Hieraan worden toegevoegd 3,1 g AgN03 (0,0182 mol) en vervolgens 35 wordt gedurende 1 uur verwarmd op 40° C onder uitsluiting van licht.To this are added 3.1 g of AgNO 3 (0.0182 mol) and then heated at 40 ° C for 1 hour under exclusion of light.

Het gevormde zilverchloride wordt afgefiltreerd en nagewassen met gedestilleerd water (10 ml).The silver chloride formed is filtered off and washed with distilled water (10 ml).

Het heldere filtraat wordt onder verminderde druk ingedampt.The clear filtrate is evaporated under reduced pressure.

8204067 98204067 9

Gewicht vaste stof: 4,17 g (93,5 gew.Z).Solid weight: 4.17 g (93.5 wt. Z).

Smeltpunt : explodeert bij + 240° C; ontleedt langzaam bij temperaturen ^ 240° C.Melting point: explodes at + 240 ° C; decomposes slowly at temperatures ^ 240 ° C.

Analyse (gew.Z) : ber.: C: 20,83; H: 3,93; N: 12,14; 5 gev.: 20,9 ; 4,1 ; 11,9 .Analysis (weight Z): Calc .: C: 20.83; H: 3.93; N: 12.14; 5 found: 20.9; 4.1; 11.9.

^H-NMR-spectrum In .DMSO-dg (Varian-T60) t.o.v. TMS: CH2 (ring) s 1,37 dpm CHZ (NH2) : 2,30 dpm NH2 : 5,67 dpm 10 satellieten : 5,20 dpm : 6,18 dpm^ H-NMR spectrum In .DMSO-dg (Varian-T60) vs. TMS: CH2 (ring) s 1.37 ppm CH2 (NH2): 2.30 ppm NH2: 5.67 ppm 10 satellites: 5.20 ppm : 6.18 ppm

J195pt_lH : 58 HZJ195pt_lH: 58 HZ

Voorbeeld XIIIExample XIII

15 cl8-l,l-bls(amlnomethyl)cyclohexaanplatlna(II)oxalaat met de for mule 14.15 cl8-1,1-bls (amnomethyl) cyclohexane platinum (II) oxalate of formula 14.

4,1 g cls-dlchloor-l,l-bls(amlnomethyl)cyclohexaanplatlna(II) (0,01 mol) worden gesuspendeerd In 30 ml gedestilleerd water.4.1 g of cls-dlchloro-1,1-bls (amnomethyl) cyclohexane platinum (II) (0.01 mol) are suspended in 30 ml of distilled water.

Hieraan worden toegevoegd 3,2 g AgN03 (0,019 mol) en vervolgens 20 wordt gedurende 1 uur verwarmd op 40° C onder uitsluiting van licht.To this is added 3.2 g of AgNO 3 (0.019 mol) and then 20 is heated at 40 ° C for 1 hour with the exclusion of light.

Het gevormde zilverchloride wordt afgefiltreerd en nagewassen mét gedestilleerd water (50 ml).The silver chloride formed is filtered off and washed with distilled water (50 ml).

Aan het flltraat worden 2,02 g kaliumoxalaat (0,01 mol) toegevoegd, waarna gedurende 1 uur bij kampertemperatuur wordt nageroerd.2.02 g of potassium oxalate (0.01 mol) are added to the filtrate, followed by stirring at room temperature for 1 hour.

25 Vervolgens wordt de gevormde vaste stof afgezogen, nagewassen met gedestilleerd water en gedroogd.The formed solid is then filtered off, washed with distilled water and dried.

Gewicht droog : 3,7 g (87 gew.Z)Dry weight: 3.7 g (87 wt. Z)

Analyse (gew.Z) : ber. + 1,5 H20 : C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19; Pt: 43,13; 0: 19,45; 30 gev. : 26,6 ; 4,6 ; 6,2 ; 43,4 ; 19,2 .Analysis (weight Z): Calc. + 1.5 H2 O: C: 26.55; H: 4.68; N: 6.19; Pt: 43.13; 0: 19.45; 30 found. : 26.6; 4.6; 6.2; 43.4; 19.2.

^H-UMR-epectrum in DMSO-dg (Varian-T60) t.o.v. TMS: CH2 (ring) : 1,32 dpm CH2 (NH2) : 2,17 dpm NH2 ï 5,45 dpm 35 satellieten : 4,83 dpm : 6,08 dim J195pt.la i » Hz 8204067^ H-UMR spectrum in DMSO-dg (Varian-T60) vs. TMS: CH2 (ring): 1.32 ppm CH2 (NH2): 2.17 ppm NH2 ï 5.45 ppm 35 satellites: 4.83 ppm: 6.08 dim J195pt.la 1 Hz 8204067

Claims (36)

1. Platina-(II)-diaminecomplexen, gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin en R2 beide een ethylgroep of samen met het koolstof atoom, waar-5 aan ze zijn gebonden, een fenylgroep, R3 en R4 belde een waterstofatoom en X een malonaatgroep, een ethylmalonaatgroep, een hydroxymalonaat- groep, een carboxyftalaatgroep, een bischlooracetaatgroep, een cyclobutaan-1,1-dicarboxylaatgroep, een dinitraatgroep of een 10 oxalaatgroep, of een natrlumzout van deze groepen voorstellen.1. Platinum (II) -diamine complexes, characterized by the formula 1 of the formula sheet, wherein and R 2 are both an ethyl group or together with the carbon atom, where-5 are bonded to them, a phenyl group, R 3 and R 4 called a hydrogen atom and X represent a malonate group, an ethyl malonate group, a hydroxymalonate group, a carboxyphthalate group, a bischloroacetate group, a cyclobutane-1,1-dicarboxylate group, a dinitrate group or an oxalate group, or a sodium salt of these groups. 2. Platina-dlaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 4 van het formuleblad.Platinum-dlamine complex according to claim 1, characterized by the formula 4 of the formula sheet. 3. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 5 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 5 of the formula sheet. 4. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 6 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 6 of the formula sheet. 5. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 7 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 7 of the formula sheet. 6. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de 20 formule 8 van het formuleblad.6. Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 8 of the formula sheet. 7. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 9 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 9 of the formula sheet. 8. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 10 van het formuleblad.Platinum-diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 10 of the formula sheet. 9. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 11 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 11 of the formula sheet. 10. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 12 van het formuleblad.Platinum-diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 12 of the formula sheet. 11. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de 30 formule 13 van het formuleblad.11. Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 13 of the formula sheet. 12. Platina-diaminecomplex volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule 14 van het formuleblad.Platinum diamine complex according to claim 1, characterized by the formula 14 of the formula sheet. 13. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker onder toepassing van een platina-(II)-dlaminecomplex, 35 met het kenmerk, dat men als platina-(II)-dlaminecomplex een verbinding met de formule 1, waarin R^, R£, R3, R4 en X de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, gebruikt.13. A process for the preparation of a medicament for the treatment of cancer using a platinum (II) -lamine complex, characterized in that as platinum (II) -lamine complex a compound of the formula 1, wherein R ^, R £, R3, R4 and X have the meanings stated in claim 1. 14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(II)-dlaminecomplex de verbinding met de formule 4 gebruikt.Process according to Claim 13, characterized in that the compound of the formula 4 is used as the platinum (II) -lamine complex. 15. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als 8204067 platina'ClI^dlaminecomplex de verbinding met de formule 5 gebruikt.15. Process according to claim 13, characterized in that the compound of the formula 5 is used as the 8204067 platinum-Cl-dlamine complex. 16. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platlna-(II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 6 gebruikt.Process according to claim 13, characterized in that the compound of formula 6 is used as platinum (II) diamine complex. 17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als 5 platina-(II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 7 gebruikt.17. Process according to claim 13, characterized in that the compound of the formula 7 is used as the platinum (II) diamine complex. 18. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platinaa*(Il)'*diaminecomplex de verbinding met de formule 8 gebruikt.18. Process according to claim 13, characterized in that the compound of the formula 8 is used as platinum * (II) * * diamine complex. 19. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(lI)-diaminecomplex de verbinding met de formule 9 gebruikt.Process according to Claim 13, characterized in that the compound of the formula 9 is used as the platinum (II) diamine complex. 20. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(IÏ)-diaminecomplex de verbinding met de formule 10 gebruikt.20. Process according to claim 13, characterized in that the compound of formula 10 is used as platinum (II) diamine complex. 21. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(II)-diamlnecomplex de verbinding met de formule 11 gebruikt.21. Process according to claim 13, characterized in that the compound of formula II is used as platinum (II) -diamine complex. 22. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als 15 platina-(II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 12 gebruikt.22. Process according to claim 13, characterized in that the compound of the formula 12 is used as the platinum- (II) -diamine complex. 23. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(II)-dlaminecomplex de verbinding met de formule 13 gebruikt.Process according to Claim 13, characterized in that the compound of the formula 13 is used as the platinum (II) -lamine complex. 24. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als platina-(II)-diaminecomplex de verbinding met de formule 14 gebruikt.24. Process according to claim 13, characterized in that the compound of formula 14 is used as platinum (II) diamine complex. 25. Werkwijze voor de bereiding van platina-(II)-diaminecomplexen ten gebrulke bij de werkwijze volgens conlusies 14-24, met het kenmerk dat men een platina-(II)-diaminecomplex met de formule 1, waarin ϋχ, &2, R3, R4 en X de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, op op zichzelf bekende wijze bereidt.25. Process for the preparation of platinum- (II) -diamine complexes using the process according to claims 14-24, characterized in that a platinum- (II) -diamine complex of the formula 1, wherein ϋχ, & 2, R3, R4 and X have the meaning defined in claim 1, prepared in a manner known per se. 26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 4 van het formuleblad bereidt.The process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 4 of the formula sheet is prepared. 27. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 5 van het formuleblad bereidt.27. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 5 of the formula sheet is prepared. 28. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een 30 verbinding met de formule 6 van het formuleblad bereidt.28. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 6 of the formula sheet is prepared. 29. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 7 van het formuleblad bereidt.29. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 7 of the formula sheet is prepared. 30. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 8 van het formuleblad bereidt.30. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 8 of the formula sheet is prepared. 31. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 9 van het formuleblad bereidt.31. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 9 of the formula sheet is prepared. 32. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 10 van het formuleblad bereidt.32. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 10 of the formula sheet is prepared. 33. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een 40 verbinding met de formule 11 van het formuleblad bereidt. 820406733. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 11 of the formula sheet is prepared. 8204067 34. Werkwijze volgens conclusie 25, mét het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 12 van het formuleblad bereidt.34. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 12 of the formula sheet is prepared. 35. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 13 van het formuleblad bereidt.35. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 13 of the formula sheet is prepared. 36. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 14 van het formuleblad bereidt. » 820406736. Process according to claim 25, characterized in that a compound of the formula 14 of the formula sheet is prepared. 8204067
NL8204067A 1979-07-04 1982-10-21 PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED. NL8204067A (en)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8204067A NL8204067A (en) 1982-10-21 1982-10-21 PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED.
DE19833337333 DE3337333A1 (en) 1982-10-21 1983-10-13 NEW PLATINUM COMPOUNDS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDS
AU20275/83A AU562964B2 (en) 1982-10-21 1983-10-18 Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medical composition using a such platinum-diamine complex for the treatment of cancer, as well as the thus shaped composition
IT23359/83A IT1169858B (en) 1982-10-21 1983-10-19 PLATINUM-DIAMINE COMPLEXES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A MEDICAL COMPOSITION CONTAINING SUCH PLATINUM-DIAMINIC COMPLEXES FOR THE TREATMENT OF CANCER, AS WELL AS COMPOSITION SO REALIZED
CA000439308A CA1229618A (en) 1982-10-21 1983-10-19 Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of medical composition using a such platinum-diamine complex for the treatment of cancer, as well as the thus shaped composition
IL7000983A IL70009A (en) 1979-07-04 1983-10-19 Platinum-diamine complexes,anti cancer pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
SE8305783A SE8305783L (en) 1982-10-21 1983-10-20 PLATINA-DIAMINE COMPLEX, A PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF, A PROCEDURE FOR PREPARING A MEDICAL COMPOSITION WITH USING A CLEAR PLATINA-DIAMINE COMPLEX FOR THE CANCER TREATMENT AND IT
HU833623A HU188035B (en) 1982-10-21 1983-10-20 Process for producing new plantinum-diamine complex
LU85054A LU85054A1 (en) 1982-10-21 1983-10-20
NZ206018A NZ206018A (en) 1982-10-21 1983-10-20 Platinum-diamine complexes and compositions for treating cancer
GR72754A GR79652B (en) 1982-10-21 1983-10-20
PT77542A PT77542B (en) 1982-10-21 1983-10-20 Process for preparing platinum-(ii)-diamine complexes and medi-cal compositions containing them
YU2107/83A YU43554B (en) 1982-10-21 1983-10-20 Process for obtaining new platinum-(ii)-diaminic complex
FI833842A FI76351C (en) 1982-10-21 1983-10-20 Process for the preparation of 2,2-substituted 1,3-alkanediamine platelets (II) complexes with anti-tumor activity
DK483083A DK483083A (en) 1982-10-21 1983-10-20 PLATIN-DIAMINE COMPLEXES AND PROCEDURES FOR PRODUCING THEREOF
DD83255826A DD217522A5 (en) 1982-10-21 1983-10-20 METHOD FOR PRODUCING MEDICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF CANCER
IE2459/83A IE56124B1 (en) 1982-10-21 1983-10-20 Platinum diamine complexes
NO833825A NO171276C (en) 1982-10-21 1983-10-20 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE PLATINA (II) DIAMINE COMPLEXS
GB08328084A GB2128615B (en) 1982-10-21 1983-10-20 Platinum 1,3-propane diamine complexes
FR8316715A FR2534907B1 (en) 1982-10-21 1983-10-20 DIAMINE-PLATINUM COMPLEXES, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION, A PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MEDICINAL COMPOSITION USING SUCH A DIAMINE PLATINUM COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER AND THE COMPOSITION THUS FORMED
AT0373083A AT390610B (en) 1982-10-21 1983-10-20 METHOD FOR PRODUCING NEW PLATIN (II) DIAMINE COMPLEXES
CH5718/83A CH658244A5 (en) 1982-10-21 1983-10-20 NEW PLATINUM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OF CANCER.
JP58196286A JPS5993091A (en) 1982-10-21 1983-10-21 Platinum(ii)diamine complex
ZA837857A ZA837857B (en) 1982-10-21 1983-10-21 Platinum-diamine complexes,a process for the preparation thereof and a process for the preparation of a medical composition using such a complex for the treatment of cancer
ES526670A ES526670A0 (en) 1982-10-21 1983-10-21 PROCEDURE FOR OBTAINING PLATINUM (II) -DIAMINE COMPLEXES
BE0/211755A BE898058A (en) 1982-10-21 1983-10-21 PLATINUM-DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH A PLATINUM-DIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND PREVIOUSLY PRODUCED.
CS837752A CS242888B2 (en) 1982-10-21 1983-10-21 Method of diamminoplatinous complexes production
PH29726A PH24077A (en) 1982-10-21 1983-10-21 Platinum diamine complexes
KR1019830004987A KR910002536B1 (en) 1982-10-21 1983-10-21 Preparation method of plantinum-diamine complexes
DK075592A DK75592A (en) 1982-10-21 1992-06-09 ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PLATIN-DIAMINE COMPLEXS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8204067A NL8204067A (en) 1982-10-21 1982-10-21 PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED.
NL8204067 1982-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8204067A true NL8204067A (en) 1984-05-16

Family

ID=19840444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204067A NL8204067A (en) 1979-07-04 1982-10-21 PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED.

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5993091A (en)
KR (1) KR910002536B1 (en)
AT (1) AT390610B (en)
AU (1) AU562964B2 (en)
BE (1) BE898058A (en)
CA (1) CA1229618A (en)
CH (1) CH658244A5 (en)
CS (1) CS242888B2 (en)
DD (1) DD217522A5 (en)
DE (1) DE3337333A1 (en)
DK (2) DK483083A (en)
ES (1) ES526670A0 (en)
FI (1) FI76351C (en)
FR (1) FR2534907B1 (en)
GB (1) GB2128615B (en)
GR (1) GR79652B (en)
HU (1) HU188035B (en)
IE (1) IE56124B1 (en)
IT (1) IT1169858B (en)
LU (1) LU85054A1 (en)
NL (1) NL8204067A (en)
NO (1) NO171276C (en)
NZ (1) NZ206018A (en)
PH (1) PH24077A (en)
PT (1) PT77542B (en)
SE (1) SE8305783L (en)
YU (1) YU43554B (en)
ZA (1) ZA837857B (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4786725A (en) * 1982-06-28 1988-11-22 Engelhard Corporation Solubilized platinum (II) complexes
US4661516A (en) * 1983-06-20 1987-04-28 Research Corporation Diaminocyclohexane platinum complexes
US4758588A (en) * 1983-06-20 1988-07-19 Research Corporation Technologies Diaminocyclohexane platinum complexes
EP0169645A1 (en) * 1984-06-27 1986-01-29 Johnson Matthey Public Limited Company Platinum co-ordination compounds
DE3432320A1 (en) * 1984-09-03 1986-03-13 Behringwerke Ag, 3550 Marburg CIS-PLATINUM COMPLEXES WITH A PENTAERYTHRITE DERIVATIVE AS A LIGAND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THESE COMPOUNDS
HU193809B (en) * 1984-09-12 1987-12-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing new platinum complexes
US4737589A (en) * 1985-08-27 1988-04-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Platinum Complexes
US4880790A (en) * 1986-01-31 1989-11-14 American Cyanamid Company (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes
US4760157A (en) * 1986-01-31 1988-07-26 American Cyanamid Company (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes
DE3630497A1 (en) * 1986-09-08 1988-03-10 Behringwerke Ag CIS-PLATINUM COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
ES2016313B3 (en) * 1986-10-03 1990-11-01 Asta Pharma Ag COMPOUNDS OF DIAMINE-PLATINUM (II) COMPLEXES WITH A HYDROXYLATED PHENYL-INDOLL RING.
JPS63203692A (en) * 1987-02-19 1988-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd Novel platinum complex
AT390065B (en) * 1987-10-08 1990-03-12 Behringwerke Ag cis-Platinum complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
NL8802150A (en) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno PLATINUM (II) DIAMINE COMPLEX, PROCESS FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING THIS COMPOUND AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT.
NL8802149A (en) * 1988-08-31 1990-03-16 Tno PLATINUM (IV) DIAMINE COMPLEX, METHOD FOR PREPARING THIS COMPOUND, PREPARATION WITH ANTI-TUMOR EFFECT, CONTAINING AT LEAST A PLATINUM COMPOUND, AND FORMED PREPARATIONS WITH ANTI-TUMOR EFFECT.
CN102924528B (en) * 2012-10-29 2015-04-15 东南大学 Anti-tumor bivalent platinum complex and preparation method for complex and ligand of complex

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115418A (en) * 1976-09-02 1978-09-19 Government Of The United States Of America 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity
US4206226A (en) * 1977-08-29 1980-06-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Use of 4-carboxy-phthalato-(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof in alleviating L1210 murine leukemia
NL7807334A (en) * 1978-07-06 1980-01-08 Tno PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH A PLATINUM DIAMOND COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, SO PREVENTLY DRIVED.
NL189358C (en) * 1978-07-06 1993-03-16 Tno PROCESS FOR PREPARING A MEDICINE FOR THE TREATMENT OF CANCER, AND AN PLATINUM-DIAMMINE COMPLEX DERIVED FROM A 1,3-ALKANE DIAMINE.
US4322362A (en) * 1980-07-28 1982-03-30 Bristol-Myers Company Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes
AU538863B2 (en) * 1980-05-27 1984-08-30 Bristol-Myers Company Platinum complex salts have anti-tumor property

Also Published As

Publication number Publication date
NO833825L (en) 1984-04-24
FI833842A0 (en) 1983-10-20
YU43554B (en) 1989-08-31
BE898058A (en) 1984-04-24
DD217522A5 (en) 1985-01-16
PH24077A (en) 1990-03-05
ZA837857B (en) 1984-06-27
ES8406498A1 (en) 1984-07-01
IT1169858B (en) 1987-06-03
GR79652B (en) 1984-10-31
PT77542A (en) 1983-11-01
DK75592D0 (en) 1992-06-09
SE8305783L (en) 1984-04-22
FI76351B (en) 1988-06-30
GB8328084D0 (en) 1983-11-23
JPH0244479B2 (en) 1990-10-04
KR910002536B1 (en) 1991-04-23
SE8305783D0 (en) 1983-10-20
GB2128615B (en) 1986-07-16
DK483083D0 (en) 1983-10-20
FR2534907B1 (en) 1988-08-19
CS242888B2 (en) 1986-05-15
AT390610B (en) 1990-06-11
FR2534907A1 (en) 1984-04-27
IE832459L (en) 1984-04-21
ATA373083A (en) 1989-11-15
AU562964B2 (en) 1987-06-25
CS775283A2 (en) 1985-08-15
NO171276C (en) 1993-02-17
NZ206018A (en) 1986-02-21
PT77542B (en) 1986-02-12
KR840006492A (en) 1984-11-30
LU85054A1 (en) 1984-03-22
ES526670A0 (en) 1984-07-01
DE3337333A1 (en) 1984-04-26
FI76351C (en) 1988-10-10
JPS5993091A (en) 1984-05-29
CH658244A5 (en) 1986-10-31
FI833842A (en) 1984-04-22
AU2027583A (en) 1984-05-03
YU210783A (en) 1986-08-31
GB2128615A (en) 1984-05-02
NO171276B (en) 1992-11-09
CA1229618A (en) 1987-11-24
IE56124B1 (en) 1991-04-24
HU188035B (en) 1986-03-28
IT8323359A0 (en) 1983-10-19
DK483083A (en) 1984-04-22
DK75592A (en) 1992-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4410544A (en) Platinum-diamine complexes, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumor in mice
NL8204067A (en) PLATINUM DIAMINE COMPLEXES, METHOD FOR PREPARING THE SAME, METHOD FOR PREPARING A MEDICINAL PRODUCT USING SUCH PLATINADIAMINE COMPLEX FOR THE TREATMENT OF CANCER, PREVENTLY PREVENTED.
US4431666A (en) Platinum(IV)-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum(IV)-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice
US4466924A (en) Platinum-diamine complexes, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of malignant tumors in mice as well as a medicine thus formed
EP0155705B1 (en) Antitumor platinum complexes
CA1261864A (en) Liposoluble platinum (ii) complex and preparation thereof
GB2055377A (en) Cis-platinum(II) amine ascorbate complexes
CA1196004A (en) Platinum-diamine complexes, a method for the preparation thereof, a method for the preparation of a medicine using such a platinum-diamine complex for the treatment of cancer as well as a medicine thus formed
NL8302115A (en) New platinum 1,3-di:amine complexes - useful as antitumour agents
KR840000777B1 (en) A process for the preparation of platinum diamine complex
NL7904740A (en) Di:halo-aliphatic di:amine complexes of platinum - useful as antitumour agents without kidney toxicity
CA1219876A (en) Bis(thiocyanato)palladium(ii) complexes
JPS5988499A (en) Platinum-diamine complex
CS235311B2 (en) Method of complex 2,2-disubstituted 1,3-platinous alkanediamine production

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed