NL7906046A - Werkwijze ter bereiding van 0-(2,6-dichlooranilino) fenylazijnzuur alsmede nieuwe tussenprodukten ter bereiding van deze verbinding. - Google Patents

Description

. .

{ YO 8230 ’

Werkwijze ter 'bereiding van· o-(2.6-diehlooranilino)fenyiazijn-zuur alsmede nieuwe tussenpr odukten ter bereiding van deze verbinding.

De uitvinding beeft, betrekking op een werkwijze ter bereiding van o-(2.6-dicblooranilino)fenyiazi jnzuur voorgesteld door formule 3 van het formuleblad, dat algemeen wordt toe— gepast onder de naam "Diclofenac" als niet-steroidaal analgetisch 5 anti-ontstekingsmiddel, en het farmacologisch aanvaardbare zuur-additiezout daarvan, alsmede op f enyltussenprodukten ten gebruike bij de bereiding van Diclofenac, dat wordt voorgesteld door de. algemene formule 1 van het. formuleblad.

Er zijn verschillende werkwijzen ter bereiding van 10 o-(2*6-dichlooranilino)f enyiazi jnzuur voorgesteld. Sommige hiervan worden nu beschreven.

(a) Het Britse. octrooischrift 1 ..139-332 beschrijft een werkwijze waarbij een. nitrile voorgesteld, door de algemene formule 8 van het formuleblad wordt gehydrolyseerd met een alkali— 15 metaalhydroxyde in een waterig medium bij het kookpunt daarvan onder vorming van een verbinding voorgesteld door formule 9 van het formuleblad, Ih deze formules betekent R een waterstof— of 2 halogeenatoom of een alkylgroep, R een waterstof- of halogeen- 3 atoom of een alkyl- of trichloormethylgroep, R een waterstof- 1 2

20 of halogeenatoom of een alkylgroep onder voorwaarde, dat R , R

3 h of R niet allen waterstof kunnen zijn, R een waterstof- of halogeenatoom of een alkylgroep, R^ een waterstofatoom of een alkyl— groep, een waterstofatoom en A een waterstofatoom of een acyl-groep, in het bijzonder een alkanoylgroep voorstellen.

25 (b) De Japanse oetrooipublicatie 11295/70 beschrijft een werkwijze waarbij een ester, voorgesteld, door formule 10 van het formuleblad, wordt gehydrolyseerd met een alkalimetaalhydr oxy-de, een alkalimetaalcarbonaat of een alkalimet aalbicarbonaat in aanwezigheid van een basische ionenuitwisselaar onder vorming van 30 een verbinding volgens formule 11 van het formuleblad.

In de voornoemde formules betekent R** een water- 7906046 2 _*/ * 2 stof- of halogeenatoom of een alkylgroep, R een waterstofatoom of een halogeenatoom of een alkylgroep of' trifluormethylgroep, 3 R een waterstofatoom of halogeenatoom of een alkyl- of alkoxy- 12 3.

groep, onder voorwaarde, dat R , R en R met allen waterstof 4 5 5 kunnen zijn, R een waterstof- of halogeenatoom, R een waterstof- 6 atoom of een alkylgroep, R een alkyl— of aralkylgroep, in het hij zonder een benzylgroep, en A eenacylgroep, in· het bijzonder een alkanoylgroep.

(c) De Japanse octrooipublicatie 71^39/77 beschrijft 10 een werkwijze waarbij een verbinding voor gesteld door formule- 12 van- het formuleblad in reactie wordt gebracht met een verbinding voorgesteld door formule. 13 van het formuleblad^ in aanwezigheid van een. koperkatalysator in een oplosmiddel,, waarbij een verbinding volgens de formule 3 van: het formuleblad, wordt: verkregen in 15 een opbrengst van 13 - 18%,.

In de voornoemde formules betekent..T een halogeenatoom of aminogroep en X een aminogroep of . halogeenatoom.

(d) De Japanse octrooipublicatie 7^40/78 beschrijft een werkwijze waarbij een verbinding met formule 1A'van het for— 20 muleblad in reactie wordt gebracht met de verbinding met formule 15 van het formuleblad, in aanwezigheid van een koperkatalysator in een oplosmiddel onder vorming van een verbinding, met formule 16 van het formuleblad, in een opbrengst-van i+0 — 83$, waarbij zonodig de verkregen verbinding onder alkalische omstandigheden 25 wordt verzeept en een verbinding, voorgesteld door formule 17 van het formuleblad wordt verkregen.

In de voornoemde formules betekent, R; een waterstofatoom of een methylgroep, en R^ een methyl-, propyl- of tert-butylgroep.

30 Al deze bekende methoden zijn echter uit industri eel oogpunt onvoldoende omdat het aantal trappen ter bereiding van Diclofenac zeer groot is en de opbrengst van een of meer van deze trappen bijzonder laag is.

Volgens de uitvinding wordt nu voorzien in een 7906046 I * 3 industriële werkwijze ter bereiding van o-(2.6-dichlooranilino)— fenylazijnzuur of bet farmaeologiscb aanvaardbare zuuradditiezout daarvan, waarbij een Ν.ΪΓ. di-all^l~o-(ik 6-dichlooranilino )f enylaceetamidederivaat , een ΙΓ. H.monoalkyl-monofenyl-o-( 2.6-dichloor-5 anilinojfenylaceetamidederivaateen R.R.-monoalkyl-monobenzyl-o-(2.6-dichlooranilino) fenylaeeetamidederivaat of een If.R-dihetero-cycliscb-o-(2.6-dichlooranilino )fenylaceetamidederivaat (hierna aangeduid als "R.R-digesubstitueerd-o-C 2.6-dichloor anilino)fe— nylaceetamidederivaat") voorgesteld door de algemene formule 2 10 van het formuleblad, waarin en R^ gelijk of‘ verschillend kunnen zijn en een alkylgroep voorstellen, of een van R^ en R^ een lage’ alkylgroep en de andere een fenyl— of henzylgroep voorstellen, of waarbij R1 en tezamen gebonden een heterocyclische ring met een stikstof—en/of zuurstofatoom vormen,, met een. base wordt 15 gehydrolyseerd.

Volgens de uitvinding wordt tevens voorzien in een werkwijze ter bereiding van o-('2.6-dichlooranüino)fenylazijnzuur of een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarbij een verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 20 van het formuleblad, 'waarin R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben en X een jodium- of broomatoom voorstekt, in reactie wordt gebracht met 2.6-dichlooranilino in aanwezigheid van een koper-katalysator onder vorming van een ΙΓ.ίΓ. digesubstitueerd-o-( 2.6-di-chlooranilino)fenylaceetamidederivaat voorgesteld door formule 2 25 van het formuleblad, waarin R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben, waarna de aldus verkregen verbinding met een base wordt gehydrolyseerd.

Verder wordt volgens de uitvinding voorzien in een werkwijze ter bereiding van o-(2..6-dichlooranilino)fenylazijn-30 zuur of een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarbij een verbinding, voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1, Eg en X de voornoemde betekenissen hebben, in aanwezigheid van een koperkatalysator wordt omgezet met een verbinding verkregen door reactie van 2,6-dichloor- 79 0 6 0 4 ff fe- ' . * k anilino met een alkalimetaalhydride onder vorming van een R.R-digesubstitueerd-o—(2.6-dichlooranilino )f enylaceetamidederivaat voor gesteld door de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R.j en Rg de voornoemde betekenissen hebben, waarna de zo ver-•5 kregen, verb inding· met een base wordt gehydrolyseerd. Een verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 is een nieuwe verbinding. Bijgevolg voor ziet·· de uitvinding in-nieuwe verbindingen die van waarde zijn als uitgangsverbindingen ter bereiding van Diclofenac.

10 Meer in het bijzonder wordt volgens de. uitvinding voorzien in een, werkwi jze ter bereiding- van nieuwe verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 ^ Rg en X de voornoemde betekenissen hebben, waarbij (A.) o-joodfenylazijnzuur of o-broomfenylazijnzuur wordt gerea-15 geerd met thionylchloride onder vorming van een zuurchloride en het· aldus 'verkregen-zuurchloride als zodanig of' na verwijdering van het niet-omgezette thionylchloride, in reactie wordt gebracht met een amlneverb inding voor gesteld door de algemene formule 5 van. het formuleblad,, waarin. R^ en R^ de 20 voornoemde betekenissen hebben, • ('B) een R.R-digesubstitueerd-fenylaceetamidederivaat voorgesteld,.' door de algemene· formule U van het formuleblad,, waarin R^. en Rg de voornoemde betekenissen hebben,. in reactie wordt gebracht met een halogeen, in het bijzonder broom of jodium, of 25 (0) een verbinding voorgesteld door de algemene formule 7 van het formuleblad, waarin R^ en Rg de. voornoemde betekenissen hebben, wordt gereduceerd ter vorming van een overeenkomstige aminoverbinding, de aldus gevormde aminoverbinding wordt ge-diazoteerd met salpeterigzuur en de gediazoteerde verbinding 30 · in reactie wordt gebracht met.' kalium jodide Of -bromide.

De uitvinding heeft aldus betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van o-(2.6-dichiooranilino}fenylazijnzuur (Diclofenac), een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en tevens op een werkwijze ter bereiding van. een nieuw 7906046 5 ê g H.IT-digesubstitueerd-o-halogeen£enylaceetamidederivaat dat waar-devol is als uitgangsverbinding voor da eerstgenoemde werkwijze.

De werkwijze volgens de uitvinding kan worden voorgesteld door bet reactieschema A van bet formuleblad, dat uit 5 twee trappen bestaat.'

De voornoemde twee trappen zullen, nu worden toe- geliebt.

(ï) Eerste trap:

In de eerste trap wordt een ΪΓ.ΪΓ-digesubstitueerd— tO o-halogeenfenylaceetamide volgens formule 1 gecondenseerd met 2:. 6-dichloor aniline onder vorming als tussenprodukt van een H.H— digesubstitueerd-o-( 2.6-dicbloor anilino )fenylaceetamidederivaat volgens formule 2.. Het is bekend, dat een difenylamine volgens de- Ulmann-reaetie kan worden bereid. Bijgevolg kan worden gesteld, 15 dat de eerste trap in algemene zin een werkwijze is ter bereiding van een waardevol tussenprodukt volgens de UHmann-reactie.

De verbinding volgens formule 1 die als een uitgangsverbinding wordt toegepast, is- een nieuwe verbinding, en deze verbinding kan b .v. worden bereid volgens de bierna te beschrijven methoden (A), 20 (B) en (C).

Bij deze eerste trap wordt een koperkatalysator toegepast. E.v. kan een poeder of poreus produkt verkregen door koper of een koper bevattende legering, of een koperzout zoals koperhalogenide, koperacetaat, koperoxyde of kopersulfaat chemisch 25 of fysisch te behandelen als koperkatalysator worden toegepast.

Cuprobromide, cuprojodide en koperpoeder hebben, bijzondere voorkeur. De koperkatalysator wordt gewoonlijk toegepast in een hoeveelheid van 5-?0 gew.,#, gebaseerd op het amidederivaat volgens formule 1.

30 Fanneer een anorganisch jodide,, zoals natrium- jodide of kaliumjodide, wordt toegepast als hulpmiddel of promotor in combinatie met de koperkatalysator voor de reactie in de eerste trap verloopt de reactie zeer gemakkelijk. Verder wordt de reactie versneld wanneer een zuur bindmiddel, b.v. een anorganisch 7906046 6 . -, ·* _ ' zout als een alkalimetaalcarbonaat, wordt toegepast. De toepassing wan korrelvormig of fijnverdeeld kaliumcarbonaat heeft bijzondere voorkeur- Gewoonlijk worden goede resultaten verkregen indien een dergelijk zuur bindmiddel wordt toegepast in een hoe-5 veelheid voldoende om het door' de reactie gevormde zuur te neutraliseren. Uiteraard kan de zure binder ook in overmaat worden toegepast.

In de reactie van de eerste trap wordt 2.6-di-chlooraniline toegepast in een hoeveelheid van 1 - 5' mol per 10 mol 3T.U-<ügesubstitueerd-o-halogeenfenylaeeetamidederivaat volgens formule T - Zelfs wanneer 2.6-dichlooraniline-' in. een molaire-overmaat wordt toegepast, kan. het'niet omgezette. 2.6-dichloorani— line gemakkelijk worden gewonnen. De andere uitgangsverbinding die in de reactie van· de eerste trap wordt toegepast,, d.w.z- 2.6— IJ. dichlooraniline, is· gemakkelijk commercieel beschikbaar' en een dergelijk produkt kan worden, toegepast-

Wolgens een andere uitvoeringsvorm van de eerste trap wordt eerst 2.6-dichlooraniline omgezet" met een alkalime— taalhydride onder vorming van een alkalimetaalzout van 2.6-di-20 chlooraniline, waarbij dit. alkalimetaalzout als uitgangsverbinding· wordt toegepast en in. reactie wordt gebracht met het IT.N-di-gesubstitueerd-o-halogeenfenyiae eetamidederivaat. volgens formule 1. Gevonden is, dat deze uitvoeringsvorm voordelig is omdat de condensatiereactie· binnen een betrekkelijk korte tijd wordt vol-• 25 tooid en geen zuurbindmiddel behoeft te worden gebruikt.

Wanneer het' aceetamidederivaat volgens formule 1 wordt gecondenseerd met. 2.6-dichlooraniline volgens de eerstgenoemde uitvoeringsvorm, verloopt de reactie doordat het door de reactie gevormde zuur wordt geneutraliseerd door het zure bind- .

30 middel. Bijgevolg wordt- door deze neutralisatiereactie in equimo- . laire hoeveelheden water gevormd. Daarentegen wordt, in de uitvoe- ' ringsvorm van de uitvinding, waarbij een alkalimetaalzout van 2.6-dichlooraniline als uitgangsverbinding wordt toegepast, door de reactie slechts een alkalimetaaljodide of -bromide gevormd en 7906046 * £ τ geen water. Bijgevolg kunnen de bovenvermelde voordelen worden bereikt.

De toepassing van een oplosmiddel is niet bijzonder kritisch in de reactie van de eerste trap. Teneinde echter 5 een constante reactietemperatour te handhaven kan een inert organisch oplosmiddel in een toelaatbare hoeveelheid worden toegepast d.w.z. 10 - 50 mol per mol aceetamidederivaat' volgens formule· 1. B.v. kan men chloortenzeen, broombenzeen, dichloorbenzeen, tolueen,, xyleen, nitrobenzeen en dimethylf ormamide toepassen. De . 10 reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur die hoger ligt dan ongeveer 80°CT,; waarbij een temperatuur van· 100 — 2QQ0C. de meeste voorkeur, heeft., De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd gedurende , 1 - 300 uren. Uiteraard is in de uitvinding de reactieduur niet tot deze tijd of tot dit gebied beperkt. In. de eerste trap van 15 de uitvinding vinden nauwelijks nevenreacties, plaats en kan de verbinding volgens formule 2 vrijwel kwantitatief worden verkregen. In tegenstelling daarmede wordt' indien het- HVIÏ-digesubstitu— eerd-o-halogeenfenylaceetderivaat volgens formule 1 wordt vervangen door een cvereenkomstig-o-halogeenf enylazi j nzuur in het ge— 20 heel geen condensatie veroorzaakt. Zoals blijkt uit de chemische formule 1 heeft het o-halogeenfenylaceetamidederivaat volgens t formule 1 dat in de uitvinding wordt toegepast, een eindstandige zijketenstructuur van een zuur amide van een secundaire amine, d.w.z. het is een tertiair·"amide. Wanneer de eindstandige zijke-25 tenstructuur van een ander type is dan het secundaire amine zuur-amide, b.v. in het geval van een verbinding met de algemene formule 1 waarin een van de en R^ groepen een waterstofatoom en de andere een gesubstitueerde fenylgroep is vindt intramoleculaire cyclisering plaats.

30 Wanneer vorder o-jood-benzylnitrile of o-broom- benzylnitrile wordt toegepast in plaats van het W.K-digesubstitu-eerde-o-halogeenfenylae eetamidederivaat volgens formule 1 als gespecificeerd in de uitvinding en gecondenseerd met 2.6-di-chlooraniline, wordt het overeenkomstige o-(2.6-dichlooranilino)- 7906046 8 benzylnitrile voorgesteld door de formule 18 van. het' formuleblad, niet gevormd. -

Wanneer het halogeen anders is dan broom, of jodium, d.w.z. wanneer F.R-dimethyl-o-chloorfenylaceetamide wordt 5 toegepast, in plaats van het N.H-digesubstitueerde-o-broomfenyl-aceetamide of N.Nodige subs t Itueerde-o-joodfenyl-aceet amide wordt het. beoogde condensaat slechts in lage opbrengst verkregen.

Het het oog op het voorafgaande is de reactie van de- uitvinding in algemene zin een Ollmann-reactie,. maar het TQ. was. onverwacht dat deze reactie zou. plaats- vinden uitgaande van de uitgangsverbinding zodat de reactie van:de uitvinding als een • zeer bijzondere reactie wordt-beschouwd.

Verschillende werkwijzen ter bereiding van de nieuwe verbindingen volgens formule 1 worden nu beschreven.

15 Werkwijze A

Het nieuwe ÏÏ..H-digesuhstitueerde-i-o-halogeenf enyl-aceetamide volgens- formule 1 dat in de. uitvinding wordt toegepast , wordt gesynthetiseerd door een. commercieel beschikbaar o— halogeenfenylazijnzuur voorgesteld door de algemene formule 6 20 van het formuleblad, waarin. X een jodium- of broomatoom voorstelt, in reactie te brengen met thionylchloride onder vorming van een zuurchloride en het aldus gevormde zuurehloride als zodanig of na verwij dering van: het niet omgezette thionylchloride of na destillatie onder verlaagde druk in reactie te brengen met een aminever-25 binding voorgesteld door de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin en Rg de voornoemde betekenissen hebben.

De eerste trapsreactie van de bovengenoemde berei-üingsverkvi j ze wordt uit gevoerd in afwezigheid van een oplosmiddel of in aanwezigheid van een inert oplosmiddel bij een: reactie-30 temperatuur van ongeveer 20 - 80°C gedurende 30 minuten tot 10 uren. De verhouding van het o-halogeenfenylazijnzuur/thionylchlo— ride ligt in het gebied van ongeveer 1/1 tot ongeveer 1/10.

De tweede trapsreactie wordt uitgevoerd, bij een. temperatuur van ongeveer -5 tot +50°C gedurende 10 minuten tot 10 7906046 9 * è toren in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, benzeen, tolueen» chloroform., koolstof tetrachloride, tetrachloorethaan of koolstof disulfide in een volume dat 3— tot 10-maal het voltime van de re actanten is. De molaire verhouding zuurehlor ide / amine— 5 verbinding is in het gebied van 1/1 tot 1/10 ..

De amineverbinding volgens formule 5 toegepast . ter- bereiding van de uitgangsverbinding van de uitvinding is een secundaire amineverbinding met lage alkylgroepen als substituen— ten of een heterocyclische amineverbinding die tenminste 2 stik-: 10 stof atomen bevat (waarbij tenminste een van de stikstofatomen kan worden vervangen door een zuurstofatoom). Onder lagere alkyl— groep wordt een rechte of vertakte alkylgroep met — 6 koolstof— atomen verstaan. De heterocyclische amineverbinding heeft bij voorkeur ten hoogste 6 koolstof at omen -15 Als amineverbinding volgens formule 5 kunnen als voorbeelden worden genoemd dimethylamineAiethylamine, di-n-propylamine» di-joodpropylamine, di-n-bu£ylamxne, di-isohutyl-amine, di-n-hexylamine, di-isohexylamine, methylethylamine, me-thylpropylamine, ethyl-n-butylamine,. pyrrolidine, piperidine, mor— 20 foline en piperazine. Wanneer een gasvormige amineverbinding d.w.z. dimethylamine als reactant wordt toegepast, wordt de. reactie uit— gevoerd door het gasvormige amine in een oplosmiddel dat het zuurchloride bevat, te blazen. Wanneer een vloeibare amineverbinding als reactant wordt toegepast wordt de vloeibare amineverbin-25 ding in een oplosmiddel dat het zyyrchloride bevat, ingedruppeld.

De reactie kan tevens worden uitgevoerd in een waterige oplossing. Meer in het bijzonder wordt een oplosmiddel dat 10-50 gvan het zuurchloride bevat (b.v. een benzeenoplossing) druppelsgewijze toegevoegd aan een waterige oplossing 30 van dimethylamine, dat 10^ in gewicht kaliumhydroxyde bevat, onder krachtig roeren.

Werkwijze B

Het ΪΓ.ΪΓ-digesubstitueerde-o-halogeenfenylaceet-amidederivaat volgens formule 1 kan tevens worden bereid door 7906046 • 'jjj +' 10 een verbinding voorgesteld door de algemene formule k, waarin en Rg de voornoemde· betekenissen hebben» in reactie te brengen, met. een halogeenatoom, zoals broom of jodium, in een passend oplosmiddel. Het Η.ίΓ-digesubstitueerde fenylaceetamidederivaat 5" volgens formule b is: een commercieel gemakkelijk beschikbare verbinding.. Deze verbinding kan verder worden gesynthetiseerd uit commercieel gemakkelijk beschikbaar fenylacetylchloride of fenylazijnzuur, op dezelfde wijze als. boven beschreven voor werkwijze A ter bereiding van. de verbinding volgens formulé 1 uit 10 het o-halogeenfenylazijnzuur.

In deze werkwijze· wordt de halogenering uitge— voerd door het derivaat van. formule b in* reactie te brengen, met een halogeenatoom in een passend oplosmiddel*. Als oplosmiddel, kan men b,v. water,, water dat 5 — 50% van. een. alcohol en water 15 dat 10 — 50% azijnzuur: bevat, toepassen.. De toepassing van water heeft bijzondere voorkeur. Het halogeenatoom wordt toegepast in een hoeveelheid van. 1 — 10 mol per mol. van: het derivaat volgens formule U, bij voorkeur· 2. — k mol. per mol van het derivaat van formule k. Overmaat halogeen kan worden ontleed door natriumhydro— 20 xyde, natriumbisulfiet en dergelijke.· De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -5 tot +50°C, bij voorkeur 10 - 30°C. De reactie wordt uitgevoerd gedurende 2 — U8 uren,, bij voorkeur 6 -12 uren.

Wanneer het halogeenatoom. broom is omvat het ver-25 .kregen reactiemengsel als hoofdcomponent ongeveer 75% van de o-broomverbinding (ΐΓ.ΙΓ-digesubstitueerd-o-broomfenylaceetamide) en ongeveer \5% van de p^-broomverbinding (ϊΓ.Ν-digesubstitueerd-p-broomfenylaceetamide) en ongeveer 10% van het niet omgezette uit-gangsprodukt Ν.ίΓ-digesühstitueerd f enylac eet amide. De beoogde 30 o-broomverbinding kan worden gezuiverd en onder verlaagde druk door destillatie worden afgescheiden.

Gevonden is dat. de reactiviteit van de o-broom-verbinding voor condensatie met 2.. 6-dic.hlooraniline veel groter is dan die van de p-broomverbinding. Met andere woorden werd gevon- 7906046 1ΐ ' ê den» dat zelfs indien dé p-broonnrerbinding en. de uitgangsverbin-ding in de o-broomverbinding aanwezig zijn» de condensatie van de o-broomverbinding metr 2.6-dichloorani 1 ine niet aanmerkelijk wordt beïnvloed. Uiteraard zal niet steeds een zuiver product 5 van de o-broomverbinding worden toegepast. Aangezien de o-broom-verbinding snel in de condensatiereactié wordt omgezet blijven de p-broomverbindingen en andere verbindingen in bet reaetie-mengsel in onomgezette toestand achter. Ha voltooiing van de condens at-iereactie. wordt: de anorganische stof door filtratie verwijld derd en het oplosmiddel verwijderd door destillatie onder verlaagde druk waarbij kristallen van het beoogde H .F-degesubstitu— eerde-o-(2.6-dichlaoranilino)f enylaeeetamide worden verkregen.

Aangezien deze kristallen gewoonlijk. een zeer hoge zuiverheid hebben is een zuivering door herkristallisatie gewoonlijk niet 15 nodig. Desgewenst kan herkristallisatie worden uitgevoerd met behulp van een oplosmiddel zoals methanol.

Werkwijze CT

Het H^F-digesubstitueerde-o-halogeenf enylac eet— amide volgens formule 1 kan tevens· worden bereid door o-nitro-20 fenylazijnzuur met thionylchloride in reactie te brengen ter vorming van een overeenkomstig zuurchloride (trap i), het niet-omge-zette thionylchloride uit het reactieproduktmengsel te verwijderen en het zuurchloride in reactie te brengen met; een amine-verbinding voorgesteld door de algemene formule 5 van het fcrmule-25 blad, waarin en R^ de voornoemde betekenissen hebben, ter vorming van een verbinding voorgesteld door formule 7 van. het formuleblad, waarin R^ en R^ de voornoemde betekenissen hebben (trap ii), de nitrogroep van de verbinding te reduceren -ter vorming van een aminoverbinding (trap iii) en de aminoverbinding. te diazoteren 30 met salpeterigzuur en. de gediazoteerde verbinding in reactie te brengen met kaliumjodide of kaliumbromide.

De reactie van trap i wordt uitgevoerd onder dezelfde omstandigheden als bovenbeschreven ten.opzichte van de werkwijze ter bereiding van het zuurchloride. Ter verbetering van de 79 0 6 0 A 6 - " 'é * ... . .

12 oplossende eigenschappen van de uitgangsverbinding kan een oplosmiddel (in droge toestand) .zoals benzeen, -worden toegepast.

Bij trap ii. kan aangezien de reactiviteit van. het in deze werkwij' ze toegepaste zuurchloride met de amineverbin— 5 ding groter is dan die van de in de voornoemde· werkwij' zen toegepaste zuurchloriden,. de reactie onder-milde omstandigheden worden. uitgevoerd.. Meer in het bijzonder kan de reactie worden uitgevoerd bij een. temperatuur· van -5 tot +10°C gedurende 10 minuten tot 10 uren in een oplosmiddel zoals benzeen,, tolueen, xyleen,.

10 dichloormethaan,, chloroform, methaantetrachloride of koolstof disulfide in een volume tot' 5— tot. 10-maal het. volume van, de reac- Λ tanten. De mol-verhouding van het zuurchloride/amine-verbinding is 1/1 - 1/10. Het oplosmiddel voor-het zuurchloride dient in, droge toestand te worden gebruikt.

15 ' De amineverbindingen volgens formule 5 als boven vermeld kunnen'in droge· water-bevattende toestand worden gebruikt ♦

Bij trap iii wordt de reductie uitgevoerd, bij kamertemperatuur volgens de katalytische reductiemethode waarbij als katalysator b.v. een palladium-koolst ofkat aly sat or wordt toegepast in een 20 hoeveelheid van 1/100 tot 1/50 gew.$ gebaseerd op de nitroverbin-dingDe reactiedruk is in het gebied van atmosferische druk tot 150 atmosfeer en de reactietijd in het gebied· van 30 minuten tot ....... 2b uren. Als oplosmiddel worden ethanol, methanol-, ethylacetaat en dergelijke toegepast in een volume dat 5- tot 20-maal het 25 volume van de· react anten is.

Elk van de bekende reductiemethoden kan in plaats van de voornoemde methode worden toegepast.

De aldus verkregen aminoverbinding cLw.z. het ÏÏ.K-di ge sub s titueerde-o-aminofenylaceet amide wor dt volgens gebruike-30 lijke procedures gediazoteerd. De diazotering wordt b.v. uitgevoerd door een waterige oplossing van salpeterigzuur met een concentratie van ongeveer 25$ aan de aminoverbinding in een 20$’s waterige oplossing van KgSO^ toé te voegen bij een reactietempe-ratuur van 0 - 5°0 gedurende een periode van 1 - 6 uren. De ver-, 7906046 * ? 13 houding- salpeterigzutur/amineverbinding is in het gebied van 1,1/1 tot 2,0/1.

Het beoogde H.lf-digesubstitueerde-o-halogeenfenyl-aceefcamide kan worden verkregen door de verkregen gediazoteer-5 de verbinding- met kaliumjodide of kaliumbromide in reactie te brengen. De reactie wordt b.v. uitgevoerd door een waterige oplossing van kaliumjodide of kaliumbromide gedurende een periode van-1 - 10 uren aan.de gediazoteerde verbinding toe te voegen waarbij- de reaetietem.peratu.ur· onder 5°C wordt gehouden. De toegepaste 1.0 hoeveelheid kalium jodide of bromide is 1,1 - 5,0 mol per mol van- de gediazoteerde verbinding.

Zoals; blijkt uit de voomoemde illustratie is elk. van de voomoemde bereidingsmethoden industrieel van voordeel· omdat de uitgangsverbinding goedkoop is, het totale aantal 15 trappen klein, is, de opbrengst in elke trap hoog is en de bewer-kingsprocedure eenvoudig is.

Het zuuramidederivaat volgens formule 2 wordt verkregen door de voomoemde reactie van de eerste trap van de uitvinding uit te voeren. Dit zuuramidederivaat volgens formule 2 20 is een zeer stabiele verbinding die daardoor wordt gekenmerkt, dat het derivaat van formule 2 zeer goede kristallisatie-eigen-schappen heeft zodat de zuivering zeer gemakkelijk kan worden uitgevoerd. Meer in het bijzonder heeft het zuuramidederivaat volgens formule 2 een veel hoger smeltpunt en beter kristalliserende 25 eigenschappen dan de overeenkomstige organische zuurester voorge-steld door formule 19 van het formuleblad, waardoor een zuuramidederivaat volgens formule 2 zeer gemakkelijk kan worden gezuiverd.

Deze karakteristieke eigenschappen leiden tot verschillende voordelen bij de aansluitende tweede trap.

30 .(2) Tweede trap:

Bij de tweede trap wordt het H.Hr-digesubstitueer-de-o-(2.6-dichlooranilino)fenylaceetamxdederivaat volgens de algemene formule 2 gehydrolyseerd met een alkali teneinde het beoogde produkt (Diclofenac) te verkrijgen.

7906046

- 1U

Bij' voorkeur wordt een alkalimetaal of aardalkali-metaalhydroxyde ale "base toegepast. Uit industrieel oogpunt heeft natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde de meeste, voorkeur.

De "base wordt toegepast in een. hoeveelheid van 5 tenminste 1 mol, gewoonlijk 3 — 30 mol,, per mól van het ÏT.W-dige— substitueerde-o-( 2.6-dichlooranilino )f enylaceetamidederivaat.

Als. oplosmiddel voor de hydrolyse kan men water en inert' organische oplosmiddelen toepassen, b.v. .lage alcoholen,, zoals methanol, ethanol, propanol en butanol,. en ethers' zoals dioxan en methyl— 10 cellosolve- Waterige mengsels die een dergelijk:, organisch oplosmiddel in een. willekeurige verhouding bevatten, kunnen tevens •worden toegepast. Een gemengd-;; oplo sm-iddel van water en een lage alcohol heeft, bijzondere voorkeur- Het oplosmiddel wordt toege— past in een volume van; 5~ tot 20-maal het, volume,van de reactant.

15 De hydrolyse wordt uitgevoerd bij een temperatuur-van ongeveer 50 — 200°C, bij voorkeur-80 — 120°C.

Wanneer een laagkokend: oplosmiddel wordt toege— past wordt de hydrolyse bij voorkeur uitgevoerd onder terugvloei-koeling van het oplosmiddel, terwijl wanneer een hogerkokend 20 oplosmiddel wordt toegepast de hydrolyse bij voorkeur· wordt uitgevoerd onder handhaving van de reactietemperatuur op. T0 — 150°C.

De hydrolyse is binnen ongeveer 2 - 5 uren voltooid. Het beëindigen van de reactie wordt h.v. bevestigd door. het verdwijnen van de vlekken van de verbinding volgens formule 2 bij. dunnelaagchromato-25 gram. Aldus wordt de beoogde verbinding van de uitvinding verkregen.

Het natriumzout van Diclofenac is een wit kristal met een. ontledingspunt van. 280 - 285°C dat uitstekende analgeti-sche, anti-ontstekings- en anti-pyretische eigenschappen heeft en 30 in algemene zin kan worden toegepast als geneesmiddel voor verschillende acute en chronische ontstekingen en pijnlijke ziekten zoals chronische gewrichtsrheumatiek, arthritis deformans en gewone verkoudheden.

De uitvinding zal nu in meer bijzonderheden worden 7906046 * f 15 beschreven aan de hand -van de volgende voorbeelden :die niet beperkend zijn bedoeld.

Voorbeeld I

De bereiding, van ff.ff-dimethyl-o-joodfenylaceetamide

O

5 Ih 100 cm thionylchloride werd 72,0 g (0,275 mol) -o—joodf eayiazi jnzuur opgelost, de reactie uitgevoerd bij een inwendige temperatuur van. 50°C gedurende 1 uur· onder roeren en het mengsel gedurende 30 minuten, onder terugvloeikoeling onder roeren gekookt. Ha voltooiing van de reactie werd het niet-omgezette thio-10 nylchloride door destillatie onder verlaagde druk'verwijderd. Daar-na. werd 30 cm anhydrisch benzeen aan het residu toegevoegd en het oplosmiddel door destillatie bij. verlaagde druk bij een inwendige. temperatuur van ^0°C verwijderd. Vervolgens- werd het resi— dn opgelost in 200 cm anhydrisch diehloormethaan en de oplos-

O

15 sing druppelsgewijze toegevoegd aan 5^,5 cur van een 50%’s waterige oplossing van, dimethyl amine onder roeren bij. een inwendige temperatuur van 5 - 10°C gedurende een période· van 20 minuten.

Daarna werd het reactiemengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd ter voltooiing- van de reactie- Vervolgens werd k00 20 cm water aan het vloeibare reactiemengsel toegevoegd en het mengsel krachtig geroerd, waarna men het’mengsel liet stilstaan om fasenscheiding tot stand te brengen. De organische laag werd 3 tweemaal gewassen met 100 cm van een 10%'s waterige oplossing van chloorwaterstofzuur, een 10%'s waterige oplossing van natriumear-25 bonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en daarna gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat.. Eet oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu onderworpen aan verlaagde druk-destillatie waarbij 75s5 g van een geel olieachtig produkt werd verkregen (werd vast bij koelen) met een kookpunt 30 van 1U0 - 1^2°C bij 0,6 mm Hg. De opbrengst was 95,0%.

Elementaire analyse-waarden: gevonden: H 4,31, C 41,42, H 4,62% berekend: H 4,19, ff Ml·*.

—1

Ihfraroodabsorptiespectrum, vCO: 1640 cm .

7906046 16

Voorbeeld II

De bereiding van. E ..E-diêthyl-o-j oodfenylae eet amide

De procedures, van voorbeeld I werden herhaald met . · 3 uitzondering dat een oplossing van 51*1 g· diëthylamine in 200 cm 5 anhydrisch dichloormethaan werd. toegepast in plaats van dimethyl-amine waarbij E.E-diëthyl-o-j oodfenylaceetamide als een geel olieachtig produkt werd verkregen met een kookpunt van 1½ - lk9°C bij 1 mm Hg in een opbrengst van 96#.

Elementaire anaïysewaarden als.

10 gevonden:. C 1*5,55, H 5,09*. E b,k2% . berekendr O 45,21* E 5,2T, E k,6A%.

Infraroodabsorptiespectrum^ vCOr 16ko cm~^.

Voorbeeld III

De bereiding van F. E-dimet hyl-o—,i oodfenylace etamide 15 Aan. 10 g. (0,038 mol) o-joodfenylazijnzuur werden 50 cm van een oplossing van 5,T g (0,0l8 mol) thionylchloride in anhydrisch. benzeen toegevoegd en het mengsel· gedurende 2 uren onder roeren onder- terugvloeikoeling gekookt.. Daarna, werden het oplosmiddel en het niet-omgezette thionylehloride door destillatie 20 onder verlaagde druk beneden Ho°C verwijderd en het residu aan destillatie onderworpen bij verlaagde druk. om 9,6; g". 0-joodfenyl-acetylchloride als een lichtgeel olieachtig produkt- te verkrijgen^ ; met een kookpunt van 153 - 156°C bij 8 mm Hg in een· opbrengst van 90%.

25 Een oplossing van 7 g (0,025 mol) van o-joodfenyl- 3 acetylchlonde in 25 cm anhydrisch benzeen werd druppelsgewijze toegevoegd aan een 50#'s waterige oplossing van 5,6 g (0,062 mol) dimethylamine bij 0 - 5°C onder krachtig roeren. Het mengsel werd. bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten, geroerd,, de organische 30 laag werd afgescheiden, gewassen met water, een 10#'s waterige oplossing van chloorwaterstofzuur en een verzadigde oplossing, van natriumchloride en gedroogd met magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destillatie onder·verlaagde druk verwijderd en het residu onderworpen aan destillatie· bij verlaagde druk waarbij 6,3 g 790604& - * π van een lichtgeel olieachtig-produkt werd verkregen met een kookpunt van ~lb2 — lt5°C "bij 0,6 ma. Kg in een opbrengst van 87,5$·

Uit de resultaten van de infraroodabsorptiespec-trumanalyse bleek dat bet produkt gelijk was aan F .U-dimet hyl-5 o—joodfenylaceetamide verkregen in voorbeeld I.

Voorbeeld 17

Op dezelfde wijze als beschreven, in voorbeeld I werd F. F-di-n-propyl-o-j oodfenylaeeetamide met een kookpunt van 153 -15^°C bij 0,U mm Hg verkregen in. een opbrengst van Ele— .10 mentaire- analysewaarden als ^ïï^qFOJ: berekend!. CT ^8,-Tl,. E 5,81(-, F kT06% gevondenr C 1(8,53,. B 5,96, I l(-,25$-Infraroodabsorptdespectrum^ vCO: 16U0 cm”*.

Voorbeeld V

15 Op dezelfde wijze als beschreven, in voorbeeld I

werd F. F-di -n-butyl-o-j oodf enylac eet amide met een kookpunt van 176 — 177°U bij 0,.3 mm Hg verkregen, in. een opbrengst van 97$.

Elementaire analysewaarden als C^H^^FOJ: berekend: C 51M, E 6*h8* F 3,15% 20 gevonden: 051,35, H 6,67, F 3,5^·

Infraroodabsorptiespectrum, vCO: 1640 cm .

Voorbeeld VI

Op dezelfde wijze als beschreven, in. voorbeeld I werd F. F-di-n-hexyl-o-joodfenylaceetamide met een kookpunt van 25 20¼ - 205°C bij 0,25 mm Hg verkregen in een opbrengst van 90$.

Elementaire analysewaarden als C^qE^FOJ; berekend: C 55,9^, H 7,51, F 3,26$ gevonden: C 55,78, H 7,73, F 3,27$.

Infraroodabsorptiespectrum, vCO: 16^1 cm \

30 Voorbeeld VII

(al De bereiding van F.F-dimethyl-o-nitrofenylaceetamide 3 . ' .

Ih een oplossing van 15 cm thionylchlorxde m 50

O

cnr anhydrisch benzeen werd 18,1 g (0,.1 mol) o-nitrofenylazijn-zuur opgelost en de oplossing gedurende 2 uren onder roeren onder 7906046

^ . 18 V

terugvloeikoeling gekookt» Ter voltooiing van. de reactie werd. het oplosmiddel, en niet-omgezet thionylchloride door destillatie onder verlaagde druk "beneden i*0°C verwijderd» Daarna, werd 3

50 cm anhydrisch benzeen aan het residu toegevoegd en de verkre-5 gen oplossing., aan destillatie onder verlaagde druk beneden ^0°C

3 onderworpen»' Vervolgens werd 1QO cm anhydrisch benzeen aan het residu toegevoegd en droog gasvormig dimethylamine in de oplossing geblazen in een hoeveelheid van ongeveer 0,25 mol onder roeren bij een inwendige temperatuur beneden 5°C. Het reactiemengsel 3 10 werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd», 100 cm water toegevoegd en· het mengsel verder geroerd. De organische laag werd afgescheiden» gewassen met een 1Q#-f s· waterige-oplossing· van chloorwat er st of zuur, een 10^'s waterige oplossing van natriumcar— bonaat en een verzadigde waterige oplossing' van, natriumchloride 15' en gedroogd met glauberzout. Het oplosmiddel werd.door destillatie onder verlaagde druk verwijderd en het residu, onderworpen aan destillatie onder verlaagde druk,, waarbij 17,.1 g van een geelachtig rood olieachtig produkt werd vérkregen met een kookpunt van 150 - 160°C bij. Q,k mm Hg.. De opbrengst was 89$· 20 (b) De bereiding van F.N-dimethyl-o-joodfenYlaeeetamide ..... 3

Een autoclaaf met een capaciteit van TOO cm. werd geladen met 5,0 g (0,026 mol) H.H-dimethyl-o-nitrofenaceet-amide, 0,5 g 10$*s palladium-op-kool en 50 cm van een 95%'s ethanol, waarbij de katalytische reductie werd uitgevoerd onder een 25 be'gindruk van T00 atmosfeer bij kamertemperatuur. De berekende hoeveelheid waterstof' werd binnen ongeveer 3 uren verbruikt. De reactie werd voltooid en dé katalysator door' filtratie, verwijderd. Bij verwijdering van het. oplosmiddel onder destillatie bij verlaagde druk werd een amino-verbinding verkregen waarvan de nitro-30 groep was gereduceerd en omgezet in een aminogroep in kwantitatieve opbrengst in de. vorm van een lichtgeel kristal met een smeltpunt van 68 - 70°C (na rekristallisatie uit methanol). De aldus 3 verkregen ruwe aminoverbinding (U,1 g) werd toegevoegd, aan 17 cm van een 20%'s waterige oplossing H^SO^, waarbij de inwendige tempe- 7906048 19 ratuur -werd verlaagd tot 0 - 5°C. Bij dezelfde temperatuur werd

O

een oplossing van 2,1 g* ('0,031 mol) salpeterzuur in ^ cm water druppelsgewijze gedurende een periode- van 30' minuten toegevoegd.

3 -Daarna werd een oplossing van 5,2 g kalium jodide in T cm water 5 druppelsgewijze tij een inwendige temperatuur beneden 5°C gedurende een periode van 30 minuten, toegevoegd en" het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Fa voltooiing: van de reactie werd het., neergeslagen olieachtige produkt driemaal geextra-heerd met 50 cm benzeen waarbij het gecombineerde benzeenextract 10 werd gewassen, met een 10#rs waterige oplossing, van. hypochloriet en met een.verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en vervolgens' gedroogd met magnesiumsulf aat. Het oplosmiddel werd door destillatie onder verlaagde druk. verwijderd en het residu onderworpen aan destillatie onder verlaagde druk. waarbij U-,5 g 15 van een lichtgele olie werd verkregen met een kookpunt van 1^0 — lU5°C bij. 0,6 mm. Hg. in een opbrengst, van. 62%,. Uit de resultaten van infraroodabsorptiespectrumanalyse en gasehromatografie. bleek dat het zo verkregen olieaehtige produkt gelijk was aan F. F-dimethyl— o-joodfenylaceet amide verkregen in voorbeeld. I.

20 Voorbeeld VIII

De bereiding van U.H-dimethyl-o-brooafenylac eetamide (i) o-Broomfenylacetyichloride:

Gedurende 3 uren werd 21 g (0,098 mol) o-broom— ... 3 fenylazijnzuur onder terugvloeikoeling m 100 cm ahhydmsch benzeen 25 en 23,5 g (0,198 mol] thionylehloride gekookt. Fa voltooiing van de reactie werden benzeen en niet-omgezet thionylehloride door destillatie onder verlaagde druk verwijderd zodat niet-omgezet thionylehloride zo volledig mogelijk werd verwijderd. Het residu werd onderworpen aan destillatie onder verlaagde, druk waarbij 21 g 30 van een lichtgeel olieachtig produkt. werd verkregen met een kookpunt van 98 - 99°C bij 0,6 mm Hg. De opbrengst was 91,66%.

(ii) F.F-Dimethyl-o—broomfenylaeetylamide

Een oplossing van 21 g (0,0897 mol) o-broomfenyl-. 3 acetylchlonde door destillatie in 100 cm anhydriseh benzeen ge- 790 6 0 4 5 * * 3 20 zuiverd werd druppelsgewijze toegevoegd aan. 50 cm benzeen en een 50$'s waterige oplossing· van dimethylamine bij 25°G onder krachtig roeren. Ha voltooiing van de reactie werd. de organische laag gescheiden en gewassen met' een 10$'s waterige oplossing van ehloor-5 waterstof zuur» 10$'s waterige oplossing, van natriumhydroxyde en een verzadigde-, waterige oplossing van natriumchloride. Ha drogen met magnesiumsulfaat werd. het. oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk. verwijderd én het residu onderworpen aan destillatie onder verlaagde druk waarbij 21 g van een lichtgeel olieachtig 10 produkt werd verkregen (dat bij koelen vast" werd) met een. kookpunt •vare 132 — 135°C bij. 0,U mm Kg* De opbrengst was. 96,7$·

Elementaire analysewaarden als: Ο^Κ^ΗΟΒπ gevonden: C ^9,83». H ij-,71H 5,51% berekend: C 49,61 ,· H'.4,96, H 5,78$.

15 (iii) H.H-dimethyl-o-C2.6-dichlooranilino )fenylaceetam.ide: 3'

In 80 cm xyleen (met een kookpunt, van 138 -141°C), werd 8,5 g (0,0525 mol) 2.6-dichlooraniline onder terug— vloeikoeling tezamen met 5,2. g (0,0215. mol) H.Hrrdimethyl-o-broom-f enylac eet amide, 5,0 g. (0,0357 mol) kaliumcarbonaat, 1,0 g koper- ^ 20 poeder, 1,0 g cupr o jodide en 2:,0 g natrium jodide gedurende 48. uren onder roeren gekookt, terwijl het. bij de reactie gevormde water werd afgescheiden. Ha voltooiing van de reactie werd het reactie-mengsel behandeld met actieve, kool terwijl het. nog warm was en het filtraat geconcentreerd. Het verkregen residu, werd gemengd met me-25 thylalcohol en de bij koelen neerslaande, kristal! en. werden door filtratie gewonnen, gewassen met methylalcohol en gedroogd.

Het filtraat werd aan destillatie onder verlaagde druk onderworpen voor het winnen van 2.6-dichlooraniline met een kookpunt van 80 - 82°C. De ethylalcohol. werd aan het. residu toe-30 gevoegd en de bij. koelen neergeslagen kristallen werden gewonnen door filtratie en gecombineerd met de voornoemde kristallen waarbij 5,7 g van lichtrose kristallen werden verkregen. De opbrengst was 82,1$. Rekristallisatie uit benzeen.gaf lichtroseachtige prisma's met een smeltpunt van 158 - 160°C.

7906046 21

Uit. de resultaten van de infraroodabsorptiespec-trumanalyse, de magnetische keraresonantieanalyse en gaschromato-grafie· werd gevonden dat de aldus verkregen· kristallen uit H.H-dimethyl-o-(2.6-dichlooranilino)fenylaceetamide bestonden.

5 Voorbeeld IX

Cl) ff. Π-dimethylf enylaceet amide

O

In 20^ ca anhydrisch benzeen werd TT,5 g (0,5 mol) van een commercieel beschikbaar fenylac etylehloride opgelost en.de oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een 50$'s 10 waterige oplossing van. l80 g (2,0 mol) dimethylamine, 50 g ijs en 100 cm? benzeen bij een inwendige temperatuur van 5 — 25°C-Ha.voltooiing.van de druppelsgewijze toevoeging werd:bet mengsel gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Ha. voltooiing van de reactie werd de benzeenlaag· afgescheiden en de waterlaag 3 15 tweemaal met 100. cm ethylaeetaat geëxtraheerd.' De gecombineerde extracten werden tweemaal gewassen met een verzadigde waterige, oplossing van natriumchloride en gedroogd met magnesiumsulfaat, waarna het oplosmiddel door destillatie bij verlaagde druk werd verwijderd. Het residu werd onderworpen aan destillatie bij ver-20 laagde druk waarbij 73,3 g van een kleurloze olieachtig produkt verkregen werd (dat vast werd bij koelen) met een kookpunt van 110 - I12°C bij 0,li-.mm Hg. De opbrengst was 91$· (ü) De bromering van H.H-dimethylfenylaeeetamide:

Ih 190 cm water werd 19 g (0,117 mol) H.H-di— 25 methylfenylaceetamide opgelost (dit amide is oplosbaar in water). Daarna werd 37,3 g (0,23 mol) Br^ druppelsgewijze toegevoegd aan de oplossing bij een inwendige temperatuur van 15 - 20°C gedurende een periode van 10 minuten en het mengsel gedurende 12 uren geroerd. Daarna werd bij dezelfde temperatuur 18,7 g (0,117 mol) 30 Br2 druppelsgewijze aan het mengsel toegevoegd gedurende een periode van 10 minuten en het mengsel gedurende 6 uren geroerd. Ha voltooiing van de reactie werd natriumbisulfiet aan het reactiemeng-sel toegevoegd en het mengsel geroerd, waardoor de kleur van het olieachtige produkt dat in het onderste gedeelte was neergeslagen 7906046 3.

.. . β» - X

22 van rood naar lichtgeel veranderde. Vervolgens· werd 50 cm tri-chlooxmethaan aan. het reactiemengsel toegevoegd en de trichloor-rn.ethaan3.aag afgescheiden, en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met trichloormethaan.

5 Set gecombineerde triehloormethaamextract werd gewassen met· een verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-..ride en gedroogd met magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu onderworpen aan destillatie: onder verlaagde druk waarbij 28,5 ff van een geel olieachtig pro-• 10 dukt werd verkregen, met een kookpunt van -190 — 19T°C bij 18 mm Hg.

Uit, de vergelijking van de resultaten van gaschro— matograf iet van het aldus'verkregen, produkt met de resultaten van. gas chromatografie van standaardstoffen zoals. N. N-dimethyL-o— broomf enylaceetamide, N.N-dimethyl-p-broomfenylaceetamide en 15 het uitgangs N.N-dlmethylfenylaceetamide bleek, dat het verkregen produkt eèn mengsel was-van. 69,83# N.N^dimethyl-o-broomfenylaceet-arnide, 16,52$ N.N-dimethyl-p-broomfenylaceet amide en 13,6½ N.N-dimethylf enylaceetamide.

Het verkregen produkt. bevatte nL. 19*88. g van het 20 beoogde N. N-dimethyl-o-broomf enylaceetamide waarbij· de opbrengst van de beoogde verbinding 70,5$ was..

(iii) N.N-dimethyl-»o-(2.6-dichlooraniline)fenylaceetamide

O

In 1U00 cm xyleen (met een: kookpunt van 138 -1U1°C) werd 200 g van het uitgangsmateriaal verkregen op dezelf-25 de wijze als beschreven in (ii) van voorbeeld IX (bestaande uit 69$ N.N-dimethyl-o-broomfenylaceetamide, 30,2$ N.N-dimethyl-p-broomfenylaceetamide en 0,1$ N.N-d-imethylf enylaceet amide) onder terugvloeikoeling gekookt met 218 g (1,3½ mol) 2 ..6-dichloor ani-3ane, 80 g (0,571 mol) kaliumearbonaat, 20 g koperpoeder, 10 g 30 cuprojodidepoeder en 10 g natrium jodide onder roeren gedurende 66 uren terwijl het bij de reactie gevormde water werd. afgescheiden. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel in hete toestand behandeld met actieve kool. Het oplosmiddel werd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd waarbij de neer- 7906046 23 geslagen kristallen, door filtratie onder zuiging werden gewonnen.

Eet gewonnen kristal werd voldoende gewassen met xyleen waarna men 123,7 g van licht roseachtige kristallen van dezelfde verbinding als E.E-dimethyl-o-(2.6-dichlooranilino)-3 fenylaeeetamide verkregen in (ii) van. voorbeeld VIII verkreeg.

De opbrengst was 67,2#» Het filtraat werd onderworpen aan destillatie onder verlaagde druk waarbij men Ï2k g (de opbrengst was 85% van de theoretische waarde) .2.6-diehlooraniline met een kookpunt van 85' - 8T°C bij' 0,8 mm Ig en 88,5 g van een lichtgekleur-10 de olieachtig produkt met: een'kookpunt van lUö 180°C bij 0,6 mm Hg: verkreeg». Uit de resultaten van gaschromatografie bleek, dat dit· olieachtige produkt een mengsel was van' k‘1,2# ff»N-dimethyl-o— broomf enylac eet amide , 55+2.% van E»E-dimethyl-p-broomfenylaceet-amide en 3,6# van U.E-dimethylfenylaceet amide. Aldus werd bevestigd 15 dat 2T,U g (-19+9%) van het uit gangs E. H-dimethyl-rO-troomfenyl-ac eet amide in dit olieaehtig produkt werd gewonnen uit 138 g van al het in de aanvang aanwezige E. U-dimethyl-o-broomf enylaceet-amide. Ihdien men bij de berekening de. gewonnen hoeveelheid van het uitgangs E..E-dimethyl-o-broomfenylaceetamide in aanmerking 20 nam bleek, dat de opbrengst van het beoogde. E.U-dimethyl-o-(2.6-dichlooranilino)fenylaceetamide 83,9# was.

Voorbeeld X

(i) Een mengsel van 11 g (0,0333 mol) o-joodfenylaceet- morfolide met een smeltpunt van 92 — 93°C, 5,9^ g (0,0367 mol) 25 2.6-diehloor aniline, 5,1 ^ g (0,0367 mol) anhydriseh kaliumcarbo-

O

naat, 2,5 g koperpoeder, 2,5 g cuprojodide en 160 cm xyleen met een kookpunt van 138 - lkl°C werd gedurende ^+8 uren onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt waarbij het in de reaetie gevormde water werd afgescheiden. Ea voltooiing van de reactie werd de 30 onoplosbare stof door filtratie verwijderd terwijl het reactie-mengsel nog steeds warm was, en het filtraat werd met actieve kool behandeld.

Daarna werd het oplosmiddel verwijderd door destil- 3 latxe bij verlaagde druk en werd 5 cm methanol aan het residu 7906046 *· .¾ - 2k toegevoegd en de neergeslagen kristallen door filtratie onder afzuiging gewonnen. De gewonnen, kristallen werden gerekristalli-seerd uit methanol waarbij 11 g kleurloze naalden van o-(2.6-di-chlooranilino)fenylaceetmorfolide werden verkregen, met een smelt— 5 punt van 75 — 77°C (na de kristallisatie uit methanol). De opbrengst was- 90sk%*

Elementaire analys ewaarden als C18H18H2°2C12: berekend: H 1+,97, C 59*19, ï gevonden: H 1+,72, C 59,02* Ή 7,7¾.

10 Infraroodabsorptiespectrum 3250 cm ( V 1®)» 1öUo cm ( V CO) 3 (ii) ' In 50 cnr π-butanol,. werd 5,0 g van het condensaat . verkregen in (i) als boven en 1,0 g natriumhydroxyde. onder roeren gedurende & uren. onder terugvloeikoeling gekookt. la voltooiing van de reactie· werd de grootste hoeveelheid van. het oplos— 15 middel door destillatie onder verlaagde druk. verwijderd. Set re— • 3 .

sidu werd gemengd met 50 cm water en de. oplossing onderworpen aan destillat ie bij verlaagde· druk, welke'behandeling tweemaal werd herhaald-zodat het als oplosmiddel toegepaste n-butanol zoveel mogelijk Werd verwijderd. De verkregen kristallen werden 20 uit water gerekristalliseerd en behandeld met aetieve. kool. waarna 2,8 g van een kleurloze afzetting: werd verkregen met een ont-ledingspunt van 283 - 285°C. De opbrengst was 87,0^. Uit de resultaten van het infraroodabsorptiespectrum,. magnetische kernresonan-tiespectrum en elementairanalyse bleek dat het aldus verkregen 25 kristal natrium-o.-(2..6-dichlooranilino)fenylacetaat was.

- Voorbeeld XI

Een mengsel van 3,5 g (0,0123 mol) o-broomfenyl-aeetomorfolide met een kookpunt van 180 — 181°C bij 0,1+ mm Hg en een smeltpunt van 82 - 81+°C, 1+,0 g (0,021+7 mol) 2.6-dichloorani- 30 line, 2,0 g (0,011+3 mol) anhydrisch kaliumcarbonaat, 0,5 g koper- . .. . 3 poeder, 0,5 g cuprobronu.de en 1,0 g natrium jodide werd m 100 cm xyleen gedurende 9^ uren in reactie gebracht, Sa voltooiing van de reactie werd de nabehandeling op dezelfde wijze als in voorbeeld X uitgevoerd, waarbij men 3,73 g van kristallen verkreeg met 7906046 .. r*· * 25 een smeltpunt van T5 - 77°C (na herkristallisatie uit methanol), hetgeen, gelijk was aan het o—(2.6-diehlooraniline)fenylaceto-morfolide verkregen in voorbeeld X. De opbrengst was 83$.

Voorbeeld XII

5 (i) Een mengsel van g (0,0122 mol) o—joodfenylace- topiperidide met een kookpunt van 170 — 171°C bij 0,3 mm Hg,.

2,2 g (0,0136 mol) 2,5-dieblooraniline,. 1 ,&5 g (0,0132 mol) an-hydrisch. kaliumcarbonaat, 1,0 g koperpoeder ent,0 g cupr o jodide

O

werd. in 100 cnr xyleen onder terugvloeikoeling gedurende U8 uren 10 geroerd' en gekookt,, waarbij het door de reactie gevormde water . werd. afgescheiden. Ha voltooiing-van' de reactie werd de onoplosbare. stof door- filtratie verwijderd terwijl het. reactiemengsel nog steeds heet was, waarna het filtraat werd behandeld met actieve kool. Het oplosmiddel werd verwijderd, door de destillatie 15 onder verlaagde druk driemaal uit te voeren waarbij het residu werd onderworpen aan kolomchromatografie met silicagel en benzeen.

Hiet-omgezet 2.6-dichlooraniline werd met de eerste 'fractie gewonnen en kristallen van. het beoogde o-(2.6-dichlooranilino)fe-nylacetopiperidide werden'uit de tweede fractie gewonnen. Rekristal-20 lisatie uit methanol gaf U-,21 g kleurloze naalden met een smeltpunt van 119 - 121°C (na rekristallisatie uit benzeen). De opbrengst was 95»1$*

Elementaire analysewaarden als ^9^20^2¾^ berekende H 5,55» C 62,82, H 7,66$ 25 gevonden: H 5,^7, C 62,97, ïï 7,66$.

Infraroodabsorptiespeetrum: 3210 cm”1 ( V HH), 1615 cm-1:( V CO).

(ix) Een mengsel van 5,0 g van het condensaat verkre—

O

gen in (i) als boven, 2,0 g natriumhydroxyde en 50 cm n-butanol werden verhit en geroerd gedurende 10 uren. De nabehandeling werd 30 op dezelfde wijze als beschreven in (ii) van voorbeeld X uit gevoerd waarbij het beoogde natrium-o-(2.6-diehlooranilino)fenyl-acetaat werd verkregen.

Voorbeeld XIII

(i) Een mengsel van 5,6 g (0,0199 mol) o-broomfenyl- 7906045 26 acetopiperidide met een. kookpunt van 201 — 202°C bij 1 mm Hg, k,.T g (0,0253 mol) 2.6-dichlooraniline3,2 g (0,0229 mol) an— hydrisch kaliumcarbonaat,. 1,5 g koperpoeder, 1,5 g cuprobromide en 2,0 g natriumjodide werd' gedurende 9^ uren in 8.5 cm xyleen 5 in reactie gebracht: waarbij de nabehandeling dezelfde was als beschreven in. (i) van voorbeeld XII en. men. ^,1: g o-(2.6-dichloor-anilino)fenylpiperidide verkreeg. De opbrengst was 56#.

(ü): Een mengsel van 5,0 g van het· condensaat verkre gen in (i) als boven en 2,0 g natriumhydroxyde werd verhit en ge— 3

10 roerd m 50 cm n-butanol gedurende 10 uren» De nabehandeling werd op dezelfde· wijze uitgevoerd als beschreven in. (ii.) van voorbeeld X waarbij men heb beoogde natrium-o-(2.. 6-dd·chloorani— ,lino)fenylaeetaa-t verkreeg.-. Voorbeeld XIY

15 (i) Een mengsel van U,3 g (0,.0137 mol). o-joodfenyl— acetopyrrolidide met. een kookpunt van 170- 171°C bij 0,3 mm Hg , k,5 g (0,0278 mol) 2.6-dichlooraniline, 2,il g (0,.0151 mol) an- hydrisch kaliumcarbonaat en 1,0 g koperpoeder en 1,0 g cuprojodide 3 . .

werd in 100 cm xyleen, gedurende 22 uren. onder' terugvloeikoelmg 20 gekookt, waarbij het in de reactie gevormde water werd verwijderd. De nabehandeling werd uitgevoerd op dezelfde wijze, als beschreven in (i) van voorbeeld XII, waarbij ks2 g van het. beoogde ö-(2.6-di— chlooranilino) fenylacetopyrrolidide werd verkregen in de vorm van kleurloze naalden met een smeltpunt van 12^· — 125°C (na re— 25 kristallisatie uit ethylaeetaat.). Opbrengst was 87,9#*

Elementaire analys ewaarden als Cr^gH^gH^OCl^: berekend: c6l,90, H 5,19, H 8,02# gevonden: C 6l,64, H 5,08, H 8,01#.

Infraroodabsorptiespectrum4 3170 cm.1 (V UH), 1Ö20 cm /* ( VOO).

30 (ii) Een mengsel van 5,0 g van het condensaat ver kregen in (i) als boven en 2,0 g natriumhydroxyde werd verhit en 3 geroerd m 50 cm n-butanol gedurende 10 uren waarna de nabehandeling werd uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in (ii) van voorbeeld X teneinde het beoogde natrium-o-(2.6-dichloorani- 7906046 27 lino) fenyiacetaat te verkrijgen.

Voorbeeld XV

(i) Een mengsel van 5,4 g (0,02. mol) o-broomfenyl- acetopyrrolidide met een kookpunt van 170 - 171°C, 4,1 g (0,015 mol) 5 2 ..6-dichloor aniline, 3,9 g (0,023 mol) anhydrisclr kaliumcarbonaat, 1.,5 g koperpoeder en 1,5 g cuprobromide werd in 85 cm xyleen gedurende 92 uren omgezet waarbij 4,5 g van dezelfde verbinding alsr o—(2.6-dichlooranilino) fenylacetopyrrolidide werden verkre-. gen. De opbrengst was 62%.

10 (ii) Een mengsel van 5,0· g van.het condensaat verkre gen in (i) als boven en 2,0 g- natriumhydroxyde werd verhit en ge— 3 roerd in 50 cm n-butanol gedurende 10 uren. De· nabehandeling werd uitgevoerd op dezelfde wijze als.beschreven in (ii) van voorbeeld X waarbij het beoogde natrium-o-( 2.6-dichlooranilino) -15 f enyiacetaat werd verkregen.

Voorbeeld XVI

(i) Een mengsel van 3,5 g' (0,0095 mol) E.E-di-n— butyl-o-joodfenylaceetamide, 1,70 g (0,0105 mol). 2.6-dichloorani-line, 1,46 g (.0,0104 mol) anhydrisch kaliumcarbonaat, 1,0 g koper-

O

20 poeder en 1,0 g cuprojodide werd in 53 cm xyleen gedurende 45 uren omgezet. Ea voltooiing van de reactie werd. de nabehandeling op dezelfde wijze als in voorbeeld XIX uitgevoerd en werden 3,14 g E. E-di-n-butyl-o-(2.6-dichlooranilino)fenylaeeetamide in de vorm van kleurloze naalden met een smeltpunt van 66 — 68 °C (na 25 rekristallisatie uit methanol) verkregen.

Elementaire analys ewaarden als C22S28ff20C12: berekend: H 6,93, C 64,86, E 6,88% gevonden: K 6,92, C 64,62, E 6,79%.

Ihfraroodabsorptiespectrum 3270 cm”1 ( V EH)., 1630 cm”1 ( Y CO).

30 (ii) Een mengsel van 5,0 g van het condensaat verkre gen in (i) als boven en 2,0 g natriumhydroxyde werd verhit en ge- 3 roerd m 50 cm n-butanol gedurende 10 uren. De nabehandeling werd op dezelfde wijze als beschreven in-(ii) van voorbeeld X uitgevoerd waarna men het beoogde natrium-o-(2.6-dichlooranilino)fe- 7906046 Λ;.···'** 28 nylacetaat verkreeg.

Voorbeeld. XVII

(i) Een mengsel van 1,1 g (0,012 mol) ÏT.N-di-n-pro-pyl-o-joodfenylaceetamide, 1,0 g (0,02l mol) 2.6-dichlooraniline, 5 1,85 g (0,0132 mol.) anhydrisch kaliumcarbonaat, 1,0 g koperpoe-der en 1,0 g cuprojodide werd in 100 cup xyleen gedurende 28 uren in reactie gebracht.

Ha voltooiing van de reactie werd de nabehandeling uitgevoerd op dezelfde wijze als in voorbeeld ΧΙΓ waarbij men. 3,92 g ΪΓ.Ε— .

10 dipropyl-o-(2.6-dichlooranilino) —fenylaceetamide verkreeg in de vorm van. ---. kleurloze naalden, met; een smeltpunt- van. 81 - 86°C'. (na rekristallisatie uit methanol) .

Opbrengst, is. 86,3#.

Elementaire analysewaarden als 15 berekend: ïï 6,38, 0 63,33», ET 7,38# gevonden: H 6,35, C 63,06,. F 7,38#.

Infraroodabsorpbiespectrum 3270 cm ( y HH), 1630 cm ( V 00)..

(ii) Een mengsel van 5,0 g van het·condensaat verkregen in (i) als boven en. 2,0 g natriumhydroxyde werd verhit, en ge— 3 20 roerd m 50 cm n-butanol gedurende 10 uren. De nabehandeling werd op dezelfde wijze, als beschreven in (ii) van voorbeeld. X uitgevoerd waarbij het beoogde natrium-o-(2.6-dichlooranilino)fenyl-acetaat werd verkregen.

Voorbeeld XVIII

25 (i) De bereiding: van E.K-dimethyl-o-(2.6-dichlooranilino)fenyl- ' aceetamide

Een mengsel van 1,33 g (0,015 mol) N.N-dimethyl- o-joodfenylaceetamide, 7,03 g (0,031 mol) 2.6-dichlooraniline, 1,62 g (0,0157 mol) anhydrisch kaliumcarbonaat, 0,5 g koperpoe-30 der en 0,2 g cuprojodide werd onder terugvloeikoeling in βθ cm tolueen onder roeren gedurende 118 uren gekookt,· terwijl het bij de reactie gevormde water werd afgescheiden. Ea voltooiing van de · * reactie werd de onoplosbare stof door filtratie verwijderd terwijl het reactiemengsel nog steeds heet was en werd het filtraat 7906046 <* 29 * * >£» ✓ behandeld met actieve kool. Het oplosmiddel werd door destilla-tie onder verlaagde druk verwijderd terwijl 10 cm methanol het residu werd toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden gewonnen door filtratie 'onder afzuiging. Rekristallisatie uit . 5 henzeen, gaf h,2 g kleurloze naalden met een smeltpunt van 166 -ï68°C. De· opbrengst was 86,1$.

—1 —1

Infraroodabsorptiespeetrum 3120 em (V HE)1620 cm” ( V CO).

Berekend: C 59,72, Kk-,92, H 8,76% gevonden: C 59,^6, H ^,99, ΪΓ 8,76%.

10' De methanoloplossing als het filtraat werd ge combineerd met het filtraat dat achterbleef na de-rekristallisatie en het oplosmiddel bij destillatie onder· verlaagde druk verwijderd. Het residu werd onderworpen aan kelomehromatograf ie met behulp van silicagel en de .elutie- werd uitgevoerd, met benzeen. Hiet— 15 omgezet 2.6-ddchlooraniline werd verkregen-uit - de eerste reactie, Q,h5 g (.9,3%) JT. F-dimethyl-o- (2.6-dichlooran ilino) f enylac eet -amide in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 156 - 158°C werd verkregen uit de tweede fractie, terwijl 0,012 g (2,J%) van het uitgaags ΓΓ.ÏT-dimethyl-o-joodfenylaeeetamide uit 20 de derde fractie werd gewonnen. Bij uitvoering van de berekening rekening houdende met de hoeveelheid (2.,7%) gewonnen uitgangsmateriaal, bleek dat de totale opbrengst van de beoogde verbinding 98,1$ was.

(ii) De bereiding van- natrium-o-(2.6-diehlooranilina)fenylacetaat 25 Een mengsel van 1,0 g ΪΓ.H-dimethyl-o-(2.6-di- ‘ 3

chlooranilino )fenylaceetamide, 2,0 g nat riumhydroxyde en 15 cm methanol werd onder roeren gedurende 5 uren verhit.. Ha voltooiing I

van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie onder ver-. · 3 laagde druk verwijderd. Daarna werd 10 cm water aan de reste- 30 rende kristallen toegevoegd en werden de kristallen opgelost door

verhitting van-het mengsel. Vervolgens werd de oplossing tot 5°C

gekoeld en werden de neergeslagen kristallen door filtratie onder 3 af zuiging gewonnen. De kristallen werden uit 15 cm water gere-kristalliseerd en de actieve koolbehandeling werd. uitgevoerd. Er 7906045 i>'. V · tf . | _______ ' . _________________ _ _ _ v _ 30 werd 0,9^ g van een kleurloze afzetting -verkregen met een. ontle-dingspunt- van 283 — 285°C.· De opbrengst was 95»7%- De totale op-, brengst van natrium-o-(2.6-dichlooranilino)fenylacetaat uit R.N-dimethyl-o-joodfenylaceet amide via de- voornoemde twee trappen (i) 5 en (ii) was 9^,2$.

- Voorbeeld XIX

(i) De bereiding van N..ff-dimethyi-o-( 2.6-dichlooranilino)fenyl-ac eet amide

O

• In 50 cm anhydrisch tolueen werd 0,96 g natrium-10 hydride- (dat 50$ minerale olie bevatte) gesuspendeerd, en 3f2k g 2.6— diehlooraniline onder roeren aan de suspensie- beneden 10°C· toe— 5 gevoegd» Daarna werd. het mengsel., tot 50°C verhit en gedurende 1 uur geroerd» Daarna, werd 2,88 g N.F-dimethyl-o-joodfenylaceet-amidey Q,l· g- koperpoeder en. 0,2 g cuprojodide toegevoegd waarbij 15 het mengsel gedurende 2k uren onder terugvloeikoeling werd geroerd. Ra voltooiing van. de reactie werd de onoplosbare stof door filtratie verwijderd en het filtraat onder verlaagde druk gecon- 3 oentreerd. Daarna werd 5 cm methanol aan de rest. toegevoegd en het mengsel gekoeld. De neergeslagen kristallen: werden door fil-20 tratie teruggewonnen.

Rekristallisatie uit benzeen gaf 1,8 g kleurloze prisma's met een smeltpunt van 156 - 158°C..De opbrengst was 55,7$. Uit het resultaat van de infraroodabsorptiespectrumanalyse en ander onderzoek bleek dat de kristallen identiek waren met R.R-dime-25 thyl-o- (2.6-dichlooranilino) f enylac eet amide.

(ii) De bereiding van o-(2.6-diehlooranilino)fenylazijnzuur 3

Aan ko cnr van een 15$’s ethanoloplossing van kaliumhydroxyde werd 1,7 g. R. R-dimethyl-o-( 2.6-dichloor anilino )fe-nylaceetamide toegevoegd en het mengsel gedurende b uren onder 30 terugvloeikoeling en roering'gekookt. Ra voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk verwij- 3 derd en werd 30. cm water aan het residu, toegevoegd waarna het mengsel zuur werd gemaakt door chloorwaterstofzuur bij een temperatuur lager dan 5°C. De neergeslagen kristallen werden door fil 7906046 ar *£ 31 tratie onder af zuiging verwijderds gewassen met water en gedroogd. Rekristallisatie uit een gemengd oplosmiddel van ether en petro— leumether gaf 1 ,½ ff kleurloze kristallen met een smeltpunt van 158 - 160°C. De opbrengst was 92,9#.

5 Voorbeeld XX

De bereiding'van E. H~-diêthyl-o-( 2. 6-dichlooranilino) f enyl-aceetamide

Een mengsel van6,0 g (0.,019 mol) H.H-dimethyl-(o-joodfenyl)-aceet amide, 3,38 g (0,021 mol) 2.6-diehlooraniline, 10 1,93 ff (0:,021 mol) anhydriseh kaliumcarbonaat, 1,0 g koperpoeder

O

en t-,0 g cuprojodide werd. in 85 cmr xyleen gedurende 2k uren in . reactie gebracht waarbij 5,½ g kleurloze naalden werden verkregen met een smeltpunt van 99 — 10T°C. De opbrengst was 81 ,h%. Ihfraroodabsorptiespectrum 3250 cm"~* ( V HE), 1630 cm ^ (V CO).

15 Elementaire analysewaarden als C^HgQClgH^O: berekend: C 61,55,- E 5,78, E 7,97# gevonden: C61,81, E 5,72, E 8,03#.

(ii) Een mengsel van 5,0 g van het eondensaat verkre gen in (i) als boven en 2,0 g natriumhydroxyde werden verhit en 3 20 gedurende 10 uren geroerd in 5 cm n-butanol. De- nabehandeling werd op dezelfde wijze uitgevoerd als beschreven odder (ii) in voorbeeld X waarbij natrium-o-(2.6-dichlooranilino)f enylacetaat werd verkregen.

Voorbeeld XXI

25 De bereiding van E-methyl-E-[o-(2.6-dichloor aniLino.) fenylaceto }-piperidine

Een mengsel van 5,9^ g' (0,02 mol) E-^ae thyl-H * - (o-broomfenylaceto)piperidine, 3,2 g (0,020 mol)· 2.6-diehlooraniline, 3,2 g (0,022 mol) anhydriseh kaliumcarbonaat, -1,6 g euprobromide

O

30 en 1,6 g koperpoeder werd in 85 cm xyleen gedurende 96 uren in reactie gebracht waarbij 2,5 g kleurloze naalden werden verkregen met een smeltpunt van 111 - 112°C. De opbrengst was 33#· Infraroodabsorptiespectrum 3200 cm-1 ( y HH), 1620 cm "* ( V 00).

Elementaire analysewaarden als C^H^E^OClg: 35 gevonden: C 60,58, H 5,50, E 11,1½ 7906046 . 'Jf* * · " A .

* _’__~ 32 berekend: C 60,33,. H 5, 60, If 11,10$.

Voorbeeld ΧΧΙΓ

De bereiding van N-benzyl-U-methyl-o-f 2 ..6-dichlQoranilino )fenyl-aceetamide 5 Een.mengsel van 10,0 g (0,031 mol) H-benzyl-N-

methyl-o-broamfenylaceetamide met een kookpunt van 202 - 203°C

bij O,? mm Hg, 6,1 g (0,03T mol) 2.6-dichloor aniline, 5,2 g (0,03T

mol) anhydrisch. kaliumcarbonaat, 2,6 g-cuprobramide en 2,6 g ko- 3.

perpoeder werd in T50 cm xyleen gedurende 72 uren in reactie 10 gebracht waarbij 1,5 g- van kleurloze naalden met een smeltpunt van 85 — 86°C werden verkregen..

De opbrengst was- 56,0$..

—'T —1

Ihfïaroodabsorptiespectrom'3200. cm ( V HH), 1625 cm (V CO).

Elementaire analysewaarden als σ20Η22Ν20012: gevonden: C 66,21,. H· 5,.18,. ΪΓ 6,88$ berekend: C 66,16,. H. 5,01, H T,02$*

Voorbeeld XXIII

De bereiding van H-eth.yl-H-fenyl-o-( 2 .6-dichlooranilino)fenylaceet-amlde 20 Een mengsel van 6,36 g (0,02 mol) H-ethyl-H-fenyl— (o-broomfenyl)aceetamide met een kookpunt van 185 — 190°C bij 2 mm Hg, 6,48 g (θ,θ4· mol) 2.6-dichlooraniline, 3·,0 g (0,02 mol) anhydrisch kaliumcarbonaat, 2,0 g koperpoeder en 2,0· g cuprobro- 3

mide werd m 100 cm xyleen, op dezelfde wijze als. in voorbeeld XXII

25 omgezet waarbij 6,1 g kleurloze prisma’s werden verkregen met een smeltpunt van 121 — 123°C. De opbrengst was 77,4$.

1 —1

Infraroodabsorptiespectrum 3200 cm” ( V HH), l64ö cm ( V CO). Elementaire analysewaarden als ^2^20¾^½1 gevonden: C 66,31, H 5,2.4, I 6,95$ 30 berekend: C 66,17, H 5,01, ïf 7,02$.

Voorbeeld XXIV

De bereiding van H-methyl-N-fenyl-o-(2.6-dichlooranilino)fenyl-aceet amide

Een mengsel van 9,0 S (0,03 mol) H-met hyl-if-fenyl- 7906046 V y* * _ ___ -_ - ____' - 33 (o-broomfenyl)aceetamide met eert kookpunt van 17^- 180°C bij 2 mm Hg, 9>7 g (0,06 mol) 2.6-dichlooraniline, |t,.T g (0,029 mol) anhydrisch kaliumcarbonaat, 2,0 g koperpoeder en 2,0 g cuprobro— 3 mide werd in 100 cm xyleen op dezelfde wijze als in voorbeeld XXII 5 in reactie gebracht waarbij 8,2 g kleurloze prisma’s werden verkregen met een smeltpunt van. 168 — l690C. De opbrengst>was 72,1$. Ihfraroodabsorptiespeetrum 3200 cm ( V BH), 16^0 cm (V CO)*

Elementaire analysewaarden als C21H18ï20CL2t gevonden: C E k,U8y E 7,39$ T0 berekend: C 65,^7, Ε'^Λΐ, E 7,27$.

7906046

Claims (3)

2. Werkwijze ter bereiding van o-(2.6-dichloorani-lino )fenylazijnzuur of een farmacologisch aanvaardbaar- zuuraddi-tiezout daarvan, met het kenmerk,, dat een. W.lT-digesubstitueerd o-halogeenfenylaceetamidederivaat voorgesteJd door formule 1, waarin 15 R1 en Rg die gelijk of. verschillend, kunnen zijn een lage alkyl— groep voorstellen of een. van R^ en. Rg een. lage alkylgroep en de andere een fenyl- of benzylgroep voorstelt of R^ en tezamen zijn gebonden en een heterocyclische ring met. een stikstofatoom en/of een zuurstofatoom vormen, en X een jodium^- of broomatoom 20 voorstelt, in aanwezigheid van. een koperkat alys at or in reactie wordt gebracht met 2.6-dichlooraniline onder vorming van een X.W-digesubstitueerd-o-(2.6-dichlooranilino)fenylaceetamide voorgesteld door de algemene formule 2,· waarin R^ en Hg de voornoemde betekenissen hebben, en de aldus verkregen verbinding met een base 25 wordt gehydrolyseerd. 3. Werkwijze ter bereiding van. W.ïï-digesubstitueerd- o—(2.6-dichlooranilino)fenylaceetamidederivaat volgens formule 2, waarin R^ en Rg die gelijk of verschillend kunnen zijn een lage alkylgroep voorstellen of een van R^ en Rg een lage alkylgroep en 30 de andere een fenyl- of benzylgroep voorstelt, of en Rg tezamen gebonden een heterocyclische ring met een stikstofatoom en/of een 7906046 V -φ * __ __ 1 ^_____________________________ zuurstofatoom, vormen, met het kenmerk, dat een W.F-digesubstitu-eerd-o-halogeenfenylaceetamidederivaat voorgesteld door de algemene formule 1 , waarin en R^ de voornoemde betekenissen hébben en. X een jodium- of broomatoom voorstelt,, in. reactie wordt ge- 5. .bracht met 2,6-dichlooraniline in. aanwezigheid, van een koper-katalysatorv !{-»' Werkwijze ter bereiding van ILH-digesubstitueerd— o-(2.6-di chlooranilino) fenylaceetamidederivaat voor gesteld door· e- algemene formule 2» waarin. R^. en R^ die gelijk of verschillend 1Q kunnen zijn een lage alkylgroep voorstellen of een van R^ en R^ een· lage alkylgroep en de andere een fenyl- of benzylgroep voor— stelt, of R.j en R^ tezamen gebonden een heterocyclische ring met een stikstofatoom, en/of een zuurstofatoom vormen,, met het kenmerk, dat een R.R'-digesubstitueerd-o-halogeenfenylaceetamidederi— 15 vaat voorgestel! door de algemene formule 1, waarin R^ en R^ de voomoemde betekenissen hébben en X een jodium— of broomatoom voorstelt, in aanwezigheid van een koperkatalysator in reactie wordt gebracht met een verbinding verkregen door 2.6-dichloor-aniline in reactie te brengen met een alkalimet aalhydride. 5. Tussenprodukt ten gebru-ike voorde bereiding van o-(2.6-dichlooranilino) fenylazijnzuur of een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, welk tussenprodukt- wordt voorgesteld door de algemene formule 1waarin R^ en R^,. die gelijk of verschillend kunnen zijn, een lage alkylgroep voorstellen, een 25 van R.j en Rg een lage alkylgroep en de andere een fenyl— of ben— zylgroep voorstelt, of R^ en Rg tezamen zijn gebonden onder vorming van een heterocyclische ring met een stikstofatoom en/of een zuurstofatoom, en X een jodium- of broomatoom voorstelt. 6. Werkwijze ter bereiding van verbinding volgens de 30 algemene formule 1, waarin R1 en Rg die gelijk of verschillend kunnen zijn, een lage alkylgroep voorstellen of een van R^ en R^ een lage alkylgroep en de andere een fenyl- of benzylgroep voorstelt, of R.j en Rg tezamen gebonden een heterocyclische ring met een stikstofatoom en/of een zuurstofatoom vormen, en X een jodium- 79Ü6046 i _ __ . ' i____'____· ______._________ of broomatoom voorstelt,. met het kenmerk, dat. o-joodfenylazijn-zuur of o-broomfenylazijnzuur in. reactie wordt gebracht met thio-nylchloride onder- vorming1 van een zuurchloride en het aldus verkregen zuurchloride als'zodanig of' na verwijdering van het niet— . 5- omgezette·, thionylchloride in. reactie wordt-gebracht met een arnine-verbinding met de algemene formule 5, waarin, en R,> de voornoemde· betekenissen hebben. - T* Werkwijze ter bereiding van verbindingen voorge stel! door de formule t, waarin R^ en Rg» die gelijk of verschil-· >10: lend, kunnen zijn,., een lage: alkylgroep voorstellen, of een van R^ en Rg een lage alkylgroep: en de andere een fenyl— of benzylgroep voorstelt,, of R^ en Hg tezamen gebonden, een heterocyclische ring ; met een stikstofatoom en/of een zuurstofatoom vormen* en leen jodium- of broomatoom voorstelt, met. het kenmerk, dat een ΙΓ.ΙΓ— 15 digesubstitueerd-fenylaceet amidederivaat voorgesteld door de algemene formule b, waarin Rj en Rg de voornoemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht'met broom of jodium. 8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen, voorge— steld. door de algemene formule 1, waarin R^ en R2, die gelijk of 20 verschillend kunnen zijn, een lage alkylgroep voorstellen of een van R1 en Rg een lage alkylgroep. en de andere een fenyl- of benzylgroep voorstelt, of R1 en Rg tezamen gebonden een heterocyclische ring met een stikstofatoom en/of een zuurstofatoom vormen, en X een jodium- of broomatoom voorstelt, met het kenmerk, 25 dat de verbinding voorgesteld door de algemene formule 7, waarin R^ en Rg de voomoem.de betekenissen hebben, wordt gereduceerd ter vorming van een overeenkomstige aminoverbinding, welke aldus gevormde aminoverbinding wordt gediazoteerd met salpeterigzuur en de gediazoteerde verbinding wordt omgezet met kalium jodide of 30 kaliumbromide. 7906046 ί6τΙ_ , XX 1 '^cb2-con<1 Ϊη C1 Λ 3 ίγ~\Ί CHg-CONC^ 1 X-<h2cooh ©Lch2-coh^ 1 1 Γ ^ y-NO ,4» ®£ XC ^ R2 ^CH2-COOH - CH2-C0N-CT^ 1 2

1 J_ 1 % Ϋ r5 a5 Nj ^‘CN R4--^~C00^ R4·_CH-COOR^ r6 XA ®6 kJ\ J‘A NH |-A - -3-/jrRl . ^A\R2 L X kX^ 1 5 4 . · * a "A XX (ST I C1 VSs^*Ss‘CH COOH *;: 7906046 *5'-:· —ί. C1VC1 ^Sh.cooB2. Γ R fggl—CH-COOR_ 1 tQT R X X NH C1 . j ci cr^^^ci X nh Ah f^-O CH-COOH I* I XX rx [OT"0112^ |^r"CH2-C00R REACTIESCHEMA A (eerste trap) /qI xj_ ·ci vci x ·> Cl I “ [(31 JR, Ulmann NH -CON^ reactie I n Xr2 (^N-CR-CON^1 LOT

2 X (tweede trap) i.

3 ΓΤ^Ί hydrolyse ^ cA/ci alkali Cl'^N^^Gl NH NH X „ ^ri . JL CHgCOOH of Na i 7906046