NL8020263A - Epi-cutaneous allergy testing by adhesive carrier strip - supporting pockets of test substance in contact with skin - Google Patents

Abstract

A carrier sheet supports an array of test substances each of which is located in a pocket surrounded by an annular depression. The carrier is non-absorbent and is adhesive on the side which carries the pockets. During transport a cover sheet protects the test substances in the pockets. At the time of use the cover sheet is removed and the carrier is pressed against the patient until it adheres. The plane of the pockets lies in the plane of the remainder of the carrier so that the test substances make effective contact with the patient.. The device is used for epicutaneous testing to clarify the etiology and diagnosis of allergic contact eczema. It may also be used for the administration of therapeutical medicaments for the treatment of local skin disease or for systematic therapeutical treatment.

Description

* WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 811202/vA/mm 80 2 0265* WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 811202 / VA / mm 80 2 0265

Korte aanduiding : Aanbrengeenheid voor epidermale beproeving of behandeling.Short designation: Application unit for epidermal testing or treatment.

De uitvinding heeft betrekking op een aanbrengeenheid die voor epidermale (opperhuid) beproeving kan worden gebruikt voor de verduidelijking van de aëtiologie en diagnose ivan allergie evenals van licht1 gepotentieerde contaetecze-5 men en voor de toediening van therapeutisch aktieve genees-1 middelen voor de behandeling van plaatselijke en systematische huidziekten.The invention relates to an application unit which can be used for epidermal (epidermal) testing for the clarification of the allergy and diagnosis of allergy as well as of lightly potentiated contact dermatitis and for the administration of therapeutically active medicines for the treatment of local and systematic skin diseases.

! De epidermale proef wordt reeds gedurende meer dan j 70 jaar toegepast. De te beproeven stof wordt op een lapje 10 aangebracht en met kleefband op de huid vastgezet. Het lapje wordt gedurende 24, 48 of meer uren op zijn plaatsgelaten !en daarna verwijderd. Wanneer er een eczemateuze reactie op- i i ! : itreedt heeft de persoon waarschijnlijk een contaetallergie | voor de beproefde stof. Hoewel de beproevingsmethoden steeds |15 op deze principes zijn gebaseerd, variëren zij van de ene kliniek tot de andere. De conventionele methode van epidermale beproeving is zeer vervelend en tijdrovend. Elke patiënt 'moet met de zogenaamde "standaardreeks" worden beproefd, die ; I is samengesteld uit omstreeks twintig allergenen. Ook kunnen 120 er bijkomende proeven nodig zijn. De aanbrenging van de proef-stoffen op de lapjes wordt gewoonlijk met de hand uitgevoerd.! The epidermal test has been used for over 70 years. The fabric to be tested is applied to a patch 10 and secured to the skin with adhesive tape. The patch is left in place for 24, 48 or more hours and then removed. When there is an eczematous reaction to i i! : the person probably has a contact allergy for the proven fabric. Although the testing methods are always based on these principles, they vary from one clinic to another. The conventional method of epidermal testing is very tedious and time consuming. Each patient must be tested with the so-called "standard series", which; I is composed of about twenty allergens. Additional tests may also be required. The application of the test substances to the patches is usually done by hand.

Het ligt voor de hand, dat deze methode voor zijn uitvoering ;zeer veel tijd vergt, doordat de doses zo nauwkeurig mogelijk moeten worden toegediend. Het streven naar het toedienen van 25:nauwkeurige doses, zelfs bij uitvoering door geschoold personeel, is zowel vervelend als vermoeiend. Met de gebruikelijke methode is echter geen nauwkeurige dosering mogelijk.It is obvious that this method takes a very long time to perform, because the doses have to be administered as accurately as possible. The pursuit of administering 25: accurate doses, even when performed by trained personnel, is both tedious and tiring. However, accurate dosing is not possible with the usual method.

De lapjesproeftechniek werd niet eerder systematisch οΐΛ 8020263 s WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 2 - ; bestudeerd. Er zijn geen algemeen aanvaarde methoden, beproe-vingsmaterialen of normen voor de concentratie van proefstof-fen. Hoewel de keuze uit de geschikte concentratie van proef-stoffen van fundamenteel belang is, zijn er geen universeel 5 aanvaarde concentraties en deze concentraties verschillen van : de ene kliniek tot de andere. Het belang van gestandaardiseerde concentraties dient te worden benadrukt, daar te hoge concentraties bijvoorbeeld valse positieve reacties tot gevolg hebben als gevolg van hun primair irritatie effect, en zij kunnen :10 zelfs tevoren gezonde patiënten gevoelig maken, terwijl te lage concentraties valse negatieve reacties uitlokken.The patch testing technique has never before been systematically οΐΛ 8020263 s WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 2 -; studied. There are no generally accepted methods, test materials or standards for the concentration of test substances. Although the choice of the appropriate concentration of test substances is of fundamental importance, there are no universally accepted concentrations and these concentrations differ from one clinic to another. The importance of standardized concentrations should be emphasized, for example, too high concentrations result in false positive reactions due to their primary irritation effect, and they can: 10 sensitize healthy patients even before, while too low concentrations elicit false negative reactions.

Bovendien zijn er geen normen voor de dragers waarin de proefstoffen zijn opgelost, of normen voor het doseren ;van de proefstoffen die op de lapjes worden aangebracht.Moreover, there are no standards for the carriers in which the test substances are dissolved, or standards for the dosing of the test substances which are applied to the patches.

15! Bij de lapjesproef zijn de aangebrachte proefstoffen ; (allergenen) of wel :1) ongewijzigd of 2) vermengd met petrolatum of andere zalfbasis of 3) opgelost in water, olijfolie, alkohol, aceton, methyl- 20 ethylketon (MEK), isobutylketon, butyl-of ethylacetaat of vloeibare paraffine.15! In the patch test the applied test substances are; (allergens) either: 1) unchanged or 2) mixed with petrolatum or other ointment base or 3) dissolved in water, olive oil, alcohol, acetone, methyl ethyl ketone (MEK), isobutyl ketone, butyl or ethyl acetate or liquid paraffin.

Verschillende dragers kunnen verschillende resultaten geven. Bij identieke concentraties van parfums in vaseline j en in water traden er meer positieve reacties met vaseline óp.Different carriers can give different results. At identical concentrations of perfumes in Vaseline J and in water, more positive reactions with Vaseline on.

i 'i 25,Bepaalde basis voor zalven zijn niet in staat om bepaalde | i ! I stoffen op doeltreffende wijze vrij te geven. Oplossingen ver-! idampen gemakkelijk en de concentratie van de proefstof stijgt, i waardoor valse positieve reacties ontstaan en de concentratie onzeker wordt. Vluchtige stoffen hebben de neiging om uit de i 30 zalfbasis te diffunderen, waardoor valse negatieve reacties op-|treden. Hygroscopische stoffen worden door de atmosferische vochtigheid verdund, zodat de concentratie daalt terwijl zij : bovendien tijdens het bewaren kunnen degraderen. Bepaalde stof- i fen kunnen bij blootstelling aan licht veranderen en degrade-35 ren.i 'i 25, Certain bases for ointments are unable to provide certain | i! I release substances effectively. Solutions changed! It evaporates easily and the concentration of the test substance increases, causing false positive reactions and making the concentration uncertain. Volatiles tend to diffuse out of the ointment base, causing false negative reactions. Hygroscopic substances are diluted by atmospheric moisture, so that the concentration drops while they can further degrade during storage. Certain substances can change and degrade when exposed to light.

Voor het ontlokken van een allergische reactie in een reeds gevoelig gemaakt organisme is niet alleen de concen-1tratie van het allergeen belangrijk maar eveneens de hoeveelheid van het allergeen per eenheid van oppervlakte van de 40 huid. De sterkste reacties worden verkregen bij 35 U 1 vloei- 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 I - 3 - stof. Dit wordt zelden in aanmerking genomen bij de concentratie, die van de ene kliniek tot de andere zeer sterk in waarde kan variëren en daardoor eveneens in de aangebrachte hoeveelheid. Hetzelfde, dat wil zeggen niet alleen de concentratie, maar 5 ook de hoeveelheid per oppervlakte-eenheid kan van belang zijn bij het induceren van de sensibilisatie. Men heeft gerapporteerd, dat het gevaar van de lapjesproef sensibilisatie toeneemt met de hoeveelheid gebruikte zalf of oplossing. Bovendien kunnen grote hoeveelheden van het gebruikte allergeen aangrenzenden j 10 proefplaatsen verontreinigen, waardoor aanleiding ontstaat ,tot verwarrende proefresultaten. Proefzalven worden of wel in glazen potten of aluminium tubes bewaard. De zalfdoseringen die met een glazen staaf uit de potten worden genomen of die uit aluminium tubes worden gedrukt tonen opmerkelijke matèn 15 van variatie.In order to elicit an allergic reaction in an already sensitized organism, not only the concentration of the allergen is important, but also the amount of the allergen per unit area of the skin. The strongest reactions are obtained at 35 U 1 flow 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 I - 3 fabric. This is rarely taken into account at the concentration, which can vary greatly in value from one clinic to another and therefore also in the amount applied. The same, ie not only the concentration, but also the amount per unit area may be important in inducing sensitization. It has been reported that the risk of the patch test sensitization increases with the amount of ointment or solution used. In addition, large amounts of the allergen used adjacent to contaminate test sites, leading to confusing test results. Trial ointments are either stored in glass jars or aluminum tubes. The ointment dosages taken from the jars with a glass rod or pressed from aluminum tubes show remarkable dimensions of variation.

De hoeveelheid proefoplossingen die met pipetten worden afgegeven kunnen niet nauwkeurig worden gemeten en vertonen daarom een grote mate van variatie. De aanbrenging van te kleine doses proefstof moet met zekerheid leiden tot valse 20 negatieve reacties; de aanbrenging van te grote hoeveelheden kan het gevaar vergroten van lapjesproef sensibilisatie. Men ! heeft verschillende materialen gebruikt, zoals bijvoorbeeld linnen, katoen en cellulose filterpapier in verschillende af- ; metingen. De afmeting van het lapje is niet gestandaardiseerd.: ?5 Deze proefmaterialen vertonen vele bezwaren; het linnen en het katoen kunnen bijvoorbeeld met de proefstoffen reageren en I het cellulose filterpapier bleek gemakkelijk oxydeerbare samen-' stellingen te reduceren, zoals de reductie van zeswaardig chroom (allergeen) tot de driewaardige vorm' (niet-allergeen) 30 in zeer korte tijd.The amount of test solutions delivered with pipettes cannot be accurately measured and therefore show a great deal of variation. The application of too small doses of the test substance should certainly lead to false negative reactions; the application of excessive amounts may increase the risk of patch test sensitization. Men! has used different materials, such as linen, cotton and cellulose filter paper in different sizes; measurements. The size of the patch is not standardized .:? 5 These test materials have many drawbacks; for example, the linen and cotton can react with the test substances and the cellulose filter paper was found to easily reduce oxidizable compositions, such as the reduction of hexavalent chromium (allergen) to the trivalent form (non-allergenic) in a very short time .

Het kan hierdoor voorkomen, dat een patiënt met een chroomallergie niet reageert op een chroomlapjesproef en daar-; door vrij wordt verklaard van de chroomallergie. !It may happen that a patient with a chrome allergy does not respond to a chrome patch test and therefore; by being declared free from the chrome allergy. !

Een ander bezwaar van de handmethode voor de aan-35 brenging van proefstoffen uit potten en tubes is dat men de volgorde van de proeven steeds in acht moet nemen. Het komt dikwijls voor dat deze volgorde niet door het belaste personeel in acht wordt genomen, waardoor aanleiding ontstaat tot fouten in de interpretatie van de proefresultaten en hierdoor onjuiste l 8020263 v WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 -4-.Another drawback of the manual method for applying test substances from pots and tubes is that the order of the tests must always be observed. It often happens that this order is not observed by the charged personnel, which leads to errors in the interpretation of the test results and therefore incorrect l 8020263 v WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 -4-.

diagnoses. Deze ernstige fout kan door de dermatoloog worden verwacht wanneer zijn klinische bevindingen van de proefresul-;taten verschillen. Dit betekent dat de proef moet worden herhaald. Wanneer de fout niet wordt ontdekt dan is het vraag-5 stuk onopgelost. De patiënt zal het kontakt met de verkeerde allergenen vermijden en met de juiste blijven houden. In dergelijke gevallen kunnen conflicten op medisch-juridisch en schade-vergoedingsgebied worden verwacht.diagnoses. This serious error can be expected by the dermatologist when his clinical findings differ from the test results. This means that the test must be repeated. If the error is not discovered, the question-5 is unsolved. The patient will avoid contact with the wrong allergens and will maintain the correct ones. In such cases, medical, legal and compensation claims may be expected.

De afmeting van het proefoppervlak volgens de convert- v ' : 10 tionele proefmethode varieert aanzienlijk. Deze is omstreeks 1 cm of meer in diameter. Men heeft daardoor een groot huidoppervlak nodig voor het aanbrengen van de "standaardreeks" van omstreeks 20 proefstoffen. Hierdoor kan maar een beperkt aantal proefstoffen worden beproefd. Bijkomende proeven kun-15 nen niet worden uitgevoerd zonder te wachten vöor het herstel : van de huid. die tevoren is beproefd. Wanneer de conventionele : lapjes met kleefband op de huid worden vastgezet is het gewoonlijk moeilijk om deze bevestigd te houden als gevolg van zweten en lichaamsbewegingen. Hierdoor is het noodzakelijke juiste 20 kontakt van de proefstoffen met de huid gedurende twee of meer dagen niet altijd succesvol. Hierdoor worden de proeven dikwijls herhaald.The size of the test surface according to the convertible test method varies considerably. This is about 1 cm or more in diameter. It therefore requires a large skin area for the application of the "standard series" of approximately 20 test substances. As a result, only a limited number of test substances can be tested. Additional tests cannot be performed without waiting for the skin to recover. that has been tried before. When the conventional patches are secured to the skin with adhesive tape, it is usually difficult to keep them attached due to sweating and body movements. As a result, the necessary correct contact of the test substances with the skin for two or more days is not always successful. As a result, the tests are often repeated.

Het gevaar van exacerbatie van het eczeem tijdens de epidermale .> beproeving is algemeen, daar de afmeting van ! I " ; 25 het proefoppervlak te groot is. De proef is eveneens een ver- ; velende behandeling.The danger of exacerbation of the eczema during the epidermal.> Testing is general, the size of it! The test surface is too large. The test is also a tedious treatment.

Proeflapjes van verschillende soort zijn reeds uit de octrooiliteratuur bekend. Zij omvatten een drager met een of :meer kamers voor de proefstoffen. In het geval waarin de drager 30 is voorzien van een proefstof voor later gebruik wordt over I deze drager een dekfoelie aangebracht die de stof hermetisch ·;, omsluit. De dekfoelie wordt onmiddellijk voorafgaande aan het | aanbrengen van het proeflapje op het lichaam verwijderd. Een bezwaar van dit soort drager is, dat wanneer de dekfoelie wordt 35 afgetrokken een groter of kleiner deel van de proefstof met de beschermende foelie meegaat en dit geeft een ernstige beïnvloeding van het proefresultaat, doordat dit afhankelijk is van een exacte hoeveelheid proefstof op een exact gedefinieerd oppervlak. Teneinde dit vraagstuk op te lossen heeft men voor- 8020263 \ WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 5 - gesteld om de proefstof op een band aan te brengen en de stof te bedekken met een stuk gaas of dergelijke, waarbij de proefH stof door het proeflapje heen diffundeert wanneer het tegen hét lichaam wordt aangedrukt. Dit soort van proeflapje vereist spé-5 ciale verpakkingen die de proefstoffen tezamen met het reeds daarop aangebrachte stuk gaas beschermen. Dit maakt de proefinrichting aanzienlijk kostbaar, speciaal wanneer elk proefstof ; afzonderlijk moet worden verpakt.Different types of test patches are already known from the patent literature. They comprise a support with one or more chambers for the test substances. In the case where the carrier 30 is provided with a test substance for later use, a cover film is applied over this carrier, which hermetically encloses the substance. The cover foil is placed immediately before the | application of the sample to the body. A drawback of this type of carrier is that when the cover foil is pulled off, a larger or smaller part of the test substance is allowed to go along with the protective film, and this seriously affects the test result, because it depends on an exact amount of test substance on an exact defined surface. In order to solve this problem, 8020263 \ WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 5 - to apply the test fabric to a belt and cover the fabric with a piece of gauze or the like, the test fabric diffusing through the test patch when pressed against the body. This kind of test patch requires special packaging that protects the test substances together with the piece of gauze already applied thereon. This makes the test device considerably expensive, especially when any test substance; must be packed separately.

Een ander bezwaar van de reeds toegepaste proeflap- ; 10 jes is, dat zij geen nauwkeurig gedefinieerd huidoppervlak af-'bakkenen, doordat de proefstof de neiging heeft om zich wijd .buiten het proefoppervlak van de drager te verspreiden. In het geval waarin de drager is gegomd, kan zelfs de hechtlaag huidirritatie veroorzaken, welke moeilijk kan worden onder-15 scheiden van de proefreacties. Men heeft getracht om dit pro- ! I ' | bleem op te lossen door de proefstoffen in kleine ondiepe schaaltjes te plaatsen die door middel van een band op de huid worden vastgezet. De bedoeling van dit idee was het in- i ; drukken van de rand van het schaaltje in de huid en het daarmede 20 begrenzen van het proefoppervlak. In de praktijk is echter gebleken, dat dit doel niet kon worden bereikt zonder het gebruik van een zeer sterk hechtmiddel, dat normaal aanleiding geeft ; tot huidirritatie. Bovendien hebben deze schaaltjes dezelfde bezwaren getoond die hierboven zijn vermeld, betreffende de ;25 dosering, het transport en het bewaren van de proeflapjes.Another drawback of the test patch already used; It is also that they do not delineate a precisely defined skin surface because the test material tends to spread widely outside the test surface of the wearer. In the case where the carrier is gummed, even the adhesive layer can cause skin irritation, which is difficult to distinguish from the test reactions. Attempts have been made to achieve this pro! I '| to solve the problem by placing the test substances in small shallow dishes that are secured to the skin by means of a tape. The intention of this idea was to i; pressing the edge of the dish into the skin and bounding the test surface therewith. In practice, however, it has been found that this goal could not be achieved without the use of a very strong adhesive, which normally gives rise; to skin irritation. In addition, these dishes have shown the same drawbacks noted above regarding the dosing, transportation and storage of the test patches.

Het doel van de uitvinding is het wegnemen van de 1 bovengenoemde nadelen en tekortkomingen en het verschaffen ‘van een aanbrengeenheid die mogelijk maakt om een exact gedoseerde hoeveelheid proefstof op een nauwkeurig gedefinieerd |30 huidoppervlak aan te brengen, welk huidoppervlak zodanig is afgesloten, dat dé proefstof zich niet buiten het gedefinieerde :proefoppervlak kan verspreiden, en zonder de blootstelling van het huidoppervlak in de nabijheid aan irritatie door het hechmiddel of dergelijke van de drager.The object of the invention is to obviate the above-mentioned drawbacks and shortcomings and to provide an application unit which makes it possible to apply an exactly dosed amount of test substance on a precisely defined skin surface, which skin surface is closed off in such a way that the test substance cannot spread beyond the defined: test surface, and without exposure of the skin surface in the vicinity to irritation by the adhesive or the like of the wearer.

|35 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen : van een aanbrengeenheid die eenvoudig van constructie is en ; goedkoop is.Another object of the invention is to provide: an application unit of simple construction and; is cheap.

Weer een ander doel van de uitvinding is, dat de aanbrengeenheid is voorzien van een zodanige beschermende ver- 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 6 - pakking, dat deze noch door de proefstoffen bij het verwijderen van de verpakking wordt vervuild, noch door elk ander middel de hoeveelheid van de proefstof en/of het proefoppervlak wordt gewijzigd.Yet another object of the invention is that the application unit is provided with such a protective 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 6 - packing, that it is not contaminated by the test substances when the packaging is removed, nor by any other means the quantity of the test substance and / or the test surface is changed.

5 Dit doel wordt door de uitvinding bereikt, doordat de drager tenminste een aanbrenginrichting omvat, die is voorzien van een aanbrengoppervlak voor het bevatten van een proefstof.This object is achieved by the invention in that the carrier comprises at least one application device, which is provided with an application surface for containing a test substance.

Deze aanbrenginrichting is vervaardig uit een niet-;10 absorberend, ondoordringbaar, duurzaam vel. Het aanbrengoppervlak is in hoofdzaak op dezelfde hoogte geplaatst als het hechtende oppervlak van de drager en wordt door een ringvormige groef omsloten. De deklaag is in het midden van elk aanbreng- ; oppervlak voorzien' van koepels die zodanig zijn gedimensioneerd, 15 dat de proefstoffen met een afstand worden omsloten.This applicator is made from a non-absorbent, impermeable, durable sheet. The application surface is placed substantially at the same height as the adhesive surface of the support and is enclosed by an annular groove. The coating is in the center of each application; surface provided with domes which are dimensioned such that the test substances are enclosed with a distance.

Volgens de onderhavige uitvinding kan het doseren van de proefstoffen (allergenen) met een hoge graad van nauwkeurigheid worden bereikt door middel van met de hand of elektrisch gedreven afgeefinrichtingen.According to the present invention, dosing of the test substances (allergens) can be achieved with a high degree of accuracy by hand or electrically driven dispensers.

i ! 20 De dosis van de proefstoffen die nodig is voor heti! 20 The dose of test substances needed for the

Suitlokken van een allergische reactie kan worden verminderd door het gebruiken van speciale dragers en toevoegingen die de huid doordringbaarheid voor de proefstoffen vergroten, waardoor het gevaar van sensibilizatie of van vergiftiging |25 sterk wordt verminderd.Suit locks of an allergic reaction can be reduced by using special carriers and additives that increase skin permeability to the test substances, thereby greatly reducing the risk of sensitization or of poisoning.

Door het gebruik van de proefeenheden volgens de uitvinding zullen niet alleen de doses van de proefstoffen S altijd constant, blijven maar ook de afmeting van het proefoppervlak van de huid, wat een bijkomende nauwkeurigheid aan de 30 proefresultaten geeft. |By using the test units according to the invention, not only the doses of the test substances S will always remain constant, but also the size of the test surface of the skin, which gives an additional accuracy to the test results. |

Volgens de onderhavige uitvinding is petrolatum een geschikte drager voor de proefstoffen, welke naar gebleken is de ideale basis vormt voor de vervaardiging van zalven voor epidermale proeven. Wanneer de stoffen een laag doordringings-35 vermogen van de huid vertonen, kan men speciale toevoegingen toevoegen die het vermogen hebben om door de huid te dringen teneinde de proefstof naar de diepere huidlagen te leiden.According to the present invention, petrolatum is a suitable carrier for the test substances, which has been found to provide the ideal basis for the manufacture of ointments for epidermal tests. When the substances exhibit a low penetration of the skin, one can add special additives that have the ability to penetrate the skin to lead the test substance to the deeper layers of the skin.

Door de industriële vervaardiging van de aanbreng-eenheden volgens de uitvinding zal de concentratie van de 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 7 - proefstoffen (allergenen) altijd gelijk zijn en volgens het laatstvastgestelde normstelsel.Due to the industrial production of the application units according to the invention, the concentration of the 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 7 - test substances (allergens) are always the same and according to the latest established standard system.

De concentratie van de proefstoffen zal eveneens konstant worden gehouden, daar de proefoppervlakken met de 5 proefstoffen doeltreffend kunnen worden afgedicht, zodat verdamping, oxydatie en het effect van vochtigheid en licht worden voorkomen.The concentration of the test substances will also be kept constant, since the test surfaces can be effectively sealed with the test substances, so that evaporation, oxidation and the effect of moisture and light are prevented.

Vers bereide proefstoffen die op de proefinrichtingen van de proefeenheden zijn aangebracht worden afgedekt door een 10 beschermende laag met koepels, welke bijvoorbeeld uit kunststof is vervaardigd. Daarna worden de eenheden op geschikte wijze verpakt, zoals bijvoorbeeld in een aluminium of kunststof foelie voor de bescherming van deze eenheden tegen de omgeving.Freshly prepared test substances which are applied to the test devices of the test units are covered by a protective layer with domes, which for instance is made of plastic. The units are then suitably packaged, such as, for example, in an aluminum or plastic film to protect these units from the environment.

,De stabiliteit van de proefstoffen kan daardoor gedurende lange- 15 re tijd worden gewaarborgd.The stability of the test substances can therefore be guaranteed for a long time.

j ; ! Volgens de uitvinding zal de aanbrenging van een proefeenheid, bijvoorbeeld bestaande uit een gehele reeks van twintig proefstoffen, slechts enkele seconden vragen in plaats i van, wanneer op gebruikelijke wijze aangebracht, een langdurig 20 tijdsverloop. Er is geen geschoold personeel nodig.j; ! According to the invention, the application of a test unit, for example consisting of a whole series of twenty test substances, will take only a few seconds instead of, when applied in the usual manner, a long time lapse. No skilled personnel is required.

De verpakking van de verschillende proefeenheden kan gemakkelijk worden geopend en de lapjes zijn zonder bijkomende voorbereiding gereed voor aanbrenging op de huid.The packaging of the different test units can be easily opened and the patches are ready for application to the skin without additional preparation.

Door hetzelfde personeel en binnen het gelijke tijdsverloop 25 kunnen meer patiënten in de ziekenhuizen worden beproefd bij gebruikmaking van de nieuwe proefeenheden. Bovendien vinden dermatologen, die normaal geen epidermale proeven in hun eigen klinieken uitvoeren, de methode zo handig en snel dat zij de voorkeur eraan geven om deze proeven zelf uit te voeren. 30 De volgorde van de proefstoffen kan niet worden ver- 'stoord, daar deze tijdens de fabricage zodanig wordt geregeld, idat steeds dezelfde volgorde wordt aangehouden. De proefinrichtingen zijn in elke eenheid genummerd en elk nummer stelt ' een proefstof voor.More patients in the hospitals can be tested by the same personnel and within the same time frame using the new test units. In addition, dermatologists, who do not normally conduct epidermal tests in their own clinics, find the method so convenient and fast that they prefer to perform these tests themselves. The order of the test substances cannot be disturbed, since this is regulated during manufacture so that the same order is always followed. The test devices are numbered in each unit and each number represents a test substance.

35 Volgens de uitvinding is de afmeting van het proefop-- pervlak gereduceerd tot minder dan 1 cm diameter.According to the invention, the size of the test surface is reduced to less than 1 cm in diameter.

Deze vermindering van afmeting en de speciale con-. structie van de proefeenheden maken een volledige afsluiting mogelijk van de afzonderlijke proefinrichtingen, waardoor de 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 8 - afstand tussen de proefinrichtingen kan worden verminderd. Bovendien kunnen de proefeenheden, vanwege hun verkleind proef-oppervlak, beter op de huid worden vastgezet. De proefreacties zullen kleiner van afmeting zijn ten gevolge van de kleinere 5 afmeting van de proefoppervlakken, waardoor de patiënt minder te lijden heeft en eveneens het gevaar wordt verminderd van exacerbatie van het eczaam van sensibilisatie. Een groter-aantal bijkomende proeven kan worden uitgevoerd zonder dat behoeft te worden gewacht voor het herstel van de te voren 10 beproefde huid. 1This reduction in size and the special con. construction of the test units allow complete sealing of the individual test devices, whereby the 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 8 - Distance between the test devices can be reduced. In addition, because of their reduced test surface, the test units are better secured to the skin. The test reactions will be smaller in size due to the smaller size of the test surfaces, so that the patient suffers less and also the risk of exacerbation of the sensitization environment is reduced. A larger number of additional tests can be performed without having to wait for the recovery of the pre-tested skin. 1

De meerderheid van de dermatologen zijn niet altijd bereid epidermale proeven in hun eigen klinieken uit te voe- I ren, doordat zij ten dele aan elke proef een langere tijd j moeten spenderen, ten dele een geschoolde staf belangrijk is 15 voor het doeltreffend uitvoeren van de proef en ten dele spe- ; dale uitrusting en proefstoffen noodzakelijk zijn. Bovendien: moeten verse proefstoffen in voorraad worden gehouden, wat i zeer kostbaar is.The majority of dermatologists are not always willing to conduct epidermal trials in their own clinics, due in part to spending a longer period of time in each trial, in part trained staff important for effective performance of the trial and in part; equipment and test materials are necessary. Moreover, fresh test substances must be kept in stock, which is very expensive.

De uitvinding verbetert een betere stabiliteit van 20 de proefstoffen (allergenen) vanwege de aard van het materiaal van de drager, van de beschermende laag die de proefstoffen bedekt, en van de buitenverpakking van de proefeenheid. Om dezelfde reden zullen de vluchtige proefstoffen niet uit de proefeenheden verdwijnen. Deze proefeenheden zijn daardoor 25 zeer economisch voor zowel ziekenhuizen als privé klinieken.The invention improves better stability of the test substances (allergens) because of the nature of the material of the carrier, of the protective layer covering the test substances, and of the outer packaging of the test unit. For the same reason, the volatile test substances will not disappear from the test units. These test units are therefore very economical for both hospitals and private clinics.

Door gebruikmaking van de nieuwe proefeenheden zal er geen behoefte bestaan aan enige speciale uitrusting of ruimte. Al het vervelende werk noodzakelijk voor het gereed-! maken van de. proeflapjes volgens de conventionele methode is 30 overbodig. Het is slechts noodzakelijk om de verpakking te openen en de proefeenheden zijn aanwezig, gereed om op de huid te worden.bevestigd. De.grondgedachte van de onderhavige uitvinding kan eveneens worden gebruikt voor de behandeling met therapeutische middelen, zoals antibiotica, corticosteroï-35 den en hormonen, teneinde plaatselijke huidziekten te behandelen of om. door de huid therapeutische middelen toe te dienen voor de behandeling van systematische ziekten. Het therapeutische middel wordt of wel zuiver, of wel vermengd met een zalfbasis of als oplossing, op de inrichting van de proefeen- 8020263 ί WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 9 - heid aangebracht, daarna wordt de eenheid op dat gedeelte van de huid bevestigd dat dient te worden behandeld.Using the new test units, there will be no need for any special equipment or space. All the tedious work necessary for the ready! making the. test patches according to the conventional method are superfluous. It is only necessary to open the package and the test units are present, ready to be attached to the skin. The rationale of the present invention can also be used for treatment with therapeutic agents such as antibiotics, corticosteroids and hormones, to treat or treat topical skin diseases. by administering skin therapeutic agents for the treatment of systematic diseases. The therapeutic agent is either pure, or mixed with an ointment base or as a solution, on the device of the test unit 8020263 WO WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 9 - applied, then the unit is attached to the area of skin to be treated.

In die gevallen, waarin de behandeling van de huidziekten een sterk therapeutisch middel vereist, zoals cortico-5 steroïden, verdient het de voorkeur dat de zieke huid niet onnodig wordt overbehandeld en in hetbijzönder geen grote hoeveelheden van het geneesmiddel verbruikt, doordat ongewenste en zelfs gevaarlijke bijwerkingen het gevolg kunnen zijn van de absorptie van het geneesmiddel door de huid. Er zijn vele 10 gevallen beschreven van de bij-effecten van corticosteroïden bij kinderen, vanwege het zonder onderscheid gebruikmaken van hoge doses van corticosteroxde zalven voor de behandeling van gelocaliseerde eczemen. De door de huid geabsorbeerde stero'iden bereiken de bloedstroom en kunnen aanleiding geven tot 15 systematische intoxicatie. Niet alleen corticosteroïden maar ook andere geneesmiddelen kunnen aanleiding zijn tot gevaarlijke en dodelijke intoxicatie langs deze weg. Door gebruikmaking van een geschikte afmeting van de aanbrengeenheden en van hun begrenzingsgroeven kan de grote en de hoeveelheid 20 van het toegediende geneesmiddel in elke eenheid worden opgesloten en geregeld. Er kunnen daardoor meer geconcentreerde ;geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van hardnekkige gevallen van gelocaliseerde huidziekten, waarin de gebruikelijke concentratie van de geneesmiddelen niet doel-25 treffend zijn. Voorbeelden van dergelijke ziekten zijn huid-kahker, melanomen, wratten, chronische gelocaliseerde psoriasis, abcessen, acné, haemangioma, enz.In those cases where the treatment of the skin diseases requires a strong therapeutic agent, such as cortico-5 steroids, it is preferable that the diseased skin is not unnecessarily over-treated and, in particular, does not consume large amounts of the drug, because unwanted and even dangerous side effects may result from the absorption of the medicine through the skin. Many cases of the side effects of corticosteroids in children have been described, due to the indiscriminate use of high doses of corticosteroid ointments for the treatment of localized eczema. The steroids absorbed through the skin reach the bloodstream and may lead to systematic intoxication. Not only corticosteroids, but also other drugs can lead to dangerous and fatal intoxication in this way. Using an appropriate size of the application units and of their boundary grooves, the amount and amount of the drug administered can be contained and controlled in each unit. Therefore, more concentrated drugs can be used to treat intractable cases of localized skin diseases, where the usual concentration of the drugs is ineffective. Examples of such diseases are skin kahker, melanomas, warts, chronic localized psoriasis, abscesses, acne, haemangioma, etc.

Voor de systematische toediening van geneesmiddelen door de huid kunnen de geneesmiddelen met die stoffen worden 30 vermengd welke de doorlatendheid van de huid voor deze geneesmiddelen vergroten. Het vrijkomen van geneesmiddel uit het mengsel zal constant en langdurig zijn. De geneesmiddelen die de maag en ingewanden gewoonlijk irriteren en die geneesmiddelen welke door de spijsverteringsenzymen worden vernietigd zijn 35 zeer goede voorbeelden. Het gebruik van hormomen is een ander voorbeeld van het nut van de aanbrengeenheden volgens de uitvinding .For the systematic administration of drugs through the skin, the drugs can be mixed with those substances which increase the permeability of the skin for these drugs. Drug release from the mixture will be constant and long lasting. The drugs that usually irritate the stomach and intestines and those that are destroyed by the digestive enzymes are very good examples. The use of hormones is another example of the utility of the delivery units of the invention.

De toediening is bij voorkeur langdurig. Depdhormoon injekties werden toegepast bij de behandeling van menstruatie- 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - lost or in ge η en menopauze. Het onderzoek van de anticonceptionelei hormoonbehandeling met verlengd effect gaat nog steeds voort. Digitalis en soortgelijke derivaten die gebruikt worden voor de behandeling van hartziekten, evenals nitroglycerine en zijn 5dérivaten die gebruikt worden voor de behandeling van angina pectoris, en zelfs diuretica en antidiabetica kunnen worden toegediend met behulp van de onderhavige uitvinding. De mate van absorptie van de geneesmiddelen kan worden geregeld door middel van de variatie van de concentratie van de geneesmiddelen en 10de modificatie van het type van de gebruikte drager, zodat een optimale vrijgave van het geneesmiddel met een verlengd ho£>g concentratie niveau in het plasma in elk speciaal geval wordt verkregen.The administration is preferably long-term. Dephormone injections were used in the treatment of menstrual periods 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - solved or in menopause. The study of the prolonged-effect contraceptive hormone treatment is still ongoing. Digitalis and similar derivatives used to treat heart disease, as well as nitroglycerin and its derivatives used to treat angina, and even diuretics and antidiabetics can be administered using the present invention. The degree of absorption of the drugs can be controlled by varying the concentration of the drugs and 10th modification of the type of the vehicle used, so that optimal drug release with an extended high concentration level in the plasma is obtained in each special case.

De uitvinding zal thans nader worden toegelicht aan 15de hand van de bijgaande tekening van enkele uitvoeringsvoor-beelden.The invention will now be further elucidated with reference to the accompanying drawing of some exemplary embodiments.

Fig. 1 toont een perspectivisch aanzicht met uiteengenomen delen van de aanbrengeenheid volgens de uitvinding.Fig. 1 shows an exploded perspective view of the application unit according to the invention.

Fig. 2 toont, op vergrote schaal, een doorsnede-aan-20zicht van de aanbrengeenheid volgens fig. 1.Fig. 2 is an enlarged cross-sectional view of the applicator of FIG. 1.

Fig. 3 toont, op kleinere schaal, een doorsnede-aanzicht van de aanbrengeenheid op zijn plaats tijdens het ge-: bruik, dat wil zeggen aangebracht op de huid.Fig. 3 shows, on a smaller scale, a cross-sectional view of the applicator in place during use, i.e. applied to the skin.

Fig. 4 toont een doorsnede-aanzicht van een gewijzig--25de vorm van de eenheid volgens de uitvinding.Fig. 4 shows a cross-sectional view of a modified form of the unit according to the invention.

De in figs 1-3 weergegeven aanbrengeenheid omvat een drager 10, die is voorzien van tenminste één, of bij voorkeur i een aantal van bijvoorbeeld 20 aanbrenginrichtingen 11. Bij de weergegeven uitvoeringsvormen zijn de drager 10 en de aan-!30brengeenheid gecombineerd tot een eenheid van een niet absorberend, ondoordringbaar materiaal, zoals bijvoorbeeld kunststof, met kunststof behandeld papier of textiel, metaalfoelie of dergelijke. Aan de ene zijde van de drager 10 en buiten de aanbrenginrichtingen 11 is een hechtend materiaal of dergelijke 35aangebracht dat een continu hechtoppervlak 12 vormt. Elke aanbrengeenheid. 12 omvat een aanbrengoppervlak 13 voor één stof 14, bijvoorbeeld proefstof, therapeutisch medicament of dergelijke. Het aanbrengoppervlak 13 wordt omgeven door een ringvormige groef 15, die zich uitstrekt in een richting weg van 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT/SE80/00191 - 11 - het aanbrengoppervlak. Het aanbrengoppervlak 13 is in hoofdzaak op dezelfde hoogte geplaatst als het hechtoppervlak 12.The application unit shown in Figs. 1-3 comprises a carrier 10, which is provided with at least one, or preferably a number of, for example, 20 application devices 11. In the embodiments shown, the carrier 10 and the application unit are combined into one unit of a non-absorbent, impermeable material, such as, for example, plastic, plastic-treated paper or textile, metal foil or the like. On one side of the carrier 10 and outside the application devices 11, an adhesive material or the like is provided which forms a continuous adhesive surface 12. Any application unit. 12 includes an application surface 13 for one substance 14, for example, test substance, therapeutic drug or the like. The application surface 13 is surrounded by an annular groove 15, which extends in a direction away from 8020263 WO 81/00199 O.A. 8020263 PCT / SE80 / 00191 - 11 - the application surface. The application surface 13 is placed substantially at the same height as the adhesive surface 12.

Het aanbrengoppervlak 13 kan eventueel worden omgeven door een zeer lage omtreksrand 16, teneinde het toedienen van de 5 stof 14 te vergemakkelijken en het uitspreiden daarvan te be- i perken. Voor het beschermen van de stof 14 tijdens het transport en het bewaren is het hechtoppervlak 12 voorzien van een deklaag 17 vervaardigd uit duurzaam materiaal, die in het midden van elke aanbrenginrichting 11 is voorzien van een ; 10 koepel 18. Deze koepel is zodanig gedimensioneerd, dat hij de stof 14 op een afstand omsluit ter voorkoming van aanraking met deze stof. De koepel 18 is zodanig uitgevoerd, dat deze eveneens het aanbrengoppervlak 13 omvat.The application surface 13 can optionally be surrounded by a very low circumferential edge 16, in order to facilitate the administration of the substance 14 and to limit its spreading. To protect the fabric 14 during transportation and storage, the bonding surface 12 is provided with a coating 17 made of durable material, which is provided in the center of each application device 11; 10 dome 18. This dome is dimensioned in such a way that it encloses the fabric 14 at a distance to prevent contact with this fabric. The dome 18 is designed to also include the application surface 13.

De stof 14, die in de vorm van een zalf of crème 15 of dergelijke kan zijn, wordt met hoge nauwkeurigheid op het aanbrengoppervlak 13 aangebracht, welke nauwkeurigheid zowel de hoeveelheid als de uitgestrektheid betreft. De aanbrenging van een proefeenheid van bijvoorbeeld 20 verschillende proef-stoffen vindt plaats door het verwijderen van de deklaag 17 20 van de drager 10, waarna de proefeenheid gereed is om direct op de huid te worden aangebracht.The fabric 14, which may be in the form of an ointment or cream 15 or the like, is applied to the application surface 13 with high accuracy, which concerns both quantity and extent. The application of a test unit of, for example, 20 different test substances is effected by removing the covering layer 20 from the carrier 10, after which the test unit is ready to be applied directly to the skin.

De huid en de onderliggende vezellagen zetten zich gewoonlijk uit tot in de ringvormige groef 15, waardoor elk aan de stof 14 blootgesteld segment een scherp begrensde huid-25 eenheid is. De afbakening wordt verkregen zonder de uitoefening van druk op de huid waardoor er geen verminderde bloedtoevoer naar het proefoppervlak optreedt. Doordat het aanbrengoppervlak 13 op dezelfde hoogte is geplaatst als het hechtoppervlak 12, zal de stof 14 zeker in aanraking komen met de huid, zelfs 30 wanneer de stof in een dunne laag is.The skin and underlying fiber layers usually expand into the annular groove 15, whereby each segment exposed to fabric 14 is a tightly defined skin unit. The delineation is obtained without exerting pressure on the skin, so that there is no reduced blood flow to the test surface. Since the application surface 13 is placed at the same height as the adhesive surface 12, the fabric 14 will certainly come into contact with the skin, even when the fabric is in a thin layer.

De gewijzigde uitvoeringsvorm van de eenheid weer-gegevn in fig. 4 verschilt van de eenheid beschreven aan de hand van de figs. 1-3, doordat elke afzonderlijke aanbreng-ieenheid zelf een afzonderlijk deel in zichzelf vormt, dat ge-35 plaats wordt op of in een uitsparing 19 in de drager 10, welke drager kan worden vervaardigd uit een plakband of dergelijke.The modified embodiment of the unit shown in FIG. 4 differs from the unit described with reference to FIGS. 1-3, in that each separate application unit itself forms a separate part in itself, which is placed on or in a recess 19 in the support 10, which support can be made from an adhesive tape or the like.

De proefstof wordt op dezelfde wijze als bij de bovenbeschreven voorbeelden beschermd door middel van een duurzame deklaag 17.The test fabric is protected by a durable coating 17 in the same manner as in the examples described above.

De uitvinding is niet beperkt tot de weergegeven voor-40 keursuitvoeringsvormen maar strekt zich ook uit tot verschillende variaties en combinaties.The invention is not limited to the preferred 40 embodiments shown, but also extends to various variations and combinations.

80202638020263

Claims (3)

1. Aanbrengeenheid voor epidermale beproeving bestemd voor het verduidelijken van de aetiologie en de diagnose van allergische kontakteczemen of voor de toediening van therapeu- Stische medicamenten voor de behandeling van plaatselijke huidziekten of voor systematische therapeutische behandeling, welke aanbrengeenheid een drager (10) omvat met hechtoppervlakken voor één of meer stoffen, bijvoorbeeld een proefstof, therapeutisch medicament of dergelijke; welke stof tijdens het transport lOen het bewaren wordt beschermd door een deklaag die op het hecht-oppervlak is aangebracht; welke drager (10) tenminste een aanbrenginrichting (11) omvat die van éën stof (14) is voorzien; welke aanbrenginrichting (11) uit een duurzaam vel bestaat vervaardigd uit een niet-absorberend, ondoordringbaar materiaal, 15en deze aanbrenginrichting (13) in hoofdzaak op dezelfde hoogte : r | is geplaatst als het hechtoppervlak (12) van de drager, met het kenmerk, dat het aanbrengoppervlak (13) wordt omgeven door een ringvormige groef (15) die zich uitstrekt in een richting weg van het aanbrengoppervlak en dat de deklaag (17) is voorzién 20van een verhoging (18) op een afstand vanaf de stof (14) boven het aanbrengoppervlak (13) .1. Epidermal test application unit for the purpose of clarifying the aetiology and diagnosis of allergic contact dermatitis or for the administration of therapeutic medicaments for the treatment of local skin diseases or for systematic therapeutic treatment, the application unit comprising a support (10) with adhesive surfaces for one or more substances, for example a test substance, therapeutic medicament or the like; which material during transport is protected during storage by a coating applied to the adhesive surface; which carrier (10) comprises at least one application device (11) which is provided with one fabric (14); which application device (11) consists of a durable sheet made of a non-absorbent, impermeable material, and this application device (13) is essentially at the same height: r | is placed as the adhesive surface (12) of the support, characterized in that the application surface (13) is surrounded by an annular groove (15) extending in a direction away from the application surface and the cover layer (17) is provided 20 of an elevation (18) spaced from the fabric (14) above the application surface (13). 2. Aanbrengeenheid volgens conclusie 1, met het ken-I merk, dat het aanbrengoppervlak (13) is voorzien van een lage, aan de omtrek geplaatste uitstekende rand (16) die in de groef: 25(15) ligt.Application unit according to claim 1, characterized in that the application surface (13) is provided with a low circumferential projecting edge (16) which lies in the groove: (15). 3. Aanbrengeenheid volgens conclusie 1 en 2, met I het kenmerk, dat elk aanbrengoppervlak (13) een hoeveelheid stof bevat equivalent aan één dosis voor een enkele proef of : een enkele behandeling naar aanleiding van een behandeling. 8020263Application unit according to claims 1 and 2, characterized in that each application surface (13) contains an amount of substance equivalent to one dose for a single test or: a single treatment following a treatment. 8020263