NL8000544A

NL8000544A - Halogeneringsreagentia.

Info

Publication number: NL8000544A
Application number: NL8000544A
Authority: NL
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-02-01
Filing date: 1980-01-29
Publication date: 1980-08-05
Also published as: RO79358A; MY8500571A; JPS55104291A; GR71613B; IT8019608A0; DK147886B; IE49505B1; IT1212406B; US4230644A; DD148954A1; PL120667B1; SG3688G; NL192107C; ES488230A0; IL59267A0; KR830001968A; HU182094B; NZ192747A; BE881424A; EP0015079A1

Description

s 3684-324 Elz/nb > p”& C \

Halogeneringsreagentia.

Door intensief onderzoek op het gebied van cefalosporine-antibiotica is een aantal klinisch significante cefalosporineverbindingen bereid. Een van de meer recente ontwikkelingen op dit gebied was het vinden van cefem-verbindingen, die aan het koolstofatoom op de plaats 3 direkt gesubstitueerd 5 zijn door halogeen. Een aantal 3-halogeen 3-cefemverbindingen is beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.925.372, 4.064.343 en 3.962.227. Deze krachtige antibiotische verbindingen worden bereid door halogenering van de overeenkomstige 3-hydroxy 3-cefemverbindingen. De halogenering van de 3-, hydroxy 3-cefemverbindingen tot 3-chloor en 3-broom 3-cefemverbindingen is 10 in representatieve gevallen uitgevoerd door de 3-hydroxy 3-cefemverbindingen te laten reageren met bromerings- of chloreringsmiddelen, zoals fosgeen, oxalylchloride, thionylchloride, thionylbromide en fosforhalogeniden, zoals fosfortrichloride en fosfortribromide, gewoonlijk bij aanwezigheid van di-methylformaraide.

15 De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse van halogene- ringsmiddelen, die geschikt zijn bij de bereiding van 3-halogeen 3-cefemverbindingen.

Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding sterk reaktieve halo-generingsverbindingen met de struktuurformule (1), waarin X chloor of broom 20 en Z waterstof, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, welke verbindingen verkregen worden door omzetting van een triarylfosfiet met chloor resp. broom.

Een aantal van halogenen en fosfor of fosfor bevattende verbindingen afgeleide halogeneringsmiddelen is beschreven. Als bekende chlorerings-25 en bromeringsmiddelen van dit type zijn te noemen fosfortrichloride, fosfortribromide, fosforoxychloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride, fosfor-pentabromide, trifenylfosfietdichloride, trifenylfosfietdibromide, trifenyl-fosfiendichloride, trifenylfosfiendibronri.de en catechylfosfortribromide.

Van deze bekende verbindingen zijn die, welke het meest verwant 30 zijn met de onderhavige verbindingen, de trifenylfosfietdihalogeniden, die een empirische formule bezitten, die gelijk is aan die van de onderhavige verbindingen. Men zie bijv. D.G. Coe, S.R. Landauer en H.N. Rydon, J. Chem. Soc. 2021 (1954) en H.N. Rydon en B.L. Tonge, J. Chem. Soc. 3043 (1956).

Howel de onderhavige triarylfosfiet-halogeenverbindingen en de bekende 35 triarylfosfietdihalogeniden dezelfde empirische formules bezitten en algemeen verkregen worden door omzetting van een triarylfosfiet met chloor of broom, hebben de fysische en chemische gegevens ondubbelzinnig het bestaan van twee afzonderlijke molecuulvormen aangetoond: een kinetische vorm, die 8000544 - 2 -

•V

* hier beschreven wordt, en een therraodynamisch stabiele vorm, die in de literatuur beschreven is. Er is aangetoond, dat de halogeneringsverbindingen van de uitvinding uitgesproken verschillen in zowel fysische eigenschappen als chemische reaktiviteit vertonen in vergelijking met de bekende triarvl-5 fosfietdihalogeniden. Het meest significant is, dat gebleken is, dat de triarylfosfiet-halogeenverbindingen van de uitvinding als halogeneringsmid-delen sterk superieur zijn aan de overeenkomstige bekende triarylfosfiet-dihalogeniden.

De onderhavige verbindingen onderscheiden zich van de bekende 10 trifenylfosfietdihalogeniden, doordat de onderhavige verbindingen de kinetisch geregelde produkten zijn van de reaktie van eentriarylfosfiet en chloor of broom; de in de literatuur beschreven verbindingen zijn de thermodyna-misch geregelde produkten verkregen uit dezelfde reaktiecomponenten. Anders gezegd, kunnen de onderhavige halogeneringsverbindingen beschreven worden 15 als tussenprodukten, waarvan het bestaan tot dusver niet was ingezien, bij de bereiding van de bekende triarylfosfietdihalogeniden uit triarylfosfieten en chloor of broom.

De onderhavige halogeneringsverbindingen kunnen met voordeel toegepast worden bij de bereiding van bekende 3-halogeen 3-cefemverbindingen 20 met antibiotische werking*.

Meer in het bijzonder is de uitvinding gericht op halogeneringsverbindingen met de algemene formule (1), die kinetisch geregelde produkten zijn van de reaktie van equivalente hoeveelheden van een triarylfosfiet met de formule (2) en chloor of broom in een praktisch watervrij inert 25 organisch oplosmiddel, waarbij in deze formules Z waterstof, halogeenatoom of een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en X chloor of broom voorstelt.

Onder "halogeen" in de definitie van Z worden hier chloor, broom en jodium verstaan. Onder "alkylgroep met 1-4 koolstofatomen" worden 30 hier methyl, ethyl, isopropyl, n.propyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl en isobutyl verstaan. Representatieve alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen zijn methoxy, ethoxy, isopropoxy, t.butoxy, n.butoxy.

De in de algemene formule van de onderhavige verbindingen toegepaste punt (o) wordt hier eenvoudig gebruikt om aan te duiden, dat equi-35 valente hoeveelheden halogeen en fosfiet-reagens chemisch gekombineerd zijn op een wijze, die te onderscheiden is van die van de bekende verbindingen, die in representatieve gevallen zonder deze punt worden weergegeven [bijv. (PhO^PC^]. De exacte molecuulvorm van de hier beschreven kinetische complexen van triarylfosfiet en halogeen is niet definitief vastgesteld; 8000544

Jt - 3 - I* fysicochemische gegevens wijzen er echter op, dat het kinetische produkt een produkt is, waarin het centrale fosforatoom enig kationogeen karakter verkrijgt. De uitdrukkingen "kinetische verbinding", "kinetisch complex", "triarylfosfiet-halogeencomplex(verbinding)", "kinetisch geregelde haloge-5 neringsverbinding" en "kinetisch geregeld produkt (verbinding)" worden hier synoniem gebruikt en zijn gelijkelijk te onderscheiden van de bekende tria-rylfos fietdihalogeniden.

De uitdrukking "kinetisch geregeld produkt" is een technische term, die bij toepassing t.a.v. reakties, die 2 (of meer) opleveren, betrekking 10 heeft op het snelst gevormde produkt, onafhankelijk van zijn thermodynamische stabiliteit. Wanneer een dergelijke reaktie ruim voordat de produkten het thermodynamische evenwicht bereiken gestopt wordt, zegt men, dat de reaktie die kinetisch geregeld is, aangezien meer van het snelst gevormde produkt aanwezig is. In sommige gevallen, afhankelijk van de vormingssnelheid van 15 het kinetische produkt en de snelheid van het bereiken van het thermodynamische evenwicht, kan het kinetisch geregelde produkt van een chemische reaktie bereid en toegepast worden voordat enige aanmerkelijke hoeveelheid van het produkt isomeriseert tot het thermodynamische stabiele produkt. Gevonden werd, dat dit het geval is met de reaktie van bepaalde triarylfosfie-20 ten en chloor of broom in inerte organische oplosmiddelen. Zo is gebleken, dat bepaalde triarylfosfieten met chloor of broom reageren onder vorming van een kinetisch geregeld produkt, dat weliswaar thermodynamisch instabiel is, maar gevormd kan worden en met voordeel kan worden toegepast bij volgende reakties. Om de produktie en stabiliteit van het kinetisch geregelde pro-25 dukt maximaal te maken, worden de reaktie-omstandigheden zodanig gekozen, dat de potentiaal voor het thermodynamische evenwicht van het aanvankelijke reaktieprodukt minimaal wordt gemaakt. Het eenvoudigste kan men omstandigheden voor kinetische regeling bereiken door zowel de reaktietemperatuur als- de temperatuur van het kinetische produkt na zijn vorming te verlagen 30 en door de voor thermodynamisch evenwicht beschikbare tijd tot een minimum terug te brengen, bijv. door het kinetische produkt direkt na zijn bereiding voor een volgende reaktie te gebruiken.

Wanneer men een verbinding van de uitvinding, die bereid is door de kinetisch geregelde reaktie van een triarylfosfiet en chloor of broom in 35 een praktisch watervrij, inert, organisch oplosmiddel, in oplossing laat staan, tot de overeenkomstige, thermodynamisch stabiele, bekende vorm omgezet met wisselende snelheden, die o.a. afhangen van de aard van het gekozen triarylfosfiet, het halogeen, het oplosmiddel- en de temperatuur van de oplossing. Zo kan bijv. de reaktie van een gekozen triarylfosfiet en . * 8000544 *r - 4 - chloor in een inert organisch oplosmiddel onder gekozen omstandigheden worden weergegeven met het op het formuleblad aangegeven reaktieschema. Experimentele gegevens hebben verder aangetoond, dat de aanwezigheid van een zuur (HX) of van een overmaat triatrylfosfiet de omzettingssnelheid van het 5 kinetische in het thermodynamische produkt verhogen.

31

Onder toepassing van 3? kernmagnetische resonantiespectroscopie werd bepaald, dat de halveringstijd van het door omzetting van trifenylfosfiet en chloor in dichloormethaan bij kamertemperatuur verkregen, kinetisch geregelde produkt circa 8 uren bedroeg. Een halveringstijd van circa 39 uren 10 werd onderdezelfde omstandigheden waargenomen voor het kinetische complex van trifenylfosfiet en broom. Zoals reeds vermeld, kan de waargenomen halveringstijd (omzettingssnelheid) voor ieder afzonderlijk kinetisch complex beïnvloed worden door de aard van het oplosmiddel en door de aanwezigheid van een halogeenwaterstofzuur (HX) of overmaat triarylfosfiet. Zo wordt bijv. 15 een kortere halveringstijd waargenomen, wanneer het oplosmiddel voor de bereiding van kinetische complex niet rigoreus gedroogd is; het halogeenwaterstofzuur, dat gevormd wordt door reaktie van het kinetische complex met het aanwezige vocht in het oplosmiddel verhoogt de snelheid van de omzetting tot stabiele vorm. Tabel A geeft een samenvatting van enige eigenschappen van 20 het kinetisch geregelde produkt en het thermodynamisch geregelde produkt van de reaktie van trifenylfosfiet en chloor.

8000544 Λ - 5 - •Η ο * ^ * +

·. 01 “* Η U

— ^ Η Ο Λ

οι υ C C

— in Μ (i)<u+ A

0+1 β ιη m ο) A id 4)

η Μ - A

ο * 4) η *· β 4)

rrt .Η Λ φ Ο <0 4) A

(3 S Ö Μ g

,-ι *» — (ö mn A

Λ -- ö Η 9 0) Ο Μ β A A — r—i ν σι d) > Μ ο ι d — if) Φ (d ·— g fi Ö> (d cn m in «* o c > ** o Ά — . h * ill

+4 ON β S ' TH H

^ ft N (d i-l O (!) A ,-( M - > O H * > o) g d * > y o λ ad— m O' o a S+J ÜICN β MAC ®

β Π) N 10 H (!) (d A

fö +J c— . M — s '2-^>

>A*-4)-AC — C

A es A o— O O Q C -H

β Φ CM & ^ W > 2 4) .

So <3 cm N ·®ΜΑ Ö>

4) C + A Μ H O — A C

A a μ ι 0) ο 2 a> Η

ϋ ^ΦΟΟΌΑίϊΐηΐβ A

ιο A cm S η α> β <Ν · — A

QJ ο ι—I (β '•Ο) Ο — C Ο 4) ο , Ί Β η ij ft Α Α Φ Η A CM — AA -PAM Μ A S Μ ·η — —cm M A 4) ~ β β <3 - O H CMOl · 4) ~ S β g Q) d A H N — (I) β ? (1)

Μ ►>, QwoiWCAd) A

, φ Μ H n >1 Ι) Μ β M - A q S 4) MO H 4) H <D β

4) g 3 -H UthO OH (DUO) (O

A ^ A ·— o O M O O' 2 g *

.. <V Pt lö .Η^ρφββΜΑη A A

(Dr·—, Jj Li >i ¢) <u · A O C

•Η p £· Μ -Η ff Α Μ β 0) II g ' ' Ή Μ ... Ο Ο) ft cm cn to β (!) < t

Ai ·Η II

§ I

3 *· ON

S 01 · ^ N Μ Ό *·

0)-- o a) h A

— A > Q) g

on > S

m co — -y ., N

m in O - C A

o a h 0) (D II

^-i * A O A A

C Λ — M 4) N

H ‘ β AC

— «5 d d g H ' M 01 (DC A _ O' d n m > S’ Ί d — CM h — c a A 10 o O' + Ή β

(Ö O we - A S

Μ r~ * ·Η A

4) Ο —» C 6 ·» Ο II

a *-< s (d m ^ h

— & - > O p m S

-r-i 0) - > A

g +) *-» O O' n (!)

a Μ 0) -d1 β M M 01 A

ft (!) NO H 4) AM

g ~ SO β M 4)

r^n) **MC dCA

- A ο -— 0 0 > g 01 η β σ> oior > Μ _ f „

n cd th tq · M AM II

I H (d — — M O 4) A a A I N 4) β· ποιοι

A— ΑΟΟ—Ό MO C

dcNCdicNCn β ft Srf.'j

OHdlg-r-fCiinO Cro idCA

O CJ Μ M i-l O O >HM

MCNCO -sfA AA . ®

AM 0—— M 4) A 4)G>A

U 03 H CMÜ1 - 4) g A β 01

A— a Η N — 4) fi A-H

0 .0 0--(0¾ AO 0>M

01 M (d ·Η CM — >1 Μ -H -H g HSOOMO H 4) Η N34)

AC 0^00 4)0 AAN

4) II — Ο »H M &C Οϋ,

Ca .-iinOCM οι ιι Η ft Jf* Μ >1 Jg · β β „ Μ fO Α Η mede 0)4)01 EH > Ν • a * · · ^ ft co m in cs 8 0 0 Ö 5 4 .4 lt) o in tH ^ 31 - 6 -

Het p nmr signaal voor het thermodynamisch geregelde produkt was identiek aan dat voor het trifenylfosfietdichloride, dat bereid is volgens de in de bovengenoemde literatuurplaatsen beschreven werkwijze.

31

Tabel B geeft de samenvatting van de p nmr gegevens voor enige tria-5 rylfosfietdihalogeniderbindingen van de uitvinding.

/ o 8000544 -Ι Α u ω •Η 81 ω Φ ft t" in 'ï +3 cm l co cm

04 I CM CM

Μ

PM

rH

CO

•n

H

m

ÖY

ü ö CO O & H Ö) ^ vr 00

MM V

Φ G cd A

> P

H M

id *H

Ü3 O

/

CQ

i—l r—1 0) £ a s B a O) G *5 -H S Ai ft ft 0- CM CO Γ"' v V ^ ^

g oo cm vo co CM

I > 1 1 Ö

p. aT

CO Vj

G

*H

'd* o

A

oo ffi

G

id >

A

XX

^ Φ Φ co

Η H *-% rH

>, ft H p G

G ε >ό s 5 I CD 0 G 0 1 >

+J M-l Ü 0) O 4J

<D >i M <H M 0) ®

Η X X 0 M 0 A

IHOJOOOOCHX A

μηληο ημφ Ü CR ΟΡι+)ΛΗΛΟΗ ·Η G ΐΜ5®ΟΛυ>^Ρ) Ν η * η ο ε ι ο ι, η ε & Ό >ι U I -Ρ I -Ρ >ι Ο Ο G GM^flJ'd'lUGy

Μ <U Ο Ή ' Ή Φ ë G

χ) q-i ο ι ή ι *η ή ο φ Μ -Η Η -Η ω ·Η m ·Η Ο Εη 0) ΜΛΜΟΜΟΜΜ —* > .μϋ-Ρ'Μ-Ρ^-ΡΛ *-· 8000544 - 8 -

Om de vorming van het kinetisch geregelde prödukt te bevorderen worden de reaktiecomponenten in een praktisch watervrij inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur beneden circa 30° C gekombineerd. Hoewel de onderhavige, kinetisch geregelde produkten ook bij hogere temperaturen gevormd 5 worden, begunstigen dergelijke omstandigheden meer de vorming van de bekende thermodynamisch geregelde produkten. Bij voorkeur worden de halogenerings-verbindingen van de uitinding bereid bij temperaturen van circa 0° C of lager. De minimale reaktietemperaturen worden uiteraard bepaald door het vriespunt van het voor de bereiding gebruikte oplosmiddel. Het meest bij 10 voorkeur worden reaktietemperaturen toegepast in het trajekt van circa -70° C tot circa 0° C.

Om de mogelijkheid voor de evenwichtsreaktie tot het minder reaktieve thermodynamische produkt minimaal te maken worden de halogeneringsreagentia van de uivinding bij voorkeur direkt voordat zij gebruikt worden bereid.

15 In representatieve gevallen bereid men het halogeneringsmiddel in het voor het daarop volgende halogeneringsproces gekozen oplosmiddel; het substraat wordt dan eenvoudig aan het mengsel toegevoegd nadat hettriarylfosfiet-ha-logeencomplex van de uitvinding gevormd is.

Het is gebleken, dat hettriarylfosfiet zelf in zekere mate reageert met 20 zijn met chloor of broom gevormde kinetische reaktieprodukt, waardoor de omzetting in het overeenkomstig thermodynamische produkt duidelijk versneld wordt. Daarom verdient het de voorkeur, hoewel dit niet noodzakelijk is, om tijdens de vorming van de onderhavige halogeneringsverbindingen een overmaat halogeen in het reaktiemengsel te handhaven. Dit kan in de praktijk 25 bereikt worden door het triarylfosfiet toe te voegen aan een oplossing van een equivalente hoeveelheid van het halogeen of door het halogeen en het triarylfosfiet gelijktijdig toe te voegen aan een hoeveelheid inert organisch oplosmiddel bij de gewenste temperatuur. Het samen toevoegen van reagentia wordt met een zodanige snelheid uitgevoerd, dat de kleur van het 30 halogeen in het reaktiemengsel blijft bestaan tot de laatste druppel triarylfosfiet de kleur wegneemt. In plaats daarvan kan men een overmaat halogeen verwijderen met behulp van bekende schoonveegmiddelen voor halogeen, zoals alkynen of olefinen, bijv. alkenen, dienen, cycloalkenen of bicyclo-alkenen. Een de voorkeur verdienend schoonveegmiddel is een alkeen met 2-6 35 koolstofatomen, bijv. etheen, propeen, buteen of penteen.

Pogingen om de onderhavige halogeneringsmiddelen te isoleren door het reaktie-oplosmiddel eenvoudig onder verlaagde druk af te dampen, geeft een 31 kleurloze vaste stof, die na opnieuw oplossen in CH^Cl^ blijkens P nmr een mengsel is van het kinetische en thermodynamische geregelde produkt en 8000544 φ - 9 - het overeenkomstige triarylfosfaat; het produkt. Het produkt hydrolyheert spontaan tot het triarylfosfaat, wanneer het wordt blootgesteld aan lucht in het laboratorium.

De kinetisch geregelde produkten van de uitvinding kunnen in oplossing 5 gestabiliseerd worden door toevoeging van circa 10-100 mol % van een tertiaire aminebase met een pK-waarde van circa 6-10. Wanneer men bijv. 50 mol % pyridine toevoegt aan een oplossing van het kinetisch geregelde produkt van de reaktie van trifenylfosfiet en chloor in dichloormethaan, kunnen slechts 31 sporenhoeveelheden van het thermodynamische evenwichtsprodukt met P nmr 10 gedetecteerd worden, zelfs na lange tijden bij kamertemperatuur. De tertiaire aminebase kan aan een oplossing van de vers bereide chloreringsver-bindingen worden toegevoegd of desgewenst in het reaktiemengsel van het triarylfosfiet en halogeen worden toegepast onder vorming van een gestabiliseerde oplossing van het kinetisch geregelde produkt van de uitvinding.

15 Natuurlijk maakt de toepassing van dergelijke middelen voor het stabiliseren van de onderhavige kinetische produkten de toepassing van hogere temperaturen mogelijk voor de bereiding en opslag van de onderhavige produkten.

Als geschikte triarylfosfieten voor de bereiding van de onderhavige halogeneringsverbindingen zijn te noemen: trifenylfosfiet, tri-(p.methoxy-20 fenyl)fosfiet, tri-(chloorfenyl)fosfiet, tri-(p.chloorfenyl)fosfiet, tri- (p.tolyl)fosfiet, tri-(tolyl)fosfiet, tri-(n.broomfenyl)fosfiet, tri-(p.jood-fenyl)fosfiet, tri-(p.n.propylfenyl)fosfiet, tri-(p.t.butylfenyl)fosfiet, tri-(n.tolyl)fosfiet, tri-(p.isopropoxyfenyl)fosfiet e.d. Trifenylfosfiet verdient de voorkeur, in de eerste plaats omdat het gemakkelijk in de handel 25 verkrijgbaar is.

Men kan een grote verscheidenheid van inerte organische oplosmiddelen als milieu voor de bereiding van de halogeneringsverbindingen van de uitvinding toepassen. Onder "inert organisch oplosmiddel" wordt een organisch oplosmiddel verstaan, dat onder de reaktie-omstandigheden van de bereiding en 30 werkwijzen van de uitvinding geen aanmerkelijke reaktie aangaat met de reaktie-componenten of de produkten. Aangezien de onderhavige halogeneringsverbindingen onderhevig zijn aan reaktie met protische verbindingen, dienen dergelijke verbindingen, zoals water, alcoholen, aminen, thiolen, organische zuren en andere dergelijke protische verbindingen uit het reaktiemilieu te worden uit-33 gesloten.

Een praktisch watervrij aprotisch organisch oplosmiddel verdient de voorkeur. Onder "praktisch watervrij" wordt hier verstaan, dat hoewel watervrij e organische oplosmiddelen in het algemeen de voorkeur verdienen, sporenhoeveelheden water, zoals vaak voorkomen in oplosmiddelen uit de handel, ge- 8000544 - 10 - tolereerd kunnen worden. Hoewel de hier beschreven kinetische produkten met al het eventueel in het oplosmiddel aanwezige water reageren, kan men gemakkelijk verdere hoeveelheden reagentia toevoegen om het door hydrolyse ontstane verlies te compenseren. Het verdient de voorkeur gebruikelijke 5 laboratoriummethoden toe te passen om de gebruikte oplosmiddelen te drogen en om vocht uit de reaktiemengsels buiten te sluiten.

Als geschikte oplosmiddelen zijn te noemen koolwaterstoffen, zowel alifatische als aromatische, bijv. pentaan, hexaan, heptaan, octaan, cyclo-hexaan, cyclopentaan, benzeen , tolueen, o., m. of p.xyleen, mesityleen e.d.; 10 ethers, zowel cyclische als acyclische, bijv. ditethylether, butyl-ethylether, tetr'ahydrofuran, dioxan, 1.2-dimethoxyethaan e.d.; carbonzure esters, bijv. ethylacetaat, methylformiaat, methylacetaat, pentylacetaat, n.butylacetaat, sec.butylacetaat, methypropionaat, methylbutiraat e.d.; nitrilen, bijv. acetonitrile, propionitrile, butyronitrile e.e.; gehalogeneerde koolwater-15 stoffen, zowel aromatische als alifatische, bijv. chloroform, dichloorme-thaan, tetrachloorkoolstof, 1.2-dichloorethaan, 1.1.2-trichloorethaan, 1.1-dibroom 2-chloorethaan, 2-chloorpropaan, 1-chloorbutaan, chloorbenzeen, fluorbenzeen, o., m. of p.chloortolueen, o., m. of p.broomtolueen, dichloor-benzeen e.d.; en nitroverbindingen, bijv. nitromethaan, nitroethaan, 1-20 of 2-nitropropaan, nitrobenzeen e.d.

Het gekozen inerte organische oplosmiddel, dat als milieu gebruikt wordt voor de bereiding van het onderhavige triarylfosfiet-halogeencomplex of als milieu voor zijn toepassing bij halogeneringsprocessen, is niet kritisch; bij het kiezen van het meest geschikte oplosmiddel kan men echter 25 rekening houden met eigenschappen als de polariteit (en derhalve de oplosbaarheid van het substraat), het smeltpunt en het gemak, waarmee de eindprodukten geïsoleerd kunnen worden.

De voorkeur verdiendende oplosmiddelen voor de bereiding van de onderhavige verbindingen zijn koolwaterstoffen, in het bijzonder aromatische 30 koolwaterstoffen, en gehalogeneerde koolwaterstoffen.

De triarylfosfiet-halogeencomplexen van de uitvinding zijn krachtige halogeneringsmiddelen. Evenals de bekende, thermodynamische stabiele tri-arylfosfiet-dihalogenideverbindingen, reageren de onderhavige kinetische complexen met de alifatische alcoholen onder vorming van de overeenkomstige 35 alkylhalogeniden (verschillende nevenprodukten). Anders dan het geval is met de bekende triarylfosfiet-dichloriden, halogeneren de onderhavige verbindingen echter op doelmatige wijze onder milde omstandigheden zowel eno-lische groepen onder vorming van de overeenkomstige vinylhalogeniden als, bij aanwezigheid van base, amidofunkties onder vorming van de overeenkom- 8000544

F

-listige iminohalogeniden.

Meer in het bijzonder kan men de onderhavige halogeneringscomplexen toepassen bij de bereiding van bekende 3-halogeencefemantibiotica met de formule (3), waarin X chloor of broom en I^CO een van een carbonzuur afge-5 leide acylgroep voorstelt, uit de overeenkomstige 3-hydroxycefemverbindingen. De reaktie wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel en in representatieve gevallen bij een temperatuur beneden circa 30° C, bij voorkeur bij 0° C of lager, onder toepassing van een circa 10 % molaire overmaat van zowel een halogeneringsverbinding van de uitvinding als een tertiaire amine-10 base, bij voorkeur pyridine. Om ongewenste nevenreakties te voorkomen is de carbonzuurfunktie aan het koolstofatoom 4 van.de als uitgangsmaterialen gebruikte 3-hydroxycefemverbindingen beschermd met een van de gebruikelijke beschermende groepen voor de carboxylgroep. Het verloop van de halogenering kan met dunne laag-chromatografie gevolgd worden. De verkregen 3-halogeen-15 cefemverbindingen kunnen geïsoleerd en gezuiverd worden onder toepassing van gebruikelijke laboratoriummethoden, bijv. chromatografie, kristallisatie, herkristallisatie, filtratie en tritureren. Door verwijdering van de beschermende groep van de carboxylgroep aan het koolstofatoom no. 4 en van eventuele beschermende groepen aan de C-7 acylaminogroep verkrijgt men 20 biologisch aktieve 3-halogeencefemverbindingen.

In plaats daarvan kan men 7-acylamino 3-hydroxy 3-cefemverbindingen in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een tertiaire amine-base omzetten met circa 2 equivalent van een halogeneringsverbinding van de uitvinding onder vorming van de overeenkomstige 3-halogeen 3-cefemimino-25 halogeniden met de formule (4), waarin X, R en de bovengegeven betekenissen hebben. Wanneer men de iminohalogeniden behandelt met een 3-10 voudige overmaat van een alcohol of diol verkrijgt men 7-amino 3-halogeen 3-cefém-verbindingen met de formule (5), die volgens gebruikelijke methoden geasyr-leerd en vervolgens ontesterd kunnen worden, waarbij men bekende 3-halogeen 30 3-cefemverbindingen verkrijgt.

Er dient te worden opgemerkt, dat de iminohalogeniden of andere cefalosporinen en penicillinen bereid kunnen worden uit de overeenkomstige 7-(of 6-) acylaminoderivaten onder toepassing van de onderhavige halogene-ringsmiddelen bij aanwezigheid van base.

35 De onderstaande niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Voorbeeld I

Kinetisch complex van trifenylfosfiet en broom.

8000544 . ·* - 12 -

Bij een oplossing van 1,6 gram broom in 30 ml dichloormethaan voegde men een oplossing van 3,1 gram trifenylfosfiet in 5 ml dichloormethaan. Nadat de oplossing van het produkt op kamertemperatuur was gekomen, werd het 31 bestudeerd met behulp van een P kernmagnetische resonantie (nmr). Het 31 5 P nmr spectrum wees eerst op 1 hoofdcomponent met een signaal bij -3,7 ppm 31 t.-o.v. P resonantiesignaal fosforzuur. Dit signaal nam met de tijd in intensiteit af, terwijl een signaal bij 22,4 ppm in intensiteit toenam. Uit 31 de P nmr gegevens werd bepaald, dat de halveringstijd voor het aanvankelijke produkt circa 39 uren bedroeg.

10 Voorbeeld II

Kinetisch complex van trifenylfosfietchloor.

Bij een oplossing van 20,0 gram trifenylfosfiet in 100 ml dichloormethaan voegde men bij -15° C tot -20° C chloor tot een zwakke chloorkleur in het mengsel bleef bestaan. Nadat men de oplossing van het produkt op 31 15 kamertemperatuur had laten komen, werd de oplossing met P nmr bestudeerd.

31

Het P nmr spectrum van de verkregen oplossing wees eerst 1 component aan 31 met een signaal -3,7 ppm t.o.v. het p nmr resonantiesignaal voor fosforzuur. Dit signaal nam met de tijd in intensiteit af, terwijl een nieuw sig- 31 naai bij 22,7 ppm in intensiteit toenam. Uit de P nmr gegevens werd be-20 paald, dat de halveringstijd voor het aanvankelijke produkt circa 8 uur bedroeg.

Voorbeeld III

4'-Nitrobenzyl 7-fenylaceetamido 3-chloor 3-cefem 4-carboxylaat.

25 Door een oplossing van 2,89 ml (11 mmol) trifenylfosfiet in 50 ml dichloormethaan liet men bij -15° C chloor borrelen tot de op overmaat chloor wijzende gele kleur bleef bestaan. Daarna werd deze kleur verdreven door toevoeging van twee druppels trifenylfosfiet. Bij de verkregen oplossing van het trifenylfosfiet-chloorreagens voegde men 4,54 gram (10 mmol) 4'-30 nitrobenzyl 7-fenylaceetamido 3-hydroxy 3-cefem 4-carboxylaat en druppelsgewijs in verloop van 40 minuten een oplossing van 0,89 ml (11 mmol) pyridine in 8 ml dichloormethaan. Tijdens de toevoeging van de pyridine-oplos-sing werd de temperatuur van het reaktiemengsel op -15 0 C tot -10° C gehouden. Daarna werd het reaktiemengsel nog 60 minuten bij -15° C tot -10° C 35 geroerd en daarna werd het mengsel uit het koelbad genomen. Daarna voegde men 1 ml geconcentreerd HC1 toe om hydrolyse van de gevormde kleine hoeveelheid iminochloride te bewerkstelligen. Nadat men het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd had werd het mengsel met 100 ml 3A ethanol verdund, 15 minuten geroerd en daarna gefiltreerd. Men verkreeg zo 2,67 gram (54,7 %) 8000544 - 13 - van het verwachte product in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 214° C (onder ontleding). Een tweede hoeveelheid van. het verwachte produkt werd verkregen door het filtraat onder verlaagde druk tot een volume van circa 50 ml te concentreren. Er werd nog 1,52 (31,1 %) van het verwachte 5 produkt geïsoleerd. De totale opbrengst bedroeg 85,8 %.

nmr (DMSO d-6) 6 3,62 (s, 2) 3,94 (ABq, 2, J=18 H2) , 5,3 (d,l, J=5 Hz), 5,52 (s, 2) 5,82 (q, 1, J=5 en 8 Hz) en 7,2-8,4 (ArH).

Analyse, berekend voor C H,.N,0,SC1:

ΔΔ lb ó O

C=54,15 %; H-3,72 %; N=8,61 %; Cl=7,27 %; S=6,57 %.

10 Gevonden:C=53,91%; H=3,92 %? N=8,44 %; C1=7,27 %; S=6,55 %.

Voorbeeld IV

4 *-Nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-chloor 3-cefem 4-carboxylaat.

Volgens de in Voorbeeld III beschreven werkwijze werd het trifenyl-15 fosfiet-chloorreagens bij -15° C bereid uit 6,31 ml trifenylfosfiet en chloor in 45 ml dichloormethaan. Bij deze oplossing voegde men -15° C tot -10° C 5,24 gram (10 mmol) 4tnitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-hydroxy 3-cefem 4-carboxylaat, dat in het reaktiemengsel gespoeld werd met 5 ml dichloormethaan. Daarna voegde men in verloop van 30 minuten druppelsgewijs 20 1,01 ml (12,5 mmol) pyridine in 8 ml dichloormethaan aan de oplossing toe. Nadat men het reaktiemengsel 2 uren bij -10° C geroerd had, voegde men 1 ml geconcentreerd HC1 toe. Na nog 30 minuten roeren werd het reaktiemengsel 3 maal met telkens 100 ml water gewassen, boven raagnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk tot een olie verdampt, die vervolgens gekristalli-25 seerd werd uit 100 ml 2B ethanol. Men verkreeg zo 4,19 gram (83,2 %) van' het verwachte produkt met smeltpunt 142,5 °C-146° C.

nmr (CDC13) S 3,7 (ABa, 2, J=18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=Hz), 5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J=5 en 9 Hz) en 6,8-8,4 (ArH).

Analyse, berekend voor C Η N O SCI: ΔΔ lu 3 / 30 C=52,44 %; H=3,60 %; N=8,34 %? S=6,36 %; Cl=7,04 %.

Gevonden:C=52,67 %; H=3,73 %; N=8,12 %; S=6,15 %; Cl=6,95 %.

Voorbeeld V

41-Nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-chloor 3-cefem 4-carboxylaat onder toepassing van 3,- tri- (o. tolyl) fosfiet-dichloride._

In een oplossing van 3,91 gram (10 mmol) tri-o.tolylfosfiet in 45 ml dichloormethaan liet men bij -10 % C chloorgas borrelen tot een gele kleur bleef bestaan. De kleur werd verwijderd door toevoeging van 0,5 mmol van het fosfiet. Bij de verkregen oplossing voegde men -10° C 5,4 gram (10 mmol) 800054« r «* - 14 - 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-hydroxy 3-cefem 4-carboxylaat, dat met 5 ml dichloormethaan in de oplossing gespoeld werd. Daarna voegde men 1,01 ml (12,5 mmol) pyridine toe. Nadat men het reaktiemengsel 90 minuten bij -10° C geroerd had voegde men 1 ml geconcentreerd HCl aan het reaktiemengsel 5 toe. Na nog 30 minuten roeren werd het reaktiemengsel achtereenvolgens twee maal met telkens 25 ml water en 1 maal met 25 ml verdunde natriumchloride-oplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk verdampt tot een olie. Deze werd gekristalliseerd uit 50 ml 2B ethanol.

Men verkreeg zo 3,35 gram (66,5 %) van het verwachte produkt. Een nmr spec-10 trum van het produkt was identiek aan dat van het van Voorbeeld IV verkregen produkt.

Voorbeeld VI

41-Nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-broom 3-cefem 4-carboxylaat; trifenylfosfiet-broomcomplex.

15 Bij een oplossing van 2,30 ml (4,5 mmol) broom in 90 ml dichloor methaan voegde men bij -70° C 12,22 ml (46,6 mmol) trifenylfosfiet, zodat de broomkleur verdween. Bij deze oplossing voegde men 10,6 gram (20 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-hydroxy 3-cefem 4-carboxylaat, dat met 10 ml dichloormethaan in het reaktiemengsel werd gespoeld. Men liet het 20 mengsel op -35° C tot -30° C komen en voegde in verloop van 35 minuten druppelsgewijs een oplossing van 3,64 ml (45 mmol) pyridine en 16 ml dichloormethaan toe. Na 4 uren voegde men 50 ml ijswater aan het reaktiemengsel toe. De verkregen oplossing werd een half uur geroerd. Er werden drie lagen waargenomen. De dichloormethaanlaag, de middelste laag, werd met 50 ml water en 25 keukenzoutoplossing gewassen en daarna met watervrij Na^SO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt tot een gewicht van 29,7- gram. Door toevoeging van 150 ml methanol werd kristallisatie teweeggebracht van het verwachte produkt. Opbrengst 3,78 gram; smeltpunt 138-139° C.

nmr (DMSOd-6) 4,0 (ABq, C^-H), 4,65 (s, 2, zijketen C^), 5,28 30 (d, 1, j=5Hz), 5,47 (s, 2, ester CH2), 5,8 (q, 1, J=5Hz en 8 Hz) en 6,9-8,4 (ArH).

Voorbeeld VII

4'-Nitrobenzyl 7-amino 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat-hydrochloride.

35 (&) üit 41-Nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat.

Men bereidde een oplossing van het trifenylfosfiet-chloorcomplex door bij -15° C chloor door een oplossing van 2,89 ml (11 mmol) trifenyl-fosfiet in 50 ml dichloormethaan te laten borrelen. Bij deze oplossing 8000544 > - 15 - voegde men 5,02 gram (10 mmol) 4'-nitribenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat en 0,85 ml (11,5 mmol) pyridine. Men roerde het reaktie-mengsel 1 uur bij -15° C tot - 10° C en voegde daarna 6,0 ml (64,8 mmol) isobutanol-- toe. Het koelbad werd verwijderd en men liet het reaktiemengsel in 5 verloop van 2 uren op kamertemperatuur komen. Het verwachte hydrochloride van de kernester, dat in circa 15 minuten begon te kristalliseren, werd af-gefiltreerd, met dichloormethaan gewassen en gedrooogd. In totaal verkreeg men 3, 55 gram (92 %) van het verwachte produkt in de vorm van witte kristallen met smeltpunt 189° G (onder ontleding).

10 (B) Uit 41-nitrobenzyl 7-heptanoylamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat.

Men ging op precies dezelfde wijze te werk als in deel A, waarbij men echter 4,61 gram (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-hepfcaioylamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat als substraat gebruikt. In totaal isoleerde men 6,32 15 gram (93,8 %) van het hydrochloride van de kernester in de vorm van sneeuwwitte kristallen met smeltpunt 188,5° C (onder ontleding).

(C) Uit 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat in tetrahydrofuran.

Men bereidde een oplossing van trifenylfosfiet-chloorcomplex door 20 bij -10° C chloor in een oplossing van 11 mmol trifenylfosfiet in tetrahydrofuran (THF) te laten borrelen. Bij de verkregen oplossing voegde men 4,84 gram (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat. Daarna voegde men 0,95 ml (11 mmol) pyridine aan het reaktiemengsel toe. Daarna roerde men het reaktiemengsel 1 uur bij -10° C en liet het ver-25 volgens op kamertemperatuur komen en roerde het nog 2 uren. Daarna voegde 6,0 ml (65 mmol) isobutanol toe. Na 2 uren werd het reaktiemengsel gefiltreerd. Het zo verkregen kristallijne hydrochloride van de kernester werd met THF gewassen en gedroogd. Totale opbrengst 3,03 gram (78,5 %); smeltpunt 151°-153° C (onder ontleding).

30 (D) Uit 41-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat in acetonitrile.

Men bereidde een oplossing van het trifenylfosfiet-chloorcomplex door bij -10° C chloor te laten borrelen in een oplossing van circa 11 mmol trifenylfosfiet in 45 ml acetonitrile. Bij deze oplossing voegde men bij 35 -10° C 4,84 gram (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat en daarna 0,95 ml (11 mmol) pyridine. Men roerde het reaktiemengsel 2 uren bij -10° C en nam daarna het ijsbad weg. Na nog 2 uren voegde men 6,0 ml (65 mmol) isobutanol aan het reaktiemengsel toe. Door enten kris- 8000544 r - 16 - talliseerde het produkt en na 1 uur roeren werd het afgefiltreerd, met acetonitrile gewassen en gedroogd. Totale opbrengst 2,55 gram (66,1 %); smeltpunt 184° C (onder ontleding).

(E) üit 41-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 5 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat in ethylacetaat.

Men ging op dezelfde wijze te werk als beschreven in deel D, echter met dit verschil dat men ethylacetaat als oplosmiddel gebruikte voor de vorming van het kinetische produkt van trifenylfosfiet en chloor en voor het splitsingsproces. De totale opbrengst bedroeg 2,48 gram (64,2 %) ; 10 smeltpunt 177°-179° C (onder ontleding).

(F) üit 41-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat onder toepassing van het complex van tri-o.tolylfosfiet en chloor._

Een oplossing van tri-o.tolylfosfiet-chloorcomplex werd als volgt bereid: bij 45 ml dichloormethaan voegde men 3,91 gram (11 mmol) tri-o.tolylfosfiet en men koelde het mengsel onder een stikstofatmosfeer tot -10° C

af. Men liet chloorgas in de oplossing borrelen tot de gele kleur bleef bestaan. Daarna voegde men circa 0,5 mmol tri-o.tolylfosfiet toe om de gele kleur te verdrijven. Men voegde 4,84 gram (10 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxy-20 aceetamido 3-methul 3-cefem 4-carboxylaat en 1,01 ml (12,5 mmol) pyridine aan de oplossing toe. Het reaktiemengsel werd uit het koelbad verwijderd en 90 minuten geroerd? daarna voegde men 5,1 ml (55 mmol) isobutanol toe.

Het produkt begon circa 5 minuten nadat men gasvormig HCl door het reaktiemengsel liet borrelen te kristalliseren. Na 90 minuten werd het reaktie-25 mengsel gefiltreerd. Het produkt werd met 25 ml dichloormethaan gewassen en onder verlaagde druk gedroogd. De totale opbrengst bedroeg 3,46 gram (89,6 %)? smeltpunt 184° C (onder ontleding).

(G) Uit 41-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat onder toe 30 passing van een complex van tri-(p.methoxy- fenyl)fosfiet en chloor.

Een oplossing van het tri-(p.methoxyfenyl)fosfiet-chloorcomplex werd als volgt bereid: bij -10° C tot -20° C voegde men bij 45 ml dichloormethaan druppelsgewijs een oplossing van 4,6 gram (11,5 mmol) tri-(p.methoxyfenyl) fosfiet in circa 5 ml dichloormethaan en tegelijkertijd werd chloor toege-35 voegd tot een kleurloos eindpunt. Nadat al het fosfietreagens was toegevoegd werd nog verder chloor toegevoegd tot een flauw gele kleur; de kleur van de overmaat chloor verdween snel zonder dat meer fosfiet werd toegevoegd. Bij de verkregen oplossing voègde men 4,84 gram (10 mmol) 4'-nitrobenzyl .

8000544 - 17 - 7-fenoxyaceetamido 3-methy- 3-cefem 4-carboxylaat, dat met 5 ml dichloor-methaan in het reaktiemengsel gespoeld werd. Vervolgens voegde men in verloop van 15 minuten druppelsgewijs een oplossing van 1,01 ml (12,5 mmol) pyridine in 4 ml dichloormethaan aan het reaktiemengsel toe. Nadat men 5 het reaktiemengsel 15 minuten bij -10° C geroerd had voegde men 5,1 ml (55 mmol) isobutanol aan het reaktiemengsel toe. Men liet HCl gas door het reaktiemengsel borrelen en kort daarna werd het koelbad weggenomen.

Na 2 uren bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel gefiltreerd. Men verkreeg zo 0,89 gram (23 %) van het hydrochloride van de kernester; smeltpunt 10 173°-174° C.

Voorbeeld VIII

2'. 2'. 2'-Trichloorethyl 7-amino 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat-hydrochloride, in benzeen.

(A) Bij 45 ml benzeen voegde men bij 10°-15° C gelijktijdig chloor-15 gas en 3,16 ml (12 mmol) trifenylfosfiet. Er werd een licht gele kleur in het reaktiemengsel gehandhaafd tot de laatste druppel fosfiet de oplossing helder maakte. Bij deze oplossing voegde men 4,64 gram (10 mmol) 2^2^2^ trichloorethyl 7-fenylaceetamido 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat. Nadat men het reaktiemengsel 5 minuten bij 10°-15° C geroerd had voegde men in verloop 20 van 15 minuten een oplossing van 1,1 ml (12,5 mmol) pyridine in 8 ml benzeen toe. Nadat men het reaktiemengsel in totaal 45 minuten geroerd had voegde men 5,1 ml (55 mmol) isobutanol toe en liet gedurende circa 90 sekonden HCl in het reaktiemengsel borrelen. Het reaktiemengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarbij het verwachte produkt kristalliseerde. Door fil-25 tratie verkreeg men 3,5 gram (91,6 %) van het verwachte hydrochloride van de kernester; smeltpunt 179° C (onder ontleding).

nmr (DMSO d-6) 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2, J=16 Hz), 5,00 (s, 2), en 5,12 (q, 2, j=4 Hz β-lactam H).

(B) Men ging op dezelfde wijze te werk als in deel A, echter met 30 dit verschil, dat alle bereidingen werden uitgevoerd bij kamertemperatuur (20°-25° C) i.p.v. bij 10°-15° C. In totaal isoleerde men 3,26 gram (85,4 %) van het verwachte hydrochloride van de kernester; smeltpunt 179° C (onder ontleding).

Voorbeeld IX

35 41-Nitrobenzyl 7-amino 3-methyl 3-cefem 4-carboxylaat- hydrochloride onder toepassing van het kinetische complex van=tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en chloor.

Bij 5,17 gram (12,5 mmol) tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en 0,27 ml (3,28 mmol) pyridine in 25 ml dichloormethaan voegde men bij -70° C chloor- 6000544 - 18 - gas. Men voegde 0,40 ml penteen toe om de overmaat chloor te verdrijven.

Bij de verkregen oplossing voegde men 2,42 gram (5 mmol) 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-methyl 3-ce£em 4-carboxylaat en in verloop van 11 minuten druppelsgewijs o,79 ml (9,22 mmol) pyridine in 4 ml dichloormethaan.

5 Na drie uren werd het koelbad verwijderd en voegde 6,94 ml isobutanol toe. Nadat het reaktiemengsel op circa -10° C was gekomen, liet men gedurende circa 1 minuut HC1 gas in het mengsel borrelen. Na 15 minuten werd het reaktiemengsel gefiltreerd. Men verkreeg 1,86 gram (96 °) van het verwachte produkt in de vorm van een witte vaste stof met smeltpunt 184°-185° C 10 (onder ontleding).

Voorbeeld X

41-Nitrobenzyl 7-amino 3-chloor 3-cefem 3-carboxylaat-hydrochloride onder toepassing van het kinetische complex van tri-(p.chloor£enyl)fosfiet en chloor.

15 Bij 10,34 gram tri-(p.chloorfenyl)fosfiet en 0,53 ml (6,5 mmol) pyridine in 50 ml dichloormethaan voegde men bij -70° C chloor in 15 ml dichloormethaan. Men voegde 0,52 ml penteen toe om de overmaat chloor te verdrijven. Bij de verkregen oplossing van het tri-(p.chloorfenyl)fosfiet-chloorcomplex voegde men 5,28 gram 4'-nitrobenzyl 7-fenoxyaceetamido 3-hy-20 dorxy 3-cefem 4-carboxylaat onder toepassing van 10 ml dichloormethaan om het substraat in het reaktiemengsel te spoelen. Daarna voegde men druppelsgewijs in verloop van 33 minuten 1,57 ml (19,5 mmol) pyridine in 9 ml dichloormethaan toe. Na 2 uren liet men het reaktiemengsel op 2°C komen.

Men voegde 6,94 ml isobutanol toe en liet gedurende 2 minuten HCl gas door 25 het mengsel borrelen. Het mengsel werd onder verlaagde druk verdampt tot een stroop, waaraan 50 ml ethylacetaat werd toegevoegd. De gom werd getritureerd met circa 100 ml methanol. Een witte vaste stof, tri-(p.chloorfenyl)fosfaat, werd afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk drooggedampt.

Bij het residu voegde men 15 ml van een 1:1 mengsel van tolueen en ethyl-30 acetaat en juist voldoende methanol om het gomachtige residu op te lossen. Nadat het mengsel circa 5 minuten gestaan had, kristalliseerde 0,97 gram van het verwachte produkt uit in de vorm van een witte vaste stof met smeltpunt 184°-186° C (onder ontleding).

8000544

Claims

1. Halogeneringsverbinding met de algemene formule (1) , die het kinetisch geregelde produkt is van de reaktie van equivalente hoeveelheden van een triarylfosfiet met de formule (2) en chloor of broom in een praktisch watervrij inert organisch oplosmiddel, waarbij in de genoemde formules Z 5 een waterstof- of halogeenatoom of een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstof atomen en X chloor of broom voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z waterstof, methyl of methoxy is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat Z waterstof is.

4. Verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat X chloor is.

5. Verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk,-dat X broom is.

6. Verbinding met de empirische formule (6), die: 31 (a) een P kernmagnetisch resonantiesignaal in dichloormethaan vertoont bij -3,7 ppm t.o.v. dat van fosforzuur; (b) in dichloormethaan een infraroodspectrum bezit, dat de volgende karakteristieke absorpties vertoont: 1120-1190 (zeer sterk), 1070 (zeer sterk), 1035 (sterk), 1010 (zeer sterk), 990 (zeer sterk), 640 (matig), 625 (matig), 580 (zwak), 510 (sterk) en 465 (zwak); (c) met water reageert onder vorming van HC1 en trifenylfosfaat; en 20 (d) met n.butanol reageert onder vorming van HC1, n.butylchloride en trifenylfosfaat. 31

7. Verbinding met de empirische formule (7), die een P kernmagnetisch resonantiesignaal in dichloormethaan vertoont bij -3,7 ppn t.o.v. dat van fosforzuur.

8. Werkwijze ter bereiding van een halogeneringsverbinding met de alge mene formule (1), met het kenmerk, dat men de reaktie van equivalente hoeveelheden van een triarylfosfiet met de formule (2) en chloor of broom in een praktisch watervrij inert organisch oplosmiddel kinetisch regelt, waarbij Z en X de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Z waterstof, me thyl of methoxy is.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Z waterstof is.

11. Werkwijze volgens conclusies 8-10, met het kenmerk, dat het triarylfosfiet met chloor wordt omgezet.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men tijdens de reaktie van het triarylfosfiet en chloor een overmaat chloor handhaaft.

13. Werkwijze volgens conclusies 8-10, met het kenmerk, dat men het triarylfosfiet met broom omzet. 8000544 - 20 -

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men tijdens de reaktie van hettriarylfosfiet en broom een overmaat broom handhaaft.

15. Werkwijze volgens conclusies 8-14, met het kenmerk, dat men als tri-arylfosfiet trifenylfosfiet kiest.

16. Werkwijze volgens conclusies 8-14, met het kenmerk, dat men als tri- arylfosfiet tri-(o.tolyl)fosfiet kiest.

17. Werkwijze volgens conclusies 8-14, met het kenmerk, dat men als triarylfosfiet tri-(p.methoxyfenyl)fosfiet kiest.

18. Werkwijze volgens conclusies 8-14, met het kenmerk, dat men triaryl-10 fosfiet tri-(p.chloorfenyl)fosfiet kiest.

19. Werkwijze volgens conclusies 8-18, met het kenmerk, dat men als oplosmiddel een aromatische koolwaterstof of gehalogeneerde koolwaterstof gebruikt.

20. Werkwijze volgens conclusies 8-18, met het kenmerk, dat men een reak-15 tietemperatuur van circa -70° C tot circa'O0 C toepast. 8000544 Eli Lilly and Company te. Indianapolis, * Verenigde Staten'van Amerika· •--Λ _ a - - 3 τΛ ^W\ ry> :" ΑΛ: COOH i f CO OR . 1 ^\^/\ [( i_i i ’v <*> (/ \/\ p’c|a I ?: \V// Ó00R I __ * * __ a •-* (7, /Ο)-0 Ρ'ΒΓ2 _ _ 3 Reaktieschema ^ v \9“\ \ ;»-° P + CU-— ** Vo p· cis— ·* ;*-o pci η \-o \-9 L \-9 _ 3 __ _ 3 __ _ 3 0 0 0 0 5 4 4 kinetisch produkt thermodynamisch produkt