NL1029000C2 - Werkwijzen en systemen voor detectie en bewaking van neurodegeneratieve ziekten onder gebruikmaking van magnetische-resonantiespectroscopie. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Werkwijzen en systemen voor detectie en bewaking van neurodegeneratieve ziekten onder gebruikma king van magnetische-resonantiespectroscopie.

De uitvinding heeft in het algemeen betrekking op een magneti-sche-resonantiespectroscopie(MRS)gegevensverwervingstechniek en in het bijzonder op de detectie en bewaking van een neurodegeneratieve ziekte onder gebruikmaking van deze MRS-techniek.

5 Het gebruik van kernmagnetische-resonantiespectroscopiegege- vensverwervingstechnieken voor de bepaling van de aanwezigheid en/of concentraties van individuele chemische verbindingen staat bekend als MR-spectroscopié (MRS). Magnetische-resonantiespectroscopie wordt in het algemeen opgevat als een mogelijke gevoelige, niet-ingrijpende 10 techniek voor het detecteren van neurodegeneratieve ziekten en het bewaken van therapie bij dergelijke ziekten. Met de algemene spectrosco-pietechnieken verbonden reproduceerbaarheidsproblemen alsmede de inherente biologische variabiliteit maken de gevoeligheid/specifiekheid van deze technieken minder dan ideaal bij het opsporen van metaboliet-15 verandering als gevolg van ziekte of behandeling.

Voor detectie en behandelingsbewaking van neurodegeneratieve ziekten toegepaste algemene spectroscopietechnieken bevatten in het algemeen gegevensverwervingsprotocollen zoals STEAM (Stimulated Echo Acquisition Mode) en PRESS (Point RESolved Spectroscopy, een dubbele-20 spinechobeeldvormingsreeks). De door deze twee reeksen verschafte spectra zijn uiterst complex aangezien alle protonen in het geselecteerde gebied van hersenweefsel een detecteerbaar signaal produceren. Het is dientengevolge moeilijk om de concentratie van elk metaboliet in de hersenen op betrouwbare wijze te onttrekken en in het bijzonder 25 de concentratie van metabolieten, die met ziekte en behandeling veranderen. Daarom bestaan er een relatief lage gevoeligheid en specifiekheid voor MRS-technieken in het detecteren van vroege stadia van een neurodegeneratieve ziekte, zoals de ziekte van Alzheimer (AD). AD is een progressieve neurodegeneratieve ziekte en hoewel de symptomen 30 daarvan voor het eerst nagenoeg een eeuw geleden werden beschreven, bestaat er zelfs nu nog geen definitieve diagnostiek. Een "waarschijnlijke AD"-diagnostiek wordt gewoonlijk gegeven op basis van een reeks van neuropsychologische beeldvormings- en laboratoriumtesten om 10290005 - 2 - slechts uiteindelijk bevestigd te worden (in ~10% van de gevallen) via post-mortale pathologische onderzoeken. Onder gebruikmaking van bestaande MRS-technieken kan een patiënt worden geclassificeerd als "waarschijnlijk" AD, dat wil zeggen, met een gevoeligheid (werkelijke 5 positieve mate) en specifiekheid (valse positieve mate) voor minder dan ideaal (ideale getallen zijn 100% en 0%). Bovendien brengen klinische studies, die MRS als een aanduiding voor behandelingsefficiëntie hebben gebruikt, een groot aantal subjecten (behandelde en onbehandelde) met zich mee om een statistisch significant verschil, dat aan de 10 behandeling kan worden toegewezen, aan te tonen.

Daarom bestaat er behoefte aan het gebruik van gevoeliger beeldvormings- of MRS-technieken voor het detecteren van de metabolie-ten van belang voor vroege detectie en behandeling van een neurodege-neratieve ziekte in een patiënt. Er bestaat ook behoefte aan het iden-15 tificeren van een geschikte neuronale integriteitsaanduiding, die kan worden gebruikt als een indicator voor het bestaan van de ziekte en om de reactie daarvan op een therapie in de tijd te volgen.

Kortweg is volgens één aspect van de huidige techniek een werkwijze voor het vergroten van de gevoeligheid en/of de specifiekheid 20 van een magnetische-resonantiespectroscopietechniek om een ziekte te diagnosticeren of te bewaken, verschaft. De werkwijze bevat het verwerven van van de hersenen van een subject afkomstige magnetische-re-sonantiespectroscopiegegevens, het onderdrukken van enkele van de overlappende metabolietsignalen in de spectrale gegevens via een gege-25 vensverwervingsprotocol, en het kwantificeren van de resterende meta-bolietconcentraties of metabolietconcentratieverhoudingen uit de spectrale gegevens. Deze laatste stap kan worden gebruikt als een indicator van een neurodegeneratieve ziekte.

Volgens een ander aspect is een MR-spectroscopiesysteem ver-30 schaft. Het systeem bevat een reeks van gradiëntspoelen voor het produceren van een bestuurd gradiëntveld, een radiofrequentiespoel voor het toevoeren van excitatiesignalen aan een subject van belang, en een detectiespoel voor het detecteren van uit de excitatiesignalen resulterende magnetische-resonantiesignalen. Het systeem bevat ook een be~ 35 sturings- en verwervingsschakeling, die is ingericht om de reeks van gradiëntspoelen van energie te voorzien en om magnetische-resonantie-spectroscopiegegevens te verwerven, waarin bepaalde overlappende metabolietsignalen worden onderdrukt in de spectrale gegevens via een gegevensverwervingsprotocol. Ook kan een nabewerkingscomponent zijn 1029000- - 3 - verschaft om metabolietconcentraties of metabolietconcentratieverhou-dingen te kwantificeren voor ten minste N-acetylaspartaat en N-acetyl-aspartaat/creatine uit de spectrale gegevens als een indicator van een neurodegeneratieve ziekte.

5 Deze en andere kenmerken, aspecten en voordelen van de uitvin ding zullen beter worden begrepen wanneer de volgende gedetailleerde beschrijving wordt gelezen onder verwijzing naar de bijgevoegde tekeningen, waarin dezelfde karakters dezelfde onderdelen in de verschillende tekeningen representeren, waarin: 10 fig. 1 een stroomschema is, dat voorbeeldstappen voor een werk wijze voor het detecteren en bewaken van een neurodegeneratieve ziekte volgens aspecten van de onderhavige techniek toont; fig. 2 een stroomschema is, dat voorbeeldstappen voor het vergelijken van gegevens voor een ziektegroep en voor een normale contro-15 legroep en voor het afleiden van karakteristieke gegevens, die representatief zijn voor de neurodegeneratieve ziekte, weergeeft; fig. 3 een grafische representatie is van de componenten van de aangepaste spectraallijnen voor twee MRS-gegevensverwervingstechnieken PRESS en PRESS-J; 20 fig. 4 een grafische representatie is van binormale ontvanger- besturende karakteristieke (ROC) krommen voor bepaalde metabolietver-houdingen, om de gevoeligheid en specifiekheid voor PRESS en PRESS-J gegevensverwervingstechnieken te tonen; en ' fig. 5 een schematische representatie is van een voorbeeld van ! 25 een magnetische-resonantiespectroscopie(MRS)systeem volgens aspecten van de onderhavige techniek.

Aspecten van de onderhavige techniek bevatten werkwijzen en systemen voor gevoeligheidsdetectie en het bewaken van hersenmetabo-lietconcentraties of veranderingen in metabolietconcentraties als ge-30 volg van neurodegeneratieve ziekten of als gevolg van behandeling van dergelijke ziekten. De metabolietconcentratie, waarnaar hierin wordt verwezen, betekent de chemische niveaus van de cellulair verdeelde me-tabolieten in de hersenen.

Fig. 1 is een stroomschema 10, dat voorbeeldstappen voor het 35 detecteren van een neurodegeneratieve ziekte volgens aspecten van de onderhavige techniek toont. De werkwijze bevat het verwerven van spectrale gegevens in stap 12. Voor diagnose zal de techniek worden uitgevoerd op een enkele patiënt en voor klinische testen (bijvoorbeeld, het testen van een nieuw farmaceutisch middel) zijn de spectrale ge- 102900Q; - 4 - gevens typisch de magnetische-resonantiespectroscopie(MRS)gegevens afkomstig van een anatomisch gebied van klinisch gediagnosticeerde subjecten met neurodegeneratieve ziekten (ziektegroep) en afkomstig van hetzelfde anatomische gebied van subjecten, die normaal zijn, en leef-5 tijd-aangepaste controles (normale controlegroep) voor de ziektegroep.

Gebieden van hersenen (bijvoorbeeld, hippocampus, posterior cingulaat-gyrus) worden typisch gebruikt als anatomische gebieden voor het detecteren van de neurodegeneratieve ziekten. Bepaalde neurodegeneratieve ziekten vertonen specifieke veranderingen in de chemische samen-10 stelling van hersenweefsels wanneer de ziektetoestand zich ontwikkelt of reageert op een behandeling. Bijvoorbeeld zijn er consistente veranderingen in bepaalde neuronale integriteitsaanduiders, die zijn verbonden met de ziekte van Alzheimer (AD), deze zijn toenamen in myoinositol (ml) en de verhouding daarvan tot creatine (Cr), alsmede afnamen 15 in N-acetylaspartaat (NAA), NAA/Cr en NAA/ml. NAA is het metaboliet, i dat de neuronale integriteit met de hoogste concentratie in de hersenen reflecteert, en het spectrum daarvan is veel eenvoudiger dan die van ml, als gevolg van de aanwezigheid van de protonen in het acetyl-deel op 2,01 ppm. Veranderingen in NAA zijn gerapporteerd als een ge-20 volg van AD-behandeling.

Een uitvoeringsvorm van de onderhavige techniek maakt gebruik van een MRS-techniek, die echotijd (TE) gemiddeld Point RESolved Spectroscopy (PRESS-J) wordt genoemd, welke een attractief middel biedt om glutamaat (Glu) bij 3 Tesla (3T) op betrouwbare wijze te kwantifice-25 ren. De onderhavige techniek maakt gebruik van het feit, dat PRESS-J op effectieve wijze magnetisatie van de buitenste vleugels van multi-pletten compenseert, hetgeen slechts een in frequentie met de chemische verschuiving samenvallend signaal achterlaat. Daarom gebruikt de onderhavige techniek op gunstige wijze PRESS-J om glutamaat- en gluta-30 minevleugels van rond 2 ppm in de spectrale gegevens te onderdrukken, hetgeen een nauwkeurige kwantificatie van N-acetylaspartaat mogelijk maakt. Een aspect van de onderhavige techniek bevat het vaststellen van verschillende gegevensverwervingsprotocollen op hun geschiktheid in het detecteren van de neurodegeneratieve ziekten en dit wordt in 35 detail onder verwijzing naar fig. 3 en fig. 4 toegelicht.

In stap 14 in fig. 1 worden de van de ziektegroep afkomstige spectrale gegevens en de van de normale controlegroep afkomstige spectrale gegevens vergeleken. De voorbeeldstappen voor het vergelijken van de spectrale gegevens worden in detail onder verwijzing naar fig.

1029000* • - 5 - 2 toegelicht. In één voorbeeld werden onder gebruikmaking van aspecten van de onderhavige techniek significante verschillen waargenomen in de van subjecten met neurodegeneratieve ziekten verworven gegevens in vergelijking met gegevens van normale, leeftijd-aangepaste controles.

5 Op basis van de vergeleken spectrale gegevens tussen de ziektegroep en de normale controlegroep, wordt een karakteristiek gegeven voor bijvoorbeeld een representatieve metabolietconcentratie geselecteerd als een indicator van een specifieke neurodegeneratieve ziekte en ook een indicator voor het stadium van de ziekte.

10 Vervolgens kunnen aanvullende patiënten, waarvan verwacht wordt dat deze de neurodegeneratieve ziekte (bijv. mogelijke ziekte van Alzheimer) hebben, worden geselecteerd. Het zal voor de vakman duidelijk zijn, dat de stappen 12 en 14, zoals hierboven beschreven, slechts één maal behoeven te worden uitgevoerd om karakteristieke ge-15 gevens te verkrijgen. In stap 16 kunnen spectrale gegevens voor een verdacht subject (verdacht als een patiënt met een neurodegeneratieve ziekte) worden verworven. De spectrale gegevens kunnen worden verworven onder gebruikmaking van dezelfde PRESS-J sequentie. In de onderhavige uitvoeringsvorm worden de gegevenskwantificatietechnieken, zoals 20 toegelicht in fig. 2, gebruikt en in stap 18 worden de van het verdachte subject afkomstige spectrale gegevens vergeleken met de karakteristieke gegevens. In stap 20 wordt een diagnose vastgesteld op basis van de vergelijking met de karakteristieke gegevens (metabolietconcentratie van het representatieve metaboliet van belang).

25 Aspecten van de onderhavige techniek bevatten het bewaken van de spectrale gegevens in het geval dat een neurodegeneratieve ziekte is gedetecteerd, zoals aangegeven in stap 22. In het geval dat een persoon behandeling ondergaat, kunnen aspecten van de onderhavige techniek worden gebruikt om de efficiëntie van de behandeling, bij-30 voorbeeld het effect op de ziekte als gevolg van een bepaald medicijn of een andere alternatieve aan de patiënt toegediende therapie te bepalen, zoals weergegeven in stap 24. De evolutie van de ziekte, d.w.z. een voortgang of controle, kan dus eveneens op effectieve wijze worden geanalyseerd onder gebruikmaking van aspecten van de onderhavige tech-35 niek. Om het effect van een medicijn op neurochemie van de hersenen vast te stellen, kan in één voorbeeld een verzameling van patiënten, die verdacht zijn van een neurodegeneratieve ziekte behandeld met een bepaalde medicatie, worden geselecteerd alsmede een gelijke doch onbehandelde verzameling. Onder gebruikmaking van PRESS-J kunnen van de- 1029000- - 6 - zelfde gebieden in de hersenen spectrale gegevens worden verworven. Na gegevenskwantificatie kunnen metaboliet en metabolietverhoudingen bij elkaar worden verzameld voor behandelde en onbehandelde groepen, en kan bewijs worden gezocht voor verschillen in de gemiddelde waarden 5 van metabolietconcentraties en concentratieverhoudingen voor behandelde en onbehandelde groepen, om dus het effect van het medicijn op de neurochemie van de hersenen vast te stellen. Als gevolg van de gevoeligheid en specifiekheid van de onderhavige techniek zijn kleinere groepen van deelnemers benodigd voor een dergelijke bepaling.

10 Fig. 2 is een stroomschema 26, dat voorbeeldstappen voor het vergelijken van de gegevens voor de ziektegroep en voor de normale controlegroep en voor het afleiden van de karakteristieke gegevens, die representatief zijn voor een neurodegeneratieve ziekte (stap 14 van fig. 1) toont. In stap 28 kan een geschikte gegevensaanpassings-15 techniek worden gebruikt, bijvoorbeeld frequentiedomeinaanpassing of tijdsdomeinaanpassing. In stap 30 kunnen gegevens worden gekwantificeerd en kan metabolietconcentratie voor metabolieten van belang worden gemeten. In één voorbeeld werden significante afnamen in de N-ace-tylaspartaat (NAA) en N-acetylaspartaat/creatine (Cr) verhoudingen 20 voor patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium waargenomen in vergelijking met normale, leeftijd-aangepaste controles. In stap 32 kunnen ontvangeraansturende karakteristieke (ROC) krommen worden gegenereerd voor de metabolieten (of metabolietverhouding) van belang onder gebruikmaking van piekoppervlakte, piekhoogten of aangepas-25 te metabolietconcentraties of concentratieverhoudingen als de bepalende bijdragen. ROC-krommen geven gevoeligheid versus specifiekheid van de techniek in het detecteren van een bepaalde neurodegeneratieve ziekte weer. Een bepaalde gevoeligheid/specifiekheid in het detecteren van de ziekte kan worden gekozen (bijv., 80% gevoeligheid = werkelijke 30 positieve mate, 20% specifiekheid = valse positieve mate). In stap 34 worden de waarde of waarden van metabolietconcentratie of metaboliet-concentratieverhouding (metabolietverhouding), die de hoogste specifiekheid bij een gegeven gevoeligheidsmate in het detecteren van de ziekte hebben, opgemerkt en het corresponderende metaboliet (of de 35 corresponderende metabolietconcentratie of een metabolietverhouding) wordt geselecteerd als een representatieve metaboliet voor het detecteren van een specifieke neurodegeneratieve ziekte.

Het zal voor de vakman duidelijk zijn, dat de stappen 28-32 ook kunnen worden toegepast voor het kwantificeren van de gegevens voor <102900Qs - 7 - i verdachte patiënten, volgens aspecten van de onderhavige techniek.

Door de waarden van de van de verdachte patiënten afkomstige waarden van verschillende metabolieten en metabolietverhoudingen te vergelijken met de metabolieten en metabolietverhoudingen, die zijn vastge-5 steld om te corresponderen met de scheidingsdrempel tussen normale en neurodegeneratieve toestand bij het gekozen niveau van gevoelig-heid/specifiekheid, waarbij bepaalde karakteristieke gegevens worden beschouwd, kan een diagnose (positief of negatief) worden gemaakt voor de subjecten, die al dan niet de kans hebben de neurodegeneratieve 10 ziekte te bezitten. In de hieronder beschreven onderhavige uitvoeringsvorm bevatten de karakteristieke gegevens NAA-concentratie en NAA/Cr (creatine) verhouding als een indicator van AD.

Fig. 3 is een grafische illustratie van de componenten van de aangepaste spectrale lijnen voor verschillende metabolieten van belang 15 zoals verkregen volgens één aspect van de onderhavige techniek onder gebruikmaking van twee voorbeelden van gegevensverwervingsprotocollen, PRESS en PRESS-J. De grafische weergave bevat van metabolieten van belang afkomstige spectrale pieken. De grafische profielen 38 en 40 tonen een samengestelde uitdrukking van spectrale gegevens, die zijn 20 weergegeven tussen 1,0 en 4,0 ppm (delen per miljoen) zoals is weergegeven door middel van het verwijzingscijfer 42, afkomstig van de hersenen van een normaal subject onder gebruikmaking van PRESS respectievelijk PRESS-J. Pieken of gebieden 44, 46, 50 corresponderen met meta-bolietconcentraties voor NAA, de overlap van Glu (glutamaat) en Gin 25 (glutamine) en Cr (creatine), respectievelijk bepaald onder gebruikmaking van het PRESS-protocol. Pieken of gebieden 52, 54 en 58 corresponderen op overeenkomstige wijze met NAA, Glu respectievelijk Cr, bepaald onder gebruikmaking van het PRESS-J protocol. Bij gebruikmaking van dit protocol wordt de Gln-piek volledig onderdrukt. Na het uitvoe-30 ren van een geschikte gegevensaanpassing op deze beide profielen 38 en 40, kunnen verschillende componenten van de in vivo aanwezige metabolieten worden onttrokken, zoals 60 en 62, en 68 en 70.

De grafische profielen 60 en 62 representeren de bijdrage van N-acetylaspartaat (NAA) aan de totale aanpassing in het PRESS respec-35 tievelijk PRESS-J spectrum. Het grafische profiel 60 toont de aangepaste spectrale lijn voor NAA, waarvan de spectrale hoofdpiek met het verwijzingscijfer 64 is aangeduid en uit de onder gebruikmaking van het PRESS-protocol verkregen spectrale gegevens is verkregen. Op overeenkomstige wijze geeft het grafische profiel 62 de aangepaste spec- 10290003 - 8 - trale lijn voor NAA weer, waarvan de spectrale hoofdpiek met het ver-wijzingscijfer 66 is aangeduid en uit de onder gebruikmaking van het PRESS-J protocol verkregen spectrale gegevens is verkregen. Uit de grafische profielen 60 en 62 blijkt duidelijk, dat PRESS-J een duide-5 lijker en gevoeliger representatie voor NAA verschaft dan PRESS spectrale gegevens. Het Glu en andere pieken onder NAA worden beter onderdrukt onder gebruikmaking van PRESS-J, hetgeen tot een betere kwanti-ficatie voor NAA leidt. Grafische profielen 68 en 70 duiden de onder gebruikmaking van PRESS respectievelijk PRESS-J verworven aangepaste 10 spectrale lijnen voor Glu aan. Gebieden 72 en 74 duiden pieken voor Glu uit de PRESS respectievelijk PRESS-J spectrale gegevens aan. Er blijkt, dat PRESS-J gegevens voor Glu gevoeliger kunnen zijn dan PRESS voor het meten van de concentratie van dit specifieke metaboliet. In het algemeen werd er waargenomen, dat PRESS-J de spectrale lijnen ver-15 eenvoudigt, terwijl de singletten in het spectrum behouden blijven, en dat PRESS-J dus gevoeliger is voor het meten van metabolietconcentra-ties, waarvan de spectra deze singletten bevatten.

Fig. 4 is een grafische weergave, die in het algemeen met ver-wijzingscijfer 78 is aangeduid, van de conventionele binormale ROC-20 krommen 84 -en 85, verkregen uit de uit PRESS verkregen NAA/ml metabo-lietverhoudingen respectievelijk uit de met PRESS-J verwervingsproco-tollen verkregen NAA/Cr verhouding. De ROC-krommen werden verkregen door het bestuderen van een groep van 20 subjecten, die met mogelijke ziekte van Alzheimer waren gediagnostiseerd, en 20 leeftijd-aangepaste 25 normale vrijwilligers. Deze discriminante functies (karakteristieke gegevens, d.w.z. NAA/ml en NAA/Cr verhoudingen) zijn afgeleid uit discriminante functieanalyse voor beide pulsreeksen. Deze functies zijn samengesteld uit een enkele predictor, de N-acetylaspartaat (NAA)/Creatine (Cr) verhouding voor PRESS-J en de NAA/myolnositol (ml) 30 verhouding voor PRESS. ROC-krommen zijn een maat voor gevoeligheid, aangeduid op de door het verwijzingscijfer 80 aangegeven as, en specifiekheid, aangeduid op de as 82. De oppervlakte onder de krommen is een indicator hoe gevoelig een werkwijze is in het identificeren van door een ziekte getroffen patiënten. Zoals is weergegeven in fig. 4, 35 is de oppervlakte onder de kromme 86 groter dan de oppervlakte onder de kromme 84, hetgeen aangeeft dat een hogere gevoeligheid werd waargenomen bij alle specifiekheden voor PRESS-J.

Tabel 1 presenteert experimentele resultaten, die de gemiddelde intra-dag, intra-individuele coëfficiënten van variatie (CV) voor alle 10290003 • - 9 - metabolietconcentratie en concentratieverhoudingen bepaald uit de spectra van twee normale vrijwilligers, herhaaldelijk afgetast in meerdere dagelijkse sessies gedurende de periode van zes maanden. Tezamen met de actuele coëfficiënten van variatie, zijn in de tabel de 5 door LCModel gerapporteerde Cramer Rao ondergrenzen (CRLB's) gepresen- j teerd, in goede kwalitatieve overeenstemming met de CV's. LCModel is een gebruikelijk beschikbaar gegevenskwantificatieprogramma, beschreven in Provencher SW. Schatting van metabolietconcentratie uit geloka- , liseerde in vivo proton NMR-spectra en de CRLB's zijn een goede maat 10 voor hoe nauwkeurig de meting van een metabolietconcentratie is; des te lager de CRLB's, des te hoger de nauwkeurigheid. Zoals kan worden opgemerkt hebben de singletten Cr, Cho (choline), Cho/Cr, NAA, NAA/Cr consequent lagere CV’s en CRLB's wanneer gegevens zijn verworven onder gebruikmaking van PRESS-J.

15 _______ __ __Cr Glu Glu/Cr ml ml/Cr Cho Cho/Cr NAA NAA/Cr NAA/ml CV 4,74 6,50 7,34 7,51 6,27 5,67 5,69 4,47 4,79 7,38

PRESS

_[%]___________ CRLB 3,94 7,7 6 8,27 5,88 3,97 PRESS____________ CV 3,56 7,59 8,30 13,57 12,92 3,25 3,40 2,74 2,57 13, 64

PRESS-J

[%]___________ CRLB 3,55 10,36 14,06 4,15 2,18 PRESS-J |_____|__|_[__|__

Tabel 1

Uit de hierboven in de tabel weergegeven experimentele resul-20 taten is het dus duidelijk, dat PRESS-J meer reproduceerbare metingen van metabolietconcentraties en concentratieverhoudingen van singletten, zoals NAA, NAA/Cr, Cho en Cr, verschaft.

Er wordt nu verwezen naar fig. 5, waarin een voorbeeld van een magnetische-resonantiespectroscopiesysteem, dat in het algemeen met 25 het verwijzingscijfer 88 is aangeduid, is weergegeven voor gebruik in de onderhavige techniek. Het systeem bevat een magneetsamenstel 90, een besturings- en verwervingsschakeling 92, een systeembesturings-schakeling 94 en een bedienerkoppelingsstation 96. Het magneetsamen- 1029000- - 10 - stel 88 bevat op zijn beurt spoelsamenstellen voor het op selectieve wijze genereren van bestuurde magnetische velden, die worden gebruikt om gyromagnetische spinsystemen in een gebied van belang 98 in een subject 100 te exciteren. In het bijzonder bevat het magneetsamenstel 5 88 een primaire spoel 102, die typisch een aan een cryogeen koelsys teem (niet weergegeven) gekoppelde supergeleidende magneet zal bevatten. De primaire spoel 102 genereert een uiterst uniform BO magnetisch veld langs een longitudinale as van het magneetsamenstel. Een gra-diëntspoelsamenstel 104, bestaande uit een reeks van gradiëntspoelen, 10 is eveneens verschaft voor het genereren van bestuurbare magnetische gradiëntvelden, die gewenste oriëntaties met betrekking tot de anatomie of het gebied van belang 98 hebben. Zoals duidelijk zal zijn voor de vakman produceert het gradiëntspoelsamenstel in het bijzonder velden in reactie op gepulste signalen voor het selecteren van een beeld-15 plak, het oriënteren van de beeldplak en het coderen van geëxciteerde gyromagnetische materiaalspinsystemen binnen de plak om het gewenste beeld te produceren. In spectroscopiesystemen kunnen deze gradiëntvelden verschillend worden gebruikt. Een RF zend/ontvangspoel 106 is verschaft voor het genereren van excitatiesignalen, die resulteren in MR-20 emissies afkomstig van het subject 100, welke door de gradiëntvelden zijn beïnvloed, en voor analyse zijn verzameld, zoals hieronder beschreven. In de ontvangstmodus ontvangen de spoelen 106 de door de anatomie van belang 98 gegenereerde MR-signalen en de signalen worden voor analyse verzameld, zoals hieronder beschreven.

25 Binnen het magneetsamenstel 90 is een tafel 108 gepositioneerd om het subject 100 te ondersteunen. Hoewel in de voorbeelduitvoerings-vorm van fig. 5 een MRS-systeem voor een volledig lichaam is getoond, kan de hieronder beschreven techniek even goed worden toegepast op verschillende alternatieve configuraties van systemen en scanners, ! 30 waaronder in MR-toepassingen gebruikte kleinere scanners en probes, in het bijzonder voor het analyseren van neuraal weefsel van de hersenen.

In de in fig. 5 getoonde uitvoeringsvorm bevat de besturings-en verwervingsschakeling 92 een signaalbewerkingsschakeling 110 en een spoelbesturingsschakeling 112. De spoelbesturingsschakeling 112 ont-35 vangt pulsreeksbeschrijvingen van de systeembesturing 94, met name via een in de systeembesturing 94 opgenomen koppelingsschakeling 114. Zoals duidelijk zal zijn voor de vakman bevatten dergelijke pulsreeksbe-schrijvingen in het algemeen gedigitaliseerde gegevens definiërende 1029000? ί - 11 - i i pulsen voor het exciteren van de spoelen van het gradiëntspoelsamen-stel 104 tijdens excitatie- en gegevensverwervingsfasen.

Door het zendspoelsamenstel 106 gegenereerde velden exciteren het spinsysteem binnen het subject 100 om van de anatomie van belang 5 98 afkomstige emissies te veroorzaken. Dergelijke emissies worden door spoelen 106 gedetecteerd en worden gefilterd, versterkt en overgedra- J gen aan de signaalbewerkingsschakeling 110. De signaalbewerkingsscha- keling 110 kan voorbewerking van de gedetecteerde signalen uitvoeren, zoals versterking van de signalen. Na een dergelijke bewerking worden 10 de versterkte signalen aan de koppelingsschakeling 114 overgedragen voor verdere verwerking.

In aanvulling op de koppelingsschakeling bevat de systeembestu-ring 94 een centrale verwerkingsschakeling 116, een geheugenschakeling 118 en een koppelingsschakeling 120 voor communicatie met het bedie-15 nerkoppelingsstation 96. In het algemeen draagt de centrale verwerkingsschakeling 116, die typisch een digitale signaalprocessor, een CPU of dergelijke alsmede bijbehorende signaalverwerkingsschakeling zal bevatten, excitatie en gegevensverwervingspulsreeksen op aan het magneetsamenstel 90 en de besturings- en verwervingsschakeling 92 on-20 der tussenkomst van de koppelingsschakeling 114. De centrale verwerkingsschakeling 116 bewerkt ook via de koppelingsschakeling 114 ontvangen beeldgegevens om snelle Fourier-transformaties uit te voeren teneinde de verworven gegevens van het tijdsdomein naar het frequentiedomein om te zetten, en de gegevens tot een betekenisvol beeld te 25 reconstrueren. De centrale verwerkingsschakeling kan ook zijn ingericht voor het kwantificeren van metabolietconcentratie/verhoudingen voor metabolieten van belang (bijvoorbeeld NAA) uit de spectrale gegevens als een indicator van een neurodegeneratieve ziekte; en voor het bewaken van de verandering in de metabolietconcentratie voor NAA over 30 een tijdsperiode door het behandelingsproces heen als een indicator van verdere ontwikkeling of verbetering van de neurodegeneratieve ziekte. Het beeldvormingssysteem kan een .nabewerkingscomponent in de centrale verwerkingseenheid hebben om de kwantificatie- en/of bewa-kingsfunctie uit te voeren of de nabewerkingscomponent kan een deel 35 van een op een locatie op afstand gesitueerde externe inrichting, bijvoorbeeld in de kliniek van de arts, zijn. De geheugenschakeling 118 dient voor het bewaren van dergelijke gegevens, alsmede pulsreeksbe-schrijvingen, configuratieparameters, enz. De koppelingsschakeling 120 maakt het de systeembesturing 94 mogelijk om configuratieparameters, 1028000- - 12 - beeldprotocol en commandoinstructies, enz. te ontvangen en te verzenden .

Het bedienerkoppelingsstation 96 bevat één of meer invoerin-richtingen 122 tezamen met één of meer weergave- of uitvoerinrichtin-5 gen 124. In een typische toepassing zal de invoerinrichting 122 een conventioneel bedienertoetsenbord of andere bedienerinvoerinrichting bevatten voor het selecteren van beeldtypen, beeldplakoriëntaties, configuratieparameters, enz., en voor het besturen van het onderzoek. De weergave/uitvoerinrichting 124 zal typisch een computermonitor be-10 vatten voor het weergeven van de selecties van de bediener alsmede voor het bekijken van afgetaste en gereconstrueerde beelden. Dergelijke inrichtingen kunnen ook afdrukinrichtingen of andere randapparatuur bevatten voor het produceren van kopieën van de gereconstrueerde beelden.

15 Verschillende aspect van de onderhavige technieken zijn voorde lig, aangezien deze resulteren in gevoeligheidsdetectie van veranderingen in metabolietconcentraties of metabolietconcentratieverhoudin-gen (in het bijzonder NAA, NAA/Cr) als gevolg van neurodegéneratieve ziekten of behandeling van dergelijke ziekten. De technieken kunnen 20 worden gebruikt voor diagnose van neurodegeneratieve ziekten (bijv., AD) in het bijzonder alsmede voor het vaststellen van de reactie op de behandeling van deze ziekten. Deze technieken zijn op gunstige wijze meer gevoelig voor het detecteren van met een vroeg stadium van een ziekte geassocieerde veranderingen dan de huidig toegepaste MRS-tech-25 nieken. Bovendien vereisen aspecten van de onderhavige techniek een kleinere groepsomvang voor een klinische medicijntest, hetgeen de kosten van de test aanzienlijk verlaagt.

Hoewel slechts bepaalde kenmerken van de uitvinding hierin zijn getoond en beschreven, zullen vele modificaties en veranderingen dui-30 delijk zijn voor de vakman. Het is derhalve duidelijk, dat de bijgevoegde conclusies bedoeld zijn om dergelijke modificaties en veranderingen te bestrijken als vallende binnen het wezen van de uitvinding.

1029000-!

Claims (7)

1. MR-spectroscopiesysteem (88), omvattende: een reeks van gradiëntspoelen (104) voor het produceren van een bestuurd gradiëntveld; een radiofrequentiespoel (106) voor het toevoeren van excita-5 tiesignalen aan een subject van belang; een detectiespoel (106) voor het detecteren van uit de excita-tiesignalen resulterende magnetische-resonantiesignalen; een besturings- en verwervingsschakeling (92), die is ingericht om de reeks van gradiëntspoelen en RF-spoelen van energie te voorzien 10 en om magnetische-resonantiespectroscopiegegevens te verwerven, waarbij resonanties in de spectrale gegevens via een gegevensverwervings-protocol worden onderdrukt, om gegevenskwantificatienauwkeurigheid voor metabolieten van belang te verbeteren; een systeembesturingsschakeling (94), die is ingericht om een 15 beeld, dat metabolietonderscheiding heeft, uit de verworven magneti-sche-resonantiespectroscopiegegevens te verwerven; en een nabewerkingscomponent (116), die is ingericht voor het kwantificeren van een metabolietconcentratie of een metabolietconcen-tratieverhouding voor ten minste N-acetylaspartaat en/of N-acetylas-20 partaat/creatine uit de spectrale gegevens als een indicator van een neurodegeneratieve ziekte.

2. MR-spectroscopiesysteem (88) volgens conclusie 1, waarin de resonanties in het spectrum, die zijn onderdrukt, behoren tot gluta- 25 maat en glutamine.

3. Computerleesbaar medium voor het opslaan van computerin-structies voor het diagnosticeren en behandelen van een neurodegeneratieve ziekte, waarbij de computerinstructies instructies omvatten 30 voor: het verwerven van van de hersenen van een subject afkomstige magnetische-resonantiespectroscopiegegevens, terwijl resonanties in het spectrum worden onderdrukt, om de kwantificatienauwkeurigheid voor metabolieten van belang te verbeteren; en 35 het kwantificeren van een metabolietconcentratie of een metabo- lietconcentratieverhouding voor ten minste N-acetylaspartaat en/of N- 1 029000 * u acetylaspartaat/creatine uit de spectrale gegevens als een indicator van een neurodegeneratieve ziekte.

4. Werkwijze voor het verbeteren van de gevoeligheid en/of spe-5 cifiekheid van een magnetische-resonantiespectroscopiebeeldvormings- techniek in het detecteren van een neurodegeneratieve ziekte, waarbij de werkwijze omvat: het verwerven van van de hersenen van een subject (100) afkomstige magnetische-resonantiespectroscopiegegevens door gebruik te ma-10 ken van een gegevensverwervingstechniek, die resonanties in een spectrum onderdrukt, terwijl van metabolieten van belang in het spectrum afkomstige spectrale pieken worden behouden; en het kwantificeren van een concentratie of concentratieverhou-dingen van een aantal in het spectrum aanwezige metabolieten, waarin 15 de gegevensvervingstechniek PRESS-J is.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin de resonanties in het spectrum, die zijn onderdrukt, behoren tot glutamaat en glutamine.

6. Werkwijze volgens elk van de conclusies 4-5, verder omvat tende het detecteren van een verandering in de tijd in de metaboliet-concentratie of metabolietverhoudingen van ten minste N-acetylaspar-taat en/of N-acetylaspartaat/creatine.

7. Werkwijze volgens elk van de conclusies 4-6, waarin de neurodegeneratieve ziekte de ziekte van Alzheimer is. 1029000