NL8105895A - In water oplosbaar copolymeer met antigingivitis-werking, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede oraal preparaat op basis van dit copolymeer. - Google Patents

Description

» * ί VO 2663

In water oplosbaar copoiymeernet antigingivitis-werking, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede oraal preparaat op basis van dit copoiymeer

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw, in water oplosbaar copoiymeer met antigingivitis-werking, op een werkwijze voor het bereiden daarvan, alsmede op een oraal preparaat op basis van dit copoiymeer.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op niet-anti-5 baeteriële middelen en orale mengsels, die orale hygiëne bevorderen, en vooral op dergelijke middelen en mengsels voor het behandelen, beheersen of onderdrukken van gingivitis, die gekenmerkt wordt door symptomen als ontsteking, bloeding, recessie, en/of zwelling van het tandvlees. Typen gingivitis zijn o.m. afunctionele gingivitis, "gingivitis marginal" en 10 "cotton-roll"-gingivitis. Gingivitis leidt tot periodontitis.

Aan het tandvlees wordt ernstig letsel toegebracht door afzettingen van tandplaque, een combinatie van anorganische stoffen en bacteriën, welke zich in de mond bevinden. De bacteriën, die met plaque verbonden % zijn, kunnen enzymen en endotoxinen afscheiden, die het tandvlees kunnen 15 irriteren en het ontsteking gepaard gaande gingivitis veroorzaken. Naarmate het tandvlees in toenemende mate door dit proces wordt geïrriteerd, heeft het de neiging te gaan bloeden, zijn stevigheid en veerkracht te verliezen en zich van de tanden los te maken, waarbij periodontale zakvormige holtes achterblijven, waarin zich overblijfselen, afscheidingen, meer 20 bacteriën en toxinen verder ophopen. Ook kan zich voedsel in deze zakvormige holtes ophopen, waarbij voeding wordt geleverd voor de toegenomen groei van bacteriën en produktie van endotoxinen en destructieve enzymen.

Antinomyces viscosus, een grampositieve soort, is geïdentificeerd als te zijn betrokken in de ethiologie van gingivitis, Loeche et al 25 "Bacteriology of Human Experimental Gingivitis: Effects of Plaque and Gingivitis Sores", Infection and Immunity 21 (1978) 830-839. Dit organisme hecht zich vast aan de tandoppervlakken onder vorming van tandplaque.

Een groot aantal stoffen is in het verleden voorgesteld en toegepast voor het beheersen van plaque, calculus, tartar, caries, halotosis 30 en gingivitis, doch geen daarvan is geheel bevredigend geweest. Sommige van dergelijke stoffen zijn bij voorbeeld instabiel gebleken in tegenwoordigheid van de anionactieve oppervlakactieve verbindingen, die in het alge- 8105895 -2- meen in gebruikelijke orale preparaten aanwezig zijn. Een aantal van dergelijke stoffen, zoals de kationactieve quatemaire ammoniumverbindingen, oefenen een antibacteriële functie uit, die op ongewenste wijze neigt tot bet verbreken of vernietigen van de normale microflora van het mond- en/of 5 het verteringssysteem.

Het doel van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van anti-gingivitis-stoffen, middelen, orale preparaten en/of methoden, die niet onderhevig zijn aan een of meer van de bovengenoemde gebreken. Andere oogmerken en voordelen zullen uit het verloop van de beschrijving blijken.

10 Het bereiken van de bovengenoemde oogmerken wordt mogelijk gemaakt door de ontdekking van een nieuwe stof of een nieuw middel, meer in het bijzonder een copolymeer, dat de vasthechting van Actinomyces viscosus aan met speeksel bedekte hydroxyapatiet(HAP)-korrels belemmert of verhindert. Dit is een betrouwbare aanduiding voor de omstandigheid, dat het 15 middel de hechting van het organisme op tandoppervlakken zal belemmeren, plaque zal doen verminderen en daarom gingivitis zal doen verminderen of zal verhinderen. Een dergelijke antigingivitis-activiteit is in feite bevestigd door een in vivo-proef met brakken ("beagles"), zoals hieronder nader wordt besproken.

20 Volgens bepaalde aspecten van de uitvinding heeft deze betrekking op een nieuw, in water oplosbaar copolymeer, dat een effectief antigingi-vitis-middel is, welk copolymeer overwegend is samengesteld uit: (A) eenheden met de moleculaire configuratie van eenheden, die van vinylfosfonzuur zijn afgeleid en 25 (B) eenheden, die van vinylfosfonylfluoride zijn afgeleid, waarbij de verhouding (A)-eenheden tot (B)-eenheden ligt tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 25:1.

De (A)-eenheden in het copolymeer kunnen worden weergegeven met . · de structuurformule 1, waarin n een getalwaarde is, die het aantal (A)-30 eenheden voorstelt. De (B)-eenheden kunnen worden weergegeven met de structuurformule 2, waarin m een getalwaarde is, die het aantal (B)-eenheden in het copolymeer vertegenwoordigt.

Het zal duidelijk zijn, dat de (A)- en (B)-eenheden willekeurig in het copolymeermolecuul verspreid zijn en dat het copolymeer ook kleine 35 hoeveelheden, dat is minder dan 50 gew.$, bij voorkeur minder dan ongeveer 10 gew.%, in het bijzonder minder dan ongeveer 5 gew.$ kan bevatten van eenheden, die afgeleid zijn van andere alkenisch onverzadigde monomeren, '8 10 5 8 95 ' " ........' τ * -3- die, wat type en. hoeveelheid betreft, niet-toxisch zijn en de gewenste, in water oplosbaarheids- en antigingivitis-activiteiten van het copoly-meer niet ongunstig beïnvloeden. Andere soortgelijke monomeren kunnen bij voorbeeld o.m. zijn: alkenen, zoals etheen, propeen,.isopropeen, buteen 5 en isobuteen, vinyl-laagalkyl-ethers, zoals vinyl-methyl-, -ethyl- en isobutylethers, et,3-onverzadigde carbonzuren en de lage alkyl- en gesubstitueerde lage alkylesters daarvan, zoals acryl-, methaeryl-, aconiet-, maleïne- en fumaarzuur en de methyl-, ethyl-, isobutyl- en dimethylamino-ethylesters daarvan, allylalcohol en -acetaat, vinyl- en vinylideenhalo-10 geniden, vinyl-laagalkaanzuuresters, zoals vinylacetaat en -butyraat, acrylamide en methacrylamide en door N-laagalkyl en Ν,Ν-dilaagalkyl gesubstitueerde derivaten daarvan, andere vinylfosf onylhalogeniden en dergelijke.

De copolymeren volgens de uitvinding dienen bij voorkeur een aan-? talgemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 2.000 tot ongeveer 50.000, in 15 het bijzonder ongeveer 3.500 tot ongeveer 16.000 te bezitten en kunnen worden bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode.

Volgens de uitvinding worden zij bereid door polymerisatie van een mengsel van vinylfosfonylchloride, als voorloper van de (A)-eenheden, en vinylic s fonylfluoride, onder in hoofdzaak watervrije condities in tegenwoordig-20 heid van een vrije radicalen leverende katalysator en door vervolgens het resulterend copolymeer te mengen met water om de vinylfos f onylchlori de-eenheden in het copolymeer hydrolytisch om te zetten in vinylfosfonzuur(A)-eenheden

Het te copolymeriseren mengsel dient binnen de eenheidsverhoudin-25 gen (A):(B) als boven vermeld, hoeveelheden vinylfosfonylchloride en vinyl-fosfonylfluoride te bevatten en kan desgewenst, zoals ook hierboven is beschreven, kleine hoeveelheden van andere niet-toxische alkenisch onverzadigde monomeren bevatten, welke hoeveelheden en welke monomeren geen ongunstige invloed uitoefenen. Het mengsel wordt onderworpen aan algemeen 30 bekende, door vrije radicalen geïnitieerde additiepolymerisatiecondities.

Elke verbinding, die onder de reactiecondities vrije radicalen levert, kan als een polymerisatie-initiator bij de onderhavige reactie worden toegepast. Voorkeurstypen zijn: peroxyverbindingen en azonitrilen. Voorbeelden van peroxyverbindingen zijn: dibenzoylperoxyde, dilauroyl-35 peroxyde, dimethylperoxyde, diëthylperoxyde, di-t-butylperoxyde, dioctade-cylperoxyde, t-butylperoxypivalaat, disuccinoylperoxyde, ureumperoxyde, perazijnzuur en perbenzoëzuur, alkyl- en dialkylboorperozyde en alkali- 8 1 0 5 8 95 .......... “ ' ...... -V-...... ' .......... ’ » » metaalpersulfaten, -perboraten, en. -percarbonaten, hetzij alleen hetzij in combinatie met een reductiemiddel. Voorbeelden van acetonitrile zijn: 1,1’-azodicyclohexaancarbonitrile, a ,a'-azobis (a-cyclopropylpropionitrile), 5 a ,a'-azobis(isobutyronitrile) (AIM), a,a'-azobis-(a,£ -dimethylvaleronitrile), a, a ‘-azobis(a-methyleenanthronitrile), a,a’-azobis(a-fenylpropionitrile), ' a,a'-azobis(a-Gyclohexylpropionitrile), 10 a,a’-azobis(a-methyl- Jffcarboxybutyronitrile), dinatrium -azobis ( }f cyaanvaleraat), 1,1'-azodikamfaancarbonitrile, enz.

Voor toepassing bij deze werkwijze verdienen die initiatoren of katalysatoren bijzondere voorkeur, die lyofiel, dat is in monomeer oplos-15 baar of in water onoplosbaar zijn, zoals AIB1T en dilauroyl-, dibenzoyl-en di-t-butylperoxyde* De in elk bijzonder geval toe te passen hoeveelheid initiator kan gemakkelijk worden bepaald door routine-experiment en, welke hoeveelheid beïnvloed wordt door het bijzondere monomeermengsel, de reac-tietemperatuur, de gewenste resultaten, enz. In het algemeen worden door 20 ten minste ongeveer 0,005% tot ongeveer 10% van de initiator, berekend op het gewicht van het monomeermengsel, de praktische uiterste grenzen gepréciseerd, waarbij ongeveer 1% tot ongeveer 8% meer gebruikelijk is.

In het algemeen worden verhoogde temperaturen toegepast, zoals ongeveer 40°C tot ongeveer 125σ0, bij voorkeur ongeveer 50°C tot ongeveer 85°C, 25 gedurende een tijd, die voldoende is om een copolymeer met het gewenste moleeuulgewicht te leveren. In sommige gevallen kan een organisch oplosmi ddelmilieu worden toegepast om tussen de monomeren een beter contact en een betere beheersing van de reactie te bevorderen.

Na voltooiing van de polymerisatie van het mengsel, dat het vinyl-30 fosfonylchloride- en het vinylfosfonylfluoridemonomeer bevat, wordt het reactiemilieu gemengd met water om het chloride tot OH te hydrolyseren.

Dit wordt bij voorkeur uitgevoerd bij lage temperatuur, bij voorbeeld be-beden ongeveer 10°C. Het resulterende copolymeer volgens de uitvinding bevindt zich in de vorm van een vrij zuur en kan desgewenst in de zoutvorm 35 worden omgezet door behandeling met elke oraal aanvaardbare kationen leverende base, zoals een alkalimetaal (bij voorbeeld natrium of kalium), ammonium, door C1 ^g-mono-, -di- en -tri-gesubstitueerd ammonium, (bij voor- ..... 81 Ö 5 8 9 5 ....... ......... ..... 7 ~ * t -5-......

beeld door alkanol gesubstitueerd, zoals mono-, di- en tri-ethanolammo-nium), organische aminen, enz. Het zal duidelijk zijn, dat de zoutvorm van bet copolymeer bet equivalent is van de vrije zuurvorm en dat de term "in vat er oplosbaar", die op beide vormen kan worden toegepast, mede de in 5 water gemakkelijk dispergeerbare vormen daarvan in concentraties, die gewoonlijk worden toegepast, omvat.

Volgens andere aspecten van de uitvinding heeft deze betrekking op een oraal mengsel, dat geschikt gemaakt is om gingivitis-symptomen te onderdrukken en dat bestaat uit een orale (oraal aanvaardbare) drager en een 10 effectieve antigingivitis-hoeveelheid van het bovenbeschreven, in water oplosbare copolymeer volgens de uitvinding.

De concentratie van deze copolymeer-bevattende antigingivitis-middelen in orale mengsels kan binnen ruime grenzen variëren, bij voorbeeld groter dan ongeveer 0,01 gev.% met geen bovengrens, behalve die 15 welke voorgeschreven wordt door de kosten of het niet-verenigbaar zijn met de drager. In het algemeen worden concentraties van ongeveer 0,01 gev.% tot ongeveer 10,0 gev.%, bij voorkeur ongeveer 0,1 gev.% tot ongeveer 8,0 gev.%, in het bijzonder ongeveer 0,5 gev.% tot ongeveer 5,0 gev.% toegepast. Orale preparaten, die bij de normale wijze van toepassing toe-20 vallig in de Tmag zouden kunnen terechtkomen, bevatten bij voorkeur de lage concentraties van. de zojuist genoemde gebieden.

Bij bepaalde zeer geprefereerde vormen van de uitvinding kan het orale preparaat in hoofdzaak vloeibaar zijn, zoals een mondwassing of mondspoeling. Dergelijke preparaten bevatten in het algemeen een bevochtigings-25 middel, terwijl de drager in de regel een mengsel is van water en alcohol.

In het algemeen ligt de gewichtsverhouding van water tot alcohol in het gebied van ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1, bij voorkeur van 3:1 tot 20:1 en in het bijzonder bij 17:3. De totale hoeveelheid van het water-alcohol-mengsel bij deze wijze van bereiding ligt in de regel in het gebied van 30 ongeveer J0 tot ongeveer 99,9 gev.% van het preparaat. De pH van dergelijke of andere preparaten volgens de uitvinding bedraagt in het algemeen ongeveer 1,5 tot ongeveer 9 en in de regel ongeveer 595 tot 8. De pH ligt bij voorkeur in het gebied van ongeveer 6 tot ongeveer 8,0. Men bedenke, dat de mengsels volgens de uitvinding oraal bij een lagere pH kunnen wor-35 den toegepast zonder dat het tandglazuur in belangrijke mate ontkalkt wordt.

Dergelijke vloeibare orale preparaten kunnen ook een oppervlak- '8 1 0 5 8 9 5 ------------------------------------------------------ -6- actief middel en/of een fluir-leverende verbinding bevatten.

Bij bepaalde andere gewenste vormen volgens de uitvinding kan het orale mengsel in hoofdzaak vast of pastavormig van aard zijn, zoals tandpoeder, een tandt ablet, een tandpasta of een tandcrème. De drager van der-5 gelijke vaste of pasta-achtige orale preparaten bevat polijstmateriaal. Voorbeelden van polijstmateriaal zijn in water onoplosbaar natriummeta-fosfaat, kaliummetafosfaat, tricalciumfosfaat, calciumpyrofosfaat, magne-siumorthofosfaat, trimagnesiumfosfaat, calciumcarbonaat, aluminiumoxyde, gehydrateerd aluminiumoxyde, aluminiumsilicaat, zirkoonsilicaten, silicium-10 oxyde, bentoniet en mengsels daarvan. Polijstmateriaal, waarnaar de voorkeur uitgaat, omvat o.m. kristallijn siliciumdioxyde met deeltjesgrootten van ten hoogste 5 micrometer, een gemiddeld deeltjesgrootte van ten hoog- 2 ste 1,1 micrometer en een actief oppervlak van ten hoogste 50.000 cm /g, kiezelgel, complex amorf alkalimetaalaluminiumsilicaat, gehydrateerd alu-15 miniumoxyde, dicalciumfosfaat.

* Aluminiumoxyde, in het bijzonder het gehydrateerde aluminiumoxyde, dat door Alcoa als .C 333 in de handel wordt gebracht en dat bij 110°C een aluminiumoxydegehalte van 64,9 gev.%, een siliciumdi oxydegehalte van 0,008%, een ferrioxydegehalte van 0,003% en een vochtgehalte van 0,37$ 20 bezit en een s-.g. heeft, van 2,42 en een zodanige deeltjesgrootte, dat 100$ van de deeltjes kleiner is dan 50 micrometer en 84$ van de deeltjes kleiner is dan 20 micrometer, verdient bijzondere voorkeur.

Wanneer visueel heldere gelen worden toegepast, zijn een polijst-middel van colloxdaal siliciumdioxyde, zoals die welke in de handel wor-25 den gebracht onder het handelsmerk SYL0ID als Syloid 72 en Syloid 74 of onder het handelsmerk SAMOCEL als Santocel 100 en alkalimetaalaluminiumsilicaat complexen bijzonder geschikt, daar zij brekingsindicès bezitten, die dicht gelegen zijn bij de brekingsindices van geleringsmiddel-vloei-stof(met inbegrip van water en/of bevochtigingsmiddel)-systemen, die bij 30 tandmiddelen gewoonlijk worden toegepast.

Veel van de z.g. "onoplosbaren polijstmiddelen zijn anionactief van aard en omvatten ook kleine hoeveelheden oplosbaar materiaal. Zo kan onoplosbaar natriummetafosfaat op elke geschikte wijze worden gevormd, zoals vermeld in Thorpe's Dictionnary of Applied Chemistry, Volume 9, vierde 35 Editie, blz. 510-511. De vormen van onoplosbaar natriummetafosfaat, bekend als Madrell's zout en Kurrol's-zout zijn andere voorbeelden van geschikte -- stoffen. Deze metafosfaatzouten vertonen een zeer kleine oplosbaarheid in 8 1 0 5 8 9 5 J___1 * , » -7- ‘ water en. worden daarom gewoonlijk aangeduid als onoplosbare metafosfaten. Zij bevatten een kleine hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal als onzuiverheid, gewoonlijk enkele procenten, zoals ten hoogste b gev.%. De hoeveelheid oplosbaar fosfaatmateriaal, waarvan men in het geval van onoplos-5 baar metafosfaat aanneemt, dat het mede een oplosbaar nat riummet af os f aat bevat, kan desgewenst door wassen met water verminderd worden. Het onop-. losbare alkalimetaalmetafosfaat wordt in de regel in poedervorm toegepast met een zodanige deeltjesgrootte, dat niet meer dan ongeveer ^% van het materiaal een grotere diameter heeft dan 37 micrometer.

10 Het polijstmateriaal is in het algemeen aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 99 gew.% van het orale preparaat. Bij voorkeur is het in tandpasta aanwezig in hoeveelheden van ongeveer 10 tot ongeveer 15% en in tandpoeder in hoeveelheden van ongeveer 70 tot ongeveer 99%.

15 Bij de bereiding van tandpoeders is het gewoonlijk voldoende om mechanische menging toe te passen, bij voorbeeld door de verschillende vaste ingrediënten in geschikte hoeveelheden en deeltjesgrootten te malen.

3ij pastavormige orale preparaten dient de bovenvermelde combinatie van het antigingivitis-middel en het polijstmateriaal verenigbaar 20 te zijn met de andere componenten van het preparaat. Zo kan bij een tandpasta de vloeibare drager water en bevochtigingsmiddel bevatten, gewoon-iijk in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.$ van het preparaat. Ook kunnen glycerol, sorbitol of polyethyleenglycol als bevochtigingsmiddel of bindmiddel aanwezig zijn. Bijzonder voordelige vloeibare 25 ingrediënten zijn polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. Ook voordelig zijn vloeibare mengsels van water, glycerol en sorbitolv

In. heldere gelen, waarbij de brekingsindex een belangrijke factor is, wordt bij voorkeur ongeveer 3-30 gew.% water, 0 - ongeveer 80 gew.$ glycerol en ongeveer 20-80 gew.% sorbitol toegepast. In tandpasta is ge-30 woonlijk een geleringsmiddel, zoals natuurlijke of synthetische gommen of gomachtige materialen, in de regel Ierse mos, natriumcarboxymethyleellulo-se, methylcellulose, hydroxyethylceliulose, gum tragacanth, polyvinylpyr-rolidon, zetmeel, en bij voorkeur hy dr oxypr opylme thylc ellulos e en de Carbopolen (bij voorbeeld 93½, 9^0 en 9^0 enz. aanwezig in een hoeveel-35 heid van ten hoogste ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%. In een tandpasta of gel worden de hoeveelheden vloeistoffen en vaste stoffen zodanig gekozen, dat een crèmeachtige of gegeleerde massa ......8105895.......... 7 -8- wordt gevormd, die extrudeerbaar is vanuit een onder druk gebrachte houder of vanuit een samendrukbare, bij voorbeeld uit aluminium of lood vervaardigde, tube.

Het vaste of pasta-achtige orale preparaat, dat in de regel een 5 aan een 20%’s slurrie gemeten pH heeft van ongeveer 4,5 tot 9» in het algemeen ongeveer 5»5 tot ongeveer 8 en in het bijzonder ongeveer 6 tot ongeveer 8,0, kan ook een oppervlakactief middel en/of fluor-leverende verbinding bevatten.

Het zal duidelijk zijn, dat, zoals gebruikelijk is, de orale pre-10 paraten in geschikte, van een etiket voorziene verpakkingen moeten worden verkocht. Zo zal een fles mondspoeling een etiket hebben, waarop deze spoeling in hoodzaak is beschreven als een mondspoeling of een mondwassing en met aanwijzingen voor het gebruik daarvan; en zal een tandpasta gewoonlijk aanwezig zijn in een uitdrukbare rube, gewoonlijk van aluminium of 15 bekleed lood, of andere uitknijpbare houder voor het gedoseerd uitdrijven van de inhoud, voorzien van een etiket, waarop de pasta in hoofdzaak wordt beschreven als een tandpasta of tandcrème.

De orale mengsels volgens de uitvinding kunnen een synthetische, voldoende..in water oplosbare, organische anionactieve of niet-ionogene 20 oppervlakactieve stof, welke geen zeep is, bevatten in concentraties, die in het algemeen liggen tussen ongeveer 0,05 en ongeveer 10, bij voorkeur tussen 0,5 en ongeveer 5 gew.$, waarbij de bevochtigingseigenschappen, detersieve eigenschappen en schuimeigenschappen worden bevorderd. In het Amerikaanse octrooischrift 4.041.149 zijn dergelijke geschikte anionac-25 tieve oppervlakactieve verbindingen in kolom 4, regels 31-38 en dergelijke geschikte niet-ionogene oppervlakactieve verbindingen in kolom 8, re— . gels 30-68 en kolom 9* regels 1-12 beschreven.

Bij bepaalde-vormen volgens de uitvinding is een fluor-leverende verbinding in het orale preparaat aanwezig. Deze verbindingen kunnen in 30 geringe mate of geheel in water oplosbaar zijn. Zij worden gekenmerkt door hun vermogen fluorionen in water vrij te maken en doordat zij met andere verbindingen van het orale preparaat niet in belangrijke mate reageren.

Tot deze stoffen behoren anorganische fluoridezouten, zoals oplosbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en zware metaalzouten, bij 35 voorbeeld natriumfluoride, kaliumfluoride, ammoniumfluoride, calciumfluo-ride, een koperfluoride,, zoals cuprofluoride, zinkfluoride, een tinfluori-de, zoals stannifluoride of stanno-chloorfluoride, bariumfluoride, natrium-fluorsilicaat, ammoniumfluorsilicaat, natriumfluorzirkonaat, natriummono- 8105895 -9- fluorfosfaat, aluminiummono- en -di-fluorfosfaat en gefluoreerd natrium-calciumpyrofosfaat. Alkalimetaal- en tinfluoriden, zoals natrium- en stannofluoriden, natriummonofluorf osfaat en mengsels daarvan, verdienen de voorkeur.

5 De hoeveelheid van de fluor-leverende verbinding is in zekere mate afhankelijk van het type verbinding, de oplosbaarheid ervan enuhet type oraal preparaat, doch het moet een hoeveelheid zijn, die niet toxisch is.

In een vast oraal preparaat, zoals een tandpasta of een tandpoeder wordt een hoeveelheid van een dergelijke verbinding, die een maximum van onge-10 veer 1 gew.# van het preparaat vrijmaakt, als bevredigend beschouwd.

Elke geschikte minimum hoeveelheid van een dergelijke verbinding kan worden toegepast, doch het verdient de voorkeur voldoende verbinding toe te passen om ongeveer 0,005 tot 1# en bij voorkeur ongeveer 0,1# fluoride-ion vrij te maken. In de gevallen van alkalimetaalfluoriden en stannc-15 fluoride, .is deze component in de regel aanwezig in een hoeveelheid van ten hoogste ongeveer 2 gew.#, berekend op het gewicht van het preparaat, en bij voorkeur in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot 1#. In het geval % van natriummonofluorfosfaat kan de verbinding aanwezig zijn in een hoe veelheid van ten hoogste J,6 gew.#, meestal van ongeveer 0,76#.

20 In een vloeibaar oraal preparaat, zoals een mondwassing, is de fluorleverende verbinding in de regel aanwezig in een hoeveelheid, die voldoende is om ten hoogste ongeveer 0,13 gew.#, bij voorkeur ongeveer 0,0013 tot 0,1 gew.# en in het bijzonder ongeveer 0,0013 gew.# fluoride vrij te maken.

25 Verschillende andere stoffen kunneniin de orale preparaten volgens de onderhavige uitvinding worden opgenomen. Voorbeelden zijn witmakers, conserveringsmiddelen, siliconen, chlorofylverbindingen en ammoniumverbin-. dingen, zoals ureum, diammoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze toevoegsels worden, waar aanwezig, in de preparaten opgenomen in hoeveelheden, 30 die de gewenste eigenschappen en kenmerken niet in belangrijke mate ongunstig beïnvloeden.

Elke geschikte smaakverbeterende stof of zoetstof kan ook in de bovengenoemde mengsels worden toegepast. Voorbeelden van geschikte smaakverbeterende bestanddelen zijn: smaakverbeterende oliën, bij voorbeeld 35 oliën van hertsmunt, pepermunt, wintergroen, sassafras, kruidnagel, salie, eucalyptus, marjolein, kaneel, citroen en sinaasappel, alsmede methylsali-cyrlaat. Geschikte zoetmiddelen zijn o.m. saccharose, lactose, maltose, 8 1 0 5 8 9 5 ___ -ιο- sorbitol, natriumcyclamaat, perillartine APM (aspartylfenylalanine, methyl-ester) en saccharine. De hoeveelheid smaakverbeterende middelen en zoet-middelen kan geschikt tezamen ongeveer 0,1 tot 5% of meer van het preparaat bedragen.

5 In de praktijk van de uitvinding kan een oraal mengsel volgens de uitvinding, zoals een mondwassing of een tandpasta, die het antigingivitis-middel in een oraal aanvaardbare drager bevat, worden bereid door de componenten op de gebruikelijke wijze te verenigen, en kan het regelmatig op het tandvlees en de tanden worden aangebracht, ongeveer 1 tot 3 maal 10 daags bij een pïï van ongeveer l+,5 tot ongeveer 9, in het algemeen van ongeveer 5»5 tot ongeveer 8,5» bij voorkeur ongeveer 6 tot ongeveer 8.

De uitvinding, wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht. Daarin zijn alle hoeveelheden en verhoudingen gewichtshoeveel-heden en gewichtsverhoudingen en zijn de temperaturen uitgedrukt in graden 15 Celcius, tenzij anders is aangegeven.

Voorbeeld I

Synthese en polymerisatie

Vinylfosfonylchloride 0)01^].

In een driehalskolf van 500 ml, uitgerust met een mechanische roer-20 der, thermometer en claisen-top- werden vinyl-bis-(β-chloorethyl)fosfonaat (93,0 g, 0,if mol) en 0,680 g koper(i)-chloride tot 135°C + 5° verhit.

De claisen-top werd toegepast om de toevoeging van fosforpentachloride, alsmede de verwijdering van 1,2-di chloor et haan en POCl^ te vergemakkelijken. Nadat men het oorspronkelijke mengsel op 135°C + 5° had laten komen, 25 werd fosforpentachloride (167,0 g, 0,80 mol) portiegewijze ingevoerd met een snelheid, die verenigbaar was met een langzame, doch gestadige ontwik-..... keling van gasvormige bijprodukten. Nadat de toevoeging van het fosforpentachloride voltooid was en de reactie zichtbaar tot stilstand was gekomen, liet men het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen, waarna het onder 30 verminderde druk werd gedestilleerd, waarbij verkregen werd 1+2,05 g (72’,5%) van een stof met ^ ^ = 1,1+800 (volgens de literatuur: = 1,1+808) en een kookpunt van 67-69°C/21 mm. Ha 2 uur werd het water en het HC1 onder verminderde druk verwijderd en werd het resterende vinylfosfon-zuur getitreerd, waarbij 2 equivalent-eindpunten en een equivalentgewicht 35 van 108 werden verkregen.

Vinylfosfonylfluoride [CJLP(Q)fJ .

— In een - tweehalskolf van 50 ml, die via een droog ijs-vanginrichting "T1T5 8 9 5 ” ........... ........ -11- verbonden was met een waterstraalpomp werd vinylfosfonylchloride (24,0 g, 0,165 mol) mechanisch geroerd met watervrij zinkfluoride (18 g, 0,17¾ mol). Sen aanzuigvacuum (kleiner dan 50 torr = kleiner dan 6666 Pa) werd toegepast en het reactiemengsel verwarmd tot net hoven 30°C. Na ongeveer 2 minu-5 ten op. 30°C te hebben verkeerd, volgde een heftige reactie. Nadat de reactie tot stilstand was gekomen, werd de temperatuur van die kolf verhoogd tot 60°C, waarbij nog steeds een aanzuigvacuum werd gehandhaafd. Wanneer geen verder materiaal werd opgevangen, werd de ihhoud van de opvanginrichting verwijderd, verwarmd tot kamertemperatuur en bij atmosfe-10 rische druk gedestilleerd, waarbij verkregen werd 15,0 g (0,13¾ mol, opbrengst 8l%) van het difluoride, kookpunt 95-96°C (volgens de literatuur: 95°C). Dit materiaal werd verder gekenmerkt door een sterke P-F-band bij 955 cm-^ in het infraroodspectrum, alsmede door de volgende gegevens van een fluoranalyse: 15 3erekend voor: C^H^POF^

Theorie gevonden % F 33,93 34,0

Conolymerisatie van vinylfosfonylchloride en vinylfosfonylfluoride Drie copolymeren werden in de volgende verhoudingen van vinylfos-20 fonylchloride/vinylfosfonylfluoride bereid: 4/1, 9/1 en 19/1. De volgende beschrijving van de bereiding van het 9/1-copolymeer is identiek aan de werkwijzen, die werden toegepast bij de bereiding van het 4/1 en het 19/1-ccpolymeer.

In een harskolf van 100 ml werd onder een stikstof atmosfeer vinyl-25 fosfonylfluoride (3,36 g, 0,030 mol) mechanisch geroerd met vinylfosfonylchloride (39,15 g, 0,270 mol) en azobisisobutyronitrile (ABIN) (1,656 g, 0,009 mol, 3 mol %). Het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd op 50°C + 1°C. Na 2 uur werd de temperatuur verhoogd tot 70°C en werd het mengsel 18 uur op deze temperatuur gehouden. Het resulterende oranjekleurige viskeuze 30 polymeer werd afgekoeld tot kamertemperatuur, bij welk punt het roeren uitermate moeilijk was. Door druppelsgewijze toevoeging van overmaat water bij een temperatuur beneden 10°C werd een hydrolyse tot stand gebracht.

De overmaat water en het HG1 werden onder sterk verminderde druk verwijderd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen. Titratie van de vitte 35 vaste stof leverde twee equivalent-eindpunten (enigszins wazig ten gevolge van een polyelektrolytisch effect) met het tweede eindpunt bij pH = 11,0. Vervolgens werd het polymeer getitreerd met waterig natriumhydroxyde tot 8 1 0 5 8 9 5........' ......." ...... ........ ' Γ -12- • pH = 11,0 en onder sterk verminderde druk 96 uur bij 30-35°C gedroogd. Fluor-analyse leverde de volgende gegevens voor alle 3 de copolymer en; (als natriumzouten) copolymeer $F-theorie ^F-gevonden 5 V1 (aolair) 5,28 l+,6o 9/1 2,56 2,56 19/1 1,27 1,27

Fosforaaalyse -leverde de volgende gegevens: (als natriumzouten).

copolymeer $P-theorie $P-gevonden 10 k/ï 21,5 20,0 9/1 20,9 18,8 19/1 17,67 16,2

Voor deze 3 copolymeren werden in water (als de natriumzouten) vis-cositeitsgegevens verkregen. Deze gegevens zijn in de volgende tabel ver-15 meld, tezamen met de benaderde molecuulgewichten (daar voor dit polymeer geen constanten bekend zijn, werden berekeningen gemaakt onder toepassing van de* constanten voor polyacrylzuur).

copolymeer intrinsieke viscositeit

0,256 15.200 20 9/1 0,2^2 I3.9OO

19/1 0,112 5.800

Voorbeeld II

Effecten van een copolymeer van vinylfosfonzuur en vinylfosfonyl-fluoride (VPAVPF) op het vasthechten van Actinomyces viscosus aan met 25 speeksel behandelde hydroxyapatiet(HAP)-korrels.

T 3

Het reactiemengsel (1,0 ml) bevatte 5 x 10 met H-thymidine-ge-merkte bacteriën en 30 mg met speeksel behandelde hydroxyapatietkorrels in 0,05 M KC1, dat 1 mM CaCl^, 1 mM P0^ en 0,1 mM MgCl^ bevatte. De proef werd in duplo uitgevoerd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur voort-30 durend geschud. De korrels liet men 1 minuut bezinken en de bovendrijvende ________laag, die niet-geabsorbeerde cellen bevatte, werd verwijderd, De stralings- 8 1 0 5 8 9 5 -13- " activiteit werd gemeten via een vloeistofscintillatieteller. Porties van 3 ....

een bekend aantal met H gemerkte cellen werden op een soortgelijke wijze geteld3 zodat het aantal tellen per minuut in verband kon worden gebracht met het aantal bacteriële cellen. Ter controle toegepaste bacteriële sus-5 pensies werden tot incubatie gebracht met HAP-korrels en op soortgelijke wijze geteld om een correctie aan te brengen voor celverlies ten gevolge van absorptie aan buizen.

TABEL A

Effecten van voorbehandeling van met speeksel bedekte HAP-korrels 10 met VPAVPF gedurende 1 uur.

Viscosus (HT) f ^ -Detrek_

Aantal geabsorbeerde cellen (x 10 per king tot _30 mg HAP__ buffer_

Gebufferd KC1 39,7 100 15 155 VPAVPF (fc/1) 1M . 36 0,155 VPAVFP (U/1) 31,9 80 0,01# VPAVPF (U/1) 35,1 83 v

Gebufferd KCl 39,7 100 15* VPAVPF (9/1) 9,9 2k 20 0,16 VPAVPF (9/1) 33,2 83 0,0155 VPAVPF (9/1) 3^,3 86

Gebufferd KC1 22,6 100

1J5 VPAVPF (9/1) 0,99 U

0,155 vpavpf (19/1) 19,6 8¾

25 TABEL B

Effecten van de voorbehandeling van A. Voscosus met VPAVPF gedurende 1 uur.

Viscosus (LY7) «· . . , .

g % met betrek-

Aantal geabsorbeerde cellen (x 10 ) per king tot 30 _30 mg HAP_ buffer_

Gebufferd KCl 5^,7 100 155 VPAVPF (4/1) 36,3 66

Gebufferd KCl 5^,7 100 136 vpavpf (9/1) fcU.1 8o o, 136 VPAVPF (9/1) _ _ 52,1 __ ...... .......... _ 95_____________ 8105895 __

, I

- -1U- ' TABEL B (vervolg)

Viscosus (LYT) a ' . , . , g > met betrek-

Aantal geabsorbeerde cellen (x 10°) per king tot _30 mg HAP_ buffer 5 Gebufferd KC1 -22,1 100 1% VPAVPF (19/1) 0,96 li.

0,1% VPAVPF (19/1) 17,8 81 0,01% VPAVPF (19/1) 20,2 91

De bovenstaande tabellen A en B tonen aan, dat de VEAVPF-copoly-10 meren volgens de uitvinding effectief' zijn met betrekking tot bet verhinderen van bacteriële absorptie op met speeksel behandelde HAP-korrels, wanneer zij eerst zijn toegediend aan hetzij de HAP-korrels, hetzij aan de bacteriële cellen.

Voorbeeld III

15 In vivo-uroef met brakken

Dit onderzoek met 20 brakken gaf een evaluatie van de effecten van 0,5% VPAVPF-copolymeer (19/1) op gingivitis bij brakken. Een placebospoe-ling diende als controle. Aan de honden werd een volledige profylaxis gegeven om zachte en harde tandafzettingen te verwijderen. Om een volledige .20 verwijdering van de afzettingen*zeker te stellen werd een reinigingsoplos-sing ("disclosing solution") toegepast. De brakken werden vervolgens gedurende een periode van 6 weken op een zacht dieet gehouden. Dit maakte de ontwikkeling van gingivitis mogelijk. De tandvleesontsteking werd beoordeeld met de methode van Loe en Silness; Acta Odonto Logica Scandinavica 2521(1963)551-555.

Ha de basis ("baseline")-gingivitis werd groep I (10 honden) behandeld met de placebospoeling, terwijl de groep II werd behandeld met de = spoeling, die copolymeer bevatte. De behandeling werd 5 dagen per week 2 maal dagelijks uitgevoerd. De'effecten werden na 3, 6 en 8 weken van 30 behandeling geëvalueerd. Het onderzoek werd "dubblê blind" en onder code uitgevoerd. D.w.z. dat noch degene die evalueerde, n8ch de bij de behandeling betrokken mensen op de hoogte waren van de taken van de spoelingen ten opzichte van de respectieve groepen.

.......8 1 0 5 8 9 5 » -15-

TABEL· C

Oorspronkelijke Behandelingsperiode

Mouthrinse Groep index/tanden voor _ _ de behandeling _ 5 368 weken weken weken Placebo I 1,45+9,14* 1,5+0,15 1,5+0,14 1,9+0,1? 0,5$ VPAVPF II 1,46+0,17 1,1+0,1¼ 1,3+0,21 1,4+0,23

Standaarddeviatie

De statistische analyse van de gegevens door de Kendall-proef 10 (Kendall-onafhankelijke proef) toonde aan, dat er geen verschil was tussen de groepen voor de start van het béhandelingsregime, hetgeen suggereerde, dat de groepen goed in evenwicht waren, Na 3, 6 en 8 weken verminderde het copolymeer de gingivitis aanzienlijk, vergeleken met de placebo. Dit verschil was significant bij het 95$ interval.

15 De volgende voorbeelden van orale (mondwassing en tandpasta)- samenstellingen geven een verdere toelichting op de uitvinding. In deze voorbeelden was het VPAVPF een 4/1, 9/1 of 19/1-copolymeer als boven beschreven.

; Voorbeeld IV

20 Gew./a

Glycerol 25,0

Carboxymethylcellulose 1,3

Natriumbenzoaat 0,5

Saccharine 0,2 25 Siliciurndioxyde 30,0

Natriumlaurylsulfaat 1,5

Smaakstof 1,0 VPAVPF-copolymeer 3,0-

Water, aanvullen tot: 100,0

30 Voorbeeld V

Gew. %

Ethanol 10,0

Polyethyleenglycol 600 10,0

Saccharine 0,03 35 Smaakstof 0,2 VPAVPF-copolymeer 1,0

Water, aanvullen tot ...... "100,0 .....

• ·** -16-

De uitvinding is "beschreven met betrekking tot voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn, dat modificaties en variaties daarvan, die voor de vakman voor de hand liggend zijn, mede tot de uitvinding behoren.

. N

% I* ''8 1 0 5 8 9 5....................... .................:——-------------------------—

Claims (13)

1. Een in -water oplosbaar eopolymeer met antigingivitis~werking, overwegend samengesteld uit: (A) eenheden met een molecuulconfiguratie van eenheden, die van vinylfosfonzuur zijn afgeleid en 5 (B) eenheden, die van vinylfosfonyifluoride zijn afgeleid en waarbij de verhouding van (A)-eenheden tot (B)-eenheden ligt tussen ongeveer 2:1 en ongeveer 25:1.

2. Een eopolymeer volgens conclusie 1 met een aantalgemiddeld mole-cuulgevicht van ongeveer 2.000 tot ongeveer 50.000.

3. Een eopolymeer volgens conclusie 1 of 2, waarin de verhouding van (A)-eenheden tot (B)-eenheden ongeveer 4:1 bedraagt.

4. Een eopolymeer volgens conclusie 1 of 2, waarin de verhouding van (A)-eenheden tot (B)-eenheden ongeveer 9:1 bedraagt.

5. Een eopolymeer volgens conclusie 1 of 2, waarin de verhouding van 15 (A)-eenheden tot (B)-eenheden ongeveer 19:1 bedraagt.

6. Een werkwijze voor het bereiden van een eopolymeer volgens één % der conclusies 1-5» met het kenmerk, dat het eopolymeer wordt bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende werkwijze.

7. Werkwijze voor het bereiden van een eopolymeer volgens een der 20 conclusies 1-5, met het kenmerk, dat een mengsel van vinylfosfonylehlori-de als voorloper van de (A)-eenheden en een vinylfosfonyifluoride onder in hoofdzaak watervrije condities in tegenwoordigheid van een vrije radicalenlever ende katalysator wordt gepolymeriseerd en vervolgens het resulterende eopolymeer met water wordt gemengd, waarbij de vinylfosfonylchlo-25 ride-eenheden in het eopolymeer hydrolytisch worden omgezet in vinylfos-fonzuur (A)-eenheden.

8. Een oraal preparaat, dat geschikt is gemaakt om symptomen van gingivitis te onderdrukken, bestaande uit een orale drager en een als anti-gingivitis-middel effectief werkende hoeveelheid van een eopolymeer als 30 omschreven in êên der conclusies 1-5.

9. Oraal mengsel volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat dit ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 gev.% van het eopolymeer bevat.

10. Oraal mengsel volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat dit ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 gew.% van het genoemde eopolymeer bevat.

11. Oraal mengsel volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat dit een 8105895 ..........-18- u * m Λ Ύ mondwassing is met een pH van ongeveer k35 tot ongeveer 9 en dat het een uit waterige alcohol "bestaande drager "bevat.

12. Oraal mengsel volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat dit een tandpasta is met een pH van ongeveer J+,5 tot ongeveer 9, een vloeibare 5 drager, een geleringsmiddel en een tandheelkundig aanvaardbaar polijst-middel.

13. Werkwijze voor het verbeteren van de mondhygiëne, met het kenmerk, dat aan de mondholte wordt toegediend een als antigingivitis-middel effectieve hoeveelheid van een oraal preparaat volgens conclusie 8. 10 1U. 'werkwijze volgens conclusie 7, gevolgd door de stap, dat in de oraal aanvaardbare drager van een oraal mengsel een als antigingivitis-middel effectieve hoeveelheid van het hydrolytisch omgezette copolymeer wordt gemengd. 8 1 0 5 8 95 ...... —..................~~