NL7908849A - SUBSTITUTED CHINAZOLINES. - Google Patents

Description

• 1 ~ % Ν.0· 28,52k i• 1 ~% Ν.0 · 28.52k i

Gesubstitueerde chinazolinenSubstituted Quinazolines

De uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde chinazoli-nen die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie en bradycardie en als cardiotonisch middel·The invention relates to substituted quinazolines which can be used for the treatment of hypertension and bradycardia and as a cardiotonic agent.

De gesubstitueerde chinazolinen volgens de uitvinding hebben 5 de formule 1 waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met k - 20 koolstofatomen, een cycloalkylgroep, een heterocyclische cycloalkyl-groep, een halogeenatoom, een groep COO-alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, een groep -CN, een groep -C00H, een groep -CH^OH, een groep -CH(O-alkyl)^ met een klein aantal kool-10 stofatomen in de alkylresten of een nitrogroep, X en T elk een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een arylgroep, een arylalkyloxygroep, een hy-droxylgroep, een acyloxygroep, een aryloxygroep, een aminogroep, een 15 alkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, een dialkylaminogroep met een klein aantal koolstofatomen in de al-kylresten, een amidogroep, een alkylamidogroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, een dialkylamidogroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, een groep -CN, een groep 20 -C00H, een groep COO-alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, een groep -CHO, een groep -CI^OH, een groep -C^O-, acyl of een groep -CB^O-aryl voorstellen·The substituted quinazolines according to the invention have the formula 1 wherein R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group with k-20 carbon atoms, a cycloalkyl group, a heterocyclic cycloalkyl group, a halogen atom, a group of COO-alkyl with a small number of carbon atoms in the alkyl radical a group -CN, a group -C00H, a group -CH ^ OH, a group -CH (O-alkyl) ^ with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals or a nitro group, X and T each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group with a small number of carbon atoms, an alkoxy group with a small number of carbon atoms, an aryl group, an arylalkyloxy group, a hydroxyl group, an acyloxy group, an aryloxy group, an amino group, an alkylamino group with a small number of carbon atoms in the alkyl radical, a dialkylamino group with a small number of carbon atoms in the alkyl radical, an amido group, an alkylamido group with a small number of carbon atoms in the alkyl radical, a dialkylamido group with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, a group -CN, a group 20 -C00H, a group of COO-alkyl with a small number of carbon atoms in the alkyl radical, a group -CHO, a group -CI ^ OH, a group -C ^ O-, acyl or a group -CB ^ O-aryl represent ·

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1, 25 met dien verstande dat indien X en T alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen voorstellen R^ geen waterstofatoom voorstelt·The invention also relates to pharmaceutically suitable acid addition salts of the compounds of the formula 1, 25 with the proviso that when X and T represent alkoxy groups with a small number of carbon atoms, R 2 does not represent a hydrogen atom.

Onder "alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen" en "alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen" worden volgens de uitvinding onvertakte of vertakte alifatische koolwater.stofketens 30 met 1 tot ongeveer 6 koolstofatomen verstaan, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, isopropyl-, en de pentylgroep en andere alkyl-groepen en de methoxy-, ethoxy-, isopropoxy- en de pentoxygroep en andere alkoxygroepen· Onder halogeenatomen worden fluor> chloor-, broom— .en jodiumatomen verstaan· Onder "arylgroep" worden verstaan 35 aromatische koolwaterstofresten zoals de naftylgroep en de fenyl-groep en dergelijke en gesubstitueerde aromatische koolwaterstofresten zoals de fenylgroep enkelvoudig tot drievoudig gesubstitueerd door een alkylgroep met èen klein aantal koolstofatomen, 79 0.8 8 4 9 .f* . · *' · . · · 2 een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een halogeen-atoom en een methyleendioxygroep, met dien verstande dat slechts één van dergelijke substituenten een methyleendioxygroep voorstelt ( onderstaand "gesubstitueerde fénylgroep" genoemd) en 5 dergelijke. Onder "acylgroep" worden alkanoylgroepen met een klein aantal koolstofatomen en arylgroepen verstaan die zijn afgeleid van carbonzuren met de formule HCOOH, alkyl-COOH met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest en aryl-COOH. Voorbeelden van de acylgroepen volgens de uitvinding zijn: de acetyl-, propionyl-, 10 n-butyryl-groep en andere alkanoylgroepen met een klein aantal koolstofatomen en de benzoyl-, naftyl-, 5«5-dichloorbenzoylgroep en dergelijke andere arylgroepen.According to the invention, "low carbon alkyl group" and "low carbon alkoxy group" are understood to mean straight or branched chain aliphatic hydrocarbon chains of 1 to about 6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, and the pentyl group and other alkyl groups and the methoxy, ethoxy, isopropoxy and the pentoxy group and other alkoxy groups · Halogen atoms are understood to mean fluorine> chlorine, bromine and iodine atoms. "Aryl group" means aromatic hydrocarbon radicals such as the naphthyl group and the phenyl group and the like and substituted aromatic hydrocarbon radicals such as the phenyl group substituted 1 to 3 times by an alkyl group having a small number of carbon atoms, 79 0.8 8 4 9 .f *. * *. · 2 an alkoxy group with a small number of carbon atoms, a halogen atom and a methylenedioxy group, with the proviso that only one of such substituents represents a methylenedioxy group (hereinafter referred to as "substituted phenyl group") and the like. By "acyl group" are meant alkanoyl groups with a small number of carbon atoms and aryl groups derived from carboxylic acids of the formula HCOOH, alkyl-COOH with a small number of carbon atoms in the alkyl radical and aryl-COOH. Examples of the acyl groups of the invention are: the acetyl, propionyl, n-butyryl group and other lower carbon alkanoyl groups and the benzoyl, naphthyl, 5, 5-dichlorobenzoyl group and the like other aryl groups.

De chinazolinen volgens de uitvinding met de formule 1 hebben een cardiovasculaire werkzaamheid en zijn eveneens doelmatig 15 ter behandeling van hypertensie en bradycardie en als cardiotoni-sche middelen.The quinazolines of the formula I of the invention have cardiovascular activity and are also effective in the treatment of hypertension and bradycardia and as cardiotics.

Een aantal verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 zijn nieuw. Tot de nieuwe gesubstitueerde chinazolinen volgens de uitvinding behoren de verbindingen met de formule 1, waarin 20 een alkylgroep met k - 20 koolstofatomen of een cycloalkylgroep en X en Y wat erst o fat om en, halogeenatomen, nitrogroepen, alkylgroe-pen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, arylgroepen, arylalkyloxygroepen, hydroxy Igro epen, acyloxygroepen, aryloxygroepen, aminogroepen, alkyl-25 aminogroepen met .een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten,. dialkylaminogroepen met een klein aantal koolstofatomen in de al- en kylresten, amidogroepen, alkylamidogroep/ met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, dialkylamidogroepen met een klein in de alkylresten aantal koolstofatomen, eyaangroepen, groepen -COOH, groepen -C00-30 alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, groepen -CHO, groepen -CH^OH, groepen -CffgQ-acyl, of groepen -ΟΗ-,Ο-aryl voorstellen alsmede de farmaceutisch geschikte zuuradditiezou-ten daarvan.A number of compounds according to the invention of the formula I are new. The novel substituted quinazolines of the invention include the compounds of the formula 1 wherein an alkyl group having from k to 20 carbon atoms or a cycloalkyl group and X and Y is most abundant and, halogen atoms, nitro groups, alkyl groups of small number carbon atoms, alkoxy groups with a small number of carbon atoms, aryl groups, arylalkyloxy groups, hydroxy groups, acyloxy groups, aryloxy groups, amino groups, alkyl-amino groups with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals. dialkylamino groups with a small number of carbon atoms in the alkyl and kyl radicals, amido groups, alkylamido group / with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, dialkylamido groups with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, eyane groups, groups -COOH, groups -C00-30 alkyl with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, groups -CHO, groups -CH 2 OH, groups -CffgQ-acyl, or groups -ΟΗ-, Ο-aryl as well as the pharmaceutically suitable acid addition salts thereof.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben een cardio-35 vasculaire werkzaamheid en zijn doelmatig ter behandeling van hypertensie en bradycardie en als cardiotonische middelen, zoals is gebleken uit de werkzaamheid daarvan bij de proef op spontane hypertensie bij ratten met een dosis van ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht. Ook is gebleken· dat kO de werkzame verbindingen.cyclische AMP fosfodiesterase met een dosis 7908849 ...3 ' * *'·..The compounds of the invention have cardio-vascular activity and are effective in the treatment of hypertension and bradycardia and as cardiotonic agents, as demonstrated by their activity in the spontaneous hypertension test in rats at a dose of about 50 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight. It has also been found that KO contains the active compounds cyclic AMP phosphodiesterase at a dose of 7908849 ... 3 '* *' · ..

* ψ ' van. ongeveer 10 tot ongeveer 900 mg/kg/dag inhiberen en daarbij een toename in de intracellulaire concentratie van adenosine-3’ *5'-cyclisch.· monofosfaat veroorzaken, zodat zij als anti-astma-tische middelen doelmatig zijn. Het doseringsgebied dat de voorkeur 5 verdient is ongeveer 200 tot ongeveer 250 mg/kg/dag. De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens doelmatig voor de behandeling van cardiale arrythmie, zoals is gebleken uit de werkzaamheid bij de eliminering van door chloroform geïduceerde arrythmie bij de muis met een dosis van ongeveer 30 tot ongeveer 150 mg/kg.* ψ 'from. inhibit about 10 to about 900 mg / kg / day, thereby causing an increase in the intracellular concentration of adenosine-3 '* 5' cyclic monophosphate so that they are effective as anti-asthmatics. The preferred dosage range is about 200 to about 250 mg / kg / day. The compounds of the invention are also effective in the treatment of cardiac arrhythmia, as demonstrated by the efficacy in the elimination of chloroform-induced arrhythmia in the mouse at a dose of about 30 to about 150 mg / kg.

10 Ten aanzien van de werkzaamheden van de verbindingen vol gens de uitvinding met de formule 1 zijn zij geschikt ter behandeling van patiënten die lijden aan hypertensie, bradycardie en cardiale arrythmie. De methode ter behandeling van de ziekten bij patiënten omvat het systematische toedienen van een effectieve hoe-15 veelheid van de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van de base of het zuuradditiezout daarvan-, bijvoorbeeld gemengd met een farmaceutisch geschikte drager. De verbindingen volgens de.uitvinding zijn bijzonder geschikt- voor de behandeling van warmbloedige dieren.With regard to the activities of the compounds of the invention of the formula I, they are suitable for the treatment of patients suffering from hypertension, bradycardia and cardiac arrhythmia. The method of treating the diseases in patients comprises the systematic administration of an effective amount of the compounds of the invention in the form of the base or the acid addition salt thereof, for example, mixed with a pharmaceutically suitable carrier. The compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of warm-blooded animals.

20 Ter bereiding .van de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding wordt.een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan als werkzame verbinding gecombineerd door intensief mengen met een farmaceutisch geschikte drager volgens gebruikelijke technieken ter bereiding van farmaceutische preparaten, waarbij de drager af-25 hankelijk van de op de toediening gerichte toepassingsvorm, bijvoorbeeld oraal of parenteraal de meest verschillende vormen kan hebben. Voor de bereiding van preparaten voor de orale doserings-vorm kunnen de voor farmaceutische preparaten gebruikelijke componenten worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld water, glycolen, oliën, 30 alcoholen, de smaak verbeterende middelen, conserveringsmiddelen, kleurstoffen en dergelijke in het geval van oraal toe te dienen vloeibare preparaten zoals bijvoorbeeld suspensies, elixers en oplossingen? of dragers zoals soorten zetmeel, soorten suiker, ver-dunningsmiddelen, granuleringsmiddelen, smeermiddelen, bindmiddelen, 35 breekmiddelen en dergelijke in het geval van oraal toe te dienen vaste preparaten zoals bijvoorbeeld poeders, capsules en tabletten.For the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention, a compound of the formula 1 or a salt thereof as active compound is combined by intensive mixing with a pharmaceutically suitable carrier according to conventional techniques for the preparation of pharmaceutical preparations, wherein the carrier is depending on the application form, for example oral or parenteral, can take the most diverse forms. For the preparation of preparations for the oral dosage form, the usual components for pharmaceutical preparations can be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, dyes and the like in the case of oral administration liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions? or carriers such as starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders, breakers and the like in the case of orally administered solid preparations such as, for example, powders, capsules and tablets.

Vanwege het gemak van de toediening zijn tabletten en capsules de meest doelmatige vorm van orale doseringseetheden, waarbij uiteraard vaste farmaceutische dragers worden gebruikt. Indien gewenst 40 kunnen de tabletten volgens gebruikelijke technieken worden voor- 7908849 * 4 ' · f --. ....- zien van een suikerbekleding of een enterische bekleding. In het geval van parenterale toedieningsvormen bestaat de drager in bet algemeen uit gesteriliseerd water, hoewel andere toevoegsels bijvoorbeeld ter bevordering van de oplosbaarheid of voor conserverings-5 doeleinden kunnen worden gebruikt. Suspensies voor het injecteren kunnen eveneens worden bereid, waarbij geschikte vloeibare dragers, suspendeermiddelen en dergelijke kunnen worden gebruikt. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten per doserings-eenheid in de vorm van bijvoorbeeld een tablet, een capsule, poeder, 10 injecties, een hoeveelheid per theelepel en dergelijke, in het algemeen ongeveer 5 tot ongeveer 500 mg werkzame verbinding, bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 250 mg.For ease of administration, tablets and capsules are the most effective form of oral dosage forms, using solid pharmaceutical carriers, of course. If desired, the tablets can be pre-prepared by conventional techniques 7908849 * 4 '-. ... see a sugar coating or an enteric coating. In the case of parenteral administration forms, the carrier generally consists of sterilized water, although other additives may be used, for example, to promote solubility or for preservation purposes. Injections suspensions may also be prepared using suitable liquid carriers, suspending agents and the like. The pharmaceutical preparations according to the invention contain per dosage unit in the form of, for example, a tablet, a capsule, powder, 10 injections, an amount per teaspoon and the like, generally about 5 to about 500 mg of active compound, preferably about 10 to about 250 mg.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke bereidingsprocessen in de vorm van de vrije base of in 15 de' vorm van een z.uuradditiezout worden geïsoleerd’, De in de vorm van een base verkregen verbindingen kunnen door behandelen met een geschikt zuur zoals bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals een halo-geenwaterstofzuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, broomwaterstof-zuur, joodwaterstofzuur, zwavelzuur of salpeterzuur, een fosforzuur, 20 een organisch zuur zoals azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, melkzuur, cc-ketopropionzuur, malonzuur, barnsteenzuur, maleinezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoezuur, ka-neelzuur, amandelzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, cyclohexaansulfamidezuur, salicylzuur, p-aminosalicylzuur, 2-fenoxy-25 benzoezuur. of 2-acetoxybenzoëzuur, in de therapeutisch werkzame zuuradditiezouten worden omgezet. Omgekeerd kan de zoutvorm op gebruikelijke wijze in de vrije base worden omgezet.The compounds according to the invention can be isolated in the form of the free base or in the form of an acid addition salt by conventional preparation processes. The compounds obtained in the form of a base can be treated by treatment with a suitable acid such as, for example, a inorganic acid such as a hydrohalic acid, for example hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric or nitric, a phosphoric, an organic acid such as acetic, propionic, glycolic, lactic, cc-ketopropionic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic , tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid. or 2-acetoxybenzoic acid, are converted into the therapeutically active acid addition salts. Conversely, the salt form can be converted to the free base in the usual manner.

Het merendeel van de gesubstitueerde chiaazolinen volgens de uitvinding met uitzondering van de chinazolinen waarin een 30 alkylgroep met 4-20 koolstofatomen of een eycloalkylgroep voorstelt, zijn algemeen bekend of kunnen volgens bekende werkwijzen worden bereid, zoals blijkt uit de volgende publicaties: Schoefield, J. Chem. Soc., 1927 (1952); Albert, J. Chem. Soe., 505 (1954);Most of the substituted chiaazolines of the invention with the exception of the quinazolines, which represents an alkyl group having 4-20 carbon atoms or an eycloalkyl group, are well known or can be prepared by known methods, as shown in the following publications: Schoefield, J. Chem. Soc., 1927 (1952); Albert, J. Chem. Soe., 505 (1954);

Armarego, J. Chem. Soc., (C) 234.(1966); en "Part I-Quinazolines" 35 van W.L.F. Armarego in "Fused Pyrimidines", D.J. Brown en medewerkers, Interscience, 1967*Armarego, J. Chem. Soc., (C) 234. (1966); and "Part I-Quinazolines" 35 from W.L.F. Armarego in "Fused Pyrimidines", D.J. Brown and colleagues, Interscience, 1967 *

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 kunnen worden bereid door cyclisering van een verbinding met de formule 2 bij aanwezigheid van een polyfosforzuur. Bij voorkeur wordt de 40 vermelde omzetting uitgevoerd door verhitten van de verbinding met 7908848 • - 5 ' * de formule 2 in polyfosforzuur onder stikstof op ongeveer 135°C, waarna de suspensie ongeveer 3 uren op iezë temperatuur wordt gehouden· Na afkoeling wordt het produkt met een geschikte base, bij voorkeur ammoniumhydroxide geneutraliseerd. De opbrengsten worden 5 bevorderd door het polyfosforzuur eerst op ongeveer 100 - 120°C te verhitten voordat de verbinding met de formule 2 wordt toegevoegd.The new compounds of the invention of the formula I can be prepared by cyclizing a compound of the formula 2 in the presence of a polyphosphoric acid. Preferably, the aforementioned conversion is carried out by heating the compound with 7908848 • -5 '* formula 2 in polyphosphoric acid under nitrogen at about 135 ° C, after which the suspension is kept at such temperature for about 3 hours · After cooling neutralized with a suitable base, preferably ammonium hydroxide. Yields are enhanced by first heating the polyphosphoric acid to about 100-120 ° C before adding the compound of formula II.

nieuwenew ones

Een andere methode voor de bereiding van dey verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1 is de omzetting van een verbinding met de formule 3 niet ammoniak bij aanwezigheid van ammonium-10 acetaat.Another method for the preparation of the compounds according to the invention of the formula I is the reaction of a compound of the formula 3 not ammonia in the presence of ammonium acetate.

Bij voorkeur wordt droge gasvormige ammoniak ongeveer 3 uren door een oplossing van de verbinding met de formule 3 met ammoniumacetaat in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide geleid. De temperatuur wordt daarbij bij voorkeur op ongeveer 155 -15 160°C gehouden.Preferably, dry gaseous ammonia is passed through a solution of the compound of formula III with ammonium acetate in a suitable solvent such as dimethylformamide for about 3 hours. The temperature is preferably kept at about 155-1560 ° C.

Het tussenprodukt dat wordt gebruikt voor de bereiding van de verbinding met de formule 2 kan volgens het schema van fig. 1 worden bereid.The intermediate used to prepare the compound of the formula II can be prepared according to the scheme of Figure 1.

Bij voorkeur wordt de verbinding met de formule 5 samen met 20 de verbinding met de formule 0 s1c-nh2 in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen of benzeen onder stikstof op ongeveer 1.ifO°C verhit.Preferably, the compound of the formula 5 together with the compound of the formula 0 s1c-nh2 in a suitable solvent such as xylene or benzene is heated under nitrogen at about 1.if0 ° C.

Het tussenprodukt dat voor de bereiding van de verbinding 25 met de formule3 wordt gebruikt kan volgens het schema van fig. 2 9 worden bereid.The intermediate used for the preparation of the compound of the formula III can be prepared according to the scheme of FIG.

De omzetting volgens het schema van fig. 2 wordt bij voorkeur bij kamertemperatuur in een· geschikt oplosmiddel zoals tetra-hydrofuran uitgevoerd.The conversion according to the scheme of Fig. 2 is preferably carried out at room temperature in a suitable solvent such as tetrahydrofuran.

30 De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden geïllu streerd.The invention is illustrated by the following examples.

Voorbeeld IExample I

7-»ethoxy-6-methoxy-4—methyl-2 (1H) -chinazolinon-hal f-hydraat7- »ethoxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone-hal hydrate

Droge gasvormige ammoniak werd 3 uren door een oplossing 35 van 2-(N-carb ethoxyamino) -if-ethoxy-5-methoxy-acetofenon (12,0 g, if2,6 mmol) en ammoniumacetaat (118,9 g) geleid, die daarbij op 155 - 160°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd gekoeld en in een mengsel van ijs en water (500 ml) gegoten. Het onzuivere produkt werd geïsoleerd en goed met* aceton gewassen. Men verkreeg het 7908849 *· . 6 r 7-ethoxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazoliaon-half-hydraat als e'en taankleurig vast produkt; 8,5 g (85,2 % van de theoretische opbrengst); smeltpunt 262 - 264°C; NME cf 7,46 (s, 1H, 5-H), 7,15 (s, 1H, 8-H), 4,56 (q, 2H, J = 7,0 Hz, 7-0-CH2-CH3), 4,16 (s, 5H, 5 6-OCH3), 3,13 (s, 3H, 4-GH3), 1,65 (t, 3H, J = 7,0 Hz, 7-o-ch2-ch3); M+ 23^.Dry gaseous ammonia was passed through a solution of 2- (N-carb ethoxyamino) -if-ethoxy-5-methoxy-acetophenone (12.0 g, if 2.6 mmol) and ammonium acetate (118.9 g) for 3 hours, which was thereby kept at 155-160 ° C. The reaction mixture was cooled and poured into a mixture of ice and water (500 ml). The crude product was isolated and washed well with acetone. 7908849 * was obtained. 6-7-ethoxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazoliaone semis hydrate as a tan solid product; 8.5 g (85.2% of the theoretical yield); mp 262-264 ° C; NME cf 7.46 (s, 1H, 5-H), 7.15 (s, 1H, 8-H), 4.56 (q, 2H, J = 7.0 Hz, 7-0-CH2-CH3 ), 4.16 (s, 5H, 5 6-OCH3), 3.13 (s, 3H, 4-GH3), 1.65 (t, 3H, J = 7.0 Hz, 7-o-ch2- ch3); M + 23 ^.

Voorbeeld IIExample II

7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone

Stromende droge gasvormige ammoniak werd 3 nren door een 10 oplossing van 4-benzyloxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxy-acetofenon (16,7 g, 0,0486 mol) en ammoniumacetaat (140 g) in dimethylformamide (75 ml) geleid, die op 155 - 160°C werd gehouden* Het reactiemengsel werd gekoeld en in een mengsel van ijs en water (1000 ml) gegoten.Flowing dry gaseous ammonia was added for 3 nren through a solution of 4-benzyloxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxyacetophenone (16.7g, 0.0486 mol) and ammonium acetate (140g) in dimethylformamide (75 ml), which was kept at 155-160 ° C. * The reaction mixture was cooled and poured into a mixture of ice and water (1000 ml).

Het grijsachtige neergeslagen produkt werd afgefiltreerd en uit me-15 thanol herkristalliseerd ( na behandeling met actieve kool). Het 7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon werd in de vorm van een zuiver wit vast produkt verkregen; 11,4 g (80,0 %)5 smeltpunt 250 - 252°C; NMR c( CF3G°GH 7,46 (s, 5H, 2\ 3’, 4’, 5', 6'-H), 7,43 (s, 1H, 5-H), 7,23 (s, 1H, 8-H), 5,46 (s, 2H, 7-0-CH2-), 4,1.1 20 (s, 3H, 6-0CH3), 3,13 (s, 3H, 4-CH3).The greyish precipitated product was filtered off and recrystallized from methanol (after treatment with activated carbon). The 7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) quinazolinone was obtained in the form of a pure white solid product; 11.4 g (80.0%), mp 250-252 ° C; NMR c (CF3G ° GH 7.46 (s, 5H, 2 \ 3 ', 4', 5 ', 6'-H), 7.43 (s, 1H, 5-H), 7.23 (s, 1H, 8-H), 5.46 (s, 2H, 7-O-CH 2 -), 4.1.1 (s, 3H, 6-OCH 3), 3.13 (s, 3H, 4-CH 3).

Voorbeeld IIIExample III

7-n-butoxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydraat7-n-butoxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone hydrate

Stromende droge gasvormige ammoniak werd 3 uren .door een oplossing van 4-n-hutoxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxy-acetofenon 25 (21,97 g, 71 mmol) en ammoniumacetaat (196 g) geleid, die op 155 -. 160°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd gekoeld en in een mengsel van ijs en water (500 ml) gegoten* Er werd een taankleurig vast produkt verkregen. Door filtratie, wassen met water (50 ml) en drogen werd het 7-n-butQxy.-6-raethoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon-hydraat 30 als taankleurig vast produkt verkregen; 15,77 g (79*2 %); smeltpunt 138 - 140°C; NMR<fGF3^gH 7,40 (s, 1H, 5-H), 7,10 (s, 1H, 8-H), 4,40 (t,„2H, J = 6,0 Hz, 1'-H), 4,13 (s, 3H, 6-OCH3), 3,10 (s, 3H, 4- CH3), 0,80 - 2,38 (m, 7H2’-H,3'-H,4’-H); M+ 262.Flowing dry gaseous ammonia was passed through a solution of 4-n-hutoxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxyacetophenone (21.97 g, 71 mmol) and ammonium acetate (196 g) for 3 hours. on 155 -. 160 ° C was held. The reaction mixture was cooled and poured into a mixture of ice and water (500ml). A tan solid product was obtained. By filtration, washing with water (50 ml) and drying, the 7-n-butQxy-6-raethoxy-4-methyl-2 (1 H) -quinazolinone hydrate was obtained as a tan solid product; 15.77 g (79 * 2%); mp 138-140 ° C; NMR <fGF3 ^ gH 7.40 (s, 1H, 5-H), 7.10 (s, 1H, 8-H), 4.40 (t, "2H, J = 6.0 Hz, 1'- H), 4.13 (s, 3H, 6-OCH3), 3.10 (s, 3H, 4-CH3), 0.80 - 2.38 (m, 7H2'-H, 3'-H, 4 -H); M + 262.

Voorbeeld IVExample IV

35 7-(21.6,-dichloorbenzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon35 7- (21.6, -dichlorobenzyloxy) -6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone

Stromende droge gasvormige ammoniak werd 3 uren door een oplossing van 2-(N-carbethóxyamino)-4-(2,.6,-dichloorbenzyloxy)- 5- methoxy-acetofenon en ammoniumacetaat (200 g) in dimethylformamide (125 ml) geleid die op 16Ο - 165°G werd gehouden. Het reactiemengsel 40 werd gekoeld en in- een mengsel van methanol en water (500 ml) gego- 7908849 7 ' ' . ’ * **ί ten* Het taankleurige neergeslagen produkt werd af ge filtr èerd, met kond water (50 ml) gewassen en met aceton (250 ml) behandeld, waardoor 7-(2'.61-dichloorbenzyloxy)-6-methoxy-4-methyl-2(1ïï)-chinazo-linon als een taanklenrig vast produkt werd verkregen; 15*53 S 5 (76,3 JÉ); smeltpunt 286 - 288°C; NMR CF3^gH 7,55 (β, 1H, 5-H), 7,30 - 7,65 (M, 4H, 8-h, 3*H, 4»H, 5fH), 5,80 (s, 2H, CI^-O-), 4,15 (s, 3H, 6-OCH3), 3,15 (s, JE, 4-CHj), M+ 365.Flowing dry gaseous ammonia was passed through a solution of 2- (N-carbethoxyamino) -4- (2,6-dichlorobenzyloxy) -5-methoxyacetophenone and ammonium acetate (200g) in dimethylformamide (125ml) for 3 hours. was held at 16Ο-165 ° G. The reaction mixture 40 was cooled and poured into a mixture of methanol and water (500ml) 7908849 7 ''. The tan precipitated product was filtered off, washed with water (50 ml) and treated with acetone (250 ml) to give 7- (2'.61-dichlorobenzyloxy) -6-methoxy- 4-Methyl-2 (1'-1) -quinazolinone as a carbonaceous solid product was obtained; 15 * 53 S 5 (76.3 YE); mp 286-288 ° C; NMR CF3 ^ gH 7.55 (β, 1H, 5-H), 7.30 - 7.65 (M, 4H, 8-h, 3 * H, 4 »H, 5fH), 5.80 (s, 2H, C 1 -O-), 4.15 (s, 3H, 6-OCH 3), 3.15 (s, JE, 4-CH 3), M + 365.

Voorbeeld VExample V

4-n-decyl-6«7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon 10 Een suspensie van N-(3.4-dimethoxyfenyl)-N'-undecanoyl- ureum (10,0 g, 0,024 mol) in een overmaat polyfosforzuur (80 g) werd onder stikstof op 135°C verhit* De suspensie werd 3 uren onder roeren op 135° C gehouden* Het reactiemengsel werd gekoeld en in ijswater (200 g) gegoten en het verkregen gomachtige mengsel werd ver-15 warmd en met geconcentreerd ammoniumhydroxide geneutraliseerd totdat de pH ongeveer 8,0 was. Het verkregen geprecipiteerde produkt werd geïsoleerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men verkreeg 4-n-decyl-6*7-dimethoxy-2(lH)-chinazolinon .(6,1 g, 63,2 %)· Door herkristallisatie uit ethanol (200 ml) werden gele vlokken verkregen 20 (smeltpunt 166 - 167°C).*4-n-decyl-6'-7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone 10 A suspension of N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N'-undecanoyl urea (10.0 g, 0.024 mol) in excess polyphosphoric acid ( 80 g) was heated to 135 ° C under nitrogen * The suspension was kept at 135 ° C for 3 hours with stirring * The reaction mixture was cooled and poured into ice water (200 g) and the resulting gummy mixture was heated and concentrated with ammonium hydroxide neutralized until the pH was about 8.0. The resulting precipitated product was isolated, washed with water and air dried. 4-n-decyl-6 * 7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone was obtained (6.1 g, 63.2%). Yellow flakes were obtained by recrystallization from ethanol (200 ml) (melting point 166 - 167 ° C). *

Voorbeeld TLExample TL

6 *7-dimethoxy-4-n-hexyl-2(1H)-chinazolinon6 * 7-dimethoxy-4-n-hexyl-2 (1H) -quinazolinone

Een mengsel van N-(3·4-dimethoxyfeny1)-N’-heptanoylureum.A mixture of N- (3,4-dimethoxyphenyl) N-heptanoyl urea.

(21,1 g, 68,8 mmol) en polyfosforzuur (254,4 g, 753 mmol) werd 3 uren 25 onder stikstof op 13Q°C verhit. Na de afkoeling werd ijswater (ongeveer 200 ml) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van geconcentreerd ammoniumhydroxide totdat de pH ongeveer 7,0 was* Het geprecipiteerde produkt werd geïsoleerd, met water gewassen en gedroogd.(21.1 g, 68.8 mmol) and polyphosphoric acid (254.4 g, 753 mmol) was heated under nitrogen at 13 ° C for 3 hours. After cooling, ice water (about 200 ml) was added, followed by the addition of concentrated ammonium hydroxide until the pH was about 7.0. The precipitated product was isolated, washed with water and dried.

Men verkreeg een lichtgroen vast produkt (4,4 g)· Door herkristalli-30 satie uit ethylacetaat/isopropanol (1 : 1) werd 6*7-dimethoxy-4-n- hexyl-2(lH)-chinazolinon verkregen (1,6 g, 8,0 %), smeltpunt 120 -A light green solid product (4.4 g) was obtained. 6 * 7-dimethoxy-4-n-hexyl-2 (1H) -quinazolinone was obtained by recrystallization from ethyl acetate / isopropanol (1: 1). 6 g, 8.0%), melting point 120 -

o ƒ lUiSo ƒ lUiS

123 C; NME ó mso^ 0,60- 2,00 (m, 11H, -(CH^CH^), 2,80 - 3,20 (m, 2H, -CH2-C=N-), 3,87 (s, 6h, -OCH’ys), 6,80 en 7,30 (2-s, 2H, C^-Cg-H’s); M^" 290.123 C; NME ómso ^ 0.60-2.00 (m, 11H, - (CH ^ CH ^), 2.80-3.20 (m, 2H, -CH2-C = N-), 3.87 (s , 6h, -OCH'ys), 6.80 and 7.30 (2s, 2H, C 1 -C 8 Hs); M 2 290.

35 Voorbeeld VIIExample VII

4-cyclopentylmethyl-6»7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon4-cyclopentylmethyl-6'-7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone

Een suspensie van N-(3*4-dimethoxyfenyl)-N,-cyclopentyl-acetyl-ureum (6,95 g, 0,024 mol) in polyfosforzuur (200 g) werd 3 uren onder stikstof op 130 — 140°C verhit» Na de afkoeling werd 40 het reactiemengsel aan 1000 g ijs gegoten, waarna de pH werd gecon- 7908849 8 ' ’ · centreerd ammoni'umhydroxide op ongeveer 10 -werd 'gebracht.· Het verkregen neergeslagen produkt werd geïsoleerd, met water gewassen en gedroogd. Men verkreeg 4-cyclopentylmethyl-6.7-dimethoxy-2(lH)-china-zolinon in de vorm van een donker gekleurd vast produkt (Q.,97 g, 5 15,4 %)5 smeltpunt hoger dan 240°C onder ontleding.A suspension of N- (3 * 4-dimethoxyphenyl) -N, -cyclopentyl-acetyl-urea (6.95 g, 0.024 mol) in polyphosphoric acid (200 g) was heated at 130-140 ° C under nitrogen for 3 hours »Na in the cooling, the reaction mixture was poured into 1000 g of ice, after which the pH was adjusted to about 10% by concentration of ammonium hydroxide. The obtained precipitated product was isolated, washed with water and dried. 4-Cyclopentylmethyl-6,7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone was obtained in the form of a dark colored solid product (Q., 97 g, 5 15.4%), melting point above 240 ° C with decomposition.

Voorbeeld VIIIExample VIII

4-n-butoxy-5-methoxyacetofenon4-n-butoxy-5-methoxyacetophenone

Een oplossing van acetovanillon (40,0 g, 241 mmol), natriumhydroxide (10,12 g, 253 mmol) en joodbutaan (56,60 g, 308 mmol) in 10 ethanol (800 ml) werd 16 uren onder terugvloeikoeling verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Men verkreeg een bruine siroop. Door kristallisatie uit een mengsel van methanol en water verkreeg men 4-n-butoxy- 3-methoxy-acetofenon als zuiver wit vast produkt; (4?»61 g, 88,9 %); 15 smeltpunt 46 - 47°C; KMR é ^^3 .7,58 (dd, 1H, Jg 5 = 9 Hz,A solution of acetovanillon (40.0g, 241mmol), sodium hydroxide (10.12g, 253mmol) and iodobutane (56.60g, 308mmol) in 10 ethanol (800ml) was refluxed for 16 hours. The reaction mixture was cooled and the solvent was evaporated under reduced pressure. A brown syrup was obtained. Crystallization from a mixture of methanol and water gave 4-n-butoxy-3-methoxyacetophenone as a pure white solid product; (4? 61 g, 88.9%); Melting point 46-47 ° C; KMR é ^^ 3, 7.58 (dd, 1H, Jg 5 = 9 Hz,

Jg 2 = 2 Hz, 6-H), 7,50 (d, 1H, J2 6 = 2 Hz, 2-H), 6,85 (d, TH, J5*g = 9 Hz, 5-H), 4,10 (t, 2H, J 1 6 Hz, 1»-H), 3,95 .(S, 3ÏÏ, 3- OCHj), 2,55 (S, 3H, _C-GH ), 0,75 - 2,10 (m, 7H, 2*-H, 3’-H, 4*-H), M+ 222. 3Jg 2 = 2 Hz, 6-H), 7.50 (d, 1H, J2 6 = 2 Hz, 2-H), 6.85 (d, TH, J5 * g = 9 Hz, 5-H), 4.10 (t, 2H, J 1 6 Hz, 1 »-H), 3.95. (S, 3, 3- OCHj), 2.55 (S, 3H, _C-GH), 0.75 - 2.10 (m, 7H, 2 * -H, 3'-H, 4 * -H), M + 222.3

20 Voorbeeld IXExample IX

6-amino-5-methoxy-4-benzyloxyacetofenon6-amino-5-methoxy-4-benzyloxyacetophenone

Een oplossing van 4-benzyloxy-3-methoxy-6~nitroacetofenon (24,5 g, 0,0813 mol) in ijsazijn (140 ral) en water (140 ml) werd bij 90 - 95°C met ijzerpoeder (19,5 g) behandeld, dat portiegewijs 25 in 1 uur werd toegevoegd. Het water werd aan het begin van de omzetting en vervolgens met tussenpozen van 15 minuten (in totaal '5 keren/telkens 5 ml) toegevoegd. 30 minuten later werd het mengsel met water verdund en het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd.A solution of 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenone (24.5 g, 0.0813 mol) in glacial acetic acid (140 ral) and water (140 ml) was diluted with iron powder (19.5) at 90 - 95 ° C g) treated that batch was added in 1 hour. The water was added at the start of the reaction and then at 15 minute intervals (a total of 5 times / 5 ml each). 30 minutes later, the mixture was diluted with water and the precipitated product was filtered off.

• Door kristallisatie uit ethanol (150 ml) en een daarop volgende her-30 kristallisatie uit methanol (200 ml) verkreeg men 6—amino—3~®ethoxy— 4- benzyloxy-sujetofenon als een lichtbruin vast produkt (15,5 g, 70,8$); smeltpunt 124 - 126°C; NHB 6,6 - 7,6 (m, 9H, 2, _5, 2», 3', 4', 5’, 6'-H en.NHg), 5,06 (s, 2H, 0-CH2-O-), 3,73 (s, 5H. -OCH.,), 2,46 (s, 3H, -C-CH-).Crystallization from ethanol (150 ml) and subsequent recrystallization from methanol (200 ml) gave 6-amino-3-ethoxy-4-benzyloxy-sujetophenone as a light brown solid product (15.5 g, 70.8 $); mp 124-126 ° C; NHB 6.6 - 7.6 (m, 9H, 2.5, 2.2 ', 3', 4 ', 5', 6'-H and NHH), 5.06 (s, 2H, 0-CH 2 - O-), 3.73 (s, 5H, -OCH.,), 2.46 (s, 3H, -C-CH-).

n 3 0n 3 0

35 Voorbeeld X35 Example X

4-benzyloxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxyacetofenon' ethylchloo r fo rmiaat (18,5 g, 0,125 mmol) werd voorzichtig onder roeren aan 6—araino—3“methoxy—4—benzyloxy—acetofenon (20,5 g» 0,0755 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) toegevoegd. Een oplossing /308849 · 9 . ·ν van natriumhydroxide in water (5,0 g in 25 ml) werd langzaam toegevoegd. Door verdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd een lichtbruine gedeeltelijk vaste stof verkregen. Het onzuivere produkt werd met chloroform (3 x 200 ml) geextrèheerd, de extrac-5 ten werden gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. Hen verkreeg een lichtbruin gekleurde rest (19*2 g). Door herkristallisatie uit isopropanol werd 4-benzyloxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxyacetofenon als zuiver vast produkt verkregen (18,1 g, 70,0 #), smeltpunt 88 - 90°C; 10 NMB ^3 11,33 (breed s, 1H, NH), 8,23 Cs, 1E, 6-H), 7,20 - ?,40 (m, 6h, 2», 3f. 4', 5', 6', 3-H), 5,16 (s, 2H, 4-0-0¾), 4,16 (q, 2H, J=7,0 Hz, -0-CH2-CH3), 3,83 Cs, 3H, 5-00¾) , 2,53 (s, 3H, -C-CHX), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz, '-0-CH--CH..).4-benzyloxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxyacetophenone ethyl chloroformate (18.5 g, 0.125 mmol) was gently stirred with 6-araino-3-methoxy-4-benzyloxy-acetophenone (20, 5 g (0.0755 mol) in tetrahydrofuran (200 ml). A solution / 3088499. Ν of sodium hydroxide in water (5.0 g in 25 ml) was added slowly. A light brown partial solid was obtained by evaporating the solvent under reduced pressure. The crude product was extracted with chloroform (3 x 200 ml), the extracts were dried (sodium sulfate), filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Them obtained a light brown colored residue (19 * 2 g). Recrystallization from isopropanol gave 4-benzyloxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxyacetophenone as a pure solid product (18.1 g, 70.0 #), mp 88-90 ° C; 10 NMB ^ 3 11.33 (broad s, 1H, NH), 8.23 Cs, 1E, 6-H), 7.20 -? 40 (m, 6h, 2 », 3f. 4 ', 5' , 6 ', 3-H), 5.16 (s, 2H, 4-0-0¾), 4.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, -0-CH2-CH3), 3.83 Cs, 3H, 5-00¾), 2.53 (s, 3H, -C-CHX), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz, -O-CH-CH ..).

OO

15 Voorbeeld XI TJndecanoylami deExample XI TJndecanoylami de

Ben mengsel van undecaanzuur (150 g), thionylchloride (100 g) en benzeen (150 ml) werd 6 uren onder roeren onder terug-vloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk 20 geconcentreerd. Men verkreeg een donkere olie. De olie werd in te-trahydrofuran (150 ml) opgelost, tot 0°C gekoeld, waarna daaraan druppelsgewijs onder roeren geconcentreerd ammoniumhydroxide (150 ml) werd toegevoegd. Nadat het reactiemengsel 1 uur op 0°C was gehouden werd het verkregen neergeslagen produkt geïsoleerd, 25 met water gewassen en aan.de lucht gedroogd. Men verkreeg undecanoyl-amide (61,0 g, 61 #), smeltpunt 88 - 89°C.A mixture of undecanoic acid (150 g), thionyl chloride (100 g) and benzene (150 ml) was refluxed with stirring for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A dark oil was obtained. The oil was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), cooled to 0 ° C and concentrated ammonium hydroxide (150 ml) was added dropwise thereto with stirring. After the reaction mixture was held at 0 ° C for 1 hour, the resulting precipitated product was isolated, washed with water and air dried. Undecanoyl amide (61.0 g, 61 #), mp 88 - 89 ° C, was obtained.

Voorbeeld XIIExample XII

N-3.4-dimethoxyfenyl-N1-undecanoylureumN-3,4-dimethoxyphenyl-N1-undecanoylurea

Een mengsel van 3*4-dimethoxyfenylisocyanaat (19,69 g, JO 0,11 .mol) en undecanoylamide (18,5 g, 0,1 mmol) in xyleen (15 ml) werd onder stikstof op 140°C verhit. Na 2,5 uren werd het reactie-* mengsel tot 70°C gekoeld, waarna aceton (50 ml) werd toegevoegd.A mixture of 3 * 4-dimethoxyphenyl isocyanate (19.69 g, JO 0.11 mol) and undecanoylamide (18.5 g, 0.1 mmol) in xylene (15 ml) was heated to 140 ° C under nitrogen. After 2.5 hours, the reaction mixture was cooled to 70 ° C, then acetone (50 ml) was added.

Na koelen tot ongeveer 10 C werd het verkregen kristallijne produkt geïsoleerd en onder verminderde druk gedroogd. Men verkreeg N-3«4-33 dimethoxyfenyl-N’-undeeanoyl-ureum (22,5 g, 55,2 %), smeltpunt 112 - 113°C.After cooling to about 10 ° C, the resulting crystalline product was isolated and dried under reduced pressure. N-3, 4-33 dimethoxyphenyl-N'-undeeanoyl urea (22.5 g, 55.2%), mp 112-113 ° C, was obtained.

Voorbeeld XIIIExample XIII

4-n-decyl-6♦7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon4-n-decyl-6 ♦ 7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone

Een suspensie van N-3«4-dimethoxyfenyl-N’-undecanoyl-ureum 40 (10,0 g, 0,024 .mol) in polyfosforzuur (80 g, x’s) werd onder stik- ; § D 8.8 4 8 . ' ' 10 stof 3 uren op 135°C verhit. De omzetting werd door afschrikken -met ijswater (200 g) gestopt, waarna de pïï met geconcentreerd ammo-niumhydroxide op ongeveer 8 werd ingesteld· Het gele neerslag werd geïsoleerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Men ver-5 kreeg 4-n-decyl-6.7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon (6,1 g, 64 %)· Het produkt werd uit ethanol herkristalliseerd (smeltpunt 166 - 167°C).A suspension of N-3 (4-dimethoxyphenyl-N'-undecanoyl-urea 40 (10.0 g, 0.024 mol) in polyphosphoric acid (80 g, xs) was stirred; § D 8.8 4 8. 10 dust heated at 135 ° C for 3 hours. The reaction was quenched with ice water (200 g) and the pi was adjusted to about 8 with concentrated ammonium hydroxide. The yellow precipitate was isolated, washed with water and air dried. 4-n-decyl-6,7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone (6.1 g, 64%) was obtained. The product was recrystallized from ethanol (mp 166-167 ° C).

Door volgens de vermelde werkwijze heptadecanamide te gebruiken, in plaats van undecanoylamide, werd 4-hexadecyl-6.7-dime-thoxy-2(1H)-chinazolinon verkregen.By using heptadecanamide in place of undecanoylamide according to the stated method, 4-hexadecyl-6,7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone was obtained.

10 Door volgens de vermelde werkwijzen 3-piperidylpropionamide in plaats van undecanoylamide te gebruiken werd 4-(3-piperidyl-ethyl)-6.7-dimethoxy-2(1H)-chinazolinon verkregen*By using 3-piperidylpropionamide instead of undecanoylamide according to the methods mentioned, 4- (3-piperidyl-ethyl) -6,7-dimethoxy-2 (1H) -quinazolinone was obtained *

Door volgens 'de vermelde werkwijzen 2-chlooraceetamide in plaats van undecanoylamide te gebruiken werd 4-chloormethyl-6.7-di-15 methoxy-2(lH)-chinazolinon verkregen.Using 2-chloroacetamide in place of undecanoylamide by the methods described, 4-chloromethyl-6,7-di-15-methoxy-2 (1H) -quinazolinone was obtained.

Voorbeeld XIV HeptaanamideExample XIV Heptanamide

Een mengsel van heptanoylchloride (52 g, 0,3514 mol) en tetrahydrofuran (100 ml) werd tot 0°C gekoeld en onder stikstof ge-20 roerd* Na de afkoeling werd het reactiemengsel basisch gemaakt door druppelsgewijs toevoegen van geconcentreerd ammoniumhydroxide. Een. taankleurig produkt precipiteerde en werd door filtratie geïsoleerd . en onder verminderde druk boven fosforpentoxide gedroogd. Men verkreeg heptaanamide (13*68 g, 30*1 %)« smeltpunt 8? - 11Ö°C; M+ 129* 25 Voorbeeld XVA mixture of heptanoyl chloride (52 g, 0.3514 mol) and tetrahydrofuran (100 ml) was cooled to 0 ° C and stirred under nitrogen. * After cooling, the reaction mixture was made basic by adding concentrated ammonium hydroxide dropwise. A. tan product precipitated and was isolated by filtration. and dried under phosphorous pentoxide under reduced pressure. Heptanamide (13 * 68 g, 30 * 1%) mp 8 was obtained. -11 ° C; M + 129 * 25 Example XV

N- (3 «4-dimethoxyf enyp-N1 -heptanoyl-ureumN- (3,4-dimethoxyphyp-N1-heptanoyl urea

Een mengsel van 3.4-dimethoxyfenylisocyanaat (18,98 g, 0,106 mol) en heptaanamide (13,68 g, 0,106 mmol) werd onder stikstof gesmolten en 3 uren op 125°C gehouden. Na koelen tot kamertem-30 peratuur werd aceton toegevoegd en het daarbij verkregen vaste produkt werd afgefiltreerd, met aceton gewassen en onder verminderde druk boven fosforpentoxide gedroogd. Men verkreèg N-(3.4-dimethoxy-feny1)-N'-heptanoyl-ureum (31,2 g, 95,5 #), smeltpunt 168 - 172°Cj M+ 308.A mixture of 3,4-dimethoxyphenyl isocyanate (18.98 g, 0.106 mol) and heptanamide (13.68 g, 0.106 mmol) was melted under nitrogen and kept at 125 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, acetone was added and the resulting solid product was filtered off, washed with acetone and dried under phosphorus pentoxide under reduced pressure. N- (3,4-dimethoxy-phenyl) -N'-heptanoyl-urea (31.2 g, 95.5 #), mp 168-172 ° C M + 308, was obtained.

35 Voorbeeld XVIExample XVI

CyclonentylaceetamideCyclonentylacetamide

Een oplossing van cyclopentylazijnzuur (50 g, 0,38 mol) in benzeen (10Q ml) werd met thionylchloride (100 ml) behandeld en het verkregen mengsel werd onder roeren 16 uren onder terugvlpei-40 koeling gekookt. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vermin- 7908849 11 ’ κ derde geconcentreerd. Men verkreeg een taankleurige olie. 'De olie werd in tetrahydro-furan (200 ml) opgelost en de oplossing werd tot 0°C gekoeld. Aan de oplossing werd geconcentreerd ammoniumhydroxide (200 ml) onder roeren in 1 uur toegevoegd. Het mengsel liet men bij 5 kamertemperatuur tot de volgende dag staan, waarna het reactiemeng-sel onder verminderde druk tot 100 ml werd geconcentreerd. Vervolgens werd het mengsel tot 0°C gekoeld en 12 uren op de vermelde temperatuur gehouden. Het verkregen neergeslagen produkt werd geïsoleerd, met water gewassen en onder verminderde druk gedroogd.A solution of cyclopentylacetic acid (50 g, 0.38 mol) in benzene (10 ml) was treated with thionyl chloride (100 ml) and the resulting mixture was refluxed with stirring for 16 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced thirds. A tan oil was obtained. The oil was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and the solution was cooled to 0 ° C. Concentrated ammonium hydroxide (200 ml) was added to the solution with stirring over 1 hour. The mixture was allowed to stand at room temperature until the following day, after which the reaction mixture was concentrated to 100 ml under reduced pressure. The mixture was then cooled to 0 ° C and kept at the stated temperature for 12 hours. The resulting precipitated product was isolated, washed with water and dried under reduced pressure.

10 Men verkreeg cyclopentylaceetamide (21,7 g» 28 %) als een kleurloos vast produkt (smeltpunt 137 - 139°C).Cyclopentylacetamide (21.7 g, 28%) was obtained as a colorless solid product (mp 137-139 ° C).

Voorbeeld XVIIExample XVII

N-(3.4-dimethoxyfenyl)-N1-cyclopentylacetyl-ureumN- (3,4-dimethoxyphenyl) -N1-cyclopentylacetyl urea

Een mengsel van 3*4—dimethoxyfenylisocyanaat (3,0 g, 15 0,028 mmol) en cyclopentylaceetamide (3i81 g,. 0,028 mmol), werd door verhitten op 130 - 140°C gesmolten-en 3 uren op de vermelde temperatuur gehouden. De vaste massa werd gekoeld en met aceton .A mixture of 3 * 4-dimethoxyphenyl isocyanate (3.0g, 0.028mmol) and cyclopentylacetamide (81g, 0.028mmol) was melted by heating at 130-140 ° C and held at the stated temperature for 3 hours. The solid mass was cooled and with acetone.

(30 ml) behandeld. Men verkreeg N-(3.4-dimethoxy fenyl)-N’-cyclopen-tylacetyl-ureum (6,95 g» 78,9 #), smeltpunt 180 - 210°G onder oiit-20 leding.(30 ml) treated. N- (3,4-dimethoxyphenyl) -N'-cycloptylacetyl urea (6.95 g, 78.9 #), melting point 180-210 ° C, was obtained with emptying.

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

3-methoxy—tf-n-butoxyni t r ob enz een3-methoxy-tf-n-butoxyni t r ob etc a

Natriumhydride (minerale olie) (50-procents, 1,44 g, 0,03 mol) werd bij -5°C aan een oplossing van 3*-methoxy-4—hydroxy-25 nitrobenzeen (3»?8 g, 0,02 mmol) in watervrij dimethylformamide (25 ml) toegevoegd. Nadat het mengsel 1$ minuten op kamertemperatuur was gehouden werd daaraan n-butylbromide (4,11 g) ineens toegevoegd en het mengsel werd vervolgens 2 uren op kamertemperatuur en daarna-2,5 uren op 8o°C gehouden. Na de afkoeling werd het reac-30 tiemengsel in ijs (100 g) gegoten, waarna het mengsel met ether (3 x 100 ml) werd geextraheerd. De ether werd met water (2 x 75 ml) gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Door verdampen van de ether werd een taankleurige olie verkregen die in warm hexaan werd gekristalliseerd. Men verkreeg 3-methoxy-4-n-butoxynitrobenzeen 35 (1,72 g, 38,5 %), smeltpunt 53 - 54°C.Sodium hydride (mineral oil) (50%, 1.44 g, 0.03 mol) was added at -5 ° C to a solution of 3 * -methoxy-4-hydroxy-25 nitrobenzene (3-8 g, 0, 02 mmol) in anhydrous dimethylformamide (25 ml). After the mixture was kept at room temperature for 1 minute, n-butyl bromide (4.11 g) was added all at once and the mixture was then kept at room temperature for 2 hours and then at 80 ° C for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into ice (100 g) and the mixture was extracted with ether (3 x 100 ml). The ether was washed with water (2 x 75 ml) and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the ether gave a tan oil which was crystallized in warm hexane. 3-Methoxy-4-n-butoxynitrobenzene 35 (1.72 g, 38.5%), mp 53-54 ° C, was obtained.

Voorbeeld XIXExample XIX

3-methoxy-4-n-butoxyaniline-hydrochloride3-methoxy-4-n-butoxyaniline hydrochloride

Een oplossing van 3-me thoxy-4-n-butoxyni trob enz een (1,1 g, 0,004 mmol) in ethanol (50 ml) en geconcentreerd water bevattend 40 chloorwaterstofzuur (2 ml) werd met 10-procents Pd/C (0,2 g) behan- 7908848 ' * 12 ’ ** .A solution of 3-methoxy-4-n-butoxynibrob etc a (1.1 g, 0.004 mmol) in ethanol (50 ml) and concentrated water containing 40 hydrochloric acid (2 ml) was added with 10% Pd / C ( 0.2 g) treated 7908848 '* 12' **.

deld. get mengsel werd 2 uren met waterstof onder een druk van 3,2 at geschud, door celite gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Men verkreeg 3-,raethoxy-4-n-butoxyaniline-hydrochlo-ride (1,0 g, 88 %) als een grijs vast produkt (smeltpunt 250°C on-5 der ontleding).deld. The mixture was shaken with hydrogen under a pressure of 3.2 at 2 hours, filtered through celite and concentrated under reduced pressure. 3-, Raethoxy-4-n-butoxyaniline hydrochloride (1.0 g, 88%) was obtained as a gray solid product (mp 250 ° C under decomposition).

Voorbeeld XXExample XX

4-ethoxy- 5-methoxy-2-nitroac etofenon4-ethoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenone

Salpeterzuur (180 ml) (40- tot 60-procents) werd in ijswater gekoeld, 4-ethoxy-3-methoxy-acetofenon (30 g, 0,154 mmol) werd 10 portiegewijs toegevoegd en er werd een lichtbruine oplossing gevormd, Nadat men het reactiemengsel 10 minuten had laten staan werd het reactiemengsel in ijswater gegoten» Het daarbij verkregen gele vaste produkt werd afgefiltreerd en uit isopropylalcohol gekristalliseerd. Men verkreeg 4-ethoxy-3-methoxy-2-nitroacetofenon (30,1 g, 15 81,9 %), smeltpunt 105 - 109°C).Nitric acid (180 ml) (40-60%) was cooled in ice water, 4-ethoxy-3-methoxy-acetophenone (30 g, 0.154 mmol) was added portionwise and a light brown solution was formed. After the reaction mixture was The reaction mixture was poured into ice water for 10 minutes. The resulting yellow solid product was filtered off and crystallized from isopropyl alcohol. 4-ethoxy-3-methoxy-2-nitroacetophenone (30.1 g, 81.9%, mp 105-109 ° C) was obtained.

Voorbeeld XXIExample XXI

2-amino-4-ethoxy-5-methoxyacetofenoa2-amino-4-ethoxy-5-methoxyacetophenoa

Een mengsel van 4-ethoxy-5-niethoxy-2-nitroaeetofenon (20,1 g, 84 mmol) in ijsazijn (144,2 ml) en water (144,2 ml) werd 20 bij 90 - 95°Q met ijzerpoeder (20,1 g) behandeld (portiegewijs toegevoegd in 1 uur). Het water werd aan het begin van de omzetting en daarna met tussenpozen van 15 minuten toegevoegd (vijf keren/telkens 5 ml). Na 2 uren werd het mengsel met water verdund en het daarbij verkregen lichtgroene neerslag werd afgefiltreerd. Door herkristal-25 lisatie uit isopropanol verkreeg men 2-amino-4-ethoxy-5-methoxy-acetofenon als geel vast produkt (13,5 g, 76,8 #), smeltpunt 154 -'156°C.A mixture of 4-ethoxy-5-nonhoxy-2-nitroaetophenone (20.1 g, 84 mmol) in glacial acetic acid (144.2 ml) and water (144.2 ml) was added at 90 - 95 ° Q with iron powder ( 20.1 g) treated (added portionwise over 1 hour). The water was added at the start of the reaction and then at 15 minute intervals (five times / 5 ml each). After 2 hours, the mixture was diluted with water and the resulting light green precipitate was filtered off. Recrystallization from isopropanol gave 2-amino-4-ethoxy-5-methoxy-acetophenone as a yellow solid product (13.5 g, 76.8 #), mp 154-156 ° C.

Voorbeeld XXIIExample XXII

• 2-(N-carbethoxyamino)-4-ethoxy-5-methoxyacetofenon 3© Ethylchloorformiaat (12 g, 117 mmol) werd onder roeren aan 2-amino-4-ethöxy-5-methoxyacetofenon (11,4 g, 59,5 mmol) opgelost in tetrahydrofuran (200 ml) toegevoegd. Een oplossing van natriumhydroxide in water (3,7 g in 10 ml water) werd toegevoegd en de oplossing werd 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt en daarna onder 35 verminderde druk geconcentreerd. De verkregen lichtbruine rest werd met chloroform geëxtraheerd (2 x 125 ml), boven natriumsulfaat gedroogd, afgefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Het onzuivere produkt werd uit n-hexaan (200 ml) herkris-talliseerd. Men verkreeg 2-(N-carbethoxyamino)-4-ethoxy-5-methoxy-40 ace-tofenon (14,5 g, 94,7 #), smeltpunt 91 - 93°C».2- (N-carbethoxyamino) -4-ethoxy-5-methoxyacetophenone 3 © Ethyl chloroformate (12 g, 117 mmol) was stirred with 2-amino-4-ethoxy-5-methoxyacetophenone (11.4 g, 59.5 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (200 ml). An aqueous solution of sodium hydroxide (3.7 g in 10 ml of water) was added and the solution was refluxed for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting light brown residue was extracted with chloroform (2 x 125 ml), dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was recrystallized from n-hexane (200 ml). 2- (N-carbethoxyamino) -4-ethoxy-5-methoxy-40-acetophenone (14.5 g, 94.7 #), mp 91-93 ° C, was obtained.

é I ü 6 J ^ 9 13 wé I ü 6 J ^ 9 13 w

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

4-n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetofenon %-n-butoxy-5-methoxyacetofenon (%5,33 g» 20% mmol) werd bij 0°C in 5 minuten aan salpeterzuur (2δ0 ml, soortelijke dichtheid 5 1,%2) toegevoegd. Nadat het mengsel 10 minuten op de vermelde tem peratuur was gehouden werd de donkerbruine oplossing in ijswater (1 liter) gegoten. Set onzuivere produkt werd door filtratie geïsoleerd. Door herkristallisatie uit methanol (200 ml) verkreeg men %-n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetofenon als geel vast produkt (32,76 g, 10 60,1 #), smeltpunt 76 - 77°C.4-n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenone% -n-butoxy-5-methoxyacetophenone (% 5.33 g »20% mmol) was treated with nitric acid (2δ0 ml, specific gravity 5) at 0 ° C in 5 minutes 1,% 2). After the mixture was kept at the stated temperature for 10 minutes, the dark brown solution was poured into ice water (1 liter). The crude product was isolated by filtration. Recrystallization from methanol (200 ml) gave n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenone as a yellow solid product (32.76 g, 60.1 #), mp 76-77 ° C.

Voorbeeld XXIVExample XXIV

2-amino-%-n-butoxy-5-methoxyaceto fenon2-amino -% - n-butoxy-5-methoxyaceto phenone

Een mengsel van %-n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetofenon (30,66 *g, 115 mmol) in ijsazijn (205 ml) en water (205 ml) werd bij Q nuaswijdte volgens 15 90 - 95 C met ijzerpoeder (6%,% g/ DIN nr. 1%), behandeld, dat in 1 uur werd toegevoegd; het water werd aan het begin van de omzetting en daarna met tussenpozen van 15 minuten toegevoegd (in totaalA mixture of% n-butoxy-5-methoxy-2-nitroacetophenone (30.66 * g, 115 mmol) in glacial acetic acid (205 ml) and water (205 ml) was adjusted at 90 ° - 95 ° C with iron powder at Q (6%,% g / DIN No. 1%), treated, which was added over 1 hour; the water was added at the start of the conversion and then at 15 minute intervals (total

5 keren/telkens 5 ml). Nadat het reactiemengsel 2 uren op 9-0 - 95°C5 times / 5 ml each). After the reaction mixture is at 9-0 - 95 ° C for 2 hours

was gehouden werd het reactiemengsel met water (1000 ml) verdund en 20 het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Het daarbij verkregen donkerbruine vaste produkt werd met chloroform (2 liter) gewassen.the reaction mixture was diluted with water (1000 ml) and the precipitated product was filtered off. The dark brown solid product obtained thereby was washed with chloroform (2 liters).

De chloroform werd gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Men verkreeg het produkt in de vorm van een lichtbruine siroop dat enige tijd te hebben gestaan 25 kristalliseerd. Door herkristallisatie van· een gedeelte (3,10 g) uit isopropanol (30 ml) verkreeg men het 2-amino-%-n-butoxy-5-methoxy- acetofenon als geel vast produkt (1,90 g), smeltpunt 88 - 89°C.The chloroform was dried (Na 2 SO 4), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The product was obtained in the form of a light brown syrup which had been crystallized for some time. Recrystallization of a portion (3.10 g) from isopropanol (30 ml) gave the 2-amino -% n-butoxy-5-methoxyacetophenone as a yellow solid product (1.90 g), mp 88 - 89 ° C.

Voorbeeld XXVExample XXV

%-n-butoxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxyac eto fenon 30 Ethylchloorformiaat (23,6 ml, ©,2%7 mol) werd onder roeren voorzichtig aan 2-amino-%-n-butoxy-5-methoxyacetofenon (23,10 g, 0,097 mol) opgelost in tetrahydrofuran (500 ml) toegevoegd. Een oplossing van natriumhydroxide (7,85 g, 0,196 mol) in water (2% ml) werd langzaam tóegevoegd en de verkregen oplossing werd 2 uren on-35 der terugvloeikoeling gekookt. Het tetrahydrofuran werd onder verminderde druk uit het reactiemengsel verdampt. Het verkregen bruine water bevattende mengsel werd met chloroform (% x 150 ml) geëxtraheerd, gedroogd (Na^SO^) en de chloroform werd onder verminderde •druk verwijderd. Men verkreeg een bruine siroop die na enige tijd %0 te hebben gestaan kristalliseerde. Door herkristallisatie uit 7908849 Y' ·' . 14% n-butoxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxyacetophenone 30 Ethyl chloroformate (23.6 ml, ©, 2% 7 mol) was gently stirred to 2-amino-%-n-butoxy-5 methoxyacetophenone (23.10 g, 0.097 mol) dissolved in tetrahydrofuran (500 ml) was added. A solution of sodium hydroxide (7.85 g, 0.196 mol) in water (2% ml) was added slowly and the resulting solution was refluxed for 2 hours. The tetrahydrofuran was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure. The resulting brown aqueous mixture was extracted with chloroform (% x 150 ml), dried (Na 2 SO 4) and the chloroform was removed under reduced pressure. A brown syrup was obtained which crystallized after standing for a period of% 0. By recrystallization from 7908849 Y '·'. 14

hexaan verkreeg men 4-n-butoxy-2-(N-carbethoxyamino)-5-methoxy-' acetofènon als lichtgeel vast produkt (smeltpunt 64 - 66°C). Voorbeeld XXVIhexane, 4-n-butoxy-2- (N-carbethoxyamino) -5-methoxy-acetophenone was obtained as a pale yellow solid (mp 64-66 ° C). Example XXVI

4- (2'.6 ,-dichloorbenzyloxy)-5-methoxy-2‘-nitroacetofenon 5 Aan HNO- (soortelijk gewicht 1,42, 285 ml) dat in ijs- 3 water was gekoeld werd portiegewijs 4-(2*.6'-dichloorbenzyloxy)- 5- methoxyacetofenon (56,27 g» 0,173 mol) toegevoegd. Er werd een rood vast produkt verkregen. Het reactiemengsel werd uit het ijsbad genomen en in een oliebad op 30°C gebracht. De temperatuur werd4- (2'.6, -dichlorobenzyloxy) -5-methoxy-2'-nitroacetophenone 5 To HNO- (specific gravity 1.42, 285 ml) cooled in ice-water was added portionwise 4- (2 *. 6'-dichlorobenzyloxy) - 5-methoxyacetophenone (56.27 g, 0.173 mol) was added. A red solid product was obtained. The reaction mixture was taken from the ice bath and placed in an oil bath at 30 ° C. The temperature became

10 10 minuten op 30°C gehouden. In de vermelde tijd Veranderde de rode kleur van het vaste produkt in geel. Het reactiemengsel werd vervolgens in ijswater (1 liter) gegoten en het daarbij verkregen gele vaste produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen (100 ml) en gedroogd. Men verkreeg 4-(2’.6,-dichloorbenzyloxy)-5-methoxy-2-ni-15 troacetofenon als geel vast produkt (smeltpunt 148 - 151°C). Voorbeeld XXVIIHeld at 30 ° C for 10 minutes. In the stated time, the red color of the solid product changed to yellow. The reaction mixture was then poured into ice water (1 liter) and the resulting yellow solid product was filtered off, washed with water (100 ml) and dried. 4- (2,6'-dichlorobenzyloxy) -5-methoxy-2-ni-15-troacetophenone was obtained as a yellow solid (mp 148-151 ° C). Example XXVII

2-amino-^-(2l .6 '-dichloorbenzyloxyj^-methoxyacetofenon2-amino - ^ - (2l. 6'-dichlorobenzyloxy] -methoxyacetophenone

Een mengsel van 4-(2 * .6 '-dichloorbenzyloxyJ^-methoxy-H-ni-troacetofenon (60,98 g, 0,165 mol) in ijsazijn (428,5 ml) en water 20 (428,5 ml) werd bij 90 - 95°C met ijzerpoeder .034,4 g) "behandeld, dat onder sterk roeren in 0,5 uren in 10 - 12 porties werd toegevoegd. Nadat de toevoeging was voltooid werd de suspensie 2 uren op 90 - 95°C gehouden. Het reactiemengsel werd vervolgens. nog V uren op 90 - 95°C gehouden en daarna gekoeld* Aan het reactiemengsel werd 25 water (1 liter) toegevoegd en het daarbij verkregen donkerbruine . vaste produkt werd afgefiltreerd en met chloroform (2 liter) gewassen. De chloroform werd gedroogd (Na^SO^), gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Men verkreeg een bruin vast produkt. Door herkristallisatie uit methanol (500 ml) en 30 behandeling met actieve kool verkreeg men 2-amino-4-(2r.6’-dichloor-benzyloxy)-5-methoxyacetofenon als geel vast produkt (22,7.1 g); smeltpunt 86 - δδ°0.A mixture of 4- (2 *. 6 '-dichlorobenzyloxy] -methoxy-H-ni-troacetophenone (60.98 g, 0.165 mol) in glacial acetic acid (428.5 ml) and water (428.5 ml) was added at 90 - 95 ° C with iron powder. 034.4 g) ", which was added in 10 - 12 portions under vigorous stirring over 0.5 hours. After the addition was completed, the suspension was kept at 90 - 95 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then kept at 90 DEG-95 DEG C. for a further 4 hours and then cooled. 25 Water (1 liter) was added to the reaction mixture and the resulting dark brown solid product was filtered off and washed with chloroform (2 liters). The chloroform was dried (Na 2 SO 4), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a brown solid product Recrystallization from methanol (500 ml) and treatment with activated carbon gave 2-amino-4- (2r, 6'-dichloro-benzyloxy) -5-methoxyacetophenone as a yellow solid (22.7.1 g); mp 86 - δδ ° 0.

. Voorbeeld XXVIII. Example XXVIII

2-(N-carbethoxyamino)-4-(21.6 t-dichloorbenzyloxy)-5--methoxyaceto-35 fenon , Ethylchloorformiaat (16,28 g, 0,150 mol) werd voorzichtig onder roeren aan 2-amino-4-(2' .6'-dichloorbenzyloxyj^-methoxyace-tofenon (20,41 g, 0,058 .mol) toegevoegd, dat in tetrahydrofuran (500 ml) was opgelost. Een oplossing van natriumhydroxide (4,84 g, 40 0,121 mol) in water (.20 ml) werd langzaam toegevoegd en de verkre- 7909943 15 · * ' 1 » gen oplossing werd onder terugvloeikoeling 2,5 aren gekookt. Het tetrahydro furan werd onder verminderde druk uit het reactiemengsel verdampt. Men verkreeg een lichtbruin vast produkt. Water (50 ml) werd toegevoegd en het verkregen mengsel werd met chloroform (3 x 5 150 ml) geextraheerd en gedroogd (Na^SO^). De chloroform werd ver volgens onder verminderde druk verdampt. Men verkreeg een geel vast produkt. Door herkristallisatie uit isopropanol verkreeg men 2-(N-carbethoxyamino)-4-(2f.6 '-dichloorbenzyloxyj^-niethoxyaceto-fenon als zuiver wit vast produkt (smeltpunt 160 - 162°C), 7»80 g.2- (N-carbethoxyamino) -4- (21.6 t-dichlorobenzyloxy) -5-methoxyaceto-35 phenone, Ethyl chloroformate (16.28 g, 0.150 mol) was gently stirred with 2-amino-4- (2 '. 6'-Dichlorobenzyloxy-methoxyacetophenone (20.41 g, 0.058 mol) dissolved in tetrahydrofuran (500 ml) A solution of sodium hydroxide (4.84 g, 40 0.121 mol) in water (.20 ml) was added slowly and the resulting solution was refluxed for 2.5 ears The tetrahydro furan was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure to give a light brown solid product Water (50 ml ) was added and the resulting mixture was extracted with chloroform (3 x 150 ml) and dried (Na 2 SO 4) The chloroform was then evaporated under reduced pressure to give a yellow solid product Recrystallization from isopropanol 2- (N-carbethoxyamino) -4- (2f-6'-dichlorobenzzyloxy] -nothoxyaceto-phenone as pure white solid product (melting point 1 60-162 ° C), 7-80 g.

10 Voorbeeld XXIX10 Example XXIX

4-benzyloxy-5-methoxy-6-nitroacetofenon 4-benzyloxy-3-methoxyacetofenon (61,0 g, 0,234 mol) werd bij 0 - 20°C aan salpeterzuur (110 ml, soortelijk gewicht 1,42) toegevoegd. Ha 2 - 5 minuten trad een hevige reactie op, waarbij; alle 15 produkten werden opgelost. De daarbij verkregen donkerbruine oplossing werd in ijswater (1 liter) gegoten en het onzuivere produkt werd door filtratie geïsoleerd. Door twee keren herkistalliseren uit methanol verkreeg men 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetofenon als lichtgeel vast produkt (40,0 g, 57*3 #)> smeltpunt 141 - 143°C. .4-benzyloxy-5-methoxy-6-nitroacetophenone 4-benzyloxy-3-methoxyacetophenone (61.0 g, 0.234 mol) was added to nitric acid (110 ml, specific gravity 1.42) at 0-20 ° C. After 2 - 5 minutes a violent reaction occurred, whereby; all 15 products were dissolved. The resulting dark brown solution was poured into ice water (1 liter) and the crude product was isolated by filtration. Recrystallization from methanol twice gave 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitroacetophenone as a pale yellow solid product (40.0 g, 57 * 3 #)> mp 141-143 ° C. .

20 Voorbeeld XXXExample XXX

6,7-dihydroxy-4-methyl-2-(1H)-chinazolinon-hydraat6,7-dihydroxy-4-methyl-2- (1H) quinazolinone hydrate

Een oplossing van 6.7-dimethoxy-4-methyl-2(lH)-chinazolinon (12,4 g, 0,057 mol) in azijnzuur (300 ml) en broomwaterstofzuur (240 ml, 48-procents in water) werd 19 uren onder terugvloeikoeling 25 gekookt. De oplossing werd in een bad van ijswater gekoeld en het geprecipiteerde hydrobromide-zout (8,0 g) werd door filtratie geïsoleerd ei vervolgens met een overmaat aceton gewassen. Het zout werd in water (73 ml) opgelost en daaraan werd verzadigd water bevattend natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd totdat de pH neutraal 30 was. De geprecipiteerde vrije base werd door filtratie geïsoleerd en met aceton gewassen. Men verkreeg 6«7-dihydroxy-4-methyl-2(lE)-chinazolïnon-hydraat (4,3 g, 41,0 %) als lichtgeel vast produkt; smeltpunt 32Q°C onder ontleding..A solution of 6.7-dimethoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone (12.4 g, 0.057 mol) in acetic acid (300 ml) and hydrobromic acid (240 ml, 48% in water) was refluxed for 19 hours. cooked. The solution was cooled in an ice-water bath and the precipitated hydrobromide salt (8.0 g) was isolated by filtration isolated egg then washed with excess acetone. The salt was dissolved in water (73 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added thereto until the pH was neutral. The precipitated free base was isolated by filtration and washed with acetone. 6'-7-Dihydroxy-4-methyl-2 (1E) -quinazolinone hydrate (4.3 g, 41.0%) was obtained as a pale yellow solid product; melting point 32 ° C under decomposition.

Voorbeeld XXXIExample XXXI

35 7-hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrobromide35 7-hydroxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone hydrobromide

Een oplossing van 7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2(1H)-_chinazolinon (20,0 g, 0,0675 mol) in azijnzuur (350 ml) en broomwaterstofzuur (325 ml* 48-procents water bevattend) werd 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd in een bad van ijswater 40 gekoeld en het daarbij verkregen vaste produkt (10,1 g)werd door 7 9 0 8 8 4 3 “ t ΐβ · : filtreren geïsoleerd/ met warm methanol gewassen en vervolgens uit water (150 ml) herkristalliseerd. Men verkreeg zuiver 7-hydroxy- 6-methoxy-if—methyl-2(lH)-chinazolinon-hydrobromide als geelachtig groen vast produkt (9,0 g, %); smeltpunt 303 - 305°C.A solution of 7-benzyloxy-6-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone (20.0g, 0.0675 mol) in acetic acid (350ml) and hydrobromic acid (containing 325ml * 48% water) was refluxed for 4 hours. The solution was cooled in an ice water bath 40 and the resulting solid product (10.1 g) was isolated by filtration / washed with warm methanol and then from water (150 ml) by 7 9 0 8 8 4 3 ) recrystallized. Pure 7-hydroxy-6-methoxy-ifmethyl-2 (1H) -quinazolinone hydrobromide was obtained as a yellowish-green solid product (9.0 g,%); mp 303-305 ° C.

5 Voorbeeld XXXII5 Example XXXII

6-hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrobromide- halfhydraat 6.7-dimethoxy-^-methyl-2(1H)-chinazolinon (6,2 g, 0,0283 mol) in azijnzuur (150 ml) en broómwaterstofzuur (120 ml, 48-procents in 10 water) werd 19 uren gekookt. De oplossing werd in een bad van ijswater gekoeld en het daarbij verkregen vaste produkt (3,1 g) werd door filtratie geïsoleerd. Door verwijderen van het oplosmiddel uit het filtraat verkreeg men een olieachtige rest (1,95 g) die uit water en daarna uit methanol (2 keren) werd herkristalliseerd. Men 15 verkreeg zuiver 6-hydroxy-7-®ethoxy-ii—methyl-2(lH)-chinazolinon-hydrobromide-halfhydraat als geelachtig groen vast produkt (0,6 g, 7,1 %)·, smeltpunt 230 - 232°0.6-Hydroxy-7-methoxy-4-methyl-2 (1H) -quinazolinone hydrobromide semhydrate 6.7-dimethoxy-1-methyl-2 (1H) -quinazolinone (6.2 g, 0.0283 mol) in acetic acid ( 150 ml) and hydrobromic acid (120 ml, 48% in 10 water) was boiled for 19 hours. The solution was cooled in an ice-water bath and the resulting solid product (3.1 g) was isolated by filtration. Removal of the solvent from the filtrate gave an oily residue (1.95 g) which was recrystallized from water and then from methanol (2 times). Pure 6-hydroxy-7-ethoxy-2-methyl-2 (1H) -quinazolinone hydrobromide semohydrate was obtained as yellowish-green solid product (0.6 g, 7.1%), mp 230-232 ° 0.

7908849 177908849 17

Tabel A STable AS

• R"° r o ïï r R* R»> ORF Bloeddruk- Dosis (MPR) verlaging _ _ _ _ (SïïR) in mm _ n-Cio^i CH3 CH3 15757 12 100 n-C10H13 CH3 CH3 15643 18 - 100 ch3 g2h3 ch3 15710 27,5 40 CH3 n-C^ffg CH3 15724 17 10 ch3 H ce3 15417 -6 100 CH3 ïï ïï 15615 -12 100 Cïï3 Cïï3 H 15403 12 100• R "° ro ïï r R * R»> ORF Blood Pressure Dose (MPR) decrease _ _ _ _ (SïïR) in mm _ n-Cio ^ i CH3 CH3 15757 12 100 n-C10H13 CH3 CH3 15643 18 - 100 ch3 g2h3 ch3 15710 27.5 40 CH3 nC ^ ffg CH3 15724 17 10 ch3 H ce3 15417 -6 100 CH3 iïïï 15615 -12 100 Cïï3 Cïï3 H 15403 12 100

Tabel BTable B

ORF Toename in RBS (%) Dosis (MPR) 15757 NA 13,9 15643 * + 44 I3i 9 15710 NA 13,9 15724 + 2é 13,9 15417 + 16 · 13,9 .ORF Increase in RBS (%) Dose (MPR) 15757 NA 13.9 15643 * + 44 I3i 9 15710 NA 13.9 15724 + 2é 13.9 15417 + 16 · 13.9.

156-15 + 49 13,9 15403 + 29 13,9156-15 + 49 13.9 15403 + 29 13.9

De in de tabellen gebruikte afkortingen hebben de volgende betekenissen:The abbreviations used in the tables have the following meanings:

Tabel A: gemeten waarden van de verlaging van de bloeddruk bij de spontane hypertensieve rat (SÏÏR); de vermelde waarden ge-5 ven de verlaging van de bloeddruk in millimeter aan, be trokken op de controle; NA betekent r,niet actief”; de doses zijn aangegeven in mg werkzame component per kg lichaamsgewicht.Table A: Measured values of the reduction in blood pressure in the spontaneous hypertensive rat (SIIR); the reported values indicate the decrease in blood pressure in millimeters relative to the control; NA means r, not active ”; the doses are given in mg of active ingredient per kg of body weight.

Tabel B: Toename in de renale bloed-stroming (%) betrokken op de 10 controle; de proef werd in een aantal dagen uitgevoerd; actieve renale vasodilatoren veroorzaken een toename in de renale bloed-stroming (RBS).Table B: Increase in renal blood flow (%) based on the control; the test was carried out over a number of days; active renal vasodilators cause an increase in renal blood flow (RBS).

79088497908849

Claims (6)

1. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde ehina- zolinen, met het kenmerk, dat men op op zichzelf bekende wijze gesubstitueerde chinazolinên met de formule 1 bereidt, 5 waarin een alkylgroep met k - 20 koolstofatomen of een cycloal-kylgroep en X en Y waterstofatomen, halogeenatomen, nitrogroepen, alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen, alkoxygroepen met een klein aantal koolstofatomen, arylgroepen, arylalkylöxygroepen, hydroxylgroepen, acyloxygroepen, aryloxygroepen, aminogroepen, al-10 kylaminogroepen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, dialkylaminogroepen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, amidogroepen, alkylamidogroepen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, dialkylamidogroepen met een klein aantal koolstofatomen in de alkylresten, cyaangroepen, groepen 15 -C00H, groepen -COO-alkyl met een klein aantal koolstofatomen in de alkylrest, groepen -CHO, groepen -CHgOH, groepen -CB^O-acyl, of groepen -CHgO-aryl voorstellen, alsmede de farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten daarvan·1. Process for the preparation of substituted ehinazolines, characterized in that substituted quinazolines of the formula I are prepared in known manner, in which an alkyl group with k-20 carbon atoms or a cycloalkyl group and X and Y hydrogen atoms , halogen atoms, nitro groups, alkyl groups with a small number of carbon atoms, alkoxy groups with a small number of carbon atoms, aryl groups, arylalkyloxy groups, hydroxyl groups, acyloxy groups, aryloxy groups, amino groups, al-10 kylamino groups with a small number of carbon atoms, dialkylamino groups with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, amido groups, alkylamido groups with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, dialkylamido groups with a small number of carbon atoms in the alkyl radicals, cyano groups, groups 15 -C00H, groups -COO-alkyl with a small number of carbon atoms in the alkyl radical, groups -CHO groups -CHgOH, groups -CB ^ O-acyl, or groups -CHgO-aryl for and the pharmaceutically suitable acid addition salts thereof · 2. Werkwijze voor de bereiding van gesubstitueerde chinazo-20 linen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2 bij aanwezigheid van polyfos-. forzuur verhit of b) een verbinding met de formule 3 bij aanwezigheid van ammoniura-acetaat met ammoniak verhit, en indien gewenst de farmaceutisch 25 geschikte zuuradditiezouten van de verkregen verbindingen bereidt.2. Process for the preparation of substituted quinazo-20 linen, characterized in that a) a compound of the formula II is used in the presence of polyphos-. formic acid, or b) a compound of the formula III heated in the presence of ammonium acetate with ammonia, and, if desired, prepare the pharmaceutically suitable acid addition salts of the resulting compounds. 3· Werkwijze volgens conclusie 1, met het- kenmerk, dat men 4-n-decyl-6.7-dimethoxy-2-(1H)-chinazolinon bereidt door cyclisering van N-O^-dimethoxyfenylJ-N'-undecanoyl-ureum bij aanwezigheid van polyfosforzuur. 30 k· Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat men 6*7^dimethoxy-if-n-hexyl-2(lH)-chinazolinon bereidt , door cyclisering van N-(3«1»-dimethoxyfenyl)-N,-heptanoylureum bij aanwezigheid van polyfosforzuur·3. Process according to claim 1, characterized in that 4-n-decyl-6,7-dimethoxy-2- (1H) -quinazolinone is prepared by cyclizing NO-dimethoxyphenyl-N'-undecanoyl urea in the presence of polyphosphoric acid . 30 k. Process according to claim 1, characterized in that 6 * 7 ^ dimethoxy-if-n-hexyl-2 (1H) -quinazolinone is prepared by cyclizing N- (3 «1» -dimethoxyphenyl) -N , -heptanoylurea in the presence of polyphosphoric acid 5· Werkwijze volgens conclusie 1, :m e t het ken-35 merk, dat men 6.7-dimethoxy-4-n-hexadecyl-2(1H)-chinazolinon bereidt door cyclisering van N-(3»^"difflethoxyfenyl)-N,-heptadecanoyl-ureum bij aanwezigheid van polyfosforzuur.The process according to claim 1, characterized in that 6,7-dimethoxy-4-n-hexadecyl-2 (1H) -quinazolinone is prepared by cyclizing N- (3 '' difflethoxyphenyl) -N, - heptadecanoyl urea in the presence of polyphosphoric acid. 6. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten ter behandeling van hypertensie, bradycardie en voor detoepas-kO sing als cardiotonisch middel, met het kenmerk, 7908849 * · 19 - * » dat men gesubstitueerde chinazolinen met de formule 1 of farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten daarvan met een drager en/of andere toevoegsels in een daartoe geschikte vorm brengt.6. Process for the preparation of pharmaceutical preparations for the treatment of hypertension, bradycardia and for the application as a cardiotonic agent, characterized in that substituted quinazolines of the formula 1 or pharmaceutically suitable acid addition salts thereof with a carrier and / or other additives in a suitable form. 7. Gevormde farmaceutische preparaten, bereid volgens con-5 clusie 6. ** ****** c. 79 0.8 8 497. Formed pharmaceutical preparations, prepared according to claim 5. ** ****** c. 79 0.8 8 49