NL7907372A

NL7907372A - Nieuwe antimicrobieele triazoolderivaten.

Info

Publication number: NL7907372A
Application number: NL7907372A
Authority: NL
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1978-10-06
Filing date: 1979-10-04
Publication date: 1980-04-09
Also published as: AR224878A1; ZW20279A1; NZ191719A; CS228121B2; HU186347B; IE791891L; CH648843A5; FR2438046B1; AU5148979A; PT70280A; AU529866B2; DK417379A; SE434641B; DD150142A5; SE7908279L; YU42196B; ATA652379A; DE2940133A1; US4338327A; GB2032921B

Description

*>'- · ·* 4.

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., te Beerse, België.

Nieuwe antimicrobiële triazoolderivaten.

De uitvinding heeft betrekking óp nieuwe 1H-1,2,4-triazoolderivaten van de formule 1 op het formuleblad en de phyto-farmaceutisch - aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzout-complexen en stereo-chemisch isomere vormen ervan, waarin R^, R2 en R3 onaSiai^celijk 5 van elkaar waterstof, lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl, n het getal 0 of 1, X zuurstof of zwavel, en R^ alkyl, mono-, di- of trihalogeenalkyl, lager alkoxy-lager alkyl, mono-, di- en trihalogeen-lager alkyloxy-lager alkyl, lager alkenyl, 2-propynyl, 3-halogeen-2-propynyl, cycloalkyl, aryl, aryl-lager alkyl 10 en aryl-lager alkenyl voorstellen, waarbij genoemde aryl bestaat uit fenyl of gesubstitueerd fenyl met 1-3 substituenten, die elk onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan, trifluormethyl, fenyl, fenyloxy of fenylthio voorstellen, mits slechts een ervan fenyl, fenyloxy of fenylthio zal zijn, en waarbij genoemd fenyl 15 en het fenylgedeelte van genoemd fenoxy of fenylthio eventueel gesubstitueerd is met maximaal drie substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl, voorstellen, mits indien n = 0 het symbool R^ geen alkyl voorstelt.

Voorkeursverbindingen binnen het kader van de uitvin-20 ding zijn die waarin n = 1 en alkyl, lager alkyloxy lager alkyl, lager alkenyl, 2-propynyl, 3-halogeen-2-propynyl, aryl, aryl lager alkyl en aryl lager alkenyl, waarin genoemde aryl bestaat uit fenyl of ge sub sti tueerd fenyl met 1-3 substituenten, die elk onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy of halogeen voorstellen.

25 Onder de hier gebruikte term halogeen wordt fluor,chloor, broom of jodium verstaan, onder de term alkyl rechte of vertakte kool-waterstofresten met 1-12 koolstofatomen, zoals bijvoorbeeld ethyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, 2-methylpropyl, 3-ethylpentyl, 3-methyl- 7907372 - - s N.

2 butyl en dergelijke, "lager alkenyl" rechte of vertakte alkenylresten met 2-6 koolstofatomen, waarbij de onverzadiging bij voorkeur gelegen is op de 6-plaats, maar ook gelegen kan zijn op de γ,δ,ε-plaats, zoals bijvoorbeeld 2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl en dergelijke 5 en '.'cycloalkyl" cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl..of cyclohexyl voorstelt.

De verbindingen van de formule 1 kan men bereiden door een 1H-1,2y4-triazool van de formule 2, waarin Me waterstof is of bij'voorkeur een metaalatoorn, liefst een alkaliatoom, te laten reageren ve 10 met een reactief ester vari de formule 3, waarin , n en X de eerder gegeven betekenis.:hebben en W een reactief ester-residu voorstelt, zoals bijvoorbeeld halogeen, in het bijzonder chloor, broom of jodium, of een sulfonyloxygroep zoals bijvoorbeeld methylsulfonyloxy, 4-methylfenylsulfo-nyloxy en dergelijke.

15 De reactie van 2 met 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een betrekkelijk polair voor de reactie inert organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxyde, acetonitril, benzonitril en dergelijke. Dergelijke oplosmiddelen kunnen worden gebruikt in combinatie met andere voor de 20 reactie inerte oplosmiddelen, bijvoorbeeld alifatische of aromatische koolwaterstoffen, zoals bijvoorbeeld benzeen, methylbenzeen, dimethyl-benzeen, hexaan, petroleumethêr, chloorbenzeen, nitrobenzeen en dergelijke. Wanneer W chloor of broom voorstelt, kan hét voordelig zijn de reactie uit te voeren in aanwezigheid van een alkalijodidê,zdals natrium-, 25 of kaliumjodide, om de reactiesnelheid te verhogen. Verhoogde temperaturen zoals 30-220 °C, bij voorkeur 80-170 °C zijn geschikt en men voert de reactie geschikt uit door koken aan een terugvloeikoeler.

Wanneer Me waterstof voorstelt, voert men de reactie uit in aanwezigheid van een base. Geschikte basen, die gebruik 30 kunnen worden, zijn onderandere alkalioxydes, hydroxydes, carbonaten en hydrogeen-carbonaten evenals tertiaire amines zoals N,N-diethylethaan-amine, pyridine en dergelijke. Met het oog op zijn basische 'eigenschappen kan lH-l,2,4-triazool, indien in overmaat gebruikt, worden toegepast om de reactie te bevorderen.

35 In deze en de volgende bereidingswijzen kan men de 790 7 3 72 % 3 reactieprodukten isoleren uit het medium en zonodig verder zuiveren volgens de methodes die in het algemeen bekend zijn in de techniek, zoals bijvoorbeeld extractie, verwrijving, kristallisatie, chromatogra— fie en dergelijke.

5 Een verdere methode ter bereiding van de verbindingen van de formule 1 is door de acetalisering van een geschikt aroylmethyl-lH-l,2,4-triazool van de formule 4, waarin R^, en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, met een geschikt diol van de formule 5, waarin X, n en R^ de eerder gegeven betekenis hebben, volgens reactieschema A.

10 Deze acetaliseringsreactie kan worden uitgevoerd volgens methodes, die analoog zijn aan die beschreven in de literatuur, bijvoorbeeld voor de bereiding van 2-broommethyl-2,4-difenyl-l,3-dioxolan / Synthesis, 1974 (X), 23_/.

Volgens een voorkeurswijze om de reactie uit te 15 voeren kookt men beide reagentia samen aan een terugvloeikoeler geduren de verscheidene uren onder azeotropische water verwijdering in een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een eenwaardige alkohol, zoals bijvoorbeeld ethanol, propanol, butanol, pentanol en dergelijke, en in aanwezigheid van een geschikt sterk zuur 20 zoals 4-methylbenzeensulfonzuur. Geschikte organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, methyl-benzeen, dimethylbenzeen en dergelijke en verzadigde koolwaterstoffen zoals n-hexaan. Anderzijds kan men de acetalen van de formule 1 af leiden van andere cyclische of alifatische acetalen door laatstgenoemde te 25 laten reageren met een overmaat van het 1,2-diol van de formule 5, over eenkomend met het gewenste acetaal.

De verbindingen van de formule 1, waarin n niet 0 is, welke verbindingen worden voorgesteld door de formule la, kunnen ook worden bereid door een geschikte verbinding van de formule 6, waarin 30 R^ 2 en x de eerder gegeven betekenis hebben, te laten reageren met een geschikte reactieve ester van de formule 7, waarin R^ de eerder aangegeven betekenis heeft en W een reactieve esterfunctie is, zoals hiervoor gedefinieerd, onder wel bekende omstandigheden voor het uitvoeren van O-aikyleringen en S-alkyleringen met reactieve esters, volgens reactie-35 schema B.

7907372 , .« ·/ s'

V

-- 4 ...

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt voor de reactie inert organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylacet amide, hexamethylfosforzuur triami.de, dimethylsulfoxyde, 4-methyl-2-pentanon en dergelijke eventueel gemengd 5 met andere voor de reactie inerte oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld aroma tische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, methylbenzeen, dimethyl-benzeen en dergelijke. Verder is het voordelig aan het reactienengsel een geschikte base toe te voegen, zoals bijvoorbeeld een alkalihydride of carbonaat om de reactiesnelheid te verhogen. Verder kan het voordelig 10 zijn de verbinding 6 eerst om te zetten in een metaalzout daarvan, bij- voorkeur het natriumzout, op de gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door reactie van 6-met metaalbasen, zoals natriumhydride, natriumhydroxyde en dergelijke, en daarna genoemd metaalzout te gebruiken voor de reactie met 7, Enigszins verhoogde temperaturen zijn geschikt om de reactiesnel-15 heid te verhogen en liefst voert men de reactie uit bij 80-130 °C,

De verbindingen van de formule la, waarin R^ anders is dan mono-, di- of trihalogeenalkyl en anders dan mono-, di— en trihalogeen-lager alkyloxy-alkyl, welke R^ wordt voorgesteld door R^ en de genoemde verbindingen worden voorgesteld'door de formule lal, kunnen anderzijds 20 worden bereid door de reactie van een geschikte reactieve ester-van de formule 8, waarin R^_^ en W de eerder gegeven betekenis hebben, met een geschikte verbinding van. de formule 9, waarin X de eerder gegeven betekenis heeft, onder wel bekende omstandigheden voor het uitvoeren van O-alkyleringen en S-alkyleringen met reactieve esters, zoals hiervoor 25 beschreven voor de bereiding van verbindingen van de formule 1 uitgaande van verbindingen van de formule 6 en 7 volgens reactieschema C.

De verbindingen van de formule 1, waarin R^ alkyl is en X zuurstof, welke genoemde verbindingen worden voorgesteld door de formule la~2 kunnen ook worden bereid door de condensatie-reactie van 6, 30 waarin X = 0, welke genoemde verbindingen worden voorgesteld door 6-1 met een alkohol van de formule 10 volgens reactieschema D.

Hen kan genoemde condensatiereactie uitvoeren door de reagentia samen te koken aan een terugvloeikoeler onder azeotropische waterverwijdering in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals bijvoor-35 beeld een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, methylbenzeen, 790 7 3 72 5 dimethylbenzeen, en dergelijke, een verzadigde koolwaterstof, bijvoorbeeld n-hexaan of in de alkanol zelf, in aanwezigheid van een geschikt sterk zuur, zoals bijvoorbeeld 4-methylbenzeensülfonzuur.

De verbindingen van de formule 1, waarin R4 3-halogeen-5 2-propynyl is, welke genoemde verbindingen worden voorgesteld door de formule 1b, kunnen worden bereid uitgaande van het overeenkomstige 2-propynylderivaat van de formule lc door de zure waterstof van laatstgenoemde te vervangen door een geschikt halogeenatoom, bijvoorkeur chloor-,· broom of jodium, liefst broom of jodium, volgens reactieschema 10 E.

De voorgaande halogeneringsreactie kan worden uitgevoerd door de reagentia samen te roeren in een geschikt voor de reactie inert oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een lagere alkanol, bijvoorbeeld methanol, ethanol en dergelijke, in aanwezigheid van tenminste 1 equiva-15 lent alkali, zoals bijvoorbeeld een metaalhydroxyde, bijvoorbeeld natriumhydroxyde en dergelijke.

Geschikte zoutvormende zuren zijn respectievelijk wel getolereerd door planten of fysiologisch aanvaardbaar, zoals bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals halogeenwaterstofzuur, bijvoorbeeld 20 zoutzuur, broamwater stof zuur ,-of joodwaters tof zuur, zwavelzuur, salpeterzuur of thiocyaanzuur, een fosforzuur, een organisch zuur zoals azijnzuur, propionzuur, hydroxyazijnzuur, 2-hydroxypropaanzuur, 2-oxopropaanzuur, ethaandicarbonzuur, propaandicarbonzuur, butaandicarbonzuur, Z-2-buteen-dicarbonzuur, E-2-buteendicarbonzuur, 2-hydroxybutaandicarbonzuur, 2,3-25 dihydroxybutaandicarbonzuur, 2-hydroxy-1,2,3-propaantricarbonzuur, benzoezuur, 3-fenyl-2-propeencarbonzuur, a-hydroxybenzeenazijnzuur, methaansulf onzuur, ethaansulf onzuur, hydroxyethaansulfonzuur, 4-methyl-benzeensulfonzuur, 2-hydroxybenzoezuur, 4-amino-2-hydroxybenzoezuur, 2-fenoxybenzoezuur, 2,4-acetyloxybenzoezuur, 2,4-hexadieencarbonzuur 30 of 1,5-naftaleendicarbonzuur.

Metaalzoutcomplexen van de formule 1 kunnen worden verkregen door de complexerings-reactie van een triazool van de formule 1 met een organisch of anorganisch metaalzout zoals bijvoorbeeld halogenide, nitraten, sulfaten, fosfaten, 2,3-dihydroxybutaandicarboxy-35 laten en dergelijke van koper, mangaan, zink, wijzer en dergelijke overgangs- 7907372 •V "5 6 metalen, die aanwezig kunnen zijn in elk van hun mogelijke valenties.

Stoechiometrisch gedefinieerde metaalzoutcomplexen kunnen worden bereid door een verbinding van de formule 1 op te lossen in een met water mengbaar oplosmiddel (bijvoorbeeld warme : ethanol, 5 methanol, 1,4-dioxan of Ν,Ν-dimethylformamide) en er een waterige oplos-. sing aan toe te voegen van de gewenste metaalzouten zoals bijvoorbeeld CuSO^.5^0, Mn(NO^) 2*4^0, FeCl^.öH^O en dergelijke.

De voorgaande opsommingen zijn als illustratief bedoeld en niet om het kader van de uitvinding te beperken.

10 Een aantal van de tussenprodukten en uitgangsmaterialen gebruikt bij de voorgaande bereidingen zijn bekende verbindingen, andere kunnen worden bereid volgens wel bekende methodes ter bereiding van dergelijke verbindingen en sommige ervan zijn nieuw en bijgevolg zal hun bereiding hierna worden beschreven.

15 De arylacetalen van de formule 3 en de α,β-diolen van de formule 5 worden beschreven in het Amerikaanse octröoischrift 4.101.666.

De aroylmethyl gesubstitueerde 1,2,4-triazolen van de formule 4 worden geschikt bereid door reactie van een reactieve ester 20 van de formule -11, waarin R^_3 en W de eerder gegeven betekenis hebben, met een 1H-1,2,4-triazool van de formule 2 op een analoge wijze als hiervoor beschreven voor de bereiding van de verbindingen van de formule 1 uitgaande van 1H-1,2,4-triazool van de formule 2 en 3f volgens reactie-schema F.

25 De voorloper arylketonen van de formule 11 zijn algemeen bekend en kunnen worden.bereid volgens wel bekende procedures zoals beschreven in de literatuur. Bromides worden bijvoorbeeld gemakkelijk verkregen door bromering van het overeenkomstige l-Ar-2-broomethanon van de formule 12 met broom.

30 De tussenprodukten van de formule 6 en methodes ter bereiding ervan kunnen zijn zoals beschreven in het Belgisch octrooischrift 837.831 ter bereiding de analoge imidazoolderivaten.

Een geschikt l-Ar-2-halogeenethanon van de formule 12 wordt onderworpen aan een acetaliseringsreactie met 1,2,3-propaantriol 35 volgens methodes analoog aan · .die. beschreven in Synthesis 1974, (I), 23, 7907372 * 7

Volgens een voorkeurswijze van uitvoeren van de reactie kookt men beide reagentia aan een terugvloeikoeler samen gedurende verscheidene uren onder azeotropische waterverwijdering in een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een eenwaardige 5 alkohol, zoals bijvoorbeeld ethanol, propanol, butanol, pentanol en dergelijke, en in aanwezigheid van een geschikt sterk zuur zoals 4-methylbenzeensulfonzuur. Geschikte organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, methylbenzeen, dimethylbenzeen en dergelijke en verzadigde koolwaterstoffen zoals 10 n-hexaan.

Het aldus verkregen dioxolan van de formule 13 brengt men dan in reactie met benzoylchloride om een benzoaat te verkrijgen van de formule 14 en laatstgenoemde laat men vervolgens reageren met het lH-l,2,4-triazool van de formule 2. Genoemde reactie voert men uit 15 volgens methodes analoog aan die welk hiervoor zijn beschreven voor de van bereiding/ 1 uitgaande van 2 en 3. De gewenste tussenprodukten van formule 6, waarin X = 0, welke genoemde tussenprodukten worden voorgesteld door 6-1,,worden geschikt bereid door hydrolyse van de verbinding van de formule 15 in alkalisch milieu.

20 De voorgaande reacties kunnen worden geïllustreerd door het reactieschema G.

Opgemerkt kan worden, dat de benzoylering van 13 en de hydrolyse van het aldus bereide tussenprodukt 15 niet vereist is.

In feite kunnen de tussenprodukten 6-1 heel simpel worden bereid direct 25 door reactie van 13 met 2. De invoeging van genoemde benzoylering kan echter voordelig zijn om de scheiding van cis-, en transvormen van de verkregen tussenprodukten 14 en 15 te vergemakkelijken.

De tussenprodukten van de formule 6, waarin X = S, welke genoemde tussenprodukten worden voorgesteld door 6-2, kunnen 30 geschikt worden bereid uitgaande van 6-1 volgens wel bekende methodes van het omzetten van een alkohol in het overeenkomstige thiol, (zie Saul Patat Ed. "The Chemistry of the Thiol Group" London-New York-Sydney-Toronto, Ch. 4). Volgens een voorkeursmethode verkrijgt men de verbindingen 6-2 geschikt door behandeling van 6-1 met fosforpentasulfide 35 volgens het reactieschema H.

790 73 72 8

De tussenprodukten van de formule 8 kunnen gemakkelijk worden bereid door omzetten van de alkohol 6-1 in een overeenkomstige reactieve ester volgens algemeen bekende methodes. Men kan bijvoorbeeld methaansulfonaten en 4-methylbenzeensulfonaten geschikt bereiden door 5 de reactie van de alkohol met methaansulfonylchloride of 4-methylbenzeen- sulfonylchloride en halogenides, bereiden door reactie van de alkohol met een geschikt halogeneringsmiddel, zoals bijvoorbeeld sulfurylchloride, fosforpentachloride, fosforpentabramide, fosforylchloride en dergelijke. Wanneer de reactieve ester een jodide is, wordt zij bij voorkeur bereid 10 uit het overeenkomstige chloride of bromide door vervanging van dat halogeen door jodium.

Uit formule 1 is duidelijk, dat de verbindingen volgens de uitvinding ténminste2asymmetrische koolstöfatomen hebben in hun structuur, namelijk die gelegen op de 2-, en 4-plaats van de dioxolan-15 kern, en bijgevolgd kunnen zij bestaan onder verschillende stereo-chemische isomere vormen. De stereochemisch isomere vormen van 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan vallen binnen het kader van de uitvinding.

De diastereo-isomere racematen van 1, aangeduid als 20 cis— respectievelijk transvormen volgens de regels beschreven in C.A., 76 Index Guide, Sectie IV, blz. 85, (1972), kunnen afzonderlijk worden verkregen op conventionele wijzen.-Geschikte methodes, die met voordeel hiervoor kunnen'worden toegepast, zijn bijvoorbeeld selectieve kristallisatie en chromatografische scheiding, bijvoorbeeld op een kolom.

25 Voor een aantal verbindingen werd de stereochemische configuratie experimenteel bepaald. In de resterende gevallen werd volgens conventionele afspraak de stereo-chemische vorm, die het eerst wordt geïsoleerd, aangeduid met A en de tweede met B, zonder verdere referentie naar de feitelijke stereochemische configuratie.

30 Daar de stereo-chemische configuratie reeds vastligt in de tussenprodukten. 3, 6 en 8 is ook mogelijk cis- en transvormen te scheiden bij deze of zelfs een eerdere trap, waarna>%e overeenkomstige vormen van 1 eruit kan afleiden op de eerder aangegeven wijze. De scheiding van cis- en transvormen van dergelijke tussenprodukten kan 35 worden uitgevoerd door conventionele methodes zoals hierboven beschreven 790 7 3 72 • · * 9 > voor de scheiding van cis- en transvormen van de verbindingen i.

Het zal duidelijk zijn, dat de cis- en trans-diastereo iscanere racematen verder kunnen worden opgelost in hun optische isomeren cis (+) cis(-) , transit) en trans(-) door toepassing van wel bekende 5 methodes.

Men kan de verbindingen van de formule 1 alleen gebruiken of gemengd met geschikte dragers en/of toevoegsels. Geschikte dragers en toevoegsels kunnen vast of vloeibaar zijn en zijn in het algemeen bekend in de recepteringstechniek, zoals bijvoorbeeld natuurlijke en 10 geregenereerde minerale stoffen, oplosmiddelen, dispergeermiddelen, bevochtigingsmiddelen, plakmiddelen, verdikkingsmiddelen, bindmiddelen of kunstmesten.

De concentratie van de actieve ingredient dn technische preparaten kan variëren van 0,1 tot 90%.

15 Voor hun toepassing kan men de verbindingen van de formule 1 recepteren in de volgende recept-vormen (waarbij geschikte concentraties van de actieve ingredient tussen haakjes worden aangegeven): vaste preparaten: poeders (tot maximaal 10%), granulaten, beklede 20 granulaten, geïmpregneerde granulaten en homogene granulaten, pillen (van 1-80%)., vloeibare preparaten; a) in water-dispergeerbare concentraten: 25 bevochtigbare poeders en pasta's 125-90% in technische vorm, 0,01-15% in de oplossing klaar voor het gebruik): emulsies-, en oplossings-concentraten (10-50%? 0,01-15% in 30 oplossing klaar voor het gebruik) b) oplossingen (0,1-20%); aerosolen.

Om hun actïvlteitsspectrum te verbreden kan men de verbindingen van de formule 1 desgewenst combineren met andere geschikte pesticides, zoals bijvoorbeeld fungicides, bactericides, insecticides, 35 acaricides, herbicides, planten-groei regulatoren en dergelijke. Dergelijke 790 73 72 10 samenstellingen vallen binnen het kader van de uitvinding.

De verbindingen van de formule 1 bezitten in het bijzonder een zeer voordelig antimicrobiëël spectrum, dat hen geschikt maakt voor de bescherming van gewassen zonder ongewenste nevenreacties te 5 veroorzaken. Voorbeelden vaagswassen die binnen het kader van de uitvinding vallen zijn: granen, mais, rijst, groentes, suikerbieten, sojabonen, aardnoten, vruchtbomen, sierplanten, wijndruiven, hop, komkommerachtigen (augurken, komkommers, meloenen) , solanaceen zoals aardappels.? tabak, en tomaten, eveneens bananen, cacao en rubber.

10 De verbindingen van de formule 1 kunnen worden gebruikt om schimmelgroei op planten van deze of dergelijke gewassen of op delen van dergelijke planten (bijvoorbeeld fruit, bloesem, gebladerte, stammen, loten, wortels) te reduceren of te vernietigen, waardoor de nieuw uitgroeiende delen van dergelijke planten ook worden beschermd tegen schimmel-15 aantasting. De verbindingen van deze uitvinding zijn actief tegen fyto- pathogene schimmels, die behoren tot de volgende klassen:.'..Ascomyceten . (bijvoorbeeld Erysiphaceae, Fusarium, Helmintho-sporium); Basidiomyceten zoals in het bijzonder roestschimmels (bijvoorbeeld Puccinia); Fungi imperfecti (bijvoorbeeld Moniliales etc., Cercospora en Botrytis) en 20 Oömyceten die tot de klasse van de Phycomyceten behoren, zoals bijvoor beeld Phytophtora en Plasmopara. Zij kunnen verder worden gebruikt als bekledingen van zaad voor behandeling van zaad (bijvoorbeeld fruit, loten, korrels) en snoeiingen om te voorkomen dat deze gaan schimmelen door infectie, en tegen schimmels die optreden in de grond.

25 De toepassing van verbindingen van de formule 1 tegen microorganismen valt binnen het kader van de uitvinding.

Voorkeurs'pLant-fungicides volgens de uitvinding zijn die verbind±ngën:vvan "de formule 1, waaronder hun zouten en metaalzout-complezen, waarin R^ waterstof of halogeen is, welke genoemd substituent 30 aanwezig is op de orthoplaats, R£ halogeen op de paraplaats en waterstof. Bijzonder .bevoorkeurde verbindingen onder de voorgaande zijn die, waarin halogeen voorstelt chloor.

De volgende voorbeelden zullen de uitvinding op.·, niet beperkende wijze illustreren.. De delen zijn gewichtsdelèn, tenzij anders 35 vermeld.

7907372 % 11

A. Voorbeelden, van chemische'bereiding Voorbeeld I

Aan 53 delen 3-methoxy-l,2-propaandiol en 75 delen (2,4-dichloorfenyl)ethanon, opgelost in 170 delen methylbenzeen voegt 5 men 2 delen 4-methylbenzeensulf onzuur toe en laat het geheel koken aan een terugvloeikoeler gedurende 8 uur onder toepassing van een water-afscheider. De aldus verkregen methylbenzeenoplossing wast men met water, droogt en damp droog in vacuo. Men destilleert het residu in vacuo, en verkrijgt 100 delen 2- (2,4-dichloorf enyl) -^methyl 4- (methoxy-10 methyl) l:,.3-diaxolan,?ir kookpunt 111-115°C bij een druk van 0,53 kPa.

Aan 100 delen 2-(2,4-dichloorf enyl) 2-methyl 4- (methoxy-methyl) 1,3-dioxolan_ in 480 delen tetrachloormethaan voegt men bij 45 °C enkele druppels broom toe, totdat de reactie begint. Vervolgens voegt men 19,6 delen broom druppelsgewijs toe en roert het geheel 15 gedurende 2 uur bij 20 °C. Men wast de bleekgele oplossing met natrium- hydrogeencarbonaat-oplossing, droogt en dampt., in. Een hoog vacuum-destillatie levert 65 delen zuiver 2-(2,4-dichloorfenyl) 2-(broommethyl) 4-(methoxymethyl) 1,3-dioxolan; met· kookpunt 129-132 °C bij een druk van 0,00133 kPa.

20 Me11 verhit een mengsel van 13 delen gepoederd kalium- hydroxyde (85% zuiverheid), 15 delen 1H-1,2,4-triazool en 165 delen dimethylsulfoxyde op 80 °C gedurende 1 uur. Men voegt 58 delen 2-(2,4-dichloorfenyl) 2-broommethyl) 4-(methoxymethyl) 1,3-dioxolan toe en verhit.het geheel op 150 °C gedurende 12 uur. Men giet het reactiemengsel 25 in 1000 delen water. Men extraheert het produkt met 1,l'-oxybisethaan.

Men droogt het extract, filtreert en verdampt. Men destilleert het ' residu onder hoog vacuum en verkrijgt zuiver 1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4^(methoxymethyl) l,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 1H-1,2,4-triazool.· met kookpunt 161-168 °C bij 0,00133 kPa l-.druk. Het produkt kristalliseert

O

30 bij staan en levert een vaste stof met een smeltpunt van 64-74 C.

Voorbeeld XX

Men kookt een mengsel van 4,0 delen kaliumhydroxyde (85% zuiver), 4,1 delen 1H-1,2,4-triazool en 80 delen methanol aan een 790 73 72 *

V

12 terugvloeikoeIer gedurende 1 uur, Men verdampt, de methanol. De rest lost men op in 140 delen Ν',N-dimethylf ormamide en kookt aan een terug-vloèikoêler gedurende 6 uur in aanwezigheid van 20,5 delen 4-/ 1,1'-bifenyl_7 4-y loxymethy 1) 2-(broommethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) 1,3-dioxo-5 lan en 2 delen kaliumjodide. Na afkoeling giet men het mengsel in 800 delen water en extraheert tweemaal met 180 delen ethylacetaat.

Men wast de organische laag vijfmaal met 100 delen water, droodt boven watei>vrij natriumsulfaat,' filtreert en dampte droog. Kristallisatie van het residu uit 2-propanol levert 10,2 delen cis+trans-l-/"’4-(/ 1,1'-10 bifenyl /-4~yloxymethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) l,3-dioxolan-2-ylmethyl_/-lH-l,2,4-triazool. De diastereoisomeren hebben respectievelijk smeltpunten van 150-151°C en 104^105 °C en worden gescheiden door kolomchromato-grafie over neutraal aluminiumoxyde met dichloormethaan als elutiemiddel.

Volgens dezelfde procedure's en onder toepassing van 15 equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen bereidt men verbindingen van de formule 16, weergegeven in de volgende tabellen A, B, C en D: 790 7 3 72

Tabel A

Verbin- R2 R3 R^ smeltpunt ding 13 (X = zuurstof)

1 2-C1 4-Cl H -CH- 64-74 °C

J 23 2 2-Cl 4-Cl H “C2H5 olie “d = 1,5441 3 2-Cl 4-Cl H “nC3H7 olie 1,5388

4 2-Cl 4-Cl Ξ -iC,H

4 23 5 2-Cl 4-Cl H -CH2-CH=CH2 olie = 1.5535 6 2-Cl 4-Cl 6-Cl -CH3 7 H 4-Cl H -CH3 8 ' H 4-Cl H -CH2-CH=CH2 9 Ξ 4-Cl H "nC4H9

10 H 4-Cl H -CH -CH -O-CH

4 Δ 3 23 11 2-Cl 4-Cl H -nC4H9 olie nD = 1,5349 12 2-Cl 4-Cl H -CH2CH2-Br 13 2-Cl 4-Cl H "sC4H9 14 2-Cl 4rCl H -CH2CH20-CH3 olie n^3= 1.5422 15 2-Cl 4-Cl H -CH2CH2-0-C2H5 16 2-rCl 4-Cl H -CH2CH2~0-CH2 ch2ci 17 2-Cl 4-Cl H -CH -CH.-Cl 2 2

18 2t’C1 4-Cl H -CH2-C s CH

19 2-Cl 4-Cl H -CH=CH-CH3 20 2-Cl 4-Cl H -nC_H. .

5 11 21 2-Cl 4-Cl H -(CH-) -CH-

z 5 J

22 2-Cl 4-Cl H -(CH-) -CH_ 26 3 23 2-Cl 4-Cl H -(CH_) -CH, z y o

24 2-Cl 4-Cl H -(CHjJ^-CH

25 2-Cl 4-Cl H <H) 790 7 3 72

Verbin- R^ R4 smeltpunt ding 14

vervolg Tabel A

26 2-Cl 4-C1 H Ό 88-90°C

/^(CL

27 2-Cl 4-Cl H \ / 93,5-96 °C

^Cl

28 2-Cl 4-Cl H 116,5-120 °C

29 2-Cl 4-Cl H ^3“ 126-130 °C

30 2-Cl 4-Cl H "V 'v-CL - CH3 31 2-Cl 4-Cl H *^3“ CL 88,5-92 ch3 32 2-Cl 4-Cl H ’ “ 33 2-Cl 4-Cl H ‘ch^O"ci - 34 2-Cl 4-Cl H NQ^ 35 2-Cl 4-Cl H ~ OCH, 7907372

vervolg Tabel A

Verbin- R R2 R3 R'4 smeltpunt ding 15 36 2-Br 4-Br 6-Br -CH3 7Λ Br 37 2-Cl 4-C1 H \ —/ 38 2-C1 4-C1 H \ y A-isomeer

'—' 150-151°C

39 2-Cl 4-C1 H \ /~\ y B-isomeer

'—/ 104-105 °C

40 2-Cl 4-C1 H ~^-.y ^ 109-111 °C

41 Η Η H -C2H5 42 2-CH3 4-C1 H _C2H5 43 Η 3NO H -C0H_ 2 2. 5 44 Η Η H -CH3 45 Η 3N02 H -CH2-CH2~0-CH3 46 H 3CN H -C„H_ 2. 5 47 Η Η H -CH2-CH2-0-CH3 48 2-CH3 4-C1 H -CH3 49 2-CH, 4-Cl H -CHn-CH_-0-C.H_ O 2 2 2 0 50 2-0CoHc 4-Cl H -C„H_ 2 o 2 5 51 2-0C„H 4t-C1 H -CH, 2 5 o 52 2-OC2H5 4-01 H -CH2-CH2~0-CH3 53 2-Cl 6-C1 H "C2H5 790 73 72 (X = zwavel)

Verbin- R^ R2 R^ R^ smeltpunt ding . .

16

TabelΈ 54 2-Cl 4-C1 H -CH3 - 55 2-Cl 4-C1 H -CJ3 δ 5 56 2-Cl 4-C1 H -nC^ 57 2-C1 4-C1 H “nC4H9 “ 58 2-Cl 4-C1 H “iC3H7

59 2-Cl 4-Cl H -nC0H

o 17

60 2-Cl 4-Cl H -CH _ —CH=CH

« Δ 61 2-Cl 4-Cl H <ïï> 62 2-Cl 4-Cl H O* 63 2-Cl 4-Cl H Och‘

64 2-Cl 4-Cl Η " C

65 2-Cl 2-Cl H ^ 66 H 4-Cl H -CH3 67 2-Cl 4-Cl 6-Cl -CH3 68 2-Cl 6-Cl H -CH3 69 Η Η H ”"C2H5 70 Η 3-N°2 H -CH2-CH20-CH3 71 2-0CoH 4-Cl H -C„H_

Δ D Δ D

72 2-iC3H? 4-Cl H -C^-CI^CX^i^ 790 7 3 72 (X = zuurstof)

Tabel C

Verbin- Zout R2 R^ smeltpunt ding 17 73 HN03 H 2-C1 H -CH3 74 CuCl2 2-Cl 4-Cl H -CH3 75 ZnC12 2_C1 4-cl H o 76 HC1 2-C1 4-Cl H -CH2CH=CH2

77 Mn(N03)2 2-Cl 4-C1 H

78 (COOH) 2-Cl 4-Cl H ^ -

Tabel D

(X = zwavel)

Verbin- Zout R^ R2 R3 smeltpunt ding 79 HN03 2-Cl 4-C1 H -CH3 80 (Z) -2— 2-Cl 4-C1 H "C2H5 buteendioaat 81 HC1 2-Cl 4-C1 H -nC„H„ 4 9 1 790 73 72

FeC13 2-Cl 4"C1 H -CH2CH=CH2 18

Voorbeeld III

Men destilleertxeen mengsel van 4,6 delen 1,2,3-propaan-triol, 2 delen 4-methylbenzeensulfonzuur, 40 delen butanol en 223 delen methylbenzeen azeotropiseh droog. Dan voegt men er 7 delen 1-/ 2-(2:,4-5 dichloorfenyl) -2,2-dimethoxyëthyl 7 1H-1,2,4-triazool aan toe en roert het geheel en kookt aan een terugvloeikoeler gedurende 3 dagen met een waterafscheider. Men koelt het reactiemengsel, roert met een 20% natriumhydroxyde-oplossing en giet uit op water. Men extraheert het produkt met 2,2'-oxybispropaan. Men wast het extract met water, droogt, 10 filtreert en dampt droog. Men kristalliseert het residu uit 4-methyl-2- pentanon en 2,2'-oxybispropaan. Men filtreert- het produkt af en droogt en verkrijgt 2,7 delen (54%) (A=B)-2-(2,4-dichloorfenyl) 2-(lH-l,2,4-triaizool-l-ylmethyl) 1,3-dioxolan-4-methanol, met smeltpunt 103,3ÓC.

15 Voorbeeld IV

Aan een geroerd mengsel van 2,2 delen joodmethaan, 3,9 delen cis-2-(2,4-dichloorfenyl) 2-(lH-1,2,4-triazool-1-ylmethyl) 1,3-dioxolan 4-methanol en 90 delen N,N-dimethylfomamide voegt men 0,5 deel 76% natriumhydride-dispersie toe. Men roert het geheel gedurende 20 3 uur bij kamertemperatuur. Men giet het reactiemengsel op water en extraheert het produkt met 2,2'-oxybispropaan. Men wast het extract met water, droogt, filtreert en zuurt het filtraat aan met salpeterzuur.

Men filtreert het gevormde nitraatzout af en kristalliseert uit 4-methyl-2-pentanon, en verkrijgt 2,1 delen cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(methoxy-25 methyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 lH-1,2,4-triazool monoüitraat, met smeltpunt 140 °C (verbinding 83).

Voorbeeld V

Volgens de werkwijze van voorbeeld XV en onder gebruik-30 making van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen bereidt men evenzo: cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(ethoxyifiethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 lH-1,2,4-triazool monónitraat; smeltpunt 146,9 °C. (Verbinding 84); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(propoxymethyl),1,3-dioxolan-2-ylmethyl_/ 35 1H-1,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 136 °C (verbinding 85); 790 73 72 * 19 cis-1-/ 4- (butoxymethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 lH-l,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 128,6 °C (verbinding 86); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(pentyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl7 1H.-1,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 110,3 °C, (verbinding 87).

5 cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(hexyloxymethyl) 1r3-dioxolan-2-yl- methyl_/ lH-l,2,4~triazool mononitraat, smeltpunt 103,8 °C (verbinding 88); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(heptyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-yl-methyl / lH-l,2,4-tria200l mononitraat, smeltpunt 104,7 °C, 10 (verbinding 89); cis-1—/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(2-propenyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl / lH-l,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 173,3 °C (verbinding 90);

cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(2-propynyloxymethyl) l,3-dioxolan-2-15 ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 116,6 °C

(verbinding 91); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(2-propynyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 1H-1,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 84,7 °C, (verbinding 92); 20 cis-1-^4-/ (4-chloorfenyl)methoxymethyl_/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 1,3- dioxolan-2-ylmethyl} - lH-l,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 133 °C (verbinding 93).

cis-l-/~2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(3-fenyl-2-propenyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl / lH-l,2,4-triazool ethaandioaat (1:1) smeltpunt 25 114,1 °C (verbinding 94); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(fenylmethoxymethyl) 1,3-dioxolan-2- — o

ylmethyl_/ lH-l,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 100,8 C

(verbinding 95); cis-1-ί2-(2,4-dichloorfenyl) 4-/ (2,4-dichloorfenyl)methoxymethyl 7 30 1,3-dioxolan-2-ylmethyl}- lH-l,2,4-triazool/mononitraat, smeltpunt 135,9 °C (verbinding 96) en cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-{ / (4-methoxyfenyl)methoxy_7methyl·} l,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 lH-1,2,4-triazool mononitraat, smeltpunt 134,8 °C (verbinding 97).

35 790 73 72

It 'v .

20

Voorbeeld VI

Aan een geroerde natriummethoxydeoplosslng, bereid uitgaande van 1:,.2 delen natrium in 56 delen methanol, voegt men 3,4 delen 1H-1,2,4-triazool en 135 delen Ν,Ν-dimethylformamide toe. Men 5 destilleert de methanol af bij normale druk tot een inwendige temperatuur van 135 °C. Na de toevoeging van 15 delen A-2-(broommethyl) 4-(4-broom-fenoxymethyl) 2-(2,4-dichlöorfenyl) 1,3-dioXölan, roert men het gëheel en laat koken aan een terugvloeikoeler gedurende de nacht . Men laat het reactiemengsel afkoèlen tot kamertemperatuur en giet uit in water. Men 10 filtreert het neergeslagen produkt af en. lost op in trichloormethaan.

Men droogt deze oplossing, filtreert af en dampt droog. Men zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van trichloormethaan als elutiemiddel. Men verzamelt de zuivere fracties en dampt het elutiemiddel droog:. Men verwrijft het residu in 2,2'-oxybis-15 propaan. Men filtreert het produkt af en droogt, en verkrijgt 10,8 delen (74%) A-l-/ 4-(4-broomfenoxymethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 1H-1,2,4-triazool, met'.smeltpunt 149,1 °C (verbinding 98).

Op een dergelijke wijze bereidt men ook: 20 (ΑΨΒ)-Ι-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-ethenyl-l,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 1H- 1,2,4-triazool nitraathemihydraat; smeltpunt 91,2 °C (verbinding 99).

Voorbeeld VII

Men roert een mengsel van 6,3 delen lH-1,2.,4-triazool 25 7,5 delen (cis+trans) 2-(broommethyl) 2-(4-broomfenyl)-4-(2,4-dichloor- fenyl)-1,3-dioxolan, 5 delen natriumcarbonaat en 90 delen Ν,Ν-dimethylformamide gedurende 48 uur bij de terugvloeitemperatuur. Men koelt het reactiemengsel en giet uit in water. Men extraheert het produkt tweemaal met benzeen. De gecombineerde extracten droogt men, filtreert af en 30 dampt droog. Men zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van een.mengsel van trichloormethaan en methanol (vol.verhouding 98:2) als elutiemiddel. Men verzamelt de zuivere fracties en verdampt, het elutiemiddel. Mén zet het residu om in het ethaandicarbonzuurzout in 4-methyl-2-pentanon-en 2,2'-oxybis-. 35 propaan. Men filtreert het zout af en kristalliseert uit 4-methyl-2- 79073 72 21 pentanon en verkrijgt 4,5 delen (95%) (cis+trans)-1-/ 2-(4-broomfenyl) 4-(2,4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (2:3) met smeltpunt 183,2 °C (verbinding 100)-

Op een dergelijke wijze bereidt men ook: 5 (cis+trans)-1-/ 4-(4-chloorfenylmethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl)-1,3- dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool ethaancarbonzuur (2:3), smeltpunt 123,9 °C (verbinding 101).

(cis+ttans)-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(4-methylfenylmethyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl7-lH-l,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (2:3) met 10 smeltpunt 142,9 °C (verbinding 102).

(cis+trans)-1-/ 2-(2,4-dichloorf enyl) 4- (2-fenylethyl·)· 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (2:3) monohydraat, smeltpunt 92,1 °C (verbinding 103),

15 Voorbeeld VIII

Aan een geroerde natriummethoxyde-oplossing, bereid uitgaande van 0,3 delen natrium en 56 delen methanol, voegt men 8,9 delen 1H-1,2,4-triazool en 180 delen N,M-dimethylformami.de toe. Men destilleert al roerende 120 delen oplosmiddel af. Dan voegt men 21,3 20 delen A+B-4-/"l,1 *-bifenyl7 4-yloxymethyl) 2-(broommethyl) 2-(2,4-dichloor-fenyl) 1,3-dioxolan.toe. Na roeren gedurende 6 uur bij de terugvloei-temperatuur, laat men het reactiemengsël afkoelen tot kamertemperatuur, giet uit in water en extraheert het produkt driemaal met 1,1' -oxybis-ethaan. Men wast de gecombineerde extracten tweemaal met water, droogt, 25 filtreert af en dampt droog. Men zuivert het residu door kolomchromatogra-•fiie over silicagel (toepassing van trichloormethaan als elutiemiddel /.

De eerste fractie (A= cis-isomeer) verzamelt men en dampt het elutie-middel af. Men kristalliseert het residu uit acetonitril en verkrijgt 6.5 delen (31%) cis-1-/ 4-(/“1,1*-bifenyl_7 4-yloxymethyl) 2-(2,4- 30 dichloorfenyl) l,3-dioxolan-2-ylmethyl / lH-1,2,4-triazool; met smeltpunt 156.5 °C (verbinding 38). De tweede fractie (B = trans-isomeer) verzamelt men en dampt het elutiemiddel af. Men kristalliseert het residu uit 1,1'-oxybisbutaan en verkrijgt 5,1 delen trans-1-/ 4-(/ 1,1 *-bifenyl7- 4-yloxymethyl) -2-(2,4-dichloorfenyl) l,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4- 35 triazool; met smeltpunt 110,4 °C (verbinding 39).

790 7 3 72 22

Voorbeeld IX

Men mengt 9 delen kaliumcarbonaat, 4,5 delen 1H-1,2,4-triazool, 19,2 delen 2-(2-broommethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) 4—/""(1 — methylethoxy)methyl_7 1,3-dioxolan, 0,2 deëL natriumjodide en 100 5 delen dimethylsulfoxyde. gedurende 20 uur bij 100 °C. Na afkoeling giet men het mengsel in 600 delen water en extraheert de waterige oplossing driemaal met 200 delen ethylacetaat. Men wast de gecombineerde ethyl-acetaatlagen met 200 delen water, droogt, filtreert en verdampt. De residuele olie, die een diastereo-isomeer mengsel bevat van 1—/”2—(2,4— 10 dichloorfenyl) 4-/-(l-methylethOxy)methyl_7 1,3-dioxolan-2-ylmethyl 7 1H-1,2,4-triazool zuivert men door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat als elutiemiddel. 'Gecombineerde fracties 4-7 leveren na verdamping van de ethylacetaat het cis-isomeer 22 ' met een nQ = 1.5383r en de gecombineerde fracties 10-17 leveren· na 15 verdamping het trans-isomeer met smeltpunt 50,5-53 °C (verbinding 104, respectievelijk 105).

Voorbeeld X

Men kookt een mengsel van 3,8 delen 4-broombenzeenthiol, 20 8 delen cis-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 2-(lH-l,2,4-triazool-l-ylmethyl) 1.3- dioxolan-4-ylmethyl_7methaansulfonaat, 0,8 deel natriumhydroxyde en 80 delen methanol onder roeren gedurende 5 uur, waarna men verder roert gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Men giet het reactiemengsel uit op water en extraheert het produkt driemaal met dichloormethaan.

25 Men wast de gecombineerde extracten met water, droog, filtreert en verdampt. Men zuivert het residu door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van een mengsel van trichloorethaan en methanol (vol. verhouding 98:2) als elutiemiddel. Men verzamelt de zuivere fracties 3 en verdampt het elutiemiddel. Men zet het residu om in het ethaandicarbon- 30 zuurzout in 4-methyl-2-pentanon. Men filtreert het zout af en kristalli seert uit een mengsel van 2,2’-oxybispropaan en methanol en verkrijgt 6,2 delen cis-1-/ 4-(4-broomfenylthiomethyl) 2-(2r4-dichloorfenyl) 1.3- dioxolan-2-ylmethyl_7 lH-1,2,4-triazool ethaancarbonzuur (1:1); smeltpunt 130,1 °C (verbinding 106).

35 Volgens dezelfde procedure en onder toepassing van equiva- 7907372 23 lente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen bereidt men evenzo een: cis-1-/ 4-(4-chloorfenylthiomethyl) 2-(2r4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl 7- l-H-l, 2,4-triazool ethaancarbonzuur (1:1) smeltpunt 5 138,2 °C (verbinding 107); cis-1 ~/~4- (4-methoxyfenylthiomethy 1) 2- (2>-4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_/ 1H-1,2,4-triazool smeltpunt 96,4 °C (verbinding 108). cis-1-/ 2(2,4-dichloorfenyl) 4-(fenylthiomethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl/ 1H-1,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (1:1) smeltpunt 139,9 °C 10 (verbinding 109); cis-1-/ 4-(butylthiomethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl / 1H-1,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (1:1) smeltpunt 135,1 °C (verbinding 110); cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(heptylthiomethyl) 1,3-dioxolan-2-yl-15 methyl_7 1H-1,2,4-triazool ethaandicarbonzuur (1:1); smeltpunt 140,4 °C (verbinding 111).

Voorbeeld XI

Aan een geroerd mengsel van 3,3 delen jodium, 4,4 delen 20 cis-1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl)-4-(2-propynyloxymethy 1) 1,3-dioxolan-2- ylmethyl 7 1H-1,2,4-triazool en 70 delen methanol voegt men 15 delen 10% natriumhydroxyde-oplossing toe bij kamertemperatuur. Men zet het roeren bij kamertemperatuur voort gedurende 2 uur. Men giet het reactie-mengsel op water en extraheert het produkt met 1,1' -oxybisethaan. Men 25 wast het extract met water, droogt, filtreert en dampt droog. Men kristalliseert het residu uit 4-methyl-2-pentanon. Men filtreert het produkt af en droogt in vacuum bij kamertemperatuur en verkrijgt 0,8 deel cis-1-/ 2-(dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool, smeltpunt 124,1 °C (verbinding 112).

30

B. receptvoorbeelden Voorbeeld. XXI

Poeders: De volgende stoffen worden gebruikt ten bereiding van 35 7907372 ' » .

24 5% (a) respectievelijk 2% ¢5) poeders a) 5 delen actieve stof 95 delen talk, b) 2 delen actieve stof, 5 1 deel sterk gedispergeerd kiezelzuur 97 delen talk

De actieve substanties worden gemengd met de dragers en gemalen en kunnen in deze vorm worden verwerkt voor poeders om aan te brengen.

10 Voorbeeld XIII .

Granulaat: De volgende stoffen worden gebruikt om een 5%'granulaat te bereiden.

5 delen actieve stof 0,25 deëln epichloorhydrine 15 0,25 deel cetylpolyglycólether 3,25 delen polyethyleenglycol 91 delen kaolien (deeltjesafmeting 0,3-0,8 mm).

De actieve stof wordt gemengd met epichloorhydrine en het mengsel wordt opgelost in 6 delen 2-propanon.. Dan voegt men polyethyleenglycol en 20 cetylpolyglycólether toe. Men sproeit de verkregen oplossing op kaolien en verdampt de 2-propanol in vacuo. Een dergelijke microgranulaat gebruikt men met voordeel voor het bestrijden van bodemschimmels.

Voorbeeld XIV

25 Bevochtigbare poeders; De volgende componenten worden gebruikt om een 70% a), 40% b), 25% c en d) en een 10% e) bevochtigbaar poeder te bereiden.

a) 70 delen actieve stof 5 delen natriumdibutylnaftylsulfonaat 30 3 delen naftaleensulfonzüur/fenolsulfonzuur/ formaldehydecondensaat (3:2:1) 10 delen kaolien 12 delen champagnekalk.

b) 40 delen actieve stof .35 5 delen natriumligninesulfonaat 790 7 3 72 25 1 deel natriumdibutylnaftaleensulfonzuur 54 delen kiezelzuur.

c) 25 delen actieve stof 4.5 delen calciumligninesulfonaat 5 1,9 delen champagnekalk/hydroxyethylcellulosemengsel ίΙ.Ί) 1.5 delen natriumdibutylnaftaleensulfonaat 19.5 delen kiezelzuur 19.5 delen charapagnekalk 10 28,1 delen kaolien d) 25 delen actieve stof 2.5 delen isooctylfenoxy-polyethyleen-ethanol 1,7 delen van eetE. champagnekalk/hydroxyethylcellulose mengsel (1:1) 15 8,3 delen natriumaluminiumsilicaat 16.5 delen kiezelgoer 46 delen kaolien e) 10 delen actieve stof 3 delen van een mengsel van de natriumzouten van 20 verzadigde vetzuuralkoholsulfaten, 5 delen naftaleensulfonzuur/formaldehydecondensaat 82 delen kaolien.

De actieve stoffen worden grondig gemengd in geschikte mengers met de toevoegsels en gemalen in geschikte molens en walsen. Men verkrijgt 25 bevochtigbare poeders van uitstekende bevochtigbaarheid en suspensie- poeder. Deze bevochtigbare poeders kunnen worden verdund met water tot suspensies van gewenste concentratie en kunnen in het bijzonder worden gebruikt voor toepassing op bladeren.

30 Voorbeeld XV

Emulgeerbare concentraten: de volgende stoffen worden gebruikt om een 25% emulgeerbaar concentraat te bereiden: :/ 25 delen actieve stof 2.5 delen geepoxydeerde plantaardige olie 35 10 delen van een alkylarylsulfonaat/vetzuuralkohol- 7907372

Jf ' * * 26 polyglycolethermengsel 5 delen dimethylformamide 57,5delen dimethylbenzeén.

Door een dergelijk concentraat te verdunnen met water is het mogelijk 5 emulsies te verkrijgen van de gewenste concentraties, die bijzonder geschikt zijn voor toepassing op bladeren.

C. Biologische voorbeelden

10 Voorbeeld XVI

Activiteit tegen Cercospora arachidicola op aardnootplanten

Men besproeit 10-15 cm hoge aardnootplanten met een sproeisel, dat 0,02% actieve substantie bevat, en bereid!: is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie.. Na ongeveer 48 uur infec-15 teertonen de behandelde planten door hen te bestuiven met een suspensie van sporen van de schimmel.. Men incubeert de geïnfecteerde planten dan gedurende onge-veer 72 uur bij 21 °C en bij hoge relatieve vochtigheid en laat dan in de broeikast staan. Men onderzoekt de schimmelinfectie 12 dagen na de dag van de infectie op basis van het aantal en de 20 uitgebreidheid van de verscheidene plekken.

Voorbeeld XVII

Acitiviteit tegen Plasmopara viticola op wijndruiven.

Men besproeit wijndruifzaailingen niet 4-5 bladeren, 25 met een sproeisel, dat 0,06% actieve substantie bevat, en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie. Na ongeveer 24 uur infecteert men de behandelde planten met een suspensie van sporangie van de schimmel. Men waardeert de schimmelaantasting na incubatie van de planten gedurende 6 dagen bij relatieve vochtigheid van 95-100% en 30 bij 20 °C.

Voorbeeld XVIII

Activiteit tegen Erysiphe graminis op gerst Residuele beschermende werking; 35 Men besproeit 8 cm hoge gerstplanten met een sproeisel 790 73 72 *a< w> 27 dat 0,02% actieve substantie bevat en bereid_is uit een hevochtigbaar poeder van de actieve substantie. Na 3-4 uur bestuift men de behandelde planten met sporen van de schimmel. De geïnfecteerde gerstplanten worden dan geplaatst in een broeikast met ongeveer 22 °C en men waardeert de 5 schimmelaantasting 10 dagen na de dag van de infectie.

Systemische werking

Men dient een sproeisel, dat 0,006% van de actieve substantie bevat en die bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie, in een hoeveelheid die evenredig is met het grond-10 volume, toe aan gerstplanten die ongeveer 8 cm hoog zijn, terwijl men er voor zorgt dat de uitwendige delen van de plant niet in contact komen met het sproeisel. Na 48 uur bestuift men de behandelde planten met sporen van de schimmel. Men laat de geïnfecteerde gerstplanten in een broeikast staan big 22°C en waardeert de schimmelaantasting na 10 dagen.

15

Voorbeeld XXX

Activiteit tegen Hemileia vastatrix op koffie-bomen Residuele beschermende werking:

Men besproeit 15 cm hoge koffieplanten met een sproeisel, 20 dat 0,02% actieve substantie bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie. Na 24 uur infecteert men de behandelde planten met een suspensie van sporen van de roestschimmel. Men plaatst de geïnfecteerde koffieplanten in een vochtige ruimte gedurende 96 uur en daarna in een broeikast bij 22 °C, totdat roestvlekken verschijnen.

25 De afname van het aantal roestplekken is een maat voor de activiteit van de proefverbindingen.

Voorbeeld XX

Activiteit tegen Veturia inaegualis op appelzaailingen 30 Residuele beschermende werking:

Men besproeit appelzaailingen met ongeveer 5 ontwikkelde bladeren met een sproeisel, dat 0,06% actieve substantie bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie. Na 24 uur infecteert men de behandelde planten met een suspensie van sporen 35 van de schimmel. Men incubeert de planten dan bij een relatieve vochtig- 790 7 3 72

Jf 28 heid van 90-100% en bewaart hen vervolgens in een broeikast bij. 20-24°C.

Men waardeert de schimmelinfectie 15 dagen na de infectiedag.

Voorbeeld XXI

5 Activiteit tegen Puccinia graminus op tarwe'

Residuele beschermende werking:

Men besproeit tarweplanten 6 dagen na het zaaien met een sproeisel, dat 0/06% actieve substantie bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder vein de actieve substantie. Na 24 uur infecteert 10 men de behandelde planten met een suspensie van üredosporen van de schimmel. Na een incubatieduur van 28 uur bij een relatieve vochtigheid van 95-100% en bij 20 °C brengt men de planten in een broeikast van ongeveer 22°C. Men waardeert de ontwikkeling van roestplekken 12 dagen na de infectie.

15 Systemische werking:

5 Dagen na het zaaien besproeit men tarweplanten met een sproeisel, dat 0,006% actieve substantie bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie, in een hoeveelheid die evenredig is met grondvolume. Na 48 uur infecteert men de behandelde 20 planten met een suspensie van üredosporen van de schimmel.Na een incubatieduur van 48 uur bij een relatieve vochtigheid van 95-100% en bij 20 °C

O

brengt men de behandelde planten in een broeikast bij ongeveer 22 C.

Men waardeert de roestplekken 12 dagen na de infectiedag.

25 Voorbeeld XXII

Werking tegen Botrytis cinerea bij tuinbonen.

Men besproeit ongeveer 10cm hogetuinboon-planten met een sproeisel, dat 0,02% actieve stof bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie. Na 48 uur infecteert men 30 de behandelde planten met een suspensie van sporen van de schimmel. Na incubatie van de geïnfecteerde planten gedurende 2-3 dagen bij relatieve vochtigheid van 95-100% en bij 21 °C waardeert men de-schimmelinfectie.

Voorbeeld XXIII

35 Activiteit tegen Podosphoera leucotricha op appelzaailingen 79073 72 •v >5 29

Residuele beschermende werking

Men besproeit appelzaailingen met ongeveer 5 ontwikkelde bladeren met een sproeisel, dat 0,06% actieve substantie bevat en bereid is uit een bevochtigbaar poeder van de actieve substantie.

5 Na 24 uur infecteert men de behandelde planten met een suspensie van sporen van de schimmel en laat de geïnfecteerde planten staan in een groeikamer bij 70% relatieve vochtigheid en 20°C. Men waardeert de schimmelinfectie 12 dagen na de infectiedag.

In de voorgaande proeven worden de waarderingen uitge-10 drukt als percentage infectie van behandelde planten in vergelijking met onbehandelde geïnfecteerde blanco planten.(= 100% infectie).

De verbindingen van de formule 1 vertonen goede schimmeldodende activiteit bij êen of meer van de bovenbeschreven proeven.

15 De stoffen, die in de volgende tabel met een nummer zijn aangegeven, zijn gebleken de infectie te reduceren van de volgende schimmels tot minder dan 20%:

Cercospora arachidicola: 1, 2, 3, 5, 11, 14, 26, 37 en 40 20 Plasmopara viticola: 5 en 11

Erysiphe granimis: 1, 2, 3, 5, 11, 14, 26, 37 en 38

Hemileia vastatrix: 1

Venturia inaequalis: 1, 2, 3, 5, 11, 14/en 26 25 Puccinia granimis: 1, 2, 3, 5, 11, 14 en 26

Botrytis cinerea: 1 en 5

Podosphaera leucotricha: 1, 2, 3, 5, 11, 14, 16 en 37.

79073 72

Claims

1. Chemische verbinding, met het kenmerk, dat deze bestaat uit een lH-l,2,4-triazoolderivaat mét de formule 1 en de phyto-farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan, waarin R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl, n het getal 0 of 1, X zuurstof of zwavel, en R^ alkyl, mono-, di- en trihalogeenalkyl, léger alkyloxy-lager alkyl, mono-, dien trihalogeen-lager alkyloxy-lager alkyl, lager alkenyl, 2-propynyl, 3-halogeen-2-propynyl, cycloalkyl, aryl, aryl-lager alkyl en aryl-lager alkenyl, voorstellen waarin genoemde aryl bestaat uit fenyl of gesubstitueerde fenyl met 1-3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan, trifluormethyl, fenyl, fenoxy en fenylthio voorstellen, mits slechts één ervan fenyl, fenyloxy of fenylthio zal zijn en waarin genoemd fenyl en fenyldeel van genoemde v a fenoxy.'en fenylthio eventueel gesubstitueerd zijn met maximaal 3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan.of trifluormethyl voorstellen, mits indien n = 0 het symbool R^ geen alkyl is. 2. 1-/ 2- (2::,;4-dichloorfenyl) --4- (methoxymethyl) 1,3— dioxolan-2-yl-methyl 7 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuraddi tiezouten, metaalzoutcomplexen en s t er eochemi s cho. isomere vormen ervan. 3. 1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-ethoxymethyl) ly3-dioxolan-2-ylmethyl7 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditièzouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan, 4. l-/~2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(propoxymethy1) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditièzouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere zouten ervan. 5. 1-/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 4-(2-propenyloxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl_7 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditièzouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan. 790 7 3 72 . ** 6. 1-/ 4-(butoxymethyl) 2-(2,4-dichloorfenyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl_y 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditièzouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan. 5 7. l-{2-(2:,.4-dichloorfenyl) 4-/~2-methoxyethoxy)methyl? 1.3- dioxolan-2-ylmethyl} 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan. 8. 1-4-/ (4-broomfenoxy)methyl_/ 2-(2,4-dichloorfenyl) 10 4-(fenoxymethyl) 1,3-dioxolan-2-ylmethyl / 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan. 9. l-{4-/ (4-broomfenoxy)methyl / 2-(2,4-dichloorfenyl) 1.3- dioxolan-2-ylmethyl} 1H-1,2,4—triazool en de phytofarmaceutisch 15 aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan. 10. cis-1-/ 4-(/-l,l'-bifenyl ?-4-yloxymethyl) 2-(2,4-di-chloorfenyl 1,3-dioxolan-2-ylmethyl/ 1H-1,2,4-triazool en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen en stereö- 20 chemisch isomere vormen ervan.

11. Schimmelbestrijdingspreparaat, met het kenmerk, dat dit bestaat uit een inert dragermateriaal en als actieve ingredient een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de formule 1 of de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, metaalzoutcomplexen of stereo- 25 chemisch isomere vormen ervan, waarin ^ onafhankelijk van elkaar water stof, lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl, n het getal 0‘of 1, X eenznürstof of zwavel, en alkyl, mono-, di- en trihalogeenalkyl, lager alkyloxy-lager alkyl, mono-, di en trihalogeen-lager alkyloxy-lager alkyl, lager alkenyl, 2-propynyl, 3-halogeen-2-propy-30 nyl, cycloalkyl, aryl, aryl-lager alkyl en aryl-lager alkenyl voorstellen, waarin genoemde aryl bestaat uit fenyl of gesubstitueerde fenyl met 1-3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan, trifluormethyl, fenyl, fenyloxy en fenylthio voorstellen, mits slechts één ervan fenyl, fenyloxy of fenylthio zal zijn en 35 waarin genoemd fenyl een fenyldeel van genoemd fenoxy en fenylthio even- 7907372 tueel gesubstitueerd zijn met maximaal 3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluor-methyl voorstellen, mits n = 0 het symbool.R^ geen alkyl is.

12. Werkwijze ter bereiding van een chemisfcthe verbinding van 5 de formule 1 en de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, metaal-zoutcomplexen en stereochemisch isomere vormen ervan, waarin R^ ^ onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl, n het getal 0 of 1, X zuurstof of zwavel, en R^ alkyl, mono-, di- of trihalogeenalkul, lager alkyloxy-lager alkyl, mono-, 10 di- of trihalogeen-lager alkyloxy-lager alkyl, lager alkenyl, 2-propynyl, 3-halogeen-2-propynyl, cycloalkyl, aryl, aryl-lager alkyl en aryl-lager alkenyl voorstellen, waarin genoemdearyl bestaat uit fenyl of gesubstitueerde fenyl met 1-3 substituenten, die onafhankelijk van elkaar lager alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan, trifluormethyl, fenyl, fenyloxy, en 15 fenylthio voorstellen, mits slechts een ervan fenyl, fenyloxy of fenylthio zal zijn en waarij genoemd fenyl en fenyldeel van genoemd fenoxy en fenylthio eventueel gesubstitueerd zijn met maximaal 3 substitueten, die onafhankelijk van elkaar lager 'alkyl, lager alkyloxy, halogeen, nitro, cyaan of trifluormethyl voorstellen, mits indien n = 0 het symbool R4 geen alkul is, met het 20 kenmerk, dat men a) een verbinding van de formule 2, waarin Me waterstof is of bij voorkeur een metaalatoom, laat reageren met een reactieve ester van de formule 3, waarin R^ n en X de eerder aangegeven betekenis hebben en W een reactieve esterresidu voorstelt, zoals halogeen of een sulfonyloxy-groep, zoals methylsulfonyloxy, of 4-methylfenylsulfonyloxy, bij voorkeur bij 25 verhoogde temperatuur in een betrekkelijk polair, voor de reactie inert .organisch oplosmiddel, en wanneer Me waterstof voorstelt, in aanwezigheid van een base, of b) een verbinding van de formule 4, ketaliseert met verbindingen van de formule 5, bijvoorkeur door de reagentia te koken aan een terugvloei-30 koeler verscheidene uren onder azeotropische waterverwijdering in een geschikt organisch oplosmiddel, en in aanwezigheid van een geschikt sterk zuur, waarbij als alternatief de ketalen van de formule 1 kunnen worden afgeleid van andere cyclische of alifatisch ketalen door laatstgenoemde te laten reageren met een overmaat van het 1,2-diol van de formule 5, over-35 eenkomend met het gewenste ketal of, 790 73 72 > c) verbindingen bereidt van de formule 1,waarin n geen 0 is, welke verbindingen worden voorgesteld door formule la door een geschikte verbinding vaii de formule 6, waarin 'en. X de eerder gegeven betekenis hebben, te laten reageren met een geschikte reactieve ester 5 van de formule R^W (van de formule 7) waarin R4 de eerder aangegeven betekenis heeft en W een reactieve esterfunctie is zoals hiervoor gedefinieerd, bij voorkeur bij verhoogde temperatuur in een geschikt reactie'inert organisch oplosmiddel, waarbij men voordelig aan het reactiemengsel een geschikte base toevoegt, zoals bijvoorbeeld een 10 alkalihydride of carbonaat om de reactiesnelheid te verhogen, of als alternatief eerst de verbinding 6 omzet in een metaalzout ervan, bijvoorkeur door de reactie van 6 met metaalbasen, waarna men genoemd met metaalzout gebruikt in ' de reactie 7, waarbij het verkregen produkt de formule la heeft, of 15 d) verbindingen bereidtvan de formule la, waarin R^ geen mono-, di- of trihalogeenalkyl of mono-, di- of trihalogeen-lager alkyloxyalkyl voorstelt, welke R4 dan wordt voorgesteld door R4' door een geschikte reactieve ester van de formule 8, waarin R^ ^ en W de eerder gegeven betekenis hebben, te laten reageren met een geschikte verbinding van 20 de formule R4~XH (9) waarin X de eerder gegeven betekenis heeft, waar bij de werkwijze-omstandigheden dezelfde zijn als beschreven onder trap c) hierboven, om een verbinding te bereiden van de formule lal, of e) verbindingen bereidt van de formule 1, waarin R4 alkyl is en X 0 is door een verbinding van de formule 6-1 te condenseren met een verbinding 25 van de formule alkyl-OH (10) door de reagentia samen te koken aan een ’ terugvloeikoeler onder azeotropisch waterverwijdering in een geschikt organisch oplosmiddel in aanwezigheid van een geschikt sterk zuur om een verbinding te bereiden van de formule la2 of f) verbindingen bereidt van de formule 1, waarin R4 3-halogeen-2- 30 propynyl is, uitgaande van het overeenkomstige 2-propynylderivaat door een verbinding van de formule lc te laten reageren met een halogeenatoom om een verbinding te bereiden van de formule lb door samen roeren van de reagentia in een geschikt voor de reactie inert oplosmiddel in aanwezigheid van tenminste één equivalent alkali zoals bijvoorbeeld een 35 metaalhydroxyde, en desgewenst de phytofarmaceutisch aanvaardbare zuur- 7907372 additiezouten, metaalzoutcomplexen of stereochemisch isomere vormen van de produkten uit de bovengenoemde trappen bereidt. 79073 72 -i* **Η f /=rN Π-f? Ri u*-( I \ A .¾ w >VRl 7 jfx 2 W“CH, 3 ^''rpK^w^Ri o^o Ri I 1—(CHj-X^-R^ I LfCH.-X)-^ 1 3 -A- (i—N J Rl..... HO OH i,J_M-Si + H# - “ - <CH*-O -»' -ïl-rfi) Λ3'* 5 -B- f~J "L ♦ R'-" -► O-a) x^oc: 7 0 0 1—< ^CHa- XH g -C- fl |[ R, V A-* > B'_XH___- CHj—ρ^Α=Γ·—Rj 9 0 0 I-1—CHj—W 8 p 1 ' Ji r CHi^ .AjV 790 7 3 72 ? 0 5 1-a-1 I——l_CH2— X-R^' ♦ . » S' V Γ -F- Π—η ο Ri IJ + w-cn-i-fSL* __ I Rs Me 2 11 Π-N Q o „ t

0 Rr HO OH halogeen — QHZ—C—^ Rj -j- CH^—CH — CH^OH >

12 Rj /> halogeen - ΟΗ»^>/^^Γκ* Ο^Ό * I_LgHjOH 13 0 C4Hr-C( » Cl . Rt ,¾ B N . VL· f l R halogeen-CHlVv^ Jl· si ^-+1 i* Ri CTO Ο n) CHs^ /O I——I—CHj-0 —C—C^Hf -> q II π w 1-L CHZ- 0 — C—CtHs- / 15 hydrolyse r.-N P II R1 Rl ' „ 0 0 6-1 790 7 3 72 I_I—chjOH JANSSEN PHABMACEUTICA N.V., te Beerse, België -D- R Γ—N I1 f l\ /pL·-** . ff K + alkyl—OH _ CHi^Xf 10 0 0 I-L CHj— OH 6-1 ‘ijti | 0 0 • I-1—CHi-O-alkyl * -E- ’-a-2 |i M B N’sjyjX //\^ 2 + (halogeen^ alkali ^ (T^O I-1— CHi-X-CHe-C S-CH

1-C π ΐ NV fY** 0 0 I-1—CHj—X —CHj—C =C — halogeen 1-b JANSSEN PHAEMACEUTICA N.V., te Beerse, België 7907372 -Η- Ο 1 Ο ’ £ , ? ? 0 0 CHeOn L ^ CHjSH 6"' 6-2 I *1 Ο 1 . “χά.: I I ' 16

1-L CHj.— X-RJi JANSSEN PHABMACEUTICA N.V., te Beerse, België 79073 72