NL8101899A - Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine. - Google Patents

Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine. Download PDF

Info

Publication number
NL8101899A
NL8101899A NL8101899A NL8101899A NL8101899A NL 8101899 A NL8101899 A NL 8101899A NL 8101899 A NL8101899 A NL 8101899A NL 8101899 A NL8101899 A NL 8101899A NL 8101899 A NL8101899 A NL 8101899A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
choline
cdp
pharmaceutical preparation
oral administration
phospholipids
Prior art date
Application number
NL8101899A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Made Italiana Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Made Italiana Srl filed Critical Made Italiana Srl
Publication of NL8101899A publication Critical patent/NL8101899A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

v * ” % VO 1866
Betr.: Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine.
De uitvinding betreft een farmaceutisch preparaat geschikt voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine (CDP-choline). Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een farmaceutisch preparaat geschikt voor orale toediening met daarin CDP-choline in cambinatiè met .5 stoffen van de fosfolipidegroep..
Het is bekend, dat cytidinedifosfocholine wordt gebruikt bij de behandeling van een aantal pathologische ziekten bij mensen. Jn het bijzonder is CDP-choline geïndiceerd bij stoornissen van het bewustzijn veroorzaakt door hersentrauma’s of endogene aandoeningen, zoals b.v.
10 bloeduitstortingen, hersentrcmbose, hersenaandoeningen die kunnen worden toegeschreven aan atherosclerose enz. CDP-choline is ook bruikbaar gebleken bij behandeling van Parkinson-ziekte en bij Parkinsonachtige syndromen.
Bij een verklaring van het therapeutisch effect van CDP-15 choline moet rekening worden gehouden met het feit, dat deze stof een voorloper is bij de biosynthese van fosfolipiden. In dit verband is de biochemische betekenis van CDP-choline algemeen erkend. Bij mensen wordt CDP-choline in dagelijkse doses van 100-1000 mg toegediend. Een gebruikelijke toedieningsvorm is de parenterale en wel in waterige 20 oplossingen met daarin 5 tot 25 gewicht /volume % van de actieve stof.
Farmaceutische preparaten met CDP-choline die op het ogenblik worden gebruikt zijn in ieder geval niet bruikbaar voor orale toediening. Dit is een gevolg van de slechte resorptie van de verbinding als zodanig en het gemak waarmede deze in het maagdarmkanaal door daarin 25 aanwezige enzymen wordt afgebroken.
Vanzelfsprekend is het ontbreken van orale preparaten met CDP-choline een belangrijke beperking voor de therapeutische toepassing van de stof zelf. De uitvinding betreft derhalve een farmaceutisch preparaat met CDP-choline of een zout daarvan als actieve stof, welk preparaat 30 wel oraal kan worden toegediend.
Dit doel wordt volgens de uitvinding bereikt door een farmaceutisch preparaat met CDP-choline .of een zout daarvan daarin, in fy-sisch-chemische combinatie of moleculaire combinatie met een stof van de fosfolipidegroep, b.v. de lecitinen.
81 01 899 -2- -r «
De combinatie wordt bij voorkeur "bereid door mengen van een oplossing van een CDP-choline of een zout daarvan met fosfolipiden in de vaste vorm of als emulsies of oplossingen. Om de stabiliteit van deze preparaten te verbeteren kunnen ook eiwitachtige stoffen en ver-5 knopende middelen met voordeel worden toegevoegd. Wat betreft de verhouding CDP-choline/fosfolipiden, deze varieert bij voorkeur tussen 1/20 en 1/0,5 gew.dln.
Zoals blijkt uit de onder staande voorbeelden, die niet limitatief zijn, bezitten de nieuwe farmaceutica duidelijke voordelen ver-10 geleken met de gebruikelijke waterige oplossingen van CDP-choline, die tot dusver in de therapie zijn gebruikt. Een uitgesproken potentiëring van de therapeutische effecten van CDP-choline werd waargenomen,naast de mogelijkheid, deze stof nu langs orale weg toe te dienen. Dit blijkt uit de volgende voorbeelden, waarin farmaceutische preparaten met lU 15 C-gemerkt CDP-choline werden onderzocht.
Voorbeeld I
Bereiding van CDP-choline in combinatie met fosfolipiden:
De ccmbinatie van CDP-choline met fosfolipiden werd volgens methoden verkregen, welke het mogelijk maken een preparaat te verkrij-20 gen, dat van fysisch-chemiseh standpunt homogeen is en geschikt is voor orale toediening. De bereidingsmethode kan als volgt worden geïllustreerd: . 3 100 g CDP-choline-natriumzout. werd opgelost m 100 cm water. Afzonder-' ;'lijk weird in'een houder voorzien· van een'roerder 'UOO1 g plantaardige fosfolipiden in de vorm van granules bereid. Deze fosfolipidengranules 25 werden uniform geroerd en tijdens dit roeren de waterige oplossing van CDP-cholinenatriumzout over deze granules versproeid, waarna vervolgens bij 70-80°C. in vacuo of niet werd gedroogd. De aldus verkregen preparaten vertonen na extractie een uniform gehalte aan CDP-choline op de verschillende plaatsen.
30 Volgens nagenoeg dezelfde procedure werden de verhoudingen CDP- choline/fosfolipiden bij diverse experimenten gevarieerd, waarbij preparaten werden verkregen, die de twee verbindingen in gewichtsverhoudingen tussen 1:20 en 1:0,5 bevatten.
Als gezegd kan de fysisch-chemische stabiliteit van deze farma-35 ceutische preparaten worden verbeterd door toevoeging van eiwitachtige 8101899 * * -3- materialen en verknopingsmiddelen. Als verder representatief voorbeeld volgt hier nog een bereiding.
Voorbeeld H
Als beschreven in voorbeeld I werd een oplossing van 100 g
O
5 CDP-choline in 100 cm water met daarin tevens 5 g serumalbumine (of ei-albumine danwel een ander eetbaar eiwit) versproeid over U00 g . fosfolipidegranules. De aldus beklede granules werden vervolgens onder * 1 ' · * ... ... ' * - " ' ' roeren opnieuw besproeid met 100 cur water met daarin 5% formaldehyde als verknopingsmiddel. Het verkregen materiaal werd uiteindelijk als 10 bovenbeschreven gedroogd.
11*
Orale resorptie en verdeling van C-gemerkt CDP-choline in combinatie met fosfolipiden:
Analoge preparaten als weergegeven in voorbeeld I werden bereid 1¾ maar C-CDP-choline aan de aanvankelijke oplossing toegevoegd. Het ge-15 merkte koolstofatocm was dat van de methylgroep van het cholinestuk.
Over het algemeen bedroeg de radioactiviteit 50 μ curie/gram totaal CDP-choline.
1 ^ a) Waterige oplossingen van C-CDP-choline of suspensies van preparaten met 1^C-CDP-choline/fosfolipiden verkregen volgens voorbeeld I werden 20 via maagsonden toegediend aan ratten met een gemiddeld gewicht van 200 g. De toegediende hoeveelheden kwamen cvereen met 50 mg CDP-choline.
Op verschillende tijdstippen weiden bepaalde hoeveelheden bloed afge- ncmen en 'na 2h uur vanaf het begin van het experiment de dieren gedood.
De hoeveelheid radioactiviteit werd gemeten in voorbepaalde serumvolumina 25 of per gewicht van diverse organen of weefsels. De resultaten zijn weergegeven in tabel A en de bijgevoegde tekening geeft aan, dat de radioactiviteit in het serum en de weefsels na toediening van farma-
i U
ceutica met daarin _ C-gemerkt CDP-choline en fosfolipidaiveel hoger
1U
was dan die na toediening van C-gemerkt CDP-choline in uitsluitend 30 water.
De cijfers weergegeven hij dit voorbeeld tonen duidelijk aan, hoe farmaceutica met daarin CDP-choline bereid als beschreven in voorbeeld I, bijzonder geschikt zijn voor een orale toediening. De therapeutische voordelen zijn vanzelfsprekend: niet alleen werd een aange-35 namer toediening bereikt, maar tevens een langduriger effect na een 8101899 ♦ 4> -1+- enkele toediening, als kan worden afgeleid uit het "behoud van hoge radioactieve spiegels in het serum.
Het diagram van de "bijgevoegde tekening geeft de radioactiviteit
O
weer op de ordinaat, uitgedrukt in curie/min (cDp.r.x 10 ), per 5 tijdseenheid (ahscis), waarbij het symbool (O) een waterige oplossing betreft van ll+ C-gemerkt CDP-choline en het symbool(S) een farmaceu-tisch preparaat betreft volgens de uitvinding met daarin 1 C-gemerkt CDP-choline.
Tabel A
10 Radioactiviteitswaarden in verschillende organen en weefsels na 2 2+ uur II4.
na de orale toediening van een waterige oplossing van met C-gemerkt CDP-choline en CDP-choline in combinatie met fosfolipiden. De cijfers „o ‘ zijn weergegeven als c.p.m. x 10 /gram orgaan of weefsel.
ÏHiSÊl ^ -CDP-choline in I„0 ^O-ODP-oioline plus fosfolipiden 15 -2_ -
Hersens 1.55 6.53
lever -65.2+ l6b.J
nier 1+6.3 52.2 spieren 3.1 6.1 2Q b) Bij een verder experiment werden vrouwelijke cynomolgus-apen met een gewicht van ca. 2 kg intraveneus ingespoten met een enkele dosis , 1U . ...
van 25 mg/kg C-gemerkt CDP-choline met een specifieke activiteit van ·.; .v. 0.,l uCi/mg. Het .bloed werd afgetapt op de volgende tijdstippen: 0 (basiscijfer) en 5, 10, 15, 30, βθ minuten, 2, i+, 7, 2k en 30 uur na de toediening. Uit het eind van de krammen serumconcentratie/tijd was het mogelijk de constante van de schijnbare uitscheidingssnelheid uit het organisme te berekenen, alsmede de relatieve halveringstijd.
Deze cijfers werden gebruikt bij het berekenen van de AUC T^0 uren_^00 voor het totaal van de krcmmen concentratie/tijd in hetzelfde dier.
-,Λ De AUC ΤΛ TU„ werd berekend volgens de trapeziummethode.
o'-' 0 " l 3u uren
Vervolgens na tenminste 10-15 dagen wachten werden dezelfde dieren ingespoten met twee verschillende doseringen van een preparaat volgens de uitvinding en twee corresponderende doses CDP-choline als controle (controledoseringen). De doseringen, uitgedrukt als CDP-choline bedroegen 200 mg/kg en 2+00 mg/kg, overeenkomend met 2 ^uCi/kg en l+^uCi/kg.
8101899 ^ * -5-
Voor elke dosering werd een willekeurige cross-over procedure gebruikt.
Serie-bloedmonsters werden afgetapt tot 30 uren na elke toediening.
Uit de enkele kramnen concentratie/tijd was het mogelijk de AUC Tq-^ Τ->Λ . _ te berekenen. Ha elke toediening met inbegrip van de intra-30 uren 5 veneuze werd urine opgevangen op de volgende tijdsintervallen; 0-21* uren, 2U-U8 uren, 1*8-72 uren.
- . De resultaten verkregen bij elk afzonderlijk dier zijn weerge geven in tabel B en C en de figuren 2 en 3, terwijl tabel D de gemiddelden betreft alsmede de relatieve standaarddeviaties van de twee 10 dieren.
In fig. it is een vergelijking uitgevoerd tussen de kranme gemiddelde concentratie/tijd na intraveneuze toediening van CDP-choline en de krommen gemiddelde concentratie/tijd na de toediening van de twee bovenweergegeven doseringen van het onderhavige preparaat 15 (ASOHIC). Ill teindelijk betreft fig. 5 een vergelijking tussen de kinetiek van de twee orale doseringen van het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding en de twee corresponderende controle-doseringen van CDP-choline. Bij de onderzochte doseringen ontplooide het onderhavige preparaat een duidelijke orale resorptie, zoals blijkt uit de 20 maximale eoncentratiepiek, die eerder wordt berèikt dan bij de toediening van de controledoseringen. De maximaal bereikbare concentratie met beide doseringen van het onderhavige preparaat ligt duidelijk hoger dan die bereikbaar is met de controledoseringen van CDP-choline; bijzonder duidelijk is het verschil bij de laagste dosering.
25 De absolute biobeschikbaarheid van het onderhavige preparaat bij apen bleek dus hoger te liggen dan %0%: de volgende F-waarden bij de volgende CDP-cholinedoseringen werden bereikt 200 mg/kg -> F * 0,5109 1*00 mg/kg -} F * 0,77θ1 30 terwijl de absolute biobeschikbaarheid van de overeenkomstige controledoseringen van CDP-choline aanmerkelijk lager bleken; hierbij werden de volgende F-waarden bereikt; 200 mg/kg -b F * 0,211*3 1*00 mg/kg -> F = 0.6l7l* 35 Het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding wordt dus kennelijk aanmerkelijk beter geresorbeerd, terwijl het percentage resorptie toeneemt met de dosering.
8101899 -6- • +
Tahel B
Cynamolgus aap Uo. 1 "AS0I3IC" (CDP-choline + fosfolipiden) vrouwtje gewicht :kg 2 vergel. met CDP-choline
Serum concentraties DIM/ml tijd CDP-choline CDP-choline x os "ASONIC" per os *·· λ · .25· mg/kg i.v. · 200 mg/kg U00 mg/kg ·.. 200 mg/kg - U00.ag/kg = 2,5 juCi/kg 2 yuCi/kg ^ jiCi/kg 2 ^iCi/kg l*;uCi/kg 5» 8708 - - 15» 3169 30' 2226 U5 · 35 ll6 75 1*5’ 53 - 1*6 - 60T 1629 88 52 57 80 90» - 29 - 172 2 u 2165 - 75 102 138 3 u - - 187 - 291* 1* u 2760 172 1*01 1072 815 6 u - - 1590 - 2753 7 u 3120 .. 852 ' 2712 3781* 1*560 8u - 1*092 - 5I+95 9 u 71*3 5175 30l*9 5399 '‘ wr u · · I812: 339 ’ · · 622 "··· - 358 1*81 - - 30 n 17l*9 385 51*0 360 385 β 0.0315 -- 1/2 11 u AUCq° U 721*75 11*053 5961*3 1*2839 891*65 AUCoo 127999 26275 76786 51*268 IO2087
Cumuliatieve urine-eliminatie, % toegediende dosis 0-2l* u 1*9 38,1* 2l*,7 1*1*,1* 35,9 2U-U8 u 1.8 6,2 6,0 3,9 5,1* 1*8-72 u 0,1* 0,7 0,6 1,1 0,9 0-72 u 51,2 1*5,3 31,3 1*9,1* 1*2,1+ 8101899 «t * -7-
Tabel C
Cynomolgus aap No. 2 "ASONIC" (CDP-choline + fosfolipiden) vrouwtje gewicht : 2 hg vergel. met CDP-choline
Serum concentraties DEM/ml tijd CDP-choline CDP-choline per os "ASONIC" per os 25 mg/kg i.v. 200 mg/kg 1*00 mg/kg 200 mg/kg 1*00 mg/kg =2,5 ^Ci/kg =2 ;nCi/kg = 1* nCi/kg = 2aCi/kg =i*;tiCi/kg 51 12felU - - - 15’ 5007 6l - 30’ 31*67 - - 135 61* 1*5’ - 59 78 - 60’ 2625 9h 69 93 1*5 90’ - - 52 - 152 2 u 2630 - 81 159 100 3 u - - 171* - 250 1* u 3369 135 1*95 881* 5l*5 6 u - - 1.1*01 - 2.1*91 7 u 1*013 696 2.560 1*.150 l*.20l* 8 u - 1*.235 - 5.31*5 9 u 595 1*.1*50 3.250 5.360 2k u 2258 1*17 1*1*9 1*52 393 30 u 211*5 303 1*01 1*83 1*15 β 0.0291*9 - - - 1/2 23.5 AUCq0 u 86516 12.688 51.1*91 1*6.772 62.635 AUC°° 159251* 22.963 65.089 63.151 76.708
Cumulatieve urine-eliminatie, % v.d. toegediende dosis.
0-21* u 52,3 1*7.1 37.9 1*3.5 38.8 2l*-l*8 u 3,2 2,2 5-2 7.8 9.3 1*8-72 u 0,3 0.1* 0.9 1.2 1.6 0-72 u 55,8 1*9.7 1*1*.0 52.5 1*9.7 8101899 « «r -8-
Tahel D
Kinetiek van "ASONIC" ~bij cynomolgus apen.
Vergel. met CDP-choline
Plasma-concentraties, (gemiddelden en S.D. ran 2 dieren) DPM/ml serum tijd CDP-choline CDP-choline x os "ASOHIC" x os 25 mg/kg i.v. 200 mg/kg 1+00 mg/kg 200 mg/kg 1+00 mg/kg = 2Λ ƒ1 Ci/kg = 2 ^Ci/kg - 1+ ^iCi/kg - 2p.Ci/kg = U^iCi/kg 5' 105βΐ+2β20 - - 15» 1+088+ 1299 6l - 30' 281+6+877 1+5 35 125+13.1+ 69,5+7.8 I4.5» - 56+I+ - 62+23 60' .2127+701+ 91+1+·2 6l+12 75+25 62,5+25
90’ - I+O+16 - 162+1I
2 u 2397+329 - 78+1+.2 131+1+0.3 119+27 3 u - - 181 +9.2 - 272+31 1+ u 3061++1+31 151++26 1+1+8+66 978+133 272+31 .6 u - - 11+96+131+ - 680+191 7 u 3566+631 77I++IIO 2636+107 3967+259 1+382+252 8 u - I+163+IOI - 5I+20+106 9 u - 669+105 1+813+513 311+9+11+2 3379+28 2l+ u .20354-315 378+55 536+122 1+05+66 1+37+62 30 u .1.91+7+280 ' 31+1++58 ' I+70+98 1+21+87 1+00+21 (- 0.0301+9+0.0011+ 1/2 22.75+1.06 aïïCq0 u 791+95+9921+ 33370+965 55567+5761+ 1+1+806+2781 76250+19251+ AUC°° II+3626+22IOO 2l+6l9+23l+2 70937+8271 58709+628I 89397+1791+6 81 0 1 8 9 9 ......................
» -9-
ΙΓν VO ON
o t- -a- co • · I · CM CM O UN +1 +1 +1+1 UN U>
PI ΙΑ 1Λ ON
• CO CM
f— · · UN
m t— r+ _=r
VO C— On VO Ο H
· · *
O CM O CM
+1 +1 +1 +1
UN UN
cr\ un ir\ on • ® rl · co * · o m Η un m {q VO t—l 00 O CO UN CM On
Irt * · · ·
Os O O 00
r§ + I + l + I + I Ö UN
4) CO UN VO
•H * VO t— *0 i—1 ·
¢) CO UN O CO
w Φ o
+3 UN CO r4 H
H 00 CM H « · · · · p itfvocuocn
¢) ^ +! +1 +1 + I
A VC
fl} UN
EH « t- UN UN
<U · CU UN · •H CM · * t“ +5 j- «a- O -a· CÖ Ö
•H CO 0\ UN
H CO ON O CM
<u · · · ·
T CM o O CO
V
•H +1 + I +1 +1
UN
VO UN UN UN (1) * · Γ0 * È> o cvj · cn 0 ir\ o tr\
•H
3
rH
1 $ * * *
3 00 CM
ο -a «a· t- cm
CM I 1 t-I 00 I
' o cm -=r o 8101899

Claims (6)

1. De resultaten verkregen "bij apen tonen aan, dat het onderhavige preparaat een goede absolute hioheschikhaarheid bezit vergeleken met intraveneus toegediend CDP-choline en hoger is dan 50/S bij de laagste 5 dosering en nagenoeg S0% bij de hoogste dosering. Anderzijds blijkt uit de onderzoekingen bij ratten, dat de toegediende hoeveelheid nagenoeg volledig -wordt gesorbeerd.
2. De kinetiek en de orale biobeschikbaarheid van de onderhavige famaceutica zijn dus aanmerkelijk verbeterd, omdat de resorptie sneller 10 verloopt en bij lagere doseringen nagenoeg volledig wordt. Bovendien is het percentage resorptie bij apen hoger dan waargenomen met controle-► doseringen van CDP-choline. 8101 899 -11- CONCinSIES;
1. Farmaceutisch preparaat geschikt voor orale toediening met daarin CDP-choline of een zout daarvan in combinatie met een fosfo-lipidehoudend materiaal.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat een oplossing van CDP-choline of een zout daarvan is gemengd met vaste fosfolipiden of de laat sten in de vorm van emulsies of oplossingen.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het tevens een eiwitachtig materiaal en/of verknopingsmiddel hevat. 10 b. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding CDP-choline of een zout daarvan tot fosfolipiden varieert tussen 1:20 en 1:0,5*
5· Farmaceutisch preparaat geschikt voor orale toediening met daarin CDP-choline als hierin beschreven. 8101899
NL8101899A 1980-04-18 1981-04-16 Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine. NL8101899A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8048454A IT1207106B (it) 1980-04-18 1980-04-18 Preparazione farmaceutica contenente citidin disfofocolina assorbibile per via orale
IT4845480 1980-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101899A true NL8101899A (nl) 1981-11-16

Family

ID=11266633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101899A NL8101899A (nl) 1980-04-18 1981-04-16 Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4386077A (nl)
AT (1) AT376366B (nl)
AU (1) AU544469B2 (nl)
BE (1) BE890796A (nl)
CH (1) CH652026A5 (nl)
DE (1) DE3115080C2 (nl)
DK (1) DK173081A (nl)
ES (1) ES502080A0 (nl)
FR (1) FR2480603B1 (nl)
GB (1) GB2074445B (nl)
IN (1) IN156105B (nl)
IT (1) IT1207106B (nl)
NL (1) NL8101899A (nl)
SE (1) SE447449B (nl)
ZA (1) ZA812600B (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4569929A (en) * 1980-02-29 1986-02-11 Massachusetts Institute Of Technology Cytidyl diphosphocholine-drug composition
EP0114577A1 (en) * 1983-01-21 1984-08-01 MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. New pharmaceutical composition
IT1201474B (it) * 1985-10-01 1989-02-02 Vincenzo Zappia Derivati macromolecolarizzati di cdp-colina,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
CA2094217A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-18 Yasutaka Igari Transmucosal therapeutic composition
US5872108A (en) * 1995-03-06 1999-02-16 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
AU2005201251B2 (en) * 1995-03-06 2006-04-27 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
AU1640400A (en) * 1995-03-06 2000-04-20 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
WO1996027380A1 (en) * 1995-03-06 1996-09-12 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
US8030294B2 (en) * 2000-03-16 2011-10-04 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
US20060189566A1 (en) * 2003-02-26 2006-08-24 Miho Komatsu Muscle building agent and preventive or remedy for muscle weakening
WO2005122767A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
EP1765364A4 (en) * 2004-06-10 2010-09-22 Mclean Hospital Corp PYRIMIDINES, SUCH AS Z: B: CYTIDINE, IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER
WO2006020703A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666748A (en) * 1967-12-18 1972-05-30 Takeda Chemical Industries Ltd Method for production of cytidine (or deoxycytidine)-5{40 -diphosphate choline and intermediates therefor
NL149812B (nl) * 1969-04-24 1976-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van kristallijn cytidine-5'-difosfaat-choline-monohydraat.
JPS4841555B1 (nl) * 1969-08-04 1973-12-07
JPS4886869A (nl) * 1972-02-23 1973-11-15

Also Published As

Publication number Publication date
AU544469B2 (en) 1985-05-30
DK173081A (da) 1981-10-19
GB2074445B (en) 1983-09-07
ES8207184A1 (es) 1982-09-01
DE3115080A1 (de) 1982-02-25
ES502080A0 (es) 1982-09-01
IT1207106B (it) 1989-05-17
AT376366B (de) 1984-11-12
ZA812600B (en) 1982-04-28
FR2480603A1 (fr) 1981-10-23
SE8102456L (sv) 1981-10-19
FR2480603B1 (fr) 1985-07-12
GB2074445A (en) 1981-11-04
BE890796A (fr) 1982-02-15
IN156105B (nl) 1985-05-18
ATA172081A (de) 1984-04-15
CH652026A5 (it) 1985-10-31
IT8048454A0 (it) 1980-04-18
SE447449B (sv) 1986-11-17
AU6994581A (en) 1981-10-22
DE3115080C2 (de) 1986-10-16
US4386077A (en) 1983-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8101899A (nl) Farmaceutisch preparaat voor orale toediening met daarin cytidinedifosfocholine.
US5929066A (en) Chromium/biotin treatment of Type II diabetes
EP0201275B1 (en) Pharmaceutical compositions for treating metastasis of cancerous tumors
CN1114404C (zh) 用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病
JP3699124B2 (ja) タイプｉｉ糖尿病のピコリン酸クロム高用量治療
JP2002249427A (ja) インスリン抵抗性糖尿病のための食事用補添物
AU751431B2 (en) Chromium/biotin treatment of type II diabetes
AU7971994A (en) Compositions comprising carbonate/bicarbonate buffered dichloroacetic acid and methods for treatment of metabolic and cardiovascular disorders
GB2103485A (en) Liposomes containing antimony anti-leishmanaisis drugs
CN106617072A (zh) 一种植物甾醇复合降脂组方及其片剂制备方法
CN1329497A (zh) 对乙型肝炎病毒的联合治疗
CA2574006A1 (en) Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
CA2344867A1 (en) Use of aminoalkylphosphonic acid derivatives for producing medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herbicide for plants
AU651824B2 (en) Pharmaceutical composition
WO2005084660A1 (ja) ミトコンドリア病予防と対策
US7122209B2 (en) Oral compositions for the treatment of non-diabetic obese mammals, including humans
JPH08165236A (ja) 下痢の予防及び治療剤
EP0082667A1 (en) Pharmaceutical compositions
AU2002302012B2 (en) Chromim/biotin treatment of type II diabetes
JP2004522775A (ja) 抗癌薬
JPS6337767B2 (nl)
CN1731992A (zh) 用于治疗和预防高脂血症的hypoestoxides、其衍生物及激动剂
SU876135A1 (ru) Гипохолестеринемическое средство &#34;билигнин
JPS632414B2 (nl)
CN1112187C (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed