NL8000987A - 6.9-nitrilo-prostaglandine analoge verbindingen. - Google Patents
6.9-nitrilo-prostaglandine analoge verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000987A NL8000987A NL8000987A NL8000987A NL8000987A NL 8000987 A NL8000987 A NL 8000987A NL 8000987 A NL8000987 A NL 8000987A NL 8000987 A NL8000987 A NL 8000987A NL 8000987 A NL8000987 A NL 8000987A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 26
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 3-phenylbutyl Chemical group 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazodecane Chemical compound CCCCCCCCCC=[N+]=[N-] DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108700018454 CDC15 Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical group [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101150081467 cdc15 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
N.O. 28.737 , 6.9-Nitrilo-prostaglandine analoge verbindingen
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe prostaglan-dine Ig (PGIg) analoge verbindingen, op hun werkwijze voor de bereiding daarvan en op farmaceutische preparaten die de vermelde verbindingen bevatten.
5 PGIg (bekend als prostacycline) is bekend als een fysiologisch werkzame verbinding met de formule 1 en de chemische naam daarvan is £Z, 13E)-(9aj11a»15S)-6.9-epoxy-11, 15-dihydroxyprosta-5.13-dieenzuur [Nature, 263* 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 en 915 (1976), M» 12» 3 10 en 375 (1977)» en Chemical and Engineering News, dec. 20, 17 (1976)].
Bekend is dat PGIg kan worden bereid door incubatie van prostaglandine G2 (PGGg) of prostaglandine Hg (PGHg) met microsomale fracties bereid uit de borst-aorta van een 15 varken, de mesenterische slagader van een varken, de aorta van een konijn of de maag-fundus van ratten. PGIg heeft een sterke ontspannende werking op de slagader die eigen is aan de slagader en die niet werkt op andere gladde musculatuur. Voorts inhibeert PGIg sterk de door arachidonzuur geïndu-20 ceerde aggregatie van menselijke bloedplaatjes.
^ndien in aanmerking wordt genomen dat thromboxane Ag bereid door incubatie van PGGg of PGHg met het microsoom van bloedplaatjes een samentrekkende werking heeft op de slagader en een aggregerende werking op bloedplaatjes to-25 nen de eigenschappen van PGIg die bekend zijn aanmat PGIg een zeer belangrijke fysiologische rol in het lichaam van een levende speelt. PGIg kan doelmatig zijn voor de behandeling van arteriosclerose, storingen van het hart of thrombose.
30 Uitgebreid onderzoek is uitgevoerd ter verschaffing van onder andere nieuwe produkten die de farmacologische eigenschappen van het "natuurlijke" PGIg of één of meer van dergelijke eigenschappen hebben in een versterkte mate of andere nog onbekende farmacologische eigenschappen.
35 Als resultaat van diepgaand onderzoek en uitgebreide experimenten werd gevonden dat door vervanging van de 6.9-epoxygroep (dat wil zeggen -0-) door een groep =N-, 80 0 0 9 87 c.
it ( waarin de dubbele binding op de plaats 6 aanwezig is (in bet vervolg de 6.9-nitrilogroep genoemd) en door invoering van een of twee alkylgroepen aan bet koolstofatoom C-17 de farmacologische eigenschappen van bet "natuurlijke" 5 PGIg in bepaalde aspecten van de werkingen worden verbeterd of gemodificeerd.
Zo beeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe prostaglandine I0 analoge verbindingen met de formu-le 2, waarin R een waterstofatoom, een 1-12 koolstofato-10 men bevattende alkylgroep, een 7 - 1? koolstofatomen bevattende aralkylgroep, een 4-7 koolstofatomen bevattende cycloalkylgroep die al dan niet is gesubstitueerd door ten minste een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, een fenylgroep die al dan niet is gesubstitueerd door ten min-15 ste een halogeenatoom (bij voorkeur een cblooratoom), een trifluormetbyl- of fenylgroep of door ten minste een alkyl-, alkoxy- of 'alkyltbiogroep die 1-4 koolstof atomen bevat, of een groep met de formule -CmH a.OOOE6, -cnH 2n0R^ of een groep met de formule 3» waarin m een geheel getal van 1 - 12, 20 n een geheel getal van 2-12, R , R en R7 al dan niet gelijke groepen zijn en een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, R'7 een waterstofatoom of een 1-4 koolstofato- p men bevattende alkylgroep voorstellen, R een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep, R^ een 1-4 koolstofatomen 25 bevattende alkylgroep, R^ een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, R^ een 1-10 koolstofatomen bevattende alkylgroep en Y emetbyleengroep,(dat wil zeggen -CHgCHg-) of een trans-vinyleengroep (dat wil zeggen een groep met de formule 4) voorstellen terwijl de 30 aan het koolstofatoom C-11 gebonden hydroxylgroep a-con-figuratie en de met een gegolfde lijn aangegeven binding aan het koolstofatoom C-15 a- of β-configuratie (dat wil 'zeggen S- of R-configuratie) of een mengsel daarvan heeft (dat wil zeggen RS-configuratie), alsmede op niet-toxische 35 zuuradditiezouten daarvan en indien R een waterstofatoom vaorstelt op de niet-toxiscbe zouten daarvan.
Het ligt voor de hand dat de vorming van een zuuraddi-tiezout plaats heeft op de plaats met. de 6.9-nitrilogroep; de vorming van een zuuradditiezout is eveneens mogelijk 40 met de groep met de formule 3 binnen de definitie van de 8 0 0 0 9 87 3 Λ ο η * substituent R waarin n, R en R7 de vermelde betekenissen • hebben.
Het spreekt vanzelf dat de alkyl- en alkyleengroepen en de alkyl- en alkyleenresten van groepen die in de onder-5 havige aanvrage en in de conclusies zijn vermeld al dan niet vertakt kunnen zijn.
De onderhavige uitvinding beeft betrekking op alle verbindingen met de algemene formule 2 in de optische actieve "natuurlijke" vorm of de enantiomere vorm of mengsels 10 daarvan, in bet big'zonder op de racemiscbe vorm bestaande uit equimolaire mengsels van de optisch actieve "natuurlijke" vorm en de enantiomere vorm.
Zoals blijkt hebben de verbindingen met de algemene formule 2 ten minste vijf centra van chiraliteit en deze 15 vijf centra van chiraliteit zijn de koolstofatomen C-8, C-9, C—11, C-12 en 0-15. Meer centra van chiraliteit kunnen aanwezig zijn indien alkyl- of alkyleengroepen of resten daarvan vertakt zijn of het koolstofatoom C-17 kan een dergelijk centrum zijn. De aanwezigheid van chiraliteit bete-20 kent zoals bekend het bestaan van isomeren. Echter hebbeji de verbindingen met de formule 2 alle een zodanige c nfi-guratie dat de substituenten die zijn gebonden aan de ring-koolstofatomen op de plaatsen 8 en 12 in trans-configura-tie ten opzichte van elkaar en de substituenten die zijn 25 gebonden aan de ringkoolstofatomen op de plaatsen 8 en 9 in cis-configuratie ten opzichte van elkaar aanwezig zijn. Derhalve dienen alle isomeren met de algemene formule 2 en de mengsels daarvan die de vermelde substituenten gebonden bevatten aan de ringkoolstofatomen op de plaatsen 8 50 en 12 in trans-configuratie en die die zijn gebonden op de plaatsen 8 en 9 in cis-configuratie en die hydroxylgroepen gebonden bevatten op de plaatsen 11 en 15 te worden beschouwd als verbindingen die vallen binnen het bereik van de algemene formule 2.
55 Voorbeelden van de groep R als 1-12 koolstofatomen bevattende alkylgroep zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, en de dodecylgroep en de isomeren daarvan.
Voorbeelden van R als 7-13 koolstofatomen bevattende 4-0 aralkylgroep zijn de benzyl-, 1-fenylethyl-, 2-fenylethyl-, 800 0 9 87 Η- 9 3-fenylbutyl-, 4-fenylbutyl-, 1-(2-naftyl)ethyl-, 2- (1-naftyl)ethyl- en de bifenylmethylgroep, η
Voorbeelden van E als ongesubstitueerde 4-7 kool-stofatomen bevattende cycloalkylgroep of als 4-7 kool-5 stofatomen bevattende cycloalkylgroep die door ten minste een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep is gesubstitueerd zijn de cyclobutyl-, 1-propylcyclobutyl-, 1-butyl-cyclobutyl-, 2-methylcyclobutyl-, 2-propylcyclobutyl-, 3- ethylcyclobutyl~, 3-propylcyclobutyl-, 2.3.4-triethyl-10 cyclobutyl-, cyclopentyl-, 3-ethylcyclopentyl-, 3-propyl- cyclopentyl-, 3-butylcyclopentyl-, 3-tort.butylcyclopentyl-, 2.2-dimethylcyclopentyl-, (1-methyl-3-propyl)cyclopentyl-, (2-me thyl-3-propy1)cyc1openty1-, (2-methyl-4-propyl)cyclo- pentyl-, cyclohexyl-, 3-ethylcyclohexyl-, 3-isopropylcyclo- 15 hexyl-, 4-methylcyclohexyl-, 4-ethylcyclohexyl-, 4-propyl- cyclohexyl-, 4-tert.butylcyclohexyl-, 2.2-dimethylcyclo- hexyl-, 2.6-dimethylcyclohexyl-, (2.6-dimethyl-4-propyl)- cyelohexyl en de cycloheptylgroep.
η
Voorbeelden van E als een ongesubstitueerde fenyl-20 groep of een fenylgroep die is gesubstitueerd door ten minste een halogeenatoom, trifluormethyl- of fenylgroep of alkyl- of alkoxy- of alkylthiogroep die 1-4 koolstofatomen bevat zijn de fenyl-, 2-, 3- of 4-chloorfenyl, 2.4-di-chloorfenyl-, 2.4.6-trichloorfenyl-, 2-, 3- of 4-toluyl, 25 2-, 3- of 4-ethylfenyl-, 2-, 3- of 4-isopropylfenyl-, 2-, 3- of 4-tert.butylfenyl-, 4-sec-butylfenyl-, 2.4-dimethyl-fenyl-, 2.5-dimethylfenyl-, 2.6-dimethylfenyl-, 2.6-dime-thylfenyl-, (2-isopropyl-5-methyl)fenyl-, 2.6-diisopropyl-fenyl-, (2-tert-butyl-6-methyl)fenyl-, 2-tert-butyl-4-me-30 thyl)fenyl_, 2.4-di-tert-butylfenyl-, 2.6-di-tert-butyl-fenyl-, 3.5-hi-tert-butylfenyl-, 2.4.6-trimethylfenyl-, (2-tert-butyl-4.6-dimethyl)fenyl-, (2.6-di-tert.butyl-4-methyl)fenyl-, 2.4.6-tri-tert-butylfenyl-, 3-trifluorme-thylfenyl-, 4-bifenyl-, 2-, 3- of 4-methoxyfenyl, 2-, 3-35 of 4-ethoxyfenyl-, 2-, 3- of 4-methylthiofenyl- en 2-, 3-of 4-ethylthiofenylgroep.
De alkyleehgroep met de formule -CmHp^- en -C^Hp^-kan zijn: een methyleengroep (indien m in de formule ”^mH2m" ^ betekent), ethyleen-, trimethyleen-, tetramethy-40 leen-, pentamethyleen-, hexamethyleen-, heptamethyleen-, 800 0 9 87 '5 octamethyleen-, nonamethyleen-, decamethyleen-, undecame-thyleen- en de isomeren daarvan.
De groepen E^, E^, E^, E^, E® en E^ als 1-4 koolstof atomen bevattende alkylgroepen kunnen zijn: de methyl-,.
5 ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec.butyl-en de tert.butylgroep.
Voorbeelden van E^ als 1-10 koolstofatomen bevattende alkylgroep zijn: de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl- en de decylgroep 10 en de isomeren daarvan.
De verbindingen met de formule 2 die de voorkeur ver- Λ dienen zijn de verbindingen waarin E een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, in het bijzonder 1-4 koolstofatomen, speciaal de methylgroep voorstel- 2 15 1en. Bij voorkeur stelt E een waterstofatoom voor. Bij voorkeur stelt E^ een methyl- of ethylgroep voor. Bij voorkeur stelt E^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voor. Bij voorkeur stelt E^ een ethyl-, propyl-, butyl- of pentylgroep voor. Bij voorkeur stelt T een trans-20 vinyleengroep voor. Bij voorkeur heeft de hydroxylgroep die aan het koolstofatoom C-15 is gebonden a-configuratie.
Voorbeelden van geschikte niet-toxische zuuradditie-zouten zijn de zouten van anorganische zuren zoals chloor-waterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, zwa-25 velzuur, fosforzuur en salpeterzuur en de zouten met organische zuren zoals azijnzuur, propionzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, isethionzuur en barnsteenzuur.
30 Volgens een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvin ding worden de prostaglandine I2 analoge verbindingen met de formule 2 waarin de symbolen de vermelde betekenissen hebben bereid door cyclisering van een verbinding met de formule 5.waarin de dubbele binding tussen de koolstof-35 atomen en Cg in cis-configuratie aanwezig is (dat wil zeggen Z) en waarin de andere symbolen . de vermelde betekenissen hebben^in een indifferent organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, benzeen of acetonitrile, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 110°C.
40 Indien gewenst kunnen de verbindingen met de formule 2 800 0 9 87 r t volgens gebruikelijke methoden worden gezuiverd, bijvoorbeeld door dunne-laag-cbromatografie of kolom-cbromatografie aan silicagel of door herkristallisatie van zuuraddi-tiezouten van de verbindingen, die volgens gebruikelijke 5 methoden kunnen worden verkregen, bijvoorbeeld door toevoeging van een anorganisch of organisch zuur aan de verbindingen, zodat de zuivere PGI2 analoge verbindingen of farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten daarvan worden verkregen.
η 10 Esters met de formule 5 waarin R geen waterstofatoom voorstelt terwijl de andere symbolen .. de vermelde betekenissen hebben kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid door verestering van een overeenkomstig zuur met de formule 5 waarin R een waterstofatoom voorstelt en 15 de andere symbolen . de vermelde betekenissen hebben. Methoden voor de verestering zijn bekend, bijvoorbeeld in-dien R een alkylgroep voorstelt door omzetting met (1) een diazoalkaan of (2) een N.N-dimethylformamide-dialkylacetaal (Helv. Chim. Acta, 48, 1746 (1965); indien R^ een alkyl-20 of aralkylgroep voorstelt door omzetting met (5) een alkyl- Λ halogenide of aralkylhalogenide; indien R een alkyl- of aralkylgroep of een willekeurige andere veresterende groep η binnen de definitie van R voorstelt (4) onder toepassing van dicyclohexylcarbodiimide (volgens de werkwijze beschre-25 ven in het Japanse octrooischrift 762305), (5) onder toepassing van een pivaloylhalogenide (volgens de werkwijze van het Britse octrooischrift .1364125)« (6) onder toepassing van een arylsulfonyl- of alkylsulfonylhalogenide (volgens de werkwijze van het Britse octrooischrift 30 1362956), (7) onder toepassing van isobutylchloorformiaat (volgens de werkwijze van het Britse octrooischrift 1492439).of (8) onder toepassing van dipyridyldisulfide en trifenylfosfien (volgens de werkwijze beschreven in Tetrahedron Letters, 3409 (1976)).
35 De bereiding van esters onder toepassing van een diazoalkaan wordt uitgevoerd door omzetting met het overeenkomstige zuur met een geschikte diazoalkaan, bijvoorbeeld diazomethaan, diazobutaan of diazodecaan, in een indifferent °ojS5Ssmiddel, bijvoorbeeld diethylether, ethyl- 4-0 acetaat, dichloormethaan, aceton, methanol, of een mengsel 80 0 0 9 87 7 * van twee of meer van de vermelde oplosmiddelen bij een temperatuur van kamertemperatuur tot -1Q°C, bij voorkeur bij 0°C.
De bereiding van esters onder toepassing van N.N-di-5 methylformamide-dialkylacetaal wordt uitgevoerd door omzetting van het overeenkomstige zuur met een N.N-dimethyl-formamide-dialkylacetaal, bijvoorbeeld N.N-dimethylforma-mide-dimethylacetaal, in watervrij benzeen.
De bereiding van esters onder toepassing van een al-10 kyl- of aralkylhalogenide wordt uitgevoerd door omzetting van het overeenkomstige zuur met een geschikt alkyl- of aralkylhalogenide, bijvoorbeeld methyljodide, butylbromi-de, decylbromide, benzylchloride of bifenylmethylbromide, (i) in aceton bij aanwezigheid van een alkalimetaalcarbo-.15 naat, bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat (J. Org.
Chem., 34, 3717 (1969))» (ii) in N.lï-dimethylaeeetamide of IT.N-dimethylformamide bij aanwezigheid van een alkali-metaal-waterstofcarbonaat, bijvoorbeeld natrium- of ka-liumwaterstofcarbonaat (Advan* Org. Chem., jj>, 37 (1965)), 20 (iii) in dimethylsulfoxide bij aanwezigheid van calcium-oxide (Synthesis, 262 (1972)) of (iv) inJT.N-dimethylacee -amide of N.N-dimethylformamide bij aanwezigheid van te-tramethylammoniumhydroxide (Synthetic Comm., 2, 215 (1972)) bij een temperatuur van 0°C tot kamertemperatuur.
25 De bereiding van esters onder toepassing van dicyclo- hexylcarbodiimide wordt uitgevoerd door omzetting van het overeenkomstige zuur met een geschikte alcohol in een indifferent organisch oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan, 30 bij aanwezigheid van een base zoals pyridine of picoline, bij voorkeur pyridine, bij een temperatuur van 0°C tot kamert emperatuur.
De bereiding van esters onder toepassing van een pivaloyl-, arylsulfonyl- of alkylsulfonyl-halogenide of 35 isobutylchloorformiaat wordt uitgevoerd door omzetting van het overeenkomstige zuur met een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine of pyridine, en een pivaloylhalo-genide, bijvoorbeeld pivaloylchloride, arylsulfonylhalo-genide, bijvoorbeeld benzeensulfonylchloride of p-tolueen-• 40 sulfonylchloride, een alkylsulfonylhalogenide, bijvoor- 800 0 9 87 8 beeld methaansulfonylchloride of ethaansulfonylchloride of isobutylchloorformiaat al dan niet bij aanwezigheid van een indifferent organisch oplosmiddel zoals een geha-logeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform of di-5 chloormethaan of een ether, bijvoorbeeld diethylether of tetrahydrofuran, onder vorming van een gemengd zuuranhydride van het zuur, waarna daaraan bij een temperatuur o 11
van 0 C tot kamertemperatuur een alcohol R OH waarin E
geen waterstofatoom voorstelt wordt toegevoegd ter verkrij-10 ging van de gewenste ester.
De bereiding van esters onder toepassing van dipyri-dyldisulfide en trifenylfosfien wordt uitgevoerd door omzetting van het overeenkomstige zuur met een geschikte alcohol in een indifferent organisch oplosmiddel, bijvoor-15 beeld tolueen, benzeen of xyleen, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 80°C.
I 1
Verbindingen met de formule 5waarin R een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep voorstelt en de andere symbolen . de vermelde beteke- 20 nissen hebben, dat wil zeggen verbindingen met de formule 10 6 waarin R een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep voorstelt en de andere symbaLoi. de vermelde betekenissen hebben worden bereid door 11 omzetting van de groep OR van een verbinding met formule 11 25 7i waarin R een alkylsulfonyl- of arylsulfonylgroep voorstelt en de andere symbolen . de vermelde betekenissen hebben in een azidogroep volgens op op zichzelf bekende methoden.
De omzetting kan bijvoorbeeld onder toepassing van 30, een aziderend middel zoals natriumazide of lithiumazide in een indifferent organisch oplosmiddel bijvoorbeeld hexamethylfosforamide (HMRA), dimethylsulfoxide, N.N-dime-thylformamide of N.N-dimethylaceetamide bij een temperatuur vankamertemperatuur tot 110°C worden uitgevoerd.
35 De verbindingen met de formule 7 kunnen worden bereid volgens de in de figuur schematisch weergegeven omzettin-gen waarin R een tetrahydropyran-2-yl- of tetrahydro-- furan-2-yl-groep die ongesubstitueerd is of die is gesubstitueerd door ten minste een alkylgroep of een 1-ethoxy-40 ethylgroep, R*1^ een 2-5 koolstofatomen bevattende alka- 800 0 9 87 9
Jr noylgroep of een benzoyl-, p-fenylbenzoyl- of formylgroep voorstellen terwijl de andere symbolen de vermelde betekenissen hebben.
Verwezen wordt naar het schema van de figuur: de om- 5 zetting van de verbindingen met de formule 8 in de verbindingen met de formule 9 kan worden uitgevoerd door toepassing van een carbonzuur R^OH waarin R*^ de vermelde betekenissen heeft, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, pro-pionzuur, benzoëzuur -of p-fenylbenzoëzuur, bij aanwezig-10 heid van een fosfien (E )^P, waarin E ^ een 1-4 koolstof atomen bevattende alkylgroep of een fenylgroep voorstelt die niet is gesubstitueerd of die is gesubstitueerd door ten minste een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, bijvoorbeeld trifenylfosfien of tributylfosfien, 15 en een dialkylazodicarboxylaat R^OOCH^NCOOR^, waarin R^5 een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep voorstelt, bijvoorbeeld diethylazodicarboxylaat, in een indifferent organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether zoals diethylether, 1,2-dimethoxyethaan, dioxan of tetrahydro-20 furan, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloorme-thaan of dichloorethaan of een mengsel van twee of meer van de vermelde organische oplosmiddelen bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 0°0.
De omzetting van de verbindingen met de formule 9 in 25 de verbindingen met de formule 10 kan worden uitgevoerd door toepassing van een oplossing in water van een alkali-metaalhydroxide, bijvoorbeeld lithium-, natrium- of kalium-hydroxide of een overeenkomstig carbonaat bij aanwezigheid van een met water mengbaar oplosmiddel^zoals een ether, 30 bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, of een 1-4 koolstofatomen bevattende alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol of door toepassing van watervrij kaliumcarbonaat in een watervrij 1-4 koolstofatomen bevattend alkanol, bijvoorbeeld methanol, bij een temperatuur van 0°C tot de 35 terugvloeitemperatuur van het reactiemengsel, bij voorkeur bij een temperatuur van 60°C tot kamertemperatuur.
De verbindingen met de formule 10 kunnen eveneens worden bereid uit een verbinding met de formule 11 door op op zichzelf bekende reductie van een oxo-groep op de plaats 9 40 van een prostaglandine E verbinding tot een hydroxylgroep, 800 0 987
A
bijvoorbeeld door middel van natriumboorhydride in methanol. Het produkt is een mengsel van verbindingen met de formule 10 en verbindingen met de formule 8 en het mengsel wordt volgens gebruikelijke methoden gescheiden, bijvoor-5 beeld door dunne-laag-chromatografie, kolom-chromatografie of volgens de snelle methode van de vloeistof-chromatogra-fie aan silicagel;waarbij ieder isomeer afzonderlijk wordt verkregen.
De verbindingen met de foimule 12 kunnen worden be-10 reid door sulfonylering van een verbinding met formule 10 met een alkylsulfonylhalogenide zoals methaansulfonylchlo-ride of ethaansulfonylchloride of een arylsulfonylhalogeni-de zoals benzeensulfonylchloride of p-tolueensulfonylchlo-ride in een indifferent organisch oplosmiddel zoals di-15 chloormethaan bij aanwezigheid van een tertiair amine zoals triethylamine of pyridine of in een basisch oplosmiddel zoals pyridine bij een temperatuur van -30°C tot 50°C.
De omzetting van de verbindingen met de formule 12 in de vérbindingen met de formule 7·kan worden uitgevoerd 20 door milde hydrolyse onder zure omstandigheden met (1) een oplossing in water van een organisch zuur zoals azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, p-tolueensulfonzuur of van een anorganisch zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, doelmatig bij aanwezigheid van een in- 25 different organisch met water mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld een kleirumoleculig alkanol zoals methanol of ethanol, bij voorkeur methanol, of een ether zoals 1.2-di-methoxyethaan, dioxan of tetrahydrofuran, bij voorkeur tetrahydrofuran, bij een temperatuur van kamertemperatuur 30 tot 75°C, of (2) een watervrije oplossing van een organisch zuur zoals p-tolueensulfonzuur of trifluorazijnzuur in een kleinmole-culig alkanol zoals methanol of ethanol bij een temperatuur van 0°C tot 45°C of 35 (3) een watervrije oplossing van een p-tolueensulfonzuur/ pyridine-complex of een trifluorazijnzuur/pyridine-complex in een kleinmoleculig alkanol zoals methanol of ethanol bij een temperatuur van 10°C tot 60°C.
Doelmatig kan de milde hydrolyse onder zure reactie-40 omstandigheden worden uitgevoerd met een mengsel van ver- 80 0 0 9 87 11 \ dund chloorwaterstofzuur en tetrahydrofuran, een mengsel van verdund chloorwaterstofzuur en methanol, een mengsel van azijnzuur, water en tetrahydrofuran, een mengsel van fosforzuur, water en tetrahydrofuran, een mengsel van 5 p-tolueensulfonzuur en methanol, een mengsel van p-tolueen-sulfonzuur/pyridine-complex en methanol of een mengsel van een trifluorazijnzuur/pyridine-complex en methanol.
De uitgangsverbindingen met de formules 8 en 11 kunnen worden bereid volgens de in de volgende octrooischrif-10 ten beschreven werkwijzen of overeenkomstige modificaties daarvan: de Japanse octrooischriften 49-124048, 49-134656, 50-13362, 50-25549, 5O-IOI34O en 51-68547, de Britse octrooischriften 1398291, 1450691 en 1483240 en de Amerikaanse octrooischriften 3962312 en 4024174.
15 De esters van de PGI9 analoge verbindingen met de formule 2 waarin E geen waterstofatoom voorstelt en de andere symbolen de vermelde betekenissen hebben kunnen worden bereid door verestering van het overeenkomstige η zuur met de formule 2 waarin E een waterstofatoom voor-20 stelt en de andere symbolen de vermelde betekenissen hebben volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld volgens de methodei die zijn vermeld met betrekking tot de η bereiding van de esters met de formule 5, waarin E geen waterstofatoom voorstelt en waarin de andere symbolen 25 de vermelde betekenissen hebben uitgaande van de overeen- komstige zuren waarin E een waterstofatoom voorstelt.
η
De carbonzuren met de formule 2 waarin E een waterstofatoom voorstelt en waarin de andere symbolen de vermelde betekenissen hebben kunnen worden bereid door ver-30 zeping van de overeenkomstige esters met de formule 2 Ί waarin E geen waterstofatoom voorstelt en waarin de andere symbolen de vermelde betekenissen hebben volgens op zichzelf bekende methoden. Bijvoorbeeld zijn methoden voor de verzeping beschreven in Compendium of Organic 35 Synthetic Methods", deel 1 (1971), 2 (1974·) of 3 (1977), paragraaf 23, John Wiley & Sons, Inc. (Verenigde Staten van Amerika); doelmatig kan de verzeping worden uitgevoerd door toepassing van een oplossing in water van een alkali-metaalhydroxide of -carbonaat, bijvoorbeeld dat van na-40 - trium, kalium of lithium, of een aardalkalimetaal-hydroxide 800 0 9 87 1 a of -carbonaat, bijvoorbeeld dat van calcium of barium.al dan niet bij aanwezigheid van een met water mengbaar oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld dioxan of tetra-hydrofuran^of een 1-4 koolstofatomen bevattend alkanol, 5 bijvoorbeeld methanol of ethanol, bij een temperatuur van -10°C tot 100°0, bij voorkeur bij kamertemperatuur, of door toepassing van een watervrije oplossing van een alka-limetaal-hydroxide of -carbonaat, bijvoorbeeld dat van natrium, kalium of lithium, in een watervrij 1-4 koolstof-10 atomen bevattend alkanol, bijvoorbeeld absoluut methanol of ethanol, bij een temperatuur van -10°C tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
η
De zuren met de formule 2 waarin H een waterstofatoom voorstelt kunnen indien gewenst volgens op zichzelf 15 bekende methoden in zouten worden omgezet. Bij voorkeur zijn de zouten niet-toxische zouten. Onder "niet-toxische zouten” worden volgens de uitvinding zouten verstaan waarvan de kationen (of in het geval van de in het volgende vermelde zuuradditiezouten de anionen) betrekkelijk 20 onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toepassing daarvan in therapeutische doses, zodat de doelmatige farmacologische eigenschappen van de verbindingen met de formule 2 niet nadelig worden beïnvloed door neveneffecten die zijn toe te schrijven aan dergelijke kationen (of 25 anionen).
Bij voorkeur zijn de zouten in water oplosbaar. Tot de geschikte niet-toxische zouten behoren de alkalimetaal-zouten, bijvoorbeeld die van natrium of kalium, de aard-alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld die van calcium of magne-30 siuuuen de ammoniumzouten en de farmaceutisch geschikte (dat wil zeggen niet-toxische) aminezouten. Aminen die geschikt zijn voor de vorming van dergelijke zouten met carbonzuren zijn op zichzelf bekend en zijn bijvoorbeeld de aminen die theoretisch worden verkregen door vervanging 35 van een of meer waterstofatomen van ammoniak door groepen die al dan niet gelijk kunnen zijn indien meer dan een waterstofatoom wordt vervangen, waarbij de groepen bijvoorbeeld kunnen zijn: 1-6 koolstofatomen bevattende alkylgroepen en 2 of 3 koolstofatomen bevattende hydroxy-40 alkylgroepen.
800 0 9 87 15
'C
Geschikte niet-toxische aminezouten zijn bijvoorbeeld tetraalkylammoniumzouten zoals tetramethylammonium-zouten en andere organische aminezouten zoals methylamine-zouten, ethylaminezouten, isopropylaminezouten, tert.bu-5 tylaminezouten, dimethylaminezouten, cyclopentylaminezou-ten, benzylaminezouten, f enethylamine zout en, piperidine-zouten, monoethanolaminezouten, diethanolaminezouten, lysinezouten en argininezouten.
De zouten kunnen worden bereid uit de zuren met de Ί 10 formule 2,waarin R een waterstofatoom voorstelt, volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting van stoechiometrische hoeveelheden van een zuur met de formule 2 en een geschikte base, bijvoorbeeld een alkalime-taal- of aardalkalimetaalhydroxide of -carbonaat, ammo-15 niumhydroxide, ammoniak of een organisch amine in een geschikt oplosmiddel. De zouten kunnen door lyofilisering van de oplossing worden geïsoleerd of indien de zouten voldoende onoplosbaar in het reactiemilieu zijn door filtratie, indien nodig na verwijdering van eën gedeelte van 20 het oplosmiddel.
De PGI2 analoge verbindingen met de formule 2 kunnen indien gewenst volgens op zichzelf bekende methoden worden omgezet in zuuradditiezouten die bij voorkeur*niet-toxisch zijn, zoals te voren is vermeld.
25 De zuuradditiezouten kunnen op op zichzelf bekende wijze uit de verbindingen met de formule 2 worden bereid, bijvoorbeeld door omzetting van stoechiometrische hoeveelheden van een verbinding met de formule 2 en een geschikt zuur, bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals chloorwater-30 stofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur of salpeterzuur of een organisch zuur zoals azijnzuur, propionzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfon-zuur, benzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, isethionzuur 35 of barnsteenzuur, in een geschikt oplosmiddel. De zuuradditiezouten kunnen door herkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of een geschikt mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gezuiverd.
De PGI0 analoge verbindingen met de formule 2 en de 40 niet-toxische zuuradditiezouten daarvan en indien R een 800 0 9 87 waterstofatoom voorstelt de niet-toxische zouten daarvan hebben de waardevolle selectieve farmacologische eigenschappen die karakteristiek zijn voor de prostaglandinen, in het bijzonder hebben de verbindingen een hypotensieve 5 werking, een inhiberende werking op de aggregatie van bloedplaatjes, een ontspannende werking op de slagader, een inhiberende werking op de gastrische zuur-secretie en en de gastrische ulceratie en zijn doelmatig ter behandeling van hypertensie, ter behandeling van storingen in de 10 perifere circulatie, ter voorkoming en ter behandeling van cerebrale thrombose, myocardiaal infarct en arterios&erose en ter behandeling van gastrische ulceratie.
Bijvoorbeeld veroorzaakt in standaard-laboratorium-proeven 15 (i) bij intraveneuze toediening aan een met allobarbital verdoofde hond van (15E)-(9a.1'1a.15oe»17ö)-6.9-uitrilo-11.15-dihydroxy-17-.20-dimethylprost-l3-een-zuur in een dosis van 1^ug/kg lichaamsgewicht van het dier een daling in de bloeddruk van 42 mm kwik, 20 (ii) (13E)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-dimethylprost-13-een-zuur-methylester vergeleken met controle-verbindingeh in een concentratie van 7»2 x 10-^ yug/ml een inhibering van 50 % van de door adenosine-di-fosfaat (ADP) geïnduceerde aggregatie van bloedplaatjes 25 in plasma van ratten dat rijk aan bloedplaatjes is, en (iii) (l3E)-(9a.11a.15ot.17S)-6.9-nitrilo-11.15-d.ib-ydroxy- 17-20-dimethylprost-13-een-zuur in een dosis van 500^ug/kg lichaamsgewicht van de dieren in de spanningsulceratie van ratten^veroorzaakt door ratten na een verhongering van 30 24 uren 6 uren bij 19°C in een waterbad te houden^bij een orale toediening in een dosis van 500^ug/kg lichaamsgewicht van de dieren een inhibering van de spanningsulceratie van 58,4 %.
PGI2 analoge verbindingen volgens de uitvinding die 35 de voorkeur verdienen zijn de volgende: (Ί3Ε)-(9α.11a.I50O-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17-methyl-prost-13-een-zuur, (13E)-(9a.11a.15a)-6.9-nitrilo-11 .^-dihydroxy-^-ethyl-prost-^-een-zuur, 8 0 0 0 9 87 15 (13E)-(9α.11α.15α)-6.9-nitri1ο-11.15-dihydroxy-17-propyl-prost-13-een-zuur, (13s)-(9a.11a.15a)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-di-methylprost-13-een-zuur, 5 (13JÏ) - ( 9a. 11a. 15a ) -6.9-nitri 1 o-11.15-dihydroxy-17-ethyl- 20-methylprost-13-6en-zuur, (13E)-(9a.11a.15a)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-di-ethylprost-13-een-zuur, (13E)-(9a.11a.15a)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17-methyl-10 20-ethylprost-13-een-zuur en de overeenkomstige 15-methyl- en 15-ethyl-derivaten en de esters, de niet-toxische zouten en de niet-toxische zuuradditiezouten daarvan.
PGI2 analoge verbindingen volgens de uitvinding die 15 in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn: (13E)-(9a.11a.15a)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17·20-di-methylprost-13-een-zuur en de methylester, de niet-toxische zouten en de zuuradditiezouten daarvan; (15J*) - ( 9a. 11a . 15<* 417§) -6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17·20-20 dimethylprost-13-een-zuur en de niet-toxische zouten en de zuuradditiezouten daarvan en (13S)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-dimethylprost-13-een-zuur-methylester en niet-toxische zuuradditiezouten daarvan verdienen vooral de voorkeur.
25 De volgende vergelijkende voorbeelden en voorbeelden illustreren de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding. In de vergelijkende voorbeelden en voorbeelden betekenen "DLC", "IE", "ME" en "MS" respectievelijk "dunne-laag-chromatografie", "infrarood-absorptiespectrum", 30 "kernmagnetische resonantiespectrum" ( "nuclear magnetic resonance spectrum")en "massa-spectrum".
Vergelijkend voorbeeld 1 (5Z.15E)-(93.11a.15a.17S)-9-formyloxy-11.15-bis(tetra-hydronyran-2-yloxy )-17.20-dimethyli>ro sta-5.15-dieenzuur — 55 methylester
Een oplossing van 1,1 ml diethylazodicarboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran werd bij -5°C druppelsgewijs aan een oplossing van 1,96 g (5Z,13E)-(9a.11a.15a.17S)-9-hydroxy-11.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17·20-dimethylprosta-40 5.15-dieen-zuur-methylester, 1,84 g trifenylfosfien en 800 0 9 87 t ‘ toegevoegd 0,264 ml mierezuur in 30 ml tetrahydrofuran/en liet mengsel werd bij -5°C één uur en daarna bij 10°C 30 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund en vervolgens gewassen met 1 N chloorwaterstofzuur, water, 5 een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde oplossing van natriumchlo-ride in water, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd door kólem-chromatografie aan silicagel gezuiverd onder 10 toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhouding van 8 : 1 als elueringsmiddel, waarbij 1,6 g van de vermelde verbinding met de volgende fysische eigenschap werd verkregen: DLC (ontwikkelingsoplossing, cyclohexaan/ethylacetaat in 15 een volumeverhouding van 2 : 1): Rf 0,46.
Vergelijkend voorbeeld 2 (5Z.13E)-(93.11a.15a.17S)-9-hydroxy-11.IS-bis-Ctetrahydro-nyran^-yloxy )-1 7.20-dimethylorosta-5.13-dieen-zuur-me-thylester 20 Aan een oplossing van 1,6 g van de formyloxy-verbin- ding (bereid zoals is beschreven in het vergelijkende voorbeeld 1) in 15 ml methanol werden 373 mg kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd 40 minuten bij 20°C geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund 25 en gewassen met 1 N chloorwaterstofzuur, water een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd door kolom-30 chromatografie aan silicagel onder toepassing van een meng sel van cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhouding van 2 : 1 als elueringsmiddel gezuiverd, waarbij 1,48 g van de vermelde verbinding met de volgende fysische eigenschappen werd verkregen: 35 DLC (ontwikkelingsoplossing, cyclohexaan/ethylacetaat in een volumeverhouding van 2:1): Rf =0,13; IR (vloeibare film): V‘= 34-50, 1?40, 1440, 1030, 980 cm"^; MR (CDCl^ oplossing):6jr6,50(4H,m), 4,60(2H,m), 3,60(3H,s), 0,90(6H,m); 40 MS: m/e » 462, 431, 390, 378, 360, 306.
800 0 S87 17
Vergelijkend voorbeeld 3 (5Z.l5E)-(90.11a.15ct.17S)-9-(p-tolueensulfcmyloxy)-11.15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17.20-dimethvlprosta-5.13-een-zuur-methylester 5 Aan een oplossing van 1,16 g van de 93-hydroxy-verbin ding (bereid zoals is beschreven in het vergelijkende voorbeeld 2) in 3i3 ml pyridine werden 781 mg p-tolueensulfo-nylchloride toegevoegd en het mengsel werd 21 uren bij 30°C geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat ver-10 dund en gewassen met 1 ïï chióorwaterstofzuur, water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd gezuiverd door kolom-chromatografie aan silicagel onder toepassing van een meng-15 sel/cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhouding van 3 ï 1 als elueringsmiddel, waarbij 1,46 g van de vermelde verbinding met de volgende fysische eigenschappen werd verkregen: DLC (ontwikkelingsoplossing cyclohexaan/ethylacetaat in • 20 een volumeverhouding van 2 : 1): Rf = 0,46; IE (vloeibare film): \) = 1740, 1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1025, 980 cm"1; JMR (CDCl^ oplossing): o = 7»15-7i80(4H,m), 5»00-5>60 (4H,m), 4,55(3H,m), 3,60(3H,s), 25 2,40(3H,s), 0,90(6H,m).
Vergelijkend voorbeeld 4 (5Z.13E)-(93.11ct.15ce.17S)-9-(p-tolueensulfonyloxy)-11.15-dihydroxy-17.20-dimethYlnrosta-5.13-dieen-zuur-methylester Aan een oplossing van 1,46 g van de tetrahydropyran-30 2-yloxy-verbinding (bereid zoals is beschreven in vergelijkend voorbeeld 3) in 20 ml methanol werden 53 mg p-to-lueensulfonzuur/pyridine-complex toegevoegd en het mengsel werd bij 50°C 1,5 uren geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund en werd gewassen met water en een 35 verzadigde oplossing van natriumchloride in water, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd gezuiverd door kolom-chromatógrafie aan silicagel onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhouding 40 van 1 : 1 als elueringsmiddel, waarbij 1,07 g van de ver- 800 0 9 87 - . Ί ö melde verbinding met de volgende fysische eigenschappen werd verkregen: DLC (ontwikkelingsoplossing cyclohexaan/ethylacetaat in een volumeverhouding van 1 : 2): Ef = 0,28; 5 IE (vloeibare film): $ = 3370, 174-0, 1600, 1440, 1365, 1180, 100, 985 cm"1; NME (CDCl^ oplossing): 6 = 7,15-7,80(4H,m), 5,00-5,55 (4H,m), 4,55 (1H,m), 3,70-4,20 (2H,m), 3,60(3H,s), 240 (3H,s), 10 0,90(6H,m).
Voorbeeld I
(5 Z.13E)-(9a.11α.15a.178)-9-az ido-11.15-dihvdroxv-17.20-dimethvlOrosta-5.13-dieenzuur-meth.vlester
Aan een oplossing van 1,07 g van de p-tolueensulfo-15 nyloxy-verbinding (bereid zoals is beschreven in verge lijkend voorbeeld 4) in 15 ml dimethylsulfoxide werden 255 mg natriumazide toegevoegd en het mengsel werd bij 40°0 16 uren geroerd. Het reactiemengsel werd met ethyl-acetaat verdund en gewassen met water en een verzadigde 20 oplossing van natriunchloride in water, boven magnesium-sulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd gezuiverd door kolom-chromatogra-fie aan silicagel onder toepassing van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhouding van 25 1:1 als elueringsmiddel, waarbij 560 mg van de vermelde verbinding met de volgende fysische eigenschappen werden verkregen: DLG (ontwikkelingsoplossing ethylacetaat/methanol in een volumeverhouding van 20 : 1): Ef = 0,55; 30 IE (vloeibare film):V=: 3580, 2100, 1740, 1440, 1340, 1280, 975 cm"1; NME (CDCl^ oplossing): ó= 5,15-5,60(4H,m), 3,60(3H,s), 0,90(6H,m); MS: m/e = 393, 375, 364, 362, 360, 350, 294, 293.
35 Voorbeeld II
(13E)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihvdroxv-17.20-dimethylnrost-l3-een-zuur-methylester
Een oplossing van 560 mg van de azido-verbinding (bereid zoals is beschreven in voorbeeld I) in 10 ml to-40 lueen werd bij 65°C 15 uren geroerd en vervolgens werd het 30 0 0 9 87 19 \ reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen rest werd gezuiverd door kolom-chromatografie aan silicagel onder toepassing van ethylacetaat als elue-ringsmiddel, waarbij 504 mg van de vermelde verbinding 5 met de volgende fysische eigenschappen werden verkregen* DLC (ontwikkelingsoplossing ethylacetaat/methanol in een volumeverhouding van 10 : 1): Ef = 0,14; IE (vloeibare film): V* = 3350, 174-0, 1640, 1440, 1250, 1175, 1090, 975 om-1; 10 ME (CDCl^ oplossing): <$ = 5,47(2H,m), 3,97~4,43(2H,m), 3,55-3*88 (1H,m), 3,66(3H,s), '3,41 (2H,m), 0,76-1,02(6H,m) ;
Ms: m/e = 393, 376, 375, 364, 362, 350, 294, 293.
Voorbeeld III
15 (l5E)-(9a.11a.l5a.l7S)-6.9-nitrilo-11.15-dihvdroxv- 17.2Q-dimethylPTOst-13-een-zuur
Aan een oplossing van 160 mg van de ester-verbinding (bereid zoals is beschreven in voorbeeld II) in 2,5 ml methanol werd 0,906 ml 0,517 H natronloog toegevoegd en 20 het mengsel werd bij 45°C 16 uren geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en de verkregen rest werd in 3 ml water opgelost, met ethylace-taat gewassen, met 0,47 ml 1 H chloorwaterstofzuur tot pH 7 geneutraliseerd en onder verminderde druk geconcen-25 treerd. Aan de verkregen rest werd isopropanol toegevoegd, het onoplosbare natriumchloride werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 149 mg van de vermelde verbinding met de volgende fysische eigenschappen werden verkregen: 30 . DLC (ontwikkelingsoplossing ethylacetaat/methanol in een volumeverhouding van 2:1): Bf *0,13; IE(CHC15 oplossing): J = 3350, 1710, 1640, 1460, 1075, 975 cm”1; ME (CDC15 oplossing): J = 6,69(3H,m), 5,46(2H,m), 55 4,42(1H,m), 4,09(1H,m), 3,81(1H, m), 0,80-1,00(6H,m);
Ms: m/e = 379, 361, 350, 336, 318, 306, 293, 280, 252, 208, 180.
800 0 9 87
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die uit ten minste een therapeutisch werkzame verbinding volgens de uitvinding met de formule 2 Ί of een niet-toxisch zuuradditiezout daarvan of indien E 5 een waterstofatoom voorstelt, een niet-toxisch zout daarvan, gecombineerd met een farmaceutische drager of bekle-dingsmiddel bestaan. Bij de klinische toepassing worden de verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk oraal, vaginaal, rectaal of parenteraal toegediend.
10 Vaste preparaten voor de orale toediening zijn gecom primeerde tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granulaten. In dergelijke vaste preparaten zijn ëén of meer van de werkzame verbindingen gemengd met ten minste een indifferent verdunningsmiddel zoals calciumcarbonaat, 15' aardappelzetmeel, dextrine, alginezuur, lactose, mannitol, glucose of cacaoboter. De preparaten kunnen zoals in de praktijk gebruikelijk is ook bevatten additionele toevoegsels die anders zijn dan indifferente verdunningsmid-delen, bijvoorbeeld smeermiddelen zoals magnesiumstearaat. 20 _ De tabletten of· pillen kunnen indien gewenst bekleed zijn en verwerkt tot met suiker beklede, met gelatine beklede, enterisch beklede of met een film beklede tabletten of pillen of tabletten of pillen bekleed met twee of meer lagen.
25 Vloeibare preparaten voor de orale toediening zijn farmaceutisch geschikte emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers?die op zichzelf bekende indifferente verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of vloeibare paraffine. Naast indifferente verdunningsmiddelen kunnen 30 dergelijke preparaten ook hulpmiddelen bevatten zoals be-vochtigingsmiddelen en suspendeermiddelen en zoetmakende, aroma verschaffende, parfumerende middelen en conserveringsmiddelen.
Tot de preparaten volgens de uitvinding voor de orale 35 toediening behoren ook capsules van absorbeerbaar materiaal zoals gelatine die ëëin of meer werkzame verbindingen bevatten waaraan al dan niet verdunningsmiddelen of dragers zijn toegevoegd.
Vaste preparaten voor de intrarectale toediening zijn 40 suppositoriën die op op zichzelf bekende wijze zijn ge- 80 0 0 9 87 21 fonnuleerd en die één of meer van de werkzame verbindingen bevatten.
Vaste of zalf-achtige preparaten voor de vaginale toediening zijn pessaria, siliconrubber-pessaria en zal-5 ven die op op zichzelf bekende wijze zijn geformuleerd en die een of meer van de werkzame verbindingen met één of meer dragers, verdunningsmiddelen of dragers zoals cacaoboter, macrogol, Witepsol (gedeponeerd handelsmerk), siliconrubber of vaseline bevatten.
10 Preparaten volgens de uitvinding voor de parenterale toediening zijn steriele^water bevattende of geen water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van oplosmiddelen anders dan water of suspenderings-media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, ethanol, 15 plantaardige oliën zoals olijfolie en voor het injecteren geschikte organische esters zoals ethyloleaat en sorbi-tanesters. Deze. preparaten kunnen eveneens andere toevoegsels bevatten zoals conserveringsmiddelen, bevochti-gingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.
20 Zij kunnen worden gesteriliseerd, bijvoorbeeld door filtratie door een bacteriën tegenhoudend? filter, door opname in de preparaten van steriliserende middelen of door bestraling. Zij kunnen eveneens in de vorm van steriele vaste preparaten worden gebracht die in steriel water of een 25 ander steriel voor het injecteren geschikt medium worden opgelost^vlak voordat zij worden gebruikt.
Het gewichtspereentage van de werkzame verbinding in de preparaten volgens de uitvinding kan worden gevarieerd, waarbij het noodzakelijk is dat het gewichtsper-30 centage zodanig is dat een geschikte dosering voor het gewenste therapeutische effect wordt bereikt. Duidelijk is dat verscheidene vormen doseringseenheden ongeveer op dezelfde tijd kunnen worden toegediend. In het algemeen dienen de preparaten ten minste 0,025 gew.% werkzame ver-35 binding te bevatten indien een toediening door injecteren is gewenst; voor een orale toediening bevatten de preparaten in het algemeen ten minste 0,1 gew.% werkzame verbinding.
De toegepaste dosis is afhankelijk van het gewenste 40 therapeutische effect, de baan van de toediening, de duur 800 0 9 87 *> 22 van de behandeling en de leeftijd en het lichaamsgewicht van de patiënt.
Bij een volwassene is iedere dosis per persoon in het algemeen tussen 0,05 en 500yug bij een parenterale 5 toediening ter behandeling van hypertensie of storingen van de perifere circulatie of ter voorkoming en ter behandeling van cerebrale thrombose, myocardiaal infarct en arteriosclerose of tussen 0,5 en 1000^ug bij een orale toediening ter behandeling van gastrische ulceratie.
10 Het volgende voorbeeld illustreert farmaceutische preparaten volgens de uitvinding.
Voorbeeld IV
(15E)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihydroxy-17.20-dimethylprost-l3-een-zuur (500^ug) werd in ethanol 15 (5 ml) opgelost. Vervolgens werd de oplossing gesterili seerd doordat de oplossing werd geleid door een bacteriën tegenhoudende filter,· waarna ampullen met een inhoud van 1 ml met elk 0,1 ml van de oplossing werden gevuld, ter verkrijging van 10^ug (l3E)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-20 11.15-dihydroxy-17.20-dimethylprost-l3-een-zuur per ampul. De ampullen werden gesloten. De in houd van een ampul verdund tot een geschikte volumehoe-veelheid, bijvoorbeeld met 1 ml van een tris-HCl-buffer-oplossing (pH 8,6) leverde een oplossing op die geschikt 25 was voor het toedienen door injecteren.
80 0 0 9 87
Claims (19)
1. Prostaglandine Ι0 analoge verbindingen'met de Ί formule 2, waarin R een waterstofatoom, een 1-12 kool--stofatomen bevattende alkylgroep, een 7-^3 koolstofato-5 men bevattende aralkylgroep, een 4-7 koolstofatomen bevattende cycloalkylgroep, die ongesubstitueerd is of die is gesubstitueerd door ten minste een 1-4 koolstofato-men bevattende alkylgroep, een fenylgroep die niet is gesubstitueerd of die is gesubstitueerd door ten minste een 10 halogeenatoom, een trifluormethyl- of fenylgroep of door ten minste een alkyl-, alkoxy- of alkylthiogroep die 1-4 koolstofatomen bevat of een groep met de formule -C^Hp^.CQOR^, -0πΗ·3Ώ0Β^ of een groep met de formule 3» waarin m een geheel getal van 1 - 12, n een geheel getal 15 van 2 - 12, R^, R® en R^ die al dan niet gelijk kunnen zijn een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep en R^ een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevat-, 2 tende alkylgroep voorstellen, R een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep, R^ een 1-4 koolstofatomen be-20 vattende alkylgroep, R^ een waterstofatoom of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, R^ een 1-10 koolstofatomen bevattende alkylgroep, Y een ethyleengroep of een trans-vinyleengroep voorstellen terwijl de hydroxyl-groep die aan het koolstof atoom C-11 is gebonden ot-confi-25 guratie heeft en de door een golflijn aangegeven binding aan het koolstofatoom C-15 a- of β-configuratie of een mengsel daarvan heeft, en niet-toxische zuuradditiezouten η daarvan en,indien R een waterstofatoom voorstelt, niet-toxische zouten daarvan.
2. Prostaglandine analoge verbindingen volgens con- Ί clusie 1, waarin R een waterstofatoom, een 1-12 kool-. stofatomen bevattende alkylgroep, een 7 - Ί2 koolstofatomen bevattende aralkylgroep, een 4-7 koolstofatomen bevattende cycloalkylgroep die niet is gesubstitueerd of die 35 is gesubstitueerd door ten minste een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep, een fenylgroep die niet is gesubstitueerd of die is gesubstitueerd door ten minste een chlooratoom, een trifluormethylgroep, een 1-4 koolstofatomen bevattende alkylgroep of een fenylgroep of een 40 groep met de formule "C^H^COOR^, -C^H^QR^ of een groep 800 0 9 87 i fi 7 R Q met de formule 3 voorstelt, waarin m, n, R , R , R en R~ de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en de andere .symbolen de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en de niet-toxische zuuradditiezouten daarvan en, η 5 indien R een waterstofatoom voorstelt, de niet-toxische zouten daarvan.
3. Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclu- , η sie 1 of 2, waarin R een waterstofatoom of een 1-4 koolstof atomen bevattende alkylgroep voorstelt.
4. Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclu- η sies 1-3» waarin R een waterstofatoom of een methyl-groep voorstelt.
5. Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclu- p sies 1-4, waarin R een waterstofatoom voórstelt.
6. Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclude 4 sies 1-5, waarin R^ een methyl- of ethylgroep, R een waterstofatoom of een methylgroep of een ethylgroep en R^ een ethyl-, propyl-, butyl- of pentylgroep voorstellen.
7· Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclu- 20 sies 1-6, waarin Y een trans-vinyleengroep voorstelt.
8. Prostaglandine analoge verbindingen volgens conclusies 1 - 7, waarin de hydroxylgroep die aan het koolstof-atoom C-15 is gebonden α-configuratie heeft. 9. (l3E)-(9a.11a.l5a)-6.9-nitrilo-11.15-cLihydroxy- 25 17.20-dimethylprost-l3-een-zuur en de methylester daarvan. 10. (13S)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihydro-xy-17« 20-dimethylprost-13-een-zuur .r· 11· (13l)-(9a.11a.15a.17S)-6.9-nitrilo-11.15-dihydro-xy-17·20-dimethylprost-13-e en-zuur-methy1ester.
12. Niet-toxische zouten van een prostaglandine ana loge verbinding volgens conclusies 1 - 10.
13. Niet-toxische zuuradditiezouten van een prostaglandine analoge verbinding volgens conclusies 1-11.
14. Werkwijze voor de bereiding van prostaglandine 35 analoge verbindingen met de formule 2 waarin de substi- tuenten de in conclusies 1-8 vermelde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 5 waarin de dubbele binding tussen de koolstof-atomen en Cg een cis-binding is en waarin' de andere 40 symbolen de in conclusies 1-8 vermelde betekenissen 80 0 0 9 87 hebben in een indifferent organisch oplosmiddel bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 110°C cycliseert.
15· Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat men als indifferent organisch oplos-5 middel tolueen, benzeen of acetonitrile gebruikt.
16. Werkwijze volgens conclusie 14 of 15» met het kenmerk, dat men een verkregen prostaglan- η dine analoge verbinding met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en waarin de andere symbolen 10 . de in conclusies 1-8 vermelde betekenissen hebben op op zichzelf bekende wijze omzet in een overeenkomstige Ί ester met die formule waarin R geen waterstofatoom voorstelt en waarin de andere symbolen de in conclusies 1-8 vermelde betekenissen hebben.
17. Werkwijze volgens conclusie 13 of 15, met het kenmerk, dat men een prostaglandine analoge η verbinding met de formule 2, waarin R geen waterstofatoom voorstelt op op zichzelf bekende wijze omzet in een overeenkomstig zuur met die formule waarin R een water-20 stofatoom voorstelt.
18. Werkwijze volgens conclusie 14, 15 of 17, met het kenmerk, dat men een verkregen prostaglan- dine analoge verbinding met de formule 2 waarin R een waterstofatoom voorstelt en de andere symbolen . de in 25 conclusies 1-8 vermelde betekenissen hebben op op zichzelf bekende wijze omzet in een niet-toxisch zout daarvan.
19. Werkwijze volgens conclusies 14 - 17, met het kenmerk, dat men een verkregen prostaglandine analoge verbinding met de formule 2 op op zichzelf 30 bekende wijze omzet in een niet-toxisch zuuradditiezout daarvan.
20. Verbindingen met de formule 5 waarin de dubbele binding tussen de koolstofatomen en een cis-binding is en waarin de andere symbolen de in conclusies 35 1-8 vermelde betekenissen hebben.
21. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat men prostaglandine analoge verbindingen met de formule 2 gecombineerd met farmaceutische dragers en eventueel andere 40 toevoegséls in een daartoe geschikte vorm brengt. 80 0 0 9 87
22. Gevormde farmaceutische preparaten,bereid vol- * j gens conclusie 21. ****** 80 0 0 9 87 -< /COOH ll\ 18 20 ” 1 13 I 17 i'q c 1 i OH ' χ/ 19 53 COOR1 ïos^y'1 3. 4, \_/8 11 12V 1Zt 16 R5 -c H w' /° C\ f X , 17\n3 η 2nN\ H X OH HO R2 Xr Ry 5. N3 “ \ / 6 5 COOR1 • V Y v R5 XX*: a HO Rz \ R~* N- i3 COOR10 I Y v ^ . r5 ί OH HO^ R2 \^R3 800 0 9 87 t fig. 9H 0 OR12 R OR12 R R ., JL Ji 7 OR13 OH ^^W^\COOR10 oil2 >o<s -12 Y;>c4 0^R2VR3 , 0R _9_ ./ JO, |r11 or11 j^y/'\=====/\/\COOR10 y^~s'\===/\/\ COOR10 V\ - —► V"\ or12 yw5 OH Ywi 0RliVV OH r2Vr3 J2_ j_ 800 0 9 87
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1793579 | 1979-02-20 | ||
| JP1793579A JPS55111465A (en) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000987A true NL8000987A (nl) | 1980-08-22 |
Family
ID=11957625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000987A NL8000987A (nl) | 1979-02-20 | 1980-02-18 | 6.9-nitrilo-prostaglandine analoge verbindingen. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4313954A (nl) |
| JP (1) | JPS55111465A (nl) |
| AU (1) | AU540973B2 (nl) |
| BE (1) | BE881799A (nl) |
| CA (1) | CA1154442A (nl) |
| CH (1) | CH646152A5 (nl) |
| DE (1) | DE3006032A1 (nl) |
| FR (1) | FR2449680A1 (nl) |
| GB (1) | GB2044763B (nl) |
| HU (1) | HU184239B (nl) |
| IE (1) | IE49512B1 (nl) |
| IT (1) | IT1141221B (nl) |
| LU (1) | LU82182A1 (nl) |
| NL (1) | NL8000987A (nl) |
| ZA (1) | ZA80921B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58203911A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-11-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する細肪障害治療剤 |
| JPS6130519A (ja) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
| DE102014200866A1 (de) * | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Iwa - F. Riehle Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur Ermittlung einer zu spritzenden Insulinmenge bei Diabetes-Patienten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097489A (en) * | 1977-06-17 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds |
| JPS54125653A (en) * | 1978-03-18 | 1979-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
| US4211706A (en) * | 1978-10-13 | 1980-07-08 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds |
-
1979
- 1979-02-20 JP JP1793579A patent/JPS55111465A/ja active Granted
-
1980
- 1980-02-18 GB GB8005439A patent/GB2044763B/en not_active Expired
- 1980-02-18 AU AU55625/80A patent/AU540973B2/en not_active Ceased
- 1980-02-18 HU HU80368A patent/HU184239B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-18 IT IT19983/80A patent/IT1141221B/it active
- 1980-02-18 DE DE19803006032 patent/DE3006032A1/de active Granted
- 1980-02-18 IE IE297/80A patent/IE49512B1/en unknown
- 1980-02-18 ZA ZA00800921A patent/ZA80921B/xx unknown
- 1980-02-18 NL NL8000987A patent/NL8000987A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-18 CA CA000345900A patent/CA1154442A/en not_active Expired
- 1980-02-19 BE BE0/199455A patent/BE881799A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 US US06/122,704 patent/US4313954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-19 FR FR8003580A patent/FR2449680A1/fr active Granted
- 1980-02-19 CH CH133580A patent/CH646152A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 LU LU82182A patent/LU82182A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8019983A0 (it) | 1980-02-18 |
| IT1141221B (it) | 1986-10-01 |
| IE800297L (en) | 1980-08-20 |
| GB2044763B (en) | 1983-02-23 |
| CA1154442A (en) | 1983-09-27 |
| IE49512B1 (en) | 1985-10-16 |
| JPS55111465A (en) | 1980-08-28 |
| HU184239B (en) | 1984-07-30 |
| AU5562580A (en) | 1980-08-28 |
| FR2449680B1 (nl) | 1983-04-15 |
| BE881799A (fr) | 1980-08-19 |
| JPS6228134B2 (nl) | 1987-06-18 |
| FR2449680A1 (fr) | 1980-09-19 |
| DE3006032C2 (nl) | 1988-03-17 |
| ZA80921B (en) | 1981-02-25 |
| CH646152A5 (fr) | 1984-11-15 |
| DE3006032A1 (de) | 1980-08-28 |
| GB2044763A (en) | 1980-10-22 |
| US4313954A (en) | 1982-02-02 |
| LU82182A1 (fr) | 1980-09-24 |
| AU540973B2 (en) | 1984-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4708963A (en) | Novel carbacyclins, their preparation and use | |
| US4351846A (en) | 3-Hydroxy and 3-oxo-prostaglandin analogues | |
| US4191694A (en) | Prostaglandin-I2 derivatives | |
| CS226419B2 (en) | Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives | |
| US4232009A (en) | ω-Halo-PGI2 analogues | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| US4178367A (en) | Prostaglandin I2 analogues | |
| HU182553B (en) | Process for preparing prostaglandin analogues | |
| US4207332A (en) | Prostaglandin I2 analogues | |
| US4562204A (en) | Trans-Δ2 -prostaglandin D derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| NL8000987A (nl) | 6.9-nitrilo-prostaglandine analoge verbindingen. | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| JPS58216155A (ja) | 新規なプロスタグランジンｄ類似化合物 | |
| US4234597A (en) | 6,9-Nitrilo(imino)-prostaglandin analogues | |
| US4399147A (en) | Prostaglandin 12 analogues and their pharmaceutical compositions | |
| EP0099673A2 (en) | Prostaglandin D derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0232126A2 (en) | 6-Keto-prostaglandin E1 derivatives | |
| EP0172963A1 (en) | Prostaglandin analogues, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US4473587A (en) | Prostaglandin E1 analogues | |
| DE3428266A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| GB2075015A (en) | Trans-2-pge alkylsulphonyl amides | |
| EP0098794B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Hayashi et al. | ω-Halo-PGI 2 analogues | |
| JPH039904B2 (nl) | ||
| EP0068871A2 (en) | Prostaglandin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |