NL8001315A - Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceu- tische preparaten. - Google Patents
Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceu- tische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001315A NL8001315A NL8001315A NL8001315A NL8001315A NL 8001315 A NL8001315 A NL 8001315A NL 8001315 A NL8001315 A NL 8001315A NL 8001315 A NL8001315 A NL 8001315A NL 8001315 A NL8001315 A NL 8001315A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- lower alkyl
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 59
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 title claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 title description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QRJMLIPXTTYRMQ-SYJWXDLUSA-N Actinamine Chemical class CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O QRJMLIPXTTYRMQ-SYJWXDLUSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- -1 ethylidene, propylidene Chemical group 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKPRKJXOTBXASY-UHFFFAOYSA-N Dihydrospectinomycin Natural products O1C2(O)C(O)CC(C)OC2OC2C1C(NC)C(O)C(NC)C2O GKPRKJXOTBXASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GKPRKJXOTBXASY-IQKNWYLPSA-N dihydrospectinomycin Chemical compound O[C@@H]([C@]1(O)O2)C[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H]2[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@@H](NC)[C@@H]1O GKPRKJXOTBXASY-IQKNWYLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108010074858 plaferon Proteins 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
*
Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceutische preparaten*
De uitvinding heeft betrekking qp nieuwe anomeren en asterische mengsels van spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daaruit bereide farmaceutische preparaten, alsmede op tussenprodukten geschikt voor toepassing bij voornoemde 5 werkwijzen.
Spectinomycine is een antibioticum met de formule 59. Tot dusverre werd spectinomycine bereid met een microbiologische werkwijze. Zie het Amerikaans octrooischrift 3.234.092*
Sommige analoga van spectinomycine zijn beschre-10 ven door Rosenbrook Jr et al in J. Antibiotics, 28, blz. 963 en 960 (1978) en J. Antibiotics, 31_, blz. 451 (1978). Bovendien beschrijft Camey et al., chloordeoxyderi vaten van spectinomycine in J. Antibiotics, 30, 960 (1977). Verder wordt 9-epi-4(R)-dihydrospecti-nomycine beschreven door Foley et al. in J. Org. Chem., 43, 22 blz. 15 4355-4359 (1978).
Voor de in de hoger genoemde verwijzingen genoemde spectinomycine-analoga en derivaten ervan wordt echter geen biologische werking beschreven.
De reactie aan de 5-hydroxyl van 2-deoxvstrepta-20 τΗπο (i) net tri-0-acetyl-2-deoxy-2-nitroso-a-D-glycopyranosylchlo-ride (2) tot een a-pseudodisaccharide (3) is beschreven door Lemieux in Can. J. Chem. 51, blz, 53 (1973) en weergegeven in schema A, waarin CBz een carbobenzyloxygroep is. De uitbreiding van deze reactie voor de bereiding van di- en tri-sacchariden is beschreven door 25 Mallams et al in J. Chem. Soc. Perkin I, blz. 1118 (1976),
Verwijdering van oximen is beschreven door Lemieux et al, Can. J. Chem., 51, blz. 19 (1973) en Mallams et al., J. Chem. Soc. Perkin I, blz, 1097 (1976).
De anomeren en asterische mengsels van de nieuwe 800 1 3 15 2 spectinomycine-analoga volgens de uitvinding hebben de formule 1, waarin R een groep voorstelt met de formule 8 of formule 9 waarin R^ t/m R4 al of niet gelijk zijn en waterstof, een lage 5 alkyl-, lage alkenyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkynylgroep, OX of -{Cü^^-OX voorstellen, met dien verstande, dat Rj en R2 geen hydroxylgroep zijn en één van de groepen R^ en R^ waterstof moet zijn, waarin X waterstof, een lage alkyl-, lage alkenyl-, of 10 lage alkynylgroep is? η 1, 2, 3 of 4 is?
Rj. waterstof of een lage alkylgroep is?
Rg t/m R^4 waterstof, een lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één 15 van de groepen R^ en Rg en één van de groepen R^j en R^ altijd waterstof is, B en Bj al of niet gelijk zijn en waterstof, een hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl- of thio lage alkenylgroep voorstellen en A zuurstof of zwavel is, met dien 20 verstande, dat wanneer de verbinding de formule 10 bezit Bj geen hydroxylgroep kan zijn, in het hierna volgende wordt de in formule 1 aangegeven nummering van de koolstofatomen toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten de 25 hydraatvormen van verbindingen met de formule 1. Deze verbindingen zijn gehydrateerd op de 3'-plaats en bezitten de formule 1', waarin A, B, Bj, R en Rg t/m RJ4 de hoger aangegeven betekenis hebben. De uitvinding omvat verder farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formules 1 en 1'.
30 De groep -(CH-) omvat rechte lage alkvlgroepen en isomeren daarvan.
Lage alkyl omvat de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octylgroep en de isomere vormen daarvan.
35 Lage alkenyl omvat ethylideen, propylideen, 800 1 3 15 * V* 3 butylideen, pentylideen, hexylideen, heptylideen, octylideen en de isomere vormen daarvan.
Lage alkynyl omvat ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl en de isomere vormen daarvan.
5 Lage alkoxy omvat methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy en de isomere vormen daarvan.
Acyl omvat formyl, acetyl, propionyl, butyryl, en pentionyl en isomere vormen daarvan.
Aralkyl omvat benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbu-10 tyl, fenpentyl, difenylmethyl, difenyloctyl en isomere vormen daarvan.
Lage halogeenalkyl omvat -(CH_) -halogeen en iso- a n mere vormen daarvan.
De groep bevat 1-3 halogeensubstituenten.
15 Lage aminoalkyl omvat een groep met de formule 11 en isomere vormen daarvan.
Aroyl omvat benzoyl, gesubstitueerd benzoyl, naftoyl, en gesubstitueerd naftoyl. De gesubstitueerde benzoylen en naftoylen kunnen 1-3 substituenten zoals lage alkyl, lage alkoxy, 20 nitro of halogeen bevatten.
Gehalogeneerd alkoxycarbonyl omvat mono-, di-, tri-halogeenmethoxycarbonyl; mono-, di-, tri-halogeenethoxycarbonyl; mono-, di-, tri-halogeenpropoxycarbonyl; mono-, di-, tri-halogeen-butoxycarbonyl; mono-, di-, tri-halogeenpentoxycarbonyl en isomere 25 vormen daarvan.
Halogeen omvat het fluor-, chloor-, broom en jood- atoom.
Aralkoxycarbonyl omvat benzyloxycarbonyl, fene-thoxycarbonyl, fenpropoxycarbonyl, fenbutoxycarbonyl, fenpentoxy-30 carbonyl, difenylmethoxycarbonyl, difenyloctoxycarbonyl en isomere vormen daarvan en fluorenylmethoxycarbonyl.
Alkoxycarbonyl omvat isopropyloxycarbonyl, tertiair butyloxycarbonyl en tertiair pentyloxycarbonyl.
Wanneer meer dan één hydroxyl- of alkoxygroep op 35 de suikerrest aanwezig zijn kunnen deze gelijk of verschillend zijn.
800 1 3 15 4
Van betekenis is de stereochemie aan de glycosi-dische binding» dat is de 1'-plaats in de formule 1.
"α-Anomeer" betekent een 1'-substituent achter het vlak van het ringsysteem en "β-anomeer" betekent een 1'-substi-5 tuent vddr het vlak van het ringsysteem. "β-Anomeer"betekent in het bijzonder anomeren met de C-l' configuratie overeenkomend met spectinomycine.
Verbindingen volgens de uitvinding met de gewenste biologische activiteit zijn β-anomeren van de verbinding 1. Deze 10 glycosidische configuratie is weergegeven in formule 59. Om biologisch actieve analoga van spectinomycine te verkrijgen is selectiviteit op de 1'-plaats dus gewenst.
Actinaminen en actinaminederivaten omvatten de aminocyclitolen met de formule 6.
15 Strikers omvatten pyranen, natuurlijke en synthe tische suikers, chiralen en achiralen.
De gewenste selectiviteit wordt met de werkwijze volgens de uitvinding bereikt. Tot nu toe was het niet mogelijk een grote verscheidenheid aan spectinomycine-analoga te verkrijgen 20 door bereiding van een 6-ledige hemiketaal met een spectinomycine-structuur met biologische activiteit door omzetting van δ-hydroxy-oximen in δ-hydroxyketonen.
Voor wat de werkwijze volgens de uitvinding verder betreft is gevonden, dat een uitgangsactinamine met beschermde 25 aminogroepen op de C^-OH plaats reageert zonder dat de andere a- of 8-OH groepen op de C2~, c4- of Cg-plaatsen beschermd behoeven te worden, waarmee een lastig uitvoerbare stap achterwege kan worden gelaten, hetgeen op zich verrassend is. Een ander voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is de selectieve vorming van een 30 C3'-carbonylgroep of een groep waaruit een C3'-carbonylgroep kan ontstaan door een eliminatiereactie. De C31-carbonylgroep is van grote betekenis maar moeilijk te realiseren in spectinomycine-analoga.
De reactie volgens de uitvinding is weergegeven 35 in schema B, waarin 800 1 3 15
V
5 R een groep voorstelt met de formule 8 of 9,
Rj t/m r4 gelijk of verschillend kunnen zijn en waterstof, een lage alkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-, lage halo-geenalkyl-, lage aminoalkylgroep, -Οχ of -(CH.) -OX voorstellen, met
Λ» XI
5 dien verstande, dat R^ en Rj geen hydroxylgroep voorstellen en één van de groepen R^ en R^ waterstof moet zijn; X waterstof, een lage alkyl-# lage alkenyl- of lage alkynylgroep is; n 1, 2, 3 of 4 is; 10 Rj. waterstof of lage alkylgroep is;
Rg t/m r^4 voorstellen waterstof, een lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep; R*7' R'a' R011 6,1 R'l2 6611 lage a3Jcy1’·' lage alkenyl-, lage alkynyl-, een beschermende aralkoxycarbonyl-, gehalo- 15 geneerde alkoxycarbonvl- of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen en Rg en één van de groepen Rjj en Rj2 altijd waterstof is en verder met dien verstande# dat één van de groepen R'^ en R'g en één van de groepen R‘jj en R'12 altijd een beschermende groep is; 20 R ^ een alkyl-, aralkyl- of aroylgroep is; 16 A zuurstof of zwavel is; en B en Bj al of niet gelijk zijn en waterstof, een hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio-lage alkyl- of thio-lage alkenylgroep voorstellen.
25 Een voorbeeld van een reactie volgens de uitvin ding is weergegeven in schema C.
* »
Hoewel zowel a- als β-anomeren in stap 1 van de hoger genoemde werkwijze kunnen worden gevormd, kunnen de β-anomeren bij voorkeur worden verkregen door na een willekeurige stap van de 30 werkwijze de 8- van de a-anomeren te scheiden. Ook kan de toepassing van een beschikbare enantiomere suiker in de aanvankelijke koppelings-reactie voor het verkrijgen van een grote hoeveelheid aan β-anomeer, of epimerisatie van een tussenprodukt uit eindprodukt de verkregen hoeveelheid β-anomeer vergroten. Verder kunnen asterische mengsels 35 zelf als bactericiden worden gebruikt, daar de biologische activiteit 800 1 3 15 6 aanwezig is als gevolg van een daarin aanwezig actie anomeer.
Anomeren en asterische mengsels van een verbinding omvatten analoga van spectinomycine binnen het kader van de uitvinding met bactericide werking. Hoewel de 8-configuratie het 5 actieve anomeer volgens de uitvinding is, is de aanduiding "anomeren en asterische mengsels" niet beperkend, daar ook nieuwe a-anomeren aanwezig kunnen zijn, zonder afbreuk te doen aan de werkzaamheid van een asterisch mengsel. Ook kunnen α-anomeren van het spectino-mycine-analogon in sommige gevallen met voordeel worden geanomeri-10 seerd tot de actieve vorm van het analogon. Daarom wordt de a-confi-guratie bij geen enkele stap van de werkwijze volgens de uitvinding uitgesloten.
Aan de andere kant zijn verbindingen, die van nut zijn bij de uitvinding produkten met de formule 1 met de $-configu-15 ratie, daar deze anomeren bactericide eigenschappen vertonen. Afscheiding van de anomeren kan na elke stap van de werkwijze worden uitgevoerd. β-Anomeren, die de voorkeur verdienen zijn verbindingen, met inbegrip van C-2 en C-6 hydroxylgroepen, met de formule 12, waarin alle substituenten de hoger aangegeven betekenis hebben.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op nieuwe tussenprodukten voor de werkwijze volgens de uitvinding. Deze omvatten: (i) anomeren en asterische mengsels van verbindingen met de formule 2, waarin R een groep voorstelt met de formule 25 8 of 9,
Rj t/m R4 al of niet gelijk kunnen zijn en waterstof, een lage alkyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkenyl-, lage alkynylgroep, -OX of -(CH_) -0X voorstellen, met dien verstande, dat R^ en Rj geen OH zijn en één van de groepen R^ en R4 30 waterstof moet zijn; X waterstof, een lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep is; η 1, 2, 3 of 4 is; R,. waterstof of lage alkylgroep is; 35 R6, Rg, Rjq, R13 en Ri4 waterstof, een lage alkyl-, 800 1 3 15 % 7 lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen; R(. waterstof of lage alkylgroep is; R'7, R'g, R'jj en R'12 een lage alkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-,een beschermende aralkoxycarbonyl-,gehalo-5 geneerd alkoxycarbonyl- of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen R'7 en R'g en één van de groepen R'jj en R*12 altijd een blokkerende groep is;
Rj5 waterstof of acylgroep is;
Rjg een lage alkyl-, aralkyl- of aroylgroep is; 10 A zuurstof of zwavel is; en B βη waterstof, hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio-lage alkyl- of thio-lage alkenylgroep voorstellen, met dien verstande, dat wanneer de verbinding de formule 13 bezit, waarin CBz een carbobenzyloxygroep is, Bj geen waterstof of 15 hydroxylgroep kan voorstellen; (ii) anomeren en asterische mengsels van verbindingen met de formule 3b, waarin A, B, B^, R^ t/m Rg, Rg, R'7, R'g, Rg, Rjg, R'^, R'l2, R13 en R14 de hoger aangegeven betekenis hebben en Rjg een lage alkyl-, aralkyl- of aroylgroep is, met dien ver-20 stande, dat R^, R2 en Rg geen hydroxylgroep voorstellen.
In verbindingen met de formule 3b kan de heffli-ketaal volledig of gedeeltelijk in de open ketonvorm verkeren* Deze twee vormen kunnen in evenwicht voorkomen, als weergegeven in schema D. .
25 Spectinomycine is een aminocyclitolantibioti cum met een unieke structuur omdat het één enkele suikercomponent is, die door zowel een β-glycosidische als een hemiketaalbinding aan een actinamine is gebonden. De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de analoga met deze unieke binding is een synthese, 30 waarbij een suikerderivaat en een beschermd actinamine worden gekoppeld. De suiker kan een natuurlijke, synthetische, chirale of achirale suiker zijn.
De werkwijze bestaat uit twee basis stappen, zoals blijkt uit het hoger staande schema. Stap 1 bestaat uit de substap-35 pen volgens het schema E.
800 1 3 15 8
Andere voorbeelden van stap 1 zijn weergegeven in het schema P.
Vóór stap la worden de twee aminogroepen van het actinaminederivaat 6 a beschermd door elk te beschermend met een be-5 schermende groep zoals een aralkoxycarbonyl-, halogeenalkyloxycarbonyl-, aryloxycarbonyl- of alkoxycarbonylgroep, die hiervoor bekend zijn. Voor het bereiden en verwijderen van de bescherming van carbo-benzyloxy- en carbo-tert.butyloxyderivaten van aminozuren wordt verwezen naar R.A, Boissinas Chapter, Selectively Removabel Amino 10 Protective Group used in the Synthesis of Peptides, in: Advances in Organic Chemistry, 3:159-190 (1963); voor het gebruik van de tert.-butyloxycarbonylgroep voor het beschermen van amine naar ALDRICH Technical Information Bulletin getiteld BOC-OC (september 1976); en voor het gebruik van de trichloorethoxycarbonylgroep voor het be-15 schermen van aminen naar Windholz et al., Tetrahedron Letters, 2555 (1967). De actinaminen worden met bekende methoden bereid, zie bijvoorbeeld Suamin et al., Buil. Chem. Soc. Jap. 43, 1843 (1970).
De suikers zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen met bekende methoden worden bereid, bijvoo-rbeeld de methode 20 beschreven door Mochalin et al., Chem. Het. Comp. 699 (1977) (Engelse vertaling van KHIM Geterotsiklsoedin, 867 (1977)).
Stap la omvat een kqppelingsreactie tussen actin-«nriru» 6 en suiker 7a, 7b of 7c. Deze stap treedt op in een oplossing van Ν,Ν-dimethylformamide of een soortgelijk oplosmiddel, zoals 25 diethylether, tetrahydrofuran of dimethoxymethaan, soms bij aanwezigheid van een base. De reactie kan het best worden uitgevoerd onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperaturen en drukken, zoals voor een soortgelijke reactie beschreven door Lemieux et al., Can. J. Chem., 51,53 (1973). Het temperatuurstraject van de reactie ligt in 30 het algemeen tussen 0 en 45° C met molaire verhoudingen van geactiveerde suiker in oplosmiddel tussen 0,01 M en 0,5 M toegevoegd aan actinamine in een oplossing in een concentratie van 0,01 M tot 0,5 M zodat in het reactiemengsel de mol.verhouding van suiker tot actinamine tussen 0,2 en 4 ligt. Reactie-omstandigheden, die de voorkeur 35 verdienen, zijn een temperatuur van 20-30° C, toepassing van 800 1 3 15 9 dimethylformamide als oplosmiddel net de verhouding van suiker tot actinamine tussen 3:2 en 2:3. De reactieduur kan tussen 4 uur en 1 week liggen, doch ligt bij voorkeur tussen 24 en 48 uur.
Het verkregen oxim 5a, 5b of 5c wordt in het 5 algemeen uit het reactiemengsel afgescheiden door concentreren of door concentreren en krachtig roeren met een overmaat water. De verkregen vaste stof wordt opgenomen in chloroform en volgens droog-gedampt, waarbij men het ruwe oximtussenprodukt verkrijgt, a- en β-Anomeren kunnen verder in fracties worden gescheiden door chroma-10 tografie over een silicagelkolom, die wordt geëlueerd met methanol in chloroform in de verhouding van 1:99 tot 2:98. Het gebruik van normale winningsmethoden, zoals extractie, kristallisatie, chro-matografie en combinaties hiervan worden echter door de werkwijze volgens de uitvinding omvat, 15 In stap lb wordt de oximgroep uit verbinding 5 verwijderd, waarbij een cyclische hemitaal, bovengenoemde verbinding 4 wordt verkregen. De reactie van stap lb wordt uitgevoerd met deoximeringsmethoden overeenkomend met die beschreven door Lemieux et al,, in Can. J. Chem., 51, 19 (1973) en door Mallams et al. in 20 J. Chem. Soc. Perkins I, 1097 (1976). De deoximeringsreactie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd door hetzij het ruwe oxim hetzij de af te scheiden a- en β-oximen van verbinding 5 op te lossen in een oplosmiddel, gevolgd door toevoegen van aceetaldehyd en zoutzuur. De aanvankelijke concentratie van het oxim in oplosmiddel ligt tussen 25 0,01 M en 1,5 M, maar bij voorkeur tussen 0,1 M en 0,3 M en de mol. - verhouding van het aldehvd tot het oxim ligt tussen 1:1 en 80:1.
IN zoutzuur wordt in cirka 2:3 verhouding met het oxim toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 3,75 uur tot 5 dagen bij kamertemperatuur geroerd, waarna natriumbicarbonaat kan worden toegevoegd en het 30 roeren nog 15 minuten wordt voortgezet. Ook kan het concentraat rechtstreeks worden gechromatografeerd, zodat silicagel tijdens de zuivering het HC1 verwijdert.
Tussenprodukt 4 wordt op gebruikelijke wijzen als hoger beschreven gewonnen. Een manier is door bereiding van een 35 filtraat, dat in vacuo wordt drooggedampt, waarbij men het ruwe 800 1 3 15 10 produkt verkrijgt. Dit produkt kan weer verscheidene malen worden gefractioneerd door chromatografie over silicagel onder toepassing van chloroform en methanol als eluëringsmiddel in de verhouding van cirka 95:5. Combinatie van soortgelijke fracties overeenkomend met 5 de dunne laag chromatografische analyse daarvan, gevolgd door droog-dampen in vacuo, geeft afzonderlijke et- en β-anomeren van hemiketaal, die worden omvat door de structuurformule 4.
Andere basen dan natriumcarbonaat kunnen bij de deoximatie van stap 1b worden gebruikt. Deze moeten echter zodanig 10 worden gekozen dat acetaten niet worden aangetast, dat wil zeggen hydroxyden kunnen niet in overmaat worden gebruikt. Geschikte basen zijn benzoaten of dikaliumwaterstoffosfaat.
Oplosmiddelen, die kunnen worden gebruikt, zijn onder andere acetonitril, tetrahydrofuran, ether of dimethylformamide. 15 Het oplosmiddel, dat de voorkeur verdient, is acetonitril.
In stap lc worden zowel 1 of 2 substituenten op de suikerrest van de verbinding 4 verwijderd alswel een C-3' carbonyl gevormd door 6-eliminering van de C-4' plaats, waarbij de verbinding met de formule 3 wordt verkregen. Een tweede eliminering kan optreden 20 aan c-6’, waarbij een C-4', c-5' alkeen wordt verkregen. Deze stap wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een basesysteem bij temperaturen tussen 0 en 80° C gedurende cirka 2 uur tot 1 week. Basesy-stemen, die kunnen worden gebruikt, zijn onder andere kallumbicarbo-naat, triethylamine, pyridine en alkoxyde. Een systeem, dat de voor-25 keur verdient, is kaliumbicarbonaat/acetonitril. 0-20 Mol.eq. base kunnen worden gebruikt, maar aan 1-10 wordt de voorkeur gegeven.
De wijze, waarop stap lc wordt uitgevoerd hangt ook af van de bepaalde beschermende groepen op de suikerrest en van de actinaminerest van het tussenprodukt 4. In het algemeen zijn de 30 beschermende groepen op de suikerrest gemakkelijker te verwijderen dan die op de actinaminerest. Stap lc is een nieuwe werkwijze voor de milde en selectieve vorming van de belangrijke c-3' carbonylgroep als zodanig of in latente vorm door elimineren.
Acetaten elimineren bijvoorbeeld azijnzuur, ben-35 zoaat, benzoëzuur, benzylethers elimineren benzolaat, halogeniden 800 1 3 15 11 elimineren halogeenwaterstof, Dit zijn niet beperkende voorbeelden van de eliminering, die in trap lc optreedt.
De tussenprodukten volgens de uitvinding, in het bijzonder de produkten uit stap lc zijn nuttige stoffen voor de 5 synthese van een verscheidenheid van analoga. Dit wordt gedaan door verandering van de functionele groepen van de tussenprodukten met bekende methoden, zoals halogenering, reductie, oxydatie, ketenverlenging, enz.
In sommige gevallen bij de onderhavige uitvinding 10 gaat de elimineringsstap lc gepaard met migratie van de 03' substituent op zuurstof naar de C-2' zuurstof onder vorming van een c-3' carbonylgroep. Dit gedrag wordt toegelicht bij de omzetting van 4a in 3a en van 4c in 3c. In andere gevallen migreert de C-3* substituent op zuurstof niet, zodat een gemaskeerde of latente c-3* carbo-15 nyl wordt gevormd; dit zijn enolderivaten. Een voorbeeld is de omzetting van 4b in 3b. De enolderivaten kunnen hemiketalen of open keton-isomeren of mengsels van deze vormen zijn.
Beide bovengenoemde gevallen zijn nieuwe, nuttige# selectieve methoden, die uiteindelijke spectinomycine-analoga met 20 C-3* carbonylgroepen geven. De gemaskeerde of latente C-3' carbonyl- groepen bevattende tussenprodukten bezitten unieke chemische eigenschappen, die hen nuttig maken voor modificatie met bekende methoden, zoals halogenering, alkylering, acylering, oxydering en dergelijke. Tenslotte is de gemaskeerde of latente c-3' carbonylgroep veel sta-25 bieler, in het bijzonder ten opzichte van base, zodat zij een deel is van de veelzijdiger en gemakkelijker af te scheiden tussenprodukten .
De verbinding met de formule 3 wordt met gebruikelijke methoden, zoals neerslaan, kristalliseren of concentreren, 30 gevolgd door chromatografie, uit het reactiemengsel verwijderd.
In stap ld wordt de bescherming weggenomen aan één of verscheidene plaatsen van de suikerring. Gewoonlijk zijn dit C-2', c-3' of c-6' en afhankelijk van de aard van de beschermende groepen kan zuur en/of base worden gebruikt. Wanneer base wordt 35 gebruikt, zoals bij de omzetting van 3a in 2a of van 3c in 2c, wordt 800 1 3 15 12 gedurende 5 minuten tot 40 uur hydrolyse uitgevoerd bij -10 tot +50° C. De omstandigheden, die de voorkeur verdienen, zijn 20-30° C gedurende 1-20 uur.
Alcoholen, die kunnen worden gebruikt, zijn 5 onder andere methanol, ethanol en isoprqpanol, doch aan methanol wordt de voorkeur gegeven. Elke base, die de kwaliteit van het pro-dukt niet aantast, kan worden gebruikt. Dit zijn onder andere natriumbicarbonaat, kaliumbicarbonaat, pyridine, dikaliumwaterstoffosfaat, triethylamine, natriumkaliumtartraat, maar de katalysator, die de 10 voorkeur verdient is dikaliumwaterstoffosfaat. In de eerste stap van de werkwijze in twee stappen voor het omzetten van 3b' in 2b wordt de C-61 acetylgroep selectief met behulp van de hoger genoemde basische alcoholyse-omstandigheden verwijderd, terwijl de c-3' methox-ygroep intact blijft.
15 Zure katalyse kan ook worden gebruikt voor het verwijderen van de beschermende groepen van de suikerring. Nadat de C-6' acetylgroep bijvoorbeeld is verwijderd uit 3b' onder toepassing van base als hoger beschreven kan de overblijvende bescherming aan C-3’ worden verwijderd door behandeling met zuur, waarbij 2b wordt 20 verkregen. Ook kan 3b' in 2b worden omgezet in één trap onder toepassing van zure katalyse.
Het wegnemen van de bescherming met behulp van zuur wordt gewoonlijk uitgevoerd bij 0-80° C, bij voorkeur 20-30° C gedurende 1 uur tot 3 dagen, bij voorkeur 2 uur tot 2 dagen. Hierbij 25 kunnen zuren, zoals zoutzuur, paratolueenzwavelzuur of fosforzuur worden gebruikt; bij voorkeur wordt zoutzuur toegepast. Oplosmiddelen kunnen onder andere tetrahydrofuran, waterig dimethoxyethaan, methanol of ethanol zijn. Bij voorkeur wordt methanol of waterig tetrahydrofuran toegepast.
30 In sommige gevallen is het van voordeel stap ld te combineren met stap 2 door toepassing van een reactiemedium in stap 2, dat voldoet aan de omstandigheden voor het wegnemen van de bescherming als in hoger beschreven stap ld aangegeven. Wanneer bijvoorbeeld stap 2 wordt uitgevoerd in isopropanol met toegevoegd 35 pyridine, wordt het tussenprodukt 3a omgezet in het antibioticum 800 1 3 15 13 spectinomycine. Dit toont aan, dat naast het opheffen van de bescherming van stikstof (en C-4', C-5' verzadiging) die onder de invloed van palladiumkatalysator en waterstof optreden, de C-2' acetylgroep wordt verwijderd door alcoholyse tengevolge van het basische oplos-5 middelsysteem.
In sommige gevallen is het van voordeel stap ld of een deel van ld weg te laten zodat de verwijdering van de bescherming optreedt in het biologische systeem, waardoor het actieve analogon vrijkomt.
10 De bepaalde omstandigheden voor het wegnemen van de bescherming van de actinaminerest in stap 2 hangt af van bepaalde groepen, dat wil zeggen groep R'^ of R'g en R'^ of R'^ie het amine op de actinaminering beschermen. Ook kan door een geschikte keuze van R'j, R'g, R'^ en R'^ cn geschikte keuze van bekende 15 de bescherming verwijderende omstandigheden een C-4', C-5' alkeen intact blijven of tijdens het wegnemen van de bescherming worden gereduceerd. Wanneer deze groep benzyloxycarbonyl of aralkoxycarbonyl is kan het wegnemen van de bescherming worden uitgevoerd onder een druk van 0,07 tot 14 at stikstof over een gebruikelijke katalysator, 20 zoals palladiumroet, palladium op koolstof, palladium op bariumsulfaat of pallaium op bariumcarbonaat, terwijl het is gesuspendeerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld isopropanol, absolute ethanol, ethyl-acetaat, tolueen of tetrahydrofuran.
Ook kan het opheffen van bescherming van verbin-25 dingen waarin R'? of R’g en R'^ of R'12 een alkoxycarbonyl- of aryloxycarbonylgroep zijn, worden uitgevoerd bij aanwezigheid van zuur in oplossing, zoals nitromethaan en methyleenchloride.
Wanneer R'? of R'g en R'jj of R'een halogeen-alkoxycarbonylgroep voorstellen, wordt het wegnemen van de bescher-30 ming bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van zink.
Elke bekende methode kan worden gebruikt voor het afscheiden van een analogon of asterisch mengsel van een verbinding met de formule 1 en de hier beschreven methoden zijn niet beperkend. Wanneer het afscheiden wordt uitgevoerd onder watervrije omstandig-35 heden worden verbindingen met een carbonylgroep op de 3'-plaats 800 1 3 15 14 (formule 1) verkregen. Wanneer het wordt uitgevoerd onder waterige omstandigheden worden aan de 3'-plaats (formule 1') gehydrateerde verbindingen verkregen. Bij één dergelijke methode wordt de overmaat oplosmiddel ingedampt en een kristallijn zout van de verbin-5 ding gevormd. Deze zouten kunnen worden gevormd onder toepassing van een oplossing van een zuur, zoals tolueensulf onzuur, zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur of andere zuren in een oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, isopropanol, ether, 1,2-di-methoxyethaan of p-dioxaan. Hét zout wordt afgescheiden door filtre-10 ren en rechtstreeks kristalliseren of door indampen van het oplosmiddel, gevolgd door herkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel.
Ook kunnen de ruwe analoga worden gezuiverd door adsorptie op een kolom van een zwak zure ionen uitwisselende hars, zoals Amberlite IRC-50 of CG-50, gevolgd door elutie met een oplos-15 middel, zoals water, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy, 1,2-dimethylethaan, of p-dioxaan, dat zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur en zwavelzuur bevat.
Op soortgelijke wijze kunnen de zouten van hy-droxylanaloga weer in het vrije analogon worden omgezet door de 20 oplossing van het zout in oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, of 1,2-dimethoxyethaan door een basische ionen uitwisselende hars, zoals Dowex 1-XB (OH-) te leiden en het eluaat dat de analoga met vrije base substituenten bevat in te dampen.
25 Elke stap van de hoger genoemde werkwijze kan worden toegepast op asterische mengsels van verschillende anomeren of op het gewenste β-anomeer zelf, dat is verkregen door resolutie of afscheiding in een willekeurig stadium van de werkwijze. De overige stappen kunnen worden uitgevoerd op β-tussenprodukten en 30 leiden tot de gewenste biologisch actieve anomeren.
De methode, die de voorkeur verdient, is het afscheiden van β-anomeren uit het mengsel verkregen in stap 1, koppelen van suiker en actinamine en uitvoeren van stap 2 van de werkwijze op de β-anomeren, waarbij alleen analoga van spectinomy-35 cine worden verkregen, die biologisch actief zijn.
800 1 3 15 15
Het afscheiden van anomeren uit asterische mengsels kan met gebruikelijke resolutiemethoden worden uitgevoerd.
Een verbinding 4 kan bijvoorbeeld worden afgescheiden voor het verkrijgen van een gewenste 3-component door chromatografie over een 5 silicagelkolom, die wordt geëlueerd met een mengsel van methanol in chloroform in de verhouding van 1:99 tot 2:98. Op dezelfde wijze kan de afscheiding van B-anomeren worden uitgevoerd op een asterisch mengsel van verbinding 5 door combinatie van 8-fracties verkregen bij een chromatografie over silicagel met een mengsel van chloroform 10 en methanol als eluëringsmiddel. Daaropvolgend droogdampen in vacuo geeft een gescheiden hemiketaal met de 3-structuur.
Nog een bijzonder doelmatige methode volgens de uitvinding en die daarom de voorkeur verdient, is het verkrijgen van een betrekkelijk grote concentratie aan een 3-anomeer in de koppe-15 lingsreactie in stap 1 door toepassing van een enatiomere suiker, die de vorming van de 3-structuur begunstigt. D-arabinosa geeft bijvoorbeeld a- en 3-oximen in een verhouding van cirka 4:1. Behalve dat kostbare en tijdrovende scheidingsmethoden op tussenprodukten of verkregen produkten bij het verkrijgen van de 3-configuratie 20 worden vermeden, kan het enantiomeer ook in goedkope hoeveelheden beschikbaar zijn. Toepassing van een dergelijk enantiomeer leidt dus tot een mengsel, dat aanzienlijk is verrijkt met het gewenste 3-anomeer, dat kan worden gezuiverd met een werkwijze als hoger beschreven of zonder verdere zuivering kan worden gebruikt.
25 Zuurzouten kunnen worden bereid door neutralise ren van verbindingen met de formule 1 met het geschikte zuur tot beneden pH cirka 7,0 en met voordeel tot pH cirka 2-6. Geschikte zuren zijn onder andere zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, sulfamine-zuur, broomwaterstofzuur en dergelijke. Zuur- en basezouten van de 30 verbindingen kunnen voor dezelfde biologische doeleinden worden gebruikt als de moederverbinding.
Verbindingen met de formule 1 verhinderen de groei van micro-organismen in verschillende omgevingen. De verbindingen met de formule 1 met de 3-configuratie zijn bijvoorbeeld 35 actief tegen Escherichia coli en kunnen worden gebruikt voor het 800 1 3 15 16 verminderen en stoppen van slikvorming en verwijderen van slik in papiermolensystemen, door hun bactericide werking tegen dit micro-organisme* Deze β-anomeren kunnen ook worden gebruikt voor het verlengen van de levensduur van kweken van Trichomonas foetus, 5 Trichomonas hominis en Trichomonas vaginalis door deze te ontdoen van besmetting van Escherichia coli. Verder zijn β-anomeren actief tegen Bacillus subtllis, zodat zij kunnen worden gebruikt voor het tot een minimum terugbrengen of voorkomen van geur bij vis of vis-kratten, die door dit organisme wordt veroorzaakt. Ook kunnen de 10 anomeren worden gebruikt voor het afnemen van laboratoriumtafesl en apparatuur in een mycologisch laboratorium. 3-Anomeren zijn ook werkzaam tegen Klebsiella pneumoniae.
De verbindingen met de formule 1 zijn ook geschikt voor het behandelen van bacteriële besmettingen, zoals gonorrhea en 15 tumors bij mens en dier.
De preparaten volgens de uitvinding worden aan mens en dier toegediend in eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules, pillen, poeders, korrels, steriele parenterale oplossingen of suspensies, oogdruppels, orale oplossingen of suspensies en 20 water-in-olie emulsies, die geschikte hoeveelheden van de verbinding met de formule 1 bevatten.
Voor orale toediening kunnen hetzij vaste hetzij vloeibarea eenheidsdoseringsvormen worden gebruikt. Voor het bereiden van vaste preparaten, zoals tabletten, wordt de verbinding met 25 de formule 1 gemengd met gebruikelijke bestanddelen, zoals talk, magnesiumstearaat, dicalciumfosfaat, magnesiumaluminiumsilicaat, calciumsulfaat, zetmeel, lactose, acaciagom, methylcellulose en functioneel soortgelijke stoffen als farmaceutische verdunningsmidde-len of dragers. Capsules worden bereid door de verbinding te mengen 30 met een inert farmaceutisch verdunningsmiddel en het mengsel in een harde gelatine capsule van geschikte afmeting te brengen. Zachte gelatine capsules worden bereid door een suspensie van de verbinding met een aanvaardbare plantaardige olie, licht vloeibare petrolatum of een andere inerte olie mechanisch te encapsuleren.
35 Vloeibare eenheidsdoseringsvormen voor orale 800 1 3 15 17 toediening, zoals stropen, elixirs en suspensies kunnen worden bereid. De in water oplosbare vormen kunnen worden opgelost in een waterige drager tezamen met suiker, aromatische smaakmiddelen en verduurzêuningsmiddelen, waarbij een stroop wordt gevormd. Een elixir 5 wordt bereid door toepassing van een hydroalcoholische (ethanol) drager met geschikte zoetmiddelen, zoals suiker en saccharine, tezamen met een aromatisch smaakmiddel.
Suspensies kunnen worden bereid met een waterige drager met behulp van een suspendeermiddel, zoals acaciagom, traga-10 canth, methylcellulose en dergelijke·
Voor parenterale toediening worden vloeibare eenheidsdoseringsvormen bereid onder toepassing van de verbinding en een steriele drager, waarvoor aan water de voorkeur wordt gegeven.
De verbinding, afhankelijk van de toegepaste drager en concentratie, 15 kan hetzij worden gesuspendeerd, hetzij opgelos in de drager. Bij het bereiden van oplossingen kan de verbinding worden opgelost in water voor injectie en op het filter worden gesteriliseerd voordat zij in een geschikt flesje of ampul wordt gebracht en afgedicht.
Met voordeel kunnen hulpmiddelen, zoals een plaatselijk verdovings-20 middel, verduurzamings- en buffermiddelen in de drager worden opgelost. om de stabiliteit te vergroten kan het preparaat nadat het in het flesje is gebracht en het water onder vacuum verwijderd, worden bevroren. Het droge gelyofiliseerde poeder wordt dan in het flesje afgedicht en een flesje water voor injectie wordt bijgeleverd om 25 vddr gebruik de vloeistof te reconstrueren. Parenterale suspensies kunnen op praktisch dezelfde wijze worden bereid, maar de verbinding wordt gesuspendeerd in plaats vein opgelost in de drager en het steriliseren kan niet door filtreren worden uitgevoerd. De verbinding kan worden gesteriliseerd door blootstellen aan ethyleenoxyde 30 vddr het suspenderen in de steriele drager. Met voordeel wordt een oppervlakte-actief middel of bevochtigingsmiddel in het preparaat opgenomen om gelijkmatige verdeling van de verbinding te vergemakkelijken.
Ook kan een rectale zetpil worden gebruikt voor 35 het afgeven van de werkzame verbinding. Deze doseringsvorm is van 800 1 3 15 18 bijzonder belang wanneer het zoogdier niet goed met andere doserings-vormen, zoals oraal of door inblazen, kan worden behandeld, zoals bij jonge kinderen of verzwakte personen. De werkzame verbinding kan op bekende wijze in een van de bekende zetpilbases worden opge-5 nomen. Voorbeelden van dergelijke bases zijn onder andere cacaoboter, polyethyleenglycolen (Carbowassen), polyethyleensorbitan, monostea-raat en mengsels hiervan met andere verdraagbare stoffen voor het wijzigen van het smeltpunt op de dissolutiesnelheid. Deze rectale zetpillen kunnen cirka 1-2,5 g wegen.
10 Onder eenheldsdoseringsvorm worden hier verstaan fysisch afzonderlijke eenheden, die geschikt zijn als eenheidsdose-ringen voor mens en dier, waarbij elke eenheid een voorafbepaalde hoeveelheid werkzame stof bevat, berekend voor het bereiken van het gewenste therapeutische effect, tezamen met het vereiste farmaceu-15 tische verdunningsmiddel of drager. De recepten voor de nieuwe een-heidsdoseringsvormen volgens de uitvinding worden bepaald door en zijn rechtstreeks afhankelijk van (a) de unieke eigenschappen van het werkzame materiaal en het bepaalde te bereiken effect en (b) van de beperkingen, die inherent zijn aan het samenstellen van een derge-20 lijke werkzame stof ten gebruike bij mens en dier, die hier in bijzonderheden zijn beschreven en kenmerken van de uitvinding vormen. Voorbeelden van geschikte eenheidsdoseringsvormen volgens de uitvinding zijn tabletten, capsules, pillen, zetpillen, poederpakjes, wafels, korrels, cachets, theelepels, eetlepels, druppelaars, ampullen, 25 flesjes, aerosolen met afgemeten afgifte, afzonderlijke veelvouden van een van de hoger genoemde doses en andere hier beschreven vormen.
Een werkzame hoeveelheid van de verbinding wordt bij de behandeling gebruikt. De dosering van de verbinding voor behandeling hangt af van vele factoren, die de deskundige bekend 30 zijn. Zij zijn bijvoorbeeld onder andere de wijze van toediening en het vermogen van de bepaalde verbinding. Een doseringsschema voor mensen van cirka 2-4000 mg verbinding in één enkele dosis, die parenter aal of in de preparaten volgens de uitvinding wordt toegediend, is werkzaam bij het behandelen van tumors en bij bacteriële besmet-35 tingen. Meer in het bijzonder bedraagt de enkelvoudige dosis 5 mg tot 80 0 1 3 15 19 cirka 200 mg. Da orale en rectale dosis ligt tussen cirka 5 en 500 mg in een enkelvoudige dosis. In het bijzonder ligt de dosis tussen cirka 10 en 2500 mg verbinding.
Bereiding 1.
5 s-ο-(3',4'-di-O-Acetyl-2'-deoxy-2'-oximino-D-arabinopyranosy1)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinine (Zie schema G).
Aan een oplossing van 7,20 g (27,10 mmol) 3,4-di- O-acety1-2-deoxy-2-nitroso—D-arabinopyranosylchloride in 75 ml 10 dimethylformamide wordt een oplossing va» 11,86 g (25,0 mmol) N,N'-bis-carbobenzyloxyactinamine in 50 ml dimethylformamide toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 19,5 uur bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer geroerd. Het mengsel wordt onder krachtig roeren uitgegoten in 1 1 water. De waterige fase wordt gedecanteerd en de 15 vaste stof wordt opgenomen in 300 ml chloroform waarna het water wordt afgescheiden en het oplosmiddel in vacuo wordt verwijderd, waarbij men 12,6 g van een bros wit schuim verkrijgt. De totale waterige fase wordt driemaal geëxtraheerd met porties van 100 ml chloroform. De gecombineerde organische stoffen worden gewassen met 20 water en brine (50 ml elk) en boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt tot 40 ml gereduceerd en deze oplossing wordt onder roeren aan 300 ml water toegevoegd. De chloroformlaag wordt afgescheiden en het oplosmiddel in vacuo verwijderd, waarbij men 6,18 g wit schuim verkrijgt, dat met de andere portie wordt gecombineerd.
25 Analyse van het ruwe produkt door PMR toonde aan, dat het grootste deel van het DMF was verwijderd. Chromatografie over 1,25 kg silica-gel (gegradueerd mengsel van methanol en chloroform) geeft 1,33 kg (1,89 mmol, 7,6 %) van het zuivere α-anomeer van 5-0-(3',4'-di-0-acetyl-2'-deoxy-2·-oximino-D-arabinopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxy-30 actinamine, daarna 2,86 g van het zuivere β-anomeer van 5-0-(3',4'-di-O-acetyl-2'-deoxy-2O-oximino-D-arabinopyranosyl)-N,N'-dicarboben-zyloxyactinamine en verder 3,17 g van dit β-anomeer met een zuiverheid van cirka 90 *.
Voor het α-anomeer: IR (CHCl^) 3550, 3400, 3070, 35 2980, 1745, 1686, 1675 (sh), 1484, 1449, 1364, 1333, 1235, 1167, 800 1 3 15 20 1026, 669 cm"1; NMR (CDC13) dpm 7,40 (s, 10, aromatisch), 6,07 (s, 1, Hj'ï, 5,95 (d, J*®3 Hz, 1, H3'), 5,20 (m, 7), 3,3-4,6 (m, 10), 3,12 en 3,08 (s's, 6, NCHj), 2,12 en 2,03 (s',s, 6, CH3); MS (voor tetra-trimethylsilylderivaat) 991 (M+), 689, 673: CMR (dg-aceton) dpm 5 170,1, 169,8, 157,8, 156,5, 150,1, 138,1, 129,1, 128,8, 128,4, 91,7, 86,9, 79,1, 74,4, 69,1, 68,6, 68,3, 67,8, 67,3, 60,3, 57,7, 31,5, 31,4, 20,8, 20,5; smpt. 130-140° C, ontleding. Hoge resolutie MS (tetra TMS) c gH^NgO^Si^ berekend 991,4169; gevonden; 991,4190.
Voor het β-anomeer: IR (CHCl3) 3500, 3100, 2970, 10 1748, 1686, 1672 (sh), 1486, 1449, 1370, 1337, 1235, 1167, 1107, 1024, 700 cm"1; NMR (CDClj) dpm 7,40 (s, 10, aromatisch), 6,40 (s, 1, Hj*), 6,05 (d, Ja3 Hz, 1, H3‘), 5,0-5,5 (m, 6), 3,4-3,8 (m, 11), 3,07 en 3,04 (s's, 6, NCH3), 2,08, 2,05 (s's, 6, CH3); MS (voor tetratrimethylsilylderivaat), 991 (M+), 990, 976, 975, 689, 673; CMR 15 (dg-aceton) dpm 170,7, 169,9, 157,7, 157,1, 149,1, 137,9, 129,1, 128,7, 128,3, 82,3, 85,3, 74,7, 70,8, 69,4, 67,3, 60,2, 31,4, 20,8, 20,5; smpt. 140-155° C, ontleding. Hoge resolutie MS (tetra TMS) C^gH73N3014Si^ berekend 991,4169; gevonden 991,4229.
Bereiding la.
20 5-0-(3',4',6'-Tri-O-acetyl-2'-oximino-2'-deoxy-a-L-glucopyranosyl)- Ν,Ν'-dicarbobenzyloxyactinamine (zie schema H).
Een oplossing van 3,4,6-tri-0-acetyl-2-nitroso- 2-deoxv-a-L-glucopyranosylchloride (7,09 g, 21 mmol) in 150 ml dime-25 thylformaraide en N,N-dicarbobenzyloxyactinamine (14,22 g, 30 mmol) wordt 18 uur geroerd tot geen pyranosylchloride over is. De oplossing wordt bij 45° c geconcentreerd en het residu opgelost in chloroform, die 1,5 % methanol bevat. Dit residu wordt op een kolom van nat op de kolom gebrachte silicagel (3 kg) gebracht. De kolom wordt geëlu-30 eerd met 1,5 % methanol in chloroform. Nadat cirka 10 1 eluens is gebruikt, wordt het hoofdprodukt geélueerd als bepaald door DLC (5 % methanol in chloroform), De fracties, die zuiverprodukt bevatten, worden gecombineerd en geconcentreerd en geven 7,86 g (48 %), 5-0-(3',4',6'-tri-0-acetyl-2'-oximino-2'-deoxy-a-L-glucopyranosyl)-35 N,N'-dicarbobenzyloxyactinamine.
800 1 3 15 21 CD (CH OH) /~QJ ™ ny + 18.900 + 1.300 /“α_7ρ -53° (6, 0,9 aceton) NMR (CDC13): 2,02 (9H, S), 3r03 (6.H, S)# 5,04 (4H, S), 6,20 (1H, S), 7,32 (10H, S) dpm.
5 CMR (CD3COCD3)s 170,8, 170,0, 169,8, 157,7, 157,0, 149,5, 137,9, 129,1, 128,7, 128,3, 92,0, 85,8, 74,4, 70,4, 69,8, 69,4, 68,6, 67,3, 62,5, 60,6, 60,2, 31,4, 31,1, 20,6 dpm.
Massa spectrum, m/e (tetra TMS): 1063 (M+), 1048, 793, 792, 689, 674, 645.
10 Bereiding lb.
5-0-(4»,6'-di-O-Acetyl-3'-O-methyl-2'-deoxy-2' -oximino-β-D-gluco-pyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamine (zie schema I).
Aan een oplossing van 60,8 g (196 mmol) 4,6-di-O-15 acetyl-3-0-methyl-2-nitroso-a-D-glucopyranosylchloride (2) in 1 1 dimethylformamide wordt 97,7 g (201 mmol) Ν,Ν'-bis-carbobenzyloxy-actinamine toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 45 uur bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer geroerd en daarna onder hoog vacuum bij 30° C tot een dikke stroop geconcentreerd. Deze wordt in 20 gedeelten uitgegoten in 3 liter gekoeld water en krachtig geroerd.
De verkregen witte vaste stof wordt gefiltreerd, heropgelost in 3 1 chloroform, van het overblijvende water gescheiden en boven natrium-sulfaat gedroogd. Concentratie van de chloroformlaag geeft 143 g van een kleverig wit schuim, dat cirka 7 % dimethylformamide volgens 25 kmr integraal verhoudingen bevat.
Chromatografie over 3,5 kg silicagel onder toepassing van een gegradueerd elutiesysteam bestaande uit methanol en chloroform geeft een ruwe scheiding van produkten. De fracties, die het β-anomeer bevatten, worden in aceton gekristalliseerd en geven 30 4,4 g van het zuivere β-isomeer. Chromatografie van de moederlogen geeft nog 1,5 van het 5-anomeer.
IR: 3500, 3310, 2920, 1750, 1690, 1459, 1240, 1175, 1105, 1403, 735, 711 cm"1.
NMR (CDCl3) 7,32s, 5,41s, 5,11s, 3,5-4,5m, 3,33s, 3,04s, 2,02s.
35 CMR (CDC13) 170,6, 169,6, 157,7, 156,5, 150,1, 136,5, 128,5, 127,8, 80 0 1 3 15 22 95,7, 92,7, 77,1, 73,2, 70,1, 67,54, 64,09, 56,8, 29,7, 20,8, 20,5 dpm.
Massa spectrum (tetratrimethylsilylderivaat) M+ 1035 smpt. 214-216° C.
5 Met een methode overeenkomend met die uit Berei ding 1, la en lb maar onder toepassing van het geschikt gesubstitueerde actinamine en suikerreactiebestanddelen, verkrijgt men het oxim uit de tabellen A en B.
tabel A
10 Zie Formule 14.
B Bx V V V V Ris"
-- o O O
I » '* HO- HO- H- CH3COCH2- C^CO- H ch3°-
15 II II » II II
CH30- HO-
· Μ H If W
C2HsO- HO- tt η η n HS- HO- " " η m ii n tl CH3S- H0-
II η II II II
CHS- HO- 20 II η Η II ·· H- HO- _ „ „ It H " HO- H- HO- CH30- " C-CH2- HO- HO- " BrCH2-
„ __ ll II II
HO- HS- " ClCHj- 25 HO- CH3S- " BTCH2 HO- C2H5S- " C1CH2- HO- HO- " φ CH2OCH2- <D CH2°" H_ <S> CH2" HO- " " CH2°” " " 30 » » ho- '· " ch3o- ch3c-o- " ch3c-
HO- " " C2H5~ H
O O
HO- " " CH3C-OCH2- CH3C-0- CHjOCHj- 35 HO- " * " C2H5” 800 1 3 15
TABEL A VERVOLG
23
η T} B If B Η B « o M P M
B Bj Rj R2 R3 R4 Rjs o ö
C W VI
3 HO- HO- CH3OCH2- H CH3C-0- H CH-jC- HO- " (o^ 0Η2°0Η2~ " " " (Ó) CH2- HO- " H- H- CH30 H CH3-
O O
io ho- " " ch3c-o-ch2- ch3c-o- " ch3-
TABEL B
Zie formule 15 15 -
o B P p W p W Tj II p H
B Bj Rj R2 R3 R4 R1S
0 Ö Ö 1 i n HO- HO- H- CH3C0CH2- CH3C0_ H CH3C“ CHjO- HO- " " " " " 20 C2H5°" H0_ " " " " "
HS- HO- ” " Hl. II
CH3S- HO- " " M
CjHgS- HO- " " " " H- HO- " " .... o 25 HO- H- " " h HO- CH3°" " C1CH2- m " '· HO- HO- " BrCH2 " " HO- HS- " " " " " HO- CRjS- " " " " 30 HO- C2H5S" ” ho- ho- " Qy ch2och2- 0 ch2o- h- ch2- HO- " " <ö> CH20- " " "
O O
tl ff 35 HO- " " CH3°“ CH3C-0- " CH3C" HO- " " C2H5" H " " 800 1 3 15
TABEL B VERVOLG
24 B Bt Rj" R2" R3" R4” Rl5" -Ö Ö ö - H »» ** S HO- HO- H- CH3C-OCH2- CH^-O- CT^OCHj CH-jC- HO- " " " C2H5“ "
HO- " CH3OCH2- H " H
HO- * CH2OCH2- " " CH2- .. HO- Η- Η- O Η H CH--
10 „ J
CH3OCH2-
Bereidincr 2 N,N'-Dicarbobenzyloxy-5·-demethyl-3·-O-acetyl-4·-(R)-acetoxy-3"(R)-15 dihydrospectrinomycine (zie schema J).
5-0-0 · ,4' -di-O-acetyl-2 ’ -deoxy-2' -oximino-D-arabinopyranosyl)-N,N'-dicarbobenzyloxyactinamine (2,32 g, 3,30 mmol) wordt opgelost in 30 ml methylnitril en 5,0 ml (89,4 mmol) 20 aceetaldehyd en 2,5 ml (2,50 mol) IN zoutzuur worden toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt 3,75 uur bill kamertemperatuur geroerd, natriumsulfaat wordt toegevoegd en het roeren wordt 15 min. voortgezet. Het mengsel wordt gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd, waarbij men 2,6 g witte vaste stof verkrijgt. Chromato-25 grafie over 200 g silicagel (mengsel van methanol en chloroform) geeft 1,45 g (2,11 mmol, 64 %) N,N'-dicarbobenzyloxy-5'-demethyl-3'-O-acetyl-4'-(R)-acetoxy -3'-(R)-dihydrospectinomycine als een witte vaste stof: smpt. 135,0-142,9° C.
30 IR (CHC13) 3450, 3050, 1748, 1684, 1881, 1447, 1362, 1333, 1238, 1160, 1050, 1020, 680 cm"1.
NMR (CDCl3) dpm 7,4 (s, 10, aromatisch), 3,4-5,4 (m), 3,05 (s, 6, NCH3), 2,10 (s, 3, COCH3), 1,95 (s, 3, COCH3); CMR (d -aceton) dpm 170,2, 169,8, 157,5, 156,9, 138,0, 129,1, 128,3, © 35 94,6, 91,5, 74,7, 72,4, 67,3, 67,0, 66,3, 65,6, 61,7, 57,5, 31,6, 800 1 3 15 25 20,6; MS (voor tristrimethylsilylderivaat) 904 (M+).
Bereiding 2a.
Zie schema K.
5 Een oplossing van 5-0-(3',4',6'-tri-O-acetyl- 2 *-oximino-2'-deoxy-a-L-glucopyranosyl)-N,N'-dicarbofcenzyloxyactin-amine (7,00 g, 9,03 mmol), acetonitril (7 ml), aceetaldehyd (14,2 ml) en IN HCl (17,0 ml) wordt 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Watervrij natriumsulfaat (60 ml) wordt toegevoegd en het roeren 10 wordt 10 minuten voortgezet. De vaste stof wordt gefiltreerd en met acetonitril gewassen. Het filtraat wordt geconcentreerd en opgenomen op een mengsel van chloroform en ethylacetaat (verhouding 1:1) (15 ml) en gechromatografeerd over silicagel (150 g) onder toepassing van hetzelfde oplosmiddel. Het eluaat wordt onderworpen aan DLC 15 (5 % methanol in chloroform) en zuivere fracties worden gecombineerd en geconcentreerd, waarbij men 5,96 g (87 %) hemiketaal triacetaat verkrijgt.
/jzjl7 -52° (C.07), chloroform.
NMR (CDC13): 2,06 (9H, S), 2,88 (3H, S), 3,08 (3H, S), 4,90 (s), 20 5,13 (4h, S), 7,38 dpm (10H, S).
CMR (CD3COCD3): 170,1, 169,4, 137,5, 137,4, 128,6, 127,9, 99,2, 94,0, 82,2, 73,9, 70,6, 68,4, 68,0, 66,8, 65,6, 62,3, 60,4, 57,3, 30,0, 20,0 dpm.
Bereiding 2b.
25 N,N'-Dicarbobenzyloxy-3'-O-methyl-4'-(R)-6'-diacetoxy-3'-(S)-dihydro- spectinomycine (zie schema L).
Aan een suspensie van 5-0-(4', 6'-di-O-acetyl-3'- 0-methyl-2'-deoxy-2'-oximino-6-D-glucopyranosyl-)-N,N'-dicarbobenzyl-30 oxyactinamine, 300 mg (0,40 mmol) in 12 ml acetonitril worden aceet aldehyd, 1,2 ml, en zoutzuur, 0,18 ml (1,0 N) toegevoegd en men roert 60 uur. De homogene oplossing wordt 20 minuten met natriumsulfaat geroerd en gefiltreerd. Chromatografie van het produkt over 10 g silicagel in een mengsel van 15 % chloroform en ethylacetaat geeft 35 150 mg N,N'-dicarbobenzyloxy-3'-O-methyl-4'-(R)-6'-diacetoxy-31-(S)- 800 1 3 15 26 dihydrospectinomycine.
NMR (CDCl3) 7,32 s, 5,1 s, 4,68 s, 3,5 s, 3,1, 2,1 dpm.
CMR (d_-aceton) 171,0, 170,3, 157,8, 138,2, 129,2, 128,5, 95,8,
O
93,8, 84,5, 75,2, 73,1, 69,8, 67,4, 66,4, 65,2, 63,7, 61,2, 57,9, 5 57,5, 30,8, 29,8, 21,0, 20,7, dpm.
Massa spectrum (tritrimethylsilylderivaat) m/e (M+) 948 (M—15) 933.
Met een methode overeenkomend met die van Bereiding 2 of 2a maar onder toepassing van het geschikt gesubstitueerde voorloperoxim uit de tabellen A en B verkrijgt men de beschermde 10 spectinomycine-analoga uit de tabellen C en D.
TABEL C Zie formule 16 B Bl V V V V Ris" 15 - o Ö II II n HO- HO- H- CH3COCH2- C^CO- H C^C- CH30- HO- " " " " " C2H50- HO- " " " HS- HO- " " » " " 20 ch3s- HO- C2H5S- HO- " " η»·· H- HO- " " " " " HO- H- " " " " " HO- CH30- " " n " 25 HO- C2H5" " " " " " HO- HS- " " " " " HO- CH3S” " " " " " HO- C2H5S" " " " " " 30 HO- HO- " <£> CH2OCH2- <Ö) CHjO- Η- CHj- HO- " " {0} CH20- » HO- " " CH.O- 0 " 0 3 II I» CHgC-O- CH3C“ HO- " " C2H5 H " " 35 800 1 3 15
TABEL C VERVOLG
* y 27 η Ο η II Ο Η pH ρ II ρ Η Β Bj Rj R2 R3 R4 Rls δ 5 δ
C II II II
3 HO- HO- H- CH3C-OCH2- CH^-O- CB^OCB^ CB^C- H0- I. i. « " C2H5“ " HO- " CH30CH2- Η " H " HO- " φ, CH2OCH2- ” " " (o) CH2- 0 io HO- " H CH3COCH2- " " CH3-
TABEL D
Zie formule 17 15
Q p pH pH pH pH pH
B Bj Rj R2 R3 R4 Rl5 0 0 0 HO- HO- H- CH3C0CH2- CE^CO- H CH3C" 20 ch3o HO- " ” " c2h5o- H0- HS- HO- ” " » " ch3s- HO- ” " " " " c2h5s- HO- " " " " 25 H- HO- " " " " HO- H- " " M " " HO- CH30- H0- C2H5~ HO- HS- " " " " " „ HO- CH-S- " " " " 30 5 HO- c2H5S“ " " " " " HO- HO- " CH2OCH2- CH20_ H“ CH2~ HO- " " <gV CH20- O 0 35 HO- " " ch3°- CH3C-0- " CH3C" 800 1 3 15
TABEL D VERVOLG
28 l ij v V V v v~ 5 3 HO- HO- H- C2H5“ H H" CH3C-
0 O
HO- " CH3C-OCH2- CH3C-0- CH3OCH2- " HO- " " " C2H5- HO- * CH-OCH-- Η " H " 10 HO- " <ö) CH2OCH2- " " " <£>CH2~
O
HO- " " CH3COCH2- " " CH3 15 Bereiding 2c.
N,N' -Dicarbobenzyloxy-6'-acetoxyspeetinomycine-3'-methylenolether (zie schema M).
N,N'-Dicarbobenzyloxy-3'-O-methyl-4'-(R)-6-diace-20 toxy-31-(S)-dihydrospectinomycine, 101,3 mg (0,136 mmol), opgelost in 5,5 ml acetonitril wordt 6 dagen bij kamertemperatuur met 350 mg kaliumbicarbonaat geroerd. Het mengsel wordt door Celite ® gefiltreerd en het bicarbonaat wordt met verder acetonitril gewassen* Concentratie van het filtraat geeft 80,5 mg N, N'-dicarbobenzyloxy-25 61-acetoxyspectinomycine-2'-methylenolether.
NMR (dc-aceton) 7,4 s, 5,1 s, 4,8 s, 4,75 s, 4,6-4 m, 3,9 s, 3,5 s,
O
2,0 s, CMR (dg-aceton) 171,1, 158,0, 154,2, 138,2, 129,2, 128,5, 95,7, 95,5, 89,3, 75,3, 71,7, 67,4, 66,9, 66,5, 66,2, 60,8, 60,7, 67,8, 55,6, 30 30,8, 20,75 dpm.
Massa spectrum (tritrimethylsilylderivaat) ra/e M+ = 888, M-15, 873.
Toepassing van een methode overeenkomend met die van Bereiding 2a, maar onder toepassing van geschikt gesubstitueerde hemiketalen geeft de beschermde spectinomycine-analoga volgens de 35 tabellen E en F.
800 1 3 15
TABEL E
Zie formule 18 29 tj ta o h p w p n p « B Bj Rj R2 R3 R16 5 -'-δ-
II
HO- HO- H- CH3COCH2- H CH^ CH30- HO- " " " "
CjHgO- HO- ” " ” " HS- HO- " " " 10 CH3S- HO- " .. h C2H5S- HO- " " " H- HO- " " " ” HO- H- ” " " HO- CH3°“ 15 HO- C2H5- " ....
HO- HS- " " " " HO- CH3S- " " "
HO- C.H_S- " " " M
έ D
20 HO- HO- ' (£) ch2och2- '· ® ch2- HO- v " @ CH20- * "
O
HO- " " ch3°- " ζο) C- HO- " " C2H5~ " 25 HO- " " O CH3- ch3c-och2- HO- " " " CH3CH2“ " HO- "OH H- (c}coch2 30 HO- " " " " CH2- HO- " " ’· " CH3- 35 80 0 1 3 15
TABEL F
Zie formule 19 30 B V Y R3" R16" 5 _
O
«I
HO- HO- H- CH3COCH2- H CH^ CH30- HO- " " " C2H50- HO- .... " HS- HO- " " " " 10 CH3S- HO- " " C2H5S- HO- '* H- HO- " " " " HO- H- " ” " n HO- CH-O- " " ” " 15 3 HO- C2H5" " " " " HO- HS- HO- CH3S“ " " " " HO- C2H5S- " 20 HO- HO- " @ CH2OCH2- " ζθ) C^- HO- " " CH2°“ " "
O
HO- " " CH30- " <ö> C- HO- " " C2H5“ " "
25 O
HO- " " CH3C-OCH2- CH3- HO- " " " CH3CH2- "
O
HO- " (3} COCH2- Η H- 30 HO- * " " " <g> CH2- HO- " " " " CH3 35 80 0 1 3 15 31
Bereiding 3.
N,N’ -Dicarbobenzyloxy-5'-demethvlspectinomycine (zie schema N).
N,N'-Dicarbobenzyloxy-5-demethyl-3'-0-acetyl-4'-5 R-acetoxy-3'-(R)-dihydrospectinomycine (1,32 g, 1,92 mmol) wordt opgelost in 20 ml acetonitril en 1,00 g (7,24 mmol) watervrij kalium-carbonaat wordt toegevoegd. Na 20 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het mengsel gefiltreerd en de vaste stof met nog 20 ml acetonitril gewassen. Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd, 20 ml 10 methanol toegevoegd en de oplossing behandeld met 1,40 g (8,04 mmol) dikaliumwaterstoffosfaat. Het mengsel wordt 22 uur bij kamertemperatuur geroerd, gefiltreerd en het vaste residu goed met methanol gewassen. Verwijderen van het oplosmiddel in vacuo geeft 1,37 g gomachtige oranje vaste stof. Snel filtreren door 40 g silicagel 15 (ethylacetaat) geeft 950 mg witte vaste stof. Verdere zuivering over 2000 μ silicagel (geprepareerd) platen ethylacetaat geeft zuiver N, N ·-dicarbobenzyloxy-5'-demethylspectinomycine: IR (CHC13) 3600, 3100, 1748, 1695, 1443, 1333, 1156, 1111, 700 cm"1; NMR (CDCl^) dpm 7,40 (s, 10, aromatisch), 5,13 (s, 4), 3,1-5,0 (m), 20 3,05 en 2,95 (s', s, 6, NCH3); CMR (dg-aceton) (ten opzichte van CD3cocd3) dpm 201,5, 157,1, 156,8, 137,5, 128,5, 128,2, 127,8, 97,7, 92,4, 74,4, 74,1, 66,6, 65,8, 65,0, 60,8, 56,7, 38,2, 30,8.
Met methoden overeenkomend met die van Bereiding 25 3, maar onder toepassing van de geschikt gesubstitueerde voorloper hemiketaal in plaats van N,N-biscarbobenzvloxy-3'-O-acetyl-4" -(R)-acetoxy dihydrospectinomycine verkrijgt men de beschermde spectino-mycine-analoga volgens de tabellen 6 en H.
30 9Q0 13 13
TABEL G
Zie formule 20 32 B Βχ Rj" R2" R3" R4" 5 -g- η
HO- HO- H- CH3COCH2- Η H
CH30- HO- " " '· " C2H50- HO- " " ....
HS- HO- " " h „ 10 CH-jS- HO- " " M " C2H5S- HO- " " " " H- HO- '· " " HO- H- " " " HO- CH30- " " " 15 HO- C2H5” " " ....
HO- HS- .. h " " HO- CH3S- " " HO- C2H5S“ " " " " HO- HO- CH2OCH2- <2> CH20- h- 20 HO- ” " (q± ch2°- h ”
HO- " " ch3°- H
HO- " " C2H5- H
HO- " CH3OCH2- H " H
25 HO- " @ CH2OCH2- " " " 30 800 1 3 15 TABEL Η
Zie formule 21 33 B Bt Rj" R2'V R3" R4" 5 _— --
O
HO- HO- H- CH3COCH2- Η H
ch3o- HO- C2HsO- HO- " " 10 ES- HO- " " " " CH3S- HO- " ” " c2h5s- HO- H- HO- " " " " HO- H- " " " " -. HO- CH,0- " " " " 15 3 HO- C2H5” " " " HO- HS- " " " " HO- ch3s“ HO- C2H5S" ” " " "
20 HO- HO- * CH2OCH2- CH2°“ H
HO- " " <@ CH20- " " HO- " " CH30- H " HO- " " C2H5 H "
25 HO- " CH3OCH2 H " H
HO- " @ CH2OCH2- " " " 30 800 1 3 15 34
Bereiding 3a N,N-Dicarbobenzyloxy-6-hydroxyspectinomycine (zie schema O).
Aan een oplossing van N,N-dicarbobenzyloxy-6'-5 acetoxyspectinomycine-31-methylenolether (25 mg, 0,04 mmol) in 0,65 ml tetrahydrofuran wordt 0,5 ml 4 N waterig zoutzuur toegevoegd.
De oplossing wordt 28 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel wordt met 25 ml chloroform verdund en met 4 ml verzadigd natriumbicarbonaat, respectievelijk water gewassen. De organische 10 laag wordt verzameld, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbijmen 22 g N,N'-dicarbobenzyloxy-6'-hydroxy-spectinomycine verkrijgt.
NMR (CDC13): 7,25 s, 5,1 s, 4,75 s, 4,5-3,5 m, 3,0 s dpm.
CMR (CDC13): 157,5, 156,5, 136,3, 128,5, 128,1, 127,8, 96,8, 91,0, 15 77,0, 74,3, 74,0, 72,1, 67,6, 67,5, 65,8, 65,2, 64,4, 61,7, 57,1, 39,0, 29,7 dpm.
Bereiding 3b.
N,N-Dicarbobenzyloxy-6-hydroxyspectinomycine (zie schema P).
20 Aan een oplossing van N,N'-dicarbobenzyloxy-6- hydroxy-6-spectinomycine-3'-methylenolether, 90 mg (0,143 mooi), in 2,2 ml tetrahydrofuran wordt 1,6 ml 4 N waterig zoutzuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, en opgewerkt als in Bereiding 3a. Het N,N'-dicarbobenzyloxy-6-hy-25 droxyspectinomycine vertoont dezelfde mobiliteit bij DLC en eigenschappen als het produkt uit Bereiding 3a. De produkten worden gecombineerd en gechromatografeerd over silicagel met EtOAcjCHCl^ (verhouding 1:1) als elutiesysteem.
Met methoden overeenkomend met die uit de Berei-30 dingen 3a en 3b, maar onder toepassing van geschikt gesubstitueerde B-enolethers in plaats van de in deze Bereidingen gebruikte B-enol-ethers, verkrijgt men de beschermde analoga van spectinomycine uit de tabellen I en J.
35 800 1 3 15
TABEL I
Zie formule 22 35 B Bj Rt H2 R3 5 -
HO- HO- H- HOCHj- H
CH30- HO- " " C2H50- HO- " " " HS- HO- " " " 10 CH3S- HO- " " " C2HgS- HO- " " " H- HO- HO- H- " HO- CH30- " " " 15 HO- C2H5" " " " HO- HS- " " " HO- CH3S~ " " " HO- C2H5S" " " " HO- HO- " <ö> CH-OCH.- 20 1 HO- " " <5) CH20- ” HO- " " CH30- " HO- * " C2H5- HO- " " HOCH2- Οη3°ΟΗ2 25 HO- " " " C.H-
Z O
HO- " CH3OCH2- Η H
HO- " CH2OCH2- ” 30 800 1 3 15
TABEL J
zie formule 23 36 B Bj Rj R2 1*3 5 —-
HO- HO- H- HOCH2- H
CH30- HO- " " "
CoH_0- HO-
Δ D
HS- HO- " " " 10 CH3S- HO- " " "
CjHgS- HO- " Η- HO- HO- H- " " " HO- ch3°- " " " 15 HO- C2H5“ " " " HO- HS- HO- CH3S- HO- C2H5S“ HO- HO- " CH2OCH2- 20 HO- " " <g> ch2o- HO- ” '* CH30- " HO- " " C2H5” ho- " " hoch2- ch3och2 25 H0“ ” " " C2H5
HO- " CH30CH2- Η H
HO- " <§> CH2OCH2- 30 800 1 3 15 37
Bereiding 3c.
N,N*-Dicarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4',5'-didehydrospectinomycine (zie schema Q).
5 Watervrij kaliuabicarbonaat (14,58 g,„146 meq.) en acetonitril (384 ml) worden verwarmd in een kolf, die voorzien is van een destillatiekop. Nadat 40 ml oplosmiddel is gedestilleerd, wordt de overblijvende suspensie onder stikstof op kamertemperatuur gekoeld en daarna wordt hemiketaaltriacetaat uit Bereiding 2a toege-10 voegd. Het mengsel wordt 41 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna, zoals uit DLC (5 % methanol in chloroform) blijkt, het uitgangsmateriaal is verdwenen. De vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen en het filtraat geconcentreerd. Het residu wordt opgenomen in chloroform (40 ml) en de anorganische stoffen worden gefiltreerd. Het 15 filtraat wordt geconcentreerd, waarbij een schuim (14,51 g) wordt verkregen. Na oplossen van het schuim in chloroform en koelen vormt zich een massa (7,55 g), die wordt herkristalliseerd in chloroform (20 ml) en 3,42 g N,N'-dicarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4’,5’-didehydrospectinomycine met smeltpunt 149-152° C geeft. Chromatografie 20 van de gecombineerde moederlogen over silicagel (800 g) onder toepassing van een mengsel van methanol en chloroform (verhouding 1:4) geeft nog 3,37 g produkt (totale opbrengst 55 %).
UV (CjHgOH): 204,5 nm (20.950), 206 sh (20650), 267 (11.550), CD (CH3OH) /"\7^o -22.000, /"\7^ +33.500, -43° (C, 1 .25 aceton).
NMR (CDC13): 2,07 (3H, s), 2,15 (3H, S), 3,08 (6H, s), 5,12 (4H), 5,40 (1H, s), 5,95 (lH, s), 7,32 (10H, s).
CMR (CD3COCD3): 182,5, 172,9, 169,5, 137,6, 137,5, 128,6, 127,8, 102,7, 95,5, 93,1, 75,0, 74,0, 66,8, 65,6, 60,3, 59,6, 56,7, 31,1, 30 20,4 dpm.
Exacte massa: 784,3097: berekend voor ^39^52^2^12 ^84,3059.
Met een methode overeenkomend met die uit Bereiding 3, maar toepassing van de geschikt gesubstitueerde hemiketaal in plaats van de in Bereiding 2a bereide hemiketaal, verkrijgt 35 men de beschermde didehydrospectinomycine-analoga uit de tabellen K en L.
800 1 3 15 38
TABEL K
Zie formule 24 B Bj Rj r15 5 -
O
HO- HO- CH3- CH3C"
O
vt CH30- HO- CH3- CH3C" 10 ° C2H50- HO- CH3- CH3C-
O
II
HS- HO- CH3- CH3C- 0 tf CH-S- HO- CH, CH,C- 15 3 3—3
O
C2H5S- HO- CH3- CH3C“
O
H- HO- CH3- CH3C" 20 ° HO- H- CH3- CH3C"
O
II
HO- CH3°" CH3~ CH3C- 0 25 H°" C2H5' CH3- CH^C- 0 tl HO- H2- CH3- CH3C”
O
II
HO- CH3S- CH3- CH3C" 30 ?, HO- C2H5S“ CH3_ CH3CH2C- 0 tl HO- HO- CH3- CH3CH 2C- 0
Vt 35 HO- HO- CH30-CH(CH3)- CH3(CH2)2C- 800 1 3 15
TABEL K VERVOLG
B Βχ Rt R15 39
O
5 HO- HO- CH3OCH2- CH3(CH2)2C- 0
II
HO- HO- C2H5 CH3(CH2)3C-
O
0 HO- HO- CH3- CH3(CH2)3C- HO- HO- CH3- isopropionyl HO- HO- C3H7" sec.butyryl HO- HO- C3H7" tert.butyryl
15 TABEL L
Zie formule 25 B Bj Rj R15
20 O
II
HO- HO- CH3- CH3C-
O
I» CH30- HO- CH3- CH3C"
O
tl 25 C2H5°“ h°- CH3- CH3C- 0
II
HS- HO- CH3- CH3C-
O
II
CHjS- HO- CH3- CH3C"
30 O
C2H5S- HO- CH3- CH3C“
O
II
H- HO- CH3- ch3c-
O
II
35 HO- H- CH3- CH3C- 800 1 3 15 40
TABEL L VERVOLG
B Bj Rj Rj,.
5 °„ HO- CH3°“ CH3" CH3C- 0 lt HO- C-H,.- CH,- CH,C- 2 3 3 3
O
10 H0- V CH3- CH3J’
O
II
HO- CH3S- CH3- CH3C"
O
«I
HO- C-H-S- CH,- CH.CH.C- 2 5 3 3 2 15 ? HO- HO- CH3- CH3CH2C- 0 HO- HO- CH30-CH(CH3)- CH3(CH2)2C- 0 tl 20 HO- HO- CH3OCH2- CH3(CH2)2C-
O
II
HO- HO- C2H5" CH3(CH2)3C-
O
II
HO- HO- CH3- CH3(CH2)3C- 25 HO- HO- CH3- isopropionyl HO- HO- C3H7" sec.butyryl HO- HO- C3H7“ tert.butyryl 30 80 0 1 3 15 41
Bereiding 4 N,N'-Bi scarbobenzyloxy-4', 5'-didehydrospectinomycine (zie schema R) N,N'-Biscarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-4,51-didehy-5 drospectinomycine (1,0 g) wordt aan een suspensie van dikaliumwater-stoffosfaat (0,40 g) in watervrije methanol (20 ml) toegevoegd en 1½ uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt bij verlaagde druk verwijderd en de organische stoffen worden opgelost in 1¾ % methanol in chloroform. De produkthoudende fracties worden 10 gecombineerd en geconcentreerd, waarbij 0,51 g (55 %) Ν,Ν’-biscarbo-benzyloxy-4',51-didehydrospectinomycine wordt verkregen.
CD (CH3OH): Z-®L?314 _8»300 ± 2.100, /^7^6 +10*500 ± 2*100 Z\7D
-56° (C 1,0, CH3OH).
CMR (CD3COCD3)j 187,6, 175,8, 157,2, 138,1, 128,4, 101,7, 99,3, 15 87,7, 76,3, 64,6, 63,8, 67,3, 66,7, 66,3, 65,3, 60,8, 60,0, 31,5, 21,3 dpm.
Massa spectrum: m/e (triTMS)? 814 (M+), 799 (M-15).
Met een methode overeenkomend met die uit Bereiding 4, maar onder toepassing van het geschikt gesubstitueerde 20 didehydrospectinomycinederivaat in plaats van Ν,Ν'-biscarbobenzyl-oxy-2'-O-acetyl-4',5'-didehydrospectinomycine verkrijgt men de beschermde didehydrospectinomycine-analoga uit de tabellen M en N.
TABEL M Zie formule 26 25 _____ B Bj Rj HO- HO- CH3~ CH30- HO- CH3- 30 C2H5°" h°- CH3- HS- HO- CH3- CH3S- HO- CH3- c2h5s- bo- ch3- H- BO- CH-- 35 BO- H- CB-- 800 1 3 15
TABEL· M VERVOLG
B Βχ Rj 42 5 HO- CH30- CH3- HO- C2H5- CH3- HO- H2- CH3- HO- CH3S” CH3” HO- C2H5S" CH3“ 10 HO- HO- CH3- HO- HO- CH3- HO- HO- CH3OCH2- HO- HO- C2H5“ HO- HO- CH3- 15 HO- HO- CH3- HO- HO- C3H7 TABEL N Zie formule 27 20 B Bj Rj HO- HO- CH3- 25 CH30- HO- CH3- C2HsO- HO- CH3- HS- HO- CH3- CHjS- HO- CH3- C2H5S- HO- CH3- 30 H- HO- CH3- HO- H- CH3- HO- CH30- CH3- HO- C2H5- CH3- HO- H2- CH3- 35 HO- CH3S” CH3 800 1 3 15
TABEL N VERVOLG
43 B Bj Rj 5 HO- C2H5S" CH3" HO- HO- CH - HO- HO- CH3- HO- HO- CH^^OCH^- HO- HO- C2H5" 10 HO- HO- CH3- HO- HO- CH3- HO- HO- C3H?-
Bereiding 5 15 N,N'-Dicarbobenzyloxy-6'-hydroxyspectinomycine-3'-methylenol (zie schema S).
De enolether N,N'-dicarbobenzyloxy-5'-acetoxy-spectinomycine, 3'-methylenolether, 103,9 mg (0,154 mmol), opgelost 20 in 6,8 ml methanol, wordt 24 uur bij kamertemperatuur met kalium-bicarbonaat geroerd. Het mengsel wordt geconcentreerd, en het residu wordt opgelost in chloroform, gefiltreerd en weer geconcentreerd, waarbij 90 mg N,N'-dicarbobenzyloxy-6’-hydroxyspectinomycine, 3'-methylenolether wordt verkregen. Bij NMR en CMR wordt geen methyl-25 acetaat waargenomen.
NMR (CDC13)j 7,31 s, 5,10 s, 5-3,75 m, 3,5 s, 3,1 s dpm.
CMR (CDC13): 158, 152,5, 136,5, 128,2, 95,1, 94,9, 88,7, 77,2, 67,5, 67,2, 55,0, 34,1, 29,72 dpm.
Massa spectrum: (tetra-trimethylsilylderivaat) m/e (M+)-918 (M-15) 30 903.
Met een methode overeenkomend met die uit Bereiding 5, maar onder toepassing van de geschikt gesubstitueerde enol-ethers, verkrijgt men de beschermde spectinomycine-analoga uit de tabellen O en P.
35 800 1 3 15 B Βχ Rx R2 44
TABEL O
Zie formule 28 5 - HO- HO- H- HOCH2- CH30- HO- " " C2H50- HO- " " HS- HO- " " 10 CH3S" HO- C2HsS- HO- " H- HO- " HO- H- " " HO- CH30- " ” 15 HO- C2H5- HO- HS- " " HO- CH3S- HO- C2H5S” 20
TABEL P
Zie formule 29
B Bl V Y
25 HO- HO- H- HOCH2- CH30- HO- " " C2H50- HO- " HS- HO- " CH-S- HO- " 30 3 C2H5S- HO- " " H- HO- H " HO- H- " " HO- ch3°- 35 H°- C2H5- 800 1 3 15
TABEL P VERVOLG
45
B Bt V V
5 HO- HS- H- HOCHj- HO- CH3S- HO- C2H5S~
Voorbeeld I
10 Spectinomycine (zie schema T).
Aan een oplossing van 480 mg (0,80 mmol) N,N'-biscarbobenzvloxy-4', 5'-didehydrospectinomycine in 40 ml isopropanol worden 480 mg 10 % palladium op bariumsulfaat en 0,48 ml (5,9 mmol) 15 pyridine toegevoegd. Het mengsel wordt 5 uur bij normale druk ge-hydrogeneerd, gefiltreerd en het filtraat in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt heropgelost in isopropanol en behandeld met 2,0 ml (2,0 mmol) van een IN oplossing van chloorwaterstof in isopropanol. Verwijderen van oplosmiddel in vacuo geeft 440 mg vaste stof. Hér-20 kristallisatie uit waterige aceton geeft 164 mg (0,33 mmol, 41 %) spectinomycinedihydrochloridepentahydraat met dezelfde fysische en biologische eigenschappen als het natuurlijke produkt.
Bij toepassing van dezelfde methode op het in Bereiding 3c bereide enonacetaat wordt een 35 % opbrengst aan kris-25 tallijn spectinomycinedihydrochloridepentahydraat verkregen. Voorbeeld II
5-Desmethylspectinomycine (zie schema U).
Een oplossing van 333 mg (0,57 mmol) Ν,Ν'-dicar-30 bobenzyloxy-5'-desmethylspectinomycine in 5 ml isopropanol wordt in een Parr fles toegevoegd aan 300 mg 10 % Pd op koolstof in 45 ml isopropanol, De oplossing wordt behandeld met 1,36 ml (1,36 mmol) IN chloorwaterstof in isopropanol en 16 uur bij een druk van 2,8 at bij kamertemperatuur gehydrogeneerd. Het materiaal wordt gefiltreerd 35 en de katalysator met isopropanol gewassen en daarna met water.
800 1 3 15 46
Het produkt wordt in vacuo drooggeconcentreerd en het in water oplosbare deel wordt afgescheiden. Bij verwijderen van het oplosmiddel in vacuo blijft een wit residu over, dat wordt omgekristalliseerd in waterige aceton waarbij 112 mg 5'-desmethylspectinomycine 5 als een witte vaste stof worden verkregen.
Smpt. 196-205° C ontleding; MS m/e (penta TMS derivaat) 687,3378; berekend voor C^H^N^Sig 678,3403; CMR (D30) (heeft betrekking op extern TMS) dpm 95,3, 94,9, 93,6, 71,1, 67,4, 67,0, 62,9, 62,5, 61,0, 59,9, 35,9, 32,2, 31,7.
10 Voorbeeld III
6’-Hydroxyspectinomycine (zie schema V).
36 mg N ,N'-Dicarbobenzyloxy-6-hydroxyspectinomy-cine wordt onder een waterstofdruk van 0,28 at geschud met 20 mg 15 palladiumzwart in 35 ml isopropanol. De katalysator wordt gefiltreerd en met isopropanol gewassen. Het filtraat wordt geconcentreerd tot een totaalMOlume van 10 ml waarna 0,12 ml 1,0 N zoutzuur in isopropanol wordt toegevoegd. Concentratie van de oplossing geeft een wit residu, dat wordt heropgelost in D^O voor 13c-bepaling. isoleren 20 van het 13C-monster geeft 14 mg materiaal na lyofiliseren. Dit wordt gekristalliseerd uit water en aceton waarbij men 6'-hydroxyspectinomycine verkrijgt.
Snqat. 201-205° C (ontl.).
CMR (D20) 94,9, 93,2, 73,6, 70,7, 67,2, 64,6, 25 62,7, 60,8, 59,6, 37,0, 31,9, 31,4 dpm.
Spectinomycine Rf. 0,5.
6'-Hydroxyspectinomycine Rf; 0,25,
Het ruwe produkt 61-hydroxyspectinomycine vertoont bactericide werkzaamheid.
30 Met methoden overeenkomend met die uit de voor beelden I, II en III, maar toepassen van het geschikt gesubstitueerde beschermde spectinomycine in plaats van N,N *-biscarbobenzyloxy-4',5'-didehydrospectinomycine, N,N'-biscarbobenzyloxy-2'-O-acetyl-41,5’-didehydrospectinomycine en N,N'-dicarbobenzyloxy-5'-desmethylspec-35 tinomycine en N,N'-dicarbobenzyloxy-6'-hydroxyspectinomycine 800 1 3 15 47 verkrijgt men de in de tabellen Q en R aangegeven spectinomycine-analoga.
TABEL Q
Zie formule 30 5 ______ B B1 *2 HO- HO- H- HOCH2- CH30- HO- H- H0CH2- 10 C2H5°" HO- H- HOCH2- HS- HO- H- HOCH2- CH3S- HO- H- HOCH2-
CjHgS- HO- H- HOCH2- H- HO- H- HOCH2- 15 HO- H- H- HOCH2- HO- CH3°- H- HOCH2- HO- C2H5“ H“ HOCH2- HO- H- H- H0CH2" HO- CH3S" H" HOCH2- 20 HO- C2H5S~ H“ HOCH2- HO- HO- H- HOCH2- HO- HO- H- C2H5" HO- HO- H- HOCH2- HO- HO- H- HOCH2- 25 HO- HO- CH3OCH2- H- HO- HO- HOCH2- H- HO- HO- H- CH3- 30 800 1 3 15 48 TABEL R Zie formule 31 B Bj R2 5 --—-------—-— HO- HO- H- HOCHj- CH30- HO- H- HOCH2- C2H50- HO- H- HOCH2- HS- HO- H- HOCH2- 10 CH3S- HO- H- HOCH2- C2H5S- HO- H- HOCH2- H- HO- H- HOCHj- HO- H- H- HOCH2- HO- CH3°- H- HOCH2- 15 HO- C2H5- H- HOCH2- HO- H- H- HOCH2- HO- CH3S" H“ HOCH2- HO- C2H5S" H“ HOCHj- HO- HO- H- HOCH2- 20 HO- HO- H- C2H5~ HO- HO- H- HOCH2- HO- HO- H- HOCH2- HO- HO- CHgOCHj- H- HO- HO- HOCHj- H- 25 HO- HO- H- CH3-
Voorbeeld IV
4',51-Didehydrospectinomycinedihvdrochloride (zie schema W).
30 Een mengsel, dat N,N'-biscarbobenzyloxy-4',5 * - didehydrospectinomycine (93 mg), 10 % palladium op koolstof (70 mg), isopropanol (30 ml) en 0,1 N HC1 in isopropanol (2 ml) bevat, wordt 1½ uur bij een druk van 2,1 at gehydrogeneerd. Op dit punt worden verdere katalysator (30 mg) en 0,1 N HCl in isopropanol (1,0 ml) 35 toegevoegd en wordt het hydrogeneren nog voor 2½ uur hervat. Daarna 80 0 1 3 15 49 wordt de vaste stof afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd, waarbij 50 mg 4',5'-didehydrospectinomycinedihydrochloride als vaste stof wordt verkregen. Dit produkt is werkzaam tegen E« coli en bevat geen spectinomycine of dihydrospectinomycine, zoals bleek uit 5 verschillende DLC systemen (CHCl3:CH^OH:NH^OH, verhouding 3:4:2) (3 % NH40H in aceton). In dit systeem vertoont het een pv actieve vlek, die overeenkomt met een referentiestandaard van enantiomeer 41,5'-dehydrospectinomycine, dat als volgt wordt gekarakteriseerd:
Massa spectrum (tri-TMS): m/e 546 (M+), 531 (H-15), 10 492, 426, 401, 361, 271, 199.
CMR (DjO extern TMS): 189,6, 179,3, 102,3, 98,5, 72,6, 69,9, 67,0, 66,5, 62,6, 61,5, 59,7, 32, 32,1, 22,0 dpm.
Met een methode overeenkomend met die uit voorbeeld IV maar onder toepassing van het geschikt gesubstitueerde 15 4',5'-didehydrospectinomycine in plaats van N,N'-biscarbobenzyloxy- 4',51-didehydrospectinoraycine verkrijgt men de 4',5*-didehydrospec-tinomycinen uit de tabellen S en T.
TABEL S Zie formule 32 20______ B Bj Rj HO- HO- CH3- CH30- HO- CH3- 25 C2H5°“ HO- CH3~ HS- HO- CH3- CH3S- HO- CH3- C2H5S- HO- CH3- H- HO- CH3- 30 HO- H- CH3- HO- CH3°“ CH3~ HO- C2H5- CH3- H0- H2- CH3- HO- CH3S- CH3- 35 HO- C2H5S" CH3“ 800 1 3 15
TABEL S VERVOLG
50 B Bj Rj 5 HO- HO- CH3- HO- HO- C2H5” HO- HO- HOCHj- HO- HO- HOCH2- HO- HO- C3H7- 10 HO- HO- C3H3"
TABEL T
Zie formule 33 15 --- B B, R, 1 1 HO- HO- CH3- CH30- HO- CH3- C_H_0- HO- CH-- 20 2 5 3 HS- HO- CH3- CH3S- HO- CH3- C2H5S- HO- CH3- H- HO- CH3- 25 H°- H' CH3" HO- ch3°- CH3- HO- C2H5" CH3~ HO- H2- CH3- HO- CH3S- CH3- 30 HO- C2H5S- CH3- HO- HO- CH3- HO- HO- C2H5" HO- HO- HOCH2- HO- HO- HOCH2- 35 HO- HO- C3H7” HO- HO- C3h3- 80 0 1 3 15
Claims (42)
1. Anomeren en asterische mengsels van een verbinding gekenmerkt door de formule 1, waarin R een groep voorstelt met de formule 8 of 9 waar-5 in Rj t/m R^ ad of niet gelijk kunnen zijn en een waterstofatoom, lage alkyl-,lage alkenyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkynylgroep, -ox of -(CH^)^-OX en de isomer en daarvan voorstellen, met dien verstande, dat Rj en R2 geen hydroxyIgroep zijn en dat één van de groepen Rg en Rj waterstof moet zijn, 10. een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep is; η 1, 2, 3 of 4 is, Rj. een waterstofatoom of lage alkylgroep is, Rc t/m R4. een waterstofatoom, lage alkyl-, lage o 14 15 alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen R? en Rg en één van de groepen en RJ2 altijd waterstof is en B en al of niet gelijk zijn en een waterstofatoom, hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl-20 of thio lage alkenylgroep voorstellen en A een zuurstof- of zwavelatoom is, met dien verstande, dat wanneer de verbinding de formule 10 heeft geen hydroxylgroep kan zijn alsmede gehydrateerde vormen daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding met de formule 25 1 en gehydrateerdenormen daarvan.
2« Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt door de formule lb, waarin Rj t/m R^, A, B en de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
3. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt 30 door de formule 34, waarin Rg en R^ een lage alkylgroep voorstellen en B en Bj een hydroxylgroep of lage alkoxygroep voorstellen.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat deze 5-desmethylspectinomycine is.
5 R,- een waterstofatoom of lage alkylgroep is, R'7, R'g, R'en R'12 een lage alkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-, beschermende aralkoxycarbonyl-, gehaloge-neerde alkoxycarbonyl- of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande dat één van de groepen R'7 en R'g en één van de groepen
5. Verbinding volgens conclusie 2, gekenmerkt 35 door de formule 35. 800 1 3 15
6. Verbinding volgens conclusie 1/ gekenmerkt door de formule 60, waarin R^ t/m R^, A, B en Bj de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
7. Verbinding volgens conclusie 6, gekenmerkt 5 door de formule 36, waarin Rj, Rg en R^ een lage alkylgroep voorstellen en B en Bj een hydroxyl- of alkoxygroep voorstellen.
8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat deze 4’,5'-didehydrospectinomycine is.
9. Dihydrochloridezout van de verbinding volgens 10 conclusie 7.
10 R'?, R'g, R' en R'12 de in conclusie 29 aangegeven betekenis hebben.
10 R'jj en R'12 altijd een beschermende groep is, Rjg een waterstofatoom of acylgroep is, A een zuurstof- of zwavelatoom is en B en een waterstofatoom, hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl- of thio lage alkenylgroep 15 voorstellen, met dien verstande, dat wanneer de verbinding de formule 40 heeft, waarin CBz een carbobenzyloxygroep is, geen waterstof of hydroxylgroep kan zijn.
10. Werkwijze ter bereiding van anomeren en asterische mengsels van een verbinding met de formule 37, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 61 omzet in een 15 verbinding met de formule 2' en b) de beschermde groep(en) verwijdert uit de in stap a) gevormde verbinding waarin R een groep is met de formule 8 of 9 waarin Rj t/m al of niet gelijk zijn en een waterstofatoom, lage alkyl-, 20 lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-groep, -ox of -(CH_) ox voorstellen en isomeren ervan, met dien μ Π verstande, dat R^ en R^ geen hydroxyIgroep voorstellen en één van de groepen Rg of R^ waterstof moet zijn, X een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- 25 of lage alkynylgroep is, η 1, 2, 3, of 4 is, R5 een waterstofatoom of lage alkylgroep is, Rg t/m Rj^ een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen;
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 2b bezit, waarin Rj t/m ® y» ^10f R'll' R'i2' Ri3# Rj4* ® 10 in conclusie 10 aangegeven betekenis hebben.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, nat het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 38 bezit, waarin R'g en R*£2 een lage alkylgroep voorstellen en B' en B'^ een hydroxyl- of lage alkoxygroep voorstellen.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het ken merk, dat de bereide verbinding 5-deoethvlspectinomycine is.
14. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 62 bezit, waarin Rj, A, B en Bj de in conclusie 10 aangegeven betekenis hebben.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het ken merk, dat de bereide verbinding de formule 39 heeft, waarin Rj, Rg en Rj2 een lage alkylgroep voorstellen en B en B^ een hydroxyl- of alkoxygroep voorstellen.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het ken-25 merk, dat de bereide vebinding 4',5'-didehydrospectinomycine is,
17, Anomeren en asterische mengsels van een verbinding gekenmerkt door de formule 2, waarin R een groep voorstelt met de formule 8 of 9, waarin Rj t/m R^ al of niet gelijk kunnen zijn en een waterstof-30 atoom, lage alkyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkenyl-, lage alkynylgroep, -ox of -(cel) -ox voorstellen, met dien verstande, dat Rj en R2 geen hydroxylgroep zijn en Rj en R^ waterstof moeten zijn, X een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl-35 of lage alkynylgroep is, 800 1 3 15 η 1, 2f 3 of 4 is, Rj. een waterstofatoom of lage alkylgroep Is, Rg, Rg, R10# R13 en Rl4 een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen,
18. Verbinding volgens conclusie 17, gekenmerkt door de formule 64, waarin Rj t/m r^, Rg, R' R'g, Rg, R^g, R'
19. Verbinding volgens conclusie 18, gekenmerkt door de formule 41, waarin R'g en R'J2 een lage alkylgroep voorstellen, B en een waterstofatoom of lage alkoxygroep voorstellen en
20. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat^^zeN,N'-biscarbobenzyloxy-5-desmethylspectinomycine is.
20 R'i2' R13' Ri4* B en Bj de in conclusie 17 aangegeven betekenis hebben.
21. Verbinding volgens conclusie 18, gekenmerkt door de formule 42, waarin CBz een carbobenzyloxygroep is.
22. Verbinding volgens conclusie 17, gekenmerkt door de formule 63, waarin V V RV RV V V R,ll' R'l2' r,„ , R. „, A, B en B, de in conclusie 17 aangegeven betekenis hebben. 13 14 1
23. Verbinding volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat RJ5 waterstof is.
24. Verbinding volgens conclusie 23, gekenmerkt 800 1 3 15 door de formule 43, waarin R^, R'g en R'^ een lage alkylgroep zijn, A zuurstof of zwavel is en B en een hydroxylgroep of alkoxygroep voorstellen.
25 Rg een waterstofatoom of lage alkylgroep is, Rg, Rg, Rj0# Rjg, en R^ βen waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen, Rg een waterstofatoom of alkylgroep is, R'?, R'g, R'jj en R'12 een lage alkyl-, lage 30 alkenyl-, lage alkynyl-, beschermende aralkoxycarbonyl-, gehaloge- neerde alkoxycarbonyl- of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen R*7 en R'g en één van de groepen R'11 ^ R'l2 een beschermende groep is, R.. een lage alkyl-, aralkyl- of aroylgroep is, 16 35. een zuurstof- of zwavelatoom is en 800 1 3 15 B en Bj al of niet gelijk zijn en een waterstofatoom, hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl-of thio lage alkenylgroep voorstellen.
25. Verbinding volgens conclusie 24, gekenmerkt 5 door de formule 44.
25 CBz een carbobenzyloxygroep is.
26. Verbinding volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat Rj5 een acylgroep is.
27. Verbinding volgens conclusie 26, gekenmerkt door de formule 45, waarin R', R'g en R'12 een lage alkylgroep zijn, 10. en Bj een hydroxyl- of alkoxygroep voorstellen en Ac een acylgroep is.
28. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat deze N,N,-dicarbobenzyloxy-2'-o-acetyl-4',5'-didehydro-spectinomycine is.
29. Anomeren en asterische mengsels van een ver binding, gekenmerkt door de formule 46, waarin Rj t/m Rg al of niet gelijk kunnen zijn en een waterstofatoom, lage alkyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkenyl-, lage alkynylgroep, -OX of -(CH.) ox voorstellen en a n 20 isomeren daarvan, met dien verstande, dat R^, R2 en Rg geen hydroxyl-groep zijn, waarin X een waterstofatoom, lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep is, η 1, 2, 3 of 4 is,
30. Verbinding volgens conclusie 29, gekenmerkt 5 door de formule 47, waarin RJf R2, Rg, Rg, Rg, RJ0, RJ3, R1(J, Rjg, R' , R' , R' , en R' , B en B. de in conclusie 29 aangegeven bete- 7 o 11 12. 1 kenis hebben.
30 Rg waterstof of een lage alley Igroep is, R'7, R'q, R' jj en R' J2 een lage alkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-, een beschermende aralkoxycarbonyl-, gehalo-geneerd alkoxycarbonyl- of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen R' en R' en één van de 7 o 35 groepen R'^ en R'^ altijd waterstof is en verder met dien verstande, 800 1 3 15 dat één van de groepen R'^ en R'g en één van de groepen R'jj en R' altijd een beschermende groep is, A een zuurstof- of zwavelatoom is en B en Bj al of niet gelijk zijn en een waterstof-5 atoom, hydroxyl-, alkoxy-, o-lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl-, of thio lage alkenylgroep voorstellen.
31. Verbinding volgens conclusie 30, gekenmerkt door de formule 48, waarin Rg een lage alkylgroep is en Rj, R2, R3,
32. Verbinding volgens conclusie 31, gekenmerkt door de formule 49, waarin R^, R2, R3 en R16 de in conclusie 29 aangegeven betekenis hebben en CBz een carbobenzyloxygroep is.
33. Verbinding volgens conclusie 32, gekenmerkt door de formule 50, waarin R2 en CBz de in conclusie 32 aangegeven betekenis hebben.
34. Verbinding volgens conclusie 33, gekenmerkt door de formule 51, waarin CBz een carbobenzyloxygroep is.
35. Werkwijze ter bereiding van anomeren en asterische mengsels van een verbinding gekenmerkt door de formule 3b door omzetting van a) een verbinding met de formule 52 in een verbinding met de formule 53 en 25 b) omzetting van de verbinding uit stap a) in de verbinding met de formule 3b waarin R^ t/m R3 al of niet gelijk kunnen zijn en een waterstofatoom, lage alkyl-, lage halogeenalkyl-, lage aminoalkyl-, lage alkenyl-, lage alkynylgroep, -0X of -(CEL) ox voorstellen, met dien verstande, £ n 30 dat Rj, R2 en R3 geen hydroxyIgroep voorstellen, waarin X een waterstofatoom, een lage alkyl-, lage alkenyl- of lage alkynylgroep is, η 1, 2, 3, of 4 is, Rg een waterstofatoom of lage alkylgroep is, 35 en R,. waterstof, een lage alkyl-, 6 y 10 13 14 800 1 3 15 lage alkenyl- of lage alkynylgroep voorstellen, Rj. een waterstofatoom of lage alkylgroep is, R'?, R'g, R’jj en R'12 een lage alkyl-, lage alkenyl-, lage alkynyl-, beschermende aralkoxycarbonyl-, gehaloge- 5 neerde alkojcycarbonyl-, of alkoxycarbonylgroep voorstellen, met dien verstande, dat één van de groepen R'7 en R'g en één van de groepen R' ^ en R'^ altijd een beschermende groep is, Rjg een lage alkyl-, aralkyl- of aroylgroep is, A zuurstof of zwavel is en 10. en Bj waterstof, een hydroxyl-, alkoxy-, o- lage alkenyl-, thio-, thio lage alkyl- of thio lage alkenylgroep voorstellen.
36. Werkwijze volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 54 bezit, waarin Rj, R^, 15 β3. V R'?, 8-s, 83, B10> B'u. R'u, R13, R14, R16, B en Bt de in conclusie 35 aangegeven betekenis hebben.
37. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 55 bezit, waarin R16 een lage alkylgroep is en R^, Rj, R^, R'7, R'g, r'h 611 R'12 20 conclusie 36 aangegeven betekenis hebben.
38. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 56 bezit, waarin Rj, R^, R en R,- de in conclusie 36 aangegeven betekenis hebben en CBz een carbobenzyloxygroep is.
39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het ken merk, dat de bereide verbinding de formule 57 bezit, waarin en CBz de in conclusie 37 aangegeven betekenis hebben.
40. Werkwijze volgens conclusie 39, met het kenmerk, dat de bereide verbinding de formule 58 bezit, waarin CBz een 30 carbobenzoyloxygroep is.
41. Farmaceutische preparaten met antibiotische activiteit, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een anomeer of asterisch mengsel bevat zoals omschreven in conclusies 1-9, subsidiair zoals bereid volgens de werkwijze vol- 35 gens de conclusies 10-40. 800 1 3 15 5
42. Verbindingen en preparaten zoals beschreven in de beschrijving en de voorbeelden. 800 1 3 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2017279A | 1979-03-13 | 1979-03-13 | |
| US2017279 | 1979-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001315A true NL8001315A (nl) | 1980-09-16 |
Family
ID=21797129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8001315A NL8001315A (nl) | 1979-03-13 | 1980-03-05 | Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceu- tische preparaten. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55124786A (nl) |
| BE (1) | BE882210A (nl) |
| DE (1) | DE3008649A1 (nl) |
| FR (2) | FR2451378A1 (nl) |
| GB (1) | GB2050348B (nl) |
| HK (1) | HK61688A (nl) |
| HU (2) | HU189590B (nl) |
| IT (1) | IT1209310B (nl) |
| NL (1) | NL8001315A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0720967B2 (ja) * | 1982-03-19 | 1995-03-08 | ザ・アツプジヨン・カンパニ− | スペクチノマイシンの６′−アルキル類似体およびその製造方法 |
| US4532336A (en) * | 1982-03-19 | 1985-07-30 | The Upjohn Company | 6'-Alkylspectinomycins |
-
1980
- 1980-02-12 GB GB8004644A patent/GB2050348B/en not_active Expired
- 1980-02-26 IT IT8020189A patent/IT1209310B/it active
- 1980-03-05 NL NL8001315A patent/NL8001315A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-06 DE DE19803008649 patent/DE3008649A1/de active Granted
- 1980-03-12 HU HU821815A patent/HU189590B/hu unknown
- 1980-03-12 FR FR8005536A patent/FR2451378A1/fr active Granted
- 1980-03-12 HU HU80585A patent/HU181535B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 JP JP3214680A patent/JPS55124786A/ja active Granted
- 1980-03-13 BE BE0/199785A patent/BE882210A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-01 FR FR8018865A patent/FR2460953A1/fr active Granted
-
1988
- 1988-08-11 HK HK616/88A patent/HK61688A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1209310B (it) | 1989-07-16 |
| HU181535B (en) | 1983-10-28 |
| DE3008649A1 (de) | 1980-09-25 |
| HU189590B (en) | 1986-07-28 |
| HK61688A (en) | 1988-08-19 |
| FR2451378B1 (nl) | 1984-01-13 |
| IT8020189A0 (it) | 1980-02-26 |
| JPH0238595B2 (nl) | 1990-08-31 |
| FR2460953A1 (fr) | 1981-01-30 |
| FR2460953B1 (nl) | 1984-01-20 |
| BE882210A (fr) | 1980-09-15 |
| GB2050348B (en) | 1983-08-03 |
| JPS55124786A (en) | 1980-09-26 |
| GB2050348A (en) | 1981-01-07 |
| FR2451378A1 (fr) | 1980-10-10 |
| DE3008649C2 (nl) | 1991-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215192B (hu) | Eritromicinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása | |
| EP0222353B1 (en) | Macrolide antibiotic derivatives | |
| US4199572A (en) | N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments | |
| US4351771A (en) | Spectinomycin analogs and methods for the preparation thereof | |
| EP0222186B1 (en) | Erythromycin derivatives /a | |
| DE69011033T2 (de) | Alpha-Glukosidase-Inhibitoren. | |
| US4335114A (en) | 1-N-Alkylsisomicin derivatives, their production and their medicinal use | |
| EP1284984B1 (fr) | Derives de l'uridine comme antibiotiques | |
| NL8001315A (nl) | Spectinomycine en spectinomycine-analoga, werkwijzen voor het bereiden daarvan en daarvan bereide farmaceu- tische preparaten. | |
| Juetten et al. | Stereoselective. alpha.-glycosylation of nitro sugar evernitrose: synthesis of the terminal AB unit of everninomicin antibiotics | |
| US4380651A (en) | Process for preparing 6'-methylspectinomycin and analogs thereof | |
| US4420623A (en) | Process and intermediates for preparing 6'-methylspectinomycin and analogs thereof | |
| JPH0649072A (ja) | ６’−アルキルスペクチノマイシン用中間体の製法 | |
| DE69312512T2 (de) | Etoposid-derivate, ihre herstellung, ihre verwendung als medikament und ihre verwendung zur herstellung eines antikrebsmittels | |
| JPS62116589A (ja) | 新規ｂｂｍ―１６７５ｃ抗腫瘍性抗生物質 | |
| US4380652A (en) | Enamines of 6'-methylspectinomycin and process for preparing the same | |
| US4361701A (en) | Novel compounds, compositions and processes | |
| US4420624A (en) | Process for preparing spectinomycin analogs | |
| DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
| US4038478A (en) | O-glycoside ortho esters of neamine containing compounds | |
| DE2855066A1 (de) | 2'-n-acyl- und -alkyl-6'-n-alkyl- und -6',6'-di-n-alkyl-derivate von fortimicin a und b | |
| WO1997010242A1 (en) | Three new cytotoxic macrolides from a marine sponge | |
| US4578485A (en) | Synthesis of spectinomycin analogs by an improved Grignard process | |
| CA1058612A (en) | Antibiotic and a process of preparing thereof | |
| HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |