NL7907432A - ANTIGEN OR ANTIBODY-CONTAINING MICROPARTICLES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE OF THE MICROPARTICLES - Google Patents

Description

' 1* -1- 20932/Vk/iv1 * -1- 20932 / Uk / iv

Aanvrager: Stolle Research and Development Corporation, Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten van Amerika.Applicant: Stolle Research and Development Corporation, Cincinnati, Ohio, USA.

Korte aanduiding: Antigeen of antilichaam houdende microdeeltjes, werkwijze voor het bereiden hiervan en de toepassing van de microdeeltjes.Short designation: Antigen or antibody-containing microparticles, method of preparation thereof and use of the microparticles.

55

De uitvinding heeft betrekking op antigeen of antilichaam houdende microdeeltjes voor de actieve of passieve immunisatie van vrouwelijke lichaamsdelen in verband met geboorteregeling. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de microdeeltjes en op een werkwijze 10 voor het actief of passief opwekken van immunisatie. De uitvinding heeft ver der betrekking op microdeeltjes met contraceptief middel en op een werkwijze voor het toevoeren van een dergelijk middel.The invention relates to antigenic or antibody-containing microparticles for the active or passive immunization of female body parts in connection with birth control. The invention further relates to a method for preparing the microparticles and to a method for actively or passively inducing immunization. The invention further relates to microparticles containing a contraceptive agent and to a method of supplying such an agent.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het toevoeren van therapeutische of medicinale middelen in de uterus en 15 de fallopiaanbuizen (eileiders) van de vrouwelijke voortplantingsorganen.More particularly, the invention relates to a method of supplying therapeutic or medicinal agents into the uterus and the fallopian tubes (fallopian tubes) of the female reproductive organs.

De tot nu toe toegepaste werkwijzen voor het beïnvloeden van de inwendige voortplantingsorganen van de vrouw .hebben in principe betrekking op de orale opname of de injectie van geneesmiddelen bij de patiënt ten einde ziekten te behandelen en om de vrouwelijke voortplantingscyclus te regelen. Er zijn 20 slechts weinig methoden bekend waarbij de vrouwelijke voortplantingsorganen behandeld kunnen worden door het direct toevoeren van een therapeutisch middel aan de uterus. Een techniek die de directe toevoer van een contraceptief steroïde aan de uterus bewerkstelligt is het progestert-orgaan hetgeen een medicinaal intrauterine-orgaan is. Dit orgaan is beschreven in de Amerikaanse 25 octrooischriften 3.699.951 en 3.777.015. Het nadeel dat samenhangt met dit in te brengen orgaan is dat het noodzakelijk is dat de behandeling gebeurt door een geneesheer omdat het orgaan in de uterus moet worden geplaatst. Daarom is er nog steeds behoefte aan een verbeterde werkwijze om een contraceptief middel toe te voeren evenals andere medicinale middelen zoals antigenen en 30 antilichamen die men zelf kan toedienen.The methods used hitherto for influencing the internal reproductive organs of the woman basically relate to the oral uptake or injection of drugs into the patient in order to treat diseases and to regulate the female reproductive cycle. Few methods are known in which the female reproductive organs can be treated by directly applying a therapeutic agent to the uterus. A technique that effects the direct delivery of a contraceptive steroid to the uterus is the progestering organ, which is a medicinal intrauterine organ. This device is described in U.S. Pat. Nos. 3,699,951 and 3,777,015. The drawback associated with this insertable organ is that it is imperative that the treatment be performed by a physician because the organ must be placed in the uterus. Therefore, there is still a need for an improved method of administering a contraceptive as well as other medicaments such as antigens and self-administering antibodies.

Er zijn diverse technieken bekend waardoor contraceptieve middelen in de vorm van microcapsules aangebracht kunnen worden in de vagina, doch bij deze technieken heeft er geen transport plaats van de microcapsules via de cervix naar de uterus. In de Amerikaanse octrooischriften 3.918.452 en 35 3.921.636 zijn technieken aangegeven waarbij een farmaceutisch middel afgegeven 790 7432 t * -2- 20932/Vk/iv wordt door microdeeltjes in een tampon die in de vagina is aangebracht.Various techniques are known whereby microcapsule contraceptives can be applied to the vagina, but in these techniques there is no transport of the microcapsules through the cervix to the uterus. U.S. Pat. Nos. 3,918,452 and 3,921,636 disclose techniques in which a pharmaceutical is delivered 790 7432 t * -2-20932 / Vk / iv through microparticles in a tampon placed in the vagina.

De techniek die aangegeven is in de Amerikaanse octrooischriften 3.699.951 en 3.777.015 betreft een intrauterine-orgaan waarmee progesteron direct kan worden afgegeven in de uterus om contraceptie te bewerkstelligen.The technique disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,699,951 and 3,777,015 concerns an intrauterine organ capable of delivering progesterone directly into the uterus to effect contraception.

.5 Dit orgaan is echter niet bio-afbreekbaar en moet in de uterus worden ge plaatst en uit de uterus worden verwijderd door een hierin gespecialiseerd geneesheer. Daarom is de toepassing van dit orgaan beperkt omdat hef niet door de persoon zelf kan worden ingebracht..5 However, this organ is not biodegradable and must be placed in the uterus and removed from the uterus by a specialist physician. Therefore, the use of this organ is limited because hef cannot be introduced by the person himself.

Er zijn onderzoekingen verricht om mogelijk toepasbare materialen te 10 vinden die een beweging kunnen uitvoeren via de cervix in de uterus nadat deze middelen zijn aangebracht in de vagina. Hieruit is gebleken dat koolstof-deeltjes afkomstig uit een omhulsel met een suspensie van koolstofdeeltjes, uit de uterus kunnen worden teruggewonnen na een coitus wanneer dit omhulsel is geplaatst over de cervix (Amersbach, "Sterilitat und Frigiditat,", München 15 Med. Wchnschr. 77: 225, 1930). J. Trapl, "Neue Anschauungen uber den Ei- und Samentransport in den Geschlechtsteilen der Fr au,11 Zentralbl. Gynak. 67: 547, 1943 heeft vermeld dat zelfs zonder het gebruik van een cervicaal omhulsel carminedeeltjes migreren,waarmee aangetoond is dat andere deeltjes dan koolstof,die niet zelf beweegbaar zijn,ook kunnen migreren.Investigations have been made to find potentially useful materials that can move through the cervix into the uterus after these agents have been placed in the vagina. This has shown that carbon particles from a shell with a suspension of carbon particles can be recovered from the uterus after coitus when this shell is placed over the cervix (Amersbach, "Sterilitat und Frigiditat," Munich 15 Med. Wchnschr. 77: 225, 1930). J. Trapl, "Neue Anschauungen uber den Ei- und Samentransport in den Geschlechtsteilen der Fr au, 11 Zentralbl. Gynak. 67: 547, 1943 has reported that even without the use of a cervical sheath, carmine particles migrate, demonstrating that other particles than carbon, which are not self-movable, can also migrate.

2® R. Krehbiel en H.P. Carstens, "Roentgen Rabbit", Am. J. Physiol. 125:571, 1959, hebben aangetoond dat het doorlaten van een radio-opaque olie, nadat deze was aangebracht in de vagina van een konijn geblokkeerd was tot de vulva werd gestimuleerd terwijl andere onderzoekers aangetoond hebben dat grafiet en kleurstoffen in gelatine niet werden voortbewogen over de cervix. De gevolg-25 trekking uit deze gegevens is dat de aard van de deeltjes het transportproces beïnvloedt en dat het transport wordt bevorderd door de spiercontracties. Hartman heeft aangegeven in "How Do Sperms Get Into the Uterus?" in Fertil. and Steril 8 : 403, 1957, dat het overbrengen van sperma naar het ge bied waar de verdere ontwikkeling van de voortplanting plaats heeft in hoofd-30 zaak een transport betreft door een samenwerking van de deeltjes met het spier weefsel dat in dit gebied aanwezig is. G.M. Duncan èn D.R. Kalkwarf, "Sustained Release Systems for Fertility Control," · in Human Reproduction: Conception and Contraception, uitgegeven door E.S.E. Hafez en T.N. Evans, Harper and Row,2® R. Krehbiel and H.P. Carstens, "Roentgen Rabbit", Am. J. Physiol. 125: 571, 1959 have shown that the passage of a radio-opaque oil after it was inserted into a rabbit's vagina was blocked until the vulva was stimulated while other researchers have shown that graphite and gelatin dyes were not advanced over the cervix. The consequence of this data is that the nature of the particles influences the transport process and that transport is enhanced by the muscle contractions. Hartman has stated in "How Do Sperms Get Into the Uterus?" in Fertil. and Steril 8: 403, 1957, that the transfer of sperm to the area where the further development of reproduction takes place mainly concerns a transport by a cooperation of the particles with the muscle tissue present in this area. . G.M.Duncan and D.R. Kalkwarf, "Sustained Release Systems for Fertility Control," · in Human Reproduction: Conception and Contraception, published by E.S.E. Hafez and T.N. Evans, Harper and Row,

New York, 1973 hebben uit de uitgevoerde experimenten afgeleid dat de niet 35 beweegbare deeltjes met een grootte, ongeveer overeenkomend met de spermadeeltjes 790 74 32New York, 1973 have concluded from the experiments conducted that the non-movable particles have a size approximately corresponding to the sperm particles 790 74 32

LL

-3- 20932/Vk/iv Μ» migreren in de richting van de cervix naar de fallopiaanbuizen. Dit artikel geeft echter aan dat progesteron houdende microcapsules uit cellulose-acetaat-butyraat en met een grootte variërende van 5 tot 1400 μτη. niet over de cervix in de uterus migreren maar in tegengestelde richting worden geleid. Daarom 5 blijkt duidelijk uit deze literatuurplaats dat microcapsules met een grootte die 5 y£tm overschrijdt niet naar de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen zullen migreren.-3- 20932 / Vk / iv Μ »migrate in the direction of the cervix to the fallopian tubes. However, this article indicates that progesterone-containing microcapsules made of cellulose acetate-butyrate vary in size from 5 to 1400 μτη. do not migrate across the cervix into the uterus but are guided in opposite directions. Therefore, it is clear from this literature that microcapsules with a size exceeding 5 µm will not migrate to the internal female reproductive organs.

Zodoende is een van de doelstellingen volgens de uitvinding om een werkwijze te verkrijgen waarmee het mogelijk is om therapeutische en medici-10 nale middelen lokaal toe te dienen bij de vagina waarna deze middelen via de cervix naar de uterus worden geleid om daar de vrouwelijke voortplantingsorganen te beïnvloeden.Thus, one of the objects of the invention is to obtain a method by which it is possible to administer therapeutic and medicinal agents locally to the vagina, after which these agents are passed through the cervix to the uterus to target the female reproductive organs. to influence.

Een andere doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van microdeeltjes die een farmaceutisch middel bevatten die nadat ze zijn aange-15 bracht in de vagina via de cervix geleid kunnen worden in de uterus door het natuurlijke transportmechanisme van de voortplantingsorganen.Another object of the invention is to obtain microparticles containing a pharmaceutical which, after being introduced into the vagina, can be passed through the cervix into the uterus through the natural transport mechanism of the reproductive organs.

Deze en andere doelstellingen volgens de uitvinding worden bewerkstelligd door het toepassen van een werkwijze en met microdeeltjes volgens de uitvinding waarbij een werkwijze wordt toegepast voor het toevoeren van 20 een farmaceutisch middel aan de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen door het aanbrengen van microdeeltjes met een farmaceutisch middel in de vagina en daarna het natuurlijke transportmechanisme te laten plaats hebben van de inwendige organen om de microdeeltjes via de cervix naar de uterus te leiden.These and other objects of the invention are accomplished by the use of a method and with microparticles of the invention using a method of supplying a pharmaceutical agent to the internal female reproductive organs by applying microparticles with a pharmaceutical agent to the vagina and then allow the natural transport mechanism to take place from the internal organs to guide the microparticles through the cervix to the uterus.

25 De antigeen of antilichaam houdende microdeeltjes voor de actieve of passieve immunisatie van vrouwelijke lichaamsdelen in verband met geboorteregeling worden hierdoor gekenmerkt dat microdeeltjes met een hoeveelheid antigeen of antilichaam, voldoende om een response op te wekken, verwerkt in een matrixmateriaal dat bio-verdraagzaam is en biologisch afbreekbaar is, na 30 aangebracht te zijn in de vagina door het natuurlijk mechanisme van de vrou welijke voortplantingsorganen via de cervix naar de uterus kunnen worden ge -leid.The antigen or antibody-containing microparticles for the active or passive immunization of female body parts in connection with birth control are characterized in that microparticles with an amount of antigen or antibody sufficient to elicit a response are processed in a matrix material that is biocompatible and is biodegradable, after being introduced into the vagina by the natural mechanism of the female reproductive organs being able to be passed through the cervix to the uterus.

Een contraceptieve samenstelling die direct kan worden toegevoerd aan de uterus en de fallopiaanbuizen omvat microdeeltjes van een bio-afbreekbaar 35 en bio-verdraagzaam matrixmateriaal met een sperma-surrogaat-activiteit en 790 74 32 -4- 20932/Vk/iv met een contraceptief middel en een transport-inducerend hormoon dat wanneer vrijgemaakt het transport van de microdeeltjes via de cervix naar de uterus en de fallopiaanbuizen stimuleert met dien verstande dat het contraceptieve middel en het hormoon verschillend zijn wanneer het contraceptieve middel een 5 hormoon is.A contraceptive composition that can be directly administered to the uterus and fallopian tubes includes microparticles of a biodegradable and biocompatible matrix material with a sperm surrogate activity and 790 74 32 -4- 20932 / Vk / iv with a contraceptive and a transport-inducing hormone that stimulates transport of the microparticles through the cervix to the uterus and fallopian tubes when released, provided that the contraceptive and the hormone are different when the contraceptive is a hormone.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende beschrijving, waaruit ook de voordelen samenhangende met de voorgestelde microdeeltjes en werkwijze duidelijk worden, waarbij verwezen wordt naar de bijgevoegde tekening waarbij 10 Fig. 1 de microdeeltjes weergeeft van een monolytische structuur met een farmaceutisch middel,,.The invention will be further elucidated on the basis of the following description, from which the advantages associated with the proposed microparticles and method are also clear, reference being made to the accompanying drawing, in which FIG. 1 represents the microparticles of a monolytic structure with a pharmaceutical agent.

Fig. 2 geeft de microdeeltjes weer die gevormd worden uit een kern van farmaceutisch middel in een matrixmateriaal dat omgeven is door een laag matrixmateriaal, 15 Fig. 3 geeft de microdeeltjes weer gevormd uit een kern farmaceutisch middel, omgeven door een laag matrixmateriaal,Fig. 2 shows the microparticles formed from a core of pharmaceutical agent in a matrix material surrounded by a layer of matrix material, FIG. 3 depicts the microparticles formed from a core pharmaceutical agent surrounded by a layer of matrix material,

Fig. 4 geeft de microdeeltjes weer met een ui-structuur waarbij afwisselende lagen optreden van matrixmateriaal en farmaceutisch middel,Fig. 4 shows the microparticles with an onion structure with alternating layers of matrix material and pharmaceutical agent,

Fig. 5 geeft microdeeltjes weer gevormd uit een kern van een bepaald 20 farmaceutisch middel omgeven door een schaal matrixmateriaal dat een tweede farmaceutisch middel bevat,Fig. 5 depicts microparticles formed from a core of a given pharmaceutical agent surrounded by a shell matrix material containing a second pharmaceutical agent,

Fig. 6 geeft monolytische microdeeltjes weer met een contraceptief middel en een cyclus-regulerend hormoon in een matrixmateriaal,Fig. 6 depicts monolytic microparticles with a contraceptive and a cycle-regulating hormone in a matrix material,

Fig. 7 geeft microdeeltjes weer met een kern van een contraceptief .25 middel en een cyclus-regulerend hormoon omgeven door een laag matrixmateriaal,Fig. 7 depicts microparticles with a core of a contraceptive .25 agent and a cycle-regulating hormone surrounded by a layer of matrix material,

Fig. 8 geeft microdeeltjes weer met een kern van een contraceptief middel en een cyclus-regulerend hormoon in een matrixmateriaal omgeven door een laag matrixmateriaal,Fig. 8 depicts microparticles with a core of a contraceptive and a cycle-regulating hormone in a matrix material surrounded by a layer of matrix material,

Fig. 9 geeft microdeeltjes weer met een kern contraceptief’_middel in 30 een matrixmateriaal omgeven door een laag cyclus-regulerend hormoon in een matrixmateriaal,Fig. 9 depicts microparticles with a core contraceptive agent in a matrix material surrounded by a low cycle regulating hormone in a matrix material,

Fig. 10 geeft microdeeltjes weer met meerdere lagen waarbij het contraceptieve middel en het cyclus-regulerende hormoon gedispergeerd zijn door de verschillende lagen, 35 Fig. 11A en 11B geeft grafisch het progesteron en estradiolgehalte 790 7 4 32 « -5- 20932/Vk/iv in het bloed aan bij een baviaan die intramusculair en intravaginaal 7,87 mg progesteron heeft toegediend gekregen,Fig. 10 depicts multi-layer microparticles with the contraceptive agent and the cycle-regulating hormone dispersed through the different layers, FIG. 11A and 11B graphically depicts progesterone and estradiol levels of 790 7 4 32 -5- 20932 / Vk / iv in the blood of a baboon who has received 7.87 mg of progesterone intramuscularly and intravaginally,

Fig. 12 is een serie microfoto's waaruit het histologische gedrag blijkt van het endometrium van een baviaan, 5 Fig. 13 is een serie microfoto's waaruit de morfologie blijkt van het uterine epitheliale oppervlak van een baviaan,Fig. 12 is a series of micrographs showing the histological behavior of a baboon's endometrium, FIG. 13 is a series of micrographs showing the morphology of a baboon's uterine epithelial surface,

Fig. 14A en 14B geeft het progesteron en estrogeengehalte aan in het bloed van een baviaan die intramusculair en intravaginaal 1,57 mg progesteron heeft toegediend gekregen, 10 Fig. 15 is een serie microfoto's met betrekking tot de morfologie van het epitheliale oppervlak van het endometrium van een baviaan,Fig. 14A and 14B indicates the progesterone and estrogen levels in the blood of a baboon that has been administered 1.57 mg of progesterone intramuscularly and intravaginally, FIG. 15 is a series of micrographs of morphology of the epithelial surface of a baboon's endometrium,

Fig. 16A en 16B geven grafisch de contractiliteitsactiviteit weer van twee vrouwelijke bavianen, waarvan de ene behandeld was met microdeeltjes die estradiol bevatten en de andere was niet behandeld met hormoon houdende micro-15 deeltjes.Fig. 16A and 16B graphically depict the contractility activity of two female baboons, one of which was treated with microparticles containing estradiol and the other was not treated with hormone-containing microparticles.

In het algemeen geldt dat de doelstelling volgens de uitvinding is het verkrijgen van microdeeltjes met ten minste één médicinaal middel dat wanneer aangebracht in de vagina door het natuurlijk transportmechanisme via de cervix naar de uterus wordt geleid en eventueel naar de fallopianbuizen waar 20 het medicinale middel vrij komt. Volgens een aspect‘van de uitvinding wordt de toevoer van microdeeltjes toegepast om diverse antilichamen of antigenen direct te geleiden naar de inwendige voortplantingsorganen om een systematische toediening van antigenen of antilichamen voor het behandelen van de voortplantingsorganen te voorkomen .Een systematische toediening kan in feite niet worden ge-25 bruikt voor het toedienen van veel antigenen en antilichamen ter behandeling van de voortplantingsorganen in het lichaam. Volgens een tweede belangrijk aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verkregen voor de toevoer van een contraceptief middel met microdeeltjes in de vagina, gevolgd door het transport hiervan via de cervix naar de uterus. De directe en lokale toediening van 30 het contraceptieve middel heeft het voordeel dat aanzienlijk kleinere doseringen van een groot aantal contraceptieve middelen, die zelf kunnen worden toegediendj ter verkrijging van nagenoeg hetzelfde contraceptieve effect dat bewerkstelligd wordt met grotere hoeveelheden geneesmiddel die systematisch worden toegediend. Hoewel de werkwijze volgens de uitvinding effectief is voor het toe-35 dienen van contraceptief middel houdende microdeeltjes onder normale omstan- 790 7 4 32 -6- 20932/Vk/iv digheden waarbij de vrouw een regelmatige cyclus heeft kan de werkwijze worden gemodificeerd zodanig dat een vrouw met een onregelmatige cyclus met behulp van het geneesmiddel kan komen tot een regelmatige cyclus en dat gelijktijdig de inwendige organen weer gevoelig gemaakt kunnen worden zodat de 5 microdeeltjes met het contraceptieve middel via de cervix naar de uterus en de fallopiaanbuizen worden geleid. De gewenste werking kan worden bewerkstelligd door het in het middel verwerken van een de menstruale cyclus regelend middel en een cervicaal transport bevorderend hormoon hetgeen normaal estrogeen of progestine is in de microdeeltjes samen met het contraceptieve 10 middel.In general, the object of the invention is to obtain microparticles with at least one medicinal agent which when introduced into the vagina is guided by the natural transport mechanism through the cervix to the uterus and optionally to the fallopian tubes where the medicinal agent is released. coming. According to one aspect of the invention, the microparticle feed is used to conduct various antibodies or antigens directly to the internal reproductive organs to prevent systematic administration of antigens or antibodies to treat the reproductive organs. In fact, systematic administration cannot be used to administer many antigens and antibodies to treat the reproductive organs in the body. According to a second important aspect of the invention, a method is provided for the delivery of a microparticle contraceptive into the vagina, followed by its transport via the cervix to the uterus. The direct and topical administration of the contraceptive has the advantage of considerably smaller dosages of a wide variety of contraceptives which can be self-administered to achieve substantially the same contraceptive effect achieved with larger amounts of drug administered systematically. Although the method of the invention is effective for administering contraceptive microparticles under normal conditions in which the woman has a regular cycle, the method can be modified such that a woman with an irregular cycle with the help of the drug can achieve a regular cycle and at the same time the internal organs can be sensitized again so that the 5 microparticles with the contraceptive are passed through the cervix to the uterus and the fallopian tubes. The desired effect can be accomplished by incorporating into the agent a menstrual cycle regulator and a cervical transport promoting hormone which is normally estrogen or progestin in the microparticles together with the contraceptive.

Er zijn twee belangrijke mogelijkheden waarmee de rol van de antilicha-men gestimuleerd kan worden in het lichaam om de invloed van de antigenen op te vangen. Een techniek is de actieve immunisatie terwijl de andere techniek de passieve immunisatie betreft. Voor de actieve immunisering wordt aan een 15 persoon een antigeen toegediend om de vorming te induceren van endogene anti lichamen. Normaal gesproken vereist deze techniek ongeveer twee weken voordat een voldoende hoog niveau aan antilichaam response is bewerkstelligd. Vanwege de vertraagde werking heeft de actieve immunisatietechniek beperkingen voor de behandeling van infectieziekten, die een korte incubatietijd hebben bij 20 het behandelen van een ziekte die op actieve wijze voortgang heeft en om de invloed van geneesmiddelen, toxines, hormonen en enzymen te stoppen of te modificeren. De tweede belangrijke imraunisatietechniek is de passieve immunisatie waarbij antilichamen worden toegediend om een tijdelijke immune bescherming te bewerkstelligen. Passieve immunisatie heeft het voordeel dat de bio-25 logische invloed onmiddellijk optreedt en kan effectief gebruikt worden bij patiënten die lijden aan ziekten die samenhangen met een immuno-afwijking. Bovendien wordt de actieve immunisatie niet beperkt tot het gebruik van niet-toxische antigenen omdat dierspecies gebruikt kunnen worden als bron voor de beschermende antilichamen. Het transport van de microdeeltjes wordt geregeld 30 door de cyclische veranderingen in'de endogene ovariaansteroide hormonen, es tradiol en progesteron. Gedurende de eerste veertien dagen van de menstruale cyclus of de folliculaire of estrogene fase van de cyclus produceren de ovaria (eierstokken) estradiol, hetgeen een stimulerende invloed heeft op de cervi-cale spiercontractie. De frequentie en de amplitude van de cervicale contrac-3.5 tie tijdens de folliculaire fase neemt steeds toe vanaf dag 0 tot dag 14 op 790 7 4 32 -7 - 20932/Vk/iv welk tijdstip de ovulatie plaats heeft en de cyclus gaat over in de lutiale fase of de progestationale fase wanneer de eierstokken progesteron beginnen af te scheiden. Progesteron heeft een remmende werking op de contractiele activiteit van de cervix of anderzijds een spier-relaxerende werking op 5 de cervix. De hormonen die afkomstig zijn van de eierstokken hebben ook een tegengestelde invloed in de cellen van de cervix met dien verstande dat estradiol een accumulatie bewerkstelligt van afscheidingsprodukten in de cellen van de cervix terwijl progesteron het vrijkomen van deze produkten in het cervicale lumen bevordert. De interactie die hierboven is beschreven heeft 10 betrekking op hef mechanisme waardoor de veranderingen plaats hebben in de viscositeit van de cervicale vloeistof.There are two main possibilities by which the role of the antibodies can be stimulated in the body to absorb the influence of the antigens. One technique is active immunization, while the other technique is passive immunization. For the active immunization, an individual is administered an antigen to induce the formation of endogenous antibodies. Normally, this technique requires about two weeks for a sufficiently high level of antibody response to be achieved. Due to its delayed action, the active immunization technique has limitations for treating infectious diseases, which have a short incubation period in treating a disease that progresses actively and to stop or modify the influence of drugs, toxins, hormones and enzymes . The second important immunization technique is the passive immunization where antibodies are administered to effect transient immune protection. Passive immunization has the advantage of having an immediate biological effect and can be used effectively in patients suffering from diseases associated with an immune disorder. In addition, active immunization is not limited to the use of non-toxic antigens because animal species can be used as a source of the protective antibodies. The transport of the microparticles is controlled by the cyclic changes in the endogenous ovarian steroid hormones, es tradiol and progesterone. During the first fourteen days of the menstrual cycle or the follicular or estrogenic phase of the cycle, the ovaries (ovaries) produce estradiol, which has a stimulating effect on cervical muscle contraction. The frequency and amplitude of the cervical contraction-3.5 during the follicular phase increases from day 0 to day 14 at 790 7 4 32 -7 - 20932 / Vk / iv at which time ovulation takes place and the cycle continues into the lutial phase or the progestational phase when the ovaries begin to secrete progesterone. Progesterone has an inhibitory effect on the contractile activity of the cervix or, on the other hand, a muscle relaxing effect on the cervix. The hormones from the ovaries also have an opposite effect in the cells of the cervix, with the proviso that estradiol causes an accumulation of secretions in the cells of the cervix while progesterone promotes the release of these products into the cervical lumen. The interaction described above relates to the lifting mechanism through which the changes take place in the viscosity of the cervical fluid.

De vloeistof of het slijm van de cervix is dynamisch en is een waterig hydrogeltype. Het transport van de microdeeltjes evenals van sperma is afhankelijk van de permeabiliteit van het cervicale slijm van de microdeeltjes even-15 als van de propulsie die bewerkstelligd wordt door met estrogeen geïnduceer de contracties van de cervix. De meest geschikte tijd voor het transport van de microdeeltjes over de cervix heeft plaats wanneer de uterus de maximale contractiele activiteit bewerkstelligt en de cervicale slijmpermeabiliteit. Zodoende zal de grootste transportsnelheid van het sperma of microdeeltjes 20 door de cervix plaats hebben tussen dag 12 en dag 16 van de menstruale cyclus, hoewel de juiste ovulatiedag kan variëren van 4 tot 6 dagen in afhankelijkheid van de verschillende individuen waarbij enig transport plaats heeft bij enkele personen voor dag 12 van de cyclus. Meestal is de cervix niet erg ontvankelijk voor transport tijdens de eerste 12 dagen van de menstruale cyclus 25 evenmin tussen de dagen 16-28. Zodoende geldt dat ten einde microdeeltjes met antigeen, antilichaam of contraceptief middel toe te voeren aan de cervix de microdeeltjes in een hiervoor geschikte dosering slechts behoeven te worden aangebracht in de vagina voor dag 16 van de cyclus, bij voorkeur voor dag 12.The fluid or mucus of the cervix is dynamic and is an aqueous hydrogel type. The transport of the microparticles as well as sperm depends on the permeability of the cervical mucus of the microparticles as well as on the propulsion effected by estrogen-induced cervical contractions. The most appropriate time for the microparticles to travel across the cervix occurs when the uterus achieves maximum contractile activity and cervical mucus permeability. Thus, the greatest transport speed of the sperm or microparticles 20 through the cervix will take place between day 12 and day 16 of the menstrual cycle, although the correct ovulation day can vary from 4 to 6 days depending on the different individuals with some transport taking place at a few people for day 12 of the cycle. Usually, the cervix is not very receptive to transport during the first 12 days of the menstrual cycle, nor between days 16-28. Thus, in order to administer microparticles of antigen, antibody or contraceptive to the cervix, the microparticles in an appropriate dosage need only be placed in the vagina for day 16 of the cycle, preferably for day 12.

In de belangrijkste uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt gebruik 30 gemaakt van het feit dat estrogeen en progestinehormonen een stimulerende wer king hebben op het transport binnen de inwendige organen. Zodoende kunnen microdeeltjes met estrogeen of progestine en een medicinaal middel of estrogeen of progestine houdende microdeeltjes met microdeeltjes die een medicinaal middel bevatten, toegevoerd worden aan de vagina om de menstruale cyclus van 35 een vrouw te regelen die een onregelmatige cyclus heeft of om de cervix te sti- 790 7 4 32 < -8- 20932/Vk/iv muleren om de microdeeltjes over de cervix te geleiden naar de uterus (baarmoeder) en de fallopiaanbuizen. De plaatselijk geabsorbeerde progestine of estrogeen in een biologisch effectieve hoeveelheid induceert de noodzakelijke secretoire veranderingen in het endometrium van de cervix en bevordert de 5 contractiele activiteit van de cervix die noodzakelijk is voor het transport van de microdeeltjes. Wanneer de transportactiviteit eenmaal is begonnen worden de microdeeltjes via de cervix in de uterus geleid. Zowel estrogeen als progestine in geschikte hoeveelheden zullen het transport stimuleren. Wanneer progestine echter in een te hoog gehalte aanwezig is zal dit een nadelige in-10 vloed hebben op het transport van de microdeeltjes omdat het progestine een spier-relaxerende werking heeft op het weefsel van de cervix. De nadelige werking van het toegediende progestine kan echter worden gecompenseerd door de toediening van een voldoende concentratie aan estrogeen via estrogeen houdende microdeeltjes zoals estradiol, dat zoals boven aangegeven een contrac- 15 tiele activiteit bewerkstelligt bij het weefsel van de cervix. Meestal geldt • * dat wanneer estradiol lokaal wordt toegediend met behulp van microdeeltjes de hoeveelheid toegediende microdeeltjes voldoende moet zijn om 0,1 tot 1 mg per dag af te geven gedurende een periode van 7-14 dagen. Anderzijds geldt dat wanneer progesteron verwerkt is in de microdeeltjes de hoeveelheid micro-20 deeltjes die toegediend wordt voldoende moet zijn om 0,5 tot 2 mg per dag af te geven gedurende een periode van 7^-14 dagen.In the main embodiment of the invention, use is made of the fact that estrogen and progestin hormones stimulate transport within the internal organs. Thus, microparticles containing estrogen or progestin and a medicinal agent or estrogen or progestin containing microparticles containing microparticles containing a medicinal agent can be supplied to the vagina to control the menstrual cycle of a woman having an irregular cycle or to control the cervix sti 790 7 4 32 <-8- 20932 / Vk / iv mulation to guide the microparticles across the cervix to the uterus (uterus) and fallopian tubes. The topically absorbed progestin or estrogen in a biologically effective amount induces the necessary secretory changes in the endometrium of the cervix and promotes the contractile activity of the cervix necessary for the transport of the microparticles. Once transport activity has begun, the microparticles are passed through the cervix into the uterus. Both estrogen and progestin in appropriate amounts will stimulate transportation. However, if progestin is present at too high a level, this will adversely affect the transport of the microparticles because the progestin has a muscle relaxing effect on the tissue of the cervix. However, the adverse effect of the administered progestin can be compensated for by the administration of a sufficient concentration of estrogen via estrogen-containing microparticles such as estradiol, which, as indicated above, effects contractile activity in the tissue of the cervix. Typically, • *, when estradiol is administered topically using microparticles, the amount of microparticles administered must be sufficient to deliver 0.1 to 1 mg per day over a period of 7-14 days. On the other hand, when progesterone is incorporated into the microparticles, the amount of micro-20 particles administered must be sufficient to deliver 0.5 to 2 mg per day over a period of 7-14 days.

Zoals boven vermeld kunnen de microdeeltjes volgens de uitvinding de mogelijkheid geven van een lokale toediening van een contraceptief middel, antigeen of antilichaam bij de cervix terwijl gelijktijdig exogeen een menstruale 25 cyclus geactiveerd wordt bij een vrouw die een onregelmatige cyclus heeft of geen cyclus heeft, door het toedienen van een geschikt ovariaan-hormoon en door de cervix te stimuleren voor het transport van de microdeeltjes. De estrogeen houdende microdeeltjes kunnen zodoende worden toegediend zodat estradiol of een synthetisch estrogeen vrijgemaakt wordt bij de cervix gedurende 30 een periode van 14 dagen zodat de eerste helft van de menstruale cyclus wordt gedupliceerd. Wanneer het transport van de microdeeltjes plaats heeft over de cervix wordt medicinaal middel^in de microdeeltjes aanwezig of in afzonderlijke microdeeltjes,toegevoerd aan de uterus. 14 Dagen na de toediening van de estrogeen houdende microdeeltjes kunnen progesteron houdende microdeeltjes 35 die eventueel antilichaam, antigeen bevatten, vervolgens worden toegediend.As noted above, the microparticles of the invention may allow the local administration of a contraceptive, antigen, or antibody to the cervix while simultaneously exogenously activating a menstrual cycle in a woman who has an irregular cycle or no cycle, by administering an appropriate ovarian hormone and by stimulating the cervix to transport the microparticles. The estrogen-containing microparticles can thus be administered to release estradiol or a synthetic estrogen at the cervix over a period of 14 days so that the first half of the menstrual cycle is duplicated. When the microparticles are transported across the cervix, medicament contained in the microparticles or in separate microparticles is supplied to the uterus. 14 days after the administration of the estrogen-containing microparticles, progesterone-containing microparticles, optionally containing antibody, antigen, can then be administered.

790 7 4 32 -9- 20932/Vk/iv790 7 4 32 -9- 20932 / Vk / iv

Zodoende kan de volledige natuurlijke menstruale cyclus worden gedupliceerd terwijl antilichaam of antigeen bescherming wordt bewerkstelligd. Natuurlijk is het binnen het kader van de uitvinding ook mogelijk om microdeeltjes met estrogeen of progestine toe te voeren aan de cervix om de cyclus te 5 reguleren en daarna antigeen of antilichaam aan de microdeeltjes toe te voeren tijdens de periode van de cyclus wanneer de cervix ontvankelijk is voor het transport. Bij del-iuhstmatig·geïnduceerde cyclus wordt èen maximaal transport over 'de cervix bewerkstelligd tussen dag 12 en 16. Omdat de cyclus-reguleren-de hormonen lokaal worden toegediend bij de werkwijze volgens de uitvinding 10 kan’ een effectieve estradiolactiviteit worden bewerkstelligd bij een dosering van 0,01 -0,07 mg per dag, terwijl een effectieve progesteronactiviteit kan worden verkregen bij een dosering van 0,04 tot 0,14 mg per dag. Estradiol en progesteron zijn voorbeelden van de regulerende hormonen. Het zal echter duidelijk zijn dat ook andere synthetische estrogenen en progestineverbindingen 15 kunnen worden gebruikt ter vervanging van estradiol en progesteron. Geschikte estrogenen omvatten estron, mestranol, ethynylestradiol, 2-methoxyestron, 2-hydroxyestron en estriol. Geschikte progestinen omvatten norethindron, dimethisteron, ethynodioldiacetaat, norethynodiol, norethindrunacetaat en norgestrol. Wanneer synthetische verbindingen worden toegepast zal de ge-20 bruikte dosering volledig afhankelijk zijn van de biologische werking van de synthetische estrogeen of progestineverbinding.Thus, the entire natural menstrual cycle can be duplicated while effecting antibody or antigen protection. Of course, within the scope of the invention it is also possible to supply microparticles with estrogen or progestin to the cervix to regulate the cycle and then to supply antigen or antibody to the microparticles during the period of the cycle when the cervix is receptive. is for transportation. In the cycle induced, a maximum transport across the cervix is effected between days 12 and 16. Since the cycle-regulating hormones are administered locally in the method of the invention, effective estradiol activity can be achieved at a dose from 0.01-0.07 mg per day, while effective progesterone activity can be obtained at a dose of 0.04 to 0.14 mg per day. Estradiol and progesterone are examples of the regulatory hormones. It will be understood, however, that other synthetic estrogens and progestin compounds can also be used to replace estradiol and progesterone. Suitable estrogens include estrone, mestranol, ethynylestradiol, 2-methoxyestrone, 2-hydroxyestrone and estriol. Suitable progestins include norethindrone, dimethisterone, ethynodiol diacetate, norethynodiol, norethindrun acetate and norgestrol. When synthetic compounds are used, the dosage used will depend entirely on the biological activity of the synthetic estrogen or progestin compound.

Microdeeltjes met een medicinaal middel zoals een antilichaam, antigeen of contraceptief middel en/of een middel om de menstruale cyclus te regelen in de vorm van een hormoon, kunnen op een groot aantal wijzen* en met een groot 25 aantal configuraties worden gevormd. De meest eenvoudige vormen zijn waarschijn lijk weergegeven in de figuren 1 en 6 waarbij microdeeltjes van een monolytische structuur zijn weergegeven waarbij het gewenste antigeen of antilichaam 2 enerzijds of contraceptief middel 21 en cyclus-regulerend hormoon 22 anderzijds verdeeld is in het matrixmateriaal 1 (of 23) dat biologisch afbreekbaar en 30 bio-verdraagzaam is. Wanneer de microdeeltjes eenmaal in de vagina zijn aan gebracht beginnen ze langzaam te ontleden waarbij continu het gewenste geneesmiddel afgegeven wordt om ae gewenste dagelijkse dosering aan geneesmiddel over een langere tijdsperiode te bewerkstelligen vanaf het tijdstip dat dit is aangebracht in de vagina totdat de microdeeltjes overgebracht zijn 35 via de cervix naar de uterus. Wanneer de microdeeltjes een cyclus regelend 790 7432 -10- 20932/Vk/iv hormoon bevatten heeft er een continue afgifte van het hormoon plaats waarmee de eigenschappen van het cervicale slijm en de contractiele activiteit van de cervix worden geregeld. Omdat de microdeeltjes bij deze speciale uitvoeringsvorm continu the actieve bestanddelen vrijmaakt vanaf het moment dat 5 het middel is aangebracht in de vagina is het duidelijk dat de beste resulta ten worden bewerkstelligd wanneer de microdeeltjes zodanig gevormd zijn dat ze een effectieve werking hebben die dicht gelegen is nabij de periode dat de menstruele cyclus duurt» zodat de microdeeltjes slechts een keer tijdens de cyclus moeten worden toegediend. Het is echter slechts een hg voorkeur toe-10 gepaste uitvoeringsvorm omdat de microdeeltjes zo vaak als gewenst kunnen wor den toegédiend 'om de contraceptieve werking en de cyclus-regelende invloed te bewerkstelligen.Microparticles with a medicinal agent such as an antibody, antigen or contraceptive and / or a hormone regulating menstrual cycle can be formed in a variety of ways * and in a variety of configurations. The simplest forms are probably shown in Figures 1 and 6 showing microparticles of a monolytic structure with the desired antigen or antibody 2 on the one hand or contraceptive 21 and cycle-regulating hormone 22 on the other hand distributed in the matrix material 1 (or 23 ) which is biodegradable and biocompatible. Once the microparticles have been introduced into the vagina, they begin to decompose slowly, continuously releasing the desired drug to achieve the desired daily dosage of drug over a longer period of time from the time it is introduced into the vagina until the microparticles are transferred. 35 through the cervix to the uterus. When the microparticles contain a cycle regulating 790 7432 -10-20932 / Vk / iv hormone, there is a continuous release of the hormone that controls the properties of the cervical mucus and the contractile activity of the cervix. Since the microparticles in this particular embodiment continuously release the active ingredients from the moment the agent is introduced into the vagina, it is clear that the best results are achieved when the microparticles are formed to have an effective action which is closely located near the period of the menstrual cycle »so that the microparticles must be administered only once during the cycle. However, it is only a preferred embodiment because the microparticles can be administered as many times as desired to effect contraceptive and cycle controlling action.

Fig. 2 geeft een andere uitvoeringsvorm van de microdeeltjes met een monolytische structuur waarbij antigeen of antilichaam 2 verwerkt is in het 15 matrixmateriaal 1 dat op zijn beurt omgeven is door een omhulsel 3 van een matrixmateriaal dat geneesmiddelvrij. is, Dit type configuratie voor de microdeeltjes waarbij de deeltjes van een zodanige grootte zijn dat ze een sperma-surrogaat-activiteit hebben is gewenst wanneer het vrijmaken van een geneesmiddel gedurende' een bepaalde tijd moet worden vertraagd na de aanbrenging 20 van de microdeeltjes in de vagina, De vertraagde afgifte van het geneesmiddel onder toepassing van de bovenvermelde microdeeltjes kan bijvoorbeeld een voldoende periode bewerkstelligen voor de microdeeltjes die aangebracht zijn in de vagina en over de cervix worden geleid en aangebracht in de uterus voordat de microdeeltjes ontleden op een plaats waar de buitenwand nagenoeg volledig 25 is verwijderd en het vrijkomen van het geneesmiddel begint.Fig. 2 shows another embodiment of the microparticles with a monolytic structure in which antigen or antibody 2 is incorporated in the matrix material 1 which in turn is surrounded by a shell 3 of a matrix material which is drug-free. This type of configuration for the microparticles in which the particles are of a size such that they have a sperm surrogate activity is desirable when drug release is to be delayed for a period of time after application of the microparticles to the For example, the delayed release of the drug using the above-mentioned microparticles may effect a sufficient period of time for the microparticles placed in the vagina to be passed over the cervix and placed in the uterus before the microparticles decompose in a location where the outer wall almost completely has been removed and the drug is released.

Fig. 7 geeft microdeeltjes weer waarvan een kern 25 een contraceptief middel 21 en een cyclus regelend hormoon 22 omgeven is door een omhulsel 27 van een matrixmateriaal 24. Deze speciale configuratie van microdeeltjes is gewenst wanneer het noodzakelijk is om het vrijkomen van de actieve bestand-30 delen van de aangebrachte microdeeltjes zoals boven beschreven voor de micro deeltjes van fig. 2 té vertragen.Fig. 7 depicts microparticles with a core 25 of a contraceptive 21 and a cycle regulating hormone 22 surrounded by a sheath 27 of a matrix material 24. This special configuration of microparticles is desirable when it is necessary to release the active ingredients. of the applied microparticles as described above for the microparticles of FIG. 2 too slow.

Volgens een andere configuratie van de microdeeltjes, weergegeven in fig. 3, wonden microdeeltjes ontworpen voor de plotselinge afgifte van een grote hoeveelheid antilichaam of antigeen. Om dit doel te bewerkstelligen kunnen 35 de microdeeltjes zodanig gevormd zijn dat een kern 5 bestaande uit antigeen 790 7 4 32 -11- 20932/Vk/iv of antilichaam omgeven is door een omhullende matrix 1. Microdeeltjes met een kern bestaande uit geneesmiddel is met name geschikt bij situaties waarbij een endogene factor voor het aantasten van de buitenlaag van de microdeeltjes wordt toegepast. Het verschil in pH van de slijmvloeistof in de va-5 gina enerzijds en de cervix en uterus anderzijds kan gebruikt worden zodat een aantasting van de buitenste .laag plaats heeft wanneer de microdeeltjes het oppervlak van de cervix of uterus bereiken. In deze situatie heeft de zure pH in de vagina weinig of geen invloed op het omhulsel van de microdeeltjes. Wanneer de microdeeltjes echter verder gevoerd worden in de cervix waarbij 10 deze blootgesteld worden aan de neutrale pH-waarde die daar heerst zal een afbraak van de buitenste schaal beginnen,hetgeen eventueel resulteert in een plotselinge vrijkoming van geneesmiddel, hetgeen van voordeel kan zijn wanneer het gewenst is om een aanzienlijke hoeveelheid antilichaam toe te dienen bij een patiënt die lijdt aan een acute infectie of een hoge toxineconcentratie 15 heeft. Deze bewerking is met name gewenst wanneer het de voorkeur verdient om een versterkende hoeveelheid toe te dienen nadat iemand reeds een eerste immunisatie heeft ondergaan.In another configuration of the microparticles, shown in Figure 3, microparticles are designed for the sudden release of a large amount of antibody or antigen. To accomplish this purpose, the microparticles may be formed such that a core 5 consisting of antigen 790 7 4 32 -11- 20932 / Vk / iv or antibody is surrounded by an encapsulating matrix 1. Microparticles having a drug core having particularly suitable in situations where an endogenous factor for attacking the outer layer of the microparticles is used. The difference in pH of the mucous fluid in the vagina on the one hand and the cervix and uterus on the other can be used so that the outer layer is attacked when the microparticles reach the surface of the cervix or uterus. In this situation, the acidic pH in the vagina has little or no influence on the microparticle envelope. However, as the microparticles are fed further into the cervix, exposing them to the neutral pH that prevails there, degradation of the outer shell will begin, possibly resulting in a sudden release of drug, which may be advantageous if the it is desirable to administer a significant amount of antibody to a patient suffering from an acute infection or having a high toxin concentration. This operation is particularly desirable when it is preferable to administer an enhancing amount after someone has already undergone an initial immunization.

Bij het behandelen van patiënten met bepaalde afwijkingen kan het van voordeel zijn om antigeen of antilichaam met tussenpozen toe te dienen.When treating patients with certain abnormalities, it may be beneficial to administer antigen or antibody intermittently.

20 Dit kan worden bewerkstelligd door toepassing van microdeeltjes met een con figuratie zoals weergegeven in fig. 4, waarbij afwisselend lagen met alleen geneesmiddel of gedispergeerd in een matrixmateriaal 7 en matrixmateriaal 1 zonder geneesmiddel gevormd worden in concentrische lagen. Wanneer dergelijke microdeeltjes worden aangebracht in de vagina heeft er geen afgifte 'van genees-25 middel plaats totdat de buitenste laag van de microdeeltjes is aangetast. Wan neer de onderliggende laag bereikt is wordt de afgifte van geneesmiddel begonnen en voortgezet totdat de laag uiteenvalt en het geneesmiddel afgegeven wordt. De afgifte van geneesmiddel wordt beëindigd zodra de hieronder liggende laag die geen geneesmiddel bevat bereikt is. Op deze wijze heeft er een afgifte 30 van geneesmiddel met tussenpozen plaats. Een voorbeeld van de toepasbaarheid van deze techniek kan gevonden worden bij de actieve immunisatie waarbij de buitenste geneesmiddellagen antigeen vrijmaken voor een bepaalde periode, die dan gevolgd wordt door een periode van bijvoorbeeld een of twee weken, waarbij geen geneesmiddel wordt vrijgemaakt. Nadat de laag die geen geneesmiddel 35 bevat is aangetast^begint een tweede periode waarbij antigeen wordt afgegeven.This can be accomplished by using microparticles with a configuration as shown in Fig. 4, alternating layers of drug alone or dispersed in a matrix material 7 and matrix material 1 without drug in concentric layers. When such microparticles are placed in the vagina, no drug is released until the outer layer of the microparticles is affected. When the underlying layer is reached, drug delivery is started and continued until the layer disintegrates and the drug is released. Drug release is stopped as soon as the drug-free layer below is reached. In this manner, drug delivery occurs intermittently. An example of the applicability of this technique can be found in the active immunization in which the outer drug layers release antigen for a period of time, which is then followed by a period of, for example, one or two weeks, in which no drug is released. After the non-drug layer has been attacked, a second period of antigen release begins.

790 7432 -12- 2Ö932/Vk/iv ( * »790 7432 -12- 2Ö932 / Vk / iv (* »

Op deze manier is een makkelijke toediening van microdeeltjes met een enkele toedieningsvorm van microdeeltjes raogelijk waarbij een eerste immunisatie plaats heeft gevolgd door een sterkere dosering.In this way, easy administration of microparticles with a single administration form of microparticles is possible with an initial immunization followed by a stronger dose.

Wanneer het gewenst is om niet alleen antigeen of antilichaam naar de 5 uterus te geleiden via de cervix maar om ook cyclus-regelend hormoon toe te dienen ten einde het natuurlijk transportmechanisme te activeren of te regelen, is het mogelijk om microdeeltjes toe te dienen met een monolytische structuur zoals weergegeven in fig. 1, waarbij zowel antigeen als antilichaam en cyclus-regelend hormoon gedispergeerd zijn door het matrixmateriaal. Op deze 10 manier komt wanneer de microdeeltjes eenmaal zijn aange'bracht in de vagina zowel hormoon als antigeen of antilichaam vrij en worden de microdeeltjes eventueel over de cervix gevoerd naar de uterus. Een eventueel selectievere wijze van toediening kan worden bewerkstelligd door de microdeeltjes die een buitenste matrixlaag hebben ey'clus-regulerend hormoon te laten bevatten en een bin-15 nenste kern van matrixmateriaal met antigeen of antilichaam. Wanneer dergelijke microdeeltjes worden toegediend heeft de ondersteunde afgifte van cyclus-regulerend hormoon plaats en wanneer de eervix deelneemt aan het transport worden de microdeeltjes over de cervix gevoerd naar de uterus, De afgifte van antigeen of antilichaam zal in de cervix of uterus plaats hebben als de hier-20 onder gelegen antigeen of antilichaam houdende kern van microdeeltjes wordt blootgelegd. In fig. 5 zijn microdeeltjes weergegeven met een structuur zoals boven is besproken waarbij,de buitenste laag cyclus-regelend hormoon 9 bevat waarbij de buitenste laag een naar binnen gelegen kern omgeeft die antigeen of antilichaam 11 bevat. Het antigeen of antilichaam kan alleen 25 de kern van de microdeeltjes vormen of het antilichaam of antigeen kan in ma trixmateriaal gedispergeerd zijn zodat kern 11 wordt gevormd. De buitenste laag of het omhulsel 9 wordt samengesteld door het dispergeren van een hormoon dat de menstruale cyclus regelt, in een matrixmateriaal.When it is desired to not only conduct antigen or antibody to the 5 uterus through the cervix, but also to administer cycle-regulating hormone in order to activate or regulate the natural transport mechanism, it is possible to administer microparticles with a monolytic structure as shown in Figure 1, wherein both antigen and antibody and cycle-regulating hormone are dispersed through the matrix material. In this way, once the microparticles are introduced into the vagina, both hormone and antigen or antibody are released and the microparticles are optionally passed over the cervix to the uterus. A more selective mode of administration can be accomplished by allowing the microparticles having an outer matrix layer to contain eyclus regulatory hormone and an inner core of matrix material containing antigen or antibody. When such microparticles are administered, the sustained release of cycle-regulating hormone takes place and when the eervix participates in transport, the microparticles are transported across the cervix to the uterus. The release of antigen or antibody will take place in the cervix or uterus. underlying antigen or antibody-containing microparticle core is exposed. In Fig. 5, microparticles are shown having a structure as discussed above wherein, the outer layer contains cycle-regulating hormone 9, the outer layer surrounding an inner core containing antigen or antibody 11. The antigen or antibody can only form the core of the microparticles, or the antibody or antigen can be dispersed in matrix material to form core 11. The outer layer or sheath 9 is composed by dispersing a hormone that regulates the menstrual cycle, in a matrix material.

Uit de bovenvermelde bespreking zal het duidelijk zijn dat antilichaam 30 of antigeen alleen of in combinatie met een cyclus-regulerend hormoon verwerkt kan worden in microdeeltjes in een groot aantal configuraties afhankelijk van hoe het geneesmiddel of de geneesmiddelen moeten worden vrijgemaakt. Bovendien geldt dat hoewel microdeeltjes bestaande uit meerdere lagen zoals het type dat weergegeven is in de figuren 2, 4 en 5 normaal gevormd kunnen worden 35 uit een enkelvoudig type matrixmateriaal het mogelijk is of zelfs gewenst onder 790 7 4 32 -13- 20932/Vk/iv bepaalde omstandigheden om continue lagen microdeeltjes te vormen uit verschillende matrixmaterialen. Verder is het mogelijk om onder bepaalde omstandigheden meer dan een antilichaam of antigeen af te geven aan de voortplantingsorganen zodat deze ten aanzien van meer dan een facet worden behandeld, Zodoen-5 de kunnen bijvoorbeeld monolytische microdeeltjes worden bereid en toegediend met twee verschillende antilichamen om twee verschillende ziekten passief te behandelen. In feite kan het gewenst zijn onder bepaalde omstandigheden om een patiënt actief te immuniseren tegen een bepaalde afwijking en gelijktijdig passief te immuniseren ten aanzien van een tweede afwijking met antigeen of 10 antilichaam dat vrijgemaakt wordt uit dezelfde microddeltjes. Natuurlijk geldt dat wanneer meer dan een antilichaam en/of antilichaam gecombineerd wordt in een microdeeltje bij een contact hiertussen dus niet in de verschillende la·? gen van een microdeeltjes, deze stoffen niet met elkaar kunnen reageren.From the above discussion, it will be understood that antibody 30 or antigen alone or in combination with a cycle-regulating hormone can be incorporated into microparticles in a wide variety of configurations depending on how the drug or drugs are to be released. In addition, although multilayer microparticles such as the type shown in Figures 2, 4 and 5 can normally be formed from a single type matrix material, it is possible or even desirable under 790 7 4 32 -13- 20932 / Vk / iv certain conditions to form continuous layers of microparticles from different matrix materials. Furthermore, under certain conditions it is possible to deliver more than one antibody or antigen to the reproductive organs so that they are treated with more than one facet, so that, for example, monolytic microparticles can be prepared and administered with two different antibodies every two treat various diseases passively. In fact, it may be desirable under certain circumstances to actively immunize a patient against a particular abnormality and simultaneously passively immunize against a second abnormality with antigen or antibody released from the same micro-particles. Of course, when more than one antibody and / or antibody is combined in a microparticle at a contact between them, it does not apply in the different la? microparticles, these substances cannot react with each other.

Een andere configuratie van microdeeltjes is weergegeven in fig, 8, 15 waarbij verdraagbaar, te weten wederzijds niet-reactief, contraceptief middel 21 en cyclus-regulerend hormoon 22 worden gedispergeerd in een matrixmateriaal 23 om kern 25 te vormen. De microdeeltjes worden verkrêgen door de deeltjes met het geneesmiddel houdende matrixmateriaal te omgeven door een laag 27 van een matrixmateriaal' 24. Het matrixmateriaal 23 en 24 van de binnenste 20 kern 25 en laag 27 kunnen een gelijk of verschillend materiaal zijn. Het ge bruik van verschillende matrixmaterialen is met name geschikt wanneer het gewenst is om verschillende aantastsnelheden van de matrixmaterialen te bewerkstelligen of om verschillende diffusiesnelheden van het geneesmiddel door de matrixmaterialen toe te passen. Het vrijmaken van het contraceptieve middel 25 en het cyclus-regulerende hormoon heeft niet plaats totdat de laag matrix materiaal 24 is verwijderd.Another microparticle configuration is shown in Figs. 8, 15 wherein tolerable, i.e., mutually non-reactive, contraceptive 21 and cycle regulating hormone 22 are dispersed in a matrix material 23 to form core 25. The microparticles are obtained by surrounding the particles of the drug-containing matrix material with a layer 27 of a matrix material 24. The matrix material 23 and 24 of the inner core 25 and layer 27 may be the same or different material. The use of different matrix materials is particularly suitable when it is desired to effect different attack rates of the matrix materials or to use different diffusion rates of the drug through the matrix materials. The release of the contraceptive 25 and the cycle-regulating hormone does not occur until the layer of matrix material 24 has been removed.

In fig. 9 is een microdeeltjesstructuur weergegeven waarbij een kern 25 met een contraceptief middel 21 in matrixmateriaal 23 gevormd is en vervolgens is kern 25 omgeven door een laag 27 van een matrixmateriaal 24 met hier-30 in cyclus-regelend hormoon 22, De microdeeltjes met deze speciale configura tie zijn met name geschikt wanneer het gewenst is om microdeeltjes aan te brengen in de vagina ter bewerkstelliging van eerst een geleidelijke afgifte van alleen cyclus-regelend hormoon 22, waarmee de maandelijkse cyclus geregeld wordt en het transport gestimuleerd wordt van de microdeeltjes over de cervix, 35 Dp deze wijze is een regulering van de maandelijkse cyclus en ten minste een 790 7432 -14- 20932/Vk/iv begintransport van de microdeeltjes gestart op het tijdstip dat de binnenste kern 25 voldoende is blootgesteld aan het vrijgeven van het omkapselde contraceptieve middel 21. Natuurlijk kan het contraceptieve middel alleen omkap-seld zijn of gedispergeerd door een kern van matrixmateriaal dat gelijk of 5 verschillend kan zijn aan het laagvormige matrixmateriaal 24.Fig. 9 shows a microparticle structure in which a core 25 with a contraceptive 21 is formed in matrix material 23, and then core 25 is surrounded by a layer 27 of a matrix material 24 with here-30 cycle-regulating hormone 22. The microparticles with this special configuration is particularly useful when it is desired to introduce microparticles into the vagina to effect first a gradual release of only cycle-regulating hormone 22, which regulates the monthly cycle and stimulates the transport of the microparticles across the cervix, 35 Dp, is a regulation of the monthly cycle and at least one 790 7432 -14- 20932 / Vk / iv initial transport of the microparticles started at the time when the inner core 25 is sufficiently exposed to release the encapsulated contraceptive 21. Of course, the contraceptive can only be encapsulated or dispersed through a core of matrix mate material which may be the same or different from the layer-shaped matrix material 24.

Een raicrodeeltjesconfiguratie bestaande uit meerdere lagen is weergegeven in fig. 10. Deze microdeeltjes hebben een inwendige kern 25 met een contraceptief middel 21, eventueel gedispergeerd in een matrixmateriaal 23. Kern 25 wordt omgeven door een schaal 27 van matrixmateriaal 24, die op zijn beurt 10 omgeven is door een buitenste schaal 31 van een matrixmateriaal 29 dat cyclus-regulerend hormoon 28 bevat. Microdeeltjes met deze speciale configuratie zijn geschikt bij die situaties wanneer het gewenst is om een cyclus-regelend hormoon toe te dienen na het aanbrengen van de microdeeltjes in de vagina.A multilayer radial particle configuration is shown in Figure 10. These microparticles have an inner core 25 with a contraceptive 21, optionally dispersed in a matrix material 23. Core 25 is surrounded by a shell 27 of matrix material 24, which in turn 10 is surrounded by an outer shell 31 of a matrix material 29 containing cycle-regulating hormone 28. Microparticles with this special configuration are suitable in those situations when it is desired to administer a cycle-regulating hormone after the microparticles have been introduced into the vagina.

Nadat het cyclus-regelend hormoon is vrijgemaakt wordt de vrijmaking van het 15 contraceptieve middel vertraagd totdat de binnenste laag 27 in een voldoende mate is aangetast om de vrijmaking van het contraceptieve middel uit kern 25 mogelijk te maken. In de tussentijd heeft het transport van de microdeeltjes plaatsgevonden zodat een vertraagde vrijmaking bewerkstelligd wordt van het contraceptieve middel totdat de grootste hoeveelheid van de microdeeltjes in 20 de baarmoeder of de uterus is gebracht.After the cycle-regulating hormone is released, the release of the contraceptive is delayed until the inner layer 27 is compromised enough to allow the release of the contraceptive from core 25. In the meantime, the transport of the microparticles has taken place to effect a delayed release of the contraceptive until the majority of the microparticles have been introduced into the uterus or uterus.

Met betrekking tot de fysische vorm van de microdeeltjes kan gesteld worden dat de raicrodeeltjes alle mogelijke vormen kunnen hebben variërende van gelijkmatige vormen zoals rond of ovaal tot onregelmatige vormen. De vorm van de microdeeltjes speelt nagenoeg geen rol bij het transport van de micro-25 deeltjes. Het medicinale middel diffundeert normaal uit de microdeeltjes door een geleidelijke ontleding van het matrixmateriaal en/of door permeatie van het middel uit het matrixmateriaal.With regard to the physical shape of the microparticles, it can be stated that the radica particles can have all possible shapes ranging from uniform shapes such as round or oval to irregular shapes. The shape of the microparticles plays virtually no role in the transport of the microparticles. The medicinal agent normally diffuses from the microparticles by a gradual decomposition of the matrix material and / or by permeation of the agent from the matrix material.

De grootte van de microdeeltjes is in zoverre van belang dat de microdeeltjes een sperma-surrogaatactiviteit moeten bezitten zodat ze verder ge-30 voerd kunnen worden door het natuurlijke transportmechanisme van de voortplantingsorganen vanaf de cervix naar de uterus en eventueel naar de fallopian-; buizen. Wanneer de microdeeltjes te groot zijn zullen ze contracties bewerkstelligen bij de cervix waardoor de microdeeltjes verkleind zullen worden. Microdeeltjes die te klein zijn zullen niet naar boven gevoerd worden in de 35 voortplantingsorganen. Gewoonlijk hebben de microdeeltjes een grootte van 790 74 32 -15- 20932/Vk/iv 20 tot TO^m, bij voorkeur 20-60β m.The size of the microparticles is important in that the microparticles must have a sperm surrogate activity so that they can be further carried by the natural transport mechanism of the reproductive organs from the cervix to the uterus and possibly to the fallopian; tubes. When the microparticles are too large, they will contract the cervix causing the microparticles to shrink. Microparticles that are too small will not be carried upwards in the reproductive organs. Typically, the microparticles have a size from 790 74 32-15 20932 / Vk / iv 20 to T0 m, preferably 20-60? M.

Het matrixmateriaal waaruit de microdeeltjes zijn gevormd en waarin het contraceptieve middel en het cyclus-regulerende hormoon is gedispergeerd is belangrijk niet alleen met het oog op de sperma-surrogaatactiviteit maar 5 ook met het oog op de bio-verdraagzaamheid. Ten einde een materiaal te verkrijgen dat toegepast kan worden als matrixmateriaal moet erop gelet worden dat dit geen nadelige invloed heeft op de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen. Het matrixmateriaal moet ook bio-verdraagzaam zijn, zodat het geen irritatie bewerkstelligt bij weefsel van de cervix of uterus, het moet niet 10 carcinogeen zijn en geen ontstekingen bewerkstelligen in het lichaamsweefsel. Het matrixmateriaal moet verdraagzaam zijn met lichaamsweefsel en moet mengbaar zijn met cervicaal slijm. Een andere van belang zijnde factor is dat het matrixmateriaal biologisch afbreekbaar moet zijn zodat een chemisch procédé dat in het lichaam plaats heeft toegepast moet kunnen worden om het polymeer 15 eventueel af te breken zodat dit zich niet in het lichaam verzamelt. Het matrixmateriaal moet ook de mogelijkheid hebben om wanneer het in microdeel-tjes-vorm wordt toegepast om binnen een bepaalde tijdsperiode langzaam afgebroken te worden, welke periode ten minste overeenkomt met de maandelijkse menstruale cyclus. Geschikte voorbeelden van polymeermaterialen zijn poly-20 glycolzuur, d, 1-polymelkzuur, copolymeren hiervan en dergelijke. Andere geschikte matrixmaterialen omvatten stoffen zoals glycerolmono- en distearaat. Andere stoffen die in de matrix worden gebruikt omvatten stoffen die kunnen ontleden in de neutrale omgeving van de cervix.The matrix material from which the microparticles are formed and in which the contraceptive and the cycle regulating hormone is dispersed is important not only in view of the sperm surrogate activity but also in view of the biocompatibility. In order to obtain a material that can be used as a matrix material, care should be taken that it does not adversely affect the internal female reproductive organs. The matrix material must also be biocompatible so that it does not cause irritation to cervical or uterine tissue, it must not be carcinogenic, and it should not cause inflammation in the body tissue. The matrix material must be compatible with body tissue and must be miscible with cervical mucus. Another important factor is that the matrix material must be biodegradable so that a chemical process that has taken place in the body must be able to degrade the polymer, so that it does not collect in the body. The matrix material must also have the ability, when used in microparticle form, to slowly degrade over a period of time, which period corresponds at least to the monthly menstrual cycle. Suitable examples of polymer materials are poly-20 glycolic acid, d, 1-polylactic acid, copolymers thereof and the like. Other suitable matrix materials include substances such as glycerol mono and distearate. Other substances used in the matrix include substances that can decompose in the neutral environment of the cervix.

Bij de bereiding van het antilichaam of antigeen houdende microdeeltje 25 kan nagenoeg elk bekend antigeen of antilichaam in de microdeeltjes worden verwerkt, hoewel de antilichamen of antideeltjes die speciaal gebruikt worden bij bepaalde ziektes of onder bepaalde omstandigheden ten aanzien van de voortplantingsorganen de voorkeur verdienen. Geschikte soorten antigenen die verwerkt kunnen worden in de microdeeltjes omvatten bacteriële en virale patho-30 genen van mens en dier, waarbij echter enzymen en andere biologische factoren die van invloed zijn op het voortplantingsprocédé tevens kunnen worden gebruikt. Geschikte pathogenfe antigenen omvatten Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis , Herpes virus (humonis, types 1 en 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Groep B streptococcus 35 ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lympho- 79074 32 -16- 20932/Vk/iv pathia venereum, Treponema pallidum,· Brucella abortus, Brucella melitensis. Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamy-5 dia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coll, Actino-bacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani.In the preparation of the antibody or antigen-containing microparticle, virtually any known antigen or antibody can be incorporated into the microparticles, although the antibodies or antiparticles which are especially used in certain diseases or under certain reproductive conditions are preferred. Suitable types of antigens that can be incorporated into the microparticles include bacterial and viral pathogenic genes from humans and animals, but enzymes and other biological factors affecting the reproductive process can also be used. Suitable pathogen antigens include Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus (humonis, types 1 and 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Group B streptococcus 35 ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducrey-ducrey. 79074 32 -16- 20932 / Vk / iv pathia venereum, Treponema pallidum, Brucella abortion, Brucella melitensis. Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamy-5 dia psittaci, Trichomonas fetus Toxoplasma gondii, Escherichia coll, Actino bacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Abperumpanus fumigosa, Trypumus fumigosa

TO Geschikte voorbeelden van enzymen die toegepast kunnen worden omdat deze van invloed zijn op de voortplanting omvatten ribonuclease, neuramidinase, trypsine, glycogeenfosforylase, spermamelkdehydrogenase, spermahyaluronidase, adenosinetrifosfatase, alkalisch fosfatase, alkalisch fosfatase-esterase, aminopeptidase, trypsinechymotrypsine, amylase, muramidase, acrosomaalproteinase, 15 diesterase, glutaminezuurdehydrogenase, barnsteenzuurdehydrogenase, beta-glycofosfatase, lipase, ATP-ase alfa-peptaat gamma-glutamylotranspeptidase, sterol-3-beta-öl-dehydrogenase, DPN-di-aprorase.TO Suitable examples of enzymes that can be used because they affect reproduction include ribonuclease, neuramidinase, trypsin, glycogen phosphorylase, sperm milk dehydrogenase, sperm hyaluronidase, adenosine triphosphatase, alkaline phosphatase, alkaline phosphatase esterase esterase Diesterase, glutamic acid dehydrogenase, succinic acid dehydrogenase, beta-glycophosphatase, lipase, ATP-ase alpha-peptate gamma-glutamylotranspeptidase, sterol-3-beta-ol-dehydrogenase, DPN di-aprorase.

Geschikte voorbeelden van hormonen die als antigeen werken omvatten chorionische gonadotrofinehormonen die bij de mens voorkomen, placentaal lac-20 togeen zoals bij de mens voorkomt, progesteron, estradiol en dergelijke.Suitable examples of antigen-inducing hormones include human chorionic gonadotropin hormones, human placental lac-togene, progesterone, estradiol, and the like.

Andere antigenen omvatten .embryonische cellulaire antigenen die voorkomen op het cellulaire oppervlak van het trofoblast en hebben een selectieve werking ten opzichte van het trofoblast. Naast de bovenvermelde pathogenen kunnen ook mengsels van pathogenen die de vrouwelijke voortplantingsorganen kunnen 25 beïnvloeden verwerkt worden in de microdeeltjes.Other antigens include embryonic cellular antigens that occur on the cellular surface of the trophoblast and have a selective action over the trophoblast. In addition to the above-mentioned pathogens, mixtures of pathogens that can affect the female reproductive organs can also be incorporated into the microparticles.

Voorbeelden van antilichamen voor een passieve immunisatie die verwerkt kunnen worden in de microdeeltjes omvatten antilichamen die Corresponderen met de bovenvermelde antigenen die effectief zijn bij een actieve immunisatie. Antilichamen die effectief zijn ten opzichte van sperma, eitjes, produkten 30 die de conceptie regelen en dergelijke kunnen ook worden toegepast.Examples of passive immunization antibodies that can be incorporated into the microparticles include antibodies that correspond to the above antigens that are effective in active immunization. Antibodies effective against sperm, eggs, conception control products, and the like can also be used.

Wanneer de antigeen of antilichaam houdende microdeeltjes worden toegediend aan een persoon kunnen de stoffen toegediend worden in een zodanige hoeveelheid dat de gewenste dagelijkse dosering aan antigeen of antilichaam bewerkstelligd wordt in.een voldoende mate om de gewenste respons te bewerkstel-35 ligen gedurende een bepaalde periode, hetgeen voor antigeen kan liggen op on- 790 7 4 32 -17- 20932/Vk/iv geveer 0,5 tot 1 mg antigeen per dag gedurende een periode van 7-14 dagen.When the antigen or antibody-containing microparticles are administered to a subject, the substances can be administered in an amount such that the desired daily dose of antigen or antibody is achieved to an extent sufficient to effect the desired response over a period of time. which for antigen may be about 0.5 to 1 mg antigen per day for a period of 7-14 days.

De dosering die vereist is voor een sterkè immunisatie zal variëren van 0,5 tot 1 mg per dag gedurende een periode van 24 uren. Met betrekking tot de passieve immunisatie via toediening van antilichaam kan gesteld worden 5 dat de gewichtshoeveelheld antilichaam die toegediend wordt niet noodzake lijk in direct verband staat met het bewerkstelligde therapeutische effect.The dosage required for strong immunization will range from 0.5 to 1 mg per day over a 24 hour period. With regard to passive immunization via antibody administration, it can be stated that the weight-of-weight antibody administered is not necessarily directly related to the therapeutic effect achieved.

De belangrijkste factor met betrekking tot de dosering voor passieve immuni-satie is de zuiverheid van het antilichaam of de biologische kracht hiervan.The main factor with regard to the dosage for passive immunization is the purity of the antibody or its biological potency.

De zuiverheid of titer van het antilichaam heeft betrekking op de maximale 10 verdunning van het antilichaam dat een effect bewerkstelligt bij een uit te voeren proef. Twee verschillende bereidingen van antilichamen zijn niet op dezelfde wijze vergelijkbaar op gewichtsbasis, omdat ze een verschillende biologische potentie kunnen hebben. Een immunologe titer van 1:500 is de minimale biologische potentie voor een antilichaam dat toegediend wordt bij de 15 werkwijze volgens de uitvinding. Bovendien moet de hoeveelheid waarmee het imraunoglobuline of antilichaam toegediend wordt aan de cervix, uterus en fallopiaanbuizen niet de 0,1 mg antilichaam per dag overschrijden. Elke dosering die minder is dan dit niveau en effectief is bij het bewerkstelligen van de therapeutische response kan worden toegepast.The purity or titer of the antibody refers to the maximum dilution of the antibody that produces an effect in a test to be performed. Two different antibody preparations are not similarly comparable on a weight basis, because they may have different biological potencies. An immunologic titer of 1: 500 is the minimum biological potency for an antibody administered in the method of the invention. In addition, the amount by which the imraunoglobulin or antibody is administered to the cervix, uterus and fallopian tubes should not exceed 0.1 mg of antibody per day. Any dosage less than this level and effective in achieving the therapeutic response can be used.

20 Het antigeen, antilichaam of contraceptief middel met microdeeltjes kan op conventionele wijze bereid worden, hetgeen een bekende werkwijze kan zijn voor de bereiding van microdeeltjes met een farmaceutisch middel. Hoewel de hoeveelheid antigeen of antilichaam en cyclus-regulerend hormoon, indien dit aanwezig is, niet kritisch is zullen de microdeeltjes meestal ongeveer 25 10 gew.% - 60 gew.%, bij voorkeur 10 gew.% - 50 gew.%, meer in het bijzonder 10 gew.% - 25 gew.% antigeen of antilichaam bevatten.The microparticle antigen, antibody or contraceptive may be prepared in a conventional manner, which may be a known method of preparing microparticles with a pharmaceutical agent. Although the amount of antigen or antibody and cycle-regulating hormone, if any, is not critical, the microparticles will usually be about 10 wt% - 60 wt%, preferably 10 wt% - 50 wt%, more in especially contain 10 wt% - 25 wt% antigen or antibody.

De eerste beperking voor het ontwikkelen van de passieve immunisatie bij de mens door het toedienen van antilichamen in een klinisch geneesmiddel is dat de antilichamen, die geproduceerd worden in dieren tamelijk vaak 30 serumziekten of anaphylaxis veroorzaken wanneer ze bij de mens worden geïnjecteerd. De lokale toedieningstechniek volgens de uitvinding voorkomt dit probleem echter omdat niet alleen lagere dosering van antilichaam vereist is, maar ook de systematische toediening van antilichamen wordt voorkomen.The first limitation for developing passive immunization in humans by administering antibodies in a clinical drug is that the antibodies produced in animals are quite often responsible for causing serum sickness or anaphylaxis when injected into humans. However, the local delivery technique of the invention prevents this problem because not only lower dosage of antibody is required, but systematic administration of antibodies is also prevented.

In sommige gevallen heeft de actieve immunisatie meer voordelen dan 35 de passieve immunisatie zoals bij de permanente bescherming tegen infectie- 790 74 32 ï -18- 20932/Vk/iv ziekten. Zodoende geldt dat wanneer een antigeen toegevoerd wordt aan de uterus en fallopiaanbuis volgens de werkwijze volgens de uitvinding anti-lichamen afgescheiden worden die niet alleen de gewenste immunologe werking hebben maar ook structureel en fundamenteel uniek zijn ten aanzien van het 5 type antilichaam dat geproduceerd wordt in response op de systematische immunisatie. Systematische antilichamen worden niet afgescheiden door de voortplantingsorganen en daarom is de systematische immunisatie geen effectieve benadering voor het ontwikkelen van antilichamen in de vloeistoffen van de cervix, uterus en fallopiaanbuizen.In some cases, the active immunization has more advantages than the passive immunization as in the permanent protection against infectious diseases 790 74 32 -18- 20932 / Vk / iv. Thus, when an antigen is supplied to the uterus and phallopian tube according to the method of the invention, antibodies are secreted which not only have the desired immunologic effect but are also structurally and fundamentally unique with respect to the type of antibody produced in response to systematic immunization. Systematic antibodies are not secreted by the reproductive organs, and therefore systematic immunization is not an effective approach for developing antibodies in the fluids of the cervix, uterus and fallopian tubes.

10 Een ander aspect van de actieve immunisatie betreft de vruchtbaarheid.10 Another aspect of active immunization concerns fertility.

Wanneer sperma-antigenen worden toegediend door de overbrenging van antigeen-houdende microcapsules'in de cervix, uterus en fallopiaanbuizen..wordt de vruchtbaarheid beïnvloed. De antigenen die langzaam vrijkomen over een ruime tijdsperiode stimuleren de secretoire weefsels van de organen zodat beschermende an-15 tilichamen afgescheiden worden in de vloeistoflaag waardoor de inwendige organen bedekt worden hetgeen vooral de cervix, uterus en fallopiaanbuizen zijn. Na de copulatie en aanbrenging van sperma in de vagina veroorzaken antilichamen in de cervicale slijm een agglutinatie van het sperma in de cervix en wordt verder transport van het sperma naar de uterus voorkomen. Antilicha-20 men ten opzichte van sperma inactiveren ook het sperma door een andere techniek dan door agglutinatie.When sperm antigens are administered by the transfer of antigen-containing microcapsules into the cervix, uterus and phallopian tubes, fertility is affected. The antigens that are released slowly over a long period of time stimulate the secretory tissues of the organs so that protective antibodies are secreted in the fluid layer, which covers the internal organs, which are mainly the cervix, uterus and phallopia tubes. After the copulation and delivery of sperm into the vagina, antibodies in the cervical mucus agglutinate the sperm in the cervix and prevent further transport of the sperm to the uterus. Antibodies to sperm also inactivate the sperm by a technique other than by agglutination.

Als contraceptief middel in de microdeeltjes volgens de uitvinding kan elk type contraceptief middel dat de gewenste contraceptieve werking heeft worden toegepast, met name bij zoogdieren, en kan in de microdeeltjes volgens 25 de uitvinding worden geformuleerd. Geschikte voorbeelden van contraceptieve middelen omvatten ppermicidale verbindingen zoals nonylfenoxypolyoxyethyleen-ethynol, Benzethoniumchloride (benzyldimethy 1 [_(2-(1,1,3,3-tetramethylbutyl-fenoxy)ethoxy)ethyl} aramoniumchloride), Chlorindanol (7-chloor-4-indanol) en dergelijke; en natuurlijke en synthetische hormonen zoals Progesteron ( Δ4-30 pregneen-3, 20-dion), Estradiol (estradiol-3, M-dicypionaat), Norethindron (17-hydroxy-19-nor-17«*· -pregn-4-een-20-yn-3-on), Norgestrel (d, 1-13{V* ethyl-17ot-ethynyl-17/yrhydroxy-4-een-3-on), Ethynodioldiacetaat (3(¾ , 17 β -diacetoxy-17 ot-ethynyl-4-estreen), Lynestrenol (17tf.-<3thynylestr-4-een-17p -ol), Medroxy-progesteronacetaat (17/3 -hydroxy-6<* -methylpregn-4-een-3, 20-dion) 35 Dimethisteron (17/3-hydroxy-6 -methyl-17-1-propynyl-androst-4-een-3-on), 790 7 432 -19- 20932/Vk/ivAs a contraceptive in the microparticles of the invention, any type of contraceptive that has the desired contraceptive activity can be used, particularly in mammals, and can be formulated in the microparticles of the invention. Suitable examples of contraceptives include permicidal compounds such as nonylphenoxypolyoxyethylene ethynol, Benzethonium chloride (benzyldimethy 1 [2- (1,1,3,3-tetramethylbutylphenoxy) ethoxy) ethyl} aramonium chloride), Chlorindanol (7-chloro-4- indanol) and the like; and natural and synthetic hormones such as Progesterone (Δ4-30 pregnene-3, 20-dione), Estradiol (estradiol-3, M-dicypionate), Norethindron (17-hydroxy-19-nor-17 «* -pregn-4- en-20-yn-3-one), Norgestrel (d, 1-13 {V * ethyl-17-ethynyl-17 / yrhydroxy-4-en-3-one), Ethynodiol diacetate (3 (¾, 17 β-diacetoxy) -17-ethynyl-4-estrene), Lynestrenol (17tf .- <3thynylestr-4-en-17p-ol), Medroxy-Progesterone Acetate (17/3 -hydroxy-6 <* -methylpregn-4-en-3, 20-dione) 35 Dimethisterone (17/3-hydroxy-6-methyl-17-1-propynyl-androst-4-en-3-one), 790 7 432 -19- 20932 / Vk / iv

Megestrolacetaat (17<Λ -hydroxy-6-raethylpregn-4, 6-dieen-3, 20-dionacetaat), Chlormadinonacetaat (6-chloor-17-hydroxy-pregna-4, 6-dieen-3, 20-dionacetaat), Sthinylestradiol (17d -ethinyl-1,3,5( 10)-estratrieen~3yS-diol), Mestranol (3-methoxy-19-nor-17ct-pregna-1, 3, 5(10)-trieen-20-yn-17-ol) en dergelijke.Megestrol acetate (17 <Λ -hydroxy-6-raethylpregn-4,6-diene-3,20-dione acetate), Chlormadinone acetate (6-chloro-17-hydroxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione acetate), Sthinylestradiol (17d-ethinyl-1,3,5 (10) -estratriene ~ 3yS-diol), Mestranol (3-methoxy-19-nor-17ct-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-yn -17-ol) and the like.

5 Een andere klasse verbindingen die binnen het kader van de uitvinding kan worden toegepast zijn verbindingen die een vroege abortus bij zoogdieren bewerkstelligen. Geschikte voorbeelden van dergelijke verbindingen met een afstotende activiteit omvatten antihistamines, cytotoxische geneesmiddelen, ergot-alkaloiden, hormonen, prostaglandines·'.zoals Prostaglandine en F2 <*-10 (11 et, 15(S)-dihydroxy-9-keto-proèta-5-cis-13-trans-dieenzuur en 9«(, 11c(- 15(S)-trihydroxy-prosta-5-cis-13-trans-dieenzuur), sympatholytische verbindingen en dergelijke. Natuurlijk kunnen ook mengsels van de verschillende contraceptieve middelen worden toegepast wanneer de afzonderlijke verbindingen biologisch verdraagbaar zijn.Another class of compounds that can be used within the scope of the invention are compounds that effect early abortion in mammals. Suitable examples of such compounds with a repulsive activity include antihistamines, cytotoxic drugs, ergot alkaloids, hormones, prostaglandins, such as Prostaglandin and F2 10 (11 et, 15 (S) -dihydroxy-9-keto-proeta-). 5-cis-13-trans-dienoic acid and 9 ((, 11c (-15 (S) -trihydroxy-prosta-5-cis-13-trans-dienoic acid), sympatholytic compounds, etc. Of course, mixtures of the various contraceptives agents are used when the individual compounds are biocompatible.

15 De hoeveelheid microdeeltjes die aan te brengen is in de vagina is af hankelijk van de hoeveelheid contraceptief middel dat toegediend poet worden aan de uterus en de faliopiaanbuizen om de gewenste contraceptieve werking te bewerkstelligen. Wanneer hormonen gebruikt worden die een contraceptieve werking hebben zal de dosering van hormonen die toegèdiend worden gelegen 20 zijn tussen 20 Ji.g tot 1000 fg per dag. Wanneer spermicidale contraceptieve middelen worden toegediend is het niet noodzakelijk om een dagelijkse dosering toe te dienen gedurende de dagen van de menstruale cyclus. Het is alleen noodzakelijk om spermicidaal middel toe te dienen gedurende de dagen rond het middelpunt van de cyclus wanneer conceptie mogelijk is bij een dosering die 25 voldoende is om conceptie te voorkomen. Normaal zal een dosering van 25/Ug tot 1000yHg per dag gedurende 7 dagen rond het midden van de cyclus het gewenste effect bewerkstelligen. Andere typen contraceptieve middelen die toegepast kunnen worden zoals boven vermeld omvatten afdrijvende geneesmiddelen. Deze afdrijvende geneesmiddelen moeten worden toegediend direct na het voor-30 bijgaan van de menstruale periode, wanneer geen menstruatie plaats heeft, gedurende 3 tot 5 dagen bij een dosering van 1 tot 500 mg per dag.The amount of microparticles to be introduced into the vagina depends on the amount of contraceptive agent administered to the uterus and phaliopian tubes to effect the desired contraceptive effect. When using hormones that have a contraceptive effect, the dosage of hormones administered will range from 20 µg to 1000 µg per day. When spermicidal contraceptives are administered, it is not necessary to administer a daily dose during the days of the menstrual cycle. It is only necessary to administer spermicidal agent during the days around the midpoint of the cycle when conception is possible at a dose sufficient to prevent conception. Normally, a dosage of 25 / Ug to 1000yHg per day for 7 days around the middle of the cycle will achieve the desired effect. Other types of contraceptives that can be used as mentioned above include diuretics. These diuretic drugs should be administered immediately after the onset of the menstrual period, when menstruation does not occur, for 3 to 5 days at a dose of 1 to 500 mg per day.

Bij het vervaardigen van de microdeeltjes met antigeen of antilichaam en voor het hormoon dat de menstruale cyclus regelt kan elke conventionele methode toegepast worden voor het vormen van de microdeeltjes. De keuze van 35 een bepaalde methode is in hoofdzaak afhankelijk van de technische eisen die 79074 32 i -20- 20932/Vk/iv gesteld worden aan het matrixmateriaal en de bepaalde wijze waarop de miero-deeltjes moeten worden gebruikt. In het algemeen kan een omkapselprocédé voor de microdeeltjes worden verdeeld in drie kategorieën te weten 1) fase-scheidingsmethoden waarbij een waterige en organische fase 5 gescheiden wordt, smeltdispersie en sproeidrogen, 2) interfaciale reacties die een interfaciale polymerisatie omvatten, in situ polymerisatie en opbrenging van chemische damp en 3) fysische bewerkingen zoals sproei-coaten met behulp van een geflui-diseerd bed, multi- en enkelvoudige orificecentrifugale coating, elektrósta- 10” tische coating en fysische dampafzetting.In the manufacture of the microparticles with antigen or antibody and for the hormone that controls the menstrual cycle, any conventional method can be used to form the microparticles. The choice of a particular method mainly depends on the technical requirements that 79074 32 i -20-20932 / Vk / iv are imposed on the matrix material and the determined manner in which the miero particles are to be used. Generally, a microparticle encapsulation process can be divided into three categories namely 1) phase separation methods separating an aqueous and organic phase 5, melt dispersion and spray drying, 2) interfacial reactions including an interfacial polymerization, in situ polymerization and application of chemical vapor and 3) physical operations such as spray coating using a fluidized bed, multi and single orifice centrifugal coating, electrostatic coating and physical vapor deposition.

Microdeeltjes met medicinale of therapeutische middelen kunnen worden aangebracht in de vagina door een aantal bewerkingen. De bij voorkeur toegepaste werkwijze is om een bepaald aantal microdeeltjes in een houder te doen die zodanig is ontworpen dat de deeltjes met behulp van de houder makkelijk 15 inde vagina kunnen worden aangebracht. De houder moet vervaardigd zijn uit een bio-afbreekbaar materiaal dat binnen enkele minuten na plaatsing in de vagina oplost en zodoende de microdeeltjes vrij maakt. Farmaceutische gelatine-capsules kunnen hiertoe worden gebruikt als toevoersysteem voor de microdeeltjes. De dosering kan worden gevarieerd door het verhogen of verlagen van het '20 aantal microdeeltjes in het toevoerorgaan. Natuurlijk kunnen er een aantal variaties worden toegepast met betrekking tot de toegepaste werkwijze. Zo kunnen de microdeeltjes gevormd worden tot een vaste vaginale zetpil die de eenvoudigste meest directe methode geeft voor het aanbrengen van de microdeeltjes onder toepassing van een geschikt suspensiemedium zoals gelatine. Crème, stroop, 25 schuim of vloeistof kan worden gebruikt als suspensiemedium voor de microdeeltjes. De preparaten van dit type kunnen worden aangebracht in de vagina onder toepassing van een gevulde spuit of een houder onder druk die in de vagina geplaatst kan worden, zoals een spuitbus of een buis of ballon die samengedrukt kan worden. Een aantal verschillende applicatoren kan worden -gebruikt voor het toe-30 dienen van het farmaceutische middel in de vagina,welke applicatoren ook toegepast worden bij een rectale toediening. Een gelatinecapsule is tevens een makkelijke drager voor het toevoeren van de microdeeltjes.Microparticles containing medicinal or therapeutic agents can be introduced into the vagina through a number of operations. The preferred method is to place a certain number of microparticles in a container which is designed such that the particles can be easily inserted into the vagina using the container. The container must be made of a biodegradable material that dissolves in the vagina within minutes of placement, thereby freeing the microparticles. For this purpose, pharmaceutical gelatin capsules can be used as a delivery system for the microparticles. The dosage can be varied by increasing or decreasing the number of microparticles in the feeder. Of course, a number of variations can be applied with respect to the method employed. For example, the microparticles can be formed into a solid vaginal suppository which provides the simplest most direct method of applying the microparticles using a suitable suspension medium such as gelatin. Cream, syrup, foam or liquid can be used as a suspension medium for the microparticles. The formulations of this type can be inserted into the vagina using a filled syringe or a pressurized container that can be placed in the vagina, such as an aerosol or a tube or balloon that can be compressed. A number of different applicators can be used to deliver the pharmaceutical agent into the vagina, which applicators are also used in rectal administration. A gelatin capsule is also an easy carrier for feeding the microparticles.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, die niet als beperkend moeten worden opgevat.The invention will be further illustrated by the following examples, which are not to be construed as limiting.

35 790 74 32 -21- 20932/Vk/iv35 790 74 32 -21- 20932 / Uk / iv

Voorbeeld IExample I

De bereiding van progesteron houdende polymelkzure microcapsules.The preparation of progesterone-containing polylactic acid microcapsules.

In 38 g methyleenchloride werden 2,5 g progesteron en 10,0 g d,l-polymelkzuur opgelost. De verkregen visceuze oplossing werd uitgegoten in 5 een vat van 250 ml met 120 ml 5 gew.% waterige polyvinylalcoholoplossing. De verkregen dispersie werd geroerd bij ongeveer 200 omwentelingen per minuut totdat een stabiele emulsie gevormd was met druppels die een grootte hadden van 50 tot 100^m diameter. Een verlaagde druk werd bewerkstelligd op de emulsie totdat schuimvorming begon en vervolgens werd de roersnelheid verlaagd 10 tot 600 omwentelingen per minuut. Na twee uren was het grootste gedeelte van het methyleenchloride verdampt. Bovendien was het continu roeren niet vereist om te voorkomen dat de embryone microcapsules samenklonterden. Daarna werd de emulsie gecentrifugeerd, de waterige polyvinylalcoholoplossing gedecanteerd en de microcapsules werden opnieuw gesuspendeerd in 150 ml gedeloniseerd water.2.5 g of progesterone and 10.0 g of d, 1-polylactic acid were dissolved in 38 g of methylene chloride. The resulting viscous solution was poured into a 250 ml vessel containing 120 ml of 5% by weight aqueous polyvinyl alcohol solution. The resulting dispersion was stirred at about 200 revolutions per minute until a stable emulsion was formed with droplets 50 to 100 µm in diameter. A reduced pressure was applied to the emulsion until foaming started and then the stirring speed was reduced from 10 to 600 revolutions per minute. After two hours, most of the methylene chloride had evaporated. In addition, continuous stirring was not required to prevent the embryonic microcapsules from clumping. The emulsion was then centrifuged, the aqueous polyvinyl alcohol solution decanted, and the microcapsules resuspended in 150 ml of deionized water.

15 Hierna werd gedurende ongeveer 18 uren een verlaagde druk continu uitgeoefend op de geroerde waterige suspensie. Daarna werd de suspensie gecentrifugeerd en de microcapsules die zodoende waren verkregen werden gewassen met water en verzameld door een filtratie onder verlaagde druk. De microcapsules werden gedroogd bij kamertemperatuur gedurende één nacht onder een sterk verlaagde 20 druk en vervolgens werden ze gezeefd, waarbij een fractie werd verkregen van 43-61 μ m. Door deze werkwijze werden microcapsules verkregen met 22 '+ 1,5 gew.% progesteron.After this, a reduced pressure was continuously applied to the stirred aqueous suspension for about 18 hours. The suspension was then centrifuged and the microcapsules thus obtained were washed with water and collected by filtration under reduced pressure. The microcapsules were dried at room temperature overnight under a highly reduced pressure and then sieved to give a fraction of 43-61 µm. By this method, microcapsules were obtained with 22 + 1.5 wt% progesterone .

Voorbeeld IIExample II

De bereiding van progesteron houdende microcapsules op basis van 25 glycerolmonos tearaat.The preparation of progesterone-containing microcapsules based on glycerol monos tearate.

Progesteron werd in een hoeveelheid van 1,0 g toegevoegd aan 4 g gesmolten glycerolmonostearaat en een deel van het gesmolten mengsel werd in een reservoir gedaan van een smeltsproei-inrichting en verwarmd tot 167°C. De . stikstofstroom in de inrichting bewerkstelligde een koeling en bedroeg 60 liter 30 per minuut, terwijl de stikstofstroom in de sproeier een aerosolvorming bewerkstelligde van het gesmolten mengsel en deze stikstofstroom werd ingesteld op een maximale snelheid van 5,75 liter per minuut. De aerosol werd met tussenpozen versproeid en microcapsules werden verzameld en gezeefd, waarbij een fractie tussen 43 en 61^a.m werd verzameld. De verkregen microcapsules wa-35 ren rond en bevatten 20 gew.% van de theoretische hoeveelheid progesteron.Progesterone was added in an amount of 1.0 g to 4 g of molten glycerol monostearate and part of the molten mixture was placed in a reservoir of a melt sprayer and heated to 167 ° C. The. nitrogen flow in the device effected cooling at 60 liters per minute, while the nitrogen flow in the sprayer aerosolized the molten mixture and this nitrogen flow was set at a maximum rate of 5.75 liters per minute. The aerosol was sprayed intermittently and microcapsules were collected and sieved, collecting a fraction between 43 and 61 µm. The microcapsules obtained were round and contained 20% by weight of the theoretical amount of progesterone.

7907432 » -22- 20932/Vk/iv7907432 »-22- 20932 / Uk / iv

Voorbeeld IIIExample III

Vier vrouwelijke bavianen werden geïnjecteerd met d,l-polymelkzuur-microcapsules met 7>87 mg progesteron terwijl vijf vrouwelijke bavianen behandeld werden met d,l-polymelkzuurmicrocapsules met 7,87 mg progesteron, 5 waarbij de microcapsules vaginaal werden ingebracht. Alle bavianen werden behandeld op dag 5 en uterine biopsies werden genomen op dag 12. Dagelijks werden bloedmonsters genomen en onderzocht op estradiol en progesteron. De resultaten van de dagelijkse bepalingen zijn weergegeven in fig. 11, waarbij fig. 11A het progesteron en estradiolgehalte aangeeft voor de intramusculaire 10 injectie van de microcapsules terwijl fig. 11B het gehalte van progesteron en estradiol weergeeft bij de vaginale toediening van de microcapsules. Het is duidelijk dat hogëre concentraties aan progesteron in het bloed gevonden worden bij de intramusculaire injectie ten opzichte van de toediening via de vagina. Dit kan aan twee oorzaken worden geweten: 1) niet alle microcapsules 15 die in de vagina zijn aangebracht komen in het lichaam bij de behandeling gedurende zeven dagen, 2) niet alle progesteron die vrijkomt uit de microcapsules wanneer deze in de vagina worden aangebracht, bereikt de bloedstroom. Beide mogelijkheden geven waarschijnlijk een bijdrage tot het verschil in het systematische gehalte aan progesteron tussen de twee wijzen van toediening.Four female baboons were injected with d, 1 polylactic acid microcapsules containing 7> 87 mg of progesterone while five female baboons were treated with d, 1 polylactic acid microcapsules containing 7.87 mg of progesterone, 5 with the microcapsules introduced vaginally. All baboons were treated on day 5 and uterine biopsies were taken on day 12. Blood samples were taken daily and examined for estradiol and progesterone. The results of the daily assays are shown in Figure 11, with Figure 11A indicating the progesterone and estradiol content for the intramuscular injection of the microcapsules, while Figure 11B showing the progesterone and estradiol content in the vaginal administration of the microcapsules. It is clear that higher concentrations of progesterone in the blood are found by intramuscular injection compared to the vagina. This can be attributed to two reasons: 1) not all microcapsules inserted into the vagina enter the body during treatment for seven days, 2) not all progesterone released from the microcapsules when inserted into the vagina blood flow. Both possibilities probably contribute to the difference in the systemic progesterone content between the two modes of administration.

20 Wanneer de systematische toediening van progesteron alleen in beschouwing wordt genomen en de mogelijkheid van de lokale toediening direct aan de uteria bij de intravaginaal behandelde dieren wordt uitgesloten, is het logisch om een meer intense progestationale invloed te verwachten bij bavianen die behandeld zijn door de toediening via de injectie dan bij de dieren waarbij de 25 toediening vaginaal heeft plaatsgehad. De resultaten die afgeleid worden uit de experimenten waarbij, de verschillende doseringen zijn bekeken onderschrijven deze verwachting. Vergelijkend histologisch onderzoek van de endometriale biopsies van de bavianen onderschrijft deze aanname echter niet. Histologisch onderzoek geeft geen significante daling van het niveau van de door het pro-30' gesteron geïnduceerde secretoire activiteit bij bavianen die behandeld zijn door de intravaginale toediening in vergelijking met de behandeling die intra-musculair plaats heeft. Dit is enigszins onverwacht op basis van het verschil in het systematische gehalte aan progesteron. Dit geeft klaarblijkelijk een tegenstrijdig resultaat waarmee de mogelijkheid voor de lokale toediening van 35 progesteron via de vagina wordt ondersteund.When considering systematic administration of progesterone alone and excluding the possibility of topical application directly to the uteria in the intravaginally treated animals, it makes sense to expect a more intense progestational influence in baboons treated by the administration via the injection then in the animals where the administration has taken place vaginally. The results derived from the experiments looking at the different dosages support this expectation. However, comparative histological examination of the endometrial biopsies of the baboons does not support this assumption. Histologic examination does not significantly decrease the level of pro-30 'gesterone-induced secretory activity in baboons treated by intravaginal administration as compared to intramuscular treatment. This is somewhat unexpected due to the difference in the systemic progesterone content. This apparently gives a contradictory result supporting the possibility of the local administration of progesterone through the vagina.

790 74 32 -23- 20932/Vk/iv790 74 32 -23- 20932 / Uk / iv

De fig. 12A en 12B geven de histologische verschijning weer van het endometrium van een baviaan die behandeld is met microcapsules die intra-vaginaal zijn toegediend met 7,87 mg progesteron (Η & E verontreinigd weefsel bij een respectievelijke vergroting van 20 en 100 keren.) 5 De fig. 12C en 12D geven hetzelfde weefsel weer (PAS verontreinigd) bij een respectievelijke vergroting van 20 keren en 100 keren.Figures 12A and 12B depict the histological appearance of a baboon endometrium treated with microcapsules administered intravaginally with 7.87 mg of progesterone (Η & E contaminated tissue at 20 and 100 times magnification, respectively. Fig. 12C and 12D depict the same tissue (PAS contaminated) at 20 and 100 times magnification, respectively.

Een tweede onderstreping van de histologische werking bij de lokale toediening van progesteron wanneer· de toediening via de vagina plaats heeft wordt verkregen uit de waarneming dat veranderingen die bewerkstelligd worden 10 door het progesteron bij endometriale histologie gelijkmatig verdeeld zijn over het endometrium bij bavianen die behandeld zijn door een toediening die plaats heeft met behulp van een injectie, terwijl bij bavianen die behandeld zijn door een intravaginale toediening van microcapsules de werking gelokaliseerd is en van klier tot klier varieert met een opmerkelijke intens 15 siteit van de stimulering van de klieren aan het oppervlak onder het oppervlakte epithelium (fig. 12). De afwezigheid van sub-nucleaire vacuolen in de klieren aan het oppervlak van bavianen die geïnjecteerd zijn en de overvloedige aanwezigheid van sub-nucleaire vacuolen in de oppervlakte-klieren van bavianen die intravaginaal behandeld zijn geeft een aanwijzing van de lokale 20 intrauterine-toevoer van progesteron bij de bavianen die intravaginaal zijn behandeld. Een vergelijkend onderzoek van het epitheliale morfology-oppervlak door een aftasting met een elektronenmicroscoop geeft een verdere aanwijzingw voor de plaatselijke progestationale werking die verkregen wordt door de intravaginale behandeling met de microcapsules.A second underlining of the histological activity in the local administration of progesterone when the administration is through the vagina is obtained from the observation that changes effected by the progesterone in endometrial histology are evenly distributed over the endometrium in baboons treated. by administration by injection, whereas in baboons treated by intravaginal administration of microcapsules, the action is localized and varies from gland to gland with a marked intensity of stimulation of the surface glands below the surface epithelium (fig. 12). The absence of sub-nuclear vacuoles in the surface glands of baboons injected and the abundant presence of sub-nuclear vacuoles in the surface glands of baboons treated intravaginally indicate the local intrauterine supply of progesterone in baboons treated intravaginally. A comparative examination of the epithelial morphology surface by scanning with an electron microscope provides further evidence of the local progestational activity obtained by the intravaginal treatment with the microcapsules.

25 In fig. 13 kan de morfologie van het uterine-epitheliale oppervlak wordei vergeleken van normaal niet-behandeld baviaan endometrium op dag 12 (fig. 13 a), normaal niet-behandeld endometrium op dag 20 (fig. 13b), endometrium behandeld op dag 12 door een intramusculaire injectie van 30 microcapsules met 7>87 mg progesteron (fig. 13c), en endometrium behandeld op dag 12 waarbij de intravaginale toediening plaats heeft van microcapsules met 7>87 mg progesteron (fig. 13d).In Figure 13, the morphology of the uterine epithelial surface can be compared from normal untreated baboon endometrium on Day 12 (Figure 13 a), normal untreated endometrium on Day 20 (Figure 13b), endometrium treated on day 12 by intramuscular injection of 30 microcapsules with 7> 87 mg of progesterone (Fig. 13c), and endometrium treated on day 12 with intravaginal administration of microcapsules with 7> 87 mg of progesterone (Fig. 13d).

Progesteron induceert de vorming van bepaalde projecties van microvillus op het luminale oppervlak van de kliervormige epitheliale cellen.Progesterone induces the formation of certain projections of microvillus on the luminal surface of the glandular epithelial cells.

35 Microvilli zijn normaal aanwezig voor de ovulatie (dag 12 ter controle) maar 7907432 * -24- 20932/Vk/iv worden tamelijk conspicuous na de ovulatie (dag 20). De continue behandeling met progesteron tussen de dagen 5 en 12 induceert de vorming van een aantal microvillus projecties. Microvilli heeft plaats bij een gelijkmatige verdeling op het epitheliale oppervlak van bavianen die behandeld zijn door middel van 5 een injectie. Wanneer de bavianen echter intravaginaaJ behandeld worden komen de microvilli tot uiting op bepaalde plaatsen. De ongelijkmatige plaats-verdëling van de microcapsules heeft plaats tussen de oppervlakken waarin de epitheliale cellen een tekort hebben aan microvilli en andere oppervlakken waarbij de microvilli in grootte variëren. Deze ongelijkmatige verdeling van IQ een progesteron geïnduceerde verandering in de morfologie van het epithelium-oppervlak is een indicatie van de plaatselijke oppervlakken van de progesteron stimulering. Na de systematische toediening ontvangen alle oppervlakken van het endometrium een uniforme dosering aan geneesmiddel, terwijl bij de lokale toediening enkele oppervlakken een hogere of lagere dosering krijgen 15 in afhankelijkheid van de inbrenging van de microcapsules in de baarmoeder.Microvilli are normally present before ovulation (day 12 for control) but 7907432 * -24- 20932 / Vk / iv become quite conspicuous after ovulation (day 20). Continuous progesterone treatment between days 5 and 12 induces the formation of a number of microvillus projections. Microvilli occurs with an even distribution on the epithelial surface of baboons treated by injection. However, when the baboons are treated intravaginaally, the microvilli are expressed in certain places. The uneven distribution of the microcapsules occurs between the surfaces in which the epithelial cells are deficient in microvilli and other surfaces in which the microvilli vary in size. This uneven distribution of IQ a progesterone-induced change in the morphology of the epithelium surface is indicative of the local surfaces of the progesterone stimulation. After systematic administration, all surfaces of the endometrium receive a uniform dose of drug, while with topical administration, some surfaces receive a higher or lower dose depending on the introduction of the microcapsules into the uterus.

De fig. 14A en 14B geven een vergelijking van het gemiddelde progesteron en estradiolgehalte bij bavianen die behandeld zijn door een intramuscti-laire injectie (fig. 14A) of door een intravaginale toediening (fig. 14B) met een dosering aan microcapsules met 1,57 mg progesteron onder omstandighe-20 den zoals boven beschreven. Deze lage dosering aan microcapsules heeft een lichte remmende invloed op het estradiolgehalte wanneer de toediening met de injectie plaats heeft en geen invloed wanneer de toediening intravaginaal plaats heeft. Exogeen progesteron is in een laag gehalte in het bloed aanwezig tussen de dagen 5 en 12 bij bavianen die een injectie hebben gekregen.Figures 14A and 14B compare the mean progesterone and estradiol levels in baboons treated by intramuscular injection (Figure 14A) or by intravaginal administration (Figure 14B) with a microcapsule dose of 1.57 mg of progesterone under conditions as described above. This low dose of microcapsules has a slight inhibitory effect on the estradiol level when the injection is administered and no effect when the administration is intravaginal. Exogenous progesterone is present in low blood levels between days 5 and 12 in baboons who have received an injection.

25 Bij de bavianen die de intravaginale toediening hebben ontvangen kon geen exogeen progesteron worden bepaald in het bloed binnen de gevoeligheidsmarge van de bepaling tussen dag 5 en 12.In the baboons who received the intravaginal administration, no exogenous progesterone could be determined in the blood within the sensitivity range of the determination between days 5 and 12.

Op basis van de vergelijkende hormoongegevens die vermeld zijn in fig. 14 en het uitsluiten van de mogelijkheid voor lokale toediening schijnt het 30 aannemelijk te zijn om te verwachten dat de histologie van het endometrium van de bavianen die de intravaginale toediening hebben ontvangen vergelijkends vertoont met het patroon dat waargenomen is bij de normale niet behandelde proefdieren. De basis voor deze verwachting is dat het gehalte in het bloed van zowel progesteron als estradiol bij bavianen die de intravaginale toedie-35 ning hebben ondergaan met een lage dosering aan microcapsules gelijk is aan 790 7432 -25- 20932/Vk/iv die welke normaal plaats heeft. Daarom kan gesteld worden dat op basis van de endocrine gegevens er weinig reden is om te verwachten dat veranderingen plaats hebben door de inwerking van de hormonen in de endometriale histologie. Deze zelfde redenering kan echter niet gehandhaafd worden voor de dieren 5 die een injectie hebben ontvangen, omdat na de behandeling een waarneembaar progesterongehalte aanwezig is in het bloed tussen de dagen 5 en 12. Bovendien schijnt het.estradiolgehalte enigszins onderdrukt te zijn in vergelijking met de blancobepaling. Opnieuw is de histologische uitslag in tegenstelling met de verwachte resultaten. Ondanks het afwezig zijn van meetbaar systematisch 10 progesteron bij bavianen die de vaginale toediening hebben ondergaan vertoont het endometrium een bepaalde progestationale werking.Based on the comparative hormone data reported in Figure 14 and excluding the possibility of topical administration, it seems likely to expect that the histology of the endometrium of the baboons that have received the intravaginal administration shows comparability with the pattern observed in normal untreated animals. The basis for this expectation is that the blood level of both progesterone and estradiol in baboons that have undergone intravaginal administration with a low dose of microcapsules is equal to 790 7432 -25-20932 / Vk / iv that normally takes place. Therefore, based on the endocrine data, it can be argued that there is little reason to expect changes to occur due to the action of the hormones in endometrial histology. However, this same reasoning cannot be maintained for the animals that have received an injection, since there is an observable level of progesterone in the blood between days 5 and 12 after treatment. Moreover, the estradiol content appears to be somewhat suppressed compared to the blank determination. Again, the histological result is in contrast to the expected results. Despite the absence of measurable systematic progesterone in baboons undergoing vaginal administration, the endometrium exhibits a certain progestational action.

Onderzoek van het epitheliale morfologisch oppervlak door aftasten met een elektronenmicroscoop geeft de frequente aanwezigheid weer van microvilli waardoor een duideEjke aanwijzing wordt verkregen voor de stimulering met 15 progesteron zoals weergegeven in fig. 15· Met name de fig. ,15a en 15b zijn genomen met een kleine vergroting 19600) en een grote vergroting ( 18240) waarbij microfoto's genomen zijn van het epithelium-oppervlak van de behandelde baviaan op dag 12 van de menstruale cyclus. Fig. 15c is een microfoto van het epithelium dat de microcapsules weergeeft met progesteron op het opper-20 vlak van het epithelium terwijl fig. 15d een microfoto is van de microcapsules zelf. Hoewel de met progesteron geïnduceerde veranderingen in de endometriale histologie plaats kunnen hebben als response op de systematische progesteron is deze te laag om een meting te doen wanneer het systeem toegepast wordt dat onderzocht is, waarbij een meer aannemelijke uiteenzetting is dat het pro-25 gesteron veranderingen bewerkstellig tdie direct resulteren uit de lokale intrauterine- toevoer van progesteron.Examination of the epithelial morphological surface by scanning with an electron microscope shows the frequent presence of microvilli giving a clear indication of the stimulation with progesterone as shown in Figure 15. In particular Figures 15a and 15b are taken with a low magnification 19600) and high magnification (18240) where micrographs are taken of the epithelium surface of the treated baboon on day 12 of the menstrual cycle. Fig. 15c is a micrograph of the epithelium showing the microcapsules with progesterone on the surface of the epithelium, while FIG. 15d is a micrograph of the microcapsules themselves. Although the progesterone-induced changes in endometrial histology may take place in response to the systemic progesterone, it is too low to take a measurement when using the system under investigation, with a more likely explanation that the pro-gesterone changes effects which directly result from the local intrauterine supply of progesterone.

Het belangrijkste punt om tot een overtuiging te komen is dat bij een lage dosering aan microcapsules, te weten 7,87 mg progesteron, secretoire veranderingen worden geïnduceerd in het endometrium. Bovendien is een doserings-30 respons aangetoond samen met de veranderingen waardoor kan worden aangenomen dat door het verhogen van de dosering het mogelijk moet zijn om een gehalte te bewerkstelligen dat voldoende is om de voortplantingsfunctie te remmen.The main point to be convinced is that at a low dose of microcapsules, ie 7.87 mg progesterone, secretory changes are induced in the endometrium. In addition, a dose response has been demonstrated along with the changes, whereby it can be assumed that by increasing the dose it should be possible to achieve a level sufficient to inhibit reproductive function.

Fig. 16A en 16B geven een vergelijking van het patroon van de cervicale spiersamentrekkingsactiviteit tussen twee bavianen op dezelfde dag van de men-35 struale cyclus. Een’ speciaal overdrachtsorgaan is hiertoe geconstrueerd zoals 790 7Λ 32 -26- 20932/Vk/iv beschreven door W.D. Blair en L.R. Beck in Ovum Transport and Fertility Regulation , 1976 biz. 41-74,Scriptor Publication (Kopenhagen) en deze werd in de cervix geplaatst van elke baviaan en gebruikt om metingen uit te voeren aan het patroon van de cervicale samentrekking weergegeven in de figuren.Fig. 16A and 16B compare the pattern of cervical muscle contraction activity between two baboons on the same day of the men-strual cycle. A special transfer member has been constructed for this purpose such as 790 7Λ 32 -26- 20932 / Vk / iv described by W.D. Blair and L.R. Beck in Ovum Transport and Fertility Regulation, 1976 biz. 41-74, Scriptor Publication (Copenhagen) and it was placed in the cervix of each baboon and used to measure the cervical contraction pattern shown in the figures.

5 Het overdrachtsorgaan werd verbonden met een strip van een recorder. Fig.The transfer member was connected to a strip of a recorder. Fig.

16A geeft de resultaten aan die verkregen zijn met een baviaan die behandeld is met microdeeltjes met estradiol in de vagina te plaatsen terwijl fig. 16B de resultaten weergeeft die verkregen zijn met een baviaan ter controle die niet behandeld is met microdeeltjes. De resultaten geven aan dat 10 de behandeling zowel de frequentie als de amplitude stimuleert van de cervicale contracties. Deze contracties doen de microdeeltjes door het systeem bewegen.16A shows the results obtained with a baboon treated with microparticles containing estradiol to be placed in the vagina, while FIG. 16B shows the results obtained with a baboon for control which has not been treated with microparticles. The results indicate that the treatment stimulates both the frequency and the amplitude of the cervical contractions. These contractions cause the microparticles to move through the system.

Het zal duidelijk zijn dat het voor een deskundige mogelijk is om binnen het kader van de bovengegeven beschrijving een aantal veranderingen 1:5 aan te brengen, die echter beschouwd moeten worden als zijnde binnen de bescherming van de uitvinding. Deze heeft dan ook betrekking op antilichamen of antigeen houdende microdeeltjes voor de actieve of passieve immunisatie van de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen waarbij microdeeltjes met antigeen of antilichaam verwerkt in een matrixmateriaal dat bio-verdraagbaar 20 en biologisch afbreekbaar is wordt verwerkt, waarbij de microdeeltjes verder gevoerd kunnen worden nadat ze zijn aangebracht in de vagina door het natuurlijke transportmechanisme van het vrouwelijke voortplantingsorgaan over de cervix in de baarmoeder. Een contraceptieve samenstelling kan zodoende direct worden toegevoerd aan de baarmoeder en de fallopiaanbuizen welke samenstelling 25 bestaat uit microdeeltjes van een bio-afbreekbaar en bio-verdraagbaar matrixmateriaal met een sperma-surrogaatactiviteit en met een contraceptief middel en een transport-inducerend hormoon dat wanneer het vrijkomt het transport van de microdeeltjes over de cervix stimuleert naar de uterus en fallopiaanbuizen met dien verstande dat het contraceptieve middel en het hormoon ver-30 schillend zijn wanneer het contraceptieve middel een hormoon is.It will be clear that it is possible for a person skilled in the art to make a number of changes 1: 5 within the scope of the above description, which, however, are to be considered within the scope of the invention. It therefore relates to antibodies or antigen-containing microparticles for the active or passive immunization of the internal female reproductive organs in which microparticles with antigen or antibody are processed in a matrix material which is biocompatible and biodegradable, whereby the microparticles can be further fed after insertion into the vagina by the natural transport mechanism of the female reproductive organ across the cervix into the uterus. A contraceptive composition can thus be directly supplied to the uterus and the fallopian tubes, which composition consists of microparticles of a biodegradable and biocompatible matrix material with a sperm surrogate activity and with a contraceptive and a transport-inducing hormone that when released stimulates the transport of the microparticles across the cervix to the uterus and phallopian tubes with the proviso that the contraceptive and hormone are different when the contraceptive is a hormone.

-CONCLUSIES- 790 7 432- CONCLUSIONS - 790 7 432

Claims (25)

1. Antigeen of antilichaam houdende microdeeltjes voor de actieve of passieve immunisatie van vrouwelijke lichaamsdelen samenhangende met de voort- 5 plantingsorganen, met het kenmerk, dat microdeeltjes met een hoeveelheid antigeen of antilichaam voldoende om een respons op te wekken, verwerkt in een matrixmateriaal dat bio-verdraagzaam is en biologisch afbreekbaar is, welke microdeeltjes na aangebracht te zijn in de vagina door het natuurlijke mechanisme van de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen via de cervix 10 naar de uterus kunnen worden geleid.1. Antigen or antibody-containing microparticles for the active or passive immunization of female body parts associated with the reproductive organs, characterized in that microparticles with an amount of antigen or antibody sufficient to elicit a response are incorporated in a matrix material containing bio is compatible and biodegradable, which microparticles, after being introduced into the vagina, can be guided through the cervix 10 to the uterus by the natural mechanism of the internal female reproductive organs. 2. Microdeeltjes volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de microdeeltjes een grootte hebben van 20 tot 70 jm en de matrixdeeltjes gevormd zijn uit polymelkzuur, polyglycolzuur of copolymeren van glycolzuur en melkzuur.Microparticles according to claim 1, characterized in that the microparticles have a size of 20 to 70 µm and the matrix particles are formed from polylactic acid, polyglycolic acid or copolymers of glycolic acid and lactic acid. 3. Microdeeltjes volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de micro deeltjes 10-60 gew.% antigeen of antilichaam bevatten.Microparticles according to claim 1, characterized in that the microparticles contain 10-60% by weight of antigen or antibody. 4. Microdeeltjes volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het antigeen is afgeleid van een bacterieel of Viraal pathogeen en het antilichaam zodanig gekozen is dat dit een respons kan vormen ten aanzien van een antigeen van 20 een viraal of bacterieel pathogeen.Microparticles according to claim 1, characterized in that the antigen is derived from a bacterial or viral pathogen and the antibody is selected such that it can respond to an antigen from a viral or bacterial pathogen. 5. Microdeeltjes volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de microdeeltjes worden geformuleerd tot een samenstelling die toegepast kan worden als zetpil, crème, stroop, schuim of vloeistof met een farmaceutisch acceptabele hulpstof.Microparticles according to claim 1, characterized in that the microparticles are formulated into a composition which can be used as a suppository, cream, syrup, foam or liquid with a pharmaceutically acceptable excipient. 6. Werkwijze voor het actief of passief opwekken van een immunisatie- respons van de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen, met het kenmerk» dat microdeeltjes met een antigeen of antilichaam aangebracht worden in de vagina en het natuurlijke transportmechanisme in werking wordt gebracht van de organen om de microdeeltjes over de cervix te leiden naar de uterus en 30 fallopiaanbuizen, waarbij het antigeen wordt vrijgemaakt door de microdeeltjes.Method for actively or passively eliciting an immunization response from the internal female reproductive organs, characterized in that microparticles with an antigen or antibody are introduced into the vagina and the natural transport mechanism of the organs around the microparticles is activated across the cervix to the uterus and 30 phallopian tubes, with the antigen released by the microparticles. 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de microdeeltjes een grootte hebben van 20 tot 70^m en waarbij het matrixmateriaal gekozen is uit polymelkzuur, polyglycolzuur en mengsels hiervan.A method according to claim 6, characterized in that the microparticles have a size of 20 to 70 µm and wherein the matrix material is selected from polylactic acid, polyglycolic acid and mixtures thereof. 8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het antigeen 35 van een bacteriële of virale oorsprong is. 790 74 32 4 -28- 20932/Vk/ivA method according to claim 6, characterized in that the antigen is of a bacterial or viral origin. 790 74 32 4 -28- 20932 / Vk / iv 9. Werkwijze voor het passief of actief immuniseren van de inwendige vrouwelijke voortplantingsorganen, met het kenmerk, dat microdeeltjes die antilichaam of antigeen bevatten evenals een hormoon dat de menstruale cyclus regelt aangebracht worden in de vagina, het natuurlijke transportmechanisme 5 van de inwendige voortplantingsorganen wordt gestimuleerd door absorptie van het hormoon dat vrijkomt uit de microdeeltjes en het transportmechanisme het mogelijk maakt om de microdeeltjes over de cervix te leiden naar de uterus en de fallopiaanbuizen door sperma-surrogaatkrachten waarbij het antilichaam vrijgemaakt wordt uit de microdeeltjes.9. Method for passively or actively immunizing the internal female reproductive organs, characterized in that microparticles containing antibody or antigen as well as a hormone regulating the menstrual cycle are introduced into the vagina, the natural transport mechanism of the internal reproductive organs is stimulated by absorption of the hormone released from the microparticles and the transport mechanism allowing the microparticles to be passed over the cervix to the uterus and fallopian tubes by sperm surrogate forces releasing the antibody from the microparticles. 10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat èls hormoon voor het regelen van de menstruale cyclus een progestine of estrogeen wordt toegepast.A method according to claim 9, characterized in that a progestin or estrogen is used as a hormone for regulating the menstrual cycle. 11. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het antigeen van virale of bacteriële oorsprong is.Method according to claim 6, characterized in that the antigen is of viral or bacterial origin. 12. Werkwijze voor het dupliceren van een menstruale cyclus door het toedienen van een antilichaam of antigeen aan de voortplantingsorganen, met het'kenmerk, dat estrogeen houdende microdeeltjes aangebracht worden in de vagina waarbij estrogeen vrijgemaakt wordt en daarbij de dagen 1 tot 14 van de estrogene fase van de menstruale cyclus gedupliceerd wordt en de cer-20 vix meer in staat gesteld wordt voor het microdeeltjestransport, en de progestine houdende microdeeltjes in de vagina aangebracht worden waarbij het progestine vrijkomt na dag 1 tot dag 28 van de menstruale cyclus waarbij de progestationale fase van de cyclus wordt gedupliceerd en microdeeltjes met antigeen of antilichaam aangebracht worden in de vagina op een tijdstip dat ,25 zodanig is gekozen dat het maximale transport van het antilichaam of antigeen houdende microdeeltjes plaats heeft tussen de dagen 12 en 16 van de cyclus, over de cervix naar de uterus en fallopiaanbuizen, waarbij het antigeen of antilichaam wordt vrijgemaakt.12. A method of duplicating a menstrual cycle by administering an antibody or antigen to the reproductive organs, characterized in that estrogen-containing microparticles are introduced into the vagina, releasing estrogen, with days 1 to 14 of the estrogenic phase of the menstrual cycle is duplicated and the cer-20 vix is more enabled for microparticle transport, and the progestin-containing microparticles are introduced into the vagina, releasing the progestin after day 1 to day 28 of the menstrual cycle, during which the progestational phase of the cycle is duplicated and microparticles with antigen or antibody are introduced into the vagina at a time chosen so that the maximum transport of the antibody or antigen containing microparticles takes place between days 12 and 16 of the cycle, over the cervix to the uterus and fallopian tubes, whereby the antigen or antibody is released iced. 13. Microdeeltjes met contraceptief middel dat door het natuurlijke 30 transportmechanisme van de voortplantingsorganen geleid kan worden naar ten minste de uterus, met het kenmerk, dat een hormoon dat de cyclus reguleert en het contraceptief middel verwerkt zijn in een matrixmateriaal als microdeeltjes met een sperma-surrogaatactiviteit met dien verstande dat wanneer het contraceptief middel een hormoon is, het contraceptieve hormoon en de 35 cyclus-regulerende hormonen verschillend zijn, het cyclus-regulerende hormoon 79074 32 k -29- 20932/Vk/iv het natuurlijke transpor tmechanisme kan stimuleren nadat de microdeeltjes zijn aangebracht in de vagina.13. Contraceptive microparticles which can be guided through the natural transport mechanism of the reproductive organs to at least the uterus, characterized in that a cycle regulating hormone and the contraceptive are incorporated in a matrix material as microparticles with a sperm surrogate activity with the proviso that when the contraceptive is a hormone, the contraceptive hormone and the cycle regulating hormones are different, the cycle regulating hormone 79074 32 k -29- 20932 / Vk / iv may stimulate the natural transport mechanism after the microparticles are placed in the vagina. 14. Microdeeltjes volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de microdeeltjes een grootte hebben van 20 tot 70ja. m en het bio-afbreekbare en bio- 5 verdraagbare matrixmateriaal een polymeer is gekozen uit de groep bestaande uit polyglycolzuur, polymelkzuur en mengsels hiervan.Microparticles according to claim 13, characterized in that the microparticles have a size of 20 to 70ja. m and the biodegradable and biocompatible matrix material is a polymer selected from the group consisting of polyglycolic acid, polylactic acid and mixtures thereof. 15. Microdeeltjes volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de transport bevorderende verbinding een estrogeen of progestine is.Microparticles according to claim 13, characterized in that the transport-promoting compound is an estrogen or progestin. 16. Microdeeltjes volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het con-10 traceptieve middel een hormoon is gekozen uit de groep bestaande uit progesteron, estradiol, norethindron, norgestrel, ethynodioldiacetaat, lynestrenol, medroxyprogesteronacetaat, dimethisteron, megestrolacetaat, chlormadinonace-taat, ethinylestradiol en mestranol.Microparticles according to claim 13, characterized in that the contraceptive agent is a hormone selected from the group consisting of progesterone, estradiol, norethindrone, norgestrel, ethynodiol diacetate, lynestrenol, medroxyprogesterone acetate, dimethisterone, megestrol acetate, chlormadinonaceestiol tetolate and mestranol. 17· Werkwijze voor het toevoeren van een contraceptief middel aan de 15 uterus en de fallopiaanbuizen, met het kenmerk, dat een contraceptieve effectieve hoeveelheid van microdeeltjes met sperma-surrogaatactiviteit met een contraceptief middel en een bio-afbreekbare en bio-verdraagbare matrix aangebracht wordt in de vagina en het natuurlijke transportmechanisme bewerkstelligd wordt van de voortplantingsorganen om de microdeeltjes te geleiden over 20 de cervix naar de uterus waarbij het contraceptief middel direct toegevoerd wordt aan de uterus en fallopiaanbuizen door het vrijmaken van contraceptieve middel uit de microdeeltjes.Method of supplying a contraceptive to the uterus and the phallopian tubes, characterized in that a contraceptive effective amount of microparticles with sperm surrogate activity containing a contraceptive and a biodegradable and biocompatible matrix is applied in the vagina and the natural transport mechanism is established from the reproductive organs to guide the microparticles across the cervix to the uterus, the contraceptive being supplied directly to the uterus and phallopian tubes by releasing contraceptive agent from the microparticles. 18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat de microdeeltjes aangebracht worden in de vagina voor het midden van de menstruale cyclus 25 en waarbij als contraceptief middel progesteron of estradiol wordt toegepast.18. A method according to claim 17, characterized in that the microparticles are placed in the vagina before the middle of the menstrual cycle and wherein progesterone or estradiol is used as a contraceptive. 19. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk', _dat 0,10 tot 1,0 mg per dag contraceptief middel wordt vrijgemaakt bij de voortplantingsorganen.19. A method according to claim 17, characterized in that 0.10 to 1.0 mg per day of contraceptive agent is released at the reproductive organs. 20. Werkwijze voor het toevoeren van contraceptief middel aan de uterus en de fallopiaanbuizen, met het kenmerk, dat een contraceptieve effectieve 30 hoeveelheid microdeeltjes met sperma-surrogaatactiviteit aangebracht wordt in de vagina, de microdeeltjes met contraceptief middel en een horaoon dat de cyclus reguleert in een bio-afbreekbaar en bio-verdraagbaar matrixmateriaal, met dien verstande dat het hormoon verschillend is van het contraceptieve middel wanneer het contraceptieve middel een hormoon is, en de microdeeltjes 35 een continue vrijmaking kunnen bewerkstelligen van het hormoon dat de cyclus 790 74 32 4 -30- - 20932/Vk/iv regelt in een voldoende hoeveelheid om het natuurlijke transportmechanisme van de voortplantingsorganen te stimuleren over de cervix naar de uterus en de fallopiaanbuizen en waarbij het contraceptieve middel vrijkomt als de microdeeltjes de cervix bereiken op weg naar de uterus en de fallopiaanbui-5 zen.20. Method of supplying contraceptive to the uterus and fallopian tubes, characterized in that a contraceptive effective amount of microparticles with sperm surrogate activity is introduced into the vagina, the microparticles with contraceptive and a cycle regulating hormone in a biodegradable and biocompatible matrix material, with the understanding that the hormone is different from the contraceptive when the contraceptive is a hormone, and the microparticles 35 can effect a continuous release of the hormone that the cycle 790 74 32 4 - 30- - 20932 / Vk / iv regulates in an amount sufficient to stimulate the natural transport mechanism of the reproductive organs across the cervix to the uterus and fallopian tubes, releasing the contraceptive when the microparticles reach the cervix on the way to the uterus and phallopia-5 zen. 21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat de microdeeltjes aangebracht worden in de vagina voor het midden van de menstruale cyclus.The method according to claim 20, characterized in that the microparticles are placed in the vagina before the middle of the menstrual cycle. 22. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat als hormoon dat de cyclus reguleert progestine of estrogeen wordt toegepast.Method according to claim 20, characterized in that progestin or estrogen is used as hormone that regulates the cycle. 23. Werkwijze voor het dupliceren van een menstruale cyclus door toe diening van een contraceptief middel aan de voortplantingsorganen, met het kenmerk, dat estrogeen houdende microdeeltjes aangebracht worden in de vagina waarbij estrogeen regelmatig vrijgemaakt wordt waarbij de dagen 1-14 gedupliceerd worden van de estrogeenfase van de menstruale cyclus en waardoor de 15 cervix meer gestimuleerd wordt voor het transport van de microdeeltjes, de progestine houdende microdeeltjes aangebracht worden in de vagina, waarbij het progestine vrijgemaakt wordt na dag 1 tot dag 28 van de cyclus waarbij de progèstationale fase van de cyclus wordt gedupliceerd en de microdeeltjes * met het contraceptieve middel aangebracht worden in de vagina op een zodanig 20 tijdstip dat er een maximaal transport van het contraceptieve middel in .de microdeeltjes plaats heeft tussen de dagen 12 en 16 van de cyclus over de cervix naar de uterus en de fallopiaanbuizen waarbij het contraceptieve middel wordt vrijgemaakt.A method of duplicating a menstrual cycle by administering a contraceptive to the reproductive organs, characterized in that estrogen-containing microparticles are introduced into the vagina with regular release of estrogen with days 1-14 duplicated from the estrogen phase of the menstrual cycle and thereby stimulating the cervix more for the transport of the microparticles, the progestin-containing microparticles are introduced into the vagina, the progestin being released after day 1 to day 28 of the cycle where the progestational phase of the cycle is duplicated and the microparticles * containing the contraceptive are introduced into the vagina at a time such that maximal transport of the contraceptive into the microparticles occurs between days 12 and 16 of the cycle across the cervix to the uterus and the fallopian tubes releasing the contraceptive makes. 24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het esterogeen 25 vrijgemaakt wordt uit de microdeeltjes in een hoeveelheid van 0,1 tot 1 mg per dag en waarbij het progestine vrijgemaakt wordt in een hoeveelheid van 0,5 tot 2 mg per dag.24. A method according to claim 23, characterized in that the esterogen is released from the microparticles in an amount of 0.1 to 1 mg per day and wherein the progestin is released in an amount of 0.5 to 2 mg per day. . 25. Werkwijze voor het stimuleren van het natuurlijke transportmechanisme van de voortplantingsorganen , onder toediening van een contraceptief middel 30 aan deze organen, met het kenmerk, dat microdeeltjes van polymelkzuur waardoor progesteron gedispergeerd is aangebracht worden in de vagina, het progesteron vrijgemaakt wordt uit de microdeeltjes om het natuurlijke transportmechanisme te stimuleren om de microdeeltjes te geleiden over de cervix naar de uterus en het progesteron kan worden vrijgemaakt uit de microdeeltjes in de cervix 35 naar de uterus in de fallopiaanbuizen in een voldoende hoeveelheid om de gewenste contraceptieve werking te bewerkstèlligen. 790 7 4 3225. A method of stimulating the natural transport mechanism of the reproductive organs, by administering a contraceptive agent to these organs, characterized in that microparticles of polylactic acid through which progesterone is dispersed are introduced into the vagina, the progesterone is released from the microparticles. to stimulate the natural transport mechanism to guide the microparticles across the cervix to the uterus, and the progesterone may be released from the microparticles in the cervix to the uterus in the fallopian tubes in an amount sufficient to effect the desired contraceptive effect. 790 7 4 32