NL8104050A - METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS. - Google Patents
METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8104050A NL8104050A NL8104050A NL8104050A NL8104050A NL 8104050 A NL8104050 A NL 8104050A NL 8104050 A NL8104050 A NL 8104050A NL 8104050 A NL8104050 A NL 8104050A NL 8104050 A NL8104050 A NL 8104050A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- group
- acid
- cooh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
4 #, ♦ 44 #, ♦ 4
Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.A process for the preparation of a therapeutic preparation, as well as a process for the preparation of suitable compounds.
De uitvinding betreft een werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat met bloeddrukverlagende werking.The invention relates to a method for preparing a therapeutic preparation with antihypertensive effect.
Een dergelijke werkwijze waarbij men een proline in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm brengt kan be-- 5 kendworden geacht uit de Duitse Offenlegungsschriften 2.108.043 en 2.124.451. Volgens deze Offenlegungsschriften kan men voor de bestrijding van bloeddrukverhoging bepaalde peptiden toepassen met eindstandige prolinegroepen. Gebleken was namelijk, dat deze peptiden in staat zijn het enzym af te remmen, dat an-10 giotensine I, welke stof in het lichaam geproduceerd wordt, omzet in angiotensine II, welke stof een bloeddrukverhogende werking heeft.Such a method of bringing a proline into a form suitable for therapeutic application can be considered to be known from German Offenlegungsschrift No. 2,108,043 and 2,124,451. According to these Offenlegungsschrifts, one can use certain peptides with terminal proline groups to combat blood pressure elevation. Namely, it has been found that these peptides are capable of inhibiting the enzyme that converts an-giotensin I, which is produced in the body, into angiotensin II, which has a blood pressure-increasing effect.
Volgens de uitvinding brengt men een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R een hydroxy- of 15 aminogroep of een lagere alkoxygroep, Rj en R^ elk afzonderlijk een waterstofatoom, een eventueel met een fenylgroep gesubstitueerde lagere alkylgroep of een fenylgroep, R2 een lager alkylgroep, een fenylgroep, die eventueel als substituent(en) ëën of meer halogeenatomen en/of lagere alkyl-, lagere alkoxygroepen 20 draagt, een fenyl-lagere-alkyl, difenyllagere alkylmethyl-, trifenyllagere alkyl-, lagere alkylthiomethyl-, fenyliggere-alkylm^thyl-, lagere alkanoylamidomethylgroep of R^-M-Ö-, R^-NH-C-, Rg-S- of Ry voorstelt, waarbij R,- een lagere alkyl-, fenyl- of fenyllagerealkylgroep is en Rg een lagere alkyl-, 25 eventueel met halogeen, lagere alkyl- of lagere alkoxy- of hydroxylagerealkyl of amino(carboxy)-lagerealkyl-groep gesubstitueerde fenylgroep is en R^ een groep met de formule 29 is, en Rg een waterstofatoom of een hydroxy- of lagere alkylgroep voorstelt yen n = 0, I of 2 en m = 3 of een basisch zout daarvan 8104050 < 'ί t - 2 - in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm.According to the invention, a compound of the formula I of the formula sheet is introduced, in which R represents a hydroxy or amino group or a lower alkoxy group, R 1 and R 1 each separately a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or a phenyl group, R 2 a lower alkyl group, a phenyl group, optionally bearing as substituent (s) ones or more halogen atoms and / or lower alkyl, lower alkoxy groups, a phenyl lower alkyl, diphenyl lower alkyl methyl, triphenyl lower alkyl, lower alkyl thiomethyl, phenyl higher -alkylmethyl, lower alkanoylamidomethyl group or R 1 -M-O-, R 1 -NH-C-, Rg-S- or Ry, where R 1 - is a lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl group and Rg represents lower alkyl, optionally substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxy or hydroxy lower alkyl or amino (carboxy) lower alkyl group, and R 1 is a group of formula 29, and R 8 is a hydrogen atom or a hydroxy or lower alkyl group represents yen n = 0, I or 2 and m = 3 or a basic salt thereof 8104050 ≤ 2 - in a form suitable for therapeutic use.
Gevonden werd namelijk, dat deze veel eenvoudigere stoffen , die geen peptiden zijn, eveneens geschikt zijn om volgens hetzelfde mechanisme te hoge bloeddruk effectief te 5 bestrijden. Van belang is verder, dat zij deze werking ook uitoefenen bij orale toediening.Namely, it has been found that these much simpler substances, which are not peptides, are also suitable to effectively combat high blood pressure by the same mechanism. It is also important that they also exert this action when administered orally.
De lagere alkylgroepen, voorgesteld door de bovengenoemde symbolen, omvatten rechte en vertakte koolwater-stofresten van methyl tot heptyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, 10 propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl en dergelijke. De lagere alkoxygroepen zijn van hetzelfde type met 1-7 koolstofatomen, verbonden met het zuurstofatoom, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy en dergelijke. De groepen met 1-4 koolstof-15 atomen en in het bijzonder met 1 of 2 koolstofatomen genieten de voorkeur. Fenylmethyl is de fenyl-lagere alkylgroep, die de voorkeur geniet.The lower alkyl groups represented by the above symbols include straight and branched chain hydrocarbon radicals from methyl to heptyl, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl and the like. The lower alkoxy groups are of the same type with 1-7 carbon atoms, attached to the oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like. The groups with 1-4 carbon-15 atoms and in particular with 1 or 2 carbon atoms are preferred. Phenylmethyl is the preferred phenyl-lower alkyl group.
De lagere alkanoylgroepen zijn die met de aeyl-resten van de lagere vetzuren, bijvoorbeeld acetyl, 20 propionyl, butyryl, isobutyryl en dergelijke. De lagere alkanoylgroepen met tot 4 koolstofatomen, in het bijzonder acetyl, genieten de voorkeur.The lower alkanoyl groups are those with the aeyl radicals of the lower fatty acids, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like. The lower alkanoyl groups with up to 4 carbon atoms, especially acetyl, are preferred.
De uitdrukking "halogeen" omvat de vier gebruikelijke halogeen, maar chloor en broom genieten de voorkeur.The term "halogen" includes the four conventional halogen, but chlorine and bromine are preferred.
25 De gesubstitueerde fenylgroepen bevatten de substituent bij voorkeur op de 4-plaats van de ring. De hydroxy-lagere alkylgroepen bevatten een hydroxygroep aan een alkylketen op dezelfde wijze als die welke hierboven zijn beschreven, bij voorkeur aan het eindstandige koolstofatoom, bijvoorbeeld hydroxymethyl, 30 2-h.ydroxyethyl, etc. De amino(carboxy)lagere alkylgroepen bevatten ëën aminogroep en ëën carboxygroep aan een lagere alkylgroep, zoals die welke hierboven zijn beschreven, bij voorkeur beide aan ëën koolstofatoom, Bijvoorbeeld aan het eindstandige koolstofatoom, zoals in de voorkeurs 2-amino-2-35 carboxyethylgroep.The substituted phenyl groups preferably contain the substituent in the 4-position of the ring. The hydroxy lower alkyl groups contain a hydroxy group on an alkyl chain in the same manner as those described above, preferably on the terminal carbon atom, for example, hydroxymethyl, 2-h-hydroxyethyl, etc. The amino (carboxy) lower alkyl groups contain one amino group and one carboxy group on a lower alkyl group, such as those described above, preferably both on one carbon atom, For example, on the terminal carbon atom, such as in the preferred 2-amino-2-35 carboxyethyl group.
8104050 e i \ - 3 -8104050 e i \ - 3 -
De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen op een op zichzelf bekende wijze worden bereid.The new compounds of the general formula 1 can be prepared in a manner known per se.
In het algemeen worden de verbindingen volgens de uitvinding bereid door een verbinding met de formule 3 te 5 acyleren met een zuur met de formule 4 of een chemisch equivalent daarvan.Generally, the compounds of the invention are prepared by acylating a compound of Formula 3 with an acid of Formula 4 or a chemical equivalent thereof.
Het eindprodukt kan niet alleen worden verkregen door directe acylering met een zuur met de formule 4 maar eveneens via intermediairen, zoals (a) ω-halogeenalkaanzuren 10 met de formule 5, waarin X broom, chloor of jodium is, of (b) een tosyloxyalkaanzuur, dat wil zeggen een zuur met de formule 5, waarin X tosyloxy (CH^ SO^0-), is of (c) een gesubstitueerd acrylzuur met de formule 6. Het produkt 15 van deze acylering wordt vervolgens onderworpen aan een omlegging of een additie met het anion van een thiol of thiozuur met de formule 7.The final product can be obtained not only by direct acylation with an acid of the formula IV but also via intermediates such as (a) hal-haloalkanoic acids of the formula 5, wherein X is bromine, chlorine or iodine, or (b) a tosyloxyalkanoic acid that is, an acid of the formula 5, wherein X is tosyloxy (CH 2 SO 4 O-), or (c) a substituted acrylic acid of the formula 6. The product of this acylation is then subjected to rearrangement or addition with the anion of a thiol or thioic acid of the formula 7.
Wanneer het zuur met de formule 4 als acyleer-middel wordt gebruikt kan de acylering worden bewerkstelligd 20 in tegenwoordigheid van een koppelingsmiddel, zoals dicyclo- hexylcarbodiimide of dergelijke, of het zuur kan worden geactiveerd door vorming van zijn gemengd anhydride, symmetrisch anhydride, zuurchloride, zuurester of toepassing van het Woodward-reagens K, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l.2-dihydro-25 ehinoline, of dergelijke. In verband met de acyleringsmethodes wordt verwezen naar Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, part II, pag. 1 e.v. (1974).When the acid of the formula IV is used as an acylating agent, acylation can be accomplished in the presence of a coupling agent, such as dicyclohexylcarbodiimide or the like, or the acid can be activated by forming its mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride, acid ester or use of the Woodward reagent K, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-25-ehinoline, or the like. In connection with the acylation methods, reference is made to Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Vol. XV, Part II, p. 1 et seq. (1974).
Verbindingen met de formule 3 omvatten bijvoorbeeld pipecolinezuur en 5-hydroxypipecolinezuur.Compounds of the formula 3 include, for example, pipecolic acid and 5-hydroxypipecolic acid.
30 De acylering van dergelijke verbindingen is hieronder meer uitvoering beschreven.The acylation of such compounds is described in more detail below.
Volgens een voorkeursmethode ter bereiding van verbindingen met de formule 1, wordt een zuur of ester met de formule 3 gekoppeld met een halogeenalkaanzuur met de formule 5, 35 waarin X halogeen, bij voorkeur chloor of broom, voorstelt.According to a preferred method of preparing compounds of the formula I, an acid or ester of the formula 3 is coupled with a haloalkanoic acid of the formula 5.35 wherein X represents halogen, preferably chlorine or bromine.
8104050 - 4 - \ * ε8104050 - 4 - \ * ε
Dit kan worden bewerkstelligd door toepassing van een van de bekende procedures, waarbij het zuur 4 voor de reactie met het zuur 3 wordt geactiveerd door vorming van een gemengd anhydride, symmetrisch anhydride, zuurchloride of actieve 5 ester of door toepassing van Woodward-reagens K, EEDQ (N- ethoxycacrbonyl-2-ethoxy-1.2-dihydroxychinoline) of dergelijke.This can be accomplished by using any of the known procedures, wherein the acid 4 is activated for the reaction with the acid 3 by forming a mixed anhydride, symmetrical anhydride, acid chloride or active ester or by using Woodward reagent K, EEDQ (N-ethoxycacrbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline) or the like.
Het produkt van deze reactie is een verbinding met de formule 10. Het produkt met de formule 10 wordt onderworpen aan een verplaatsingsreactie met het anion van een 10 thiozuur met de formule 7 onder vorming van een produkt met de formule 11. Wanneer R een estergroep is (dat wil zeggen dat R voorstelt een lagere alkoxygroep) kan de estergroep uit een ester met de formule 11 worden verwijderd, door behandeling met trifluorazijnzuur en anisool, waarbij het overeenkomstige 15 vrije zuur wordt verkregen. Ook door alkalische hydrolyse kan het overeenkomstige zuur worden verkregen.The product of this reaction is a compound of the formula 10. The product of the formula 10 is subjected to a displacement reaction with the anion of a thioic acid of the formula 7 to form a product of the formula 11. When R is an ester group (ie R represents a lower alkoxy group), the ester group can be removed from an ester of the formula 11 by treatment with trifluoroacetic acid and anisole to yield the corresponding free acid. The corresponding acid can also be obtained by alkaline hydrolysis.
Een variatie op deze procedure omvat de toepassing van een acrylzuur met de formule 6 als uitgangsmateriaal. Dit acrylzuur wordt eerst omgezet in de zuurhalogenidevorm en 20 vervolgens in reactie gebracht met een verbinding met de formule 3 ondervorming van een verbinding met de formule 13 en dit tussenprodukt wordt onderworpen aan de additiereactie met het thiol of thiozuur 7, zoals hierboven Beschreven.A variation of this procedure involves the use of an acrylic acid of the formula VI as starting material. This acrylic acid is first converted to the acid halide form and then reacted with a compound of the formula 3 to form a compound of the formula 13 and this intermediate is subjected to the addition reaction with the thiol or thioic acid 7 as described above.
Een tolyloxyalkaanzuur met de formule 14 kan 25 eveneens worden gebruikt als het middel voor de acylering van het zuur met de formule 3, waarna het acyleringsprodukt wordt onderworpen /aan de verplaatsingsreactie, etc., zoals hierboven beschreven.A polyloxyalkanoic acid of the formula 14 can also be used as the agent for the acylation of the acid of the formula 3, after which the acylation product is subjected to the displacement reaction, etc., as described above.
. Het acrylzuur met de formule 6 kan anderzijds 30. eerst in reactie worden gebracht met het thiozuur met de formule 7 onder vorming van een produkt met de formule 15, dat wordt omgezet in zijn zuurhalogenide, bijvoorbeeld met thionyl-chloride, en vervolgens wordt gekoppeld met de verbinding met de formule 3, waarna verder de boven beschreven procedure wordt 35 gevolgd.. On the other hand, the acrylic acid of the formula 6 can first be reacted with the thioic acid of the formula 7 to form a product of the formula 15, which is converted into its acid halide, for example with thionyl chloride, and then coupled with the compound of the formula III, whereupon the above-described procedure is further followed.
8104050 - 5 -8104050 - 5 -
V ITV IT
Het zuur of de ester met de formule 3 kan eveneens worden geacyleerd met een "beschermde" vorm van een ω-mercaptoalkaanzuur met de formule 16, waarin Rg de "beschermende" groep is. Dergelijke "beschermende" groepen kunnen in 5 de hierboven beschreven vorm zijn.The acid or ester of the formula III can also be acylated with a "protected" form of a merc-mercaptoalkanoic acid of the formula 16, wherein Rg is the "protecting" group. Such "protecting" groups can be in the form described above.
Na de acylering kan de beschermende groep uit het produkt worden verwijderd volgens ëén van de hierboven beschreven bekende methodes.After acylation, the protecting group can be removed from the product by any of the known methods described above.
Verdere details met betrekking tot de voorkeurs-10 methodes voor de bereiding van de verbindhgen volgens de uitvinding zijn aangegeven in de onderstaande spscifieke voorbeelden.Further details regarding the preferred methods of preparing the compounds of the invention are set forth in the specific examples below.
Volgens een modificatie van de werkwijze, die in het bijzonder de voorkeur geniet, wordt het zuur of de ester 15 met de formule 3 geacyleerd met een halogeenalkanoylhalogenide met de formule 17, waarin elke X onafhankelijk voorstelt een halogeenatoom, Bij voorkeur chloor of broom, R voorstelt waterstof, lager alkyl of fenyl-lager-alkyl en n 0, 1 of 2 is.According to a particularly preferred modification of the process, the acid or ester of the formula III is acylated with a haloalkanoyl halide of the formula 17, wherein each X independently represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine, R represents hydrogen, lower alkyl or phenyl-lower alkyl and n is 0, 1 or 2.
Deze reactie wordt bewerkstelligd in een alkalisch medium, 20 bijvoorbeeld een verdunde alkalimetaalhydroxydeoplossing, alkalimetaalhydrogeencarbonaat- of alkalimetaalcarbonaat-oplossing, bij verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld ongeveer 0-15 °C. Het reactieprodukt wordt onderworpen aan een ver-plaatsingsreactie met het anion van het thiol of thiozuur 25 met de formule 7, eveneens in een alkalisch medium, bij voorkeur een alRalimetaalcarbonaat-oplossing, en vervolgens op de gebruikelijke wijze opgewerkt. Wanneer een zuur met de formule 3 als uitgangsmateriaal wordt gebruikt kan het als het vrije carbonzuur verkregen eindprodukt vervolgens worden 30 omgezet in zijn ester, bijvoorbeeld door verestering met een diazoalkaan, zoals diazomethaan, een l-alkyl-3-p-tolyltriazeen, zoals -1 -n-butyl-3-p-tolyltriazeen of dergelijke. De behandeling van een ester, bij voorkeur de methylester, met een alkoholische ammonia-oplossing zet het vrije zuur om in het amide, dat wil 35 zeggen in een produkt, waarin R voorstelt NH^.This reaction is effected in an alkaline medium, for example, a dilute alkali metal hydroxide solution, alkali metal hydrogen carbonate or alkali metal carbonate solution, at a reduced temperature, for example about 0-15 ° C. The reaction product is subjected to a displacement reaction with the anion of the thiol or thioic acid of the formula 7, also in an alkaline medium, preferably an alRali metal carbonate solution, and then worked up in the usual manner. When an acid of the formula III is used as the starting material, the end product obtained as the free carboxylic acid can then be converted into its ester, for example by esterification with a diazoalkane, such as diazomethane, a 1-alkyl-3-p-tolyltriazene, such as - 1-n-butyl-3-p-tolyltriazene or the like. The treatment of an ester, preferably the methyl ester, with an alcoholic ammonia solution converts the free acid into the amide, ie a product in which R represents NH 2.
8104050 ..-6-8104050 ..- 6-
Volgens een andere variatie van de werkwijze wordt een ester, bij voorkeur de t-butylester, met de formule 3 in een watervrij medium, zoals dichloormethaan, tetrahydro-furan, dioxan of dergelijke, behandeld met een thioalkaanzuur 5 met de formule 18 in tegenwoordigheid van dicyclohexylcarbodiimide, N.N’-carbonylbisimidazool, ethoxyacetyleen, difenylfosforylazide of analoge koppelingsmiddelen bij een temperatuur van ongeveer 0-10 °C. De estergroep (R) kan vervolgens worden verwijderd, bijvoorbeeld door behandeling met trifluorazijnzuur en anisool 10 Bij kamertemperatuur.According to another variation of the process, an ester, preferably the t-butyl ester, of the formula III in an anhydrous medium, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane or the like, is treated with a thioalkanoic acid of the formula 18 in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, N.N'-carbonyl bisimidazole, ethoxyacetylene, diphenylphosphoryl azide or analogous coupling agents at a temperature of about 0-10 ° C. The ester group (R) can then be removed, for example, by treatment with trifluoroacetic acid and anisole at room temperature.
enand
Produkt/ met de formule 1, waarin R2 de groepProduct / of the formula 1, wherein R2 is the group
MM
fl -M-C- voorstelt bereidt men door reactie van een verbinding met de formule 12 (zie moederoctrooiaanvrage 7701457) met een 15 gehalogeneerde verbinding met de formule 19 of door reactie van een verbinding met de formule 10 met een alkalimetaalzout of aardalkalimetaalzout van een verbinding met de formule 20, waarin Me een alkalimetaal of aardalkalimetaal voorstelt.fl -MC- is prepared by reacting a compound of the formula 12 (see parent patent application 7701457) with a halogenated compound of the formula 19 or by reacting a compound of the formula 10 with an alkali metal salt or alkaline earth metal salt of a compound with the formula 20, wherein Me represents an alkali metal or an alkaline earth metal.
Een produkt met de formule 1, waarin R2 de groepA product of formula 1, wherein R2 is the group
20 M20 M
?» R^ -NH-C voorstelt wordt bereid door reactie van een verbinding met de formule 12 met een geschikt gesubstitueerd isocyanaat of isothiocyanaat met de formule 21. Anderzijds kunnen dezelfde produkten worden verkregen door koppeling van een zuur met de 25 formule 22 met een aminozuur met de formule 3.? » R 1 -NH-C is prepared by reacting a compound of the formula 12 with a suitably substituted isocyanate or isothiocyanate of the formula 21. On the other hand, the same products can be obtained by coupling an acid of the formula 22 with an amino acid having the formula 3.
Verbindingen met de formule 1, waarin R2 voorstelt lager alkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl, fenyl-lager alkyl, trifenyllager alkyl, lager alkylthiomethyl of fenyl-lager alkyl-thiomethyl, worden verkregen door reactie van een verbinding 3Q met de formule 12 met het overeenkomstige halogenide R2X of door reactie van een verbinding met de formule 10 met het overeenkomstige thiol R2SH op dezelfde wijze als hierboven beschreven.Compounds of formula 1, wherein R 2 represents lower alkyl, phenyl, substituted phenyl, phenyl-lower alkyl, triphenyl-lower alkyl, lower alkylthiomethyl or phenyl-lower alkyl-thiomethyl, are obtained by reacting a compound 3Q of the formula 12 with the corresponding halide R2X or by reaction of a compound of formula 10 with the corresponding thiol R2SH in the same manner as described above.
Een verbinding met de formule 1, waarin R2 een. lagere alkanoylaminomethylgroep voorstelt, kan worden bereid 35 door condensatie van een verbinding met de formule 12 met een 8104050 w- · - 7 - overeenkomstig hydroxymethyllager alkanoylamide met de formule 23 in tegenwoordigheid van een zure katalysator, zoals trifluor-azijnzuur.A compound of the formula 1, wherein R2 is one. lower alkanoylaminomethyl group can be prepared by condensation of a compound of formula 12 with an 8104050 w -7- corresponding hydroxymethyl bearing alkanoylamide of formula 23 in the presence of an acidic catalyst such as trifluoroacetic acid.
Een verbinding met de formule I, waarin de 5 groep Rg-S voorstelt, kan worden bereid onder toepassing van bekende methodes voor de synthese van gemengde disulfiden, Bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met de formule 12 met een thiosulfinaat met de formule 24, thiosulfonaat met de formule 25, sulfenylhalogenide met de formule 26, thiosulfonaat 10 met de formule 27 of sulfenylthiocyanaat met de formule 28.A compound of the formula I, wherein the group represents Rg-S, can be prepared using known methods for the synthesis of mixed disulfides, For example, by reacting a compound of the formula 12 with a thiosulfinate of the formula 24, thiosulfonate of formula 25, sulfenyl halide of formula 26, thiosulfonate of formula 27, or sulfenyl thiocyanate of formula 28.
In het speciale geval waarin R^ een groep met de formule 29 voorstelt en R, Rj, R^ en R^ dezelfde betekenissen bezitten als de overeenkomstige substituenten in de formule 1 en p 0 is kunnen de symmetrische disulfiden worden verkregen 15 door directe oxydatie van een verbinding met de formule 12 met jodium. Wanneer p 1 of 2 is kunnen dergelijke produkten worden verkregen door trapsgewijze oxydatie van de overeenkomstige verbinding, waarin p 0 is. Gemengde disulfiden worden verkregen onder toepassing van de in de voorbeelden beschreven 20 modificatie.In the special case where R 1 represents a group of formula 29 and R, R 1, R 1, and R 1 have the same meanings as the corresponding substituents in formula 1 and p is 0, the symmetrical disulfides can be obtained by direct oxidation of a compound of the formula 12 with iodine. When p is 1 or 2, such products can be obtained by stepwise oxidation of the corresponding compound, wherein p is 0. Mixed disulfides are obtained using the modification described in the examples.
Produkten met de formule 1 bezitten éën of meer asymmetrische koolstofatomen. Wanneer R^, R^ of R^ een andere betekenis bezitten dan waterstof is het koolstofatoom, waaraan deze substituent is vastgehecht, asymmetrisch. Deze koolstof-25 atomen zijn in de formule 1 aangegeven door een sterretje.Products of the formula I have one or more asymmetric carbon atoms. When R ^, R ^ or R ^ have a meaning other than hydrogen, the carbon atom to which this substituent is attached is asymmetric. These carbon atoms are indicated by an asterisk in formula 1.
De verbindingen Bestaan daarom in stereoisomere vormen of in racemische mengsels daarvan. Al deze vormen en mengsels vallen binnen het raam van de uitvinding. Bij de boven beschreven syntheses kunnen als uitgangsmaterialen het racemaat of ëën _3Q van de enantiomeren worden gebruikt. Wanneer het racemisch uitgangsmateriaal wordt gebruikt bij de synthese kunnen de in het produkt verkregen stereoisomeren worden gescheiden onder toepassing van gebruikelijke chromatografische of gefractioneer-de kristallisatie-methodes. In het algemeen is het L-isomeer 35 met betrekking tot het koolstofatoom van het aminozuur de 8104050 Φ w - 8 - isomere vorm, die de voorkeur geniet. Ook het D-isomeer met betrekking tot het α-koolstofatoom in de acyl-zijketen (d.w.z. het koolstofatoom, dat Rj draagt) geniet de voorkeur.The compounds therefore exist in stereoisomeric forms or in racemic mixtures thereof. All these forms and mixtures are within the scope of the invention. In the above-described syntheses, the starting materials may be the racemate or one of the enantiomers. When the racemic starting material is used in the synthesis, the stereoisomers obtained in the product can be separated using conventional chromatographic or fractional crystallization methods. Generally, with respect to the carbon atom of the amino acid, the L isomer is the preferred 8104050 Φ w - 8 isomeric form. Also preferred is the D isomer with respect to the α-carbon atom in the acyl side chain (i.e., the carbon atom bearing Rj).
De verbindingen volgens de uitvinding vormen 5 basische zouten met verschillende anorganische en organische basen, welke zouten eveneens binnen het raam van de uitvinding vallen. Dergelijke zouten omvatten ammoniumzouten, alkali-metaalzouten, zoals natrium- en kaliumzouten (die de voorkeur genieten), aardalkalimetaalzouten, zoals de calcium- en magne-10 siumzouten, zouten met organische basen, bijvoorbeeld het dicyclohexylaminezout, benzathine-, N-methyl-D-glucamine-, hydrabamine-zouten, zouten met aminozuren, zoals arginine, lysine en dergelijke. De niet-toxische, fysiologisch aanvaardbare zouten genieten de voorkeur, hoewel andere zouten eveneens J5 bruikbaar zijn, bijvoorbeeld bij de isolatie of zuivering van het produkt, zoals· in de voorbeelden geïllustreerd voor het geval van het dicyclohexylaminezout.The compounds according to the invention form basic salts with different inorganic and organic bases, which salts also fall within the scope of the invention. Such salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts (which are preferred), alkaline earth metal salts such as the calcium and magnesium salts, salts with organic bases, for example the dicyclohexylamine salt, benzathine, N-methyl-D -glucamine, hydrabamine salts, salts with amino acids, such as arginine, lysine and the like. The non-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, in the isolation or purification of the product, as illustrated in the examples for the case of the dicyclohexylamine salt.
De zouten worden op gebruikelijke wijze gevormd door reactie van de vrije zuurvorm van het produkt met ëën of 20 meer equivalenten van de geschikte base, die het gewenste kation verschaft, in een oplosmiddel of medium, waarin het zout onoplosbaar is, of in water en verwijdering van het water door vriesdrogen. Door neutralisatie van het zout met een onoplosbaar zuur, zoals een kationuitwisselaarhars in de waterstofvorm 25 (bijvoorbeeld polystyreensulfonzuurhars zoals Dowex 50) of met een waterig zuur en extractie met een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, dichloormethaan of dergelijke, kan de vrije zuurvorm worden verkregen en desgewenst een andere zout worden gevormd.The salts are conventionally formed by reacting the free acid form of the product with one or more equivalents of the appropriate base, which provides the desired cation, in a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in water and removal of the water by freeze drying. The free acid form can be obtained by neutralizing the salt with an insoluble acid, such as a cation exchange resin in the hydrogen form (for example, polystyrene sulfonic acid resin such as Dowex 50) or with an aqueous acid and extraction with an organic solvent, for example, ethyl acetate, dichloromethane or the like. another salt may be formed if desired.
3Q, Verdere experimentele details zijn aangegeven in de voorbeelden, die voorkeursuitvoeringsvormen beschrijven en eveneens dienen als model voor de bereiding van andere leden van de groep,3Q, Further experimental details are indicated in the examples, which describe preferred embodiments and also serve as a model for the preparation of other members of the group,
De verbindingen volgens de uitvinding remmen 35 de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine IIThe compounds of the invention inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin II
8104050 - 9 - % en zijn daarom bruikbaar voor het verlagen van de met angioten-sine in verband staande hypertensie. Door inwerking van het enzyme renine op angiotensinogeen, een pseudoglobuline in bloedplasma, wordt angiotensine I gevormd. Angiotensine I wordt door 5 angiotensine omzettend enzym (ACE) omgezet in angiotensine II.8104050-9% and are therefore useful for lowering angiotensin-related hypertension. Angiotensin I is formed by the action of the enzyme renin on angiotensinogen, a pseudoglobulin in blood plasma. Angiotensin I is converted into angiotensin II by angiotensin converting enzyme (ACE).
Dit laatste is een actieve bloeddruk verhogende stof, die beschouwd wordt als de oorzaak van verschillende vormen van hypertensie bij verschillende zoogdiersoorten, bijvoorbeeld ratten en honden. De verbindingen volgens de uitvinding blokkeren 10 de omzetting angiotensine (renine) angiotensine I ·* angiotensine II door remming van het angiotensine omzettend enzym en vermindering of eliminering van de vorming van het bloeddruk verhogende angiotensine II. Door toediening van een preparaat, bevattende ëên of meer verbindingen met de formule 1 en/of 15 fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, kan de door angiotensine veroorzaakte hypertensie bij daaraan lijdende zoogdieren worden verminderd. Een enkele dosis of bij voorkeur 2-4 dagelijkse deeldoses op basis van ongeveer 0,1 - 100 mg per kg per dag en bij voorkeur ongeveer 1-50 mg per kg per dag is 20 geschikt voor het verlagen van de bloeddruk, zoals blijkt uit de dierproeven, beschreven door S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh en B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973).The latter is an active blood pressure raising agent, which is considered to be the cause of different forms of hypertension in different mammalian species, for example rats and dogs. The compounds of the invention block the conversion of angiotensin (renin) angiotensin I * angiotensin II by inhibiting the angiotensin converting enzyme and reducing or eliminating the formation of the blood pressure-increasing angiotensin II. By administration of a composition containing one or more compounds of the formula I and / or physiologically acceptable salts thereof, angiotensin-induced hypertension in affected mammals can be reduced. A single dose or preferably 2-4 daily divided doses based on about 0.1-100 mg per kg per day and preferably about 1-50 mg per kg per day is suitable for lowering blood pressure, as shown by the animal experiments described by SL Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973).
De stof wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar een parente-rale toediening, zoals een subcutane, intramusculaire, intra-25 veneuze of intraperitoneale toediening, kan eveneens worden toegepast.The substance is preferably administered orally, but parenteral administration, such as subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal administration, can also be used.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor het verlagen van de bloeddruk worden gebruikt in de vorm van preparaten, zoals tabletten, capsules of elixirs voor orale 30 toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor pa-renterale toediening. Ongeveer 10 - 500 mg van een verbinding of mengsel van verbindingen met de formule 1 of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan worden gemengd met fysiologisch aanvaardbare vehikels, dragers, excipientia, bindmiddelen, 35 conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, smaakmiddelen, etc.The compounds of the invention can be used to lower blood pressure in the form of preparations such as tablets, capsules or elixirs for oral administration or in sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 10-500 mg of a compound or mixture of compounds of the formula 1 or physiologically acceptable salts thereof are mixed with physiologically acceptable vehicles, carriers, excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavors, etc.
8104050 - 10 - onder vorming van een eenheidsdoseringsvorm als vereist in de farmaceutische praktijk. Se hoeveelheid actieve stof in deze preparaten is zodanig, dat een geschikte dosis binnen het boven aangegeven traject wordt verkregen.8104050-10 - to form a unit dosage form as required in pharmaceutical practice. The amount of active ingredient in these preparations is such that an appropriate dose is obtained within the above range.
5 Voorbeelden van toevoegsels, die opgenomen kunnen worden in tabletten, capsules en dergelijke, zijn de volgende: een bindmiddel, zoals tragacanthgom, acaciagom, maïszetmeel of gelatine, een excipient, zoals dicalciumfosfaat, een desintegreermiddel, zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel, 10 alginezuur en dergelijke, een smeermiddel, zoals magnesium- stearaat, een zoetmiddel, zoals sucrose, lactose of saccharine, en een smaakmiddel, zoals pepermunt, olie van wintergroen of kersen. Wanneer de eenheidsdoseringsvorm een capsule is kan deze Behalve de materialen van het bovengenoemde type 15 bovendien een vloeibare drager, zoals een vette olie, bevatten. Verschillende andere materialen kunnen aanwezig zijn als bekledingen of voor het verder modificeren van de fysische vorm van de eeriheidsdosis. Zo kunnen bijvoorbeeld tabletten worden bekleed met schellak, suiker of beide. Een stroop of elixir kan 20 de actieve verbinding, sucrose als zoetmiddel, methyl- en propyl-parabenz als conserveermiddelen, een kleurstof en een smaakmiddel, zoals kersen- of sinaasappelaroma, bevatten.Examples of additives that can be incorporated into tablets, capsules and the like are the following: a binder, such as gum tragacanth, gum acacia, corn starch or gelatin, an excipient, such as dicalcium phosphate, a disintegrant such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like , a lubricant, such as magnesium stearate, a sweetener, such as sucrose, lactose or saccharin, and a flavoring agent, such as peppermint, wintergreen or cherry oil. When the unit dosage form is a capsule, it may additionally contain, in addition to the materials of the above type 15, a liquid carrier, such as a fatty oil. Various other materials can be present as coatings or to further modify the physical form of the density dose. For example, tablets can be coated with shellac, sugar or both. A syrup or elixir may contain the active compound, sucrose as a sweetener, methyl and propyl parabenz as preservatives, a colorant and a flavoring agent such as cherry or orange flavor.
Steriele preparaten voor injectie kunnen volgens gebruikelijke farmaceutische procedures worden bereid door 25 oplossen of suspenderen van de actieve stof in een vehikel, zoals water voor injectie, een in de natuur voorkomende plantaardige olie, zoals sesamolie, kokosnootolie, pindaolie, katoenzaadolie, etc., of een synthetisch vet-vehikel, zoals ethyloleaat of dergelijke. Indien nodig kunnen buffers, 30 conserveermiddelen, antioxydantia en dergelijke worden opgenomen, -Sterile preparations for injection can be prepared according to conventional pharmaceutical procedures by dissolving or suspending the active substance in a vehicle, such as water for injection, a naturally occurring vegetable oil, such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil, etc., or a synthetic fat vehicle, such as ethyl oleate or the like. If necessary, buffers, preservatives, antioxidants and the like can be included, -
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated but not limited by the following examples.
8104050 - ii - *8104050 - ii - *
Voorbeeld IExample I
1-/3-/ / (Ethoxylthiocarbonyl/thio/propanoyl/-L-pipecolinezuur.1- / 3- / / (Ethoxylthiocarbonyl / thio / propanoyl / -L-pipecolic acid.
Waterig 2 N. natriumhydroxyde (25 ml) en 3-5 broompropionylchloride (8,5 g) worden toegevoegd aan een oplossing van L-pipecolinezuur (6,45 g) in N. natriumhydroxyde (50 ml). Het mengsel wordt afgekoeld en geroerd in een ijsbad.Aqueous 2N sodium hydroxide (25ml) and 3-5 bromopropionyl chloride (8.5g) are added to a solution of L-pipecolic acid (6.45g) in N. sodium hydroxide (50ml). The mixture is cooled and stirred in an ice bath.
Na 5 minuten wordt het ijsbad verwijderd en het roeren bij kamer temperatuur voortgezet. Na 3 uren wordt ethylxanthogeen-30 zuurkaliumzout (9,6 g) toegevoegd en het mengsel wordt gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing wordt aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt drooggedampt en het residu gechromatografeerd over een kolom silicagel met een 15 mengsel van Benzeen-azijnzuur (7:1) als oplosmiddel, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.After 5 minutes, the ice bath is removed and stirring is continued at room temperature. After 3 hours, ethylxanthogen-30 acid potassium salt (9.6 g) is added and the mixture is stirred at room temperature overnight. The solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on a column of silica gel with a mixture of benzene-acetic acid (7: 1) as a solvent, whereby the title compound is obtained.
Voorbeeld IIExample II
1-/3-/ / (Methylamino)thiocarbonyl7thxo7propanoyl7~5-hydroxy-20 L-pipecolinezuur.1- / 3- / / (Methylamino) thiocarbonyl7thxo7propanoyl7-5-hydroxy-20 L-pipecolic acid.
Methylisothiocyanaat (4 g) wordt toegevoegd aan een oplossing van 3-mercaptopropanoyl-5-hydroxy-L-pipecolinezuur (10,7 g) in een mengsel van pyridine (250 ml) en 0,5 N.Methyl isothiocyanate (4 g) is added to a solution of 3-mercaptopropanoyl-5-hydroxy-L-pipecolic acid (10.7 g) in a mixture of pyridine (250 ml) and 0.5 N.
25 natriumhydroxyde (100 ml). De oplossing wordt gedurende 2 uren op 40 °C gehouden en vervolgens in vacuo drooggedampt. Het residu wordt opgelost in water (100 ml), aangezuurd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt drooggedampt, waarbij de titelverbin-30 ding wordt verkregen.Sodium hydroxide (100 ml). The solution is kept at 40 ° C for 2 hours and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in water (100 ml), acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is evaporated to dryness to yield the title compound.
Voorbeeld IIIExample III
1-(3-Methylthiopropanoyl)-L-pipecolinezuur.1- (3-Methylthiopropanoyl) -L-pipecolic acid.
35 Methyl-3-methylthiopropionaat (51 g) wordt ver- 8104050 * "v - 12 - zeept met een 10%1 s natriumhydroxyde-oplossing (150 ml, 30 minuten bij 100 °C). De afgekoelde oplossing wordt geëxtraheerd met ether en vervolgens aangezuurd. Het aldus verkregen ruwe zuur wordt gedestilleerd en omgezet in het zuurchloride met thionyl-5 chloride. Een oplossing van L-pipecolinezuur (12,9 g) in N. natriumhydroxyde (100 ml) wordt afgekoeld in een ijsbad en 3-methylthiopropaanzuurchloride (6,9 g) wordt druppelsgewijze onder heftig roeren over een periode van 10 minuten toegevoegd. Na 5 uren wordt het^reactiemengsel aangezuurd en geëxtraheerd 10 met ethylethér, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.Methyl 3-methylthiopropionate (51 g) is saponified with a 10% 1 s sodium hydroxide solution (150 ml, 30 min at 100 ° C) for 8-104050 *. The cooled solution is extracted with ether and then acidified The crude acid thus obtained is distilled and converted into the acid chloride with thionyl-5 chloride A solution of L-pipecolic acid (12.9 g) in N. sodium hydroxide (100 ml) is cooled in an ice bath and 3-methylthiopropanoic acid chloride (6.9 g) is added dropwise with vigorous stirring over a period of 10 minutes After 5 hours, the reaction mixture is acidified and extracted with ethyl ether to give the title compound.
Het dicyclohexylammoniumzout wordt bereid door toevoeging van dicyclohexylamine aan een oplossing van het vrije zuur in ethylacetaat.The dicyclohexylammonium salt is prepared by adding dicyclohexylamine to a solution of the free acid in ethyl acetate.
15 Vóorbeéld XV15 Preview XV
1-/3-(Ethyldithio)propanoyl/-L-pipecolinezuur.1- / 3- (Ethyldithio) propanoyl / -L-pipecolic acid.
(Al 4-Mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur (10,7 g) wordt toegevoegd aan een oplossing van ethylthiosulfinaat (8,4 g) 20 in methanol (100 ml) en het reactiemengsel wordt heftig geroerd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren. De methanol wordt in -vacuo verwijderd, waarbij l-(3-ethyldithiopropanoyl)-L-pipecolinezuur wordt verkregen, (B) Een oplossing van ethylthiosulfinaat (8,4 g) 25 in ethanol (50 ml) wordt toegevoegd aan een waterige oplossing van 3-mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur (1 Ol, 7 g), die op een pH van 6-7 wordt gehouden door voorzichtige toevoeging van natriumhydroxyde. Het mengsel wordt heftig geroerd bij kamer-tempratuur totdat de reactie op thiol negatief is. Het mengsel 30 wordt verdund met water, ingesteld op pH 8 en geëxtraheerd met ethylacetaat, de waterige fase aangezuurd tot pH 3 en weer geëxtraheerd met ethylacetaat. Dit laatste extract wordt gewassen met water, gedroogd en drooggedampt, waarbij 1-/3-(ethyl-dithio)propanoyl/-L-pipecolinezuur wordt verkregen.(Al 4-Mercaptopropanoyl-L-pipecolic acid (10.7 g) is added to a solution of ethyl thiosulfinate (8.4 g) in methanol (100 ml) and the reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for 4 hours. removed in vacuo to give 1- (3-ethyldithiopropanoyl) -L-pipecolic acid, (B) A solution of ethyl thiosulfinate (8.4 g) in ethanol (50 ml) is added to an aqueous solution of 3-mercaptopropanoyl -L-pipecolic acid (1 Ol, 7 g), which is kept at a pH of 6-7 by cautious addition of sodium hydroxide The mixture is stirred vigorously at room temperature until the reaction on thiol is negative The mixture is diluted with water, adjusted to pH 8 and extracted with ethyl acetate, the aqueous phase acidified to pH 3 and extracted again with ethyl acetate The latter extract is washed with water, dried and evaporated to dryness, leaving 1/3 (ethyl-dithio) propanoyl / -L-pipecolic acid is obtained.
35 8104050 - 13 -35 8104050 - 13 -
Voorbeeld VExample V
1-/3-(Ethyldithio)propanoyl7-5-hydroxy-L-pipeco1inezuur1- / 3- (Ethyldithio) propanoyl7-5-hydroxy-L-pipecoinic acid
Door I-(3-mercaptopropanoyl)-5-hydroxy-L-pipeco-5 linezuur in plaats van 4-mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur te gebruiken bij de procedure van voorbeeld IV wordt 1-/3-(ethyl-dithio)propanoy11-5-hydroxy-L-pipecolinezuur verkregen.By using I- (3-mercaptopropanoyl) -5-hydroxy-L-pipeco-5-linear acid instead of 4-mercaptopropanoyl-L-pipecolic acid in the procedure of Example IV, 1- / 3- (ethyl-dithio) propanoy11- 5-hydroxy-L-pipecolic acid is obtained.
Voorbeeld VIExample VI
10 1.11 -/Dithiobis (3-propanoyl)/bis-L-pipecolinezuur 3-Mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur (0,95 g) wordt opgelost in water (20 ml) en de pH wordt met N. natrium-hydroxyde ingesteld op 6,5. Een ethanolische oplossing van 15 jodium wordt druppelsgewijze toegevoegd onder handhaving van de pH op 6,5 door voorzichtige toevoeging van N. natriumhydroxyde. Wanneer een blijvende gele kleur is verkregen wordt de toevoeging van jodium gestaakt en de kleur verwijderd met een kleine hoeveelheid natriumthiosulfaat. Het reactiemengsel wordt aange-20 zuurd met geconcentreerd chloorwaters tofzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gewassen met water, gedroogd en drooggedampt, waarbij 1,1'-/dithiobis(3-propanoyl^/-bis-L-pipecolinezuur wordt verkregen. Het dicyclohexylammonium-zoui wordt Bereid door toevoeging van dicyclohexylamine aan een 25 oplossing van het vrije zuur in acetonitril.1.11 - / Dithiobis (3-propanoyl) / bis-L-pipecolic acid 3-Mercaptopropanoyl-L-pipecolic acid (0.95 g) is dissolved in water (20 ml) and the pH is adjusted to 6 with N. sodium hydroxide , 5. An ethanolic solution of iodine is added dropwise while maintaining the pH at 6.5 by cautious addition of N. sodium hydroxide. When a permanent yellow color is obtained, the addition of iodine is discontinued and the color is removed with a small amount of sodium thiosulfate. The reaction mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid tofic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and evaporated to dryness, yielding 1.1 '/ dithiobis (3-propanoyl / bis-L-pipecolic acid.) The dicyclohexylammonium-zali is prepared by adding dicyclohexylamine to a solution of the free acid in acetonitrile.
Voorbeeld VIIExample VII
1.1'-/Dithiobis(3-propanoyl)/-bis-5-hydroxy-L-pipecolinezuur 30 Door 1-(3-mercaptopropanoyl)-5-hydroxy-L-pipe- colinezuur in plaats van 3-mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur te gebruiken bij de procedure van voorbeeld VI wordt 1.1'-/dithiobis (3-propanoyl)/-bis-5-hydroxy-L-pipecolinezuur verkregen.1.1 '- / Dithiobis (3-propanoyl) / - bis-5-hydroxy-L-pipecolic acid 30 By 1- (3-mercaptopropanoyl) -5-hydroxy-L-pipe-colinic acid instead of 3-mercaptopropanoyl-L-pipecolic acid to be used in the procedure of Example VI gives 1.1 '- / dithiobis (3-propanoyl) / - bis-5-hydroxy-L-pipecolic acid.
8104050 ‘ - 14 -8104050 "- 14 -
Voorbeeld VIIIExample VIII
].]'-/ Dithiobis(2-methyl-3-propanoyl)_7”bis-L-pipecolinezuur].] - / Dithiobis (2-methyl-3-propanoyl) 7 'bis-L-pipecolic acid
Door 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-pipeco-5 linezuur in plaats van 3-mercaptopropanoyl-L-pipecolinezuur te gebruiken Bij de procedure van voorbeeld VI wordt I.1*-/di-tbiobis(2-metbyl-3-propanoyl)/-bis-L-pipecolinezuur verkregen.By using 1- (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-pipeco-5 linear acid in place of 3-mercaptopropanoyl-L-pipecolic acid. In the procedure of Example VI, I.1 * - / di-tbiobis (2- methyl-3-propanoyl) / bis-L-pipecolic acid.
Voorbeeld IXExample IX
JO 1.1 ’-/(Sulfonyltbio)-bis-(3-propanoyl)_7~Ï)is-L-pipecolinezuurJO 1.1 '- / (Sulfonyltbio) -bis- (3-propanoyl) 7-i) -L-pipecolic acid
Een 30%’s oplossing van waterstofperoxyde (2,0 ml) wordt toegeoegd aan een oplossing van 1.1’-/ dithiobis(3-pro-panoyl)7~bis-L-pipecolinezuur (4,3 g) in ijsazijn (80 ml) en J5 de oplossing wordt gedurende 30 uren bij kamertemperatuur opgeslagen. Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.A 30% solution of hydrogen peroxide (2.0 ml) is added to a solution of 1.1 '/ dithiobis (3-pro-panoyl) 7-bis-L-pipecolic acid (4.3 g) in glacial acetic acid (80 ml ) and J5 the solution is stored at room temperature for 30 hours. The solvent is removed in vacuo to yield the title compound.
Voorbeeld XExample X.
20 1.1 '-/(Sulfonylthio)-bis-(3-propanoyl)7~bis-5-hydroxy-L-pipe- colinezuur1.1 '- / (Sulfonylthio) -bis- (3-propanoyl) 7-bis-5-hydroxy-L-pipe-colinic acid
Door 1.1’-/ dithiobis(3-propanoyl27-bis-5-hydro-xy-L-pipecolinezuur in plaats van 1.1’-/dithiobis-(3-propanoyl)7“· 25 bis-L-pipecolinezuur te gebruiken bij de procedure van voorbeeld IX wordt 1.1,-/(sulfonylthio)-bis-(3-propanoyl)7-bis“5-hydroxy-L-pipecolinezuur verkregen.By using 1.1 '- / dithiobis (3-propanoyl27-bis-5-hydro-xy-L-pipecolic acid instead of 1.1' - / dithiobis (3-propanoyl) 7 "· 25 bis-L-pipecolic acid in the procedure of Example IX 1.1, - / (sulfonylthio) -bis- (3-propanoyl) 7-bis-5-hydroxy-L-pipecolic acid is obtained.
Voorbeeld XIExample XI
30 1.1,-/(Sulfonylthio)-bis-(2-methyl-3-propanoyl)7“bis-L-pipecoli- nezuur1.1, - / (Sulfonylthio) -bis- (2-methyl-3-propanoyl) 7 "bis-L-pipecolinic acid
Door 1.1’-/ dithiobis(2-methyl-3-propanoyl)7~bis-L-pipecolinezuur in plaats van 1.1’-/dithiobis(3-propanoyl)7-35 bis-L-pipecolinezuur te gebruiken bij de procedure van voorbeeld 8104050 - 15 - IX wordt 1.1,-/(sulfonylthio)-bis-(2-methyI-3-propanoyl}7"bis-L-pipecolinezuur verkregen.By using 1.1 '- / dithiobis (2-methyl-3-propanoyl) 7-bis-L-pipecolic acid instead of 1.1' - / dithiobis (3-propanoyl) 7-35 bis-L-pipecolic acid in the procedure of example 8104050 - 15 - IX 1.1 - / (sulfonylthio) -bis- (2-methyl-3-propanoyl} 7 "bis-L-pipecolic acid is obtained.
81040508104050
Claims (4)
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/657,792 US4046889A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US65779276 | 1976-02-13 | ||
| US69843276A | 1976-06-21 | 1976-06-21 | |
| US69843276 | 1976-06-21 | ||
| US05/751,851 US4105776A (en) | 1976-06-21 | 1976-12-22 | Proline derivatives and related compounds |
| US75185176 | 1976-12-22 | ||
| NLAANVRAGE7701457,A NL168509C (en) | 1976-02-13 | 1977-02-11 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS. |
| NL7701457 | 1977-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8104050A true NL8104050A (en) | 1982-01-04 |
| NL178844B NL178844B (en) | 1986-01-02 |
| NL178844C NL178844C (en) | 1986-06-02 |
Family
ID=27483823
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104047,A NL179134C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NLAANVRAGE8104046,A NL177827C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NLAANVRAGE8104049,A NL178874C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NLAANVRAGE8104050,A NL178844C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION WITH ANY BLOOD PRESSURE REDUCTION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS. |
| NLAANVRAGE8104048,A NL178873C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104047,A NL179134C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NLAANVRAGE8104046,A NL177827C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
| NLAANVRAGE8104049,A NL178874C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104048,A NL178873C (en) | 1976-02-13 | 1981-09-01 | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (5) | NL179134C (en) |
-
1981
- 1981-09-01 NL NLAANVRAGE8104047,A patent/NL179134C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NLAANVRAGE8104046,A patent/NL177827C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NLAANVRAGE8104049,A patent/NL178874C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NLAANVRAGE8104050,A patent/NL178844C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NLAANVRAGE8104048,A patent/NL178873C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL179134B (en) | 1986-02-17 |
| NL177827C (en) | 1985-12-02 |
| NL178873C (en) | 1986-06-02 |
| NL8104049A (en) | 1982-01-04 |
| NL178844C (en) | 1986-06-02 |
| NL177827B (en) | 1985-07-01 |
| NL178873B (en) | 1986-01-02 |
| NL8104047A (en) | 1982-01-04 |
| NL178844B (en) | 1986-01-02 |
| NL8104046A (en) | 1982-01-04 |
| NL178874B (en) | 1986-01-02 |
| NL179134C (en) | 1986-07-16 |
| NL178874C (en) | 1986-06-02 |
| NL8104048A (en) | 1982-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4154942A (en) | Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4105776A (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| US4154840A (en) | Antihypertensive pipecolic acid derivatives | |
| US4086338A (en) | N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid | |
| FI68221C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DEIVAT AV PROLIN OCH PIPEKOLINSYRA | |
| EP0489032B1 (en) | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors | |
| US4235885A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| GB1600461A (en) | Sulphur-containing peptides | |
| US4108886A (en) | Thiopropanoylamino acid derivatives | |
| GB1589933A (en) | Amino acid derivatives | |
| GB1576161A (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
| US5210266A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| US4154937A (en) | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds | |
| US4297275A (en) | Inhibitors of mammalian collagenase | |
| US5179125A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| NL8201145A (en) | METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS | |
| JPH0610192B2 (en) | Bi-2H-pyrrole-dione compound | |
| CS199693B2 (en) | Process for preparing derivatives of thiazolidin-,thiazan- and morpholincarboxylic acids | |
| IE47971B1 (en) | Halogen substituted mercaptoacylamino acid | |
| NL8104050A (en) | METHOD FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION, AND METHOD FOR PREPARING SUITABLE COMPOUNDS. | |
| US4181663A (en) | Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US4307110A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives | |
| KR800000920B1 (en) | A method of producing substituted acyl derivatives of amino acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V4 | Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 970211 |