NL8004254A - Dermatologisch preparaat en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Description

* - * fc

Dermatologisch preparaat en werkwijze voor het bereiden daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een dermatologisch preparaat om huidziektes die gepaard gaan men pathologische celproliferatie te genezen en terugkeer daarvan te voorkomen.

Het dermatologisch preparaat volgens de uitvin-5 ding bevat als werkzaam bestanddeel een verbinding met de formule op het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

Met de formule op het formuleblad is de structuur weergegeven van zowel apovincaminezuurderivaten als van apovincine en derivaten daarvan.

10 Wanneer de formule apovincaminezuurderivaten voorstelt is R^ waterstof en is Rg een groep met de formule -COOCH^, -C0NH2 of -CONHNïïj.

Wanneer de formule apovincine en derivaten daarvan voorstelt is R^ methoxy en is Rg een groep met de formule 15 -C-OR- of -CH-O-C-R. waarin R_ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen 0 0 en R^ een alkylgroep met 1-H koolstofatomen of een trimethoxyfenyl-groep voorstellen.

Voornoemde verbindingen zijn bekend. Apovincamine 20 (R^ is waterstof en Rg is -COOCH^) is beschreven door Trojanek et al, in Tetrahedron Letters 20 , 702-706 (1961), Pergamon Press Ltd. en aporincaminezuurhydrazide en amide (R^ is waterstof en Rg is een carbonzuuramide of zuurhydrazide) zijn beschreven in het Brits octrooischrift 1.252.618.

25 Apovincinederivaten zijn beschreven door Trojanek in Coll, Czechoslov. Chem. Commun 29, M*7 (196U) (R^ is methoxy en Rg is -COOCH^). Apovincinezuurethylester (R^ is methoxy en Rg is -COOCgH^) is beschreven in het Belgisch octrooischrift 869.27^.

Esters van apovincinol (R1 is methoxy, Rg is -CHg-0-C-R^) zijn 0 800 42 54 2 beschreven in het Amerikaans octrooischrift H.065.^58.

Volgens voornoemde publicaties vertonen de daarin beschreven verbindingen vasotrope activiteit. Ook de publicaties met betrekking tot de alkaloïden van Vinea minor L en hun bekende 5 derivaten maken in het algemeen melding van vasotrope activiteit.

Tot nog toe is er niets geopenbaard dat zou kunnen suggereren dat verbindingen met een eburnaan skelet geschikt zijn voor dermatologische toepassing of voor enige uitwendige, topische behandeling in het algemeen.

10 Derhalve kan nergens uit worden afgeleid en is het verrassend, dat de verbindingen met de formule op het formuleblad en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in staat zijn huidziektes die gepaard gaan met pathologisch celproliferatie te genezen en terugkeer daarvan te voorkomen.

15 Huidziektes die gepaard gaan met pathologische epidermale celproliferatie komen veelvuldig voor. Zij omvatten goedaardige en kwaadaardige aandoeningen zoals psoriasis atopias dermatitis, primaire contact dermatitis, allergische contact dermatitis, baso- en spinocellulaire carcinoom, ichthyosis, premaligne 20 hyperkeratose, zongeïndueeerde keratose, acné en seborroe dermatitis. Sommige van deze ziektes komen alleen bij mensen voor en andere alleen bij dieren.

Omdat sommige huidziektes die gepaard gaan met pathologische celproliferatie zoals psoriasis niet bij dieren 25 geïnduceerd kunnen worden, kan de antipsoriatische activiteit van de ethylester van apovincaminezuur en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan alleen indirekt met dierproeven worden aangetoond.

Voorhees et al. (Arch. Derm. 10^, 359-365 (1961)) hebben waargenomen, dat met een pathologische celproliferatie de 30 cyclische adenosinemonofosfaat (c-AMP) spiegel daalt. Zoals bekend wordt c-AMP geproduceerd door het enzym adenylcyclase en gedesacti-veerd door fosfodiësterase, Voorhees slaagde er in psoriasis te behandelen met middelen die de werkzaamheid van adenylcyclase stimuleren (bijvoorbeeld norepinefrine) of de werkzaamheid van fosfodi-35 esterase te remmen (bijvoorbeeld theofylline en papaverine).

80042 54

« I

3

De uitvinding berust op de veronderstelling dat wanneer kan worden aangetoond dat bepaalde verbindingen de werkzaamheid van fosfodiësterase remmen, er goede grond is om aan te nemen dat deze verbindingen in staat zijn psoriasis en andere huidziektes 5 die gepaard gaan met pathologische celproliferatie te genezen.

Deze veronderstelling werd getoetst aan proeven met fosfodiësterase geïsoleerd uit dierlijk weefsel. Daarbij werd het enzym geïsoleerd uit hersenweefsel van ratten volgens de methode van J. Schröder en H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 10 (1973) waarna het geïsoleerde fosfodiësterase werd gezuiverd volgens de methode van J.G, Hardman en E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 2^0, 370¼ (1965)). De activiteit van het gezuiverde enzym werd gemeten volgens de radio-isotoop methode van G. Poch bij aanwezigheid van een overmaat tritium-gelabeld c-AMP, in een incubatie-inrichting, 15 eerst zonder remmer en daarna bij aanwezigheid van een verbinding met de formule op het formuleblad als remmer. De enzymatische activiteit werd bepaald na een incubatietijd van 20 min. (N.S. Arch.

Pharmacol. 268, 272 (1971)). Van de zouten van de proefverbindingen -3 met de formule op het formuleblad werd een waterige 10 molaire 20 oplossing bereid met een t>H van U-5. Van deze onlossing werden voldoende hoeveelheden toegevoegd aan de geïncubeerde enzymprepara- ten om een serie test-oplossingen te verkrijgen met een concentra- -5 -5 tie verbinding met de formule op het formuleblad van 10,5x10, 10~\ 5 x 10”1* en 10"^ mol/liter. Op dezelfde wijze werd de enzyma-25 tische activiteit bepaald van papaverine, diafylline, theofylline en prednisolon homosuccinaat als vergelijkingsverbindingen. De inhibi-tiegraad (vermindering van de enzymatische activiteit) werd omgerekend in % van de blanco (enzympreparaat zonder inhibitor). De resultaten zijn in onderstaande tabel samengevat.

30 800 42 54 ί*

Verbinding Inhibitie {%) met 5x10~6 1x10~5 5x10“5 1x10”U 1x10-3 mol/liter proef-verbinding 5

Apovincamine 21,9 20,3 33,5 5**»8

Apovincaminezuur- amide 10,0 22,0 60,0 76,9

Apovincaminezuur- hydrazi de 32,0 57,0 10 Apovincine-KHSO^ 36,6 ^9,0 59,** 71,8

Apovincine-tar- traat 38,1 1*8,7 76,9 81,6

Apovincinezuur- ethylestertar- traat 23,7 M*,0 58,6 15 Tartraat van apo- vincinolacetaat 30,9 3^,8 1*5,2 62,3

Tartraat van apo- vincinolpropionaat 15,0 23,8 57,8 75*0

Apovineinol-3',b', 5'-trimethoxyben- 20 zoaat 55,9 70,0 71,5 81,5

Papaverine 36,U 56,U

Diafylline 3,0 25,0 55,7

Theofylline 23,0 58,0

Prednisolon-hemi- succinaat 9,2 21,3 1*2,2 25 -

Uit de resultaten in bovenstaande tabel blijkt ondubbelzinnig dat de meeste verbindingen met de formule op het formuleblad een betere remmende werking hebben dan de vergelijkings-30 verbindingen.

De meest werkzame verbinding, dat is apovincinol-3’ ,1*' ,5'-trimethoxybenzoaat, is ongeveer 500 keer werkzamer dan diafylline en ongeveer 50 keer werkzamer dan de beste vergelijkings-verbinding papaverine.

35 De eerste klinische proeven werden uitgevoerd 800 42 54 « ·% 5 met de verbindingen die in vitro het meest verkzaam varen, dat zijn apovincine en apovincinol-3',5'-trimethoxybenzoaat. De verbindingen werden toegepast als crème’s met een concentratie werkzame verbinding van 2 %9 1 %, 0,5 %» 0,25 % en 0,1 %, 5 Voor het klinisch onderzoek werden psoriasis patiënten gekozen die geen systemische behandeling zoals immuno-supressieve, cytostatische of glucocorticoïde behandeling hadden ondergaan.

De testgroepen bestonden uit vijf patiënten waar-10 aan de geselecteerde lesie’s werden onderzocht volgens de zogenoemde plaque-methode. Van de symmetrisch gelokaliseerde lesie’s werd de ene kant getest met een werkzaam bestanddeel bevattende crème en de andere kant met een placebo. De rest van het huidoppervlak werd behandeld volgens gebruikelijke topische methoden, bijvoorbeeld met 15 zalven van flumethasonpivalaat en salicylzuur,

De behandeling begon met de meer geconcentreerde crème’s en werd voortgezet met de laagst geconcentreerde crème's.

Daarbij werd de crème twee tot drie keer daags op de huid aangebracht totdat de symptomen waren verdwenen of verminderd (ongeveer 20 1-6 weken).

Als symptomen werden aangemerkt inflammatie, infiltratie en sehilfering. De mate waarin het symptoom zich manifesteerde werd uitgedrukt met een getal tussen 0 en 3. Door de getalwaarden voor de drie verschillende symptomen op te tellen werd 25 een indruk voor de werkzaamheid verkregen. De resultaten werden volgens wiskundig statistische methoden verwerkt.

Uit de resultaten kon ondubbelzinnig worden vastgesteld, dat de preparaten volgens de uitvinding met succes kunnen worden toegepast voor het genezen van psoriasis zonder dat daarbij 30 ongewenste neveneffecten optreden.

De uitvinding heeft derhalve geleid tot een dermatologisch preparaat met fosfodiësterase remmende activiteit, op de eerste plaats ter voorkoming van de terugkeer en ter genezing van huidziektes die gepaard gaan met pathologische celproliferatie, met 35 het kenmerk dat, het preparaat als werkzaam bestanddeel een @00 42 54 6 verbinding bevat met de formule op het formuleblad waarin een waterstofatoom en Rg een groep met de formule -COOCH^, -CONHg of -CONHNHg voorstellen, of R1 een methoxygroep en Rg een groep met de formule -C-OR- of -CH--0-C-R. voorstellen waarin R. een alkylgroep

If J C !? ^ 5 5 0 0 met 1-5 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of een trimethoxyfenylgroep voorstellen, of een farmaceutisch aanvaardbaar (niet-toxisch) zout daarvan, alsmede eventueel één of meer andere farmacologisch werkzame verbinding of verbindingen, in 10 combinatie met tenminste één farmaceutisch inerte drager of verdun-ningsmiddel.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een dermatologisch preparaat, met het kenmerk dat, een verbinding met de formule op het formuleblad 15 waarin R^, R^, R^ en R^ voornoemde betekenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, wordt verenigd met tenminste een farmaceutisch inerte drager of verdunningsmiddel, en eventueel één of meer andere farmacologisch werkzame verbindingen.

Bij voorkeur bevat het preparaat volgens de uit-20 vinding als werkzaam bestanddeel de ethylester van apovincamine-zuur.

De concentratie werkzaam bestanddeel bedraagt bij voorkeur 0,1-8,0 gew./S en meer bij voorkeur 0,2-2,0 gew.jS.

Voorbeelden van andere farmacologisch werkzame 25 verbindingen die in het preparaat volgens de uitvinding kunnen worden opgenomen, omvatten antibiotica, cytostatiea, prostaglandines, ditranool, salicylzuur, teer, anti-inflammatoire of immunosupressie-ve agentia, glucocorticoïden en in het geval van parenterale toediening lokale anaesthetica.

30 Bij voorkeur verkeert het preparaat volgens de uitvinding in een voor tonische toepassing geschikte vorm zoals crème, zalf, oplossing, gelei, aerosol, aerosol-schuim of pleister.

De werkzame verbinding verkeert bij voorkeur in de vorm van de vrije base maar farmaceutisch aanvaardbare zouten 35 daarvan zoals het tartraat of alkalimetaal-waterstofsulfaat komen 800 42 54 * -* τ eveneens in aanmerking. Bij voorkeur verkeert het preparaat in de vorm van een afwasbare crème.

Ter bereiding van een crème wordt de werkzame verbinding opgelost in een alcohol bij voorkeur propyleenglycol of 5 dipropyleenglycol of een mengsel daarvan met een kleine hoeveelheid water, en wordt de oplossing gemengd met een voor de huid verdraag-bare vetfase die zich goed laat uitsmeren.

De vetfase kan bijvoorbeeld een cetylalcohol, stearylalcohol, cetostearylalcohol^ paraffine-olie of glycerinemono-10 stearaat zijn.

Verder kan de crème een emulgator bevatten, bij voorkeur polyoxyethyleensorbitanmono-oleaat of-monostearaat en preservatieve agentia zoals benzoëzuurderivaten, bij voorkeur de me-thylester van p-hydroxybenzoëzuur.

15 Een voorkeurscrème bevat 0,25-2,0 gew./S werkzame verbinding, 1*5-50 gew.$ glycol, 23-27 gew. # paraffine-olie, 11-15 gew.$ stearylalcohol en andere toevoegingen tot 100 gev.%.

Een andere voorkeursvorm van het preparaat volgens de uitvinding is een zalf die niet met water kan worden afge-20 wassen. Een dergelijke zalf wordt bereid door de werkzame verbinding zonder meer op te nemen in de vetfase.

Ook komen in aanmerking oplossingen die bijvoorbeeld 20-1*0 gev.% propyleenglycol of dipropyleenglycol, 2*0-50 gew.% ethanol (96 %-ig) en gedestilleerd water tot 100 % als oplosmiddel 25 bevatten.

Aerosolen worden bereid uit een oplossing van de werkzame verbinding in propyleenglycol, een vet bij voorkeur iso-propylnyristaat en een drijfmiddel bij voorkeur freon.

Aerosol-schuimen kunnen bijvoorbeeld worden 30 bereid door een alcoholische oplossing van de werkzame verbinding toe te voegen aan een mengsel van 0,5-1,5 % cetostearylalcohol, 1-3 % benzylalcohol, 15-20 % polyoxyethyleensorbitanmono-oleaat of -monostearaat en 25-30 % water waarna freon als drijfmiddel wordt toegevoegd.

35 Voor parenterale toediening, worden bij voorkeur 800 4 2 54 8 voor subcutane of intracutane toediening geschikte injeetie-oplossingen gebruikt. Ter bereiding daarvan wordt een zout van de werkzame verbinding opgelost in bijvoorbeeld een 0,72 gew.^-ige waterige natriumchloride-oplossing waarvan de pH op 5 wordt ingesteld.

5 Voorbeeld I

Bereiding van een crème.

Een crème werd bereid uit

Apovincanol-3',51-trimethoxybenzoaat 2 g

Propyleenglycol 50 g 10 Paraffine-olie 26 g

Polyethyleenglycol UOO 5 g

Stearylalcohol 15 g

Glvcerinemonostearaat 2 g

De werkzame verbinding werd opgelost in propy-15 leenglycol op een waterbad met een temperatuur niet hoger dan 50° C. De overige bestanddelen werden verwarmd tot smelten en daarna afgekoeld tot I+O-U50 C. Vervolgens werd de oplossing van de werkzame verbinding onder roeren aan de smelt toegevoegd waarna de gevormde crème onder voortdurend roeren werd afgekoeld.

20 Op dezelfde wijze worden crème's bereid die 0,25, 0,5, 1,0 en 1,5 gew.# werkzame verbinding bevatten.

Voorbeeld II

Bereiding van een crème.

Te werk gaande volgens voorbeeld I werd een 25 apovincine bevattende crème bereid met een concentratie van 0,5-2 gew.#.

Voorbeeld III

Bereiding van een crème.

Te werk gaande volgens voorbeeld I werd een 30 crème bereid die 0,5-2 gev.fa apovincamine bevatte en een crème die 0,5-2 gev.fi apovincaminezuuramide bevatte.

Voorbeeld IV

Bereiding van een crème met twee werkzame bestanddelen.

35 Te werk gaande volgens voorbeeld I bereidde men 800 42 54 9 een crème uit:

Hoeveelheid, p

Apovincinol-3',U'>5'-trimethoxybenzoaat 2,0

Tri amcinolonacet onide 0,1 5 Glycerinemonostearaat 3,0

Polyethyleenglycol UOO 5,0

Stearylalcohol 13,0

Paraffine-olie 2b,9

Propyleenglycol 53,0

10 Voorbeeld V

Bereiding van een oplossing.

Men bereidde een oplossing met de volgende samenstelling:

Hoeveelheid, gew.% 15 Apovincinol-3 *',51-trimethoxybenzoaat 1

Propyleenglycol 30 96 % ethanol H7

Gedestilleerd water 22

Voorbeeld VI

20 Bereiding van een aerosol.

Men bereidde een aerosol met de volgende samenstelling :

Hoeveelheid, gew.%

Apovincinol-3',U',5’-trimethoxybenzoaat 0,5 25 Propyleenglycol 30,0

Isopropylmyri staat k,5

Freon 65,0

Voorbeeld VII

Bereiding van een aerosol-schuim.

30 Men bereidde een aerosol-schuim met de volgende samenstelling: 35 80042 54 10

Hoeveelheid, gew.%

Apovincinol-3',5'-trimethoxybenzoaat 2

Cetostearylalcohol 1

Benzylalcohol 2 5 Polyoxyethyleensorbitanmonostearaat 15 96 % ethanol 30

Gedestilleerd water 30

Freon 20 10 80 0 4 2 54

Claims (17)

1. Dermatologisch preparaat met fosfodiësterase remmende werking, hoofdzakelijk ter voorkoming van terugkeer en ter genezing van huidziektes die gepaard gaan met pathologische celpro- 5 liferatie, met het kenmerk, dat het preparaat een verbinding bevat met de formule op het formuleblad waarin R^ een waterstofatoom en Eg een groep met de formule -COOCH^, -CO-NHg of -CO-NH-NHg voorstellen, of R, een mthoxygroep en R0 een groep met de formule -C-OR of I c. I! v o

10 -CHg-O-C-R^ voorstellen waarin R^ een alkylgroep met 1-5 koolstof-0 atomen en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen of trimethoxyfe-nylgroep voorstellen, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en eventueel ëén of meer andere farmacologisch werkzame 15 verbindingen.

2. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat 0,1-8,0 % werkzame verbinding met de formule op het formuleblad en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevat.

3. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het preparaat 0,2-2,0 gew.$ werkzame verbinding met de formule op het formuleblad en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevat. k. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1- 25 3, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzame verbinding apo- vincine en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

5. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzame verbinding apo-vincinol-S',k',5'-trimethoxybenzoaat en/of een farmaceutisch aan- 30 vaardbaar zout daarvan, bevat.

6. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1, zoals beschreven in de beschrijving.

7. Dermatologisch preparaat volgens conclusie 1, zoals beschreven in de voorbeelden I-VII,

8. Werkwijze voor het bereiden van een dermatolo- 80042 54 gisch preparaat met fosfodiësterase remmende activiteit, hoofdzakelijk ter voorkoming van en ter genezing van huidziektes, die gepaard gaan met pathologische celproliferatie, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule op het formuleblad waarin R1 een water-5 stofatoom en Rg een groep met de formule -COOCH^, -CO-NHg of -CO-NH--NHg voorstellen, of R^ een methoxygroep en Rg een groep met de formule -C-OR, of -CHo-0-C-R]. voorstellen waarin FU een alkylgroep 0 0 met 1-5 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-U koolstofatomen 10 of trimethoxyfenylgroep voorstellen, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en eventueel nog één of meer andere farmacologisch werkzame verbindingen, in een voor dermatologische toepassing geschikte vorm brengt.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het ken-15 merk, dat men de werkzame verbinding met de formule op het formuleblad en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toepast in een hoeveelheid van 0,1-8,0 gew.$.

10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9» net het kenmerk, dat men de werkzame verbinding met de formule op het formu- 20 leblad en/of een farmaceutisch aanvaard-baar zout daarvan toepast in een hoeveelheid van 0,2-2,0 gew.3».

11. Werkwijze volgens conclusie 8-10, met het kenmerk, dat men als werkzame verbinding apovincine en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toepast.

12. Werkwijze volgens conclusie 8-10, met het kenmerk. dat men als werkzame verbinding apovincinol-3' ,5’-tri-methoxybenzoaat en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, toepast.

13. Werkwijze volgens conclusie 8, zoals beschre-30 ven in de beschrijving. 1U. Werkwijze volgens conclusie 8, zoals beschreven in de voorbeelden I-VII.

15. Werkwijze voor het behandelen van psoriasis en andere huidziektes die gepaard gaan met pathologische celprolife-35 ratie door het huidoppervlak te behandelen met een dermatologisch 80042 54 preparaat, met het kenmerk, dat men de behandeling uitvoert onder toepassing van een dermatologisch preparaat volgens conclusie 1 of bereid met de werkwijze volgens conclusie 8.

16. Werkwijze volgens conclusie 15« met het ken-5 merk, dat men de behandeling uitvoert onder toepassing van een dermatologisch preparaat dat als werkzame verbinding apovineinol-3 *, U’ ,5'-t rimethoxybenzoaat, apovincine en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bevat.

17. Werkwijze volgens conclusie 1H of 15, met 10 het kenmerk, dat men de behandeling uitvoert door het preparaat toe te passen als een crème, zalf, oplossing, aerosol, aerosol-schuim of in een voor subcutane of intracutane toediening geschikte injecteerbare vorm.

18. Werkwijze volgens conclusie 15, zoals be-15 schreven in de beschrijving. 80042 54 Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooi aanvrage van no. 80.04254 voorgesteld door aanvrager dd. 14 november 1980. i l4N0Vi9$Q Blz. 6, regels 19-21: schrappen i DV/JM 8004254 ΛηΡ' 9 \ 8004254 RICHTER G2DE0N VEGYSSZETI 6YXR ST. ta Boadanaet. Honcariïa