NL8006341A - FOR ROTENT RAYS AMORPHIC, PHYSIOLOGICALLY PERMISSIBLE ACID ADDITION SALTS OF ERGOTAL CALOIDES AND DIHYDROER GOTAL CALOIDES, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF. - Google Patents

Description

' * Γ ^* * Γ ^

Br/Bl/lh/4Br / Bl / lh / 4

Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch .toelaatbare zuur-additiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing daarvan in de therapie.X-ray amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids, method for their preparation and use in therapy.

De uitvinding heeft betrekking op therapeutisch bruikbare, beter in water oplosbare en resorptieve stabiele, voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch, toelaatbare zuur-additiezouten van ergotalkaloiden en dehydroergotalkaloiden 5 met de algemene 'formule 1 waarin HA een éénbasisch of tweebasisch fysiologisch aanvaardbaar organisch zuur voorstelt, X-Y de rest-CH2-CH<^ of de rest -CH=C< , R^ een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-10 stofatomen voorstelt en R2 een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen of een benzylgroep voorstelt.The invention relates to therapeutically useful, more water-soluble and resorptive stable X-ray amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dehydroergot alkaloids of the general formula 1 wherein HA represents a monobasic or dibasic physiologically acceptable organic acid, XY the radical -CH 2 -CH <^ or the radical -CH = C <, R ^ represents a straight or branched lower alkyl group with 1-4 carbon atoms and R2 represents a straight or branched lower alkyl group with 1-4 carbon atoms, or represents a benzyl group.

Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van voor röntgenstralen amorfe, 15 fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden met de algemene formule 1.The invention further relates to a process for the preparation of X-rays amorphous, physiologically acceptable acid addition salts of ergot alkaloids of the general formula 1.

Tevens heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van voor röntgenstralen amorfe,, fysiologisch aan’i vaardbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden met de 20 algemene formule 1 bij de behandeling van hypertensie, cerebrale atherosclerose, postapaplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrythmie, ziekten van. de perifere bloedvaten, stoornissen in de cerebrale bloedcirculatie, atonie van het 25 maagdarmkanaal, postchirurgische ileus en neurocirculatore dystonia.The invention also relates to the use of x-ray amorphous, physiologically acceptable acid addition salts of ergot alkaloids of the general formula 1 in the treatment of hypertension, cerebral atherosclerosis, postapaplectic conditions, migraine, herpes, diseases of the cardiovascular system, cardiac arrhythmia, diseases of. the peripheral blood vessels, disorders in cerebral blood circulation, atony of the gastrointestinal tract, post-surgical ileus and neurocirculatory dystonia.

Ergotalkaloiden en 9 ,-lO-dihydroergotalkaloiden (onderstaand aangeduid als dihydroergotalkaloiden) in de vorm van de vrije- base zijn slecht in water oplosbaar en dus 30 niet geschikt voor therapeutisch gebruik. Het is bekend, dat de oplosbaarheid daarvan in water en daardoor de ten fi η n fi 3 L1 -2- minste matige resorptie daarvan in het organisme kan worden verhoogd door de alkaloïden in de zuuradditiezouten daarvan om te zetten. De zuuradditiezouten van ergotalkaloiden in . kristallijne vorm zijn reeds bekend (The Merck Index, 9de -5 uitgave, Merck Co., Verenigde Staten van Amerika, (1976) 476-479). Zo zijn de zouten van ergotamine goed gekristalliseerde verbindingen met nauwkeurig gedefinieerde smeltpunten, bijvoorbeeld het tartraat met een smeltpunt van 203°C, het fosfaat met een smeltpunt van 200°C, het hydrochloride met 10 een smeltpunt van 212°C en het methaansulfonaat met een smeltpunt van 210°C (A. Stoll, Helv. Chim. Acta. 2j} (1945) 1283). Volgens USP XIX (1975), blz. 174, en Ph.J. III (1972), blz. E-700 verkeert ergotamine-tartraat in de vorm van kleurloze kristallen of een kristallijn poeder met een 15 smeltpunt van 18Q-°C en is het zeer slecht in water oplosbaar.Ergot alkaloids and 9,10-dihydroergot alkaloids (referred to below as dihydroergot alkaloids) in the form of the free base are sparingly water-soluble and thus not suitable for therapeutic use. It is known that its solubility in water and thereby its least moderate absorption in the organism can be increased by converting the alkaloids into its acid addition salts. The acid addition salts of ergot alkaloids in. crystalline form are already known (The Merck Index, 9th-5 edition, Merck Co., United States of America, (1976) 476-479). For example, the salts of ergotamine are well crystallized compounds with precisely defined melting points, for example the tartrate with a melting point of 203 ° C, the phosphate with a melting point of 200 ° C, the hydrochloride with a melting point of 212 ° C and the methanesulfonate with a melting point of 210 ° C (A. Stoll, Helv. Chim. Acta. 2j} (1945) 1283). According to USP XIX (1975), p. 174, and Ph.J. III (1972), p. E-700, ergotamine tartrate is in the form of colorless crystals or a crystalline powder with a melting point of 180 ° C and is very slightly soluble in water.

De zuuradditiezouten van gehydrogeneerde ergotalkaloiden komen eveneens in kristallijne vorm voor. Zo kristalliseert dihydroergotamine-tartraat bijvoorbeeld uit 20 95% ethanol in de vorm van massieve prisma's (A. Stoll, A. Hofmann, Helv. Chem. Acta, 26_ (1943) 2070) . Volgens Ph.J. III (1972), blz. D-620, verkeert dihydroergotamine-methaansulfonaat in kristallijne vorm en is het zeer slecht in water oplosbaar. Volgens Ph.Helv. VI, blz. 479 kristalliseert 25 dihydroergotamine-methaansulfonaat met 0,5 mol ethanol en bedraagt de oplosbaarheid in;water daarvan 0,25%.The acid addition salts of hydrogenated ergot alkaloids also exist in crystalline form. For example, dihydroergotamine tartrate crystallizes from 95% ethanol in the form of solid prisms (A. Stoll, A. Hofmann, Helv. Chem. Acta, 26_ (1943) 2070). According to Ph.J. III (1972), p. D-620, is dihydroergotamine methanesulfonate in crystalline form and very sparingly soluble in water. According to Ph. Helv. VI, p. 479, 25 dihydroergotamine methanesulfonate crystallizes with 0.5 moles of ethanol and its water solubility is 0.25%.

Ergotalkaloiden zijn reeds tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van diverse ziekten. De in de natuur voorkomende alkaloïden beïnvloeden de uterus en het 30 vegetatieve zenuwstelsel. Zo wordt ergotamine bijvoorbeeld gebruikt bij de behandeling van.migraine. Een mengsel van gehydrogeneerde ergottoxine-alkaloiden: dihydroergotcornine, dihydroergotcryptine en dihydroergotcristine in een gewichtsverhouding van 1:1:1 of in een willekeurige gewichtsverhou-35 ding, in de vorm van methaansulfonaat, waarbij het dihydroergotcristine in het mengsel aanwezig is in een zodanige hoeveelheid, dat~de verhouding van o(- en ji-isomeren 2:1 bedraagt, wordt gebruikt bij de behandeling van cerebrale 8006341 Γ * -3- atherosclerose, arteriele hypertensie, postapoplectische toestanden, enz. Dihydroergotamine wordt gebruikt bij de behandeling en het voorkomen van migraine, bij de behandeling van neurocirculatore dystonia, orthostatische hypertensie 5 en herpes (B. Berde en H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,Ergot alkaloids have been used in the treatment of various diseases for decades. The naturally occurring alkaloids affect the uterus and the vegetative nervous system. For example, ergotamine is used in the treatment of migraine. A mixture of hydrogenated ergottoxine alkaloids: dihydroergotcornine, dihydroergotcryptine and dihydroergotcristine in a weight ratio of 1: 1: 1 or in any weight ratio, in the form of methanesulfonate, the dihydroergotcristine being present in the mixture in such an amount, that ~ the ratio of o (and ji isomers is 2: 1) is used in the treatment of cerebral 8006341 Γ * -3- atherosclerosis, arterial hypertension, post apoplectic states, etc. Dihydroergotamine is used in the treatment and prevention of migraine, in the treatment of neurocirculatory dystonia, orthostatic hypertension 5 and herpes (B. Berde and HO Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,

New York (1978) biz. 387-198).New York (1978) biz. 387-198).

Dihydroergotamine beïnvloedt eveneens de peristaltische beweging van het darmkanaal en wordt gebruikt bij de 10 behandeling van intestinale postchirurgische atonie (W.Dihydroergotamine also affects peristaltic movement of the intestinal tract and is used in the treatment of intestinal post-surgical atony (W.

Theisinger c.s., Med. Welt, 2^9 (1978) 4988). Nog effectiever voor dit doel is een hydroergotvaline (ü. Schütze c.s.,Theisinger et al., Med. Welt, 2 ^ 9 (1978) 4988). Even more effective for this purpose is a hydroergotvaline (ü. Schütze et al.,

Med. Welt, 3£ (1979) 1166) . Dihydroergonine is een-ergot-alkaloide met een diuretische werking en een soortgelijke 15 activiteit als dihydroergottoxine. Het werkt échter reeds in kleinere doses (B. Berde en H.P. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounda, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,Med. Welt, £ 3 (1979) 1166). Dihydroergonin is an ergot alkaloid with a diuretic action and a similar activity to dihydroergottoxine. However, it already works in smaller doses (B. Berde and H.P.Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounda, Springer Verlag Berlin, Heidelberg,

New York (1978), biz. 556). Dihydroergosine wordt gebruikt bij de behandeling van artheriele hypertensie, ziekten van 20 de perifiele bloedvaten, migraine, hartarrhythmie en stoornissen van de celebrale bloedcirculatie (DE-OS 2 078 042).New York (1978), biz. 556). Dihydroergosin is used in the treatment of artherial hypertension, peripheral blood vessel diseases, migraine, cardiac arrhythmia, and circulatory disorders (DE-OS 2 078 042).

Het therapeutische verbruik van de zuuradditie-zouten van ergotalkaloiden.en dihydroergotalkaloiden wordt sterk belemmerd door de slechte oplosbaarheid in water van 25 deze gekristalliseerde verbindingen. Zo bedraagt bijvoorbeeld de oplosbaarheid in water van ergotamine-tartraat slechts 0,2% (The Merck Index, 9de uitgave, Merck Co., Verenigde Staten van Amerika (1976), blz. 479).The therapeutic consumption of the acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids is greatly hampered by the poor water solubility of these crystallized compounds. For example, the water solubility of ergotamine tartrate is only 0.2% (The Merck Index, 9th Edition, Merck Co., United States of America (1976), 479).

De slechte oplosbaarheid van deze zouten leidt 30 tot een slechte resorptie in het organisme. Er zijn daarom pogingen ondernomen om de oplosbaarheid daarvan te verhogen door toevoeging van methylxanthinebasen, caffeine, theofyl-line of theobromine (A. Zoglio c.s., J. Pharm. Sci., 58, (1969) 222) . Voor het verhogen van de oplosbaarheid in water 35 van ergotamine-tartraat bij 30°C en een pH van 5,5 tot een waarde van 0,95%_is de toevoeging van 4,5 gram caffeine per 100 ml noodzakelijk. Caffeine en andere methylkanthinen vertonen echter sterke biologische effekten, die niet altijd «006341 -4- wenselijk zijn. Zo beïnvloedt caffeine bijvoorbeeld het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, gladde spieren, veroorzaakt het diurese en verhoogd het de maag-sapsecretie (S.B. Bogdabovic, Farmakologija, Nau^na knjiga 5 Belgrado, 1963, blz. 265-269). Bij toepassing van dergelijke combinatiepreparaten moet daarom steeds rekening worden gehouden met de neveneffekten van caffeine en andere methyl-xanthinen.The poor solubility of these salts leads to poor absorption in the organism. Therefore, attempts have been made to increase its solubility by adding methylxanthine bases, caffeine, theophylline or theobromine (A. Zoglio et al., J. Pharm. Sci., 58, (1969) 222). To increase the water solubility of ergotamine tartrate at 30 ° C and a pH of 5.5 to a value of 0.95%, the addition of 4.5 grams of caffeine per 100 ml is necessary. However, caffeine and other methylkanthines exhibit strong biological effects, which are not always desirable. For example, caffeine affects the central nervous system, cardiovascular system, smooth muscle, causes diuresis, and increases gastric juice secretion (S.B. Bogdabovic, Farmakologija, Nau ^ na knjiga 5 Belgrade, 1963, 265-269). Therefore, when using such combination preparations, the side effects of caffeine and other methyl xanthines must always be taken into account.

Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat zuur-10 additiezouten van ergotalkaloiden.en dihydroergotalkaloiden met éénbasische en tweebasische organische zuren ook in een voor röntgenstralen amorfe vorm kunnen worden bereid.According to the invention it has now been found that acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids with monobasic and dibasic organic acids can also be prepared in an X-ray amorphous form.

De werkwijze volgens de uitvinding voor het bereiden van voor röntgenstralen amorfe zuuradditiezouten van 15 ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden. met de formule 1 bezit het kenmerk, dat ergotalkaloiden of dihydroergotalkaloiden opgelost worden in een gechloreerde koolwaterstof, die ten hoogste 25% van een lagere alcohol met 1-3 koolstof-atomen kan bevatten, of in een lager keton met 3-5 koolstof-20 atomen, in beide gevallen onder gelijktijdige toevoeging van een equivalente hoeveelheid van een organisch zuur, waarna deze oplossing onder roeren toegevoegd wordt aan absolute dialkylether, waardoor de precipitatie van de amorfe zouten wordt teweeggebracht. De toevoeging van meer dan 25% van 25 de lagere alcohol verdient geen aanbeveling in verband met het gevaar van kristallisatie.The method according to the invention for preparing X-rays amorphous acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids. of the formula I is characterized in that ergot alkaloids or dihydroergot alkaloids are dissolved in a chlorinated hydrocarbon, which may contain at most 25% of a lower alcohol with 1-3 carbon atoms, or in a lower ketone with 3-5 carbon-20 atoms, in both cases with the simultaneous addition of an equivalent amount of an organic acid, after which this solution is added with stirring to absolute dialkyl ether, thereby causing the precipitation of the amorphous salts. The addition of more than 25% of the lower alcohol is not recommended because of the danger of crystallization.

Het amorfisme wordt door de röntgendefraktiemethode bevestigd. In het röntgendefraktogram vertonen kristallijne zouten een reeks reflecties binnen het gebied van 2^= 4°-30 70°. Binnen hetzelfde gebied vertonen amorfe zouten slechts één, ten hoogste twee brede diffusiebanden. Het amorfisme voor röntgenstralen van enkele zuuradditiezouten van ergotalkaloiden, die volgens de werkwijze van de uitvinding zijn bereid, blijkt uit de bijgaande figuren 1 en 2.Amorphism is confirmed by the X-ray fraction method. In the X-ray fractionogram, crystalline salts show a series of reflections within the range 2 ^ = 4 ° -30 ° 70 °. Within the same range, amorphous salts exhibit only one, at most two, broad diffusion bands. The X-ray amorphism of some acid addition salts of ergot alkaloids prepared according to the process of the invention is shown in the accompanying Figures 1 and 2.

35 Verrassenderwijze werd gevonden, dat de zuur additie zouten mei. de algemene formule 1 in een voor röntgenstralen amorfe vorm aanzienlijk beter in water oplosbaar zijn dan de overeenkomstige bekende zuuradditiezouten in de 8006347 t r -5- kristallijne vorm- Tegelijkertijd wordt de stabiliteit van waterige oplossingen van de voor röntgenstralen amorfe zuur-additiezouten met de algemene formule 1 verbeterd. Zo zijn de volgens de werkwijze van de uitvinding bereide zouten 5 dus beter geschikt voor orale, sublinguale en rectale therapeutische toediening dan dezelfde zouten in de kristallijne vorm.Surprisingly, it has been found that the acid addition salts may. the general formula 1 in an X-ray amorphous form are considerably more water soluble than the corresponding known acid addition salts in the 8006347 tr -5- crystalline form- At the same time, the stability of aqueous solutions of the X-ray amorphous acid addition salts of the general formula 1 improved. Thus, the salts 5 prepared according to the method of the invention are thus better suited for oral, sublingual and rectal therapeutic administration than the same salts in the crystalline form.

Bijzonder geschikt voor het therapeutische gebruik zijn de voor röntgenstralen, amorfe, fysiologisch .Particularly suitable for therapeutic use are the X-rays, amorphous, physiological.

10 toelaatbare zuuradditiezouten van ergotamine,.dihyaroergot-amine en elk mengsel van dihydroergotcryptine &:fi> = 2 + 0,5:1) dihydroergocomine en dihydroergocristine (= dihydro-ergotoxine), dihydroergovaline, dihydroergonine en dihydro-ergosine.Permissible acid addition salts of ergotamine, dihydroergotamine and any mixture of dihydroergotryptine & di = 2 + 0.5: 1) dihydroergocomine and dihydroergocristine (= dihydroergotoxin), dihydroergovaline, dihydroergonine and dihydroergosine.

15 TABEL A15 TABLE A

Oplosbaarheden van zuuradditiezouten van ergotalkaloiden in o water bij 20 C (gram zout/100 ml water)Solubility of acid addition salts of ergot alkaloids in o water at 20 C (grams of salt / 100 ml of water)

Verbinding Kristallijne amorfe 2q _vorm_vorm ergotamine-tartraat 0,20 0,73 ergotaraine-methaansulfonaat 1,92 · 7,35 dihydroergotamine-methaansulfonaat 0,25 12,66 dihydroergotoxine (1:1:1) methaan- 2J5 sulfonaat {^-dihydroergotcryptine: ^-dihydroergotcryptine =2+0,5:1) 0,13 3,33Compound Crystalline amorphous 2q form form ergotamine tartrate 0.20 0.73 ergotaraine methanesulfonate 1.92 · 7.35 dihydroergotamine methanesulfonate 0.25 12.66 dihydroergotoxin (1: 1: 1) methane-2J5 sulfonate {^ dihydroergotcryptine: ^ dihydroergot cryptyl = 2 + 0.5: 1) 0.13 3.33

Uit tabel A blijkt, dat de voor röntgenstralen amorfe zouten tot zelfs 50 maal beter oplosbaar zijn in 30 water dan dezelfde zouten in kristallijne vorm. De amorfe vorm lost gemakkelijker dan de kristallijne vorm op, omdat aanzienlijk minder energie vereist is voor de overgang van de amorfe vorm van de vaste toestand in de vloeibare toestand.Table A shows that the X-ray amorphous salts are up to 50 times more soluble in water than the same salts in crystalline form. The amorphous form dissolves more easily than the crystalline form, because considerably less energy is required for the transition from the amorphous form of the solid state to the liquid state.

De absorptiesnelheid en oplossnelheid werden bij 35 een proef in vivo met het Sartorius model SM 16751 bij 37°C bepaald. De concentratie van de alkaloïden in de monsters werd· spectrofotometrisch gemeten met de spectrometer Unicam SP 1800 na het kleuren met Van Urk's reagens.The absorption rate and dissolution rate were determined in vivo with the Sartorius model SM 16751 at 37 ° C. The concentration of the alkaloids in the samples was measured spectrophotometrically with the Unicam SP 1800 spectrometer after staining with Van Urk's reagent.

8006341 -6-8006341 -6-

TABEL BTABLE B

Qplossnelheidskonstanten (Kr) van zuuradditiezouten van ergot-alkaloiden in kunstmatig darmsap bij een pH van 6,0 en 37°C.Dissolution rate constants (Kr) of acid addition salts of ergot alkaloids in artificial intestinal juice at pH 6.0 and 37 ° C.

Verbinding K .10-2/min”1/Connection K .10-2 / min ”1 /

Kristallijne Amorfe _vorm_vormCrystalline Amorphous _form_form

Ergotaminetartraat 3,60. 4,37Ergotamine tartrate 3.60. 4.37

Ergotamine-methaansulfonaat 40,65 48,07Ergotamine methanesulfonate 40.65 48.07

Dihydroergotamine-methaansulfonaat 0,64 26,68Dihydroergotamine methanesulfonate 0.64 26.68

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaan-sulfonaat («jf-dihydroergocriptine: ^dihydroergocryptine = 2 + 0,5:1) 3,77 28,44Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methane sulfonate (1f-dihydroergocriptine: ^ dihydroergocryptine = 2 + 0.5: 1) 3.77 28.44

TABEL CTABLE C

Absorptiesnelheidskonstanten (K^) van zuuradditiezouten van ..... ergotalkaloiden in kunstmatig darmsap bij een pH van 6,0 en 37°C.Absorption rate constants (K ^) of acid addition salts of ..... ergot alkaloids in artificial intestinal juice at a pH of 6.0 and 37 ° C.

; .V , J. .f; .V, J. .f

Verbinding .10"^/min-1/Connection .10 "^ / min-1 /

Kristallijne Amorfe __:_vorm_vormCrystalline Amorphous __: _ form_form

Ergotaminetartraat 7,4 8,9Ergotamine tartrate 7.4 8.9

Ergotamine-methaansulfonaat 24,4 27,4Ergotamine methanesulfonate 24.4 27.4

Dihydroergotamine-methaansulfonaat 2,2 36,8Dihydroergotamine methanesulfonate 2.2 36.8

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaan-sulfonaat (o<^-dihydroergocriptine: ^-dihydroergocriptine =2+0,5:1) 6,7 16,7Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methane sulfonate (o <^ - dihydroergocriptine: ^ dihydroergocriptine = 2 + 0.5: 1) 6.7 16.7

De voor röntgenstralen amorfe vormen van de zuuradditiezouten van ergot- en dihydroergotalkaloiden lossen in kunstmatig darmsap en in vloeistoffen met een pH van ongeveer 6 (speeksel) aanzienlijk sneller en beter op dan de kristal-5 lijne vormen. Dit leidt eveneens tot een verbeterde resorp-tie van de werkzame stof. De voor röntgenstralen amorfe vorm verdient daarom in het bijzonder de voorkeur bij de 8 0 0 6 34 1 « t -7- sublinguale, orale en rectale toediening van de werkzame stof, waarbij de slechte oplosbaarheid van de kristallijne zouten de resorptie belemmert.The X-ray amorphous forms of the acid addition salts of ergot and dihydroergot alkaloids dissolve considerably faster and better in artificial intestinal juice and in liquids with a pH of about 6 (saliva) than the crystalline forms. This also leads to an improved absorption of the active substance. The amorphous form for X-rays is therefore particularly preferred in the case of sublingual, oral and rectal administration of the active substance, in which the poor solubility of the crystalline salts hampers absorption.

Voorbeeld IExample I

5 Voor röntgenstralen amorfe ergotamine-methaansulfonaat.5 For X-rays, amorphous ergotamine methanesulfonate.

Ergotamine (21,57 g, 0,037 mol) wordt opgelost in een mengsel van dichloormethaan (1160 ml) en ethanol (290 ml) dat methaansulfonzuur.(3,77 g, 0,039 mol) bevat, waaruit het amorfe zout wórdt neergeslagen door. toevoeging van 10 watervrije diethylether (2500 ml). Na het affiltreren en drogen worden 25,34 g (100%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 198-200°C verkregen.Ergotamine (21.57 g, 0.037 mol) is dissolved in a mixture of dichloromethane (1160 ml) and ethanol (290 ml) containing methanesulfonic acid (3.77 g, 0.039 mol) from which the amorphous salt is precipitated. addition of 10 anhydrous diethyl ether (2500 ml). After filtration and drying, 25.34 g (100%) of the X-ray amorphous salt, mp 198-200 ° C, are obtained.

Voorbeeld IIExample II

Voor röntgenstralen amorfe dihydroergotamine-methaansulfonaat 15 (DHETM.MS).For X-rays amorphous dihydroergotamine methanesulfonate 15 (DHETM.MS).

Dihycroergotamine (20 g, 0,034 mol) wordt opgelost in chloroform (200 ml), dat methaansulfonzuur (3,30 g, 0,34 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt neergeslagen door toevoeging van watervrij diethylether (2000 ml). Na het af-20 filtreren en drogen worden 23,30 g (100%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 208-2l0°C verkregen.Dihycroergotamine (20 g, 0.034 mol) is dissolved in chloroform (200 ml) containing methanesulfonic acid (3.30 g, 0.34 mol) and the amorphous salt is precipitated by addition of anhydrous diethyl ether (2000 ml). After filtration and drying, 23.30 g (100%) of the X-ray amorphous salt, mp 208-210 ° C, are obtained.

4$i-, Voorbeeld III4 $ i, Example III

Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat fc^f-dihydroergo-25 . criptine: ^s-dihydroergocriptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm)_(DHETX.MS) .Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methanesulfonate fc ^ f-dihydroergo-25. criptine: ^ s-dihydroergocriptine = 2 + 0.5: 1) (For X-rays amorphous form) _ (DHETX.MS).

Dihydroergotoxine (22 g, 0,0377 mol) wordt opgelost in dichloormethaan (220 ml) dat methaansulfonzuur (3,65 g, 0,0379 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt 30 neergeslagen door toevoeging van watervrije diethylether (2200 ml). Er worden 24,4 g (95,1%) van het voor röntgenstralen amorfe zout met een smeltpunt van 203-204°C verkregen .Dihydroergotoxin (22 g, 0.0377 mol) is dissolved in dichloromethane (220 ml) containing methanesulfonic acid (3.65 g, 0.0379 mol) and the amorphous salt is precipitated by addition of anhydrous diethyl ether (2200 ml). 24.4 g (95.1%) of the X-ray amorphous salt having a melting point of 203-204 ° C are obtained.

Voorbeeld IVExample IV

35 Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (<*rdi- hydroergocriptine.: ƒ1-dihydroergocriptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm)_(DHETX.MS)35 Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methanesulfonate (<* rdi- hydroergocriptine .: ƒ1-dihydroergocriptine = 2 + 0.5: 1) (For X-rays amorphous form) _ (DHETX.MS)

Dihydroergotoxine (49 g, 0,0838 mol) wordt opge- 8006341 -8-Dihydroergotoxin (49 g, 0.0838 mol) is added 8006341 -8-

lost in methylethylketon (140 ml), dat methaansulfonzuur (8,1 g) 0,0842 mol) bevat, waarna het amorfe zout wordt neergeslagen door toevoeging van watervrije diethylether (1500 ml). Er worden 53,5 g (93,7%) van het voor röntgenstralen 5 amorfe zout met een smeltpunt van 203-205°C verkregen. Voorbeeld Vdissolved in methyl ethyl ketone (140 ml) containing methanesulfonic acid (8.1 g (0.0842 mol)), after which the amorphous salt is precipitated by adding anhydrous diethyl ether (1500 ml). 53.5 g (93.7%) of the X-ray amorphous salt having a melting point of 203-205 ° C are obtained. Example V

Voor röntgenstralen amorfe ergotamine-tartraat.For X-rays amorphous ergotamine tartrate.

Ergotamine (1 g) wordt opgelost in chloroform (30 ml). Bij deze· oplossing wordt onder.roeren wijnsteenzuur 10 (0,13 g) opgelost in ethanol (7 ml) gevoegd. Het amorfe ergotamine-tartraat wordt neergeslagen door toevoeging van diethylether. Er worden 1,12 g (99%) van het voor röntgenstralen amorfe zout verkregen, smeltpunt 201°C (ontleding) = -160° (c = 1, chloroform) .Ergotamine (1 g) is dissolved in chloroform (30 ml). To this solution is added tartaric acid 10 (0.13 g) dissolved in ethanol (7 ml) with stirring. The amorphous ergotamine tartrate is precipitated by the addition of diethyl ether. 1.12 g (99%) of the X-ray amorphous salt are obtained, mp 201 ° C (decomposition) = -160 ° (c = 1, chloroform).

15 Voorbeeld VIExample VI

Dihydroergotamine, tabletten, 1 mg Dihydroergotamine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mgDihydroergotamine, tablets, 1 mg Dihydroergotamine methanesulfonate (For X-rays amorphous form) 1.0 mg

Vulstoffen tot .250,0 mgFillers up to .250.0 mg

20 Voorbeeld VIIExample VII

•Dihydroergotamine, tabletten met vertraagde werking, 2,5 mg Dihydroergotamine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,5 mg• Dihydroergotamine, delayed action tablets, 2.5 mg Dihydroergotamine methanesulfonate (For X-rays amorphous form) 2.5 mg

Vulstoffen tot 340,0 mgFillers up to 340.0 mg

25 Voorbeeld VIIIExample VIII

. Dihydroergotoxine, tabletten, 1/0 mg Dihydroergotoxine (lïl:l) methaansulfonaat (c(-dihydroergocriptine: β-dihydroergo-criptine = 2 + 0,5:1) 30 (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mg. Dihydroergotoxin, tablets, 1/0 mg Dihydroergotoxin (L: 1) methanesulfonate (c (-dihydroergocriptine: β-dihydroergocriptine = 2 + 0.5: 1) 30 (For X-rays amorphous form) 1.0 mg

Vulstoffen tot 170,0 mgFillers up to 170.0 mg

Voorbeeld IXExample IX

Dihydroergotoxine, tabletten, 4,5 mg Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat 35 fcO-dihydroergocriptine: -dihydroergo or iptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 4,5 mgDihydroergotoxin, tablets, 4.5 mg Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methanesulfonate 35 fcO-dihydroergocriptine: -dihydroergo or iptin = 2 + 0.5: 1) (For X-rays amorphous form) 4.5 mg

Vulstoffen tot 250,0 mg 8006341 -9-Fillers up to 250.0 mg 8006341 -9-

* I* I

Voorbeeld XExample X.

Dihydroergotoxine, zuigtabletten, 1,0 mg Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (e><-dihydroergocriptine: β-dihydroergo-5 criptine = 2 + 0,5 :1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mgDihydroergotoxin, lozenges, 1.0 mg Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methanesulfonate (e> <- dihydroergocriptine: β-dihydroergo-5 criptine = 2 + 0.5: 1) (For X-rays amorphous form) 1.0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mgFillers up to 160.0 mg

Voorbeeld XIExample XI

Ergotamine, zuigtabletten, 2,0 mg 10 Ergotamine-tartraat (voor röntgenstralen amorfe vorm) * 2,0 mgErgotamine, lozenges, 2.0 mg 10 Ergotamine tartrate (for X-rays amorphous form) * 2.0 mg

Vulstoffen tot 120,0 mgFillers up to 120.0 mg

Voorbeeld XIIExample XII

Ergotamine, suppositoria, 2,0 mg 15 Ergotamine-tartraat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mgErgotamine, suppositories, 2.0 mg 15 Ergotamine tartrate (For X-rays amorphous form) 2.0 mg

Vulstoffen tot 215,0 mgFillers up to 215.0 mg

Voorbeeld XIIIExample XIII

Dihydroergotoxine, zuigtabletten, 1,0 mg 20’ Dihydroergotoxine (1:1:1) methaansulfonaat (o^-dihydroergocriptine: ^-dihydroergo-criptine = 2 + 0,5:1) (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mgDihydroergotoxin, lozenges, 1.0 mg 20 'Dihydroergotoxin (1: 1: 1) methanesulfonate (o ^ -dihydroergocriptine: ^ -dihydroergocriptine = 2 + 0.5: 1) (For X-rays amorphous form) 1.0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mgFillers up to 160.0 mg

25 Voorbeeld XIVExample XIV

Dihydroergonine, tabletten, 1,0 mg Dihydroergonine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 1,0 mgDihydroergonin, tablets, 1.0 mg Dihydroergonin methanesulfonate (For X-rays amorphous form) 1.0 mg

Vulstoffen tot 170,0 mgFillers up to 170.0 mg

30 Voorbeeld XVExample XV

Dihydroergovaline, tabletten, 2,0 mg Dihydroergovaline-ethaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mgDihydroergovaline, tablets, 2.0 mg Dihydroergovalin ethanesulfonate (For X-rays amorphous form) 2.0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mgFillers up to 160.0 mg

35 Voorbeeld XVIExample XVI

Dihydroergosine, tabletten, 2,5 mg Dihydroergosine-methaansulfonaat (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,5 mg 8 0 0 6 3 4 1 ......Dihydroergosin, tablets, 2.5mg Dihydroergosin methanesulfonate (For X-rays amorphous form) 2.5mg 8 0 0 6 3 4 1 ......

-10--10-

Vulstoffen tot 160,0 mgFillers up to 160.0 mg

Voorbeeld XVIIExample XVII

Dihydroergosine, zuigtabletten, 2,0 mg Dihydroergosine-methaansulfonaat 5 (Voor röntgenstralen amorfe vorm) 2,0 mgDihydroergosin, lozenges, 2.0 mg Dihydroergosin methanesulfonate 5 (For X-rays amorphous form) 2.0 mg

Vulstoffen tot 160,0 mg 0 t 8006341Fillers up to 160.0 mg 0 t 8006341

Claims (12)

1. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydro-ergotalkaloiden met de algemene formule 1, waarin: HA een éénbasisch of tweebasisch fysiologisch toelaatbaar 5 organisch zuur voorstelt, X-Y de rest-C^-CH^ of de rest -CH=C^ voorstelt. R^ een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen voorstelt en R2 een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 kool- 10 stofatomen of een benzylgroep voorstelt.1. For X-rays, amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids of the general formula 1, wherein: HA represents a monobasic or dibasic physiologically permissible organic acid, XY is the residue -C ^ -CH ^ or the residue -CH = C ^ represents. R 1 represents a straight or branched chain lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R 2 represents a straight or branched chain lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group. 2. Werkwijze voor het bereiden van voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ergot- 15 alkaloide of het dihydroergotalkaloide opgelost wordt in een oplosmiddel, dat inert is ten opzichte van de reaktiecompo-nenten en dat 1-1,05 mol van een fysiologisch toelaatbaar zuur per mol van het ergotalkaloide of dihydroergotalkaloide bevat en het zuuradditiezout in de voor.röntgenstralen amorfe 20 vorm wordt neergeslagen door toevoeging van.een precipiterend oplosmiddel.2. A process for the preparation of X-rays of amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids of the general formula according to claim 1, characterized in that the ergot alkaloid or the dihydroergot alkaloid is dissolved in a solvent which is inert to relative to the reaction components and which contains 1-1.05 moles of a physiologically permissible acid per mole of the ergot alkaloid or dihydroergot alkaloid and the acid addition salt in the pre-X-ray amorphous form is precipitated by adding a precipitating solvent. 3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat als oplosmiddel, dat inert is ten opzichte van de reaktie-componenten, een gechloreerde lagere koolwaterstof met 1-3 25 koolstofatomen, die ten hoogste 25% van een lager alkanol met 1-3 koolstofatomen kan bevatten of een lager alifatisch keton met 3-5 koolstofatomen wordt gebruikt.3. Process according to claim 2, characterized in that as a solvent, which is inert with respect to the reaction components, a chlorinated lower hydrocarbon with 1-3 carbon atoms, containing at most 25% of a lower alkanol with 1-3 carbon atoms or a lower aliphatic ketone with 3-5 carbon atoms is used. 4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat als precipiterend oplosmiddel een alifatische ether met 30 4-8 koolstofatomen wordt gebruikt.4. Process according to claim 2, characterized in that an aliphatic ether with 4-8 carbon atoms is used as the precipitating solvent. 5. Geneesmiddel voor de behandeling van hyperten-sie, celebrale atherosclerose, postapoplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrhythmie, ziekten van perifere bloedvaten, stoornissen 35 in de celebrale. bloedciiculatie, atonie van het maagdarm-kanaal, postchirur'gische ileus en neurocirculatore dystonia, met het kenmerk, dat het als werkzame stof voor röntgen- 8006341 -12- stralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de formule i bevat.5. Medicament for the treatment of hypertension, celebral atherosclerosis, post-aplectic states, migraine, herpes, diseases of the cardiovascular system, cardiac arrhythmia, diseases of peripheral blood vessels, disorders in the celebrale. blood ciculation, atony of the gastrointestinal tract, post-surgical ileus and neurocirculatory dystonia, characterized in that it contains amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids of the formula i as active substance for X-rays. 6. Toepassing van voor röntgenstralen amorfe, 5 fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotalkaloiden en dihydroergotalkaloiden met de algemene formule 1 bij de behandeling van hypertensie, celebrale atherosclerose, post-apoplectische toestanden, migraine, herpes, ziekten van het cardiovasculaire systeem, hartarrhythmie, ziekten van de 10 perifere bloedvaten, stoornissen in de celebrale bloedcirculatie, atonie van het maagdarmkanaal, postchirurgische ileus en . neurocirculatore dytonia, met het kenmerk, dat deze . stiffen oraal, sublinguaal of rectaal aan het organisme worden toegediend.6. Use of X-rays amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergot alkaloids and dihydroergot alkaloids of the general formula 1 in the treatment of hypertension, celebratory atherosclerosis, post-apoplectic conditions, migraine, herpes, diseases of the cardiovascular system, cardiac arrhythmias 10 peripheral blood vessels, circulatory disorders, gastrointestinal atony, post-surgical ileus and. neurocirculatory dytonia, characterized in that it. administered orally, sublingually or rectally to the organism. 7. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toe laatbare zuuradditiezouten van mengsels van dihydroergocor-nine, dihydroergocristine en dihydroergocriptine in een willekeurige onderling gewichtsverhouding en in een willekeurige onderlinge verhouding tussen ^-dihydroergocriptine 20 en ^-dihydroergocriptine.7. X-ray amorphous, physiologically permissible acid addition salts of mixtures of dihydroergocorin, dihydroergocristine and dihydroergocriptine in an arbitrary weight ratio and in an arbitrary mutual ratio between d-dihydroergocriptine and--dihydroergocriptine. 8. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van ergotamine.8. For X-rays, amorphous, physiologically permissible acid addition salts of ergotamine. 9. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergotamine.9. For X-rays, amorphous, physiologically permissible acid addition salts of dihydroergotamine. 10. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergonine.10. For X-rays, amorphous, physiologically tolerable acid addition salts of dihydroergonin. 11. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergovaline.11. For X-rays, amorphous, physiologically permissible acid addition salts of dihydroergovaline. 12. Voor röntgenstralen amorfe, fysiologisch toelaatbare zuuradditiezouten van dihydroergosine. 800634112. For X-rays, amorphous, physiologically permissible acid addition salts of dihydroergosin. 8006341