NL8002618A

NL8002618A - Nieuwe 5hfuranon-2 en 3h-dihydrofuranon-2 derivaten, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing als geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8002618A
Application number: NL8002618A
Authority: NL
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1979-05-07
Filing date: 1980-05-07
Publication date: 1980-11-11
Also published as: GB2053196A; DE3017499A1; CA1136628A; SE8003228L; ES491154A0; DE3017499C2; GR67293B; BE883124A; ES8100800A1; AU5813180A; IT1151009B; US4372967A; LU82420A1; CH647772A5; IT8021795A0; SE448384B; AU535880B2; GB2053196B

Description

803153/vdV/mk *

Korte aanduiding:"Nieuwe 5H-furanon-2 en 3H-dihydrofuranon-2 derivaten, werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing als geneesmiddel".

5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 5H-furanon-2 en nieuwe 3H-dihydrofuranon-2 derivaten, op een werkwijze voor hun bereiding en hun toepassing in de geneeskunde.

Men ziet dat de 3H-dihydrofuranon-2 derivaten twee asymetrische koolstofatomen bezitten en derhalve bestaan uit een mengsel 10 van vier diastereoisomeren. Elk 3H-dihydrofuranon-2 derivaat werd onder worpen aan een chromatografische behandeling waardoor men in bepaalde gevallen twee produkten kon afscheiden die in feite aan dezelfde formule beantwoorden doch elk overeenkomende met een mengsel van diastereoisomeren.

In het vervolg van de beschrijving en van de conclusies, 15 zullen de geïsoleerde produkten met transstructuur (de minst polaire) ge kenmerkt worden door letter A en de geïsoleerde produkten met cis-struc-tuur (de meest polaire) door letter B, welke stereochemische structuur bepaald is door: enerzijds identificatie van de meest polaire produkten 20 met de produkten verkregen door hydrogeneren van overeenkomstige f5H-fura- non-2 verbindingen, en anderzijds, door analogie met de uitgevoerde proeven van W. David OLLIS en medewerkers beschreven in J.Chera. Soc. Perkin I, 1975, i48o.

25 Tenslotte komen de gedefinieerde 3H-dihydrofuranon-2 derivaten zonder enige andere vermelding overeen met een mengsel van vier diastereoisomeren.

Meer in het bijzonder beantwoorden de nieuwe derivaten volgens de uitvinding aan de algemene formule 1 van het formuleblad waarin: 30 R een waterstofatoom voorstelt in welk geval - X —— Y - de keten -CH-CI^- voorstelt en één van de volgende groepen: 3-methyl-butyloxy, cyclohexylmethyloxy, metanitrobenzyloxy, metanitrobenzyloxy A, metanitrobenzyloxy B, metacyanobenzyloxy en 3-cyaan 5-nitro benzyloxy; R een acetylgroep in welk geval - X ---- Y - de keten

35 -CH-CH^- en de metanitrobenzyloxy groep A of metanitrobenzyloxygroep B

voorstelt; of 800 26 18 2 R een methylgroep voorstelt in welk geval: ofwel - X----Y - de keten -CH-CH^· voorstelt, terwijl R^ dan één van de volgende groepen is: 4-chloorbutyloxy, 4-chloorbutyl-oxy B, ^-cyaanbutyloxy, benzyloxy, benzyloxy B, metanitrobenzyloxy, meta-5 nitrobenzyloxy A, metanitrobenzyloxy B, metachloorbenzyloxy, metachloor- benzyloxy A, metachloorbenzyloxy B, metacyaanbenzyloxy, metacyaanbenzyl-oxy A, metacyaanbenzyloxy B, 3-methyloxypyridine, 3-cyaan 5-nitrobenzyl-oxy, 3-cyaan 5-nitro benzyloxy A, 3-cyaan 5-aitro benzyloxy B, 3-chloor-^-fluorbenzyloxy, 3-chloor ^f-fluorbenzyloxy A, 3-chloor ^-fluorbenzyloxy B; 10 ofwel - X —- Y - de keten -C = CH- voorstelt, terwijl R^ dan één van de volgende groepen is: metanitrobenzyloxy, metachloorbenzyloxy, metacyaanbenzyloxy, benzyloxy, 3-chloor 4-fluorbenzyloxy.

Een werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt, 15 bestaat uit het condenseren van een verbinding met de formule 2A, 2B of 2A + B met een halogenide met de formule R2 - Z waarin Z een chloor- of broomatoom voorstelt en R2 een 3-methylbutyl-, cyclohexylmethyl-, meta-nitrobenzyl-, metacyaanbenzyl- of 3-cyaan 5-nitrobenzylgroep.

Deze condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door koken 20 onder terugvloeikoeling in acetonitril in tegenwoordigheid van kalium- carbonaat.

De aldus verkregen verbindingen met formule 1 worden onderworpen aan een dunnelaagchromatografie. Als men hierbij twee groepen diastereoisomeren 1A en 1B kan onderscheiden, worden deze gescheiden door 25 vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen (H.P.L.C.).

De verbinding met formule 2A, 2B of 2A+B als hierboven beschreven is nieuw en wordt verkregen door behandeling met ^8#'s broom-waterstofzuur, van een verbinding met formule 3A of 3B of een mengsel van de verbindingen met formule 3A en JB of ook wel de verbinding met formule 30

De eveneens nieuwe verbindingen met formule 3A, 3B of 3A+B worden verkregen door een synthese in meerdere trappen die bestaat uit het condenseren van paramethoxyfenylazijnzuur met formule 5 met 1,2-epoxy 3-methoxypropaan met formule 6, onder koken onder terugvloeikoeling 35 in tetrahydrofuran in tegenwoordigheid van naftaleen-lithium en diethyl- 800 2 6 18 » # 3 amine, het vervolgens behandelen van het ruwe reactieprodukt met een waterige zoutzuuroplossing· Het aldus verkregen ruwe produkt wordt dan opgelost in benzeen en de oplossing wordt gekookt onder terugvloeikoeling tot geen water meer wordt afgescheiden· Tenslotte wordt de verkregen ver-5 binding chromatografisch gescheiden door middel van vloeistofchromatogra- fie met hoog scheidend vermogen.

De nieuwe verbinding b wordt verkregen door condensatie van de ethylester van paramethoxyfenylazi jnzuur met formule 7 met dioxo-lanen-1,3 met formule 8, waarin Z' een broomatoom of een p-tolueensulfonyl-10 oxy- of methylsulfonyloxygroep voorstelt·

De condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door koken onder terugvloeikoeling in dimethylformamide in tegenwoordigheid van natriumhydride, waarna het ruwe reactieprodukt behandeld wordt door koken onder terugvloeikoeling in een mengsel van 80-20 azijnzuur en water.

15 De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R een acetylgroep voorstelt bestaat uit het condenseren van de verbindingen met formule 1A en 1B waarin R een waterstofatoom voorstelt, -X ^ “ de keten -CH-CH^- en R^ de groep metanitrobenzyloxy met acetylchloride in tegenwoordigheid van triethyl-20 amine in tetrahydrofuranmilieu.

De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 waarin R de methylgroep voorstelt en - X----Y - de keten -CH-C^- met uitzondering van die waarin R^ een benzyloxy- of benzyloxygroep B voorstelt, bestaat uit het condenseren van 25 de verbinding met formule 9 met de halogeniden met de formule R^ - Z waar in Z een chloor- of broomatoom voorstelt, en R^ een 4~chloorbutyl, 4-cyaan-butyl-, een metanitrobenzyl··, een metachloorbenzyl-, een metacyaanbenzyl-, een 3-methylpyridine-, een 3-cyaan 5-nitrobenzyl- of 3-chloor ^-fluorben-zylgroep voorstelt.

30 De condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door koken onder terugvloeikoeling in acetonitril in tegenwoordigheid van een base zoals kaliumcarbonaat.

Als men bij dunnelaag chromatografie van de aldus verkregen verbindingen met formule 1 twee groepen diastereoisomeren 1A en 1B 35 kan onderscheiden worden deze laatstgenoemden gescheiden door vloeistof- chromatografie met hoog scheidend vermogen. Voor de verbindingen met for- «00 2 6 18 b mule 1 waarin de 4-chloorbutyloxy- en benzyloxygroepen voorstelt, is alleen de geïdentificeerde fractie B geïsoleerd·

De nieuwe verbinding met formule 9 wordt verkregen door hydrogenolyse in tegenwoordigheid van palladium op kool, in methanolop-5 lossing van de verbinding met formule 1 waarin R een methylgroep voorstelt, - X----Y - de keten -CH-CHg- en R^ een benzyloxygroep, weergegeven door de ontwikkelde formule 10 van het formuleblad·

Deze eveneens nieuwe verbinding wordt verkregen uitgaande van parabenzyloxyfenylazijnzuur met formule 11, volgens een werkwijze 10 identiek aan die toegepast voor de synthese van de verbinding met formule 3·

De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 waarin R een methylgroep voorstelt en - X----Y - de keten -C=CH- voorstelt bestaat uit het condenseren van de verbinding met formule 12, met de alcholen met formule R^-OH waarin R^ een 15 metacyaanbenzyl-, een metachloorbenzyl-, een metanitrobenzyl-, benzyl-, of 3-chloor 4-fluorbenzylgroep is·

Deze condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tetra-hydrofuran in tegenwoordigheid van trifenylfosfine (P 0^) en de ethylester van diazadicarbonzuur (EtOCO-N = N - COOEt).

20 De nieuwe verbinding 12 wordt verkregen door gelijktijdig debenzoyleren en afsplitsen van broomwaterstof door middel van een meta-nolische zoutzuuroplossing, van de verbinding met formule 13·

De eveneens nieuwe verbinding 13 wordt verkregen door behandeling met N-broomsuccinimide (N.B.S) in tegenwoordigheid van benzoyl-25 peroxyde, in oplossing in tetrachloorkoolstof van de verbinding met for mule 14, welke verbinding op zichzelf nieuw is en verkregen wordt door condensatie van de verbinding met formule 9 met benzoylchloride in tetra-hydrofuran in tegenwoordigheid van triethylamine.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

30 VOORBEELD I : 3-para(metani trobenzyloxy)fenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydro- furanon-2 (formule 1). Codenummer: 6, éA en 6B Eerste trap : 3-paramethoxyfenyl 5-methoxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 3» formule 3A en formule 3B)·

Aan een oplossing van 12,8 g naftaleen in 100 ml tetra-35 hydrofuran voegt men 1,4 g lithium toe, laat twee uren bij kamertemperatuur 800 2 6 18 * * 5 staan waarna men 14,6 g diethylamine toevoegt en roert tot verdwijning van het lithium. Men voegt een oplossing toe van 16,6 g paramethoxyfenyl-azijnzuur (formule 5) ia 30 ml tetrahydrofuran, waarna men na 30 minuten, langzaam een oplossing toevoegt van 8,8 g 1,2-epoxy 3-methoxypropaan (for-5 mule 6) en het mengsel 4· uren onder terugvloeikoeling kookt. Vervolgens giet men uit in een mengsel van ijs en waterige natronloog, wast de waterfase met isopropylether, zuurt aan met geconcentreerd zoutzuur en extraheert met ethylacetaat. Men droogt boven natriumsulfaat, dampt het oplosmiddel af en lost het verkregen ruwe produkt op in 100 ml benzeen. Men 10 kookt de oplossing onder terugvloeikoeling onder verwijdering van gevormd water, waarna men afkoelt, wast met een waterige natriumbicarbonaatoplos-sing, droogt boven natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt 18 g (rendement 76¾ van de olieachtige verbinding met formule 3 die men chromatografeert door middel van vloeistofchromatografie met hoog 15 scheidend vermogen (SiO^ 12-25 ƒ0 (elutiemiddel ethylacetaat-heptaan 50/50).

Men verkrijgt op deze wijze 7»1 g van een olieachtige verbinding 3A·

Rendement : 30¾

Bruto formule : C^ïï^gO^

Elementair analyse: 20 ___

__C__H

Berekend (%) 66,08 6,83

Gevonden (%) 66,21 6,91 en 7,4· g van de olieachtige verbinding met formule 3B.

25 Rendement : 32¾

Bruto formule : C^H^gOij.

Elementair analyse:

__C__H

50 Berekend (¾) 66,08 6,83

Gevonden (%) 65.90 -6,58

Tweede Trap : 3-parahydroxyfenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 2).

Men kookt een oplossing van 0,7 g van de in de voorgaande 35 trap verkregen verbinding met formule 3 in 7 nil 48¾1 s broomwaterstofzuur onder terugvloeikoeling waarna men 20 ml water, 20 ml van eemerzadigde 8002618 6 natriumchlorideoplossing en 50 ml ethylacetaat toevoegt. Men neutraliseert met een waterige natriumbicarbonaatoplossing, decanteert de organische fase, droogt haar boven natriumsulfaat en dampt haar in. Men verkrijgt 0,5 g (rendement 81$) van de verbinding met formule 2; men kristalliseert 5 in ethylacetaat.

Smeltpunt : 120°C

IR Spectrum : banden van fenol en alcohol met 3440 en 3240 cm"1 -1 lactonband 1730 cm 10 RMN Spectrum (DMSO) £ ppm: 9,65 s, 1 fenolproton 7,04, d, en 6,67, d, (J=9 Hz): 4 benzeenprotonen gecentreerd op 5»03, m, 1H op plaats 5 van de furanonring gecentreerd op 4,53, m, 1H op plaats 3 van de furanonring 15 gecentreerd op 3»88, t, 2 methylprotonen van de 5-hydro- xymethylgroep gecentreerd op 2,42, m, 2 protonen op plaats 4 van de furanonring

3,62, s, -0 H

20 Derde trap : 3-para(metanitrobenzyloxy)fenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydro- furanon-2 (formule 1); codenummer: 6, 6A en βΒ,

Men kookt 4 uren onder terugvloeikoeling een mengsel van 25,8 g van de in de voorgaande trap verkregen verbiriing met formule 2, 21,2 g metanitrotolueenchloride en 49,6 g kaliumcarbonaat in 150 ml aceto-25 nitril, waarna men filtreert, het oplosmiddel afdampt, het residu kristal liseert in een mengsel van ethylacetaat en n-heptaan (80-20). Men verkrijgt op deze wijze een mengsel van vier diastereoisomeren met codenummer 6 welke weergegeven zijn in Tabel A, die men chromatografeert door middel van vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen (elutiemiddel 30 ethylacetaat 80 n-heptaan 20). Men verkrijgt 11 g verbinding 1A met code nummer 6A.

Rendement : 25$

Smeltpunt : 98°C Bruto formule : C^gH^^NOg 35 Elementair analyse: 8002618 7

___C__H__N

Berekend {%) 62,97 99 08

Gevonden (¾) 62,67 5<09 3<8θ

5 en 12 g verbinding 1B met codenummer 6B

Rendement : 30#

Smeltpunt : 115°C Bruto formule : C^gH^NOg Elementair analyse: 10 _. - .. ........

__C__H__N

Berekend (#) 62,97 ^,99 ^,08

Gevonden (%) 62Λ6 5<21__^,15

Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeen-15 korastige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die weergegeven zijn in Tabel A met de codenummers 1,2, 12 en 16-· VOORBEELD II: 3-parahydroxyfenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 2).

Eerste trap : 3-paramethoxyfenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 20 (formule k).

Aan een oplossing van **0,8 g ethylester van paramethoxy-fenylazijnzuur (formule 7) en 60 g 4-paratosyloxymethyl 2,2-dimethyldioxo-lan-1,3 (formule 8) in 300 ml dimethylformamide en onder argonatmosfeer voegt men 10 g natriumhydride toe waarna men de oplossing brengt op 60°C 25 voor het inleiden van de reactie·, en vervolgens 5 uren op 90°C verwarmt*

Men verdunt met 300 ml water, extraheert met ethylacetaat, dampt het oplosmiddel af en destilleert het residu (kookpunt^ ^ = 158-160°C). Men voegt het verkregen produkt toe aan een mengsel van azijnzuur-water (80-20) en kookt de oplossing k3 minuten onder terugvloeikoeling waarna men verdunt 30 met ijswater, en brengt de pH van de oplossing op 6 met behulp van natrium bicarbonaat, extraheert met ethylacetaat, droogt boven natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt 13 g van een olie die langzaam kristalliseert.

Rendement : 3&°/°

35 Smeltpunt : ^ 50°C

800 2 6 18 8

Bruto formule :

Elementair analyse:

| C__H

5 berekend (%) 64,85 6,35 bevonden ($) 64,61 6,05

Tweede trap : 3-parahydrofenyl 5-hydroxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 2)

De werkwijze is identiek als toegepast in de tweede 10 trap van Voorbeeld I doch men gaat uit van de voorgaande verbinding met formule 4· VOORBEELD III: 3-para(metanitrobenzyloxy)fenyl 5-acetoxymethyl 3H-dihydro-furanon-2 (formule 1); codenummer: 7A en 7B·

Aan een tot 5°C afgekoelde oplossing van 3»4 g 3-para-15 (metanitrobenzyloxy)fenyl 5“hydroxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 1), codenummer 6A, beschreven in Voorbeeld I, in 100 ml tetrahydrofuran, voegt men 1 g acetylchloride toe en vervolgens 2 g triethylamine. Vervolgens laat men 24 uren staan bij kamertemperatuur, filtreert, dampt het filtraat in, neemt het residu op in ethylacetaat, wast met water, droogt boven natrium-20 sulfaat, dampt het oplosmiddel af en kristalliseert het residu in ether.

Men verkrijgt 3 g van de verbinding met formule 7A.

Rendement : 79$

Smeltpunt : 7δ°0

Bruto formule : ^20^19^°7 25 Elementair analyse:

__C__H__N

Berekend ($) 62,33 4,97 3,64 ·

Gevonden (%) I 62.47 I 5.08 l 5.48 30 Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van de verbin ding met formule 1, codenummer 6B, beschreven in voorbeeld I, verkrijgt men de verbinding met formule 1, codenummer 7B.

Rendement : 89$

Smeltpunt : 108°C

35 Bruto formule : C^qH^NO^ 800 2 6 18 9

Elementair analyse:

__C__H__N

Berekend (%) 62,33 k,97 3,6A

5 Gevonden (%) 62.25 b,92 3,33 VOORBEELD IV: 3-para(metanitrobenzyloxy)fenyl 5-methoxymethyl 3H-dihydro-furanon-2 (formule 1), codenummer: 8,8A en 8B Eerste trap : 3-parabenzyloxy fenyl 5-®ethoxyme thyl 3H-dihydro furanon-2 (formule 10)· 10 De gebruikte werkwijze is identiek als toegepast bij de synthese van de verbinding met formule 3 als beschreven in de eerste trap van Voorbeeld I doch uitgaande van parabenzyloxyfenylazijnzuur (formule 11)· Men verkrijgt 65# van de verbinding met formule 10.

Smeltpunt : 12k°C

15 Bruto formule : c^20°k

Elementair analyse:

__C__H

Berekend (%) 73,06 6,^5 20 bevonden (%) I 73.02 6A?

Tweede trap : 3-parahydroxyfenyl 5-oethoxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 9)·

Men hydrogenolyseert bij 30°C gedurende 2 uren, onder een druk van 3 bar waterstof een suspensie van g van de verbinding met 23 formule 10, verkregen in de voorgaande trap en *f,3 g palladium op kool met 1C$ palladium in 700 ml methanol. Men filtreert en dampt het oplosmiddel af en verkrijgt 26 g produkt.

Rendement : 87$

Smeltpunt : 75°C

30 Bruto formule : H^O^

Elementair analyse :

__C__H

Berekend (%) 64-,85 6,35 35 Gevonden (%>) , 64,38 6,69 800 2 6 18 10

Derde trap : 3-para.( metanitrobenzyloxy) f enyl 5-methoxymethy 1 JH-dihydro-furanon-2 (formule 1), codenummeri 8,δΑ en 8B.

De gebruikte werkwijze is dezelfde als toegepast in de derde trap van Voorbeeld I doch uitgaande van de verbinding met formule 5 9· Men verkrijgt op deze wijze een verbinding met codenummer 8, die onder

worpen wordt aan een scheiding door middel van vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen (elutiemiddel ethylacetaat 70 - n-heptaan 30) waarbij men 23# van de verbinding 1A verkrijgt, met codenummer 8A. Smeltpunt : 78°C

10 Bruto formule : C^H^NOg

Elementair analyse:

__C__ïï__N

Berekend (#) 63,86 5,36 5,92 15 Gevonden (#) 63,63 5,06 3<73 en 50# van de verbinding 1B (codenummer 8B)# ~ Smeltpunt : 56°C Bruto formule : C^H^NOg Elementair analyse: 20 __|_|_

__C__H__N

Berekend (#) 63,86 5,36 3,92

Gevonden (#) 63,6^· 5,37 4,10

Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeen-25 komstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen 1 die voorkomen in

Tabel A met de codenummers : 3, 3B, 5, 5B, 10, 10A, 10B, 13, 13A, 13B, 15, 17, 17A, 17B, 18, 18a en 18b.

VOOEBEELD V ; 3-para(metacyaanbenzyloxy)fenyl 5-methoxymethyl 52-furanon-2 (formule 1); codenummer : ik.

30 Eerste trap : 3-(parabenzoyloxy)fenyl 5-methoxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 14·). ^

Aan een oplossing van/5-parahydroxyfenyl 5,-methoxymethyl 3H-dihydrofuranon-2 (formule 9) beschreven in de tweede trap van Voorbeeld IV, in 25 ml tetrahydrofuran, voegt men 1,3 g triethylamine toe en ver-35 volgens 0,7 g benzoylchloride. Na 20 minuten bij kamertemperatuur filtreert men, dampt het filtraat af, neemt het residu op in ethylacetaat, wast met 8002618 11 een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing, droogt boven natrium-sulfaat, dampt het oplosmiddel af, en wast het gekristalliseerde residu met ether.

Rendement : 9k%

5 Smeltpunt : 108°C

Bruto formule : C^H^gOj.

Elementair analyse:

__C__H

10 Berekend (.%) 69,93 5,56

Gevonden ($) 69.89 5.68

Tweede trap : 3-broom 3-(parabenzoyloxy )fenyl 5-methoxymethyl 3H-dihydro-furanon-2 (formule 13)·

Men kookt 3 uren onder terugvloeikoeling, een oplossing 15 van 10 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding met formule 14, 5,if g N-broomsuccinimide en enkele kristallen benzoylperoxyde in 350 ml tetrachloorkoolstof. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu in ether. Men verkrijgt 63$ van de verbinding met formule 13.

20 Smeltpunt : 136°C

Bruto formule : 0^

Elementair analyse: #

__C__H

25 Berekend ($) 56,31 23

Gevonden ($) 55.98 if,05

Derde trap : 3-parahydroxyfenyl 5-methoxymethy1 5&-furan.on-2 (formule 12).

Men kookt een oplossing van 10 g van de in de voorgaande trap verkregen verbinding met formule 13 in 125 ml methanol verzadigd met 30 chloorwaterstofgas en 125 ml methanol. Daarna dampt men in, neemt het resi- natrium- du op in ethylacetaat, wast met een waterige/bicarbonaatoplossing, droogt boren natriumsulfaat en dampt het oplosmiddel af. Men kristalliseert het residu in ether.

Rendement : 67$

35 Smeltpunt : 1*f1°C

800 26 18 12

Bruto formule : c«j2H12°4 Elementair analyse:

_C_H

5 Berekend (#) 65,44 5,49

Gevonden (#) 64,57 5Λ9

Vierde trap : 3-para(metacyaanbenzyloxy)fenyl 5-methoxymethyl 5H-furanon- 2 (formule 1); codenummer : 14.

Aan een oplossing, gespoeld met een argonstroom en af- 10 gekoeld tot 0°C van 2,2 g van de verbinding met formule 12, verkregen in de voorgaande trap, 3,1 g trifenylfosfine en 1,5 g metacyaanbenzylalcohol in éO ml tetrahydrofuran, voegt men 2 g ethylester van diazadicarbonzuur (DEADC) in 10 minuten toe. Vervolgens laat men 30 minuten bij 0°C en 90 minuten bij kamertemperatuur staan, dampt de oplosmiddelen af en chromato- 15 grafeert het residu op een siliciumoxydekolom. Na verwijdering van de do on onzuiverheden/tolueen, stopt men de chromatografie en extraheert het pro-dukt van het siliciumoxyde met een mengsel van methyleenchloride en methanol. Men dampt het oplosmiddel af en herkristalliseert het residu in ether. Rendement : 30#

20 Smeltpunt : 70°C

Bruto formule :

Elementair analyse: _C_H_N_ 25 Berekend (#) 71,63 5,11 4,18

Gevonden (#) 71,67 5.05 4,25

Volgens dezelfde werkwijze doch uitgaande van overeenkomstige reactiemiddelen verkrijgt men de verbindingen met formule 1 die voorkomen in Tabel A met de codenummers 9, 11, 19 en 20.

30 VOORBEELD VI: 3-para(metacyaanbenzyloxy)fenyl 5-methoxymethyl 3H-dihydro- furanon-2 (formule 1) "cis", codenummer 13B.

Men hydrogeneert bij 0°C en onder normale druk, in tegenwoordigheid van 0,05 g palladium op kool, een oplossing van 0,5 g van de verbinding met formule 1 en codenummer 14, verkregen in Voorbeeld V, in 50 35 ml watervrije methanol. Na 80 minuten reageren filtreert men af, dampt het filtraat in en verkrijgt 90# van de cis-verbinding 13B. Deze verbinding is 8002618 13 identiek, in het bijzonder volgens dunne-laag chromatografie met de verbinding verkregen volgens Voorbeeld IV (13B) en welke voorkomt in Tabel A. Men leidt hieruit af dat de meest polaire verbinding de cis-structuur bezit.

5 800 2 6 18 - 14 -

z I I I I I I I I

I's Os W CM N On JX

O'. ο. Ον Ό IX O. IX

<» «. ·» v «» *> I

IS. rs rs IS Ό Ό Ό

Tj- o CM CO -Φ Os s* u o in ο Ό Ti· rH xfr •H >·»·» ** ·**·*! o O Os 00 Ή Ο ·—I Ή r-4 +-0) NO Ό fx rs Ό NO Ό C w ____________________ ® >» a 1 * ï j ï i i i i i ___q__O) -O__gj__jQ I σ> J3 I Q)__ l +> .

C I C '-N CO Ή 5 1 0 0 0¾¾ 00 Ή Ή to ~o s nw,_____ +-,-. o Q Ό t 1-4+-0 ΙΟ nNJ in O C Ο \ / Ή ε o n_ v _W Q- ________ +> -c

•H Nt rs CO

in 3 o co is.

^ 05 00 CM = Λ _! Si 8 n i i lH______ 0 ^ r?

"o "M" N't jH

E Ο Ο O. O

fc r-4 CM "M* jH

O) 0 3 CM CM CM

c +* E X x_ ΧΛ

•H 3 to Ό ω 'O

"O h Ο Ή , rM , γΊ c co +· υ υ ο__ 3---"-- ^ -S ο ο NO ^ ίχ « -> +- γ—4 +* Ή si" ^ Ο Ο '“Ν

ι—I Ε Φ Ε Φ CM

< « Ή ιΗ X - ι α 3 ο. 3 υ -J φ ε φ ε S-» ÜJ ο μ ο Μ ι ë ^ ο ^ ο ο 05 Μ- 05 μ- ι DC co ο χ δ 8 * .

ιχ = = = ι υ ιι _ IX = = ο X I __________

I I

C ο ι _ •η υ ε 00

"2 C? +> C h Ή CM CO CO

Ο ·Η Ο Ο Ο > Ό Ε Ό q 8002618 o - 15 - CM CM 00 Os

_ Ό CO © CO

z ^ ^ _ t 1 » ^ ____ oo n. in os «£> O' £ O CO M" LO O' o T k k k «I ' I ' ' Ό Ό Ό Ό Ό___^ __ U -Η fs Ό -H NO N· [> .5 CO Ή O· CO O Os Ό n ^ ^ ^ ^ •poo rsiSkCO co co i cm cm C w Ό Ό N N. N sQ sq__

Ji „ g s s i g g g s

Hjo A O A O) A Ui A O) C I c /—> CO Ή I ¥] φ φ ΦΚ ^ CM ^ hTJ Es- ______ 1 iou S 8 I * w a.— \y ^___ +. m m co JC co CO co O *“ «- * . -H CO CSJ = 2 pH 5 ο ή Ο Φ co CO co E O) _______

-rf- SO

O M- O

z o o z Φ -* Q O I^j

CM « CM -H

oo x x x. -H- •N E I'S O' Os 00

3 Lj Η Η H

no ο ο ο υ CQ <+- ___________ pH* V oo S Os 1 ^ t* ϊ ΐ u CM ΕΦ Ε ® Ε _© Φ X Ή Λ -Η 5 ο 0-0 0.30-3 ? ο- φε φ ε φ ε < ή ι ον ο ν ο ν ^ Α£ Ο NO NO Ν Ο _J I I 01Μ- Ο) <+=. Ο) **-

ÜJ

CD __ < _-------- Η ë Χ° g ’ 8 = = ι >· 'cm ! δ ! ±

! V

= -Η I Φ CQ < ο ra φ ε _ NC-N*oi ·μ* w m Ό φ -Η Φ Ο 3 > -ο ε υ C I ; οηη ? fi 18 - 16 - go oo γν N- oo n- co

2 0 —ι o cn ό h· OW

^ η *> * *, «^ ^__co co co co

"~~Z £ -π cn rs KcorscN

I O C\ os rH O O O On ^ ^ te» *» ·» %» n- m -v*· m n· m n- n- Κ Ό lx oo co κ co w

U O <0 On no CO Ν’ CO CN

•H O N % ^ H s «» ^ s.

0 CV<CVI<N<N CVICVJCVJCVI

+» φ Ό NO Ό Ό νΟΌΌΌ c μ o» >------- E ·—I ··.· · · f < Φ O ^ U > u > tl > ti > Ή C Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ LU O -D 0> -O U> _Q U) -O U) _ — ; I +·

CIC—N

Φ Φ Φ O o On On

Ih Ό E w CO NO N 00 j +» rH +· o Ό o oo 00

g Ij IN O

Ξ O «Η Ή r—1 10 Q. ___________________ +· co >o

-C CO CO

Ü ·.

• <H CO 5 in S

>H S ^ 00 O Φ co co Ξ O) Ό cT* cT* o 2 2 2 On On

Φ ΓΧ rH -H

rH ^ XX

0 3 X = O O

+* E OO CS CS

d u r-H υ o

ti O O

m <+- 'oj--— --- ———

H

O On

> +* <H

tl Φ Φ E Φ > Λ Ή w as Φ E = = :

< t—I O M

0Ü tl O

_| I D)*+-

LU

00 ___ ff---------

CO

X

ï · ? Q£ 0 *CV| ! 5

1 I

I X

I O = r I I r X __ 1 8002618 C ti •Η I Φ .ο σ> φ E co < co

tl C +* Ό E

Φ·ΗΦ03 Ό NO IS I's

> T3 E O C

- 17 -

CM CO CM O CN "t <N

Ors.CN i—i O I O O

7 * * * «k *. ·» ^

CO CO CO ^ CO CO CO

2 Ό Ό Ό NO CM Ή ï co o co co co I co iSs *y T * * * * * * * *2 m in m w in ·Μ- c r , ......—-------- σ Ό CO Ό ''f Ό CM r-(

. CO Ό CO 00 00 CM CM

Jj ***** ** *2 O CO COCO CO CO ist^t J2 vO Ό Ό Ό Ό Ό Ό C---------- Q) v M ·······* J2*e©«>©©®c>a><i> ΓΊ _q σι -Ω σ> -η σ> .q o> ______1-1--1

X , ΐ _ CO Q Γ CO

§ i § s w ® ^ Μ Ί3 E s-x_________ I - g 1 p R S 1 fe «aw ^ % in co o co co ». «· > rs = = in

0 a» *fi JG

1 σ> co co M3 o'0 § Λ zo. Ö /m 3 h in 5 1 x = 25 0 h 2; (Γ* ho fr* u CO Μ- υ ., O'.

•Η ^ Ή “f 1 oi 1 rH S = = a 3

© E

X-. 0 M

3 &·2 § _._________" " M---- a) : i f

Gj 1 to £______

CM

r 5 = . i ! x = Si ! V Ί >< _______________

•5 I © < CO

μ C O-D i 00 00 00 CN

φ ·Η E O 3

> TJ O C

ο η n 9 1ft 0)

21 1111 III I

- 18 -

ΙΛ CM CO CM O' CM rs. CO

> I m in m m in o >—i I—I V I » a* o m in in m in -m- m c ---*.-------- σ _

Ο Ό O "'t O 00 K

lH 00 00 CO Ό CO ph cm •H U *» ^ *» 0 in to in to m i >o >o +* Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό c ...........—------- a> · · I I · y * · E h > h > Ih > M > 0) >?. Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ φ pH -O 0> -Q D> -QOJjQ O)

Ixl _____ 1 +> C I C > hJ· Tf φ φ φ ^ Ό CO I rj- h Ί3 E w Ή __________

+* ^ pH +> O

Φ C O

E 3 '— O 00 O

</> a. m I in

V V

+» o oo -c co rs u ».

• ·Η Ό = z -rf- •H 5 5 "t

Ο Φ CO CO

E σ>__ -Τ’ 0 o

«Η ·—I

Φ u o H O' IV.

0 3 pH = = rH

+* E X X

3 M O' O'

in Ο Ή pH

CO H- O O

Ü) _ iH ...... 11 1 "" 0 1 +* $ S-P 0) E Φ <1 Ή Ή ü£ CL 3 Z S =

_J I ® E

LU Oh CC h 0 < U) <+-

CO

eg x ? g = = >-

I CM

I X I

I U = = X

I 1 U

ix it I O = so

I I

X ___- 1 8002618 C h

•Η I Φ < CO

.Q Ο) Φ I

M C HT3 g ο Ο O pH

Φ ·Η Φ 0 3 Ή Ή pH pH

> -O E O C

- 19 - co 1 co ‘ in m w ο s m t ι CO "Φ I—1 O H fH f-1 Z k k k K k k k, "«t >+ H- H" ^ Φ

Λ o lx OO CM 00 OO

> CO Ο Ό 00 Ό Ό Ό / fH I k k k k k k k, 0 m m m in mm m C _;______________ 1 fe 8 8 8 8 * 8

•Η O ' * > k k. k k I

Ο Ο Ο Γ—I Ή fH ·Η Ή

+* N N N N [X hs fV

C _________ fl) ' -------------

E r Y

» · · · ·· ( ' ® h > h > h > M> tH Φ φ φ φ Φ φ ΦΦ ui ja c» -Q cn _α σ> jo* u>

_ 1 _____ __— I

I +»

c I c ^k m ό I

4)0(1)¾¾. CM fH CM

Μ -Ό £ w +* +* —k <h c o m

Φ 30 CO OO Ό I

£ Q.W fH OO Os v> _____________— +5 ——— -C CO Ό

U CO CO

• H k k Ή 3 CO JSs = =

Ο Φ CM CO

E 0> CO CO

*) O O

f Φ Z z fH ΓΧ Ok O 3 fH fH s =

HEX X

S U Os Ο h Ο -Η P3

CO M- O O

0) ----- ““ O ^ > Φ h E Φ Φ H = = = > CL 3

OS

fH Oh < 0£ h 0 I Of *+- -J ___ 1x1 - ----—----- CO----—---- 2

CO

ë ë 8 --

I I I

"Γ CM

I u 5 5

I I

I X

I o = = =

I I

X

c u •Η I I 0) < _o σ>.) φ E oo μ c*:h ό e cm co

Φ ·Η. ΙΦ O D fH H CO CO

> O' E O C H fH

ο η η o 1 a - 20 - ® IQ Ν ον -η ον co ό - Η (Ν Vt CO Ό IN CO ΙΟ Λ* V * * * V * ο Φ__tf^coco Ι^ΚΚΝ.

« oo η m ο >> -Η Ο CN CNJ co η- κ Μ> 'll ± ' * * » mioinio ^t- .- σ--------- ', Ο Κ ΙΩ Κ «O-^CSOv Μ Ό Ό ΙΩ CM Ον Ον CO Ο *2 ^ ^ ^ ^ ^ ^

2 υ Γ* Γ* 9> ή *Η (Ν CO

+; Γν IN ιΩ If) Ό Ό Ό Ό ο Ε--------- Ο «.’«,ν.Ί ri ^ * μ ' > μ > μ > μ > LU Φ Φ Φ φ φ φ φ φ -O ο) _ü ο» .ο ο) _ο σ> 1-Γ-3=--------- C I C *“*>.

ΦΦΦ^Ο C0 Ον κ M-OE'—'CO CM _» 1 1 Γ Η -—> Ή +» (J ο Ο Ν.

2 C β o η ΟΝ 1η i 2 κ -1 ή V) Ο.

+; S οο co νο

«c co co co CO

O ** K «. ^

• H tf) CO 00 CM

r{ ψ. £2 O ό oo 0 ® « 'T co co . Ό vo 00 o o

„O O CM CM

O 2 Z Z 2 „ -H (Ns Η VO oo 1 i < =£ 1,0 8 8 3 8 AD ·+- O (_) (j <j

iH

O) CM CM CO.

Η H +> CM H CM

O Φ φ φ > Ε ® +* Ε Φ Ε Φ

Μ Ή O H >H

Φ H 0.3 00.3 0.3 > Of Φ Ε Γ-H Φ ε ΦΕ z

w I OM O C Ο M OM

. UO x Ό M O MO

< CD M- o > 0> <4- cd *+- _l ______ LU —.---- co £

co CO

SS 5 g 11 i i

> I

CM Z z I I x J X o υ i I II X z - I o o

>< I I

CM <- •H | Φ -P SP -2 § ^ w vo is.

M C -Η T3 £ H iH —| 1_5 Φ-ΗΦ03 ^

> "O E ü C

8002618 - 21 -

CO CO CO , . I - I

co co co i i i i I

«» *» Z Γν. iv. ps

(II in 't in hs'D'K'O

» R 5 IV , » ® * ^ £ X ·<* -Φ rp 0 _________ 5 w co cm m io id <h σ £> cn co ιη no in co

h r i CN* CN* CN I CN CN CN CN

•g ° nO Ό Ό . Ό Ό +|____________ 1 * ’> M > M > M > ω oooooooo JÏJ ^ _Q U) _D O) .fiöJ-Q ö)

LU

mm—^,m}m^—' . J. CO 00 c I c -N Q 1 ^ ^ 0 0 0¾¾ MOE n—' ___ I o Ό

S-H U £ . K K

O C o On · E 2 w «0 o.___________

Ij Ό On

Jc CO Pn “ u N *“ . .H <N = -¾ i—I 5 CO Ό

O O CO CO

E O

----- — ’ >o o o <± CN r* Φ Z o H 00 Ss

0 3 H - -F

D f O On

M O nH

CQ «4- O 'n-' *.y CO "Φ

x-w +* CVJ +J CN

J? E O I ® o 0.3 = 0.3 = Μ Ή 2 E 2 1 O Q£ OM p Jj >1 -M O Ji ,ο O) M- O) *+· < __________ _J -—-—

LU

CD

^ ' x” δ 8

1 I

>- I X = = = I o ! è .

I U = = r

I I

>C _____ 1 < co c M CO „ „ •H I O CO 00 JOWOÈ Ps Ps v Ή ^ M C +* “O E -Η Ή O ·Η O O 3

> Ό E O C

a η n 0 £ 1 β

Z III I II

- 22 - v Fv in cm in ~ W On τ|· co oo o >» * I «· » *· *» •Η X Tf m Ό o ------------> σ in ο ή co co in ο. iv. in cm h » I * » ' »

•HO CM CM CM CO CO

Ο Ό Ό Ό S S

•M

-------- 0) e ' . . . . .

O) Ll V. Li > Li > I—I &< (1>φ Ο) Ο ΦΟ lu ^ o> -ω σ> jo σ> I +» E I E I Ό IV.

V) O.W

5 £ Γν CO

-E N k CO

O ·. *. fc

. ·Η ·* CM O

.-( -a NO Ό I—I

O <V CO CO CO

E CD

_7ί· o o u. u.

-H —i -M" ο υ ο o ·—I 00 Ό 00 0 3 Ή Ή Ή

ME X X X

3 M Os On On ïh O i—f ιΗ Ή CO <+· <J o o

OQ

^ 4* -H ^ ©

0, CM EO

EO ·—I

^-n .Η O. 3

O) Ω. 3 s O E

i—I Ή Φ £ OM

O OZ OM MO

> I MO σ)<+- M CD4- Φ > ________________ <

_J CO

LU CC X

co O y = = i 1 i

1 CM

! x i

I U X

! I O =

I X II

i υ u = i i i

X

800 2 6 18

C M

•Η I Φ

.Ω CD Φ E

MC-MT3E 00 On O

> “O E O E

Α Τ' 23

De verbindingen met formule 1 zijn onderzocht bij proefdieren en blijken werkingen te bezitten in het psychotrope gebied in het bijzonder als reversibele remstoffen voor monoamineoxydase.

Deze werkingen zijn aangetoond in de volgende proeven: 5 Proef A : Antagonisme ten opzichte van ptosis waargenomen 1 uur na een intraveneuze inspuiting (2 mg/kg) van reserpine bij de muis volgens de proefomstandigheden beschreven door GOURET C. en THOMAS J. in J. Pharmacol. (Parijs), (1973)* 401#

Proef B : Potentialisering bij de muis van algemene bevingen veroorzaakt 10 door een intraperitoneale inspuiting (200 mg/kg) van dl-5-hydroxytrypto- faan, volgens het protocol beschreven door GOURET C. en RAYNAUD G in J.

Pharmcol. (Parijs) (197^)» 5» 231.

Proef C : Remmende werking op monoamineoxydase wordt gemeten met twee zenuwhomogenaten van ratten op verschillende tijdstippen na orale toe-15 diening van een dosis van 5 mg/kg van de verbindingen met formule 1. De werking van type A wordt gemeten door gebruik van serotonine als substraat en die van type B onder toepassing van fenylethylamine volgens de omstandigheden beschreven door R.J. WURTMAN en J. AXELROD in J* Biol. Chem. 2^-1, 2301, (1966), en J.A. ROTH en C.N. GILLIS in Mol. Pharmacol. 11, 28-35, 20 (1975).

De in deze drie proeven verkregen resultaten met de verbindingen met formule 1 alsmede die verkregen met vergelijkingsverbindingen zijn samengevat in de Tabellen B en C.

25 800 2 6 18 24

TABEL B - PROEF A - PROEF B

Codenummer van Acute giftigheid PROEF A PROEF B

verbinding LD 50 (mg/kg/p.o.) ED50 (mg/kg/ ED50 (mg/kg/ (oraal) p.o.) p.o.) 1 - 19 14 2 >2000 5,5 9 3B 2000 3,6 1,7 4 >2000 0,3 0,19 5B - 11,5 15,5 6 - 1,4 1,5 6a >2000 4,4 5,8 6B >2000 1,6 2 7A - 12,5 10 7B >2000 2,5 3,2 8A >2000 6,2 4,4 8B 2000 0,58 0,29 9 > 2000 0,22 10A >2000 24 10 10B >2000 15 10 11 >2000 2,3 1,6 12 - 10 16 13A >2000 12 20 13B >2000 0,9 -1,7 14 - 0,68 0,55 15 - 5,8 12 16 >2000 1,2 3,5 17A >2000 5,5 6,4 17B 1700 0,32 0,55 18a - 23 16 18B >2000 5,4 3,1 19 >2000 2,1 2,4 20 _> 2000_4j4_4_ NILAMIDE 1100 4,5 5,2 DEPRENYL 520 9 3 TRANYLCYPROMINE 58 1,55 1,37 PARGYLINE_480_^4_48_ 800 2 6 18 25

TABEL C - PROEF C

Codenummer van Dosis Werking IMAO "A” Werking IMAO "B" verbinding (mg/kg/p.ó.) Max 8 uren 24 uren Max 8 uren 24 uren 5 6B 5 83 12 0 17 2 0 8B 5 89 40 0,5 35 11 3 10A 5 27 11 4 79 ^0 4 10B 5 68 39 2 82 62 8 13B 5 91 43 3 23 7 4 10 .4 5 50 45 088ο 6 5 87 20 1 22 13 3 17B 5 95 86 27 17 2 o 18A 5 21 11 5 80' 58 16 18B 5 62 21 2 90 70 12 15 13A 5 51 26 2 11 7 o 9 5 97 80 26 83 32 3 11 5 80 34 1 96 81 15 19 5 72 49 16 97 92 48 _14_I_97 68 0_71 22 0 20 NIALAMIDE 5 Onwerkzaam Onwerkzaam TRANYLCYPROMINE 5 88 65 67 100 ?6 84 DEPRENYL 5 10 O O 85 71 63 PARGYLINE_^_8 6_7 72 72 70

Uit de resultaten weergegeven in de Tabellen B en C, 25 blijkt dat het verschil tussen de giftige dosis en de werkzame dosis het gebruik van de verbindingen met formule 1 in de geneeskunde als remstoffen voor het monoamineoxydase; zij worden in het bijzonder gebruikt als de-pressiewerende middelen en bij cerebrale ouderdomsverschijnselen.

Zij worden bij voorkeur toegediend tesamen met een fysio-30 logisch verdraagbare drager, oraal, in de vorm van tabletten, beklede ta bletten of capsules, in een hoeveelheid die gemiddeld tot 500 mg per dag werkzaam bestanddeel kan bedragen of in de vorm van een injecteerbare oplossing in een hoeveelheid die kan gaan tot 50 mg per dag werkzaam bestand- •b >s deel; het gebruikt oplosmiddel bestaat uit jjdnaire en ternaire mengsels 35 die bijvoorbeeld water, prop/leenglycol, polyethyleenglycol 300 of 400 of 800 2 6 18 26 een ander'fysiologisch oplosmiddel bevatten, waarbij de relatieve hoeveelheden van de verschillende bestanddelen geregeld worden als functie van de toegediende dosis* Tenslotte wordt opgemerkt dat de genoemde tabletten, beklede tabletten, capsules en injecteerbare oplossingen één of 5 meer van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding kunnen be vatten.

8002618

Claims

1. Nieuwe 5H-furanon-2 en 3H-dihydrofuranon-2 verbindingen, gekenmerkt doordat zij beantwoorden aan de formule 1 van het for-5 muleblad waarin: R een waterstofatoom voorstelt in welk geval - X ---- Y - de keten -CH-CH^- voorstelt en lén van de volgende groepen: 3-methyl-butyloxy, cyclohexylmethyloxy, metanitrobenzyloxy, metanitrobenzyloxy A, metanitrobenzyloxy B, metacyaanbenzyloxy en 3-cyaan 5-nitrobenzyloxy; 10. een acetylgroep in welk geval - X ---- Y - een keten -CH-Cï^- en R^ een metanitrobenzyloxy A of metanitrobenzyloxy B groep voorstelt; of R een methylgroep in welk geval: ofwel - X ---- Y - een -CH-CHg groep en R^ één van de 15 volgende groepen voorstelt: ^-chloorbutyloxy, ^-chloorbutyloxy B, Jf-cyaan- butyloxy, benzylroxy, benzyloxy B, metanitrobenzyloxy, metanitrobenzyloxy A, metanitrobenzyloxy B, metachloorbenzyloxy, metachloorbenzyloxy A, meta-chloorbenzyloxy B, metacyaanbenzyloxy, metacyaanbenzyloxy A, metacyaanbenzyloxy B, 3-methyloxypyridine, 3-cyaan 5-nitrobenzyloxy, 3-cyaan 5-nitro-20 benzyloxy A, 3-cyaan 5-nitrobenzyloxy B, 3-chloor'4-fluorbenzyloxy, 3- chloor 4-fluorbenzyloxy A, 3-chloor ^-fluorbenzyloxy B; ofwel - X —— Y - de keten -C=CH- voorstelt en R^ dan één van de volgende groepen: metanitrobenzyloxy, metachloorbenzyloxy, metacyaanbenzyloxy, benzyloxy, 3-chloor A—fluorbenzyloxy. 25 2, Geneesmiddelen, in het bijzonder depressiewerende stoffen en voor de behandeling van cerebrale ouderdomsgebreken, de verbindingen volgens conclusie 1·

3· Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt doordat dit tenminste een verbinding tesamen met een fysiologisch verdraagbare 30 drager bevat. k. Werkwijze voor de bereiding van 5H-furanon-2 en 3H-di- hydrofuranon-2 verbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidtwaarin R een waterstofatoom voorstelt, door condenseren van de verbinding met formule 2A, 2B of 2A+B, met halogeniden 35 met de formule waarin Z een chloor of broomatoom voorstelt en een 800 2 6 18 f 3-methylbutylgroep, een cyclohexylmethylgroep, een metanitrobenzylgroep, een metacyaanbenzylgroep of 3-cyaan 5-nitrobenzylgroep, welke condensatie eventueel gevolgd wordt door een vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen van de verkregen verbinding voor het scheiden van de dia-3 stereoisomere mengsels.

5· Werkwijze voor de bereiding van 5H-furanon-2 en 3H-di- hydrofuranon-2 verbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule L bereidt waarin R een acetylgroep voorstelt door condenseren van verbindingen met formule 1 met structuur A of B waarin R >10 een waterstofatoom voorstelt, -X——Y- de keten -CÏÏ-CI^- en R^ een meta- nitrobenzyloxygroep voorstelt, met acetylchloride, in tegenwoordigheid van triethylamine in tetrahydrofuranmilieu.

6. Werkwijze ter bereiding van furanonverbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formulel bereidt waarin R 15 een methylgroep voorstelt en -X——Y- de keten -CH-CH^-, met uitzondering van die waarin R^ een benzyloxy of benzyloxy B groep is, door condenseren van een verbinding met formule 9 met halogeniden met de formule R^-Z waarin Z een chloor of broomatoom voorstelt en R^ een ^-chloorbutyl-, een *§— cyaanbutyl-, metanitrobenzyl-, een metachloorbenzyl-, een metacyaanbenzyl-, 20 een 3-methylpyridine-, een 3-cyaan 5-aitrobenzyl-, of 3-chloor ^f-fluor- benzylgroep voorstelt, welke condensatie eventueel gevolgd wordt door een vloeistofchromatografie met hoog scheidend vermogen van de verkregen verbinding voor het scheiden van de diastereoisomere mengsels.

7. Werkwijze ter bereiding van furanonverbindingen, met 25 hetkenmerk, dat men verbindingen met formulel bereidt waarin R een methylgroep voorstelt en -X----Y- een keten -CH-CH^- en R^ een benzyloxy of benzyloxy B groep door condenseren van een verbinding met formule 11 met 1,2 epoxy 3-methoxypropaan met formule 6, welke condensatie eventueel gevolgd wordt door een vloeistofchromatografie met hoog scheidend ver-30 mogen van de verkregen verbinding voor het scheiden van de geïdentificeerde fractie B.

8. Werkwijze ter bereiding van furanonverbindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt waarin R een methylgroep en -X----Y- een -CH=CH- groep voorstelt door condenseren 35 van een verbinding met formule 12 met alcoholen met de formule R^-OH waarin 8002618 B^ een metacyaanbenzyl-, een metachloorbenzyl-, een metanitrobenzyl-, een benzyl- en 3-chloor ^-fluorbenzylgroep voorstelt.

9. Als synthese tussenprodukten verbindingen met de formule 2A, 2B, 2A+B, 3A, 3B, 3A+B, k, 9, 12, 13 en/of 14. 5 800 2 6 18