NL8201572A - Phenyl-propenyl-imidazole derivs. - useful as antimicrobial agents and fungicides - Google Patents

Abstract

Phenylpropenylimidazoles of formula (I) and their acid-addn. salts are new: (where n is 0-2; R1 is halogen, CF3 or 1-6C alkyl or alkoxy; R3 is 1-6C alkyl, 2-4C alkenyl or 3-6C cycloalkyl; R3 is H, 1-6C alkyl or 2-4C alkenyl; R4 is H, 1-6C alkyl or NO2). (I) are antimicrobial agents active against fungi (esp. Candida and Trichophyton app.) and Gram-positive bacteria. They may also be used as fungicides for protection of plants and foodstuffs. The cpd. 1-(2-(4-chlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1-butenyl) -1H-imidazole is specifically claimed.

Description

c * J*‘ * \c * J * "* \

Gist-Brocades N.V.Gist-Brocades N.V.

Fropenyllmldazolderlvaten met fungicide werking, werkwijzen voor hun bereiding en preparaten die deze verbindingen bevatten.Fropenyllldazolder vessels with fungicidal activity, methods of their preparation and preparations containing these compounds.

Aanvrager noemt als uitvinders Piet Johannes Akkerboom en Cornells van der Stelt.Applicants cite Piet Johannes Akkerboom and Cornells van der Stelt as inventors.

5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe propenyl- imidazolderivaten met de formule ‘v"Ox 10 \The invention relates to new propenylimidazole derivatives of the formula "v" Ox 10 \

f* If * I

Hf -Hf -

15 vA15 VA

waarin n 0, 1 of 2 is,where n is 0, 1 or 2,

Rl een halogeenatoom, een trifluoromethylgroep of een alkyl-20 of alkoxygroep met hoogstens 6 koolstofatomen voorstelt, R2 een alkylgroep met hoogstens 6 koolstofatomen, een alkenyl-groep met 2 tot 4 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen voorstelt, R3 een waterstofatoom, een alkylgroep met hoogstens 6 kool-25 stofatomen of een alkenylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt en R4 een waterstofatoom, een alkylgroep met hoogstens 6 koolstofatomen of een nitrogroep voorstelt, en hun zuuradditie-zouten.R1 represents a halogen atom, a trifluoromethyl group or an alkyl-20 or alkoxy group with at most 6 carbon atoms, R2 represents an alkyl group with at most 6 carbon atoms, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms, R3 a hydrogen atom, an alkyl group with at most 6 carbon atoms or an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms and R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group with at most 6 carbon atoms or a nitro group, and their acid addition salts.

30 De termen "alkyl en "alkenyl” in deze beschrijving omvatten zowel rechte als vertakte groepen.The terms "alkyl and" alkenyl "in this specification include both straight and branched groups.

De nieuwe propenylimidazolderivaten volgens formule I en hun zuuradditiezouten zijn werkzaam tegen fungi, een 8201572 w. * - 2 - groep microorganismen die schimmels, gisten en dermatofy'ten omvat. In het bijzonder zijn zij werkzaam tegen species van de geslachten Candida en Trychophyton.The new propenylimidazole derivatives of formula I and their acid addition salts are active against fungi, a 8201572 w. * - 2 - group of microorganisms including fungi, yeasts and dermatophytes. In particular, they are active against species of the genera Candida and Trychophyton.

In de vorm van vrije basen of farmaceutisch aan-5 vaardbare zuuradditiezouten kunnen de verbindingen worden toegepast voor de bestrijding van door deze organismen veroorzaakte lokale en systemische aandoeningen bij mens en dier. De verbindingen volgens formule I en hun zuuradditiezouten kunnen ook worden gebruikt voor het bestrijden van fungusinfecties 10 bij land- en tuinbouwprodukten, zoals vruchten, zaden, bollen en knollen en bij voedingsmiddelen, zoals kaas en worst.In the form of free bases or pharmaceutically acceptable acid addition salts, the compounds can be used to control local and systemic conditions in humans and animals caused by these organisms. The compounds of formula I and their acid addition salts can also be used to control fungal infections in agricultural and horticultural products such as fruits, seeds, bulbs and tubers and in foods such as cheese and sausages.

De propenylimidazolen volgens formule I en hun zuuradditiezouten vertonen ook antibacteriële werking, vooral tegen grampositieve bacteriën, zoals Bacillus subtilis en 15 verschillende species van de geslachten Staphylococcus en StreptococcusThe propenylimidazoles of formula I and their acid addition salts also exhibit antibacterial activity, especially against gram-positive bacteria, such as Bacillus subtilis and 15 different species of the genera Staphylococcus and Streptococcus

Verbindingen volgens formule I die op grond van hun werkzaamheid de voorkeur genieten, zijn die waarin Ri chloor, η 1 of 2 en R2 alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen is en R3 en Rij. 20 beide waterstof zijn. Speciale voorkeur hebben de verbindingen waarin (Rl)n 4-chloor of 2,4-dichloor is en/of R2 n-propyl, sec-butyl, tert-butyl of cyclohexyl is.Preferred compounds of formula I for their activity are those in which R 1 is chloro, η 1 or 2 and R 2 alkyl of 2 to 4 carbon atoms and R 3 and R 3. 20 are both hydrogen. Especially preferred are the compounds in which (R1) n is 4-chloro or 2,4-dichloro and / or R2 is n-propyl, sec-butyl, tert-butyl or cyclohexyl.

Bijzondere voorkeur heeft de verbinding 1- 2- (4-chloorfenyl)methyl -3,3-dimethyl-l-butenyl -1H-25 imidazol en zijn zuuradditiezouten.Especially preferred is the compound 1- 2- (4-chlorophenyl) methyl -3,3-dimethyl-1-butenyl-1H-25 imidazole and its acid addition salts.

Verschillende verbindingen die gelijkenis in structuur vertonen met de verbindingen volgens formule I zijn reeds bekend. De Franse octrooiaanvrage 7833416 is gericht op de bereiding van verbindingen met amoebicide en antitrichomonas 30 werking met de formuleSeveral compounds similar in structure to the compounds of formula I are already known. French patent application 7833416 is directed to the preparation of compounds having amoebicidal and antitrichomonas activity of the formula

—N-N

35 °2Ν~ΝνΧ·"Κι35 ° 2Ν ~ ΝνΧ · "Κι

RR

8201572 s - 3 - waarin R een onverzadigde, rechte of vertakte koolwaterstof-groep kan voorstellen, gesubstitueerd met een fenylgroep en waarin R]_ een alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen of een nitrogroep kan voorstellen. In de werkelijk beschreven verbin-5 dingen is R een lagere alkylgroep.8201572 s-3 - wherein R can represent an unsaturated, straight or branched chain hydrocarbon group substituted with a phenyl group and wherein R 1 can represent an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms or a nitro group. In the compounds actually described, R is a lower alkyl group.

De Duitse octrooiaanvrage 2845406 heeft betrekking op verbindingen met de formule 10 N—iGerman patent application 2845406 relates to compounds of the formula N-i

OO

15 Λ 4--(R) 20 waarin A een rechte of vertakte alkyleengroep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt of een rechte of vertakte alkenyleen-of alkinyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen, n een geheel 25 getal (tenminste 1) is en R een verzadigde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt of een onverzadigde alkylgroep met 2 tot 4 koolstofatomen. De definities van de symbolen zijn verder onderworpen aan een aantal beperkingen wat betreft de mogelijke combinaties.15 Λ 4 - (R) 20 wherein A represents a straight or branched alkylene group of 1 to 3 carbon atoms or a straight or branched alkenylene or alkinylene group of 2 or 3 carbon atoms, n is an integer (at least 1) and R is a represents a saturated alkyl group of 1 to 4 carbon atoms or an unsaturated alkyl group of 2 to 4 carbon atoms. The definitions of the symbols are further subject to some limitations as to the possible combinations.

30 De verbindingen remmen de synthese van thromboxaan A2 en zijn daardoor werkzaam tegen thrombo-embolische aandoeningen. In de werkelijk beschreven verbindingen is de imidazolkern op 1-plaats gesubstitueerd met een benzyl- of cinnamylgroep.The compounds inhibit the synthesis of thromboxane A2 and are therefore effective against thromboembolic disorders. In the compounds actually described, the imidazol core is substituted in 1 position with a benzyl or cinnamyl group.

35 Het Franse octrooi no. 1.486.817 heeft betrekking op verbindingen met de formule 8201572 - 4 -35 French Patent No. 1,486,817 relates to compounds of the formula 8201572 - 4 -

\/N - Bi IV\ / N - Bi IV

5 · i.5 · i.

Rl kan o.a. een verzadigde of onverzadigde, rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 13 koolstofatomen voorstellen, die gesub-10 stitueerd kan worden met een fenyl-, een nitrofenyl- of een alkylfenylgroep.R1 may represent, inter alia, a saturated or unsaturated, straight or branched chain alkyl group of 1 to 13 carbon atoms, which may be substituted with a phenyl, a nitrophenyl or an alkyl phenyl group.

R2 stelt een waterstofatoom voor of een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep en 15 R3 stelt een waterstofatoom voor of een, eventueel met hydroxyl of chloor gesubstitueerde, ethylgroep.R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms optionally substituted with a hydroxyl group and R3 represents a hydrogen atom or an ethyl group, optionally substituted with hydroxyl or chlorine.

De verbindingen vertonen synergistische activiteit met insecticiden van het pyrethrine_, carbamaat_ en fosfaat-type. Bij de werkelijk beschreven verbindingen zijn geen 20 fenylpropenylimidazolen.The compounds show synergistic activity with insecticides of the pyrethrin, carbamate and phosphate type. The compounds actually described do not include phenylpropenylimidazoles.

In de Duitse octrooiaanvrage 2750030 worden analoge verbindingen met insecticide werking beschreven.German patent application 2750030 describes analogous compounds having an insecticidal effect.

Tenslotte kan gewezen worden op de op 17 september 1980 ingediende Nederlandse octrooiaanvrage 8005204 en de 25 hierop gebaseerde, op 16 september 1981 ingediende Europese octrooiaanvrage 81201040.3, die betrekking heeft op antimyco-tica met de formule ^ U.L R,Finally, reference can be made to the Netherlands patent application 8005204 filed on September 17, 1980 and the European patent application 81201040.3 based on September 16, 1981 based thereon, which relates to antimycotics of the formula U.L R,

2 V2 V.

30 ^ H30 ^ H

C - R.C - R.

5 35 3

NN

/ X 35 waarin de verschillende symbolen dezelfde betekenissen hebben als in formule I./ X 35 in which the different symbols have the same meanings as in formula I.

Volgens de uitvinding kunnen de propenylimidazol- »* 8201572 - 5 - 5 % * * derivaten met formule I worden bereid door een imidazolpropa-nol met de formuleAccording to the invention, the propenylimidazole derivatives of * 5201572 - 5-5% * * derivatives of formula I can be prepared by an imidazole propanol of the formula

"•'XX"• 'XX

CH-1 R | X0HCH-1 R | X0H

10 °H " R310 ° H "R3

NN

» _L (t R4 P » 15 waarin de R-symbolen en n de eerder genoemde betekenissen hebben, te dehydrateren, bijvoorbeeld door behandeling met een wateronttrekkend middel, bij voorkeur thionylchloride. Bij voorkeur voert men de reactie met thionylchloride uit bij lage 20 temperatuur (bijvoorbeeld tussen -10 en +10°C) in pyridine.To dehydrate, for example by treatment with a water-extracting agent, preferably thionyl chloride. Preferably, the reaction with thionyl chloride is carried out at low temperature (t R4 P »15 in which the R symbols and n have the meanings mentioned above. for example, between -10 and + 10 ° C) in pyridine.

De uitgangsverbindingen met formule VI kunnen worden verkregen door een benzylmagnesiumbromide met de formule 25 <v„The starting compounds of the formula VI can be obtained by a benzylmagnesium bromide of the formula 25

XX

-CHg MgBr VII-CHg MgBr VII

30 waarin R]_ en n de hiervoor vermelde betekenissen hebben, te laten reageren met een keton met de formule 35 8201572 i \ - 6 - , \ K \ - CH - C - R» \ / i I1 2 *3 ° 5 R4 waarin R2, R3 en R4 de hiervoor vermelde betekenissen hebben en het verkregen produkt te hydrolyseren. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door de verbindingen te verhitten in een watervrij organisch oplosmiddel zoals diethyl 10 ether of tetrahydrofuraan en de verkregen verbinding te hydrolyseren met een verdunde ammoniumchloride_oplossing.Wherein R] and n have the meanings mentioned above to react with a ketone of the formula 35 8201572 i \ - 6 -, \ K \ - CH - C - R »\ / i I1 2 * 3 ° 5 R4 wherein R2, R3 and R4 have the aforementioned meanings and to hydrolyze the product obtained. For example, the reaction can be carried out by heating the compounds in an anhydrous organic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran and hydrolyzing the resulting compound with a dilute ammonium chloride solution.

De bereiding van de verbindingen volgens de aanvrage wordt toegelicht door de volgende Voorbeelden. Bij de NMR-spectra diende tetramethylsilaan als interne (in CDCI3) of 15 externe (in DMSO-dg) standaard. De "chemical shifts" zijn opgegeven in ppm.The preparation of the compounds of the application is illustrated by the following Examples. In the NMR spectra, tetramethylsilane served as an internal (in CDCI3) or external (in DMSO-dg) standard. The chemical shifts are given in ppm.

Voorbeeld 1 20 a. 2,4-DichloorbenzylbromideExample 1 a. 2,4-Dichlorobenzyl bromide

Bij een oplossing van 21,6 g (0,12 mol) 2,4 dichloorbenzylalcohol in 165 ml diethylether werd 4,5 ml (63 mmol) fosfortribromide gedruppeld. Na 30 minuten roeren bij 5°C en 30 minuten bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel 25 1 uur gerefluxt. Na afkoelen werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water en een natriumbicarbonaatoplos-sing, gedroogd en ingedampt. Opbrengst 97% olie, die langzaam vast wordt. Smeltpunt 31-32°C. De stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.4.5 ml (63 mmol) of phosphorus tribromide were added dropwise to a solution of 21.6 g (0.12 mol) of 2.4 dichlorobenzyl alcohol in 165 ml of diethyl ether. After stirring at 5 ° C for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, the organic layer was separated, washed with water and a sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. Yield 97% oil, which slowly solidifies. Melting point 31-32 ° C. The substance was used without further purification.

30 b. l-(l-lmidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-230 b. 1- (1-lmidazolyl) -3,3-dimethylbutanone-2

Bij een mengsel van 100 g (1 mol) pinakolon, 2 g aluminiumchloride en 250 ml droge diethylether werd bij 6-10°C 52 ml broom (1 mol) gedruppeld. Na 1 uur roeren werd onder 35 koelen 250 ml water toegevoegd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met water, 1M natriumbicarbonaatoplossing en pekel, gedroogd en ingedampt. De verkregen olie werd opgenomen in 150 ml chloroform en aan een refluxend mengsel van 100 g 820157252 ml of bromine (1 mol) was added dropwise at 6-10 ° C to a mixture of 100 g (1 mol) of pinakolone, 2 g of aluminum chloride and 250 ml of dry diethyl ether. After stirring for 1 hour, 250 ml of water was added with cooling. The reaction mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with water, 1M sodium bicarbonate solution and brine, dried and evaporated. The resulting oil was taken up in 150 ml of chloroform and on a refluxing mixture of 100 g of 8201572

--- : ’ I---: "I.

t #, » - 7 - (1,47 mol) imidazol, 153 ml (1,1 mol) trie thy lamine en 300 ml chloroform toegedruppeld. Na 2 uur refluxen werd het reactiemengsel afgekoeld en geëxtraheerd met water. De verzamelde waterlagen werden lx met chloroform geëxtraheerd. De verza-5 melde chloroformlagen werden gefiltreerd, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (9x16 cm) met 10$ methanol in ethylacetaat als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol 4:1) = 0,5· Smeltpunt 37-39°C.t #, - 7 - (1.47 mol) imidazole, added 153 ml (1.1 mol) of thylamine and 300 ml of chloroform. After refluxing for 2 hours, the reaction mixture was cooled and extracted with water. The collected water layers were extracted 1x with chloroform. The collected chloroform layers were filtered, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (9x16 cm) with 10% methanol in ethyl acetate as eluent. Rf (ethyl acetate / methanol 4: 1) = 0.5 Melting point 37-39 ° C.

10 c. 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)-butanol-210 c. 2- (2,4-dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-imidazolyl) -butanol-2

Bij 1 g (0,042 at) magnesium in 10 ml droge diethylether werd een oplossing van 8,64 g (0,036 mol) 2,4-15 dichloorbenzylbromide in 20 ml diethylether gedruppeld, zodanig dat de ether zacht refluxte. Na nog 45 minuten refluxen werd onder ijskoeling 23 g (18 mmol) l-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-2 toegevoegd. Na 1 uur refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in een verzadigde ammoniumchloride-20 oplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silicagel (2,5x55 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol 9:1)-0,6.To 1 g (0.042 at) of magnesium in 10 ml of dry diethyl ether, a solution of 8.64 g (0.036 mol) of 2.4-15 dichlorobenzyl bromide in 20 ml of diethyl ether was dripped so that the ether refluxed gently. After refluxing for an additional 45 minutes, 23 g (18 mmol) of 1- (1-imidazolyl) -3,3-dimethylbutanone-2 was added under ice cooling. After refluxing for 1 hour, the reaction mixture was poured into a saturated ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The extract was dried and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (2.5x55cm) with ethyl acetate / methanol / 25% ammonia 95: 4: 1 as eluent. Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) -0.6.

25 d. 2-(2 ^-dlchloorbenzyl)^,3-dimethyl-l-(l-lmidazolyl)-buteen-1 hydrochloride.25 d. 2- (2'-dl-chlorobenzyl) ^, 3-dimethyl-1- (1-1midazolyl) -butene-1 hydrochloride.

Bij een oplossing van 2,2 g (6,7 mmol) 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)butanol-2 in 13 30 ml pyridine werd bij -5°C een oplossing van 2,1 ml (29 mmol) thionylchloride in 5,5 ml pyridine gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu 35 werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x47 cm) met ethyl-acetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) =0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgelost in 5 8201572 - 8 - *.* * ml tolueen, waarna 0,9 ml 3,5δΜ HC1 in diethylether werd toegevoegd. Na enige tijd staan bij 5°C werden de kristallen afgefiltreerd, gewassen met tolueen en gedroogd. Smeltpunt 236-239°C. NMR (in DMS0-d6): 1,18 (singulet, 9H), 3,58 5 (singulet, 2H), 6,94-7,45 (multiplet, 6H), 9,11 (singulet, 1H).To a solution of 2.2 g (6.7 mmol) of 2- (2,4-dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-imidazolyl) butanol-2 in 13, 30 ml of pyridine were added at -5 ° C drop a solution of 2.1 ml (29 mmol) of thionyl chloride in 5.5 ml of pyridine. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10% sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue 35 was chromatographed on silica gel (2.5x47 cm) using ethyl acetate / methanol / 25 ammonia 195: 4: 1 as the eluent. The fractions with the component having Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.7 were collected and evaporated. The residue was dissolved in 5 8201572-8 * * * ml of toluene, after which 0.9 ml of 3.5δΜ HCl in diethyl ether was added. After standing at 5 ° C for some time, the crystals were filtered off, washed with toluene and dried. Melting point 236-239 ° C. NMR (in DMS0-d6): 1.18 (singlet, 9H), 3.58 (singlet, 2H), 6.94-7.45 (multiplet, 6H), 9.11 (singlet, 1H).

Voorbeeld 2 10 a. N,N-diethylcyclohexylcarboxamideExample 2 a. N, N-diethylcyclohexylcarboxamide

Bij een oplossing van 80 ml (0,77 mol) diethylamine in 320 ml tolueen werd bij 30-40°C een oplossing van 50 g (0,34 mol) cyclohexylcarbonzuurchloride in 170 ml tolueen gedruppeld. Na 1 uur roeren werd het gevormde neerslag afge-15 filtreerd en nagewassen met tolueen. Het filtraat werd ingedampt en het residu opgeroerd met 100 ml hexaan. Na een nacht bewaren bij 5°C werd het neerslag afgefiltreerd en het filtraat ingedampt. n^3 = 1,4735· De stof werd zonder verdere zuivering gebruikt.To a solution of 80 ml (0.77 mol) of diethylamine in 320 ml of toluene, a solution of 50 g (0.34 mol) of cyclohexylcarboxylic chloride in 170 ml of toluene was added dropwise at 30-40 ° C. After stirring for 1 hour, the precipitate formed was filtered off and washed with toluene. The filtrate was evaporated and the residue was stirred with 100 ml of hexane. After storing overnight at 5 ° C, the precipitate was filtered off and the filtrate evaporated. n ^ 3 = 1.4735 · The substance was used without further purification.

20 b. Acetylcyclohexaan20 b. Acetylcyclohexane

Bij een mengsel van 21,2 g (0,11 mol) N,N-diethyl-cyclohexylcarboxamide, 8 ml N,N,N',N'-tetramethylethyleendi-amine en 230 ml droge diethylether werd bij -40°C een 5# op-25 lossing van methyllithium in ether gedruppeld. Na 45 minuten roeren bij -40°C werd achtereenvolgens 7 ml methanol, 35 ml geconcentreerd HC1 en water toegevoegd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met verdund HC1 en met een natriumblcarbo-30 naatoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd in vacuo gedestilleerd. Kookpunt 70-71°C/l8 mm, n^5 = 1Λ4497 (litt. 69°C/12 mm, n16 = 1,4565) · c. (2-(1-imidazolyl)acetyl)cyclohexaan 35 Bij een oplossing van 12,6 g (0,1 mol) acetylcyclo hexaan in 60 ml methanol werd bij 0-5° C 5,5 ml broom gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 5-10°C werd 30 ml water toegevoegd. Na nog eens 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het 8201572 * i - 9 - reactiemengsel geneutraliseerd met een oplossing van 20 g . natriumbicarbonaat in 300 ml water en geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd ingedampt en het residu opgenomen in methyleenchloride, 5 gedroogd en weer ingedampt. Het residu werd in 20 ml chloroform opgenomen en aan een refluxend mengsel van 9,9 g (0,146 mol) imidazol, 15,3 ml triethylamine en 30 ml chloroform toegedruppeld. Na 1 uur refluxen werd het reactiemengsel gekoeld, 2x met water gewassen en ingedampt. Het residu werd gezuiverd 10 door chromatografie over silicagel (9x15,5 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 95:4:1 als eluens.A mixture of 21.2 g (0.11 mol) of N, N-diethyl-cyclohexylcarboxamide, 8 ml of N, N, N ', N'-tetramethyl ethylene diamine and 230 ml of dry diethyl ether was used at -40 ° C. # 25 solution of methyl lithium in ether is dripped. After stirring at -40 ° C for 45 minutes, 7 ml of methanol, 35 ml of concentrated HCl and water were successively added. The reaction mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with dilute HCl and with sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue was distilled in vacuo. Boiling point 70-71 ° C / l8 mm, n ^ 5 = 1Λ4497 (litt. 69 ° C / 12 mm, n16 = 1.4565) c. (2- (1-imidazolyl) acetyl) cyclohexane 35 To a solution of 12.6 g (0.1 mol) acetylcyclohexane in 60 ml of methanol, 5.5 ml of bromine was added at 0-5 ° C. After stirring for 1 hour at 5-10 ° C, 30 ml of water was added. After stirring for an additional 1 hour at room temperature, the 8201572 * i - 9 reaction mixture was neutralized with a 20 g solution. sodium bicarbonate in 300 ml of water and extracted with diethyl ether. The extract was evaporated and the residue taken up in methylene chloride, dried and evaporated again. The residue was taken up in 20 ml of chloroform and added dropwise to a refluxing mixture of 9.9 g (0.146 mol) imidazole, 15.3 ml triethylamine and 30 ml chloroform. After refluxing for 1 hour, the reaction mixture was cooled, washed 2x with water and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (9x15.5 cm) with ethyl acetate / methanol / 25% ammonia 95: 4: 1 as eluent.

d. l-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-3-(l-imidazolyl)propanol-2d. 1- (4-chlorophenyl) -2-cyclohexyl-3- (1-imidazolyl) propanol-2

Bij een oplossing van 4-chloorbenzylmagnesium-15 bromide (uit 0,02 at Mg en 0,019 mol 4-chloorbenzylbromide) in 20 ml diethylether werd een oplossing van 2,4 g (12,7 mmol) (2-(l-imidazolyl)acetylcyclohexaan in 10 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 30 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 50 ml 20$ ammoniumchlorideoplossing en geëxtra-20 heerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 20 ml ethylacetaat en ingedampt tot een iets kleiner volume. Na enig krassen begon de stof te kristalliseren. Na een nacht in de koelkast werd de vaste stof afgezo-25 gen en gedroogd. Rf (ethylacetaat/methanol 4:1) = 0,7.To a solution of 4-chlorobenzylmagnesium-15 bromide (from 0.02 at Mg and 0.019 mol of 4-chlorobenzyl bromide) in 20 ml of diethyl ether, a solution of 2.4 g (12.7 mmol) (2- (1-imidazolyl)) drop of acetylcyclohexane in 10 ml of tetrahydrofuran After refluxing for 30 minutes, the reaction mixture was poured into 50 ml of 20% ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride The extract was washed with ammonium chloride solution, dried and evaporated, the residue was taken up in 20 ml of ethyl acetate and evaporated to slightly smaller volume After some scratching the substance started to crystallize After overnight in the refrigerator the solid was filtered off and dried Rf (ethyl acetate / methanol 4: 1) = 0.7.

e. 3-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-l-(imidazolyl)propeen-l hydrochloride.e. 3- (4-chlorophenyl) -2-cyclohexyl-1- (imidazolyl) propene-1 hydrochloride.

Bij een suspensie van 1,97 g (6,2 mmol) 1—(4— 30 chloorfenyl)-2-cyclohexyl-3-(l-iniidazolyl)propanol-2 in 11 ml droge pyridine werd bij -3 a -8°0 een oplossing van 1,7 ml thionylchloride in 4 ml pyridine gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylace-35 taat. Het extract werd ingedampt. Door 2x indampen met tolueen werd water verwijderd en het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x48 cm) met ethylaeetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf 1* 8201572 - 10 - (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 97:2:1) = 0,53 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in tolueen en met 0,8 ml 3,5δΜ HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer.In a suspension of 1.97 g (6.2 mmol) 1— (4-30 chlorophenyl) -2-cyclohexyl-3- (1-inidazolyl) propanol-2 in 11 ml of dry pyridine, at -3 a -8 ° 0 drop a solution of 1.7 ml thionyl chloride in 4 ml pyridine. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10% sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was evaporated. Evaporation with toluene 2x removed water and the residue was chromatographed on silica gel (2.5x48 cm) with ethyl acetate / methanol / 25% ammonia 195: 4: 1 as eluent. The fractions with the component having Rf 1 * 8201572 - 10 - (ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 97: 2: 1) = 0.53 were collected and evaporated. The residue was taken up in toluene and converted into the hydrochloride with 0.8 ml of 3.5δ HCl in diethyl ether. A mixture of the E and Z isomers was formed.

5 Smeltpunt 171-173°C. NMR (in DMSO-dg): 0,8-2,2 (multiplet, 11H), 3,43 + 3,49 (2 x singulet, 2H), 6,4 + 6,8 (2 x singulet, 1H), 7,29-7,63 (multiplet, 6H), 9,24 (breed singulet, 1 H).5 Melting point 171-173 ° C. NMR (in DMSO-dg): 0.8-2.2 (multiplet, 11H), 3.43 + 3.49 (2 x singlet, 2H), 6.4 + 6.8 (2 x singlet, 1H) , 7.29-7.63 (multiplet, 6H), 9.24 (broad singlet, 1H).

Voorbeeld 3 10 a. 2-(3,4-dlchloorbenzyl)-3,3-dlmethyl-l-(l-lmidazolyl)-butanol-2Example 3 10 a. 2- (3,4-dlchlorobenzyl) -3,3-dlmethyl-1- (1-1midazolyl) -butanol-2

Bij een oplossing van 3,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,062 at Mg en 0,054 mol 3,4-dichloorbenzyl-15 bromide) in 45 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 4,5 g (0,027 mol) l-(l-imidazolyl)-3,3-dlmethyl-butanon-2 (zie Voorbeeld 1) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 75 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 20/5-ige ammoniumchlorideoplossing en met methyleen-20 chloride geëxtraheerd. Het extract werd ingedampt, opgenomen in chloroform, gedroogd en weer ingedampt. Het residue werd uit 10 ml ethylacetaat omgekristalliseerd. Rf (ethylacetaat/ methanol 9:1) = 0,5.To a solution of 3,4-dichlorobenzylmagnesium bromide (from 0.062 at Mg and 0.054 mol 3,4-dichlorobenzyl-15 bromide) in 45 ml diethyl ether, a solution of 4.5 g (0.027 mol) 1- (1) was added at room temperature. imidazolyl) -3,3-dimethyl-butanone-2 (see Example 1) dropwise into 35 ml of tetrahydrofuran. After refluxing for 75 minutes, the reaction mixture was poured into 20/5 ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The extract was evaporated, taken up in chloroform, dried and evaporated again. The residue was recrystallized from 10 ml of ethyl acetate. Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.5.

25 b. 2-(3,^-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imldazolyl)-buteen-1 hydrochloride25 b. 2- (3, ^ - dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-imldazolyl) -butene-1 hydrochloride

Bij een suspensie van 1,9 g (5,8 mmol) 2-(3,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)butanol-2 in 11 ml droge pyridine werd bij -6 a -8°C een oplossing van 1,8 ml 30 thionylchloride in 5 ml pyridine gedruppeld. Na 90 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10# natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd over silicagel (2,5x52 cm) gechromatografeerd met 35 ethylacetaat/methanol/25# ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,74 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in tolueen en met 0,7 ml 3,58M HC1 en diethylether omgezet in i 8201572 Λ jr .- 11.- het hydrochloride. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt l68-170°C. NMR (in DMSO-dg): 0,92 + 1,20 (2 x singulet, 9H), 3,63 + 3,68 (2 x singulet, 2H), 6,47 (singulet, 0,6H), 6,9-7,9 (multiplet, 5, 4H), 9,26 + 9,46 (2 x 5 singulet, 1H).In a suspension of 1.9 g (5.8 mmol) of 2- (3,4-dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-imidazolyl) butanol-2 in 11 ml of dry pyridine, at -6 a Drop a solution of 1.8 ml of thionyl chloride in 5 ml of pyridine at -8 ° C. After stirring at room temperature for 90 minutes, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10 # sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (2.5x52 cm) with 35 ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 195: 4: 1 as eluent. The fractions with the component having Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.74 were collected and evaporated. The residue was taken up in toluene and converted into hydrochloric acid with 0.7 ml of 3.58M HCl and diethyl ether. A mixture of the E and Z isomers was formed. Melting point 168-170 ° C. NMR (in DMSO-dg): 0.92 + 1.20 (2 x singlet, 9H), 3.63 + 3.68 (2 x singlet, 2H), 6.47 (singlet, 0.6H), 6 .9-7.9 (multiplet, 5.4H), 9.26 + 9.46 (2 x 5 singlet, 1H).

Voorbeeld 4 a. 2-Cyclohexyl-3-(3,4-dlchloorfenyl)-l-(l-lmldazolyl)-10 propanol-2Example 4 a. 2-Cyclohexyl-3- (3,4-chlorchlorphenyl) -1- (1-lmldazolyl) -10 propanol-2

Bij een oplossing van 3,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,0625 at Mg en 0,054 mol 3,4-dichloorbenzylbro-mide) in 40 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 5,2 g (0,027 mol) (2-(l-imldazolyl)acetyl)cyclo-15 hexaan (zie Voorbeeld 2) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij refluxtemperatuur werd het reaetie-mengsel uitgegoten in 100 m 20% ammoniumchlorideoplossing en met methyleenchloride geëxtraheerd, het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het 20 residu werd uit 10 ml ethylacetaat omgekristalliseerd. Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,6.To a solution of 3,4-dichlorobenzylmagnesium bromide (from 0.0625 at Mg and 0.054 mol 3,4-dichlorobenzyl bromide) in 40 ml diethyl ether, a solution of 5.2 g (0.027 mol) (2- (1-imldazolyl) acetyl) cyclo-15 hexane (see Example 2) dropwise into 35 ml of tetrahydrofuran. After stirring at reflux temperature for 105 minutes, the reaction mixture was poured into 100 m 20% ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride, the extract was washed with ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue was recrystallized from 10 ml of ethyl acetate. Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.6.

b. 2-Cyclohexyl-3-(3,4-dlchloorfenyl)-1-(1-imidazolyl)propeen 1 hydrochloride 25 Bij een suspensie van 3,1 g (8,8 mmol) 2-cyclo- hexyl-3-(3,4-dichloorfenyl)-l-(l-imidazolyl)propanol-2 in 17 ml droge pyridine werd bij -4 a -10°C een oplossing van 2,7 ml thionylchloride in 7 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten 30 in 160 ml 10% natriumcarbonaatoplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd over silicagel (2,5x52 cm) gechromatografeerd met ethylacetaat/methanol/25/£ ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 35 0,67 werden verzameld en ingedarapt. Het residu was nog niet geheel zuiver, daar bij de bereiding van het hydrochloride een olie ontstond. De vrije base werd daarom gezuiverd over een Lobar Lichroprep Si60 kolom C van Merck met ethylacetaat/meth- 8201572 1 * - 12 - anol/25# ammonia 198:1:1 als eluens. De verkregen stof werd met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Smeltpunt 159-l6l°C. NMR (in DMS0-6ö): 0,8-2,3 (multiplet, 11H), 3,52 (singulet, 2H), 6,43 (singulet, 1H), 7,1-7,8 5 (multiplet, 5H), 9,15 (singulet, 1H).b. 2-Cyclohexyl-3- (3,4-dlchlorophenyl) -1- (1-imidazolyl) propene 1 hydrochloride 25 At a suspension of 3.1 g (8.8 mmol) 2-cyclohexyl-3- (3, 4-dichlorophenyl) -1- (1-imidazolyl) propanol-2 in 17 ml of dry pyridine was added dropwise at -4 a -10 ° C, a solution of 2.7 ml of thionyl chloride in 7 ml of pyridine. After stirring at room temperature for 105 minutes, the reaction mixture was poured into 160 ml of 10% sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (2.5x52 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 / ammonia 195: 4: 1 as eluent. The fractions with the component having Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.67 were collected and evaporated. The residue was not yet completely pure, since an oil formed during the preparation of the hydrochloride. The free base was therefore purified on a Lobar Lichroprep Si60 column C from Merck with ethyl acetate / meth-8201572 1 * 12 anole / 25 # ammonia 198: 1: 1 as eluent. The resulting substance was converted into the hydrochloride with 3.58M HCl in diethyl ether. Melting point 159-161 ° C. NMR (in DMS0-6ö): 0.8-2.3 (multiplet, 11H), 3.52 (singlet, 2H), 6.43 (singlet, 1H), 7.1-7.8 (multiplet, 5H), 9.15 (singlet, 1H).

ii

Voorbeeld 5 a. 2-Cyclohexyl-l-(2,4-dichloorfenyl)-3-(1-imidazolyl) 10 propanol-2Example 5 a. 2-Cyclohexyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -3- (1-imidazolyl) propanol-2

Bij een oplossing van 2,4-dichloorbenzylmagnesium-bromide (uit 0,083 at Mg en 0,079 mol 2,4-dichloorbenzyl-bromide) in 65 ml diethylether werd bij kamertemperatuur een oplossing van 6,3 g (0,033 mol) (2-(l-imidazolyl)acetyl)cyclo-15 hexaan (zie Voorbeeld 2) in 35 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 20#-ige ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu 20 werd gechromatografeerd over silicagel (9x14 cm) met ethyl-acetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. De verkregen olie kristalliseerde gedeeltelijk uit bij oplossen in aceton. Hf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,5· 25 b. 2-Cyclohexyl-3-(2,4-dichloorfenyl)-1-imidazolyl)propeen-1 hydrochlorideTo a solution of 2,4-dichlorobenzylmagnesium bromide (from 0.083 at Mg and 0.079 mol of 2,4-dichlorobenzyl bromide) in 65 ml of diethyl ether, a solution of 6.3 g (0.033 mol) (2- (l imidazolyl) acetyl) cyclo-15 hexane (see Example 2) dropwise into 35 ml of tetrahydrofuran. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into 20 # ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The extract was washed with ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue 20 was chromatographed on silica gel (9x14 cm) using ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 95: 4: 1 as the eluent. The oil obtained crystallized partly on dissolution in acetone. Hf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.525 b. 2-Cyclohexyl-3- (2,4-dichlorophenyl) -1-imidazolyl) propene-1 hydrochloride

Bij een suspensie van 3,9 g (11 mmol) 2-cyclohexyl- l-(2,4-dichloorfenyl)-3-(l-imidazolyl)propanol-2 in 20 ml pyridine werd bij -10°C een oplossing van 3,4 ml thionyl-30 chloride in 8 ml pyridine gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 20# natriumcar-bonaatoplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x66 cm) met ethyl-35 acetaat/methanol/25# ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties - met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol 9:1) = 0,69 werden verzameld en ingedampt. Het produkt werd opgenomen in tolueen en met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride 8201572 ρ, Λ - 13 - omgezet. Er onstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 126-129°C. NMR (in DMSO-dg): 1,0-2,3 (multiplet, 11H), 3,54 (breed singulet, 2H), 6,06 + 6,84 (2 x singulet, 1H), 7,2-7,7 (multiplet, 5H), 9,15 + 9,26 (2 x singulet, 1H).To a suspension of 3.9 g (11 mmol) of 2-cyclohexyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -3- (1-imidazolyl) propanol-2 in 20 ml of pyridine at -10 ° C, a solution of 3 Drop 4 ml of thionyl-30 chloride into 8 ml of pyridine. After stirring at 0 ° C for 1 hour, the reaction mixture was poured into 100 ml of 20 # sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (2.5x66 cm) using ethyl-35 acetate / methanol / 25 # ammonia 195: 4: 1 as the eluent. The fractions - with the component having Rf (ethyl acetate / methanol 9: 1) = 0.69 were collected and evaporated. The product was taken up in toluene and converted into the hydrochloride 8201572 ρ, 13-13 with 3.58M HCl in diethyl ether. A mixture of the E and Z isomers was formed. Melting point 126-129 ° C. NMR (in DMSO-dg): 1.0-2.3 (multiplet, 11H), 3.54 (broad singlet, 2H), 6.06 + 6.84 (2 x singlet, 1H), 7.2- 7.7 (multiplet, 5H), 9.15 + 9.26 (2 x singlet, 1H).

55

Voorbeeld 6 a. 1-(1-Imidazolyl)-3-methylbutanon-2Example 6 a. 1- (1-Imidazolyl) -3-methylbutanone-2

Bij een gekoelde oplossing van 86 g (1 mol) 3-10 methylbutanon-2 in 600 ml methanol werd 55 ral broom gedruppeld in vrij hoog tempo, waardoor de temperatuur opliep van -10°C naar 3°C. Na 2 uur roeren bij 10°C en 16 uur bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een oplossing van 75 g natriumcarbonaat in 900 ml water en geëxtraheerd met 15 dlethylether. Het extract werd gewassen met 200 ml 10% kaliumcarbonaat, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 100 ml chloroform en aan een refluxend mengsel van 100 g (1,47 mol) imidazol, 155 ml triethylamine en 290 ml chloroform toegedruppeld. Na 2 uur refluxen werd het reactie-20 mengsel afgekoeld, 2x gewassen met 250 ml water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (9x16 cm) met ethylacetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 8:1:1) = 0,6.In a cooled solution of 86 g (1 mole) of 3-10 methylbutanone-2 in 600 ml of methanol, 55 ral bromine was dropped at a fairly high rate, causing the temperature to rise from -10 ° C to 3 ° C. After stirring at 10 ° C for 2 hours and at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was poured into a solution of 75 g of sodium carbonate in 900 ml of water and extracted with 15 d-ethyl ether. The extract was washed with 200 ml of 10% potassium carbonate, dried and evaporated. The residue was taken up in 100 ml chloroform and added dropwise to a refluxing mixture of 100 g (1.47 mol) imidazole, 155 ml triethylamine and 290 ml chloroform. After refluxing for 2 hours, the reaction mixture was cooled, washed 2x with 250 ml of water, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (9x16 cm) using ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 95: 4: 1 as the eluent. Rf (ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 8: 1: 1) = 0.6.

25 b. 2-(4-Chloorbenzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-meth,ylbutanol-225 b. 2- (4-Chlorobenzyl) -1- (1-imidazolyl) -3-meth, ylbutanol-2

Bij een oplossing van 4-chloorbenzylmagnesiumbro-mide (uit 0,063 at Mg en 0,06 mol 4-chloorbenzylbromide) in 55 ml diethylether werd bij 5°C een oplossing van 5 g (0,033 mol) l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanon-2 in 25 ml tetrahydrofuraan 30 toegedruppeld. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 200 ml 20% ammoniumchlorideoplos-sing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gewassen met ammoniumchlorideoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (7,5x16 cm) 35 met ethylacetaat/methanol/25# ammonia 95:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25# ammonia 8:1:1) = 0,7· c. 2-(4-Chloorbenzyl)-l-(l-lmidazol,yl)-3-methylbuteen-l-hydrochloride 8201572 -14-.To a solution of 4-chlorobenzylmagnesium bromide (from 0.063 at Mg and 0.06 mol of 4-chlorobenzyl bromide) in 55 ml of diethyl ether, a solution of 5 g (0.033 mol) of 1- (1-imidazolyl) -3 was added at 5 ° C. -methylbutanone-2 added in 25 ml of tetrahydrofuran. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into 200 ml of a 20% ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The extract was washed with ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (7.5x16 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 95: 4: 1 as eluent. Rf (ethyl acetate / methanol / 25 # ammonia 8: 1: 1) = 0.7c. 2- (4-Chlorobenzyl) -1- (1-lmidazole, yl) -3-methylbutene-1-hydrochloride 8201572-14-.

Bij een suspensie van 5,5 g (20 mmol) 2-(4-chloor-benzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanol-2 in 36 ml pyridine werd bij -2 a -5°C een oplossing van 6,2 ml thionylchloride in 10 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren bij 0°C werd 5 het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10% natriumcarbonaat-oplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5x73 cm) met ethylacetaat/methanol/25% ammonia 195:4:1 als eluens. De fracties met de komponent met Rf 10 (ethylacetaat/methanol/25y5 ammonia 16:1:1) = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het produkt werd opgenomen in tolueen en met 3,58M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er onstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 103-105°C. NMR (in DMSO-dö): 0,96 + 1,11 (2 x doublet, 6H), 2,0-15 2,8 (multiplet, 1H), 3,50 (breed singulet, 2H), 7,08-7,30 (multiplet, 5H), 7,75 (multiplet, 2H), 9,38 (breed singulet, 1H) .A solution of 5.5 g (20 mmol) of 2- (4-chlorobenzyl) -1- (1-imidazolyl) -3-methylbutanol-2 in 36 ml of pyridine was dissolved at -2 a -5 ° C of 6.2 ml of thionyl chloride in 10 ml of pyridine. After stirring at 0 ° C for 105 minutes, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10% sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (2.5x73 cm) with ethyl acetate / methanol / 25% ammonia 195: 4: 1 as the eluent. The fractions with the component containing Rf 10 (ethyl acetate / methanol / 25y5 ammonia 16: 1: 1) = 0.7 were collected and evaporated. The product was taken up in toluene and converted to the hydrochloride with 3.58M HCl in diethyl ether. A mixture of the E and Z isomers was formed. Melting point 103-105 ° C. NMR (in DMSO-dö): 0.96 + 1.11 (2 x doublet, 6H), 2.0-15 2.8 (multiplet, 1H), 3.50 (broad singlet, 2H), 7.08 -7.30 (multiplet, 5H), 7.75 (multiplet, 2H), 9.38 (broad singlet, 1H).

Voorbeeld 7 20 a. cx - [(4-Chloorfenyl)methyl3 -a-(l ,l-dimethylethyl)-lH-lmldazol-1-ethanolExample 7 20 a. Cx - [(4-Chlorophenyl) methyl 3 -a- (1,1-dimethyl-ethyl) -1H-1mldazole-1-ethanol

Aan 4 g (0,17 at) magnesium in 150 ml droge diethylether werd onder stikstof 24 g (0,15 mol) 4-chloor-benzylchloride toegedruppeld onder refluxen. Na nog 30 minuten 25 refluxen werd 14 g (0,09 mol) l-lH-imidazol-l-yl-3,3-dimethyl- 2-butanon in 100 ml droge tetrahydrofuraan toegedruppeld, waarna het mengsel nog 2 uur gerefluxed werd. Vervolgens werd het afgekoeld en ontleed met een ammoniumchlorideoplossing. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt. Uit 30 de oplossing van het residu in diethylether kristalliseerde de gewenste stof uit. Smeltpunt 151°C.To 4 g (0.17 at) of magnesium in 150 ml of dry diethyl ether, 24 g (0.15 mol) of 4-chlorobenzyl chloride were added dropwise under reflux under nitrogen. After refluxing for another 30 minutes, 14 g (0.09 mol) of 1-1H-imidazol-1-yl-3,3-dimethyl-2-butanone were added dropwise into 100 ml of dry tetrahydrofuran, after which the mixture was refluxed for an additional 2 hours. Then it was cooled and decomposed with an ammonium chloride solution. The organic layer was separated, dried and evaporated. The desired substance crystallized from the solution of the residue in diethyl ether. Melting point 151 ° C.

b. 1- [2- [(4-Chloorfenyl)methyl ]-3,3-dimethyl-l-butenyl^ -1H-imidazol hydrochloride 35 Aan een oplossing van 8,5 g nr-((4-chloorfenyl)- methyl]-a-(l,l-dimethylethyl)-lH-imidazol-l-ethanol in 90 ml pyridine werd onder roeren bij 0°C 9 ml thionylchloride lang- 6201572 --15- zaam toegedruppeld. Na twee uur roeren bij kamertemperatuur werd de oplossing in ijs uitgegoten en het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. Na drogen en indampen werd de olie over een kieselgelkolom gezuiverd met ethylacetaat/chloro-5 form/25$ ammonia 50:50:1 als eluens. Er werden twee stoffen geïsoleerd, waarvan de eerste de gewenste base was. Deze werd omgezet in het hydrochloride. De stof bleek te bestaan uit een mengsel van de E- en de Z-isomeer. Smeltpunt 146°C.b. 1- [2- [(4-Chlorophenyl) methyl] -3,3-dimethyl-1-butenyl ^ -1H-imidazole hydrochloride 35 To a solution of 8.5 g of no - ((4-chlorophenyl) methyl] - α- (1,1-dimethylethyl) -1H-imidazole-1-ethanol in 90 ml of pyridine was added dropwise with 9 ml of thionyl chloride while stirring at 0 ° C. After stirring for two hours at room temperature, the solution was poured into ice and the mixture extracted with ethyl acetate After drying and evaporation, the oil was purified on a diesel gel column with ethyl acetate / chloroform / 25 ammonia 50: 50: 1 as eluent. Two substances were isolated, the first of which was the first desired base was This was converted into the hydrochloride The substance was found to be a mixture of the E and Z isomers Melting point 146 ° C.

NMR: 0,89+1,17 (2 x singulet, tert-butyl); 3,60+3,65 (2 x 10 breed singulet, CH2); 6,40-7,90 (multiplet); 8,89+9,09 (2 x breed singulet, CH op 2-plaats van imidazolring).NMR: 0.89 + 1.17 (2 x singlet, tert-butyl); 3.60 + 3.65 (2 x 10 broad singlet, CH2); 6.40-7.90 (multiplet); 8.89 + 9.09 (2 x broad singlet, CH in 2 position of imidazole ring).

Voorbeeld 8 a. 2—(2,4-dichloorbenzyl)-l-Cl-imidazol,yl)-3-methylbutanol-2 15 Bij een oplossing van 2,4-dichloorbenzylmagnesium- bromide (uit 0,096 at Mg en 91 mmol 2,4-dichloorbenzylbromide) in 85 ml diethylether werd onder ijskoellng een oplossing van ' 7,6 g (50 mmol) l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanon-2 (zie Voor beeld 6) in 30 ml tetrahydrofuraan gedruppeld. Hierbij onst-20 stond een neerslag, dat bij toevoegen van 50 ml tetrahydro-furaan oploste. Na 30 minuten refluxen werd het reactiemengsel uitgegoten in 300 ml 20$ ammoniumchlorideoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gewassen met ammoniumchloride-oplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu 25 werd gechromatografeerd over silicagel (7,5 x 15 cm) met ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25$ ammonia 18:1:1) = 0,6.Example 8 a. 2— (2,4-dichlorobenzyl) -1-Cl-imidazole, yl) -3-methylbutanol-2 In a solution of 2,4-dichlorobenzylmagnesium bromide (from 0.096 at Mg and 91 mmol 2, 4-dichlorobenzyl bromide) in 85 ml diethyl ether was added dropwise with ice cooling to a solution of 7.6 g (50 mmol) of 1- (1-imidazolyl) -3-methylbutanone-2 (see Example 6) in 30 ml of tetrahydrofuran. This was followed by a precipitate which dissolved when 50 ml of tetrahydrofuran was added. After refluxing for 30 minutes, the reaction mixture was poured into 300 ml of 20% ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with ammonium chloride solution, dried and evaporated. The residue 25 was chromatographed on silica gel (7.5 x 15 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 ammonia 195: 4: 1 as eluent. Rf (ethyl acetate / methanol / 25% ammonia 18: 1: 1) = 0.6.

b. 2-(2,4-dichloorbenzyl)-1-(1-imidazolyl)-3-methyl-buteen-l 30 hydrochloride.b. 2- (2,4-dichlorobenzyl) -1- (1-imidazolyl) -3-methyl-butene-1 hydrochloride.

Bij een suspensie van 4,2 g (13,4 mmol) 2-(2,4-dichloorbenzyl)-l-(l-imidazolyl)-3-methylbutanol-2 in 25 ml pyridine werd bij -5 a -10°C een oplossing van 4,2 ml thionyl-chloride in 6,8 ml pyridine gedruppeld. Na 105 minuten roeren 35 bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10$ natriumcarbonaat-oplossing en met ethylacetaat geëxtraheerd.In a suspension of 4.2 g (13.4 mmol) of 2- (2,4-dichlorobenzyl) -1- (1-imidazolyl) -3-methylbutanol-2 in 25 ml of pyridine at -5 a -10 ° C a solution of 4.2 ml of thionyl chloride in 6.8 ml of pyridine was dropped. After stirring at 0 ° C for 105 minutes, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10% sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate.

Het extract werd gedroogd en Ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (2,5 x 70 cm) met ethylace-’taat/methanol/25$ ammonia 195:4:1 als eluens. De 8201572 t - 16 - fracties met de komponent met Rf (ethylacetaat/methanol/25/ί ammonia 18:1:1 = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd met 3,5 M HC1 in diethylether in het hydrochloride omgezet. Er ontstond een mengsel van de E- en de Z-isomeer.The extract was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (2.5 x 70 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 ammonia 195: 4: 1 as eluent. The 8201572 t-16 fractions with the component containing Rf (ethyl acetate / methanol / 25 / ammonia 18: 1: 1 = 0.7 were collected and evaporated. The residue was converted into the hydrochloride with 3.5 M HCl in diethyl ether. A mixture of the E and Z isomers was formed.

5 Smeltpunt 138-l42°C. NMR (in DMSO-dé): 1,06 + 1,10 (2 x doublet, 6H), 1,9-2,7 (multiplet, 1H), 3,57 (breed singulet, 2H), 6,11 + 6,97 (2 x singulet, 1H), 7,2-7,8 (multiplet, 6H), 9,23 + 9,37 (2 x singulet, 1H).5 Melting point 138-142 ° C. NMR (in DMSO-dé): 1.06 + 1.10 (2 x doublet, 6H), 1.9-2.7 (multiplet, 1H), 3.57 (broad singlet, 2H), 6.11 + 6.97 (2 x singlet, 1H), 7.2-7.8 (multiplet, 6H), 9.23 + 9.37 (2 x singlet, 1H).

10 Voorbeeld 9 a. 2-(4-broombenzyl)-l-(l-imldazolyl)-3,3-dimethylbutanol-2Example 9 a. 2- (4-Bromobenzyl) -1- (1-imldazolyl) -3,3-dimethylbutanol-2

Bij een oplossing van 4-broombenzylmagnesiumbromide (uit 25 mat Mg en 20 mmol 4-broombenzylbromide) in 40 ml 15 diethylether werd bij 10°C een oplossing van 3 g (18 mmol) 1-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanon-2 (zie Voorbeeld 1) in 15 ml diethylether gedruppeld. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd 25 ml 20¾ ammoniumchloride-oplossing toegevoegd, waarna het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat. 20 Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd in een warm mengsel van 15 ml methyleenchloride en 25 ml ethylacetaat opgelost. De oplossing werd gedeeltelijk ingedampt en weggezet. De uitgekristalliseerde stof werd afgezogen en gedroogd. Een tweede hoeveelheid werd verkregen door chromatografie van 25 de moederloog over silicagel (3 x 50 cm) met ethylacetaat/-methanol/25$ aammonia 198:1:1, later 95:4:1, als eluens. Rf (ethylacetaat/methanol/25^ ammonia 18:1:1) = 0,7· b. 2-(4-broombenzyl)-1-(1-imldazolyl)-3,3-dimethylbuteen-l 30 Bij een suspensie van 2,5 g (7,5 mmol) 2-(4-broom- benzyl)-l-(l-imidazolyl)-3,3-dimethylbutanol-2 in 14 ml pyridine werd bij -5 a -10°C een oplossing van 2,4 ml thionyl-chloride in 7 ml pyridine gedruppeld. Na 1 uur roeren bij 0°C werd het reactiemengsel uitgegoten in 100 ml 10¾ natriumcarbo-35 naatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (3 x 50 cm) met ethylacetaat/methanol/25¾ ammonia 195:4:1, later 100:4:1, als eluens. De fracties met de 8201572 Λ Γ . - 17 - komponent met Hf (ethylacetaat/methanol/255S ammonia 38:1:1) = 0,7 werden verzameld en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 7 ml diethylether en behandeld met 1,2 ml 3,58 DJ HC1 in diethylether. Er sloeg een wasachtige stof neer, die na decan-5 teren werd opgeroerd met ethylacetaat, hetgeen tot kristallisatie leidde. Er ontstond een mengsel van de E- eri de Z-isomeer. Smeltpunt 160-170°C. NMR (in CDCI3): 1*03 + 1,27 (2 x singulet, 9H), 3,52 + 3,62 (2 x singulet, 2H), 6,15 (breed singulet, 0,55 H), 6,7-7,6 (multiplet, 6,45H), 9,29 + 9,45 (2 10 x singulet, 1H).To a solution of 4-bromobenzylmagnesium bromide (from 25 mat Mg and 20 mmol 4-bromobenzyl bromide) in 40 ml diethyl ether, a solution of 3 g (18 mmol) 1- (1-imidazolyl) -3,3- was added at 10 ° C. dimethylbutanone-2 (see Example 1) in 15 ml of diethyl ether. After stirring at room temperature for 30 minutes, 25 ml of 20¾ ammonium chloride solution was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue was dissolved in a warm mixture of 15 ml of methylene chloride and 25 ml of ethyl acetate. The solution was partially evaporated and set aside. The crystallized substance was filtered off and dried. A second amount was obtained by chromatography of the mother liquor on silica gel (3 x 50 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 ammonia 198: 1: 1, later 95: 4: 1 as eluent. Rf (ethyl acetate / methanol / 25 / ammonia 18: 1: 1) = 0.7b. 2- (4-Bromobenzyl) -1- (1-imldazolyl) -3,3-dimethylbutene-1 30 At a suspension of 2.5 g (7.5 mmol) 2- (4-bromobenzyl) -1- (1-Imidazolyl) -3,3-dimethylbutanol-2 in 14 ml pyridine was dropped at -5 to -10 ° C, a solution of 2.4 ml thionyl chloride in 7 ml pyridine. After stirring at 0 ° C for 1 hour, the reaction mixture was poured into 100 ml of 10¾ sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (3 x 50 cm) with ethyl acetate / methanol / 25 ammonia 195: 4: 1, later 100: 4: 1 as eluent. The groups with the 8201572 Λ Γ. 17 component with Hf (ethyl acetate / methanol / 255S ammonia 38: 1: 1) = 0.7 were collected and evaporated. The residue was taken up in 7 ml diethyl ether and treated with 1.2 ml 3.58 DJ HCl in diethyl ether. A waxy substance precipitated, which was stirred with ethyl acetate after decantation, leading to crystallization. A mixture of the E eri de Z isomer was formed. Melting point 160-170 ° C. NMR (in CDCI3): 1 * 03 + 1.27 (2 x singlet, 9H), 3.52 + 3.62 (2 x singlet, 2H), 6.15 (wide singlet, 0.55 H), 6 .7-7.6 (multiplet, 6.45H), 9.29 + 9.45 (2 x 10 singlet, 1H).

De verbindingen volgens de uitvinding werden in vitro onderzocht met behulp van de gebruikelijke agarverdun-ningstest. De resultaten na twee dagen (bij proeven met 15 Candida albicans ook na vijf dagen) werden uitgedrukt als de mlnimumconcentraties die volledige grpeiremming gaven van de geteste stammen (MIC). In de volgende tabellen is een aantal resultaten weergegeven. De letters A t/m E hebben de volgende betekenissen.The compounds of the invention were tested in vitro using the conventional agar dilution test. The results after two days (in tests with Candida albicans also after five days) were expressed as the minimum concentrations that gave complete inhibition of the tested strains (MIC). A number of results are shown in the following tables. The letters A through E have the following meanings.

20 A: 1—[2— [(4-chloorfenyl)methyll-3,3-dimethyl-l- butenyl ]-lH-imidazol hydrochloride; B: 3-(4-chloorfenyl)-2-cyclohexyl-l-(l-imidazolyl)-propeen-1 hydrochloride; C: 2-(2,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-25 imidazolyl)buteen-l hydrochloride; D: 2-(3,4-dichloorbenzyl)-3,3-dimethyl-l-(l-imidazolyl)buteen-l hydrochloride; E: 2-cyclohexyl-3-(3,4-dichloorfenyl)-l-(l-imidazc£yl)propeen-l hydrochloride.A: 1 - [2 - [(4-chlorophenyl) methyl] -3,3-dimethyl-1-butenyl] -1H-imidazole hydrochloride; B: 3- (4-chlorophenyl) -2-cyclohexyl-1- (1-imidazolyl) -propylene-1 hydrochloride; C: 2- (2,4-dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-25 imidazolyl) butene-1 hydrochloride; D: 2- (3,4-dichlorobenzyl) -3,3-dimethyl-1- (1-imidazolyl) butene-1 hydrochloride; E: 2-cyclohexyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -1- (1-imidazycyl) propylene-1 hydrochloride.

OO

8201572 ,-5 «8201572, -5 «

- 18 -Tabel I- 18 - Table I

MIC50 in μg/ml A B C D E ! mico- nazolMIC50 in μg / ml A B C D E! mico-nazol

Gramposltieve bacteriën Staphylococcus aureus A321 3 12,5 6 6 3 1,5 A2000 3 12,5 6 6 1,5 0,8 A355 3 12,5 6 6 1,5 0,8Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus A321 3 12.5 6 6 3 1.5 A2000 3 12.5 6 6 1.5 0.8 A355 3 12.5 6 6 1.5 0.8

Streptococcus pyogenes ATCC 12344 25 25 12,5 , 12,5 . 1,5 3 faecalis 180 6 25 12,5 25 3 3 faeclum A1078 3 3 1,5 3 1,5 0,8 ATCC 8043 6 25 12,5 25 12,5 6Streptococcus pyogenes ATCC 12344 25 25 12.5, 12.5. 1.5 3 faecalis 180 6 25 12.5 25 3 3 faeclum A1078 3 3 1.5 3 1.5 0.8 ATCC 8043 6 25 12.5 25 12.5 6

Bacillus subtilis ATCC 6633 3 6 6 6 0,8 0,8Bacillus subtilis ATCC 6633 3 6 6 6 0.8 0.8

Trichophyton--species T. mentagrophytes R 177 0,2 25 1,5 6 >100 25 R 178 0,2 12,5 1,5 1,5 >100 0,8Trichophyton - species T. mentagrophytes R 177 0.2 25 1.5 6> 100 25 R 178 0.2 12.5 1.5 1.5> 100 0.8

Bayer A2352 0,2 25 12,5 6 >100 100Bayer A2352 0.2 25 12.5 6> 100 100

Rotta RRL305 0,2 66 6 >100 6 367-68 0,2 1,5 3),05 0,8 1,5 <0,05 asteroides 421-67 0,2 3 0,4 1,5 3 0,1 T. rubrum A8l0 0,2 1,5 $0,05 0,4 3 0,1 494-62 0,2 12,5 3 0,8 >100 3 218-65 0,05 12,5 0,2 0,8 >100 3 A2038 0,05 -- - 1,5 0,4 T. verrucosum 134-66 0,013 3 $0,05 0,2 12,5 1,5 A2922, 0,013 3 <0,05 0,2 12,5 0,8 T. equinum 182-76 0,05 12,5 6 1,5 >100 50 444-51 0,013 0,4 <0,05 <0,05 - <0,05 T. quinckeanum A2040 0,1 25 12,5 6 >100 25 T. schoenleinli 435-63 0,025 6 0,4 <0,05 >100 12,5 T. violaceum 442-62 0,003 1,5 30,05 <0,05 1,5 0,4 T. soudanense 440-63 0,003 0,2 <0,05 <0,05 0,8 <0,05 T. tonsurans 561-50 0,05 6 0,4 0,8 1,5 0,8 •i* 8201572 * ί, - 19 -Rotta RRL305 0.2 66 6> 100 6 367-68 0.2 1.5 3), 05 0.8 1.5 <0.05 asteroids 421-67 0.2 3 0.4 1.5 3 0, 1 T. rubrum A8l0 0.2 1.5 $ 0.05 0.4 3 0.1 494-62 0.2 12.5 3 0.8> 100 3 218-65 0.05 12.5 0.2 0 .8> 100 3 A2038 0.05 - - 1.5 0.4 T. verrucosum 134-66 0.013 3 $ 0.05 0.2 12.5 1.5 A2922, 0.013 3 <0.05 0.2 12 .5 0.8 T. equinum 182-76 0.05 12.5 6 1.5> 100 50 444-51 0.013 0.4 <0.05 <0.05 - <0.05 T. quinckeanum A2040 0, 1 25 12.5 6> 100 25 T. Schoenleinli 435-63 0.025 6 0.4 <0.05> 100 12.5 T. Violaceum 442-62 0.003 1.5 30.05 <0.05 1.5 0 .4 T. soudanense 440-63 0.003 0.2 <0.05 <0.05 0.8 <0.05 T. tonsurans 561-50 0.05 6 0.4 0.8 1.5 0.8 • i * 8201572 * ί, - 19 -

Tabel IITable II

MIC in \ig/ml bUMIC in µg / ml bU

t A B C D E miconazol 2dgn 5dgn 2dgn 5dgn'2dgn 5dgn 2dgn 5dgn 2dgn 5dgn 2dgn 5dgnt A B C D E miconazole 2 days 5 days 2 days 5 days 2 days 5 days 2 days 5 days 2 days 5 days 2 days 5 days

Candida albicans A7 36 12,5 12,5 12,5 12,5 663333 A3140 3 3 12,5 12,5 6 12,5 3 6 3 3 3 3 A3141 3 6 12,5 12,5 6 12,5 3 6 12,5 12,5 3 6 A3142 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 12,5 12,5 6 6 A3143 3 3 12,5 12,5 6 12,5 3 3 3 6 3 3 A3144 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 336633 A3145 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 366 12,5 3 3 A3165 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 666 12,5 3 3 A3166 3 6 12,5 25 6 6 6 6 12,5 12,5 6 6 A3167 336666666666 A3168 366666 12,5 12,5 12,5 25 .12,5 12,5 A3169 6 6 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 A3171 6 6 12,5 25 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 6 12,5 A3184 6 6 12,5 12,5 12,5 12,5 6 6 6 · 12,5 6 6 A3190 6 6 12,5 25 12,5 12,5 12,5 12,5 3 12,5 6 25 A3191 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 366633 A3192 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 666636 A3194 3 6 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 6 6 A3196 3 3 12,5 12,5 12,5 12,5 6 12,5 3.3 1,5 3 8201572 - 20 -Candida albicans A7 36 12.5 12.5 12.5 12.5 663333 A3140 3 3 12.5 12.5 6 12.5 3 6 3 3 3 3 A3141 3 6 12.5 12.5 6 12.5 3 6 12.5 12.5 3 6 A3142 3 6 12.5 12.5 12.5 12.5 6 6 12.5 12.5 6 6 A3143 3 3 12.5 12.5 6 12.5 3 3 3 6 3 3 A3144 3 6 12.5 12.5 12.5 12.5 336633 A3145 3 3 12.5 12.5 12.5 12.5 366 12.5 3 3 A3165 3 3 12.5 12.5 12 .5 12.5 666 12.5 3 3 A3166 3 6 12.5 25 6 6 6 6 12.5 12.5 6 6 A3167 336666666666 A3168 366666 12.5 12.5 12.5 25 .12.5 12, 5 A3169 6 6 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 6 6 A3171 6 6 12.5 25 12.5 12.5 12.5 12.5 12 .5 25 6 12.5 A3184 6 6 12.5 12.5 12.5 12.5 6 6 6 12.5 6 6 A3190 6 6 12.5 25 12.5 12.5 12.5 12.5 3 12.5 6 25 A3191 3 6 12.5 12.5 12.5 12.5 366633 A3192 3 3 12.5 12.5 12.5 12.5 666636 A3194 3 6 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5 25 6 6 A3196 3 3 12.5 12.5 12.5 12.5 6 12.5 3.3 1.5 3 8201 572 - 20 -

De uitvinding omvat farmaceutische preparaten die tenminste één propenylimidazolderivaat volgens formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan als werkzaam bestanddeel bevatten. Deze preparaten kunnen bereid 5 worden met behulp van in de farmacie gebruikelijke methoden.The invention includes pharmaceutical compositions containing at least one propenylimidazole derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as the active ingredient. These preparations can be prepared using conventional methods in pharmacy.

De stoffen kunnen langs orale, locale, intraperito-neale, parenterale, of rectale weg toegediend worden. De orale applicatie is van bijzonder belang, omdat de stoffen volgens de uitvinding relatief goed geresorbeerd worden. Voor orale 10 toediening kunnen bijvoorbeeld tabletten of capsules gekozen worden, samengesteld volgens de voor dit soort preparaten gebruikelijke farmaceutische werkwijzen. Locaal toepasbare doseringsvormen kunnen de vorm hebben van poeders, zalven, crèmes of sprays, maar de gevonden verbindingen kunnen ook in 15 andere toedieningsvormen worden toegepast. De genoemde farmaceutische preparaten kunnen naast de actieve substantie een geschikte drager bevatten, bijvoorbeeld een dermatologische zalfbase zoals polyethyleen glycol 400 of plastibase en verder een of meer farmaceutische hulpstoffen. Het gehalte aan 20 actieve substantie in bijvoorbeeld een zalf ligt bij voorkeur tussen 0,5 en 10%, geprefereerd wordt een percentage van 2%.The substances can be administered by oral, local, intraperitoneal, parenteral, or rectal route. The oral application is of particular importance because the substances according to the invention are absorbed relatively well. For oral administration, for example, tablets or capsules can be chosen, formulated according to the pharmaceutical methods customary for this type of preparation. Locally applicable dosage forms can be in the form of powders, ointments, creams or sprays, but the compounds found can also be used in other dosage forms. The said pharmaceutical preparations may contain, in addition to the active substance, a suitable carrier, for example a dermatological ointment base such as polyethylene glycol 400 or plastibase and further one or more pharmaceutical excipients. The content of active substance in, for example, an ointment is preferably between 0.5 and 10%, a percentage of 2% is preferred.

De uitvinding omvat ook preparaten voor de bestrijding van fungusinfecties bij land- en tuinbouwprodukten en bij voedingsmiddelen die één of meer verbindingen volgens formule 25 I of hun zuuradditiezouten bevatten.The invention also includes compositions for combating fungal infections in agricultural and horticultural products and in foodstuffs containing one or more compounds of the formula I or their acid addition salts.

Bij voorkeur worden vloeibare formuleringen toegepast, zoals oplossingen, Suspensies en emulsies van de actieve stof in water of een organisch oplosmiddel. De vrije basen volgens formule I kunnen worden opgelost in organische oplos-30 middelen, bijvoorbeeld in koolwaterstofmengsels als benzine, aromatische verbindingen als benzeen, ehloorwaterstoffen als chloorbenzenen, chloormethanen en chloorethanen, alcoholen als butanol en glycol of sterk polaire oplosmiddelen als dimethyl-formamide en dimethylsulfoxyde.Liquid formulations are preferably used, such as solutions, suspensions and emulsions of the active substance in water or an organic solvent. The free bases of the formula I can be dissolved in organic solvents, for example in hydrocarbon mixtures such as petrol, aromatics such as benzene, hydrochlorides such as chlorobenzenes, chloromethanes and chloroethanes, alcohols such as butanol and glycol or highly polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. .

35 Bij voorkeur past men de verbindingen toe in de vorm van hun zuuradditiezouten, welke kunnen worden opgelost in water waaraan eventueel een oppervlakte-actieve stof is toegevoegd.Preferably, the compounds are used in the form of their acid addition salts, which can be dissolved in water to which a surfactant has optionally been added.

8201572 f - 21 - **·.- p*8201572 f - 21 - ** · .- p *

Als voorbeelden van andere formuleringen kunnen worden genoemd stuifmiddelen, waarin de actieve stof gemengd is met een aerosol-drijfgas zoals dichloordifluormethaan of trichloor-fluormethaan, en poeders bestaande uit een mengsel van de 5 actieve stof met een vaste drager, zoals kaolien, talk of diatomeeënaarde.As examples of other formulations, there may be mentioned dusts, in which the active substance is mixed with an aerosol propellant such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoromethane, and powders consisting of a mixture of the active substance with a solid carrier, such as kaolin, talc or diatomaceous earth .

De behandeling van de te beschermen produkten kan bijvoorbeeld geschieden door ze te mengen met of te dompelen in een vloeistof die een verbinding volgens formule I bevat of 10 door ze met een dergelijke vloeistof te besproeien of te borstelen. Het zal duidelijk zijn dat de hoeveelheid te gebruiken actieve stof zal afhangen van de aard van het te behandelen produkt, vooral van de totale oppervlakte.The products to be protected can be treated, for example, by mixing or dipping them in a liquid containing a compound of the formula I or by spraying or brushing them with such a liquid. It will be clear that the amount of active substance to be used will depend on the nature of the product to be treated, especially on the total surface area.

Voorbeelden van bij voorkeur te gebruiken hoeveelheden, in 15 verhouding tot de hoeveelheid te behandelen produkt, zijn - bij zaden en granen (diameter 0,5-10 mm): 1-10.000 ppm (gewicht), in het bijzonder 10-2000 ppm; - bij bollen, knollen en aardappelen (diameter 0,5-6 cm): 0,2-1500 ppm (gewicht), in het bijzonder 2-300 ppm; 20 bij kaas: 0,5-500 mcg/cm2, in het bijzonder 2-20 mcg/cm2.Examples of preferred amounts to be used, in relation to the amount of product to be treated, are - in the case of seeds and grains (diameter 0.5-10 mm): 1-10,000 ppm (weight), in particular 10-2000 ppm; - for bulbs, tubers and potatoes (diameter 0.5-6 cm): 0.2-1500 ppm (weight), in particular 2-300 ppm; With cheese: 0.5-500 mcg / cm2, in particular 2-20 mcg / cm2.

\ 8201572\ 8201572

Claims (13)

2. Propenylimidazolderivaten volgens conclusie 1 waarin R]_ chloor, η 1 of 2 en R2 alkyl met 2 tot 4 koolstofatomen is en R3 en R4 beide waterstof zijn. 30 3· Propenylimidazolderivaten volgens conclusie 2 waarin (Ri)n 4-chloor of 2,4-dichloor is en/of R2 n-propyl, sec-butyl, tert-butyl of cyclohexyl is. 4. l-[2- [(4-chloorfenyl)methyl]-3,3-dimethyl-l-butenyl]-lH-imidazol en zijn zuuradditiezouten. 35 5· Werkwijze voor de bereiding van propenylimida zolderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men een imidazolpropanol met de formule 8201572 V ^ - 23 - - jk (*,.)„-f! CH- I^OH CH - 'R« I 3 N , 4- 1 10 κ4 V TSt dehydrateert.Propenylimidazole derivatives according to claim 1, wherein R 1, chlorine, 1 or 2 and R 2 are alkyl of 2 to 4 carbon atoms and R 3 and R 4 are both hydrogen. Propenylimidazole derivatives according to claim 2, wherein (R 1) n is 4-chloro or 2,4-dichloro and / or R 2 is n-propyl, sec-butyl, tert-butyl or cyclohexyl. 4. 1- [2- [(4-chlorophenyl) methyl] -3,3-dimethyl-1-butenyl] -1H-imidazole and its acid addition salts. 5. Process for the preparation of propenylimidic attic derivatives according to claim 1, characterized in that an imidazole propanol of the formula 8201572 V ^ - 23 - - jk (*,.) "- f! CH- I ^ OH CH - 'R 3 I N, 4- 1 10 κ4 V TSt dehydrates. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk 15 dat men de dehydratatie uitvoert door behandeling met thionyl-chloride.6. Process according to claim 5, characterized in that the dehydration is carried out by treatment with thionyl chloride. 7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men de reactie uitvoert bij lage temperatuur in pyridine.Process according to claim 6, characterized in that the reaction is carried out at low temperature in pyridine. 8. Tegen fungi werkzame preparaten, met het kenmerk 20 dat zij als werkzaam bestanddeel een propenylimidazolderivaat volgens één der conclusies 1 t/m 4 of een zuuraddltiezout daarvan bevatten.Preparations effective against fungi, characterized in that they contain, as active ingredient, a propenylimidazole derivative according to any one of claims 1 to 4 or an acid addition salt thereof. 9. Farmaceutische preparaten, met het kenmerk dat zij als werkzaam bestanddeel een propenylimidazolderivaat 25 volgens één der conclusies 1 t/m 4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddltiezout daarvan bevatten.Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain, as active ingredient, a propenylimidazole derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 10. Werkwijze ter bestrijding van fungus-infecties, met het kenmerk dat men land- of tuinbouwprodukten of levensmiddelen behandelt met een propenylimidazolderivaat volgens 30 één der conclusies 1 t/m 4.10. A method for combating fungal infections, characterized in that agricultural or horticultural products or foodstuffs are treated with a propenylimidazole derivative according to any one of claims 1 to 4. 11. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van zaden en granen, met het kenmerk dat men van 100 tot 1000 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoe-veelheid te behandelen produkt.Process according to claim 10 for the treatment of seeds and grains, characterized in that from 100 to 1000 ppm of active substance is used, based on the amount by weight of the product to be treated. 12. Werkwijze volgens conclusie 11 met het kenmerk dat men van 10 tot 2000 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt. 8201572 v» ¢.=. - 24 -Process according to claim 11, characterized in that from 10 to 2000 ppm of active substance is used, based on the weight amount of the product to be treated. 8201572 v »¢. =. - 24 - 13· Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van bollen, aardappelen en knollen, met het kenmerk dat men van 0,2 tot 1500'ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt.Method according to claim 10 for the treatment of bulbs, potatoes and tubers, characterized in that from 0.2 to 1500 ppm active substance is used, based on the amount by weight of the product to be treated. 14. Werkwijze volgens conclusie 13 met het kenmerk dat men van 2 tot 300 ppm actieve stof gebruikt, betrokken op de gewichtshoeveelheid te behandelen produkt.Method according to claim 13, characterized in that from 2 to 300 ppm of active substance is used, based on the amount by weight of the product to be treated. 15. Werkwijze volgens conclusie 10 voor de behandeling van kaas, met het kenmerk dat men per cm^ produkt 0,5 tot 500 mcg actieve stof gebruikt.15. Process according to claim 10 for the treatment of cheese, characterized in that 0.5 to 500 mcg of active substance are used per cm of product. 16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk dat men van 2-20 mcg actieve stof per cm2 gebruikt.Process according to claim 15, characterized in that 2-20 mcg of active substance per cm2 is used. 17· Land- en tuinbpuwprodukten en levensmiddelen behandeld volgens één der conclusies 10 t/m 16. 820157217. Agricultural and horticultural products and foodstuffs treated according to any one of claims 10 to 16. 8201572