NL8100572A - Novel diallylaminoalkanaylamides prepn - Google Patents

Abstract

Novel diallylaminoalkanoylamides of formula (I): (where R1 is H or 1-4C alkyl; R2 and R3 are independently H or halogen; Y is =CH- or N; A is methylene or ethylene). Prefd. cpds. include 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido- 2,3-b 1,4 benzodiaze-pin-6-one. Cpds. pref. prepd. by reacting a haloalkanoyl of formula (I) (where -N(CH2-CH=CH2)2 is replaced by halogen) with a diallylamine and opt. converting to its (in)organic acid addn. salts. Cpds. inhibit ulcers.

Description

Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een secretie-remmende en ulcusvorming remmende werking dat een pyridobenzo-diazepinon dat door een diallylaminoacylgroep is gesubstitueerd en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan bevat en voor het bereiden van een dergelijk derivaat en/of een zuuradditiezout daarvan.A method of preparing a medicament having a secretion-inhibiting and anti-ulcerative action which contains a pyridobenzodiazepinone substituted by a diallylaminoacyl group and / or a physiologically tolerable acid addition salt thereof and for preparing such a derivative and / or an acid addition salt thereof .

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een pyridobenzodiaze-pinon dat door een diallylaminoacylgroep is gesubstitueerd en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan onder mengen 5 met een drager in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Franse octrooischrift 1.505.795. Volgens dit octrooischrift bezitten verbindingen met formule 5 van het formuleblad, waarin Rj en Έ-2 een waterstof- of halogeenatoom voorstellen en en’R^ 10 een alkyleengroep met 3-5 koolstof atomen kunnen zijn, een krachtige werking tegen hoesten.The invention relates to a method of preparing a medicament by introducing a pyridobenzodiaze-pinone substituted by a diallylaminoacyl group and / or a physiologically tolerable acid addition salt thereof, with a carrier, in a suitable dosage form for such use. Such a method is known from French patent 1,505,795. According to this patent, compounds of formula 5 of the formula sheet, wherein R 1 and Έ-2 represent a hydrogen or halogen atom and and R 1 and 10 may be an alkylene group with 3-5 carbon atoms, have a powerful anti-coughing effect.

Men heeft nu gevonden dat de nieuwe verindingen met formule 1, waarin Rj een waterstofatoom .of een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, R2 en R^, die al of niet gelijk 15 kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom en A een rechte of vertakte alkyleengroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstelt, welke verbindingen van de hiervoor genoemde verbindingen voornamelijk verschillen door dat het stikstofatoom in plaats van de carbonyl groep van de - N - C - groep met de 3-p laats van de 1 It 20 Rj 0 pyridylkem is gebonden, in het bijzonder krachtig de ulcul-vorming remmen. Deze remmende werking in percenten na perorale toediening van bijvoorbeeld 12,5 mg/kg van de volgende 2 verbindingen volgens de uitvinding ll-diallylamino-acetyl-5,Jl-dihydro-25 6H-pyrido / 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on (voorbeeld I) 8100572 2 en 1l-(3-diallylaminopropionyl)-5,1l-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4_/benzodiazepine-6-on (voorbeeld V) aan ratten bedraagt respectievelijk 42 en 58, terwijl het overeenkomstige percentage na perorale toediening van dezelfde dosis van de verbinding 5 beschreven in voorbeeld XIV van het hiervoor genoemde Franse octrooischrift,. 11 -diallylaminoacety 1-1 ΙΗ-pyrido / 2,3-b_/ / 1,5__/ benzodiazepine-5(6H)—on, slechts 21 is. Ook zijn deze 2 nieuwe verbindingen volgens de uitvinding minder giftig dan de hiervoor genoemde bekende verbinding; de LD 50-waarden in mg/kg JO bij muizen na perorale toediening van deze 2 verbindingen volgens de uitvinding bedragen namelijk respectievelijk ^ 6000 (bij 6000 zijn 2 van de 6 dieren gestorven) en 3200, terwijl deze waarde van de genoemde bekende verbinding 2725 is.It has now been found that the new compounds of formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having up to 4 carbon atoms, R 2 and R 2, which may or may not be the same, a hydrogen or halogen atom and A a straight or represents branched alkylene group with 1 or 2 carbon atoms, which compounds differ from the aforementioned compounds mainly in that the nitrogen atom instead of the carbonyl group of the - N - C - group with the 3-member of the 1 It 20 Rj 0 pyridyl core is bound, especially vigorously inhibit ulcul formation. This percent inhibitory effect after peroral administration of, for example, 12.5 mg / kg of the following 2 compounds of the invention 11-diallylamino-acetyl-5, 11-dihydro-25 6H-pyrido / 2,3-b-// 1, 4_ / benzodiazepine-6-one (Example I) 8100572 2 and 1l- (3-diallylaminopropionyl) -5,1l-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4_ / benzodiazepine-6-one (Example V ) to rats is 42 and 58, respectively, while the corresponding percentage after peroral administration of the same dose of compound 5 described in Example XIV of the aforementioned French patent. 11-diallylaminoacety 1-1 ΙΗ-pyrido / 2,3-b / / 1,5 __ / benzodiazepine-5 (6H) -one, only 21. These 2 new compounds according to the invention are also less toxic than the aforementioned known compound; namely, the LD 50 values in mg / kg JO in mice after peroral administration of these 2 compounds according to the invention are ^ 6000 (in 6000 2 out of 6 animals died) and 3200, while this value of said known compound is 2725 is.

Bovendien remmen de 2 hiervoor genoemde ver-J5 bindingen volgens de uitvinding in een dosis van 10 mg/kg i.p. de maagsecretie met 50-70%.In addition, the 2 aforementioned compounds of the invention according to the invention inhibit at a dose of 10 mg / kg i.p. gastric secretion by 50-70%.

Verder is de therapeutische breedte van deze 2 verbindingen groter dan van de vergelijkingsverbinding beschreven in voorbeeld XIV van het genoemde Franse octrooischrift. 20 De uitvinding is derhalve gericht op een werk wijze voor het bereiden van een geneesmiddel met secretie-remmende en ulcusvorming remmende werking door een of een aantal van de hiervoor gedefinieerde nieuwe verbindingen volgens de uitvinding en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout 25 daarvan onder mengen met een drager in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.Furthermore, the therapeutic breadth of these 2 compounds is greater than that of the comparative compound described in Example XIV of said French patent. The invention is therefore directed to a method of preparing a medicament with secretion-inhibiting and ulcer-inhibiting activity by one or a number of the above-defined new compounds according to the invention and / or a physiologically tolerable acid addition salt thereof, with mixing with introducing a carrier into a dosage form suitable for such use.

Van de verbindingen volgens de uitvinding heeft men bovendien nog van 1l-(3~diallylaminopropionyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b_7/ 1,4 7 benzodiazepine-6-on de rem-30 mende werking op de ulcusvorming bij ratten onder invloed van stress onderzocht, waaruit bleek dat deze verbinding ten opzichte van controle-dieren in een dosis van 25 mg/kg rat een remming van meer dan 70% geeft.Of the compounds according to the invention, 1'- (3'-diallylaminopropionyl) -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4'-benzodiazepine-6-one also has the inhibitor -30 effects on ulcer formation in stress-stressed rats have been shown to show inhibition of greater than 70% inhibition of control compound at 25 mg / kg rat control animals.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten 35 dus een krachtige profylactische werking .met betrekking tot het 8100572 3 V Ί* * ^ ontstaan van maagzweren.The compounds according to the invention thus have a powerful prophylactic effect with regard to the development of gastric ulcers.

Het verschil tussen de ratten uit de controlegroep en die behandeld met de verbindingen volgens de uitvinding was zo groot, dat men in het laatste geval zelfs met het blote oog 5 het ontbreken of het verminderde aantal zweren kon constateren.The difference between the rats in the control group and those treated with the compounds according to the invention was so great that, in the latter case, even with the naked eye, the absence or reduced number of ulcers could be observed.

De remmende werking op de ulcusvorming werd bepaald volgens de methode van K. Takage en S. Okabe, Jap. J. Pharmac.The inhibitory action on ulcer formation was determined by the method of K. Takage and S. Okabe, Jap. J. Pharmac.

18, 9-18 (1968).. Hiertoe bracht men gevoederde ratten van beiderlei geslacht met een lichaamsgewicht tussen 220 en 260 g afzonderlijk 10 in kleine draadkooien en plaatste ze vervolgens 16 uren zodanig loodrecht in een waterbad dat op een constante temperatuur van 23°C werd gehouden dat nog slechts de kop en het borstbeen van de ratten boven het wateroppervlak uitstaken. De actieve verbindingen werden ongeveer 5-10 minuten van tevoren peroraal aan de ratten toegediend.18, 9-18 (1968). To do this, fed rats of both sexes with a body weight between 220 and 260 g were separately placed in small wire cages and then placed perpendicularly in a water bath at a constant temperature of 23 ° for 16 hours. C was maintained that only the head and sternum of the rats protruded above the water surface. The active compounds were administered perorally to the rats about 5-10 minutes beforehand.

15 Per verbinding gebruikte men 5 ratten. Controleratten kregen op dezelfde wijze 1 ml van een 0,9 gew.Z’s fysiologische oplossing van natriumchloride toegediend. Na 18 uren werden de ratten door middel van een overdosis chloorethyl gedood, de maag werd eruit verwijderd en langs de grote curve opengesneden en op een kurkschijf ge- 20 spannen. Beoordeling van de ulcusvorming geschiedde volgens de in Med. Exp. 4_, 284 - 292 / 1961_/ beschreven methode van Marazzi-Uberti en Turba en volgens Takage en Okabe (zie de hierboven geciteerde litteratuurplaats).Five rats were used per compound. Control rats were similarly administered 1 ml of a 0.9 wt% physiological solution of sodium chloride. After 18 hours, the rats were killed by an overdose of chloroethyl, the stomach was removed and cut open along the large curve and stretched on a cork disc. Ulcer formation was assessed according to Med. Exp. 4_, 284-292 / 1961_ / method described by Marazzi-Uberti and Turba and according to Takage and Okabe (see the literature reference cited above).

Van de verbindingen volgens de uitvinding 11-25 (3-diallylaminopropionyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b_/ / 1,4_7benzodiazepine-6-on en 11-diallylaminoacety1-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on heeft men eveneens de remmende werking op de maagsapsecretie onderzocht. Het bleek dat deze verbindingen in een dosis van 10 mg/kg i.p. de maagsapsecretie met 30 50-75% verminderden en dus op duidelijke wijze de ontwikkeling van vrij zoutzuur in de maag tegengaan.Of the compounds of the invention, 11-25 (3-diallylaminopropionyl) -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b / / 1,4-benzodiazepine-6-one and 11-diallylaminoacety1-5, 11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b-// 1,4_ / benzodiazepine-6-one, the inhibitory activity on gastric juice secretion has also been investigated. It was found that these compounds at a dose of 10 mg / kg i.p. decreased gastric juice secretion by 50-75% and thus markedly inhibit the development of free hydrochloric acid in the stomach.

De invloed van de verbindingen volgens de uitvinding op de maagsapsecretie werd bepaald volgens de methode van Shay en med. Gastroenterology .5, 43 - 61 (1945). Bij nuchtere manne-35 tj esratten met een gewicht van 140 - 150 g werd onder evipan-narcose 81 00 57 2 4 (100 mg/kg i.p.) de pylorus dichtgebonden. Het toedienen van de te onderzoeken verbindingen geschiedde intraperitoneaal in een dosis van 10 mg/kg 30 minuten respectievelijk ongeveer 1 uur daarna. Per verbinding nam men telkens 10 ratten. De controleratten diende men 5 eveneens intraperitoneaal 0,15 ml van een 0,9 gew.%Ts fysiologische oplossing van natriumchloride toe. Na 5 uren werden de ratten door 66Π · middel van overdosis chloorethyl gedood, de maag eruit genomen en langs de grote curve geopend en het maagsap erin opgevangen. Dit werd gecentrifugeerd; het volume ervan gemeten en de totale hoe-10 veelheid zuur door titratie met 0,02 n natriumhydroxyde bepaald.The influence of the compounds of the invention on gastric juice secretion was determined by the method of Shay and med. Gastroenterology. 5, 43-61 (1945). In fasted male rats weighing 140-150 g, the pylorus was sealed under evipan anesthetic 81 00 57 2 4 (100 mg / kg i.p.). Administration of the compounds to be tested was done intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg 30 minutes and about 1 hour thereafter. 10 rats were taken per compound. The control rats were also administered intraperitoneally 0.15 ml of a 0.9 wt% Ts physiological solution of sodium chloride. After 5 hours, the rats were killed by an overdose of chloroethyl, the stomach removed and opened along the large curve and the gastric juice collected. This was centrifuged; measured its volume and determined the total amount of acid by titration with 0.02 n sodium hydroxide.

Aangezien de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding een specifieke werking op een bepaald orgaan en tegen een bepaald symptoom uitoefenen, zijn ze beter dan atropine, dat eveneens een krachtige remmende werking(tegen ulcusvorming uitoefent, 15 doch tevens andere werkingen bezit. Zo hebben de verbindingen volgens de uitvinding geringere anticholinergische eigenschappen en minder gedeeltelijk ongewenste nevenwerkingen, zoals een remmende werking op de peristaltische beweging van de darmen, accomodatiestoornissen van het oog en vermindering van de afscheiding van speeksel. Zo 20 bedraagt bijvoorbeeld de spasmolytische werking slechts 1/20 - 1/250 van de werking van atropinesulfaat bij een krampopwekking door acetylchloline op de colon van een Guinees biggetje.Since the new compounds according to the invention have a specific action on a certain organ and against a certain symptom, they are better than atropine, which also has a powerful inhibitory effect (against ulcer formation, but also has other effects. the invention less anticholinergic properties and less partially undesired side effects, such as an inhibitory effect on the peristaltic movement of the intestines, accommodation disturbances of the eye and reduction of the secretion of saliva For example, the spasmolytic effect is only 1/20 - 1/250 of the effect of atropine sulphate in spasmodic generation by acetylchloline on the colon of a guinea pig.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wijze worden 25 bereid en een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op het op een dergelijke wijze bereiden van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding, waarin , R2, R^ en A de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en de zuuradditiezouten daarvan. Dit kan in het bijzonder geschieden door een verbinding met formule 2, waarin 30 Rj 5 R2> R3 en A de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Hal een halogeenatocan voorstelt, te laten reageren met een diallylamine.The new compounds of the invention can be prepared in a manner conventional for analogous compounds, and another aspect of the invention relates to the preparation of the new compounds of the invention in such a manner wherein R2, R1 and A are the have the meanings indicated above and their acid addition salts. This can be done in particular by reacting a compound of formula 2, wherein R 5, R 2, R> R 3 and A have the meanings indicated above and Hal represents a halogen atocan with a diallylamine.

Deze reactie geschiedt bij voorkeur in een indifferent oplosmiddel, eventueel onder toevoegen van een zuur-bindend middel, en bij verhoogde temperaturen, bij voorkeur bij de 35 kooktemperatuur van het toegepaste oplosmiddel. Als oplosmiddel 8 1 0 0 57 2 * * * * 5 gebruikt men bij voorkeur ethanol, isopropanol, aceton of dioxan, doch men kan ook aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, gebruiken. Indien men het diallylamine in een voldoende overmaat toepast kan dit amine de vrijgekomen halogeenwaterstof 5 binden; men kan echter ook andere halogeenwaterstofbindende middelen, zoals bijvoorbeeld alkalicarbonaten of alkaliwater-stofcarbonaten, toepassen. Vaak verdient het aanbeveling de reactie in een gesloten vat uit te voeren.This reaction preferably takes place in an indifferent solvent, optionally with the addition of an acid-binding agent, and at elevated temperatures, preferably at the boiling temperature of the solvent used. As the solvent 8 1 0 0 57 2 * * * * 5 it is preferred to use ethanol, isopropanol, acetone or dioxane, but it is also possible to use aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene. If the diallylamine is used in a sufficient excess, this amine can bind the released hydrogen halide; however, other hydrogen halide-binding agents, such as, for example, alkali metal carbonates or alkali metal hydrogen carbonates, may also be used. It is often recommended to carry out the reaction in a closed vessel.

De verkregen verbindingen volgens de uitvinding 10 met formule 1 kunnen desgewenst met anorganische of organische zuren volgens bekende methoden in hun fysiologisch verdraagbare zuuradditiezouten worden omgezet. Als zuren zijn bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, wijnsteenzuur, fumaarzuur, citroenzuur, maleinezuur, barnsteenzuur en 15 oxaalzuur geschikt.The resulting compounds of the formula I according to the invention can, if desired, be converted into their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids by known methods. Suitable acids are, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, tartaric, fumaric, citric, maleic, succinic and oxalic acids.

De uitgangsverbindingen met formule 2 zijn uit de litteratuur bekend of kunnen volgens uit de litteratuur bekende methoden worden bereid (A.M. Monro c.s., J. Med. Chem. 6_, 225 - 261 (1963)). Men gaat daarbij uit van verbindingen met 20 formule 3, waarin de substituenten Rj - R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, en laat deze met verbindingen met formule 4, waarin Hal en Hal', die al of niet gelijk kunnen zijn, halo-geenatomen voorstellen en A een hiervoor aangegeven betekenis heeft, reageren tot verbindingen met formule 2. De aldus gevormde 25 verbindingen behoeven niet geïsoleerd en gezuiverd te worden doch kunnen in ongezuiverde toestand voor de bereiding van verbindingen met formule 1 worden toegepast.The starting compounds of formula II are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature (A.M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 225-261 (1963)). Compounds of formula 3, in which the substituents R 1 - R 4 have the meanings indicated above, are started from, and left with compounds of formula 4, in which Hal and Hal ', which may or may not be the same, have halogen atoms. and A has a previously indicated meaning, reacting to compounds of formula 2. The compounds thus formed need not be isolated and purified but can be used in the crude state for the preparation of compounds of formula 1.

Voorbeeld IExample I

IJ-djallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4 /ben-30 zodiazepine-6-on.IJ-djallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4 / ben-30 zodiazepine-6-one.

Men kookte 5,8 g JJ-chlooracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_7/_l,4_/benzodiazepine-6-on en 20 ml diallylamine 18 uren in 200 ml droge benzeen onder terugvloeikoeling.5.8 g of JJ-chloroacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b-7 / 1,4-benzodiazepine-6-one and 20 ml of diallylamine were refluxed for 18 hours in 200 ml of dry benzene.

Na afdestilleren van de benzeen onder verminderde druk loste men 35 het verkregen residu op in methyleenchloride, wast met water en 8100572 , 7 ‘ " 6 dampte weer in. Het residu werd uit isopropanol herkristalliseerd. Smpt. 165-167°C, opbrengst 80% van de theorie.After distilling off the benzene under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and 8100572.7 '' 6 again evaporated. The residue was recrystallized from isopropanol. Mp 165-167 ° C, yield 80%. of the theory.

C20H20N4°2 <348’4>C20H20N4 ° 2 <348'4>

Berekend: C 68,95%; H 5,79%; N 16,08% 5 Gevonden: C 68,80%; H 5,79%; N 16,24%.Calculated: C 68.95%; H 5.79%; N 16.08%. Found: C 68.80%; H 5.79%; N 16.24%.

Voorbeeld IIExample II

11-diallylaminoacetyl-5,J1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/ 2,3-b / / 1,4 /benzodiazepine-6-on.11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b / / 1,4 / benzodiazepine-6-one.

Deze verbinding werd op de in voorbeeld I 10 beschreven wijze uit ll-chlooracetyl-5,ll-dihydro-5-methyl-6H- pyrido / 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on en diallylamine bereid. Smpt. 103-105°C (uit acetonitril) ,.opbrengst 43% van de theorie.This compound was prepared from 11-chloroacetyl-5, 11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b-1,4 / 1,4-benzodiazepine-6-one and diallylamine as described in Example 10. Mp. 103-105 ° C (from acetonitrile), yield 43% of theory.

C21H22N4°2 (362’4)C21H22N4 ° 2 (362'4)

Berekend: C 69,59%; H 6,12%; N 15,46% 15 Gevonden: C 69,60%; H 6,14%; N 15,46%.Calculated: C 69.59%; H 6.12%; N 15.46%. Found: C 69.60%; H 6.14%; N 15.46%.

Het hydrochloride, bereid uit een oplossing van de base in isopropanol en een oplossing van waterstofchloride in diethylether, smelt na herkristalliseren uit een mengsel van acetonitril en diethylether, bij 121-123°C (ontl.).The hydrochloride, prepared from a solution of the base in isopropanol and a solution of hydrogen chloride in diethyl ether, melts at 121-123 ° C (dec.) After recrystallization from a mixture of acetonitrile and diethyl ether.

20 Hydrochloride: C2JH23C^4°3 (389,9)20 Hydrochloride: C2JH23C ^ 4 ° 3 (389.9)

Berekend: Cl 8,89%Calculated: Cl 8.89%

Gevonden: Cl 8,75%.Found: Cl 8.75%.

Voorbeeld IIIExample III

5-ethy1-11-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b 7 25 L 1,4 /benzodiazepine-6-on.5-ethyl-11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b 7 25 L 1,4 / benzodiazepine-6-one.

Men kookte 10 g 5-ethy1-11-chlooracety1-5,11-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on en 12,6 g diallylamine 6 uren onder terugvloeikoeling in 100 ml dioxan. Na af koelen goot men het reactiemengsel uit in 500 ml water, zoog 30 de neergeslagen kristallen af en herkristalliseerde 2 malen uit cyclohexaan.10 g of 5-ethyl-11-chloroacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b / 1,4-benzodiazepine-6-one and 12.6 g of diallylamine were refluxed in 100 hours for 6 hours ml of dioxane. After cooling, the reaction mixture was poured into 500 ml of water, the precipitated crystals were sucked off and recrystallized twice from cyclohexane.

Smpt. 133-135°C; opbrengst 60% van de theorie.Mp. 133-135 ° C; yield 60% of the theory.

°76>5)° 76> 5)

Berekend : C 70,29%; H 6,43%; N 24,88% 35 Gevonden: ZC 70,20%; H 6,43%; N 14,80%.Calculated: C 70.29%; H 6.43%; N 24.88%. Found: ZC 70.20%; H 6.43%; N 14.80%.

8 1 0 0 57 2 7 -¾ r ' >8 1 0 0 57 2 7 -¾ r '>

Voorbeeld IVExample IV

9-ehloor-ll-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b 7 / 1,4 7benzodiazepine-6-on.9-chloro-11-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b 7 / 1,4-benzodiazepine-6-one.

Deze verbinding werd volgens de in voorbeeld I 5 beschreven methode uit 9-chloor-ll-chlooracetyl-5,ll-dihydro-6H- pyrido / 2,3-b_// 1,4_7benzodiazepine-6-on en diallylamine bereid.This compound was prepared according to the method described in Example 15 from 9-chloro-11-chloroacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b-1,4-1,4-benzodiazepine-6-one and diallylamine.

Smpt.:163-164°C (uit ethylacetaat); opbrengst :53% van de theorie.M.p .: 163-164 ° C (from ethyl acetate); yield: 53% of the theory.

°20H19C1N4°2 (382’9)° 20H19C1N4 ° 2 (382'9)

Berekend: C 62,74%; H 5,02%; H 14,63%; Cl 9,26%.Calculated: C 62.74%; H 5.02%; H 14.63%; Cl 9.26%.

10 Gevonden: C 62,55%; H 5,02%; N 14,65%; Cl 9,30%.10 Found: C 62.55%; H 5.02%; N 14.65%; Cl, 9.30%.

Voorbeeld VExample V

ll-(3-diallylaminopropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b 7/ 1,4? benzodiazepine-6-on.11- (3-diallylaminopropionyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b 7 / 1.4? benzodiazepine-6-one.

Deze verbinding werd op de in voorbeeld I be-15 schreven wijze uit ll-(3-chloorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_// 1,4_7benzodiazepine-6-on (smpt.: 216-218°C onder ontleding) en diallylamine bereid door deze verbindingen 3 uren in dioxan te verhitten en het verkregen reactiemengsel op te werken.,This compound was prepared in the manner described in Example I from 11- (3-chloropropionyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4-benzodiazepine-6-one (m.p .: 216-218 ° C under decomposition) and diallylamine prepared by heating these compounds in dioxane for 3 hours and working up the resulting reaction mixture.

Smpt.: 156-158°C (uit een mengsel van isopropanol en petroleum-20 ether). Opbrengst; 62% van de theorie.Mp: 156-158 ° C (from a mixture of isopropanol and petroleum ether). Yield; 62% of the theory.

C21H22N4°2 (362’4>C21H22N4 ° 2 (362'4>

Berekend: C 69,69%; H 6,12%; N 15,46%.Calculated: C 69.69%; H 6.12%; N 15.46%.

Gevonden: C 69,60%; H 6,12%; N 15,60%.Found: C 69.60%; H 6.12%; N 15.60%.

Voorbeeld VI: 25 11-(3-diallylaminopropiony1)-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido- / 2,3-b 7/ 1Λ /benzodiazepine-6-on.Example VI: 11- (3-diallylaminopropionyl) -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b 7/1 / benzodiazepine-6-one.

Deze verbinding werd bereid door ll-(3-chloor- propionyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/ 2,3-b_7/ l,4_/ben- zodiazepine-6-on (smpt.I198-200°C) en diallylamine 5 uren te —. og .This compound was prepared by 11- (3-chloropropionyl) -5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4-benzeniazepine-6-one (melting point I198 -200 ° C) and diallylamine for 5 hours at -. og.

30 verhitten in isopropanol en het verkregen reactie-mengsel ae'in voorbeeld I beschreven wijze op te werken.Heating in isopropanol and working up the resulting reaction mixture as described in Example I.

Smpt.i94-95°C (uit een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat); opbrengst»56% van de theorie.Mp 194-95 ° C (from a mixture of cyclohexane and ethyl acetate); yield »56% of the theory.

°22H24N4°2 (376’5) 8100572 8 «* «- r * *° 22H24N4 ° 2 (376’5) 8100572 8 «*« - r * *

Berekend: C 70,19%; H 6,43%; N 14,98%Calculated: C 70.19%; H 6.43%; N 14.98%

Gevonden: C 70,00%; H 6,34%; N 14,65%.Found: C 70.00%; H 6.34%; N 14.65%.

Voorbeeld VIIExample VII

1l-(2-diallylaminopropionyl)5,1l-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b 7/ 1,4 7 5 benzodiazepine-6-on „1l- (2-diallylaminopropionyl) 5.1l-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b 7 / 1,4 7 5 benzodiazepine-6-one

Deze verbinding werd bereid volgens de in voorbeeld V beschreven methode uit 1l-(2-chloorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on (smpt. i 201-203°C) en diallylamine, Smpt.'. 231 °C onder ontleding (uit een >. 10 mengsel van isopropanol en ethylacetaat); opbrengst;20% van de theorie.This compound was prepared according to the method described in Example V from 1- (2-chloropropionyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b-// 1,4_ / benzodiazepine-6-one (m.p. 201-203 ° C) and diallylamine, m.p. 231 ° C with decomposition (from a> 10 mixture of isopropanol and ethyl acetate); yield; 20% of theory.

C21H221,4°2 (362’4)C21H221.4 ° 2 (362'4)

Berekend: C 69,59%; B 6,12%Calculated: C 69.59%; B 6.12%

Gevonden: C 69,60%; H 5,99%.Found: C 69.60%; H 5.99%.

15 Voorbeeld VIIIExample VIII

Tabletten met 10 mg 13-diallylaminoacetyl-5,Jl-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 3,4 /benzodiazepine-6-on hydrochloride (verbinding van voorbeeld I) 1 tablet bevat: 20 11-diallylaminoacety1-5,Jl-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_// 1,4_/benzodiazepine-6-on .Tablets with 10 mg of 13-diallylaminoacetyl-5, Jl-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 3,4 / benzodiazepine-6-one hydrochloride (compound of Example I) 1 tablet contains: 20 11-diallylaminoacety1- 5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b / 1,4-1,4 / benzodiazepine-6-one.

hydrochloride 10,0 mg melksuiker 148,0 mg aardappelmeel 60,0 mg 25 magnesiumstearaat 2,0 mg , 220,0 mghydrochloride 10.0 mg milk sugar 148.0 mg potato flour 60.0 mg magnesium stearate 2.0 mg, 220.0 mg

Vervaardiging:Manufacture:

Men bereidde door verhitten van aardapppelmeel een 10%/s slijm. Men mengde de actieve verbinding, melksuiker en 30 de rest van de aardappelzetmeel en verkorrelde dit mengsel met de slijm door een zeef met een maaswijdte van 1,5 mm. De verkregen korrels werden bij 45°C gedroogd, nogmaals door deze zeef gewreven, met magnesiumstearaat gemengd en tot tabletten geperst. Gewicht van een tablet: 220 mg , 35 Stempel: 9 mm , 8100572 9A 10% / s slime was prepared by heating potato flour. The active compound, milk sugar and the rest of the potato starch were mixed and this mixture was granulated with the mucus through a 1.5 mm mesh sieve. The granules obtained were dried at 45 ° C, again rubbed through this sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets. Tablet weight: 220 mg, 35 Stamp: 9 mm, 8100572 9

-¾. V-¾. V

τ *τ *

Voorbeeld IXExample IX

Dragees met JO mg ll-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 2,4 /benzodiazepine-6-on.hydrochloride ,Dragees with JO mg 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 2,4 / benzodiazepine-6-one hydrochloride,

De volgens voorbeeld VIII vervaardigde tabletten 5 werden op een bekende wijze bekleed met een mengsel dat in hoofdzaak uit suiker en talk bestond. De gerede dragees werden met behulp van bijenwas gepolijst.The tablets 5 prepared according to Example VIII were coated in a known manner with a mixture consisting mainly of sugar and talc. The finished dragees were polished using beeswax.

Gewicht van een dragee: 300 mg.Weight of a dragee: 300 mg.

Voorbeeld .XExample .X

10 Zetpillen , met 15 mg ll-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido/ 2,3-b /7 1,4 /benzodiazepine-6-on»hydrochloride.10 Suppositories, with 15 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b / 7 1,4 / benzodiazepine-6-one hydrochloride.

Samenstelling: 1 zetpil bevatte: 1J-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido-15 / 2,3-b 7/ 1,4 7benzodiazepine-6-on.hydrochloride 15,0 mgComposition: 1 suppository containing: 1J-diallylaminoacetyl-5,1l-dihydro-6H-pyrido-15 / 2,3-b 7 / 1,4-benzodiazepine-6-one hydrochloride 15,0 mg

Zetpilmassa (bijvoorbeeld Wtepsol W 45 ^ ) 1685,0 mg 1700,0 mgSuppository mass (e.g. Wtepsol W 45 ^) 1685.0 mg 1700.0 mg

Vervaardiging:Manufacture:

De fijngepoederde werkzame verbinding werd in de 20 gesmolten en tot 40°C afgekoelde zetpilmassa gesuspendeerd. Daarna goot men deze massa bij 37°C uit in vormen voor zetpillen die een weinig van te voren waren gekoeld.The finely powdered active compound was suspended in the 20 suppository mass cooled to 40 ° C. This mass was then poured into suppository molds at 37 ° C which had been slightly pre-cooled.

Gewicht van een zetpil: 1,7 g.Suppository weight: 1.7 g.

Voorbeeld XIExample XI

25 Druppels met 10 mg ll-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido j 2,3-b 7L 1,4 /benzodiazepine-6-on.hydrochloride per ml .25 drops containing 10 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido 2,3-b 7L 1,4 / benzodiazepine-6-one hydrochloride per ml.

Samenstelling: 100 ml van de druppeloplossing bevatten 1 #· de methylester van p-ccxybenzoezuur 0,035 g 30 de propylester van p-oxybenzoezuur 0,015 g anijsolie 0,05 g menthol 0,06 g ethanol (zuiver) 10,0 g 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido -^ L 2,3-b_// 1,4_7benzodiazepine-6-on,hydrochloride 1,0 g 8100572 r " * 10 natriumcyclamaat 1,0 g glycerol 15,0 g gedestilleerd water ad 100,0 ml ' tComposition: 100 ml of the dropping solution contain 1 # · the methyl ester of p-ccxybenzoic acid 0.035 g 30 the propyl ester of p-oxybenzoic acid 0.015 g anise oil 0.05 g menthol 0.06 g ethanol (pure) 10.0 g 11-diallylaminoacetyl- 5,11-dihydro-6H-pyrido-L L 2,3-b-// 1,4_-benzodiazepine-6-one, hydrochloride 1.0 g 8100572 r * 10 sodium cyclamate 1.0 g glycerol 15.0 g distilled water ad 100.0 ml

3 Bereiding I3 Preparation I

Men loste de actieve verbinding en het natriumcyclamaat op in ongeveer 70 ml water en voegde aan deze oplossing glycerol toe. Verder loste men de esters/anijsolie en de menthol op in ethanol en voegde deze oplossing onder roeren toe aan de ^ waterige oplossing. Daarna werd met water aangevuld tot 100 ml en deze oplossing gefiltreerd, 1 ml van de druppelop los sing = 10 mg ll-diallylaminoacetyl-5,11- dihydro-6H-pyrido/~2,3-b_7 / 1,4_/benzodiazepine-6-on , *3 hydrochlorideThe active compound and the sodium cyclamate were dissolved in about 70 ml of water and glycerol was added to this solution. The esters / anise oil and menthol were further dissolved in ethanol and this solution was added to the aqueous solution with stirring. Thereafter, make up to 100 ml with water and this solution filtered, 1 ml of the drop solution = 10 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / ~ 2,3-b_7 / 1,4_ / benzodiazepine- 6-one, * 3 hydrochloride

Voorbeeld XIIExample XII

Tabletten met 10 mg ll-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4 /benzodiazepine-6-on.hydrochloride en 5 mg 7-chloor- 1,3-dihydro-3-hydroxy-5-f enyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-on (Adumbrant 20 Samenstelling: 1 tablet bevatte: 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-l 2,3-b 7/ 1,4_7benzodiazepine-6-on.hydrochloride 10,0 mg 7-chloor-J , 3-dihydro-3-hydroxy-5-f eny 1-2H-1,4·^ 25 benzodiazepine-2-on 5,0 mg melksuiker 135,0 mg aardappelzetmeel 60,0 mg polyvinylpyrrolidon 8,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg 30 220,0 mgTablets containing 10 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4 / benzodiazepine-6-one hydrochloride and 5 mg of 7-chloro-1,3-dihydro-3 -hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one (Adumbrant 20 Composition: 1 tablet contained: 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-1 2,3-b 7 / 1,4-benzodiazepine-6-one hydrochloride 10,0 mg 7-chloro-J, 3-dihydro-3-hydroxy-5-pheny 1-2H-1,4 · benzodiazepine-2-one 5,0 mg milk sugar 135.0 mg potato starch 60.0 mg polyvinylpyrrolidone 8.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 30 220.0 mg

Vervaardiging:Manufacture:

Men bevochtigde het mengsel van de werkzame verbindingen, melksuiker en aardappelzetmeel met een 15%Ts oplossing van polyvinylpyrrolidon in ethanol, verkorrelde dit mengsel 33 door een zeef met een maaswijdte van 1,5 mm, droogde bij 45°C en 8100572 -¾ -» c * t 11 wreef dit mengsel nog eens door deze zeef. De aldus verkregen korrels werden gemengd met magnesiums tear aat en tot tabletten geperst.The mixture of the active compounds, milk sugar and potato starch was wetted with a 15% Ts solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol, this mixture was granulated 33 through a 1.5 mm sieve, dried at 45 ° C and 8100572 - ». c * t 11 rubbed this mixture through this sieve again. The granules thus obtained were mixed with magnesium tearate and pressed into tablets.

Gewicht van een tablet: 220 mg.Weight of a tablet: 220 mg.

5 Stempel: 9 mm, vlak,5 Stamp: 9 mm, flat,

Voorbeeld XIIIExample XIII

Dragees met 10 mg ll-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-L 2,3-b ,7 / 1,4 7henzodiazepine-6-on#hydrochloride en 25 mg fenyl-ethylb arb ituurzuur „ 10 Samenstelling: 1 drageekem bevatte: ll-diallylaminoacetyl-5,Jl-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4_/benzodiazepine-6-on.hydrochloride 10,0 mg fenylethylbarbituurzuur 25,0 mg 15 melksuiker 50,0 mg maïszetmeel 30,0 mg polyvinylpyrrolidon 4,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg 120,0 mg 20 VervaardigingDragees with 10 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido-L 2,3-b, 7 / 1,4-7-phenodiazepine-6-one # hydrochloride and 25 mg of phenyl-ethylb aric acid 10 Composition: 1 dragee contained: 11-diallylaminoacetyl-5, 11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b_7 / 1,4_ / benzodiazepine-6-one hydrochloride 10.0 mg phenylethyl barbituric acid 25.0 mg 15 milk sugar 50.0 mg corn starch 30.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg 20 Manufacture

Men verkorrelde het mengsel van de werkzame verbindingen met melksuiker en maïszetmeel met een 10%’s oplossing van polyvinylpyrrolidon in ethanol door een zeef met een maaswijdte van 1,5 mm, droogde bij 45°C en wreef het mengsel nog eens door 25 een zeef met een maaswijdte van 1 mm. Ten slotte mengde men de korrels met magnesiumstearaat en perste dit mengsel tot dragee-kernen.The mixture of the active compounds with milk sugar and corn starch was granulated with a 10% solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol through a 1.5 mm mesh sieve, dried at 45 ° C and the mixture was further rubbed through a sieve with a mesh size of 1 mm. Finally, the granules were mixed with magnesium stearate and this mixture was pressed into dragee cores.

Kemgewicht: 120 mgKem weight: 120 mg

Stempel: 7 mm, gewelfd.Stamp: 7 mm, curved.

— / 30 De aldus verkregen drageekernen werden volgens een bekende methode bekleed met een mengsel dat praktisch uit suiker en talk bestond. Tenslotte werden de gerede dragees met behulp van bijenwas gepolijst.The dragee cores thus obtained were coated by a known method with a mixture consisting essentially of sugar and talc. Finally, the finished dragées were polished using beeswax.

Gewicht van een dragee: 180 mg.Weight of a dragee: 180 mg.

35 Voorbeeld XIVExample XIV

8100572 * " ‘ 128100572 * "" 12

Dragee met IQ mg 11-diallylaminoacety1-5,13-dihydro-6H-pyrido L 2,3-b 7/ 3,4 7benzodiazepine-6-on,hydrochloride en 50 mg diethyl-aminoaceet-2,6-xylidide (Xylocaine-base®)Dragee with IQ mg 11-diallylaminoacety1-5,13-dihydro-6H-pyrido L 2,3-b 7 / 3,4 7-benzodiazepine-6-one, hydrochloride and 50 mg diethyl-aminoacet-2,6-xylidide (Xylocaine- base®)

Samenstelling: 5 1l-diallylaminoacetyl-5,13-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 3,4 7benzodiazepine-6-on,hydrochloride 30,0 mg diethylaminoaceet-2,6-xylidide 50,0 mg melksuiker 98,0 mg maïszetmeel 50,0 mg 10 polyvinylpyrrolidon 30,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg 220,0 mgComposition: 5 1l-diallylaminoacetyl-5,13-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 3,4-benzodiazepine-6-one, hydrochloride 30.0 mg diethylaminoacet-2,6-xylidide 50.0 mg milk sugar 98.0 mg corn starch 50.0 mg 10 polyvinylpyrrolidone 30.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg

VervaardigingManufacture

Men verkorrelde een mengsel van de werkzame 35 verbindingen met melksuiker en maïszetmeel met een 20%rs oplossing van polyvinylpyrrolidon in ethanol door een zeef met een maas-wijdte van 3,5 mm, droogde de verkregen korrels bij 45°C en wreef ze nog eens door bovenvermelde zeef. Tenslotte werden de met magnesiumstearaat gemengde korrels tot drageekemen geperst.A mixture of the active compounds with milk sugar and corn starch with a 20% rs solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol was granulated through a sieve with a mesh width of 3.5 mm, dried the granules obtained at 45 ° C and rubbed again through the above mentioned sieve. Finally, the granules mixed with magnesium stearate were pressed into dragee seeds.

20 Kerngewicht: 220 mgCore weight: 220 mg

Stempel: 9 mm, gewelfdStamp: 9 mm, arched

Het vervaardigen van de dragees geschiedde op de wijze als beschreven in voobreeld XLII.The dragees were manufactured in the manner described in Example XLII.

Gewicht van een dragee: 300 mg.Weight of a dragee: 300 mg.

25 Voorbeeld XVExample XV

Cachets met 30 mg IJ-diallylaminoacety1-5,33-dihydro-6H-pyrido 1 2,3-b_7L 3,4 7benzodiazepine-6-on.hydrochloride en 300 mg Targesin ^(diacetyltannine-eiwit mét 6% zilver) ,Cachets containing 30 mg IJ-diallylaminoacety1-5,33-dihydro-6H-pyrido 1 2,3-b_7L 3,4 7-benzodiazepine-6-one hydrochloride and 300 mg Targesin (diacetyltannin protein with 6% silver),

Vervaardiging 30 De bestanddelen werden innig gemengd en in een aluminiumfolie verpakt.Manufacture 30 The ingredients were intimately mixed and packed in an aluminum foil.

Vulling per pakje: 330 mgFilling per pack: 330 mg

Voor de toepassing werd de inhoud van het pakje opgelost in water.Before application, the contents of the pack were dissolved in water.

35 Voorbeeld XVIExample XVI

8100572 13 •Λ ί> * 18100572 13 • Λ ί> * 1

Melkpoeder-kauwtabletten met 10 mg ll-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4/ben2odiazepine-6-oii,hydrochloride en 500 mg Masigel^ (dimagnesiumaluminiumtrisilicaat) .Milk powder chewable tablets with 10 mg of 11-diallylaminoacetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1,4 / ben2odiazepine-6-oii, hydrochloride and 500 mg of Masigel® (dimagnesium aluminum trisilicate).

Samenstelling: 5 1 tablet bevatte: 1l-diallylaminoacetyl-5,11-^ϋψΗΓο-βΗ-τ^π^ο- Ζ 2,3-b_//~l,4_/benzodiazepine-6-on#hydrochloride 10,0 mgComposition: 5 1 tablet contained: 1l-diallylaminoacetyl-5,11- ^ ϋψΗΓο-βΗ-τ ^ π ^ ο- Ζ 2,3-b _ // ~ 1,4_ / benzodiazepine-6-one # hydrochloride 10.0 mg

Masigel® 500,0 mg magere melkpoeder 300,0 mg 10 mannitol 113,0 mg zetpilmassa (bijvoorbeeld Witepsol H 15^^) 70,0 mg vanilline, gemalen 3,0 mg natriumcyclamaat, gemalen 1,0 mg magnesiumstearaat 5,0 mg 15 3000,0 mgMasigel® 500.0 mg skimmed milk powder 300.0 mg 10 mannitol 113.0 mg suppository mass (e.g. Witepsol H 15 ^^) 70.0 mg vanillin, ground 3.0 mg sodium cyclamate, ground 1.0 mg magnesium stearate 5.0 mg 3000.0 mg

Vervaardiging:Manufacture:

Het mengsel van de actieve bestanddelen, magere melkpoeder en mannitol werden eerst met een 30%’s oplossing van de zetpilmassa in ethanol en daarna met 500 g gedestilleerd water 20 (voor 1000 tabletten) bevochtigd en dit mengsel werd door een zeef met een maaswijdte van 2,0 mm verkorreld. De verkregen massa werd bij 45°C gedroogd, nogmaals door een zeef met een maaswijdte van 1,5 mm gewreven en daarna met de gebruikelijke hulpstoffen innig gemengd. Uit dit mengsel werden tabletten geperst.The mixture of the active ingredients, skimmed milk powder and mannitol were first moistened with a 30% solution of the suppository mass in ethanol and then with 500 g of distilled water (for 1000 tablets) and this mixture was passed through a sieve with a mesh size of 2.0 mm granulated. The resulting mass was dried at 45 ° C, again rubbed through a 1.5 mm mesh sieve and then intimately mixed with the usual auxiliaries. Tablets were pressed from this mixture.

25 Gewicht van een tablet: 1,0 g25 Weight of a tablet: 1.0 g

Stempel: 16 mm, vlak.Stamp: 16 mm, flat.

81005728100572

Claims (4)

3. Werkwi j ze voor het bereiden van een geneesmiddel door een pyridobenzodiazepinon dat door een diallylamino-acylgroep is gesubstitueerd en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan onder mengen met een drager in een voor 5 een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, met het kenmerk, dat men een geneesmiddel met secretieremmende en ulcusvormingremmende werking bereidt door een of een aantal verbindingen met formule 1 en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan, waarin R.j een waterstofatoom of een 10 alkylgroep met ten hoogste 4 koolstof atomen, en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom en A een rechte of vertakte alkyleengroep met J of 2 koolstofatomen voorstelt, toe te passen.3. Method for preparing a medicament by introducing a pyridobenzodiazepinone substituted by a diallylaminoacyl group and / or a physiologically tolerable acid addition salt thereof into a dosage form suitable for such use, characterized by mixing that a drug having an anti-secretory and anti-ulcerative action is prepared by one or a number of compounds of the formula I and / or a physiologically tolerated acid addition salt thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group with at most 4 carbon atoms, and R 1, which is already or may not be the same, using a hydrogen or halogen atom and A represents a straight or branched chain alkylene group with J or 2 carbon atoms. 2. Werkwijze voor het bereiden van een pyrido-15 benzodiazepinon dat door een diallylaminoacylgroep is gesubsti tueerd, en/of een zuuradditiezout daarvan, op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wijze, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I of een zuuradditiezout daarvan, waarin Rj, R2, R^ en A de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, be-20 reidt. 8100572 -V, n R, 0 \ w ^--. *1* '.CK-CH-CH. 0= C- A-N^ 1 : . 1 Ν0ΗΓεΗ=0ΗΛ R, 0 p I Η p 0*C-A - Hat 2 Ri 0 R, N- H 3 0 HaL -C- A- Hal L2. Process for preparing a pyrido-15-benzodiazepinone substituted by a diallylaminoacyl group, and / or an acid addition salt thereof, in a manner usual for analogous compounds, characterized in that a compound of formula I or an acid addition salt thereof wherein R 1, R 2, R 1, and A have the meanings indicated above. 8100572 -V, n R, 0 \ w ^ -. * 1 * '. CK-CH-CH. 0 = C-A-N ^ 1:. 1 Ν0ΗΓεΗ = 0ΗΛ R, 0 p I Η p 0 * C-A - Hat 2 Ri 0 R, N- H 3 0 HaL -C- A- Hall L 0 H - p 1 C-N R, I R, 0=C-CH-N^0 H - p 1 C-N R, I R, 0 = C-CH-N ^ 5. Ri, 8100572 r.Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung te Biberach an der Riss, Bondsrepubliek Duitsland.5. Ri, 8100572 R. Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung in Biberach an der Riss, Federal Republic of Germany.