NL192663C - Farmaceutisch preparaat omvattende een waterige dispersie van een verdikkingsmiddel die salbutamol en/of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat - Google Patents

Description

1 192663

Farmaceutisch preparaat omvattende een waterige dispersie van een verdikkingsmiddel die salbutamol en/of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat omvattende een waterige 5 dispersie van een verdikkingsmiddel die salbutamol en/of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

Dergelijke preparaten zijn bekend uit L.B. Hakes et al., ’’The Effect of Sugars on the Stability of Salbutamol Sulphate Solutions”, J. Pharm. Pharmacology, 32,1980, biz 49P. Deze literatuurplaats heeft betrekking op siropen die salbutamol als werkzaam bestanddeel en een suiker als zoetstof en als verdik-10 kingsmiddel bevatten.

Deze literatuurplaats leert dat, hoewel salbutamol zeer stabiel is in waterige oplossingen bij een pH van ongeveer 3,5, de stabiliteit van het salbutamol in dergelijke oplossingen vermindert in aanwezigheid van suikers, zoals glucose, sucrose en fructose.

Er is nu gevonden dat de stabiliteit van salbutamol in waterige preparaten in aanzienlijke mate kan 15 worden verbeterd door de aanwezigheid van cellulosederivaten die in water een colloïdale dispersie vormen. Derhalve voorziet de onderhavige uitvinding in een farmaceutisch preparaat als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat het verdikkingsmiddel een alkyl- en/of hydroxialkylcellulose is.

Salbutamol is (a1-tert-butylaminomethyl)-4-hydroxi-m-xyleen-(a1, a3-diol) en deze verbinding en haar fysiologisch aanvaardbare zouten worden beschreven in het Britse octrooischrift 1.200.886.

20 Geschikte cellulosederivaten zijn die welke een optisch transparante of opalescente dispersie in water vormen, bij voorkeur een optisch transparante colloïdale dispersie.

De alkyl- en/of hydroxialkylethers van cellulose zijn in het bijzonder C^-alkyl- en/of hydroxi-C^-alkyl-ethers van cellulose, bijvoorbeeld ethylcellulose, methyl-cellulose, ethylmethylcellulose, hydroximethylcellu-lose, hydroxiethylcellulose, hydroxipropylcellulose, hydroxiethylmethylcellulose, hydroxipropylmethylcellulose 25 en hydroxiethylethylcellulose.

Bijzonder geprefereerde cellulosederivaten zijn hydroxiethylcellulose en meer in het bijzonder hydroxipropylmethylcellulose.

Een geprefereerd salbutamolzout voor toepassing in het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding is het sulfaat.

30 De totale hoeveelheid dispergeerbare cellulosederivaten die in het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding aanwezig is, is zodanig dat de resulterende colloïdale dispersie de gewenste toegenomen stabiliteit heeft en een viscositeit heeft, die geschikt is voor de beoogde toedieningswijze. Bij voorkeur bevat het farmaceutisch preparaat ten minste 0,1% w/v van de cellulosederivaten.

Voor vloeibare preparaten, die geschikt zijn voor orale toediening, zal de totale hoeveelheid celiulose-35 derivaten primair worden bepaald door de eis dat een oplossing wordt verkregen met een viscositeit die geschikt is voor orale toediening, bij voorkeur in het gebied van 5-10.000 centipoise, meer bij voorkeur in het gebied van 10 tot 100 centipoise.

De concentratie van het salbutamol of zijn zouten in het preparaat kan worden ingesteld op een passende waarde voor het gebruik waarvoor de samenstelling vereist is en/of de eisen van de patiënt. Voor 40 oraal gebruik is de concentratie bijvoorbeeld geschikt equivalent aan 1 mg tot 4 mg, bij voorkeur 2 mg salbutamol, uitgedrukt als salbutamol vrije base, per 5 ml van de vloeistof.

Bij voorkeur ligt de pH van het farmaceutische preparaat in het gebied van 2,5 tot 7, meer in het bijzonder 3,5, dit wordt op geschikte wijze gerealiseerd door het gebruik van een buffer. Voor orale preparaten is een natriumcitraat/citroenzuurbuffer een geschikte buffer.

45 Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan ook een antimicrobieel conserveringsmiddel bevatten, bijvoorbeeld benzoëzuur of een zout daarvan, dat het zuur in situ vormt, of een methyl-, ethyl-, propyl- of butylhydroxibenzoaat. Voor oraal gebruik bevat het preparaat bij voorkeur ook een smaakstof, een zoetstof zoals saccharinenatrium of natriumcyclamaat en/of een kleurstof.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan worden bereid door een of meer cellulose-50 derivaten in water te dispergeren en vervolgens toevoegen van of mengen met salbutamol of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, geschikt opgelost in water, samen met bestanddelen die het preparaat, desgewenst nog kan bevatten.

De volgende voorbeelden van samenstellingen (uitgedrukt als een 5 ml dosis voor orale toediening) lichten de uitvinding nader toe.

192663 2

Voorbeeld I

Salbutamolsulfaat 2,40 mg

Hydroxiethylcellulose (Natrosol 250H) 22,5 mg

Gedestilleerd water tot 5 ml 5 Om het preparaat te bereiden werd het hydroxiethylcellulose in water gedispergeerd en vervolgens gemengd met een oplossing van salbutamolsulfaat in water.

Voorbeeld H

Salbutamolsulfaat 2,40 mg 10 Natriumcitraatdihydraat 9,60 mg

Citroenzuurmonohydraat 15,15 mg

Natrosol 250H 15,0 mg

Gedestilleerd water tot 5,0 ml

Om de samenstelling te bereiden werd het hydroxiethylcellulose in water gedispergeerd, en daarna 15 gemengd met een oplossing van salbutamol en de bufferzouten in water.

”De stabiliteit van het preparaat van Voorbeeld II werd bij pH=3,5 vergeleken met die van een preparaat dat dezelfde samenstelling had, maar geen hydroxiethylcellulose bevatte (vergelijkingspreparaat A) en van een preparaat dat een waterige oplossing van salbutamolsulfaat omvatte, waarvan de pH met zwavelzuur op 3,5 was gebracht (vergelijkingspreparaat B). Met vergelijkingspreparaat B overeenkomende preparaten 20 worden op de markt gebracht voor gebruik met een verstuiver of respirator en voor parenterale toediening. Van elk van de drie oplossingen werd 1 ml overgebracht in een ampul van 5 ml en vervolgens op het salbutamolgehalte onderzocht met een HPLC-methode. De ampullen werden in het donker bij 90°C bewaard en het salbutamolgehalte werd met HPLC dagelijks gedurende 7 dagen bepaald. De verkregen resultaten worden in onderstaande Tabel A getoond.

25

TABEL A

Dag % Aanwezig salbutamol 30 Preparaat van Vergelijkings- Vergelijkings-

Vb. II preparaat A preparaat B

1 102,3 96,7 96,8 2 100,2 87,7 96,7 35 3 98,9 82,8 84,8 4 96,1 72,7 78,5 5 92,3 63,3 73,7 6 87,9 55,7 68,3 7 87,0 46,9 64,2 40 -

Tabel A laat zien dat het preparaat van Voorbeeld II een aanzienlijk verbeterde stabiliteit ten opzichte van waterige salbutamolpreparaten vertoonde.”

45 Voorbeeld III

Salbutamolsulfaat 2,40 mg

Natriumcitraatdihydraat 9,60 mg

Citroenzuur monohydraat 15,25 mg

Hydroxipropylmethylcellulose viscositeittype 4000 22,5 mg 50 Gedestilleerd water tot 5 ml

Voorbeeld IV

Salbutamolsulfaat B.P. 2,40 mg

Natriumcitraat B.P 7,5 mg 55 Citroenzuurmonohydraat B.P. 25,0 mg

Hydroxipropylmethylcellulose (viscositeit type 4000 22,5 mg

Natriumbenzoaat B.P 10,0 mg

Claims (3)

1. 3 192663 Saccharinenatrium B.P 2,5 mg Smaakstof qS Gezuiverd water tot 5 ml Om de preparaten volgens de voorbeelden III en IV te bereiden werd het hydroxipropylmethylcellulose 5 gedispergeerd in heet water, gekoeld en daarna gemengd met een waterige oplossing, die het salbutamol-sulfaat en de andere componenten van het preparaat bevatte. "De stabiliteit van het preparaat van dit voorbeeld werd vergeleken met een in de handel verkrijgbaar salbutamolpreparaat in de vorm van een siroop met de volgende samenstelling.
2. 10 Percentage w/v Salbutamolsulfaat 0,05 Sucrose 55,0 Glycerol 10,0 Nipasept (Nipa Laboratories Limited) 0,10
3. 15 Natriumcitraat 0,575 Citroenzuur 1,00 Smaakstof 0,05 Amaranth 0,01 Gedestilleerd water tot 100,0 20 Het preparaat van voorbeeld IV bevat hydroxipropylmethylcellulose als viscositeitverhogend middel en saccharinenatrium-BP als zoetmiddel, terwijl in vergelijkingspreparaat C sucrose zowel als viscositeitverhogend middel als als zoetmiddel dient. Het preparaat van Voorbeeld IV en vergelijkingspreparaat C werden bij een temperatuur van 20°C en bij 25 een temperatuur van 30°C gedurende twee jaar bewaard. Vervolgens werd het salbutamolgehalte met HPLC bepaald. Na twee jaar bij 20°C was het salbutamolgehalte van het preparaat van Voorbeeld IV 99,5% en dat van vergelijkingspreparaat C 91%. Na twee jaar bij 30°C daarentegen was het salbutamolgehalte van het preparaat van voorbeeld IV 98,5% vergeleken met 68,3% voor vergelijkingspreparaat C. Deze resultaten laten duidelijk zien dat het preparaat van Voorbeeld IV zowel bij 20 als bij 30°C na twee jaar geen 30 salbutamolafbraak van betekenis laat zien. Daarentegen is de saibutamolafbraak in vergelijkingspreparaat C onder dezelfde omstandigheden aanzienlijk. Bovendien wordt de afbraaksnelheid aanzienlijk verhoogd door een betrekkelijk kleine verhoging van de temperatuur. De verkregen stabiliteitgegevens laten duidelijk zien dat het preparaat van Voorbeeld IV een houdbaarheid van ten minste twee jaar heeft, wat wijst op een bruikbare houdbaarheid van ten minste vier jaar zonder dat het noodzakelijk is een bewaartemperatuur van 35 25°C of minder op te geven. Dit is een duidelijk verschil met vergelijkingspreparaat C dat een maximale houdbaarheid van 18 maanden toelaat, als het bij een temperatuur tussen 2 en 25°C bewaard wordt”. 40 Farmaceutisch preparaat omvattende een waterige dispersie van een verdikkingsmiddel die salbutamol en/of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, met het kenmerk, dat het verdikkingsmiddel een alkyl- en/of hydroxialkylceliulose is.