NL193419C - Topicaal toepasbare farmaceutische samenstellingen. - Google Patents

Description

1 193419

Korte aanduiding: Topicaa! toepasbare farmaceutische samenstellingen.

De uitvinding heeft betrekking op een nagenoeg neutrale, topicaal toepasbare, farmaceutische samenstelling op basis van een olie/water-emuisie, die water, een lipide of een mengsel van lipiden, waarbij het lipide of 5 mengsel van lipiden zelfemulgerend is en indien het lipide resp. de lipiden niet zelf-emulgerend zijn een (hydrofiel) emulgerend middel aanwezig is, een veelwaardige alcohol als co-oplosmiddel en een diclofenac· verbinding als werkzaam bestanddeel omvat.

Dergelijke samenstellingen zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 8100917. Meer in het bijzonder heeft deze Nederlandse octrooiaanvrage betrekking op topicaal toepasbare anti-infiammatorica en 10 analgetica, welke o.a. de vorm van een gel of van een creme (O/W macro-emulsie), kunnen bezitten. Gebleken is echter, dat wanneer een actieve niet-steroide stof zoals diclofenac, respectievelijk een zout ervan, in de vorm van een hydrogel of van een O/W macro-emulsie wordt toegepast, hetzij de oplosbaarheid van de actieve stof hetzij de transporteerbaarheid van de actieve stof door de barrière van de hoomlaag (stratum comeum) te wensen overlaat.

15 In WO 82/02889 worden hydrogels resp. O/W macro-emulsies van diclofenac en daarvan afgeleide zouten, in het bijzonder aminezouten, vermeld, welke aminezouten ten opzichte van het natriumzout een betere oplosbaarheid in water bezitten.

Uit EP-A-0.054.205 is een samenstelling op basis van een O/W-emulsie en een gel bekend. Meer in het bijzonder wordt in EP-A-0.054.205 een samenstelling met een antimycotische werking beschreven, die 20 veelal de vorm heeft van een O/W-emulsie met een azoolderivaat als werkzaam bestanddeel, welke gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van 3-5 gew.% benzylalcohol en 2,5-20 gew.% van een verspreidingsmiddel als imperatieve bestanddelen. Als daarbij gebruikelijke hulpstoffen worden onder andere weekmakers, zoals propyleenglycol en glycerol, emulgerende middelen, oplosmiddelen, te weten water en met water mengbare oplosmiddelen zoals ethanol, isopropanol en propyleenglycol, en gelvormende 25 middelen genoemd. Als verspreidingsmiddel wordt een olie-achtige vloeistof, die voornamelijk lipiden bevat, beschreven.

De samenstelling volgens EP-A-0.054.205 heeft een farmaceutische werking op de huid maar is vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol niet geschikt voor subcutane werking, aangezien benzylalcohol een percutane toxiciteit bezit en allergische reacties kan veroorzaken wanneer het onder de huid komt. 30 De samenstelling volgens EP-A-0.054.205 is derhalve niet geschikt voor toepassing van een werkzaam bestanddeel met systemische werking. Volledigheidshalve wordt op de Voorbeelden 8-11 van EP-A- 0.054.205 gewezen, waarin O/W-emulsies met enerzijds een gelvormend middel en anderzijds 10 gew.% ethanol worden beschreven. Echter is er in deze voorbeelden naast ethanol geen veelwaardige alcohol, zoals propyleenglycol als co-oplosmiddel aanwezig.

35 In GB-A-2.023.000 wordt een topicaal toepasbare samenstelling beschreven, welke indomethacine als werkzame stof, een medium voor het indomethacine, omvattende een glycol, een alcohol en water alsook een geleermiddel en eventueel niet-zelfemulgerende lipiden als adjuvans, waarbij de hoeveelheid water voldoende is om een gel te verkrijgen. Dergelijke producten zijn éénfase-gelen en betreffen derhalve geenszins O/W-emulsies. Voorts is gebleken, dat de opslagstabiliteit van dergelijke producten te wensen 40 overlaat vanwege de hydrolytische ontleding van indomethacine onder invloed van polyethyleenglycol (zie ’’Indometacin in Polyethylenglykol-Zubereitungen”, B.W. Muller en H.-G. Schart, Deutsche Apotheker Zeitung, 123-ste jaargang, nr. 36 (1983), blz. 1680-1683).

JP-A 56/051410 betreft eveneens een indomethacine bevattende samenstelling, welke naast ethanol als kleine alcohol, propyleenglycol als co-oplosmiddel, een gelstructuurvormer en water een zeer hoog gehalte 45 van 5-20 gew.% aan emulgerend middel (10 gew.% in het voorbeeld) naast een zeer gering gehalte aan lipiden (2 gew.% in het voorbeeld) bevat, zodat de samenstelling een éénfase-systeem, t.w. een gel is. Gebleken is echter, dat de stabiliteit van dit éénfase-systeem te wensen overiaat.

Voorts betreft EP-A-0.043.738 een topicaal toepasbare samenstelling, die een werkzame stof, ethanol of isopropanol en een bestanddeel, dat de penetratie van de huid voor geneesmiddelen bevordert. Dit laatste 50 bestanddeel bestaat uit enerzijds een diol, bijvoorbeeld propyleenglycol of diethyleenglycol en anderzijds een celwandontregelend middel zoals de niet-zelfemulgerende lipiden methylmyristaat, methyllauraat, ethyllauraat, ethylmyristaat, myristylacetaat, laurylacetaat resp. mengsels ervan. Dergelijke samenstellingen zijn derhalve eveneens éénfase-gelen en betreffen zodoende geen O/W-emulsies.

Het onderwerp van de onderhavige uitvinding heeft tot doel het ter beschikking stellen van een nieuw, 55 nagenoeg neutraal farmaceutisch preparaat op basis van een olie/water-emulsie en als werkzame stof een systemisch werkende verbinding, zijnde een diclofenac-verbinding voor de topicale toepassing op de intakte epidermis, die in zich de eigenschappen van een gel met die van een O/W-emulsie verenigt, een goede 193419 2 oplosbaarheid van de werkzame stof bewerkstelligt en die de werkzame stof door de barrière van de hoomlaag (stratum comeum) kan transporteren.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op een samenstelling zoals aangegeven in de aanhef, die daardoor wordt gekenmerkt, 5 dat de samenstelling een niet-heldere O/W macro-emulsie in hydrogel is, welke een pH van 5-7,5 bezit en 40-80 gew.% water; 3-15 gew.% van een lipide of een mengsel van lipiden, waarbij het lipide of mengsel van lipiden zelf-emulgerend is, en indien het lipide resp. de lipiden niet zelf-emulgerend zijn 0,5-5 gew.% van een (hydrofiel) emulgerend middel; alsook 10 0,5-2 gew.% van een gelstructuur vormend middel; 15-50 gew.% van een in water oplosbare vluchtige kleine alcohol met 2-4 koolstofatomen; 1-20 gew.% van een veelwaardige alcohol alsmede 0,1-10 gew.% diclofenac of een zout ervan omvat.

15 De samenstelling volgens de uitvinding bezit de hiervoor geschetste nadelen niet. De voordelen van deze nieuwe formulering bestaan bijvoorbeeld in de gunstige cosmetische eigenschappen, in een goede oplosbaarheid van de werkzame stof diclofenac en de daarmee verbonden hoge effectieve concentratie van werkzame stof, alsmede in een uitstekende chemische stabiliteit van de werkzame stof.

Tegenover een overeenkomstige gel onderscheidt de samenstelling volgens de uitvinding zich in het 20 bijzonder, daardoor dat door de aanwezigheid van de lipidefase en de weer vetmakende eigenschappen daarvan het mogelijk wordt gemaakt, de formulering in te masseren, waarbij tegelijkertijd het directe intrekken in de huid als een aangename eigenschap ervaren wordt. Bovendien bestaat een ten opzichte van hydrogelen toegenomen oplosbaarheid voor lipofiele werkzame stoffen.

De voordelen ten opzichte van een O/W-emulsie bestaat in het versterkte koeleffect, dat door de koude 25 van de verdamping van de extra alcoholcomponent bewerkstelligd wordt.

Bovendien bevordert het alcohol- resp. co-oplosmiddelbestanddeel de betere resorbeerbaarheid van een werkzame stof in vergelijking met gelen resp. O/W-emulsies.

In hoge mate verrassend is het feit, dat het voor de eerste maal gelukt is, een dergelijk farmaceutisch preparaat in stabiele vorm te bereiden, hoewel volgens een algemeen ervaringsprincipe het bijmengen van 30 in water oplosbare alkanolen met een klein molecuulgewicht in de geopenbaarde concentratie in O/W-emulsies tot de verstoring (breken) ervan zou leiden. Er zou ten gevolge van het ten dele oplossen van de emulgatoren een verzwakking van de de emulsie stabiliserende emulgatorfilm verwacht moeten worden.

Aan de uitvinding ligt voorts de verrassende constatering ten grondslag, dat naast de galenische basis ook diclofenac of een zout daarvan in de samenstelling volgens de uitvinding in stabiele vorm aanwezig is. 35 Zo hebben bijvoorbeeld uitgebreide stabiliteitsonderzoekingen laten zien, dat diclofenac of een zout daarvan ten opzichte van chemische reacties met de formuleringsbasis uiterst stabiel blijkt te zijn. Eveneens worden na een vrij lange opslag nagenoeg geen afbraakproducten van het diclofenac vastgesteld, hoewel bijvoorbeeld van vele niet-steroïde zuren, die als anti-ontstekingsmiddel werkzaam zijn, bekend is, dat deze bijvoorbeeld in een crèmebasis aan chemische veranderingen, zoals reducties of veresteringen, onderwor-40 pen zijn, waardoor een bepaald gedeelte van de werkzame stof chemisch gewijzigd wordt en derhalve de concentratie van de werkzame stof op ongewenste wijze verminderd wordt. Deze verschijnselen konden bij de ten grondslag liggende samenstelling niet waargenomen worden, zoals aan de hand van de volgende stabiliteitsvergelijking van een crème met een formulering volgens de uitvinding in de hierna aangegeven samenstelling, wordt getoond: 45 A) Crèmesamenstelling B) Samenstelling volgens de uitvinding diclofenac-natrium 1% diclofenac-natrium 1,0% 50 polyethyleenglycol 300 7% isopropanol 20,0% glycerolstearaat 10% diethanolamine 1,2% cetylalcohol 1% acrylzuurpolymeer (Carbopol 934 P; geregistreerd merk) 1,0% isopropylmyristaat 5% natriumsulfiet 0,1% witte vaseline 10% 55 - 3 193419 A) Crèmesamenstelling B) Samenstelling volgens de uitvinding 5 ' ' polyhydroxyethyleen polyhydroxyethyleen-cetylstearylether (Cetomacrogel (100)-stearaat (Myij 59; 1000; geregistreerd merk) 2,0%

Geregistreerd merk) 4% paraffineolie, dik vloeibaar 2,5% 2-fenoxy-ethanol 1% capryl/caprinezuurester (Cetiol LC; geregistreerd merk) 2,5% gedemineraliseerd water 61% polyethyleenglycol 300 3,0% gedemineraliseerd water 66,7%

Na een opslag van 6 maanden bij 35°C liet bijvoorbeeld de chromatografische analyse voor de formulering A een gehalte zien van ongeveer 2 tot ongeveer 4 gew.% cetylester met de werkzame stof en ongeveer 2 15 tot 4 gew.% reductieproduct, bijvoorbeeld aldehyd en alcohol, gevormd uit de werkzame stof, terwijl bij de formulering B volgens de uitvinding, niettegenstaande het hoge gehalte aan alkanol met een klein aantal koolstofatomen, geen veresterings- resp. reductieproducten van de werkzame stof werden vastgesteld. Dit is in hoge mate verrassend, omdat vanuit chemisch standpunt een estervorming met een alkanol met een klein aantal koolstofatomen ten opzichte van een verestering met een vetalcohol (hier cetylalcohol) 20 begunstigd wordt.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen bij methoden voor het behandelen van pijntoestanden, ontstekingen en/of rheumatische ziekten bij warmbloedigen toegepast worden. Geschikte formuleringen kunnen bijvoorbeeld 2 tot 3 maal per dag op de intakte epidermis worden aangebracht. Bij de topicale toediening van deze nieuwe farmaceutische formulering kan de betreffende werkzame stof van het 25 geneesmiddel transcutaan, in het bijzonder onder het overwinnen van de huidbarrière van de epidermis, bijvoorbeeld in het corium of de subcutis dringen en door het vaatsysteem worden opgenomen (resorptie).

Bij een intacte epidermis betekent het grensvlak tussen de dode hoomlaag (Stratum comeum) en de korreliaag (Stratum granulosum) de belangrijkste hindernis voor het binnendringen van de moleculen van de werkzame stof in het traject van de poriën en de subcutis, die met bloed- en lymfesystemen doortrokken 30 zijn.

De oorzaak voor de gunstige resorptie-eigenschappen voor de samenstelling volgens de uitvinding bestaat enerzijds in de van het alcoholgehalte afhankelijke verandering van de hoomlaagstructuur, waardoor tegelijkertijd de barrièrefunctie van het Stratum comeum ten dele wordt opgeheven, anderzijds in de dragerfunctie van het co-oplosmiddel en tenslotte in de betere oplosbaarheid van de werkzame stof van het 35 geneesmiddel.

De in de samenstelling volgens de uitvinding toegepaste alcoholcomponent omvat in de eerste plaats alkanolen met bij voorkeur 2 of 3 koolstofatomen, zoals ethanol of in het bijzonder isopropanol, voorts mengsels daarvan. Het alcoholgehalte dat in de formulering volgens de uitvinding de voorkeur verdient, bedraagt ten minste 15 gew.%, in de eerste plaats ongeveer 20 tot ongeveer 30 gew.%.

40 De doelstelling van het co-oplosmiddel is daarin gelegen de werkzame stof in het residu op de huid in oplossing te houden. Bovendien moet het co-oplosmiddel met de waterig-alcoholische fase mengbaar zijn. Hiertoe zijn bijvoorbeeld veelwaardige alcoholen geschikt, zoals glycerol, ethyieen- of propyleenglycol, in het bijzonder poly-laag-alkyleenglycolen, bijv. polyethyleen- of polypropyleenglycol met een ketenlengte van ongeveer 200 tot ongeveer 6000, bijvoorkeur van ongeveer 300 tot ongeveer 1500 leden. De voorkeur 45 verdienen ongeveer 5 tot ongeveer 10 gew.% co-oplosmiddel.

De voor de nieuwe formulering toepasbare vetfasebestanddelen (lipiden) kunnen ingedeeld worden in die met niet emulgerende en in die met zelf emulgerende eigenschappen. De lipiden kunnen van plantaardige of dierlijke aard zijn, alsmede ten dele of volledig synthetisch zijn. Dienovereenkomstig komen als vetfasebestanddelen bijvoorbeeld lipiden zonder esterbinding, zoals koolwaterstoffen, vetalcoholen, sterolen, 50 vetzuren en lipiden met esterbinding, zoals glyceriden en wassen, in aanmerking. De koolwaterstoffen omvatten bijv. vloeibare, ten dele vaste of vaste stoffen, resp. mengsels, zoals paraffinen, vaselinen, vaste paraffine en micro-kristallijne was. Vetalcoholen kunnen bijvoorbeeld 1 of 2 hydroxylgroepen en een aantal koolstofatomen van ongeveer 6 tot 34 bezitten en verzadigd alsmede onverzadigd zijn. De voorkeur verdienen vertegenwoordigers met een even aantal koolstofatomen, in het bijzonder die met 12 tot 18 55 koolstofatomen. Primaire, lineaire verzadigde vetalcoholen zijn bijv. decanol (caprinealcohol), dodecanol (laurylalcohol), tetradecanol (myristylalcohol), hexadecanol (cetylalcohol), octadecanol (stearylalcohol), eicosanol (arachidylalcohol) en docasonol (behenylalcohol). Tot de 2-alkylvetalcoholen behoren bijv.

193419 4 2-hexyldecanol of 2-octyldodecanol. Als voorbeelden van α-alkaandiolen kunnen bijv. 1,12-octadecaandiol of 9-octadeceen-1-ol genoemd worden.

Sterolen zijn bijvoorbeeld in de natuur voorkomende steoriden, die een 3-B-hydroxylgroep en een l7-B-standige alifatische zijketen bevatten en die bijv. van de stamkoolwaterstof cholestan, argostan en 5 stigmastan zijn afgeleid, zoals cholesterol en lanoline.

Vetzuren kunnen verzadigd of onverzadigd zijn en bevatten bijvoorbeeld 6 tot 24 koolstofatomen, waarbij 10 tot 18 koolstofatomen en een even aantal koolstofatomen de voorkeur verdienen.

Voorbeelden van verzadigde vetzuren zijn: hexaanzuur (capronzuur), octaanzuur (caprylzuur), decaan-zuur (caprinezuur), dodecaanzuur (laurinezuur), tetradecaanzuur (myristinezuur), hexadecaanzuur 10 (palmitinezuur), octdecaanzuur (stearinezuur), eiconsaanzuur (arachinezuur), docosaanzuur (beheenzuur). Bijzonder de voorkeur verdient stearinezuur. Enkelvoudige onverzadigde vetzuren zijn bijv.: 9-dodeceenzuur (lauroleinezuur), 9-tetradeceenzuur (myristoleïnezuur), 9-hexadeceenzuur (palmitoleïnezuur), 9-octadeceenzuur (oliezuur), 6-octadeceenzuur (petropelinezuur), 9-eicosaanzuur (gadolelnezuur), 13-docoseenzuur (erucazuur), terwijl als meervoudig onverzadigde vetzuren bijv. 9,12-octadecadieenzuur 15 (linolzuur) en 9,12,15-octadecatrieenzuur (linoleenzuur) in aanmerking komen.

Onder glyceriden verstaat men vetzuuresters van glycerol, waarbij ook verschillende vetzuur-bestanddelen, bijv. de hiervoor genoemde, in het glyceride aanwezig kunnen zijn. Bij een verhoogd gehalte aan onverzadigde vetzuren zijn de overeenkomstige glyceriden vloeibaar (oliën). Glyceriden resp. oliën zijn bijv. aardnotenolie (arachideolie), olijfolie, ricinusolie, sesamolie, waarbij de oliën ook gehydrogeneerd 20 kunnen zijn, zoals gehydrogeneerde aardnotenolie, gehydrogeneerde katoenzaadolie, bijv. Sterotex®, gehydrogeerde ricinusolie, bijv. Cutina®HR. Als half synthetische en vol synthetische glyceriden komen bijv. capryl/caprinezuurtrigiyceride, bijv. Miglyol® 812 of Syndermin®GTC of mono·, di* of tri-esters van palmitine-en stearinezuur, bijv. Précirol®, in aanmerking.

Wassen worden eveneens als vetzuuresters gedefinieerd, echter komen als alcohotcomponenten in 25 plaats van glycerol alcoholen van de stearinereeks en lagere alcolholen, bijv. met 1 tot 12 koolstofatomen, zoals ethanol, isopropanol of decanol, alsmede hogere alifatische alcoholen met een even aantal koolstofatomen, bijv. met 16 tot 36 koolstofatomen, in het bijzonder de hiervoor genoemde, in aanmerking. Vaste en halfsynthetische wassen zijn bijv. bijenwas, camaübawas, cetylpalmitaat, bijv. CutinaOCP, wolwas resp. lanoline en vloeibare wassen zijn bijv. isopropylmyristaat, isopropylstearaat, oliezuurdecylester, bijv.

30 CetioK§>V, ethyloleaat, capryl/caprinezuuresters van verzadigde vetalcoholen, in het bijzonder met 12 tot 18 koolstofatomen, bijv. Cetiol® L.C.

Het vetbestanddeel van de samenstelling volgens de uitvinding bedraagt bij voorkeur ongeveer 5 tot ongeveer 10 gew.% en kan ook mengsels van de hiervoor opgesomde verbindingen omvatten.

Een verder bestanddeel van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding zijn emulgatoren, 35 waarvan het grensvlak-actieve karakter door de in hetzelfde molecuul mimtelijk gescheiden lipofiele en hydrofiele centra bepaald wordt. Bij voorkeur worden anion-actieve tensiden met een zure hydrofiele groep en niet-ionogene tensiden toegepast.

Geschikte anionogene emulgatoren zijn in het bijzonder carboxylaten, zoals gemakkelijk of moeilijk oplosbare vetzuurzouten, zouten van gefluoreerde vetzuren van alkoxycarbonzuren, van sulfonamidocarbon-40 zuren, van vetzuuriactylaten, van alkylmalon- of -bamsteenzuren, sulfonaten, bijvoorbeeld gemakkelijk of moeilijk oplosbare alkylsulfonaten, gesulfoneerde vetzuuralkylesters, vetzuursulfonaten, vetzuurestersulfona-ten, geperfluoreerde alkylsulfonaten, gemakkelijk of moeilijk oplosbare alkyibenzeensulfonaten, en sulfaten, bijvoorbeeld gesulfateerde primaire of secondaire vetalcoholen, zepen, esters, amiden, alkanolamiden, mono- of polyglyceriden, poiyglycolethers, bijvoorbeeld van vetalcoholen en alkylenolen. Uit de veelheid van 45 in aanmerking komende anionogene emulgatoren kunnen genoemd worden: oplosbare zepen, zoals natriumpaimitaat, -stearaat, -oleaat en triêthanolammoniumstearaat, alkalimetaal-, zoals natriumzouten van vetalcoholsulfaten, bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat of natriumcetylstearytsulfaat, sulfosucdnaten, zoals natriumdioctylsulfosuccinaat.

Niet-ionogene emulgatoren zijn bijvoorbeeld vetzuuresters met veelwaardige alcoholen, zoals ethyleen-50 glycol, propyleenglycol, met oligohydroxylverbindingen, zoals sorbitol, pentaerytritol of saccharose, met polyhydroxylverbindingen, zoals polyethyleen- of polypropyleenglycol. In het bijzonder komen partiële glycerolvetzuuresters, glycerolmonostearaat, partiële vetzuuresters van sorbitan, zoals sorbotanmonolauraat, -stearaat of -sesquioleaat, partiële vetzuuresters van polyhydroxyethyleensorbitan, in het bijzonder met ongeveer 5 tot ongeveer 20 oxyethyleeneenheden, zoals polyethyleenglycol (20)-sorbitanmonostearaat of 55 mono-oleaat in aanmerldng.

Tot de eveneens de voorkeur verdienende niet-ionogene emulgatoren behoren bijvoorbeeld polyethyleen-resp. polypropyleenglycolethers, in het bijzonder met ongeveer 2 tot 23 ethyleenglycol- resp. oxyethyleen· 5 193419 > eenheden, van alcoholen, zoals vetalcoholen, bijvoorbeeld van het hiervoor genoemde type, alsmede polyethers, van vetzuuresters, eveneens van veretherde en die van het glycerol- resp. sorbitan-type, of van vetaminen, zoals de van de vetalcoholen afgeleide overeenkomstige vetaminen. Als voorbeelden van dergelijke niet-ionogene emulgatoren kunnen genoemd worden: polyhydroxyethyleen-vetalcoholethers, in het 5 bijzonder met ongeveer 12 tot 30 molequivalenten oxyethyleen, zoals polyhydroxyethyleen-cetylstearylethers, bijvoorbeeld Cetomacrogol 1000®, polyhydroxyethyleen(4)-laurylethers, polyhydroxyethyleen(23)laurylethers en andere polyhydroxyethyleen-vetzuuresters, zoals polyhydroxyethy-leenstearaten, in het bijzonder met 8 tot 1000 oxyethyleengroepen, bijvoorbeeld Myrj 59, alsmede polyhydroxyethyleenglycerol-vetzuuresters, bijvoorbeeld Tagat S.. Voorts komen ethyleenoxiden- resp.

10 propyleenoxideblokcopolymeren met hydrofiele polyhydroxyethyleengroepen en hydrofobe polyhydroxypro-pyleengroepen, bijvoorbeeld polyoxyethyleen-polyoxypropyleenpolymeren, in het bijzonder met een molecuulgewicht van ongeveer 1000 tot 11.000, bijvoorbeeld Pluronic® F68, in aanmerking. De farmaceutische formuleringen die de voorkeur verdienen bevatten ongeveer 1 tot ongeveer 2 gew.% emulgator.

Voorts kunnen als emulgatoren fosfatiden worden toegepast. Als fosfatiden komen in het bijzonder 15 fosfoglyceriden, bij voorkeur fosfatidylcholine, die door verestering van sn-glycerol-3-fosforzuurester met een verzadigd of onverzadigd vetzuur ontstaan, waarbij de fosforzuurrest op zijn beurt met choline veresterd is (ook lecithine genoemd) in aanmerking. Bijvoorbeeld worden eilecithine of sojalecithine toegepast.

Als middelen die de hydrogelstructuur vormen, in de matrix waarvan het voor de formulering vereiste water wordt opgeslagen, worden anorganische of organische macromoleculen gebruikt. Basis voor 20 grootmoleculige anorganische componenten met gel vormende eigenschappen zijn overwegend water bevattende silicaten, zoals aluminium-silicaat of magnesium-aluminium-silicaten, zoals Veegum, of colloidaal kiezelzuur, zoals Aerosil. Als grootmoleculige organische stoffen worden bijvoorbeeld natuurlijke, halfsynthetische of synthetische macromoleculen toegepast. Natuurlijke en half-synthetische polymeren zijn bijvoorbeeld afgeleid van polysacchariden met de meest verschillende koolhydraatbouwstenen, zoals 25 cellulose, zetmeelsoorten, tragant, agar-agar, alginezuur en zouten daarvan, bijv. natriumalginaat, en derivaten daarvan, zoals laagalkylcellulosen, bijv. methyl- of ethylcellulosen, carboxy- of hydroxylaag-alkylcellulosen, zoals carboxymethyl·, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxypropylmethyl- en ethylhydroxye-thylcellulosen. Tot de natuurlijke en resp. half synthetische polymeren worden bijv. gelatine en arabische gom gerekend. De bouwstenen van synthetische, gelvormende macromoluculen zijn bijvoorbeeld vinylalco-30 holen, vinylpyrrolidine, acryl- of methacrylzuur, als voorbeelden van dergelijke polymeren worden polyvinylalcohol-derivaten, in het bijzonder met een molecuulgewicht vein ongeveer 28000 tot ongeveer 40000, zoals Polyviol® of Moviol®, polyvinylpyrrolidine, in het bijzonder met een molecuulgewicht van ongeveer 10000 tot ongeveer 1 miljoen, zoals Kollidon® of Plasdone®, polyacrylaten resp. polymethacryla-ten, in het bijzonder met een molecuulgewicht van ongeveer 80000 tot ongeveer 1 miljoen, of de zouten 35 daarvan, zoals Rohagit s®, Eudispert® of Carbopol® genoemd worden. Het gewichtspercentagetraject, dat bij de toepassing van een gelstructuur vormend middel of een mengsel daarvan, de voorkeur verdient, bedraagt ongeveer 1 tot 1,5 gew.%.

Als werkzame stof worden diclofenac (ofwel 2-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur) en zouten daarvan toegepast. Het gehalte werkzame stof, dat de voorkeur verdient, bedraagt bijvoorbeeld 1 tot ongeveer 5 40 gew.%. Zouten van diclofenac, die toegepast kunnen worden, zijn in de eerste plaats van basen afgeleid. Geschikte zouten zijn bijvoorbeeld metaalzouten, zoals alkalimetaal- of aardalkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-, kalium-, magnesium- of caldumzouten, aluminium- of overgangsmetaalzouten, zoals zink- of koperzouten, of geschikte zouten met ammoniak of organische aminen. Als organische aminen komen bijvoorbeeld de volgende in aanmerking: 45 alkylaminen, zoals mono-, di- of tri-laag- alkylaminen, alkyleendiaminen, zoals laag-alkyleendiaminen, met fenyl gesubstitueerde alkylaminen, zoals mono- of d'rfenyl-laag-alkylaminen, hydroxyalkylaminen, zoals mono- di- of trihydroxy-laag-alkylaminen, een oligohydroxy-laag-alkylamine of hydroxy-laag-alkyl-di-laag-alkylaminen, aminosuikers, bijv. die, waarvan de aminogroep eventueel met een laag-alkylrest gesubstitueerd kan zijn, cycloalkylaminen, zoals mono- of dicyclo-laag-alkylaminen, basische aminozuren, cydische 50 aminen, zoals laag-alkyleen- of laag-alkenyleenaminen met 2 tot 6 C-atomen, waarbij de koolstofketen ook door aza, N-laag-alkylaza, oxa en/of thia onderbroken kan zijn. Mono-, di- of tri-laag-alkylaminen zijn bijv. ethyl- of tert. butylamine, diëthyl- of diisopropylamine, trimethyl- of triêthylamine en een laagalkyleendiamine is bijv. ethyleendiamine. Als fenyMaag-alkylaminen komen bijv. benzyl- of 1- of 2-fenylethylamine in aanmerking. Mono-, di- of trihydroxy-laag-alkylaminen zijn bijv. mono-, di-, triêthanolamine of diisopropanola-55 mine, een oligohydroxy-laag-alkylamine bijv. tris-(hydroxymethyl) methylamine en hydroxy-laag-alkyl-di-laag-alkylaminen bijv. Ν,Ν-dimethyl- of Ν,Ν-diëthylaminoëthanol. Aminosuikers worden bijv. van monosacchari-den afgeleid, waarbij een alcoholische hydroxylgroep door een aminogroep vervangen is, zoals 193419 6 D-glucosamine, D-galaktosamine of marmosamine. Als voorbeeld van een N-laag-gealkyleerde aminosuiker wordt N-methyl-D-glucosamine genoemd. Een mono- of dicylclo-laag-alkylamine is bijv. cydohexyl- of dicyclohexylamine. Basische aminozuren zijn bijv. arginine, histidine, lysine of ornithine. Laag-alkyleen- resp. laag-alkyleenaminen zijn bijv. azirine, pyrrolidine, piperidine of pyrroline en als laag-alkyleen- resp.

5 laag-alkenyleenaminen, waarvan de koolstofketen door aza, N-laag-alkylaza, oxa en/of thia onderbroken is, komen bijv. imidazoline, 3-methylimidazoline, piperazine, 4-melhyl- of 4-ethylpiperazine, morfoline of thiomorfoline in aanmerking.

Wanneer in het vervolg van de aanvrage de aanduiding diclofenac wordt gebruikt, dan omvat dit zowel diclofenac als zouten daarvan.

10 Als niet essentiële bestanddelen van de basis volgens de uitvinding kunnen eventueel chemische stabilisatoren, middelen voor het vasthouden van vocht, desvereist basen voor het neutraliseren van zure dat wil zeggen protonen afsplitsende groepen en/of reukstoffen worden toegepast.

Als chemische stabilisatoren komen bijvoorbeeld die anti-oxidatiemiddelen in aanmerking, die de oxydatieve ontleding van werkzame stoffen en hulpstoffen verhinderen. Geschikt hiervoor zijn bijvoorbeeld 15 alkalimetaalsulfieten, zoals natrium- of kaliumsulfiet, natriumwaterstof- of kaliumwaterstofsulfiet, alkalimetaal-dithionieten, zoals natrium- of kaliumdithioniet of ascorbinezuur, voorts cysteine. Voorts komen cystine respectievelijk de hydrohaiogeniden ervan, zoals het hydrochloride in aanmerking. Als anti-oxidatiemiddel voor vetten, oliën en emulsies zijn bijvoorbeeld ascorbylpalmitaat, tocoferolen (vitamine E), fenolen, bijvoorbeeld propylgallaat, butylhydroxianisool of butylhydroxitolueen geschikt. Een extra bescherming 20 tegenover zware metaalionen, in het bijzonder Cu2+-ionen, bewerkstelligt de toevoeging van complex vormende middelen, zoals citroenzuur of in het bijzonder ethyleendiaminetetra-azijnzuur respectievelijk de zouten ervan, zoals de alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld de overeenkomstige dinatrium-of calciumverbindingen. Bij voorkeur wordt ongeveer 0,1 gew.% natriumsulfiet toegepast.

De voorwaarden, die aan geschikte middelen voor het vasthouden van vocht te stellen zijn, zijn een hoge 25 affiniteit voor water, waarbij het vochtigheidstraject smal dient te zijn, een hoge viscositeit en een goede verdraagbaarheid. Bovendien dienen deze stoffen niet korroderende eigenschappen te bezitten, in aanmerking komen in het bijzonder veelwaardige alcoholen met ten minste twee hydroxylgroepen, zoals butaandiolen, glycerol, sorbitol, mannitol, glucose, ethyleenglycol of propyfeenglycol.

Als basen voor de neutralisatie van zure, dat wil zeggen protonenafsplitsende groepen zijn bijvoorbeeld 30 die barsen geschikt, die tot de hiervoor beschreven zouten van diclofenac leiden. Barsen, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn de genoemde organische aminen. Naast diclofenac worden in het bijzonder ook de middelen met zure groepen, die de gelstructuur vormen, geneutraliseerd. In het bijzonder dient de toevoeging van de base voor de instelling van pH-waarde. Dienovereenkomstig kan de toevoeging van base ook essentieel zijn.

35 De farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding kan worden bereid door de door dispergeren van het middel, dat de gelstructuur vormt, in een deel van het water gevormde gel, de oplossing van diclofenac in de in water oplosbare vluchtige alkanol met 2 tot en met 4 C-atomen, de veelwaardige alcohol als het co-oplosmiddel, alsmede een deel van het water en de door mengen van de lipidebestanddelen of, in het geval deze in de koude niet mengbaar zijn, door het samensmelten ervan gevormde vetfase, eventueel 40 onder verwarmen te mengen en eventueel de niet essentiële bestanddelen toe te voegen.

De volgorde van het mengen van gel, oplossing van diclofenac, vetfase en neutraliseringsmiddel is bij de bereiding van de formulering onbelangrijk.

De bereiding van de nieuwe, topicaal toepasbare farmaceutische samenstelling heeft bijvoorbeeld op de volgende wijze plaats: 45 bij de eerste trap heeft volgens een werkwijze, die de voorkeur verdient, de vorming van een gel door dispergeren van een middel voor het vormen van de gelstructuur in een deel van het water plaats. Bevat het middel voor de vorming van de gelstructuur bijv. protonen afsplitsende groepen, zoals carboxyigroepen, dan kunnen deze desgewenst met een neutraliseringsmiddel geneutraliseerd worden.

Bij de tweede trap wordt een oplossing van diclofenac in de alkanol en een co-oplosmiddel, alsmede in 50 een deel van het water bereid, die in de gel wordt gebracht. Bij de volgende trap heeft eventueel de bereiding van de vetfase door het mengen van de vetbestanddelen of, voorzover deze niet in de koude mengbaar zijn, door het samensmelten ervan, bijv. onder verwannen tot ongeveer 50° tot ongeveer 80°C plaats.

Bij de volgende trap wordt de vetfase eventueel onder verwarmen, bijv. op het kokend-waterbad, in de 55 gel geroerd. Bij de laatste trap kunnen eventueel de niet essentiële bestanddelen, zoals anti-oxydatiemiddelen of reukstoffen, onder roeren in de basis worden gebracht.

Bij een variant van de bereidingswerkwijze kan het neutraliseren van het middel, dat de gelstructuur 7 193419 vormt respectievelijk diclofenac, voor zover deze protonen afsplitsende groepen bevatten, alsmede voor de gewenste instelling van de pH-waarde na het roeren van de vetfase in de gel plaats hebben.

Een verandering van de beschreven werkwijze bestaat bijvoorbeeld daarin, dat eerst na het weken in water van het middel, dat de gelstructuur vormt, na het eventueel neutraliseren daarvan en/of de instelling 5 van de pH-waarde door middel van een neutralisatiemiddel, de vetfase in de gel wordt geroerd en vervolgens de oplossing van diclofenac en desgewenst de niet essentiële bestanddelen erin gebracht worden.

Volgens een andere variant voor de vorming van de nieuwe formulering laat men voor de vorming van de gel het middel, dat de gelstructuur vormt, in een deel van het water weken, roert men de oplossing van 10 diclofenac erin, neutraliseert men desgewenst en voegt men vervolgens een emulgator aan de waterige fase toe. Vervolgens worden de vetfase en eventueel de niet essentiële bestanddelen erin geroerd.

De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. De temperaturen zijn in graden celsius aangegeven.

15 Voorbeeld I

Een farmaceutische formulering voor de topicale toepassing, die als werkzame stof diëthylammonium-2-(2,6-dichlooranilinoj-fenylacetaat (d.i. het diëthylammoniumzout van diclofenac) bevat, wordt als volgt bereid: Samenstelling werkzame stof 1,16gew.% 20 isopropanol 20,0 gew.% diëthylamine 0,7 gew.% acrylzuurpolymeer (Carbopol 934P) 1,0 gew.% natriumsulfiet 0,1 gew.% polyhydroxyethyleen-cetylstearylether (Cetromacrogol 1000) 2,0 gew.% 25 dikvloeibare paraffineolie 2,5 gew.% capryl/caprinezuurester (Cetiol LC) 2,5 gew.% polyethyleenglycol 300 3,0 gew.% gedemineraliseerd water ad 100,0 gew.% 30 Het acrylzuurpolymeer (Carbopol 934 P) wordt met behulp van een rotor-stator-homogeniseringsinrichting (bijv. Homorex) in een deel van het water gedispergeerd. Hieraan wordt een oplossing van werkzame stof, diëthylamine, natriumsulfiet en polyethyleenglycol (300) in isopropanol en de resterende hoeveelheid water toegevoegd en homogeen verdeeld.

Voor de vorming van de vetfase worden de polyhydroxyethyleen-cetylstearylether (Cetomacrogol 1000), 35 capryl/caprinezuurester (Cetiol LC) en de paraffineolie bij 75° met elkaar gesmolten, langzaam aan de eerder gevormde gel toegevoegd en geëmulgeerd.

Voorbeeld II

Een farmaceutische formulering voor de topicale toepassing, die diêthylammonium-2-(2.6-dichlooranilino)· 40 fenylacetaat bevat, wordt als volgt bereid:

Samenstelling werkzame stof 1,16 gew.% isopropanol 20,0 gew.% diëthylamine 0,7 gew.% 45 1,2-propyleenglycol 10,0 gew.% acrylzuurpolymeer (Carbopol 934P) 1,2 gew.% polyhydroxyethyleen-cetylstearylether (Cetromacrogol 1000) 0,9 gew.% dikvloeibare paraffineolie 2,0 gew.% capryl/caprinezuurester (Cetiol LC) 2,5 gew.% 50 gedemineraliseerd water ad 100,0 gew.%

Het acrylzuurpolymeer (Carbopol 934 P) wordt met behulp van een Homorex in een deel van het water gedispergeerd. De gevormde slijm wordt aan de oplossing van de werkzame stof in propyleenglycol, isopropanol en een deel van het water toegevoegd. De vetfase uit de paraffineolie, de polyhydroxyethyleen-55 cetylstearyfether (Cetomacrogol 1000) en de capryl/caprinezuurester (Cetiol LC), die door het met elkaar smelten bij ongeveer 70° wordt gevormd, wordt onder roeren en mengen in de gel verwerkt Vervolgens wordt het diëthylamine in de resterende hoeveelheid water opgelost, wordt de oplossing aan de formulering

Claims (2)

193419 8 toegevoegd, wordt ongeveer 30 minuten verder geroerd en ontlucht. Voorbeeld III Op analoge wijze, zoals in voorbeeld I beschreven, verkrijgt men een farmaceutische formulering voor de 5 topicale toepassing, die triethanolammonium-2-(2,6-dichlooranilino)-fenylacetaat bevat. Samenstelling werkzame stof 1,4 gew.% isopropanol 20,0 gew.% triëthanolamine 2,0 gew.% 10 acrylzuurpoiymeer (Carbopol 934P) 1,0 gew.% natriumsulfiet 0,1 gew.% polyhydroxyethyieen-cetylstearylether (Cetromacrogol 1000) 2,0 gew.% dikvloeibare paraffineolie 2,5 gew.% capryl/caprinezuurester (Cetiol LC) 2,5 gew.% 15 poiyethyleenglycol 300 3,0 gew.% gedemineraliseerd water ad 100,0 gew.% Voorbeeld IV Op analoge wijze, zoals in voorbeeld I beschreven, verkrijgt men een farmaceutische formulering met 20 diëthanolammonium-2-(2,6-dichlooranilino)-fenylacetaat als werkzame stof in de volgende samenstelling werkzame stof 1,26 gew.% isopropanol 20,0 gew.% diëthanolamine 1,2 gew.% acrylzuurpoiymeer (Carbopol 934P) 1,0 gew.% 25 natriumsulfiet 0,1 gew.% polyhydroxyethyleen-cetylstearylether (Cetromacrogol 1000) 2,0 gew.% dikvloeibare paraffineolie 2,5 gew.% capryl/caprinezuurester (Cetiol LC) 2,5 gew.% poiyethyleenglycol 300 3,0 gew.% 30 gedemineraliseerd water ad 100,0 gew.%

35 Nagenoeg neutrale, topicaal toepasbare, farmaceutische samenstelling op basis van een olie/water-emulsie, die water, een lipide of een mengsel van lipiden, waarbij het lipide of mengsel van lipiden zelf-emulgerend is en indien het lipide resp. de lipiden niet zelf-emulgerend zijn een (hydrofiel) emulgerend middel aanwezig is, een veelwaardige alcohol als co-oplosmiddel en een didofenac-verbinding als werkzaam bestanddeel omvat, met het kenmerk, dat de samenstelling een niet-heldere O/W macro-emulsie in hydrogel is, welke 40 een pH van 5-7,5 bezit en 40-80 gew.% water; 3-15 gew.% van een lipide of een mengsel van lipiden, waarbij het lipide of mengsel van lipiden zelf-emulgerend is, en indien het lipide resp. de lipiden niet zelf-emulgerend zijn 0,5-5 gew.% van een (hydrofiel) emulgerend middel; 45 alsook 0,5-2 gew.% van een gelstructuur vormend middel; 15-50 gew.% van een in water oplosbare vluchtige kleine alcohol met 2-4 koolstofatomen; 1-20 gew.% van een veelwaardige alcohol alsmede 50 0,1-10 gew.% diclofenac ofeen zout ervan omvat.