NL8203587A - TRICYCLIC QUINAZOLINONES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR THERAPEUTIC USE. - Google Patents
TRICYCLIC QUINAZOLINONES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR THERAPEUTIC USE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203587A NL8203587A NL8203587A NL8203587A NL8203587A NL 8203587 A NL8203587 A NL 8203587A NL 8203587 A NL8203587 A NL 8203587A NL 8203587 A NL8203587 A NL 8203587A NL 8203587 A NL8203587 A NL 8203587A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- -1 dimethyl acetate amide Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKHHDQBZOVMIY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylsulfanyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound CCN1CCN=C1SC UUKHHDQBZOVMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAARQEYWLYTQFL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-chloroethoxy)quinazoline Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(OCCCl)=NC(Cl)=NC2=C1 SAARQEYWLYTQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150099834 Eqtn gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 108010045196 flunitrazepam receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClNCC1=CC=CC=C1 ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
.1 ». we3^brw±Jzeri voor hun bereiding, ! farmaceaitiehte preparaten die ze bevattenen hun therapeutische I t-ri<^clisclis chinazolinonen* verkwijzen voor hun bereiding, ^j'!r! ^ ^ bevatten ^ en hun toepassing stofatamen. Eg een -vaterstof at oom, een halogeenatoom of een koolstofatomen en^ ®en vaterstof- of gjaap&^aatv......·. tl nitr@groep of halogeenatoom of een alkyl- groep net 1 -3 kools t ojf at omen voorstellen en n = 0 of 1, vaarbij temirate een van de aubstituenten R^, R^ en R-^ een waterstof- t 23 b) H1 een desgerwenst door 1-3 fluoratomen op |i|i een andere plj^art^t'a^Ms^^ei^:;,:' -koolstofatoom gesubstitueerde -- ·ίί aliyXgroep net 1-8 koolstofatomen voorstelt^ R^ op de b-plaats ji, i i1 sararezig is en een flj||hr- of chlooratoom of een tri fluormethyl- groej «-eergeeft, n = 0 of 1 en Sg, en Bg een vateratof- IIIIMw , 30 atocaa; voorstellen, vaArbij R^ geen methylgroep kan zijn indien PH...........................I.................... E^ een chloor^^|fn''ivaarin 3-6 koolstofatomen, een cycloalkyIgroep met 3-8 koolstofatomen, ' de norbomylgroep of fen cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep III......vooratelt, eh||^ elkaar, een -water- * i * - 2 - stofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen weergeeft, R,_ op de b-plaats aanwezig Is en halogeen, een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of de trifluormethylgroep voorstelt,.1 ». we3 ^ brw ± Jzeri for their preparation,! pharmaceutical formulations containing them and their therapeutic I-cli-clislis quinazolinones * for their preparation. ^ ^ contain ^ and their application substance names. Eg a hydrogen atom, a halogen atom or a carbon atom and ^ ® and a hydrogen or yawn & ^ atat ...... ·. tl nitr @ group or halogen atom or an alkyl group with 1 -3 carbon atoms and n = 0 or 1, temirate one of the aubituents R ^, R ^ and R- ^ a hydrogen t 23 b) H1 an optionally desired by 1-3 fluorine atoms on | i | i another plj ^ art ^ t'a ^ Ms ^^ ei ^:;,: '-carbon atom substituted - · ίί aliyX group represents 1-8 carbon atoms ^ R ^ in the b-position ji, i1 is sararezic and gives a fll | hr or chlorine atom or a trifluoromethyl growth, n = 0 or 1 and Sg, and Bg a vateratof IIIIMw, 30 atocaa; proposals, where R ^ cannot be a methyl group if PH ........................... I ........... ......... E a chlorine group containing 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-8 carbon atoms, the norbomyl group or phen cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) group III ...... preates, eh || ^ each other, a -water- * i * - 2 - substance atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, R, _ is present in the b-position and halogen, an alkyl group with 1-U carbon atoms or the trifluoromethyl group,
Rg een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 5 · koolstofatomen weergeeft en n = 0 of 1, in de vorm van de vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan.Rg represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and n = 0 or 1, in the form of the free bases or the acid addition salts thereof.
Indien niets anders is vermeld, ligt het atoom-gewicht van een van de hiervoor vermelde halogeenatomen tussen 18 en 80. De alkylgroepen kunnen zowel een rechte keten hebben 10 als vertakt zijn. Indien m = 2, kunnen de beide R^-groepen, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een metbyl- of ethylgroep voorstellen.Unless otherwise stated, the atomic weight of one of the aforementioned halogen atoms is between 18 and 80. The alkyl groups can be either straight chain or branched. If m = 2, the two R 2 groups can independently represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group.
De verbindingen met formule 1 onderscheiden zicb door een farmaceutische werking, in het bijzonder op het cen-15 trale zenuwstelsel en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.The compounds of formula 1 are distinguished by a pharmaceutical action, in particular on the central nervous system and can therefore be used as a medicine.
Bij de Geller-konfliktproef op ratten /methode volgens I. Geller, Psychopharmacologia , deel 1, biz. ^21-^92 (i960)J veroorzaken ze in doses van 1-20 mg/kg een afname van 20 konflikten.In the Geller conflict test on rats / method according to I. Geller, Psychopharmacologia, part 1, biz. ^ 21- ^ 92 (i960) J they cause a decrease of 20 conflicts in doses of 1-20 mg / kg.
Volgens een geringe modifikatie van het Flunitra-zepam-bindingsonderzoek volgens Chang?Snyder ^Eur. J. Pharmacol. ^8, 213 (1978)7 geven ze aanleiding tot een relatief hoge affiniteit voor de benzodiazepine-receptoren: 25 De. verse schors van kalfshersenen werd met behulp van een Brinkman Polytron PT 20 met het 19-voudige volume Tris-HCl gebufferd, bij pH 7Λ gehomogeniseerd en bij 50.000 omw/min gedurende 10 minuten gecentrifugeerd. De verkregen samengeperste stukjes werden bij -20° C bevroren en voor de 30 toepassing bij het bindingsonderzoek in het kOO-voudige volumeAccording to a slight modification of the Flunitra-zepam binding study according to Chang? Snyder. Eur. J. Pharmacol. ^ 8, 213 (1978) 7 give rise to a relatively high affinity for the benzodiazepine receptors: 25 De. fresh veal brain bark was buffered with the 19-fold volume of Tris-HCl using a Brinkman Polytron PT 20, homogenized at pH 7Λ and centrifuged at 50,000 rpm for 10 minutes. The resulting compacted pieces were frozen at -20 ° C and for use in the binding study in the COO fold volume
Tris-HCl gebufferd'bij pH 7,h gesuspendeerd. De bij het onder-zoek toegepaste mengsels bestaan uit 1,8 ml homogenisaat (over-eenkomende met U,5 mg van het oorspronkelijke weefsel), 0,1 ml /¾ Flunitrazepam (eindeoneentratie 1,5 nM), en 0,1 ml buffer 35 ter bepaling van de totale binding respektievelijk 0,1 ml niet- 8203587 ^ i\ ^^^^jbga^eBaa^sAM.dconcentra.tie 1 ^uM) ter bepaling ||8 .P i|p de nie^l^eeifieSSr&iadirig. Ter beoordeling van de werkings- ijjpl-sfrfc van verschillende geneesmiddelen om de specifieke bin-' · ,t: w|g|p ^..reffimen» ver<£sn deze geneesmiddelen (inplaats van buffer)Tris-HCl buffered at pH 7, h. The mixtures used in the study consist of 1.8 ml of homogenizate (corresponding to U, 5 mg of the original tissue), 0.1 ml / ¾ Flunitrazepam (end unentration 1.5 nM), and 0.1 ml buffer 35 to determine the total binding and 0.1 ml non-8203587 ^ i \ ^^^^ jbga ^ eBaa ^ sAM.dconcentres.tie 1 ^ uM) to determine || 8 .P i | p de nie ^ l ^ eeifieSSr & iadirig. To evaluate the effect of different drugs on the specific bins, the drugs are refined (instead of buffer).
^ V*® vaarbij 5-9 verschillende concentraties tussen 1 nM^ V * ® with 5-9 different concentrations between 1 nM
ΐ ^ ^4enen· duhbelproef werden verkregen. Ifa een i ig.Maarisaa· biLi 0° C warden de mengsels snel - "" been i||a^aw Gy/B filter en twee malen gevassen |b : ΪΓ' Tr^^^^buffer ♦ Be filters werden in Rialuma ' ’· yr A6#- bet onderzochte geneesmiddel :·. ji Jp83^ j ·van ^H-Plunitrazepam met 50 % wordt ]~ de lineaire regressieanalyse (HILL- 1 Set ondePrc^ jtan eveneens volgens de door ea jned* ^11 X>ife Science, 22, 859 (1978) beschreven &r j * .^tethofie vorden uitgeveerd, met de hiemavolgende, geringe I " ' Sk' 'enen du 4 h h du du h h h proef double test were obtained. Ifa a i ig.Maarisaa · biLi 0 ° C, the mixtures were quickly - "" been i || a ^ aw Gy / B filter and passed twice | b: ΪΓ 'Tr ^^^^ buffer ♦ The filters were added in Rialuma Yr A6 # - the investigated drug:. ji Jp83 ^ j · of ^ H-Plunitrazepam with 50%] ~ the linear regression analysis (HILL-1 Set ondePrc ^ jtan is also according to the method described by ea jned * ^ 11 X> ife Science, 22, 859 (1978) & r j *. ^ tethophy are executed, with the following small I "'Sk"'
Wmgm H'-*'*!: . Bevgprea^^lf'scflndatuigweefsel werd ontdooid en ^ M^^^4ena^^ttende. (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM ' ' ^ zes^v^ meten van”de"-totale^inding irerdea bereiaS^door OJ’Sil .vgtaj een 10 nM ^H-Flunitrazepam-' glossing evenals 0,1 ml van een vers bereide 10 % ethanol- ν' -- oplotsing asm 12 x 75 boriumsilikaatreageerbuizen toe te yoegam».^^^et-gpeta^Eeke binding werd bepaald door 2 x 10 ^ .Wmgm H '- *' * !:. Bevgprea ^^ lf'scflnthat tissue was thawed and thinning ^ M ^^^ 4ena ^^. (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM 6 ^ v ^ measuring the total input irerdeaeria by OJSil. Vgtaj a 10 nM H-Flunitrazepam solution as well as 0.1 ml of a freshly prepared 10% ethanol solution to add 12 x 75 borosilicate test tubes to yugam. ^ ^ et-gpeta ^ Eeke bond was determined by 2 x 10 ^.
^ W & «panel ) inplaats van 0,1 ml 10 % ethanol • -toe, te voegea. De specif ieke binding^ W & panel) instead of 0.1 ml of 10% ethanol. The specific bond
II
« * - k - totale binding verkregen. Voor. alle onderzochte verbindingen verden de resultaten als specifieke binding uitgedrukt en de onderzoekingen verden bij een eindconcentratie van 1 x 10-^ M uitgevoerd. Er verden 3 mg van elke verbinding asn 18 x 150 mm 5 boriumsilicaatreageerbuizen toegevoegd. Daarna verd 10 ml absolute ethanol toegevoegd en de reageerbuizen verden geduren- de 15 minuten in een Branson-ultrasoon-reinigingsinrichting geplaatst en daarna aan een vervelende beveging blootgesteld teneinde de verbindingen qp te lossen. Indien de verbinding 10 niet vas opgelost, verden 3 druppels 2 N. HC1 toegevoegd. Was de verbinding nog steeds niet opgelost., doch ontstond een troebele, homogene suspensie, dan verd het verdunnen voort- gezet. Dit gaf een concentratie van 1 x 10~J M. De verbinding -3 verd op de volgende vijze verder verdund: 0,1 ml van de 10 M- 15 oplossing verd toegevoegd aan 0,9 ml 100 % ethanol en aan een vervelende beveging blootgesteld. Een portie van 0,1 ml van deze oplossing verd toegevoegd aan 0,9 ml vater, vaar- _5 door een ongeveer 1 x 10 M oplossing verd verkregen. Een 0,1 ml portie van deze oplossing verd voor het onderzoek aan 20 reageerbuizen van 12 x 75 mm toegevoegd. Het onderzoek verd dubbel uitgevoerd. Het portie van 0,8 ml caudatum-veefsel verd aan elke reageerbuis toegevoegd, aan een verveling blootgesteld, gedurende 120 minuten bij 2° C geinkubeerd en snel onder verminderde druk op een Whatman GF/G glasvolfilter 25 gefiltreerd. Elke reageerbuis verd eenmaal met 3 ml ijskoude 50 mM Tris-buffer (pH 7,1 bij 37° C) gespoeld en het filter verd daarna nog eenmaal met 6 ml van dezelfde Tris-buffer 3 gevassen. Het op het filter achtergebleven . H-Flunitrazepam verd met een Beckman LS 8000 vloeistofscintillatieteller ge-30 teld, vaarna het filter snel gedurende ^5 minuten in de scin- tillatie-flesjes met 10 ml scintillatiemengsel verd geschud.* - k - total bond obtained. In front of. all compounds tested required the results expressed as specific binding and the assays were performed at a final concentration of 1 x 10 -M. 5 mg of each compound as 18 x 150 mm 5 boron silicate test tubes were added. Then 10 ml of absolute ethanol was added and the test tubes were placed in a Branson ultrasonic cleaner for 15 minutes and then subjected to a tedious sweep to dissolve the compounds qp. If the compound 10 did not dissolve solidly, 3 drops of 2N HCl were added. If the compound was still not dissolved, but a cloudy, homogeneous suspension was formed, dilution was continued. This gave a concentration of 1 x 10 -J M. The compound -3 was further diluted in the following medium: 0.1 ml of the 10 M-solution diluted added to 0.9 ml of 100% ethanol and to a tedious sweeping exposed. A 0.1 ml portion of this solution was added to 0.9 ml of water to obtain 5 by about 1 x 10 M solution. A 0.1 ml portion of this solution was added to 20 12 x 75 mm test tubes prior to testing. The study was doubly conducted. The 0.8 ml aliquot of caudate tissue was added to each test tube, bored, incubated at 2 ° C for 120 minutes, and quickly filtered under reduced pressure on a Whatman GF / G glass-vial filter. Each test tube is rinsed once with 3 ml of ice-cold 50 mM Tris buffer (pH 7.1 at 37 ° C) and the filter is then diluted once more with 6 ml of the same Tris buffer 3. It left on the filter. H-Flunitrazepam counted with a Beckman LS 8000 liquid scintillation counter, then quickly shake the filter in the scintillation vials with 10 ml scintillation mixture for ^ 5 minutes.
De resultaten van de onderzochte verbindingen verden met behulp van het on-line Datenreduktiesysteem met de Beckman LS 8000 berekend en in een specifiek gebonden percentage 35 ten opzichte van de kontrole uitgedrukt.The results of the tested compounds were calculated using the on-line Dating Reduction System with the Beckman LS 8000 and expressed in a specific bound percentage to control.
8203587 :5 - it·::*:.,S'/··, ......... -11.:4- · " ..... ·8203587: 5 - it · :: *:., S '/ ··, ......... -11.:4- · "..... ·
De benzodiazepine-receptoren verden verkregen van mannelijke Holstein-kalveren. Onmiddellijk na het leegbloeden verden de hersenen snel vervijderd en op ijs gelegd. 2 Uren na het doden is de sektie van het nudeuscaudatum beeindigd.The benzodiazepine receptors were obtained from male Holstein calves. Immediately after bleeding, the brain quickly removed and was placed on ice. The section of the nude caudate has ended 2 hours after killing.
5 Bet veefsel verd gevogen en in een 0,Q5 MTris-buffer (pH 7,1 bij 37° C; 1 : 10 gev./vol.) met behulp van een Brinkman5 Bet tissue tamped and placed in a Q5 MTris buffer (pH 7.1 at 37 ° C; 1:10 v / v) using a Brinkman
Polytron gedurende 10 seconden met de regelbare veerstand op stand 8 gehomogeniseerd. Het homogenisaat verd gedurende 10 sec bij 20.000 omv/min in een Sorvall RC2B-centrifuge ge- 10 centrifugeerd, vaarbij een kop SS verd toegepast. De boven- ataande vloeistof verd gedecanteerd en het verkregen samen- ; geperste materiaal verd tvee malen gevassen teneinde het endo- „ gene dopamine te vervijderen, vaarbij opnieuv met behulp van een Brinkman Polytron verd gesuspendeerd en gecentrifugeerd.Polytron homogenized for 10 seconds with the adjustable spring position at position 8. Centrifuge the homogenate for 10 sec at 20,000 rpm in a Sorvall RC2B centrifuge using a cup of SS evaporated. The supernatant liquid is decanted and the obtained together; pressed material has been passaged several times to remove the endogenous dopamine, suspended and centrifuged again with the aid of a Brinkman Polytron.
15 Bet uiteindelijk verkregen samengeperste matiriaal verd nog15 Bet finally obtained compressed matirial exp
eenmaal in 0,05 M Trif-buffer (pH 7,1 bij 37° C), die 120 mMonce in 0.05 M Trif buffer (pH 7.1 at 37 ° C) containing 120 mM
BaCl, 5 aH KC1, 2 mM CaCl. en 1 mM MgCln bevatte, gesuspendeerd, d d vaarbij de eindconcentratie 200 mg vochtig uitgangsmateriaal per am buffer bedroeg* Het homogenisaat verd als h ml hoeveel- 20 hedea in glazen flesjes bevaard in vloeibare stikstof.BaCl, 5 aH KCl, 2 mM CaCl. and 1 mM MgCln, suspended, d d at which the final concentration was 200 mg of moist starting material per am buffer. * The homogenate was evaporated as h ml of amounts of hedea in glass vials contained in liquid nitrogen.
De verbiadingen met formule 1 onderscheiden aich bij deze proef dpor een relatief hoge affiniteit voor benzodiazepine-receptoren. Ze kunnen derhalve als minor tran- quillizere, in het bijzonder voor vermindering van angst- en/ i 25 of spanningstoestanden vorden toegepast.The compounds of the formula I distinguish in this test a relatively high affinity for benzodiazepine receptors. They can therefore be used as minor trillillizere, in particular for the reduction of anxiety and / or stress states.
* ' De verbindingen met formule 1 brengen echter c‘ .een vederzijdse · bemvloeding van de benzodiazepine-recep- torea van de hersenen van ratten teveeg, die volgens tvee verschillende onderzoeken van benzodiazepine zelf afvijkt; 30 1. Volgens het Flunitrazepam-receptorenbindingsonderzoek volgens de hiervoor vermelde methode van Speth leiden de verbindingen met formule 1, in tegenstelling met de klassieke benzodiazepinen, tot een hogere affiniteit voor benzodiazepine- even receptoren in cerebellumVis in hippocampus. Dit duidt op 35 een Sterkere, vederzijdse beinvloeding van de benzodia-However, the compounds of formula 1 induce a reciprocal influence on the benzodiazepine receptors of the brain of rats, which, according to several studies, disregard several studies of benzodiazepine itself; 1. According to the Flunitrazepam receptor binding assay according to the aforementioned method of Speth, the compounds of formula 1, in contrast to the classic benzodiazepines, lead to a higher affinity for benzodiazepine-even receptors in cerebellum fish in hippocampus. This indicates a stronger, mutual influence on the benzodia-
VV
zepinereceptoren van het type I dan met die van type II.zepine receptors of type I than those of type II.
I » - 6 - 2. De verbindingen met formule 1 brengen een gedifferentieerde, vederzijdse beinvloedingmet benzodiazepine-receptoren na 5 fotoaffiniteitsmerking met Flunitrazepam tot stand, indien de methode volgens Karobath en Supavilai, Neuroscience Letters, 31 (1982) 65 - 69 wordt toegepast. Bij deze proef onderschei-den zich de gebruikelijke benzodiazepinen na. fotoaffiniteitsmerking met Flunitrazepam vergeleken met niet-behandelde mem-10 branen.door een tenminste 20-voudige toename van de IC,.q- waarden., terwijl benzodiazepine-antagonisten onveranderde 10,-^-vaarden bezitten... De verbindingen met formule 1 vertonen na fotoaffiniteitsmerking,van de benzodiazepine-receptoren een hoogstens H-voudige toeneming van de IC^-waarden, vergeleken 15 met de met niet-behandelde membranen verkregen vaarden.I - 6 - 2. The compounds of formula 1 establish a differentiated, reciprocal influence with benzodiazepine receptors after photoaffinity labeling with Flunitrazepam, if the method of Karobath and Supavilai, Neuroscience Letters, 31 (1982) 65-69 is used. The usual benzodiazepines are distinguished in this test. photoaffinity labeling with Flunitrazepam compared to untreated membranes due to at least a 20-fold increase in IC, q values, while benzodiazepine antagonists have unaltered 10, ... values. The compounds of formula 1 after photoaffinity labeling, the benzodiazepine receptors show an H-fold increase in IC 2 values, as compared to those obtained with untreated membranes.
Bovendien veroorzaken de verbindingen met formule 1 een verhoogde affiniteit voor benzodiazepine-receptoren van de schors van de hersenen van ratten in aanwezigheid van 1j— aminoboterzuur vergeleken met de verkregen affiniteit in af-20 wezigheid van U-aminoboterzuur.In addition, the compounds of Formula 1 cause an increased affinity for benzodiazepine receptors of the cortex of the rat brain in the presence of 1-aminobutyric acid compared to the affinity obtained in the absence of U-aminobutyric acid.
De vijze waarop de verbindingen met formule 1 een vederzijdse invloed op de benzodiazepine-receptoren uitoefenen onderscheidt zich derhalve van die van de gebruikelijke benzodiazepinen en die van de benzodiazepine-antago-25 nisten. De verbindingen met formule 1 onderscheiden zich door een interessant en gewenst. tranquillizer-verkingsspektrum, in het bijzonder voor de remming van angst. Bovendien ont-breekt hun in het algemeen een ZNS depressieve verking en ze kunnenhet gedrag bij vaarnemingsproeven stimuleren.The mode on which the compounds of formula 1 exert a mutual influence on the benzodiazepine receptors is therefore different from that of the usual benzodiazepines and that of the benzodiazepine antagonists. The compounds of formula 1 are distinguished by an interesting and desirable. tranquilizer spectrum, in particular for the inhibition of anxiety. In addition, they generally lack ZNS depressive stress and they can stimulate behavior in pilot trials.
30 De verbindingen met formule 1 zijn eveneens aktief volgens de goed bekende Hexobarbital-reduktieproef.The compounds of formula 1 are also active according to the well known Hexobarbital reduction test.
Ze zijn echter in doses vaarmee ze als minor tranquillizers kunnen vorden toegepast,. zoals dit bijvoorbeeld uit het Fluni-trazepam-bindingsonderzoek en het konflikt-segment van de 35 konfliktproef volgens Geller blijkt, in het algemeen slechts 8203587 ί£ ·:' ·£ - 1, in een reeks van andere gebrui- kelijke Ste-^tepressie^iderzoeken, bijvoorbeeld bij de slaap- .......HI.............I.......If.......^.......... 1 onderzoeken bij;:.^:^ieusM»XT-roek bij katten, bij.bet bij muizen chemisch met H-sulfapylazepine opgewekte v-. U:., . , bij bet varierende interval- Ϊ j'mist fbnmiie 1 Inderscheiden zich derhalve wat hun akti- viteit betreft als tranquillizer door een zeer specifiek -10 en gevenst verkingsmeehanisme. Ze onderscheiden zich in het | ^ ^ bijzonder door een aattzienlijk geringere sedatieve werking, KίB, f;. J..,. Verbi^^Ltueen .act foraule 1, in de vorm vian de daarvan, kunnen op groai ^o^assing varieert de toe te passen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toege-S|H'I| P*8** verbinding, wijze van toediening en de gewenste behan- : deling. In bet algemeen vorden bevredigende resultaten met dagelijkae doses van ongeveer 10-500 mg verkregen. Het toedie-nen ban desgevenst met 2-h partiele doses per dag geschieden.However, they have been used in doses that allow them to be used as minor tranquilizers. as evidenced, for example, by the Fluni-trazepam binding study and the conflict segment of the Geller conflict test, in general only 8203587 £ 1: 1, in a series of other conventional Strepression ^ ider searches, for example for sleep ....... HI ............. I ....... If ....... ^ .... ...... 1 studies in;:. ^: ^ IeusM »XT smoke in cats, eg in mice chemically induced with H-sulfapylazepine v-. U:.,. In the varying interval, therefore, their activity as a tranquilizer is distinguished in their activity as a tranquillizer by a very specific -10 and expedition methanism. They stand out in the | ^ ^ in particular by a considerably less sedative effect, KίB, f ;. J ..,. Compound formula 1, in the form of the same, can vary widely depending on the dose to be used, of course. P * 8 ** compound, method of administration and the desired treatment. In general, satisfactory results are obtained with daily doses of about 10-500 mg. Administration is effected with 2-h partial doses per day.
la . llilipia ™tgeste14> dat de 25 biervoor beschreven, gewijzigde methode volgens Chang enla. llilipia ™ tgeste14> that the 25 beer described, modified method according to Chang and
Snyder de -- (p-caai°°r-Aoen ' imidezo^,1-b2chinazoline-5( 1H)-on een IC^-vaarde van U nM , heeft (diazepam: 12 nM). Derhalve zullen de verbindingen in overeenkomstige lagere doses dan diazopam worden toegediend. :5p0:f:;|| , l^^jj^Aii^dW^^kunnen-de verbindingen'met formule 1 respektievelijk hun fysiologisch verdraagbare zouten alleen::o£;'itt^ geneesmiddelvorm met farma- ***** vorden toegedien4·Ds Tertin- dingen met vorden toegediend zoals dit voor ^......de dezelfde indikaties - 8 - bekend is, zoals bijvoorbeeld voor diazepam.Snyder has the - (β-α-r-imoenzimidez, 1-b-quinazoline-5 (1H) -one having an IC 2 value of U nM (diazepam: 12 nM). Therefore, the compounds will correspondingly lower doses than diazopam are administered: the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can only contain Pharmaceuticals are administered 4 · Ds Tertinins are administered as they are known for the same indications - 8 - as for example for diazepam.
Wegens hun hiervoor vermelde eigenschappen heeft de onderhavige uitvinding eveneens betrekking op het toepassen van de verbindingen met formule 1, in de vorm van de vrije 5 basen en/of hun farmaceutisch verdraagbare, zuuradditiezouten, als tranquillizer.Because of their aforementioned properties, the present invention also relates to the use of the compounds of formula 1, in the form of the free bases and / or their pharmaceutically tolerated, acid addition salts, as tranquilizers.
De verbinding 8-chloor-1-ethyl-1,2,3,U-tetrahydro-pyrimido^2,1-b7chinazoline-6-on is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.589-823 en voor deze verbinding is een broncho-10 dilatorische werking vermeld.The compound 8-chloro-1-ethyl-1,2,3, U-tetrahydro-pyrimido-2,1-b-quinazoline-6-one is known from U.S. Pat. No. 3,589-823 and for this compound a broncho-10 dilator operation stated.
Voor de overige verbindingen met formule 1 is tot nu toe geen faraaceutische werking in de literatuur beschre-ven. Derhalve heeft een ander aspekt van de onderhavige uitvinding betrekking op de farmaceutische toepassing van verbin-15 dingen met formule 1a, waarin R^.R^, R^, R^» R^, Rg en n de voor formule 1 vermelde betekenissen hebben, waarbij echter R1 geen methyl- of ethylgroep voorstelt, indien R,. een chloor-atoom is, n = 1 en R^, R^, R^ en Rg een waterstofatoom voor-stellen, in de vorm van de vrije basen of hun farmaceutisch 20 verdraagbare zuuradditiezouten.For the other compounds of formula 1, no pharmaceutical activity has been described in the literature to date. Therefore, another aspect of the present invention relates to the pharmaceutical use of compounds of formula 1a, wherein R 1, R 1, R 1, R 1, R 1, R 1, R 9 and n have the meanings given for formula 1, however, R 1 does not represent a methyl or ethyl group, if R 1. a chlorine atom, n = 1 and R 1, R 1, R 1, R 1 and R 8 represent a hydrogen atom, in the form of the free bases or their pharmaceutically tolerable acid addition salts.
Bovendien heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische preparaten, die een of een aantal verbindingen met formule 1a in de vorm van de vrije basen en/of hun farmaceutisch verdraagbare zuuradditiezouten daarvan, desgevenst 25 tezamen met farmacologisch indifferente stoffen, bevatten, alsmede op het bereiden van deze farmaceutische preparaten.In addition, the invention relates to pharmaceutical preparations containing one or a number of compounds of the formula 1a in the form of the free bases and / or their pharmaceutically tolerable acid addition salts thereof, deserving together with pharmacologically indifferent substances, and to the preparation of these pharmaceutical preparations.
De verbinding 1-benzyl-1,2,3,U-tetrahydro-pyrimido-/2,1-b7chinazoline-6-on is bekend uit J. Med. Chem. 18, Nr. 5, biz. UUT (1978). Verder zijn een aantal verbindingen met for-30 mule 1, waarin R^ een groep met formule 10a voorstelt en de overige substituenten een waterstofatoom weergeven, beschreven in J. Chem. Soc. (i960), biz. 3551. Voor deze verbindingen werd echter geen bruikbare chemotherapeutische werking vast-gesteld. De overige verbindingen met formule 1a. zijn nieuw 35 en maken derhalve eveneens deel uit van de onderhavige uitvin- 8203587 deuitvinding betrekking op ver-R1f Rg, R3, Ru, R5, Rg en n ^^.^ ’^tekenissen hebben, waarbij echterThe compound 1-benzyl-1,2,3, U-tetrahydro-pyrimido- / 2,1-b-quinazoline-6-one is known from J. Med. Chem. 18, No. 5, biz. UUT (1978). Furthermore, a number of compounds of formula 1, wherein R 1 represents a group of formula 10a and the remaining substituents represent a hydrogen atom, are described in J. Chem. Soc. (i960), biz. 3551. However, no useful chemotherapeutic activity has been established for these compounds. The other compounds of formula 1a. are new and therefore also form part of the present invention 8203587 the invention relates to ver-R1f Rg, R3, Ru, R5, Rg and n ^ ^.
Ififcb^ *»1 zijn, indien n * 0 of 1.Ififcb ^ * »1 are, if n * 0 or 1.
p-chloorfenylgroep zal veer-em.i£ bei^lfi gevallen de overige substitu-TOpratellen, in de vorm van de vrije nlete «odors is aangegeven, ligt het atoom-dp j^Qgroor vermelde balogeenatomen tussen tysn taauxen zovel vertakt als onvertakt n|en de beide R^-groepen onafhankelijk van is deuitvinding kan men de nieuve verb inlb en de zouten daarvan bereiden door i verbinding met formule 2, vaarin Rg, R^, R^, voor aangegeven betekenissen hebben, te een verbinding met formule 3, vaarin R1 ;even betekenis heeft, of . verbinding met formule ^, vaarin R^ en Rg ven betekenissen hebben, te laten reageren met formule 5* vaarin R], Rg, R3> R^ en n ven betekenissen hebben en R^ een alkyl-, tc^tomen of een benzylgroep voorstelt, ;V^^»ding met formule 6, vaarin Rg, R3> R^, vcw aangegeven betekenissen hebben en M oi^^lt , ,'te. laten reageren met een verbin-Ri>βη hiervoor betekenis |«P|,atoOT met een atoomgevicht van 35—130 is,The p-chlorophenyl group will spring and be the same if the other substitu-T-talks are indicated, in the form of the free non-odors. and the two R groups are independent of the invention, the new compound can be prepared and its salts prepared by having a compound of formula II, of which Rg, Rl, Rl, for indicated meanings, to a compound of formula III , enter R1; has equal meaning, or. compound of formula ^, where R ^ and Rg have meanings, to react with formula 5 * where R], Rg, R3> R ^ and have meanings and R ^ represents an alkyl, ttoms or a benzyl group The formula of formula 6, wherein Rg, R3, R3, Vcw, have the meanings indicated and M oi ^ ^ lt,, te. react with a compound-Ri> βη for this meaning | «P |, atom with an atomic face of 35—130 is,
* I* I
-10- t f d) een verbinding met formule 8, vaarin , R^t Rg* R^, R^, Rg en n de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, ring te sluiten, en de verkregen verbindingen met formule 1b in de vorm van vrije basen of de zuuradditiezouten daarvan 5 te isoleren.-10- tfd) a compound of formula 8, wherein, R ^ t Rg * R ^, R ^, Rg and n have the meanings indicated above, ring-closing, and the obtained compounds of formula 1b in the form of free bases or isolating the acid addition salts thereof.
De werkvijze volgens de uitvinding a) kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 20 en 160° C, bij voorkeur tussen U0 en 90° C en in aanvezigheid van een inert organisch oplosmiddel, 10 zoals dimethylaceet amide of een lage alkanol, zoals ethanol.The process according to the invention a) can be carried out according to methods known per se, for instance at temperatures between 20 and 160 ° C, preferably between U0 and 90 ° C and in the presence of an inert organic solvent, such as dimethylacet amide or a low alkanol, such as ethanol.
Werkvijze b) kan eveneens volgens op zichzelf bekende methodenvorden uitgevoerd. De reaktie verloopt bij hogere temperaturen, bijvoorbeeld tussen 100° C en 190° C, bij voorkeur tussen 1U0° C en 180° C, in een inert organisch oplos-15 middel, bijvoorbeeld met een hoger kookpunt, zoals dimethyl- formamide of bij voorkeur dimethylaceetamide.Method b) can also be carried out according to methods known per se. The reaction proceeds at higher temperatures, for example between 100 ° C and 190 ° C, preferably between 100 ° C and 180 ° C, in an inert organic solvent, for example with a higher boiling point, such as dimethylformamide or preferably dimethylacetamide.
De verkwijzen c) en d) zijn op zichzelf bekend. Werkvijze c) kan op de vijze als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.598.823 en werkvijze d) op de vijze als 20 beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.887.559 en 3.905.976 vorden uitgevoerd.Preferences c) and d) are known per se. Method c) can be carried out on the medium as described in US Pat. No. 3,598,823 and method d) on the medium as described in US Pat. Nos. 3,887,559 and 3,905,976.
De uitgangsmaterialen met formules 2, 3, 5» 6, 7 en 8 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende verkwijzeh bereid.The starting materials of formulas 2, 3, 5, 6, 7 and 8 are known or can be prepared according to known methods.
25 De verbindingen met formule 1b kunnen volgens op zichzelf bekende methoden in de vorm van de vrije basen of hun zuuradditiezouten vorden afgescheiden en vorden ge-zuiverd. De vrije basen kunnen volgens op zichzelf bekende wijzen in hun zuuradditiezouten vorden omgezet en oragekeerd.The compounds of formula 1b can be separated and purified by methods known per se in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted and orated in their acid addition salts in known manner.
30 De bekende verbindingen met foxmules 1 en 1a kunnen eveneens volgens de hiervoor beschreven verkvijzen worden verkregen.The known compounds of foxmules 1 and 1a can also be obtained according to the above described.
De verbindingen vaarin tenminste een van de sub-stituenten R^, R^» R^ en R^ een andere betekenis dan vaterstof 35 heeft, kunnen als diastereoisomeren of racematen aanvezig zijn, 8203587 ., V 1 ^j .il ^I,ί!!^ jjWgens op zichzelf bekende methoden kunnen ^ ^ jjijliidien lilt· anders is vermeld, worden hier altijd de van, bijzondere substituenten- l h, π , 15 J(j ^ 1' H voorkeur een vaterstofatoom, '^ B Jp Ifc.'halogeen. bij voorkeur een chloor- |P|f ·ν:v."--¾'.'-:..' ot 1en alkylgroep, bij voorkeur een methyl- of ethylgroep, in het bij- 20 ....... ...,. ... — . ® 1 3» 2 of 1, bij voorkeur 2, of 1, in het bij- ί ' 8j ® (1] H, haiogeen, CF^ telkens bij voorkeur de ^-Plaats ')|^ !f ;>1 - (|^ "1 ^kooistofatmen, in het " Xr^·· 1't ;'1f 1 fJ]£ |(|' bijzonder een alkylgroep met 1-11 koolstof- ζύ<β' V4-· 'it''"^ ktaiph» desgevenst door fluor gesubstitueerd, ^••1| '· |35.'.|^ voorkeur ongesubstitueerd, -12- (2) een vertakte alkylgroep met 3-6 koolstof-atomen,The compounds in which at least one of the substituents R 1, R 1, R 1, and R 1 has a meaning other than hydrogen 35 may be present as diastereoisomers or racemates, 8203587, V 1, 1, 1, 1, 1, 1. According to methods known per se, ^ ^ jjijliidien lilt · otherwise stated, here always the van, special substituents-lh, π, 15 J (j ^ 1 'H, preferably a hydrogen atom,' ^ B Jp Ifc. ' halogen, preferably a chlorine group or an alkyl group, preferably a methyl or ethyl group, in particular ... ... ..., ... .... 1 3 »2 or 1, preferably 2, or 1, in particular 88j® (1] H, halogen, CF ^, preferably the ^ - Place ') | ^! F;> 1 - (| ^ "1 ^ carbon atoms, in the" Xr ^ ·· 1't; "1f 1 fJ] £ | (|' especially an alkyl group with 1-11 carbon ζύ <β 'V4- ·' it '' "^ ktaiph» desubstantially substituted by fluorine, ^ •• 1 | '· | 35.'. | ^ preferred unsubstituted, -12- (2) a branched alkyl group with 3-6 carbon atoms,
Rj. - (1) chloor of CF^» (2) chloor.Rj. - (1) chlorine or CF2 (2) chlorine.
55
Type CType C.
R.| = (1) alkenyl met 3-6 koolstofatamen in het bij-zonder een allylgroep 10 (2) alkynyl met 3-6 koolstofatomen, in het bij- zonder een propargylgroep (3) cycloalkyl met 3-8 koolstof atomen, (U) cycloalkyl met 5-7 koolstof at omen, (5) cycloalkyl (met3-7C)alkyl (met 1-3 kool- 15 stofat omen), (6) cycloalkylmethyl met 5-7 koolstofatamen, R2* R3* \ en R6 ' H*R. | = (1) alkenyl with 3-6 carbon atoms, especially an allyl group 10 (2) alkynyl with 3-6 carbon atoms, especially a propargyl group (3) cycloalkyl with 3-8 carbon atoms, (U) cycloalkyl with 5-7 carbon atoms, (5) cycloalkyl (with 3-7C) alkyl (with 1-3 carbon atoms), (6) cycloalkylmethyl with 5-7 carbon atoms, R2 * R3 * \ and R6'H *
Rj. = zoals voor type a) 20 Deze substituentengroepen en de kombinaties daar- van hebben betrekking op de formules 1, 1a en 1b.Rj. = as for type a) 20 These substituent groups and their combinations refer to formulas 1, 1a and 1b.
Als voorbeelden van belangrijke groepen verbin-dingen kunnen worden genoemd: 25 A. Verbindingen met formule 1, waarin R1 een alkyl- groep met 1-8 koolstofat omen, R^ een halogeenatocm op de b-plaats, n 0 of 1 en de overige substituenten een vaterstof-atoom voorstellen, waarbij R1 geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt en n = 1.As examples of important groups of compounds can be mentioned: 25 A. Compounds of formula 1, wherein R 1 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, R 1 is a halogen atom at the b-position, n 0 or 1 and the others substituents represent a hydrogen atom, where R 1 will not be a methyl group if R 1 represents a chlorine atom and n = 1.
30 R. Verbindingen met formule 1a, waarin alle substituenten de onder A aangegeven betekenissen hebben, waarbij R1 geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R,_ een chlooratoom voorstelt en n a 1.R. Compounds of formula 1a, wherein all substituents have the meanings indicated under A, wherein R 1 will not be a methyl or ethyl group if R 1 represents a chlorine atom and n a 1.
C. Verbindingen met de formules 1, 1c en/of 1b, 35 waarin R1 een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, R^ een CF^- 8203587 i 0 of 1 en de overige substituenten een ~jf ·, ·- .y«Jjrafoigen:met formuleg 1, 1a en/of 1b, 5** ! M&jifo f£ienjrl|| of alkynylgroep. met telkens 3-6 kool- ^ 3-8 koolstofatomen, een· - l¢§8¾Kί:?ϊ?"*-¾ X3-7‘;-C:) - aliyl (1-3 C) groep, M:^E^pnefhei«lijk van' elkaar, een vaterstofatoom of ........... 'T^*mfet l ^ ^ koolstofatcaaeri, n 0 of 1, een IF fll''i ^ ' ' 10 a^^^roep met. 1-1» koolstofatomen of een ae-fc 1-3 koolstofatomen voor- :forittUle 1» vaarin R1 een van l|i|l3SSJS'§^^^^ eedLefini^^dUe cprocrpen _ met; 10a, 10b, 10c of* i||p||| ..i;i|;-;||||||||i!'^’::;oa^l^eiOk' van elkaar·, een vaterstofatoom 'vmet 1 of 2 koolstofatomen, een vaterstof-C. Compounds of formulas 1, 1c and / or 1b, 35 in which R 1 is an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, R 1 is a CF 1 - 8203587 0 or 1 and the other substituents are 1, -, - - y « Jjrafoigen: with formula 1, 1a and / or 1b, 5 **! M & jifo f £ ienjrl || or alkynyl group. each with 3-6 carbon ^ 3-8 carbon atoms, a · - l ¢ §8¾Kί:? ϊ? "* - ¾ X3-7 '; - C :) - aliyl (1-3 C) group, M: ^ Ephphephality of each other, a hydrogen atom or ................. t ^ * mfet l ^ ^ carbon atoms, n 0 or 1, an IF fll '' i ^ '' 10 a ^ ^^ call with. 1-1 »carbon atoms or ae-fc 1-3 carbon atoms for: foritUle 1» sail R1 one of l | i | l3SSJS'§ ^^^^ oathLefini ^^ dUe cprocrpen _ with; 10a, 10b, 10c or * i || p ||| ..i; i |; -; |||||||| i! '^' ::; oa ^ l ^ eiOk 'from each other ·, a hydrogen atom' v with 1 or 2 carbon atoms, a hydrogen
P^-tof- of halogeenatocm, een alkylgroep met 1-UP ^ -tof or halogen atom, an alkyl group with 1-U
1 ' ^ ’l' P '''yimp. t jj|§fc tenminste een van de sub- '' • ^ I ,1Φρ“" *2· S3 en BU een voorstelt.1 '^' 'P' '' yimp. t yy | §fc represents at least one of the sub- '' • ^ I, 1Φρ “" * 2 · S3 and BU one.
f f' M'l'l Ip·1 ij I 7· Verbihdingen met' formule 1a, vaarin alle y,^:^·::^ '"~bet;elceniss hebben, vaarbij benzylgroep is indien n * 1 en de overige sub- formule 1b, vaarin alle ^ |betekenissen hebben, vaarbij 1¾¾ '-' (' 'S' ^#«Ρ ^ “j” n = 0 of 1 en p^v? / r******1*™* «ι *un ' '.>. }& ~ ' ^11 eevallen de overige substituentenff 'M'l'l Ip · 1 ij I 7 · Connections with' formula 1a, enter all y, ^: ^ · :: ^ '"~ bet; have elceniss, where benzyl group is if n * 1 and the other sub - formula 1b, where all ^ | meanings, 1¾¾ '-' ('' S '^ # «Ρ ^“ j ”n = 0 or 1 and p ^ v? / r ****** 1 * ™ * «Ι * un ''.>.} & ~ '^ 11 the other substituents fall
Pj:'p/ 4" ' '·_ i '1 ? |||yi ,'ι,ϊ, VerbiLtiagen met formule 1·, vaarin K^' '' * ’’ 1 R^ el groep met formule 9 voorstelt, vaarin ^ f35 ' ''Shi' 0»· 1 of-2 en R^ een vater- '''1 Of 2 koolstofatomen, Rg eenPj: 'p / 4 "' '· _ i' 1? ||| yi, 'ι, ϊ, VerbiLtiagen of formula 1, where K ^' '' * '' represents 1 R ^ el group of formula 9, sail ^ f35 '' 'Shi' 0 »· 1 of-2 and R ^ a more- '' '1 Or 2 carbon atoms, Rg a
* - I* - I.
« -1U- vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen en R^ een vaterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen veergeven, R^ een waterstof- of halogeenatoom, een CF^-groep, bij voorkeur op de b-plaats of een alkyl-5 groep met 1-1* koolstofatamen voorstelt, Rg, R^» R^ en Rg een vaterstofatoom voorstellen en n * 0 of 1, b) R^ een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen voor- stelt, Rc op de b-plaats aanvezig is en een fluor- of chloor-? atoom of een CF^-groep weergeeft, n * 0 of 1, Rg, R^, R^ en 10 Rg een vaterstofatoom voorstellen, vaarbij R^ geen methylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt en n * 1.«-1U- hydrogen or halogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms and R ^ yielding a hydrogen or halogen atom or an alkyl group with 1-U carbon atoms, R ^ a hydrogen or halogen atom, a CF ^ group, preferably in the b-position or represents an alkyl-5 group with 1-1 * carbon atoms, Rg, R ^, R ^ and Rg represent a hydrogen atom and n * 0 or 1, b) R ^ an alkyl group with 1-8 represents carbon atoms, Rc is present in the b-position and a fluorine or chlorine? atom or a CF ^ group, n * 0 or 1, Rg, R ^, R ^ and 10 Rg represent a hydrogen atom, where R ^ will not be a methyl group if R ^ represents a chlorine atom and n * 1.
c) R^ een alkenyl- of alkynylgroep met telkens 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-8 koolstofatomen of een cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1-3 C) groep voorstelt, 15 Rg, R3 en R^, onafhankelijk van elkaar, een vaterstofatoom of een alkylgroep met 1 of 2 koolstofatomen veergeven, R^ op de b-plaats aanvezig is en halogeen, een alkylgroep met 1-1* koolstofatomen of een CF^-groep veergeeft, Rg een vaterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen 20 voorstelt en n = 0 of 1.c) R 1 represents an alkenyl or alkynyl group each having 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3-8 carbon atoms or a cycloalkyl (3-7 C) alkyl (1 - 3 C) group, R 8, R 3 and R 3, independently of each other, give a hydrogen atom or an alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, R ^ is present in the b-position and gives halogen, an alkyl group with 1-1 * carbon atoms or a CF ^ group, Rg represents a hydrogen or halogen atom or represents an alkyl group of 1-3 carbon atoms and n = 0 or 1.
I. Verbindingen met formule 1a, vaarin alle sub-stituenten de onder H aangegeven betekenissen hebben , vaarbij R.j echter geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een 25 chlooratoom voorstelt, n = 1 en Rg, R^, R^ en Rg een vaterstofatoom voorstellen.I. Compounds of formula 1a, in which all substituents have the meanings indicated under H, but where Rj will not be a methyl or ethyl group if R ^ represents a chlorine atom, n = 1 and Rg, R ^, R ^ and Rg represent a hydrogen atom.
J. Verbindingen met formule 1b, vaarin alle-substituenten de onder H vermelde betekenissen hebben , vaarbij 30 R1 echter geen methyl- of ethylgroep zal zijn indien R^ een chlooratoom voorstelt, n = 1 en Rg, R^, R^ en R^ een vaterstofatoom voorstellen en geen benzylgroep. zal zijn indien n * 0 of 1. en eveneens geen fenyl-, p-tolyl- of p-chloorfenylgroep zal zijn indien n - 0 en in beide gevallen de overige substi-35 tuenten vaterstof voorstellen.J. Compounds of formula 1b, where all substituents have the meanings mentioned under H, however, where R1 is not a methyl or ethyl group if R1 represents a chlorine atom, n = 1 and R1, R1, R1 and R1 represent a hydrogen atom and not a benzyl group. will be if n * 0 or 1. nor will it be a phenyl, p-tolyl or p-chlorophenyl group if n - 0 and in both cases the other substituents represent hydrogen.
8203587 of haloge*»natoom of een -, -j.. ,-.. ^ de onder Ha) aange- RM;:. jj <wM^JqrIgroep net 1-6 koolstofatomen voor- || i^^iitui»ten de onder Hb) vermelde betdLe- *1 c^cyglM^y1gr0ftP met 3-7 koolstofatomen ' φ 3-6 koolstofatomen voorstelt, 4ip ||$netocai «jj^eeii ' GjP^-groep weergeeft en de overige :-"’^--j d* Ondaf^e) Vermelde betekenissen hebben.8203587 or halogen * or a -, -j .., - .. ^ the name indicated under Ha):. yy <wM ^ JqrI group with 1-6 carbon atoms before || i ^^ iitui nts the betdLe- * 1 c ^ cyglM ^ y1gr0ftP with 3-7 carbon atoms represents φ 3-6 carbon atoms, 4ip || $ netocai «yy ^ eeii 'GjP ^ group and the Other: - "'^ - jd * Afaf ^ e) Have listed meanings.
., 1,. VerbiSSingen met formule 1a, vaarin alle sub- r' " < ' ' «titoenten de onder K vermelde betekenissen hebben, vaarbij R, *+-nne voora+.elt. η * 1 en R^, R^, en een vat erst of at oom Μ,: φ . ,- rbjJfriogen met formule 1b, vaarin alle sub-r ^pmraelde betekenissen hebben, vaarbij hylj| of ethylgroep zal zijn indien R<. een elt=f n e 1 en R2, R^, R^ en Rg een vaterstof-en geen benzylgroep zal zijn, indien n * geen fenyl-, P-tolyl- of p-chloorfenylgroep * 0, en in beide gevallen de overige sub- rhiwingen met formules 1,1a en 1b, vaarin e ij^de definitie van formule 1 onder a) senPliebben, rekehing houdende met de in Ide voorvaarden.., 1 ,. Compounds of formula 1a, in which all the sub-tions have the meanings indicated under K, where R, * + - nne fora + .elt. Η * 1 and R ^, R ^, and a vessel or at uncle Μ ,: φ., - rbjJfriogen of formula 1b, where all sub-r ^ m have meanings, where hylj | or ethyl group will be if R <. an elt = fne 1 and R2, R ^, R ^ and Rg a hydrogen and not a benzyl group will be, if n * is not a phenyl, P-tolyl or p-chlorophenyl group * 0, and in both cases the other substituents of formulas 1,1a and 1b, see the definition. of formula 1 under a) senPliebben, taking into account the conditions in Ide.
rbindingen met formules 1, 1a en 1b, vaarin b in de definitie van formule 1 onder b) sen hebben, vaarbij rekening gehouden vordt \ -16- met de in elke formule vemelde voorvaarden.compounds of formulas 1, 1a and 1b, which are b in the definition of formula 1 under b), take into account the conditions mentioned in each formula.
P. Verbindingen met formules 1, la en 1b, vaarin de substituenten de in de definitie van formule 1 onder c) 5 vermelde betekenissen hebben.P. Compounds of formulas 1, 1a and 1b, wherein the substituents have the meanings given in the definition of formula 1 under c) 5.
Q. Een villekeurige groep verbindingen met formules 1, 1a en 1b, vaarin tenminste een van de substituenten R^ en Rg geen vaterstofatoom is.Q. A random group of compounds of formulas 1, 1a and 1b, wherein at least one of the substituents R 1 and R 5 is not a hydrogen atom.
1010
De verbindingen van de groepen A-Q kunnen in de vorm van vrije basen of bun zuuradditiezouten aanvezig zijn.The compounds of groups A-Q may be present in the form of free bases or bunic acid addition salts.
Een bijzonder aanbevolen verbinding is 7-chloor-1-(p-chloorbenzyl) -2,3-dihydr o-imidazo/'S, 1 -bj chinazoline-5 (1H) - 15 on in de vorm van de vrije base of een zuuradditiezout daar- van.A particularly recommended compound is 7-chloro-1- (p-chlorobenzyl) -2,3-dihydr o-imidazo / S, 1-b'quinazoline-5 (1H) - 15 one in the form of the free base or a acid addition salt thereof.
De in de volgende voorbeelden vermelde tempera-turen in graden Celcius zijn niet-gekorrigeerd.The temperatures in degrees Celsius given in the following examples are uncorrected.
2020
Voorbeeld I: 1-(o-chloorbenzyl)-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo- β.»1-b7 ehinazoline-$(1H)-on.Example I: 1- (o-chlorobenzyl) -7-chloro-2,3-dihydroimidazo-β-1-b7 ehinazoline - $ (1H) -one.
Men verhitte een oplossing van 1,0 g 3-(2-chloor-ethyl)-2,6-dichloor-3,U-dihydrochinazoline-^-on en 1,5 g 2- 25 chloorbenzylamine in 50 ml ethanol en 1,0 ml dimethylaceet- amide onder roeren 12 uren onder terugvloeiing. Daarna verd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt, het residu opgelost in methyleenchloride, met water gewassen, behandeld met houtskool, gefiltreerd en onder verminderde druk gecon- 30 centreerd. De aldus verkregen in de titel genoemde verbinding verd uit een mengsel van methyleenchloride en pentaan her-kristalliseerd en gefiltreerd. Smeltpunt : 173-17^° C.A solution of 1.0 g of 3- (2-chloroethyl) -2,6-dichloro-3, U-dihydroquinazoline-1 -one and 1.5 g of 2- 25 chlorobenzylamine in 50 ml of ethanol and 1, was heated. 0 ml of dimethylacetamide under reflux for 12 hours with stirring. Then, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue dissolved in methylene chloride, washed with water, treated with charcoal, filtered and concentrated under reduced pressure. The title compound thus obtained is recrystallized from a mixture of methylene chloride and pentane and filtered. Melting point: 173-17 ^ ° C.
Analoog aan de in voorbeeld I beschreven verk-vijze werden eveneens de volgende verbindingen met formule 1 g203587 35 ίB^ 1 ^ : ^ ^ ^ fornule 10a (m = 1), r3 = b6 = pe yerbiiidirig takan eveneens worden bereid indien de over-r :30 «enkcostige verbinding met formule 6 volgens de verkvijze ί ^ -ran Toorbeeld I wordt bereid, deze eerst met NaH en daarna [b'%t t in dimethylaceet amide bij kamertempera- ! IfaBjr: en gedurende 15 uren in reaktie vordt gebracht en ver- herkristalliaeerd‘Analogous to the disclosure described in Example 1, the following compounds of formula 1 g203587 35 ^B ^ 1 ^: ^ ^ ^ formula 10a (m = 1), r3 = b6 = pe yerbiidirig takan were also prepared if the excess R30: A single-cost compound of the formula VI is prepared in accordance with the preferred Example I, which is first prepared with NaH and then [% by weight in dimethyl acetate amide at room temperature. IfaBjr: and reacted for 15 hours and recrystallized "
VV
-18--18-
Voorbeeld IIExample II
De volgende verbindingen met formule 1 verden op overeenkomstige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:The following compounds of formula 1 were prepared in a similar manner as described in example I:
5 Tabel B5 Table B
= 0, R^ = een groep met formule 10a (m = 0), R^ = Rg = H, R^ op de b-plaatsj 10 verbinding R,. Rg R^ Rg Smpt.= 0, R ^ = a group of formula 10a (m = 0), R ^ = Rg = H, R ^ at the b-place compound R 1. Rg R ^ Rg Mp.
no. ____ 2a chloor p-fluor Η H 226-227° 2b chloor p-chloor Η H 222-223° 2c chloor m-CF, Η H 175-177° 15 2d chloor o-chloor p-methyl H 1^5-1^7no. ____ 2a chlorine p-fluorine Η H 226-227 ° 2b chlorine p-chlorine Η H 222-223 ° 2c chlorine m-CF, Η H 175-177 ° 15 2d chlorine o-chlorine p-methyl H 1 ^ 5 -1 ^ 7
Voorbeeld IIIExample III
20 De volgende verbindingen met formule 1 verden op overeenkomstige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:The following compounds of formula 1 were prepared in a similar manner as described in example I:
Tabel CTable C
25 /n = 1, R^ = een groep met formule 10a (m .1), R^ * R^ * Rg = H, R,_ op de b-plaatsj verbinding R^ R^ Rg R^ Smpt.25 / n = 1, R ^ = a group of formula 10a (m .1), R ^ * R ^ * Rg = H, R, _ on the b-place compound R ^ R ^ Rg R ^ Mp.
nO.________ 30 3a . chloor Η Η Η. H 1^7-151° 3b chloor H p-chloor Η H 202-205° 3c chloor H p-fluor Η H 166-168°nO .________ 30 3a. chlorine Η Η Η. H 1 ^ 7-151 ° 3b chlorine H p-chlorine Η H 202-205 ° 3c chlorine H p-fluorine Η H 166-168 °
3d chloor H o-chloor p-Cl H3d chlorine H o-chlorine p-Cl H
3e chloor H m-chloor . p-Cl H3rd chlorine H m-chlorine. p-Cl H
35 3f chloor H o-chloor Η H 193-195° 8203587 .'. :.. dil"·'ί'.. -'^'·;;:,:|:!':ιΗ!Ι|!:''·^;Ι*-',;|·j'···41"' :ι ··...' ',·»; ' ν;!:!!!|!ι!:::!. 1 d’S :' f: ~19“ ; . '35 3f chlorine H o-chlorine 193 H 193-195 ° 8203587. '. : .. dil "· 'ί' .. - '^' · ;;:,: |:! ': ιΗ! Ι |!:' '· ^; Ι * -' ,; | · j '··· 41 "': ι ·· ...' ', ·»; 'ν;!: !!! |! ι! :::!. 1 dS: "f: ~ 19"; . '
Voorbeeld IVExample IV
De volgeade verbindingen met formule 1 werden analoog de werkwijze beschreven in voorbeeld I bereid: μ ' f i ^ i ft I I ill i h , i|The following compounds of formula 1 were prepared analogously to the method described in example I: μ 'f i ^ i ft I I ill i h, i |
^ 5 Tabel D^ 5 Table D
/p * 1, Rj * een groep met formule 10a (m = 0), R2 = R^ = R^ =/ p * 1, Rj * a group of formula 10a (m = 0), R2 = R ^ = R ^ =
Rg « H, R^ op de b-pl*atq7 10 verbinding R^ Rq R^ Smpt.Rg «H, R ^ on the b-pl * atq7 10 compound R ^ Rq R ^ Mp.
ΒΗ'ι,ι l^lf n* II --':·,,::...... ' ' - . __ ,, · ·· ' %a chloor m-CF^ H 185-187,'Ι, ι l ^ lf n * II - ': · ,, :: ......' '-. __ ,, · ·· '% a chlorine m-CF ^ H 185-187
Irt, chloor p-fluor H 199-200° lie chloor p-methyl H 172-173°Irt, chlorine p-fluorine H 199-200 ° lie chlorine p-methyl H 172-173 °
15 bd chloor p-chloor H15 bd chlorine p-chlorine H
........ ji·;1'i;": ,· . "·» 4)1-· '$i‘........ ji ·; 1'i; ":, ·." · »4) 1-" $ i "
Voorbeeld VExample V
De volgeade verbindingen met formule 1 werden op 20 overeenkcestige vijze als beschreven in voorbeeld I bereid:The following compounds of formula 1 were prepared in a corresponding manner as described in example I:
Tabel ETable E
verbinding R1 n Rg R^ R^ R^ Rg Smpt.compound R1 n Rg R ^ R ^ R ^ Rg Mp.
’ 25 net no. _______ h ' 5a U-pyridyl-! OH H - chloor H 136-138 methyl (op b) 5b fenylcyclo- OH H " H 136,5-138 propyl 5c fenyl- 0 Η H - ” H 78-80 30 methoxy 5d o—chloor- OH H — 11 H 116-118 β -f enyl-ethyl 5e 3-pyridyl- 0 Η Η τ " H 153-155 methyl 35 jf 2-pyridyl- OH H - ” H 170-173 methyl , -20-25 just no. _______ h '5a U-pyridyl-! OH H - chlorine H 136-138 methyl (op b) 5b phenylcyclo-OH H "H 136,5-138 propyl 5c phenyl- 0 Η H -” H 78-80 30 methoxy 5d o-chloro- OH H - 11 H 116-118 β-phenyl-ethyl 5e 3-pyridyl- 0 Η Η τ "H 153-155 methyl 35 µf 2-pyridyl-OH H -” H 170-173 methyl, -20-
(vervolg) Tabel E(continued) Table E
r 5g Y -fenyl- 0 Η H - " H 111-113° 5 propyl 5h $ -fenyl- butyl 0 Η H - ” H 10^-106 5i y-fenyl- 1 Η Η Η " H 80-82° propyl 5j U-pyridyl 0 Η H - " H 151-15^° 10 5k benzyl 1 Η Η H nitro H 258-261° (op c) ' 15 Voorbeeld VI: 1-allyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo/2«1-b7china- zoline-5(1H)-on.r 5g Y-phenyl- 0 Η H - "H 111-113 ° 5 propyl 5h $ -phenyl-butyl 0 Η H -" H 10 ^ -106 5i y-phenyl- 1 Η Η Η "H 80-82 ° propyl 5j U-pyridyl 0 Η H - "H 151-15 ^ ° 10 5k benzyl 1 Η Η H nitro H 258-261 ° (on c)" 15 Example VI: 1-allyl-7-chloro-2,3-dihydro imidazo / 2'-1-b-quinazoline-5 (1H) -one.
a) Het 3-(2-chloorethy1)-2,6-di chloor-3,U-dihydr0-chinazoline-^-on werd verkregen door een oplossing van 17*3 g 20 ^-(2-chloorethoxy)-2,6-dichloorchinazoline in 50 g trichloor- benzeen 3 uren onder terugvloeiing te verhitten, het neerslag in het reaktievat met behulp van methyleenchloride in het reaktiemengsel terug te spoelen en nog 2 uren onder terugvloeiing te verhitten. Het verkregen mengsel werd met methyleen-25 chloride verdund, met kool gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd en over silicagel gechromatografeerd, waarbij eerst een geringe hoeveelheid van een mengsel van gelijke delen van methyleenchloride en pentaan werd toegevoegd, waarna het trichloorbenzeen met zuiver pentaan werd geelueerd en ver-30 volgens het produkt met methyleenchloride werd geelueerd en tot een vast produkt werd geconcentreerd. Smeltpunt : 161-163° C.a) The 3- (2-chloroethyl) -2,6-dichloro-3, U-dihydro-quinazoline-2-one was obtained by a solution of 17 * 3 g of 20- (2-chloroethoxy) -2, Heat 6-dichloroquinazoline in 50 g of trichlorobenzene under reflux for 3 hours, rinse the precipitate in the reaction vessel with methylene chloride in the reaction mixture and heat under reflux for another 2 hours. The resulting mixture was diluted with methylene chloride, filtered with charcoal, the filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel, first adding a small amount of an equal parts mixture of methylene chloride and pentane and eluting the trichlorobenzene with pure pentane and then the product was eluted with methylene chloride and concentrated to a solid product. Melting point: 161-163 ° C.
b) Aan een oplossing van 1,0 g 3-(2-chloorethyl)- 35 2,6-dichloor-3Λ-dihydrochinazoline-k-on in 50 ml ethanol werd 8203587 10 ml dijaelihyXacee-tamide & verkregen mengsel verd onder terugvloeiing ΙάΗί a^erblijvende, vaete uitgangsmateriaal diMpQrittCMrtamide verd opgelost. Na ongeveer l ^de^ptei^Tloeiing liet men het verkregen ilcoelea, daarna verd bet mengsel tot een de-slib geconcentreerd en verd pentaan toege-, vaste produkt verd door toevoegen van water anische fase verd gedroogd, onder verminderde t residu geconcentreerd en met pentaan gevassen. t verkregen 1-allyl-7-chloor-2,3-dihydro-imida-line-5XlH)-on: 91-93° C.b) To a solution of 1.0 g of 3- (2-chloroethyl) -35 2,6-dichloro-3Λ-dihydroquinazoline-k-one in 50 ml of ethanol, 8203587 10 ml of dijaelihyxacee-tamide & obtained mixture was refluxed ΙάΗί Residual, starting material of diMpQrittCMrtamide is dissolved. After about 11 the effluent was obtained, the resulting ilcoelea, then the mixture was concentrated to a sludge and evaporated pentane, the solid product was dried, added by adding an anic phase, concentrated under reduced t residue and pentane. 1-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-imida-line-5X1H) -one obtained: 91-93 ° C.
reenkoostig de in voorbeeld I of VI beschreven n eveneens de volgende verbindingen metAlso the n described in Example I or VI also include the following compounds with
(vervolg) Tabel F(continued) Table F
-22- 6j cyclohexyl- 1 Η Η Η ” H 120-121° methyl· 6k. allyl 0 Η H - CF3 H 122-12U0 61 proper- 1 Η Η H chloor H 165-167° gyl (op hi 6m cyclo- 1 Η Η Η " H 62-65° 10 pentyl-22- 6j cyclohexyl- 1 Η Η Η ”H 120-121 ° methyl6k. allyl 0 Η H - CF3 H 122-12U0 61 clean- 1 Η Η H chlorine H 165-167 ° gyl (on hi 6m cyclo- 1 Η Η Η "H 62-65 ° 10 pentyl
Voorbeeld VII; 7-chloor-1-ethyl-2, 3-dihydro-imi dazo/S, 1-b7-chinazoline-5(1H)-on.Example VII; 7-chloro-1-ethyl-2,3-dihydroimidazo / S, 1-b7-quinazoline-5 (1H) -one.
15 Een oplossing van 2,2 g 1-ethyl-2-methylthio- imidazoline, 2,5 g 2-amino-5-chloorbenzoezuur en 25 ml dimethyl-aceetamide, verd 12 uren onder terugvloeiing verhit, vaarna het reaktiemengsel onder verminderde druk verd geconcentreerd.15 A solution of 2.2 g of 1-ethyl-2-methylthioimidazoline, 2.5 g of 2-amino-5-chlorobenzoic acid and 25 ml of dimethyl acetamide, heated under reflux for 12 hours, then evaporate the reaction mixture under reduced pressure concentrated.
Het verkregen residu werd opgelost in methyleenchloride, eerst 20 met 2 N natriumhydroxyde en daarna met vater gevassen, hoven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en over kiezelgel gechromatografeerd. Smeltpunt van het verkregen 7-chloor-1-ethyl-2, 3-dihydro-imidazo£i ,1-b7chinazolineV( 1H)-on: 86-89° C.The resulting residue was dissolved in methylene chloride, first 20 with 2 N sodium hydroxide and then more water-washed, dried over magnesium sulfate, filtered and chromatographed on silica gel. Melting point of the obtained 7-chloro-1-ethyl-2,3-dihydroimidazo [1,1-b] quinazoline (1H) -one: 86-89 ° C.
25 Overeenkomstig de in voorbeeld VII heschreven verkwijze verden eveneens de volgende verbindingen bereid: 8-Chloor-1-ethyl-1,2,3,^-tetrahydro-pyrimido-^,1-b7chinazoline-6-on, smeltpunt: 98-97° C en 1-Ethyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo-30 &i1-bJ chinazoline-5(1H)-on.In accordance with the procedure described in Example VII, the following compounds were also prepared: 8-Chloro-1-ethyl-1,2,3, tetrahydro-pyrimido, 1,1-b-quinazoline-6-one, melting point: 98-97 ° C and 1-Ethyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-imidazo-30 & 11-b-quinazoline-5 (1H) -one.
Voorbeeld VIII: 1-butyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo-/2,1-b7-chinazoline-5(1S)-on.Example VIII: 1-butyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo / 2,1-b7-quinazoline-5 (1S) -one.
In een van een afzuiginrichting voorziene kolf 35 verden 1,5 g (2-chloorethoxy)-2,6-dichloorchinazoline toege- 8203587 B-; ·-Ju* gkj&JO0 verhit. Na afkoelen van.In a flask equipped with a suction device, 1.5 g of (2-chloroethoxy) -2,6-dichloroquinazoline were added 8203587 B-; -Ju * gkj & JO0 heated. After cooling down.
^ , . 'k. in kristalliseren van het vaste a'~ ^W^“<*lc^thyl^ ,6-dichloor-3,U-dihydro- 11¾^ ; 5 «Γ i 1** t| ****** verd opgelost en met 3 mol lr equivalenten n-butylaaine verd behandeld. Het verkregen mengsel 1¾¾¾ verd 3 uren coder terugvloeiing verhit, de. ethanol verd onder.^,. k. in crystallization of the solid α ~ W W W ^ ^ <<c ^ th yl yl ^ ^,,,, 6-dichloro-3, U-dihydro-11¾¾; 5 «Γ i 1 ** t | ****** dissolved and treated with 3 mol lr equivalents of n-butylaine. The resulting mixture is heated to reflux for 3 hours. evaporate ethanol.
ve minder de druk vervijderd en het residu verd uit een mengsel van ethanol en voter fekristalliseerd. Aldus verkreeg men * 1-hutyl-7-chloor-2,3-dihydro-imidazo ^, 1-h7chinazoline-5 (1H)- on. ESneltpunt : 92-93* C.less relieve the pressure and recrystallize the residue from a mixture of ethanol and voter. There was thus obtained 1-hutyl-7-chloro-2,3-dihydro-imidazo, 1-h-quinazoline-5 (1H) -one. ESpoint: 92-93 * C.
Het 3-(2-chloorethyl)-2,6-cLichloor-3,^-dihydro- chinazoline-lf-on kan eveneens op de vijze als beschreven in r .The 3- (2-chloroethyl) -2,6-clichloro-3,1-dihydroquinazoline-1-one can also be used in the manner described in r.
.........!| voorbeeld Via) vorden verkregen..........! | example obtained via).
i. voorbeeld VII of VIII beschre- de volgende verbindingen be- -2U-i. Example VII or VIII disclosed the following compounds -2U-
(vervolg) Tabel G(continued) Table G
{.{.
τ'» 8k sec.-butyl 0 ehloor 93-95° 5 8l tert.-butyl 0 ehloor 15^-156° 8m -fluor- 0 ehloor 120-122° ethyl 10τ '»8k sec.-butyl 0 chlorine 93-95 ° 5 8l tert.-butyl 0 chlorine 15 ^ -156 ° 8m -fluor- 0 chlorine 120-122 ° ethyl 10
Voorbeeld IX: 1-n-butyl-7-trifluormethyl-2.3-dihydro-Imidazo-ZS.1-b7chinazoline-5(1H)-on.Example IX: 1-n-Butyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-imidazo-ZS.1-b-quinazoline-5 (1H) -one.
Een mengsel, bestaande uit 2,0 g 7-trifluormethyl-2,3-dihydro-imidazo^, 1-b7chinazoline-5( 1H)-on in 25 ml di-15 methylaceetamide verd met ^50 mg natriumhydride behandeld en gedurende 3-5 uren op 50° C vervarmd. De verkregen oplossing werd door toevoegen van 1,6 g broombutaan in 10 ml dimethyl-aceetamide behandeld en 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het verkregen mengsel tot een klein volume inge-20 dampt, in methyleenchloride en water opgelost en de organische fase verd afgescheiden, met water gevassen en gedroogd en tot een olie ingedampt, die met kool werd behandeld, over Celite werd gefiltreerd en in hete pentaan werd opgelost. Bij afkoelen kristalliseerde het 1-n.butyl-7-trifluormethyl-2,3-dihydro-25 imidazo/Sjl-bJchinazoline-5(iH)-on uit. Smeltpunt : 67-68° C.A mixture consisting of 2.0 g of 7-trifluoromethyl-2,3-dihydroimidazo, 1,1-bquinazoline-5 (1H) -one in 25 ml of di-15-methyl acetamide, treated with ^ 50 mg of sodium hydride and treated for 3- Heated at 50 ° C for 5 hours. The resulting solution was treated by adding 1.6 g of bromobutane in 10 ml of dimethyl acetamide and stirred at room temperature for 15 hours. Then, the resulting mixture was evaporated to a small volume, dissolved in methylene chloride and water, and the organic phase separated, washed with water and dried and evaporated to an oil, which was treated with charcoal, filtered over Celite and in hot pentane was dissolved. On cooling, the 1-n-butyl-7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-25-imidazo / Shl-b-quinazoline-5 (iH) -one crystallized out. Melting point: 67-68 ° C.
Het als uitgangsmateriaal toegepaste 7-trifluor-methyl-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b7chinazoline-5(1H)-on werd overeenkomstig verkwijze a) bereid, door 13 g in een stikstofatmosfeer gedurende 20 uren te laten reageren met \ 30 30 g van de overeenkomstige verbinding met formule 2, het reaktiemengsel tot een dikke olie in te dampen, te behandelen met een mengsel van methyleenchloride en water, de gescheiden organische fase te wassen met water, te drogen, in te dampen, op te lossen in methanol, te behandelen met kool, te filtreren, 35 te concentreren tot een volume van 100 ml en gedurende 2 uren 8203587 ..................- - : .,, μ?··. ?.; ^ -; ...-- /;:ϊ·:.·:;ϊΐ!:ΐ },y^ ''"!' ·ν''3;'-' ' '' ji'i»'1'!·11,' '··^Y^''!l;!i!!^|i|l|||h||:'1 · ' · ..-:1^. · ''.. 1 1¾^ - " ' :|S3r^. ': roeren te laten afkoelen, waardoor h.et 7-trifluormethyl-2,3-dihy3ro-imidazo/2* 1-t7chinazoline-5( 1H)-on ui "β ία:! stalliseert . Smeltpunt : 27 C.The 7-trifluoro-methyl-2,3-dihydro-imidazo / 2,1-b-quinazoline-5 (1H) -one used as starting material was prepared according to the procedure of a) by reacting 13 g in a nitrogen atmosphere for 20 hours with 30 g of the corresponding compound of formula 2, evaporate the reaction mixture to a thick oil, treat with a mixture of methylene chloride and water, wash the separated organic phase with water, dry, evaporate, evaporate. dissolved in methanol, treated with charcoal, filtered, concentrated to a volume of 100 ml and 8203587 ..................- -: for 2 hours. ,, μ? ··. ?.; ^ -; ...-- /;:ϊ·:.·:;ϊΐ!:ΐ}, y ^ '' "!" Ν''3; '-' '' 'ji'i »' 1 '! · 11,' '·· ^ Y ^' '! L;! I !! ^ | i | l ||| h || : '1 ·' · ..-: 1 ^. · '' .. 1 1¾ ^ - "': | S3r ^. Allow the stirring to cool, thereby settling the 7-trifluoromethyl-2,3-dihydro-imidazo / 2 * 1-tinquinazoline-5 (1H) -one from. Melting point: 27 DEG C.
-λ'·-\ ' PR - ^'Iv?:.' 3'-: '' ':||!:f;!i" --’' ^ ' -- ΙΙΓ'" Λ ' ' ' ^ ΐ.-"/'·" > ;, ' ify' ' - " - ' Ρ:····· · 'll· ^4*'ψ <Λ \l j ^ ;|- '"· ^11 ^ ^.....^ ^.............................t-T^.-^ry;·'··;. r; --- :-λ '- - \' PR - ^ 'Iv?:.' 3'-: '' ': ||!: F;! I "-' '^' - ΙΙΓ '" Λ' '' ^ ΐ .- "/ '·">;,' ify '' - " - 'Ρ: ····· ·' ll · ^ 4 * 'ψ <Λ \ lj ^; | -' "^ ^ 11 ^ ^ ..... ^ ^ .......... ................... tT ^ .- ^ ry; · '·· ;. r; ---:
Claims (10)
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30248481A | 1981-09-16 | 1981-09-16 | |
| US30248681A | 1981-09-16 | 1981-09-16 | |
| US30248381A | 1981-09-16 | 1981-09-16 | |
| US30248581A | 1981-09-16 | 1981-09-16 | |
| US30248681 | 1981-09-16 | ||
| US30248381 | 1981-09-16 | ||
| US30248581 | 1981-09-16 | ||
| US30248481 | 1981-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203587A true NL8203587A (en) | 1983-04-18 |
Family
ID=27501816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203587A NL8203587A (en) | 1981-09-16 | 1982-09-16 | TRICYCLIC QUINAZOLINONES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR THERAPEUTIC USE. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU8838582A (en) |
| DE (1) | DE3233766A1 (en) |
| DK (1) | DK410782A (en) |
| ES (1) | ES8402838A1 (en) |
| FI (1) | FI823207L (en) |
| FR (1) | FR2512674B1 (en) |
| GB (1) | GB2105721B (en) |
| IT (1) | IT1189355B (en) |
| NL (1) | NL8203587A (en) |
| NZ (1) | NZ201915A (en) |
| PT (1) | PT75555B (en) |
| SE (1) | SE8205256L (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4760065A (en) * | 1986-02-13 | 1988-07-26 | Hardtmann Goetz E | Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity |
| CA2113115A1 (en) * | 1991-07-29 | 1993-02-18 | Vlad E. Gregor | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3631046A (en) * | 1969-05-28 | 1971-12-28 | Sandoz Ag | Tetracyclic quinazolin-ones |
-
1982
- 1982-09-10 FR FR8215474A patent/FR2512674B1/en not_active Expired
- 1982-09-11 DE DE19823233766 patent/DE3233766A1/en not_active Withdrawn
- 1982-09-13 GB GB08226008A patent/GB2105721B/en not_active Expired
- 1982-09-14 PT PT75555A patent/PT75555B/en unknown
- 1982-09-14 SE SE8205256A patent/SE8205256L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-09-14 ES ES515693A patent/ES8402838A1/en not_active Expired
- 1982-09-14 AU AU88385/82A patent/AU8838582A/en not_active Abandoned
- 1982-09-14 NZ NZ201915A patent/NZ201915A/en unknown
- 1982-09-14 DK DK410782A patent/DK410782A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-09-15 IT IT49124/82A patent/IT1189355B/en active
- 1982-09-16 FI FI823207A patent/FI823207L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-09-16 NL NL8203587A patent/NL8203587A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES515693A0 (en) | 1984-03-01 |
| FI823207L (en) | 1983-03-17 |
| IT1189355B (en) | 1988-02-04 |
| SE8205256L (en) | 1983-03-17 |
| AU8838582A (en) | 1983-03-24 |
| PT75555A (en) | 1982-10-01 |
| IT8249124A0 (en) | 1982-09-15 |
| NZ201915A (en) | 1985-11-08 |
| FI823207A0 (en) | 1982-09-16 |
| GB2105721A (en) | 1983-03-30 |
| FR2512674A1 (en) | 1983-03-18 |
| GB2105721B (en) | 1985-11-13 |
| ES8402838A1 (en) | 1984-03-01 |
| DK410782A (en) | 1983-03-17 |
| DE3233766A1 (en) | 1983-03-31 |
| SE8205256D0 (en) | 1982-09-14 |
| PT75555B (en) | 1985-05-31 |
| FR2512674B1 (en) | 1986-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100548853B1 (en) | Azolo Triazines and Pyrimidines | |
| US6191131B1 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| DE69925970T2 (en) | Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction | |
| DE60016566T2 (en) | TRIAZOLOPYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS | |
| US6124289A (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| CN102365285B (en) | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators | |
| US6060478A (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| DE69926665T2 (en) | Azolo-pyrimidines | |
| US20030139426A1 (en) | Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists | |
| JPH10506126A (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| CZ20002691A3 (en) | Triazolopyridazine derivatives | |
| US6734185B2 (en) | Pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists | |
| CN101990401A (en) | Dual pharmacophores - pde4-muscarinic antagonistics | |
| FR2766823A1 (en) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-B] INDOLE-1-ACETAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| DE2539131A1 (en) | 6-PHENYL-4H-IMIDAZO-SQUARE BRACKET ON 1.2 ANGLE BRACKET TO SQUARE BRACKET ON 1.4 SQUARE BRACKET FOR BENZODIAZEPINE AND A PROCESS FOR THE PREPARATION | |
| US6949549B2 (en) | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors | |
| NL8203587A (en) | TRICYCLIC QUINAZOLINONES, METHODS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR THERAPEUTIC USE. | |
| JP4194539B2 (en) | Azolotriazines and Azolopyrimidines | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US20030008885A1 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| US7678793B2 (en) | Azolo triazines and pyrimidines | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4760065A (en) | Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity | |
| US4451448A (en) | 1-Substituted tricyclic quinazolinones useful as tranquilizers | |
| CN101027285A (en) | Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |