NL1028564C2 - Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them. - Google Patents

Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them. Download PDF

Info

Publication number
NL1028564C2
NL1028564C2 NL1028564A NL1028564A NL1028564C2 NL 1028564 C2 NL1028564 C2 NL 1028564C2 NL 1028564 A NL1028564 A NL 1028564A NL 1028564 A NL1028564 A NL 1028564A NL 1028564 C2 NL1028564 C2 NL 1028564C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
branched
linear
alkyl
alkoxy
group
Prior art date
Application number
NL1028564A
Other languages
Dutch (nl)
Inventor
Geert Jan Sterk
Bernardus Rademaker
Original Assignee
Rademaker Holding B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rademaker Holding B V filed Critical Rademaker Holding B V
Priority to NL1028564A priority Critical patent/NL1028564C2/en
Priority to PCT/NL2006/000142 priority patent/WO2006098620A1/en
Application granted granted Critical
Publication of NL1028564C2 publication Critical patent/NL1028564C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Toepassing van een coumarine-groep omvattende derivaten voor de bereiding van een antiviraal middel, coumarine-group omvattende derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en farmaceutische preparaten die deze bevatten 5Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van een coumarine-groep omvattende 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten en pyridine-5-carbonzuuresterderivaten voor de bereiding van een antiviraal middel.The present invention relates to the use of a coumarin group comprising 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and pyridine-5-carboxylic acid ester derivatives for the preparation of an antiviral agent.

1010

De toepassing van een coumarine-groep omvattende 1,4- dihydropyridine-5-carbonzuurester-derivaten als antivirale middelen is bekend uit de Internationale octrooiaanvraag WO 01/14370 (Rephar-tox B.V.). De virusaandoeningen kunnen dergelijke virusaandoeningen 15 zijn veroorzaakt door: 1 Adenovirus type 2 2 Coxsackie virus B4 3 Cytomegalovirus (AD-169 stam; Davis stam) 4 Herpes simplex virus 1 (KOS; F; Mclntyre; TK-B2006; 20 TK-VMW1837; TK-Cheng C158/77; TK-Field C137/101) 5 Herpes simplex virus-2 (G; 196; Lyons) 6 HIV-1 7 HIV-2The use of a coumarin group comprising 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives as antiviral agents is known from International Patent Application WO 01/14370 (Rephar-tox B.V.). The virus diseases can be such virus diseases caused by: 1 Adenovirus type 2 2 Coxsackie virus B4 3 Cytomegalovirus (AD-169 strain; Davis strain) 4 Herpes simplex virus 1 (KOS; F; Mclntyre; TK-B2006; 20 TK-VMW1837; TK-Cheng C158 / 77; TK-Field C137 / 101) Herpes simplex virus-2 (G; 196; Lyons) 6 HIV-1 7 HIV-2

8 Influenza virus A8 Influenza virus A

25 9 Influenza virus B25 9 Influenza virus B

10 Parainfluenza-3 virus 11 Polio virus-1 12 Reovirus 13 Respiratory syncytial virus 30 14 Semliki forest virus 15 Sindbis virus 16 Vaccinia virus 17 Varicella zoster virus (TK+ OKA stam; TK+ YS stam; TK- 07/1 stam; TK- YS/R stam; 35 18 Vesicular stomatitus virus.10 Parainfluenza-3 virus 11 Polio virus-1 12 Reovirus 13 Respiratory syncytial virus 30 14 Semliki forest virus 15 Sindbis virus 16 Vaccinia virus 17 Varicella zoster virus (TK + OKA strain; TK + YS strain; TK-07/1 strain; TK-YS / R strain; 18 Vesicular stomatitis virus.

De onderhavige uitvinding beoogt een nieuwe toepassing te verschaffen .The present invention has for its object to provide a new application.

1028564 21028564 2

Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van een coumarine-groep omvattende verbindingen met de algemene formule (I) of (II) 5 (I) (II) .^R4 UK1 0 ff R. R.The present invention therefore relates to the use of a coumarin group comprising compounds of the general formula (I) or (II) 5 (I) (II).

^ Y jT R2 R3' R3 R3' H R3 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai-10 re of vertakte (C1-6) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-15 de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 20 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) -°-xOC?rs 25 waarbij 1028564 3 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)ra-Y-(CH2) it-O, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 5 Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voor-10 stelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, 15 R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereolsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of 20 behandelen van Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).R 2, R 3, R 3, R 3, H, R 3 wherein R represents hydrogen, CN, NO 2, or a -COOR 'group, wherein R' is a linear or branched (C 1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of Formula III (III) -0 -OCOC wherein 1028564 represents X a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) ra-Y- (CH 2) it-O, where n ranges from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and 5 Y represents phenylene, (C 3-8) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; with the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, as well as the N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).

Opgemerkt wordt dat meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn.It is noted that more than 1 R 1 and R 6 groups may be present.

In de onderhavige aanvrage bezit een eventueel aanwezige alkyl-groep, alkanolgroep of alkoxygroep bij voorkeur 1 of 2 koolstofato-25 men. Een alkanol is een met een hydroxylgroep gesubstitueerde alkyl-groep.In the present application, an optionally present alkyl group, alkanol group or alkoxy group preferably has 1 or 2 carbon atoms. An alkanol is an alkyl group substituted with a hydroxyl group.

Onder de term cycloalkyl wordt in de onderhavige aanvrage een cycloalkylgroep verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen.In the present application, the term cycloalkyl is understood to mean a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms.

Onder halogeen wordt een halogeenatoom verstaan gekozen uit de 30 groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium, bij voorkeur fluor of chloor.Halogen is understood to be a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.

SARS wordt veroorzaakt door een virus dat SARS-CoV (SARS asso-ciated corona virus) wordt genoemd.SARS is caused by a virus called SARS-CoV (SARS associated corona virus).

De grootste groep van de in het vak bekende anti-virale verbin-35 dingen omvat de nucleoside-analoga. Een groot nadeel daarvan is dat virusstammen daar in toenemende mate resistentie tegen ontwikkelen. Om deze reden is er een grote behoefte aan nieuwe verbindingen met een anti-virale werking.The largest group of anti-viral compounds known in the art include the nucleoside analogs. A major disadvantage of this is that virus strains are increasingly developing resistance to it. For this reason there is a great need for new compounds with an anti-viral effect.

1 028564_ 41 028564_ 4

Gevonden is dat de verbindingen met de formules (I) en (II), welke geen nucleoside-analoga zijn, uitstekende anti-virale activiteit tegen SARS vertonen. Het belang van een doelmatig middel tegen SARS kan nauwelijks voldoende benadrukt worden.It has been found that the compounds of formulas (I) and (II), which are not nucleoside analogues, exhibit excellent anti-viral activity against SARS. The importance of an effective means against SARS can hardly be sufficiently emphasized.

5 In de literatuur zijn ook andere coumarinederivaten beschreven met een antivirale activiteit. Zo beschrijft de Internationale octrooiaanvrage W092/18123 coumarinederivaten en als meest verwante verbindingen alkoxycoumarinederivaten. Van deze verbindingen wordt aangegeven dat ze geschikt zijn voor de remming van de replicatie van 10 retrovirussen.Other coumarin derivatives with antiviral activity have also been described in the literature. For example, International Patent Application WO92 / 18123 describes coumarin derivatives and as most related compounds alkoxycoumarin derivatives. These compounds are indicated to be suitable for inhibiting the replication of retroviruses.

Verbindingen die de voorkeur genieten zijn die waarbij R4 een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep is.Preferred compounds are those in which R 4 is an optionally substituted coumarin-4-yl group.

Verder zijn R2 en R3, R3' bij voorkeur gekozen uit een optioneel gesubstitueerde coumarin-4-yl-groep en een optioneel gesubstitu-15 eerde coumarin-7-yl-groep.Furthermore, R2 and R3, R3 'are preferably selected from an optionally substituted coumarin-4-yl group and an optionally substituted coumarin-7-yl group.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een couma-rine-groep-omvattende pyridine-5-carbonzuuresterderivaat met de formule IThe present invention also relates to a coumarin group-comprising pyridine-5-carboxylic acid ester derivative of the formula I

20 (I) JR4 CH1 YY F12 R3' R3 waarbij 25 R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai re of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan 30 niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci_6) alkanol, carboxami-de voorstelt; 1028564 5 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 5 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) —CC£ 10 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)„-Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 15 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (Cï-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; 20 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groe-25 pen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan 30 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base.(I) JR4 CH1 YY F12 R3 'R3 where R represents hydrogen, CN, NO2 or a -COOR' group, where R 'is a linear or branched (C1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) -CC 10 where X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) 4 - Y- (CH 2) k ~ 0, wherein n ranges from 1 to 6, m and 15 k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and Y represents phenylene, (C 1-6) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; with the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, as well as the N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule (I) 35 1028564_ (I) 6 .JR4 (i J-ri 0 R2The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) 1028564 (I) 6.

Ra’ R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR' -groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-e) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van water-15 stof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) waarbij 25 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)ra- Y-(CH2)k_0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 02S564_ 7 Y fenyleen, (C3-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, door een verbinding met de formule (II) 15 (II) .^R4 [I J-R1 0 YY^2 I H I *V R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals hiervoor gedefinieerd, te onderwerpen aan een oxydatie onder oplevering van het coumarine-derivaat met de formule (I).R a 'R 3 where R is hydrogen, CN, NO 2 or a -COOR' group, wherein R 'is a linear or branched (C 1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, esterified or not with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) wherein X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) r Y - (CH 2) k -0, where n is different from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and 1 02 S 564 7 Y represents phenylene, (C 3-6) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; With the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, by a compound of formula (II) (II). ^ R4 [I J-R1 YY ^ 2 IHI * V R3 where R, R1, R2, R3, R3 'and R4 are as defined above, to be subjected to an oxidation to yield the coumarin derivative with the formula (I).

20 Geschikte bromeringsreagentia voor het uitvoeren van stap a) zijn, bijvoorbeeld, broom, fosfortribromide, N-broomsuccinimide, py-ridiniumbromideperbromide.Suitable bromination reagents for carrying out step a) are, for example, bromine, phosphorus tribromide, N-bromosuccinimide, pyridinium bromide perbromide.

Na stap a) en/of b) kan een zuiveringsstap worden uitgevoerd, bijvoorbeeld chromatografie over silica of kristallisatie, waarbij 25 het gezuiverde product in de daaropvolgende stap kan worden gebruikt.After step a) and / or b) a purification step can be carried out, for example chromatography on silica or crystallization, wherein the purified product can be used in the subsequent step.

Geschikte oxidatiemiddelen voor het uitvoeren van stap c) zijn, bijvoorbeeld, 3-chloorperbenzoëzuur, waterstofperoxide, zilveroxide, hydroxy(tosyloxy)joodbenzeen.Suitable oxidizing agents for carrying out step c) are, for example, 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, silver oxide, hydroxy (tosyloxy) iodobenzene.

De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op coumarine- 30 derivaten met de formule (II) 1028564 - - τ 8 (II) .~R4 [I rj-R1 9 R. X.The present invention further relates to coumarin derivatives of the formula (II) 1028564 - - τ 8 (II).

r^N'^i I h I V R3 5 waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-e) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, 10 fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een bete-15 kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt ! 20 (III) »CC£ waarbij 25 X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m- Y- (CH2) k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1 028564_ 9 Y fenyleen, (C3_e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci_e) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, met uitzondering van die 15 verbindingen met de formule (II) waarbij R = CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een (Ci—Ce) alkylgroep is;R3 represents R3 where R 'is hydrogen, CN, NO2 or a -COOR' group, where R 'is a linear or branched (C1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether esterified or not with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III! (III) »C C £ where 25 X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) m - Y - (CH 2) k-0, where n ranges from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and 1 028564-9 Y represents phenylene, (C 3-6) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; With the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl as well as the N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, with the exception of those compounds of formula (II) wherein R = CN, NO 2 or a -COOR 'group, wherein R' is a (C 1 -C 6) alkyl group;

Rl = R6 of R4; R2 = (C1-C6) alkoxy of R4; 20 R3 = H of R4; R4 = een coumarinegroep met formule III; R5 = H, (Ci-Ci) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino; R6 = H, (Ci-Cö) alkyl, (C1-C6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, car-25 bonzuur, al dan niet veresterd met een (Ci-Ce) alkanol, carboxamide, al dan niet gesubstitueerd met 1-2 (Ci-C6) alkylgroepen; X = een enkele binding, -(CH2)n-0-, of - (CH2)m-Y- (CH2) *-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 30 Y = fenyleen, cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2)-alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom is; waarbij geldt dat (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-C6) alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, in 35 het bijzonder chloor of fluor, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2 en R3 gelijk is aan R4, 1Ó28664_ 10 alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, waarbij meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn, de (Ci-C*) alkyl en (Ci-C6) alkoxy lineair of vertakt zijn, onder de term cycloalkyl een cycloalkylgroep 5 wordt verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen, en onder halogeen een ha-logeenatoom wordt verstaan gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium.R1 = R6 or R4; R2 = (C1 -C6) alkoxy or R4; R 3 = H or R 4; R 4 = a coumarin group of formula III; R 5 = H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; R 6 = H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a (C 1 -C 6) alkanol, carboxamide, unsubstituted or substituted by 1 -2 (C 1 -C 6) alkyl groups; X = a single bond, - (CH2) n-O-, or - (CH2) mY- (CH2) * -0, where n ranges from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and Y is phenylene, cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; wherein (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, in particular chlorine or fluorine, and nitro; with the proviso that at least 1 of the R 1, R 2 and R 3 groups is equal to R 4, 1 886 664 and its N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, with more than 1 R 1 and R 6 groups may be present, the (C 1 -C 4) alkyl and (C 1 -C 6) alkoxy are linear or branched, the term cycloalkyl is understood to mean a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, and halogen is understood to be a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or iodine.

De disclaimer beoogt alle verbindingen uit te sluiten zoals beschreven in WO 01/14370 en de daaraan ten grondslag liggende Neder-10 landse octrooiaanvraag NL1012886.The disclaimer intends to exclude all compounds as described in WO 01/14370 and the underlying Dutch patent application NL1012886.

Tenslotte heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of vulstof omvat.Finally, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or filler.

15 De onderhavige uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de volgende uitvoeringsvormen en in vivo experimenten. Uitgangsstoffen zijn hetzij commercieel verkrijgbaar, hetzij analoog aan bekende verbindingen voor de vakman gemakkelijk te bereiden. Bekende uitgangsstoffen zijn beschreven in PCT WO 94/12488.The present invention will now be elucidated on the basis of the following embodiments and in vivo experiments. Starting materials are either commercially available or easily analogous to known compounds for those skilled in the art to prepare. Known starting materials are described in PCT WO 94/12488.

20 De uitvinding zal thans worden toegelicht aan de hand van de navolgende voorbeelden.The invention will now be elucidated with reference to the following examples.

VOORBEELDENEXAMPLES

25 I) Bereiding van verbindingenI) Preparation of compounds

Bekende en nieuwe verbindingen werden bereid onder gebruikmaking van de Werkwijzen A tot C zoals beschreven in de Internationale octrooiaanvraag WO 01/14370, en de werkwijzen D en E, zoals hieronder beschreven. λ 30Known and novel compounds were prepared using Methods A to C as described in International Patent Application WO 01/14370, and Methods D and E as described below. λ 30

Ia) Werkwijze DIa) Method D

welke de stappen omvat van a) het onderwerpen van 2,6-dimethyldihydropyridine-derivaat met de formule 35 1028564_ 11 R4 |l J-R1 o rvAsJ<r2 k' H R3 waarbij 5 R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai re of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-$) alkyl, lineaire of vertakte (Ci_6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan 10 niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-$) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; 15 R3, R3' waterstof voorstellen; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) —CC£ 20 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 25 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (Cï-e) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; 1 028564 12 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen 5 en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; aan een bromering onder oplevering van de bereiding van 2-bromomethyl derivaten en bis-2-bromomethyl-derivaten met de formules 10 (IV) (V) R4 ^.R4 (f j~R1 (j j-Ri ff ff R. Jk II II R2 ^fl II R2which comprises the steps of a) subjecting 2,6-dimethyldihydropyridine derivative of the formula 102 1028564 11 R 4 | 1 J-R 1 rvAsJ <r 2 k 'H R 3 wherein 5 R is hydrogen, CN, NO 2 or a -COOR' -group, wherein R 'is a linear or branched (C 1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'represent hydrogen; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) -CC 20 where X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) m Y - (CH 2) k ~ 0, where n ranges from 1 to 6, m and 25 k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and Y represents phenylene, (C 1-6) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; to a bromination yielding the preparation of 2-bromomethyl derivatives and bis-2-bromomethyl derivatives of the formulas 10 (IV) (V) R 4 -R 4 (f 1 -R 1 (y-R 1 ff ff R. Jk II II R2 ^ II II

Η I I Η IΗ I I Η I

Br Br Br 15 waarbij R, Rl, R2 en R4 zijn zoals hiervoor gedefinieerd b) het onderwerpen van het product van stap a) aan een reactie met een hydroxycoumarine corresponderend met de formule (VI) (VI)Br Br Br 15 wherein R, R1, R2 and R4 are as defined above b) subjecting the product of step a) to a reaction with a hydroxycoumarin corresponding to the formula (VI) (VI)

Ho~xOC?R5Ho ~ xOC? R5

20 V20 V

waarbij X en R5 zijn zoals hiervoor gedefinieerd, onder oplevering van een verbinding met de formule II 25 (II) 1028564 13 ^.R4 Τίί RNJsvJl^R2 I H I R3' R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals hiervoor zijn gedefinieerd onder de voorwaarde dat ten minste 1 van R3 en R3' een optioneel gesubstitueerde coumarinyl-groep is.wherein X and R5 are as defined above, yielding a compound of formula II (R) (II) 1028564 13 R4, R1, R1, R2, R3, R3 and R4 are defined above with the proviso that at least 1 of R3 and R3 'is an optionally substituted coumarinyl group.

5 De werkwijze voor de bereiding van het 2- broomethyldihydropyridinederivaat, tussenproduct verkregen na stap a) , verloopt analoog met die beschreven door D. Alker et al in: Te-trahedron Letter, blz. 1479-1482, 1990.The process for the preparation of the 2-bromoethyldihydropyridine derivative, obtained after step a), is analogous to that described by D. Alker et al in: Tetrahedron Letter, pages 1479-1482, 1990.

Vast pyridiniumbromideperbromide (15 inmol) werd portiegewijs 10 toegevoegd aan een geroerde ijskoude oplossing van een dihydropyridi-ne (10 mmol) in CH2CI2. Na volledig toevoegen werd het mengsel gedurende nog 15 minuten geroerd, gewassen met ijskoude 2 M HCl, gedroogd over MgSOi en zonder verwarmen ingedampt.Solid pyridinium bromide perbromide (15 inmol) was added portionwise to a stirred ice-cold solution of a dihydropyridine (10 mmol) in CH 2 Cl 2. After complete addition, the mixture was stirred for an additional 15 minutes, washed with ice-cold 2 M HCl, dried over MgSO 4 and evaporated without heating.

Het overblijvende materiaal werd samen met 15 mmol een hydroxy-15 coumarine corresponderend met de formule (III) en 20 mmol K2CO3 in DMF opgelost. Het mengsel werd gedurende 6 uur bij 60°C verwarmd, tot kamertemperatuur afgekoeld en in water gegoten. Het precipitaat werd afgefiltreerd, opgelost in CH2CI2 en op een silica gel-kolom gebracht. Elutie met ethylacetaat en kristallisatie uit ethanol leverde 20 de 2 verbindingen op (een 2,6-bis-(coumarinyloxymethyl)1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester en een 2- (coumarinyloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester derivaat).The remaining material was dissolved in DMF together with 15 mmol of a hydroxy-15 coumarin corresponding to the formula (III) and 20 mmol of K 2 CO 3. The mixture was heated at 60 ° C for 6 hours, cooled to room temperature and poured into water. The precipitate was filtered off, dissolved in CH 2 Cl 2 and placed on a silica gel column. Elution with ethyl acetate and crystallization from ethanol yielded the 2 compounds (a 2,6-bis- (coumarinyloxymethyl) 1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester and a 2- (coumarinyloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3) , 5-carboxylic acid diethyl ester derivative).

Werkwijze D is in het schema van de enige tekening gevisuali-25 seerd, waarbijMethod D is visualized in the diagram of the only drawing, wherein

1: pyridiniumbromideperbromide in CH2Cl2, 0°C 2: hydroxycoumarine, K2CO3, DMF, 60°C1: pyridinium bromide perbromide in CH 2 Cl 2, 0 ° C 2: hydroxycoumarin, K 2 CO 3, DMF, 60 ° C

Ib) Werkwijze EIb) Method E

30 De werkwijze voor de bereiding van de pyridine-derivaten vol gens de uitvinding verloopt analoog met die beschreven door Kang- 1 02 85 64 14The process for the preparation of the pyridine derivatives according to the invention proceeds analogously to that described by Kang-I 02 85 64 14

Hyeok Lee and Kwang-Youn Ko in Buil. Korean Chem. Soc, 2_3, blz. 1505-1506, 2002. Volgens de uitvinding wordt als uitgangsstof een verbinding met de formule (II) gebruikt.Hyeok Lee and Kwang-Youn Ko in Bull. Korean Chem. Soc. 2-3, pp. 1505-1506, 2002. According to the invention, a compound of the formula (II) is used as starting material.

5 Een mengsel van 10 mmol van een dihydropyridine met de formule (II) en 12 mmol hydroxy(tosyloxy)joodbenzeen als oxidatiemiddel in dichloormethaan werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gewassen met 1 M bicarbonaat. De organische oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd ge- 10 zuiverd met behulp van met behulp van chromatografie over silica (elutiemiddel: ethylacetaat of een mengsel van ethylacetaat en hex-aan) .A mixture of 10 mmol of a dihydropyridine of the formula (II) and 12 mmol of hydroxy (tosyloxy) iodobenzene as an oxidizing agent in dichloromethane was stirred at room temperature for 5 minutes and then washed with 1 M bicarbonate. The organic solution was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by chromatography on silica (eluent: ethyl acetate or a mixture of ethyl acetate and hexane).

15 Onder gebruikmaking van de werkwijzen A tot E werden, uitgaande van de geschikte uitgangsverbindingen, de volgende verbindingen bereid (Tabel 1). De massa (M+H) van de bereide verbindingen werd gemeten met behulp van ESI (electron spray impact) massaspectrometrie via continue flow injectie met een LCQ Deca (Finnigan).Using methods A to E, starting from the appropriate starting compounds, the following compounds were prepared (Table 1). The mass (M + H) of the prepared compounds was measured by ESI (electron spray impact) mass spectrometry via continuous flow injection with an LCQ Deca (Finnigan).

2020

Tabel 1Table 1

Rep Voor- Naam werk- M+HRep For- Name of work- M + H

id beeld wijze 001 31 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 004 32 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diëthyl ester 007 33 4-{4-[2- (6,7-Dimethyl-2-oxo-2H- C 562 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 010 34 2,6-Dimethyl-4-[4-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine- 102 85 64___ 15 3,5-carbonzuurdiëthylester 012 J5 4-{4-[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen- C 564 4-yloxy)ethoxy]fenyl} -2,6-dimethyl- 1.4- dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 013 36 2,6-Dimethyl-4-[3-(2-oxo-2H-chromen- C 490 4-yloxy)fenyl]-1,4-dihydropyridine- 3.5- carbonzuurdiëthylester 019 ”37 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl]-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 025 38 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- E 535 4a,8a-dihydro-2H-chromen-4-yloxymethyl)-pyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 030 39 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-4-yloxymethyl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 031 40 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxymethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylestericarboxylic acid diëthyl ester 20- 41 2,6-Dimethyl-4-fenyl-l, 4- A 564 106 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5-(2-(2-[2-(2-oxo-2H-chromen-4-yloxy)ethoxy]-ethoxy}-ethyl) ester 041 42 2-Methyl-4-(2-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 044 43 2,6-Dimethyl-4fenyl-l,4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethyl] ester 1Ό28564 16 045 44 2,6-Dimethyl-4fenyl-l,4- Γα 490 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-[2-(2-oxo-2H-chromen- 7-yloxy)ethyl] ester 046 45 2, 6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4- A 535 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethylester 5-(2-(2-oxo-2H-chromen- 7-yloxy)ethyl] ester 047 46 2, 6-Dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4- A 549 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 049 47 2,6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-4- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluoromethylfenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 056 48 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 577 chromen-7-yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 057 49 2, 6-Bis- (4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 751 yloxymethyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur diisopropyl ester 002 50 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl}—1,4 — dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 003 51 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-1,4-dihydropyridine-3,5- 006 52 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl} — 1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 009 53 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(oxo- C 602 trifluormethyl-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4- 1028564 17 dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester “ÖÏÏ 54 2,6-Dimethyl-4-{4-[2-(3,4,8- C 576 trimethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 014 55 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 015 56 2, 6-Dimethyl-4-{2-[2-(3,4,8- C 578 trimethyl-2-oxo-4a,5-dihydro-2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 017 57 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 018 58 2,6-Dimethyl-4-{2-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 020 59 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-4-propyl- C 576 2H-chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5- carbonzuurdiëthylester 021 60 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(2-oxo-2H- C 534 chromen-7-yloxy)ethoxy]fenyl}—1,4- dihydropyridine-3,5- carbonzuurdiëthylester 022 61 2,6-Dimethyl-4-{3-[2-(4-methyl-2-oxo- C 548 2H-chromen-6-yloxy)ethoxy]fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 023 62 2-Methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1, 4- 1028564 18 dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 024 63 4-(2-Cyclohexylmethoxyfenyl)-2- B 574 methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 20- 66 2,6-Dimethyl-4-{2-[4-(2-oxo-2H- Tc 534 130 chromen-4-yloxy)-butoxy]fenyl}-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdimethylester 032 68 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- B 535 2H-chroraen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 033 69 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 549 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 034 70 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 yloxymethyl)-4-(2- trifluormethylfenyl)-1,4- dihydropyridine- 3,5carbonzuurdiëthylester- 036 ~TÏ 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- 5 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 035 72 2, 6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 037 73 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(2- 1028564 19 trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 038 74 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- D 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 039 75 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 040 76 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 723 yloxymethyl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 043 77 2, 6-Dimethyl-4fenyl-l, 4- A 504 dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur 3-ethylester 5-[2-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)ethyl] ester 027 78 2-Methyl-4-(4-nitrofenyl)-6-(2-oxo- D 535 2H-chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 029 79 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-4-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 042 80 4-(2-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 052 81 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-7- B 558 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028564 20 028 82 4-(4-Nitrofenyl)-2,6-bis-(2-oxo-2H- [~D 695 chromen-7-yloxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiëthylester 050 83 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- B 572 chromen-6-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 053 84 2, 6-Bis-(2-oxo-2H-chromen-7- D 718 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-carbonzuurdiëthylester 055 85 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 051 86 2,6-Bis-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-6- D 746 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 054 87 2-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-2H- 5 572 chromen-7-yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 048 88 2-Methyl-6-(2-oxo-2H-chromen-4- D 558 yloxymethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-carbonzuurdiëthylester 1028564 21The method is 001 31 2,6-Dimethyl-4- {4- [2- (2-oxo-2H-C 534-chromium-7-yloxy) -ethoxy] -phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 004 32 2,6-Dimethyl-4- {4- [2- (2-oxo-4-propyl-C 576 2 H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylic acid diethyl ester 007 33 4- {4- [2- (6,7-Dimethyl-2-oxo-2H-C 562 chrome-4-yloxy) ethoxy] phenyl} -2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 010 34 2,6-Dimethyl-4- [4- (2-oxo-2H-chromium-C 490-4-yloxy) phenyl] -1,4-dihydropyridine-102 85 64-_0 3, 5-carboxylic acid diethyl ester 012 J5 4- {4- [2- (7-Methoxy-2-oxo-2H-chloro-C 564-4-yloxy) ethoxy] phenyl} -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5 -carboxylic acid diethyl ester 013 36 2,6-Dimethyl-4- [3- (2-oxo-2H-chromium-C 490-4-yloxy) phenyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 019 "37 2,6-Dimethyl -4- {3- [2- (2-oxo-2H-C 534 chromium-4-yloxy) ethoxy] phenyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 025 38 2-Methyl-4- (3 -nitrophenyl) -6- (2-oxo-E 535 4a, 8a-dihydro-2H-chromium-4 -yloxymethyl) -pyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 030 39 2-Methyl-4- (2-nitrophenyl) -6- (2-oxo-B 535 2H-chromium-4-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3 5-carboxylic acid diethyl ester 031 40 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-B 549 chrome-6-yloxymethyl) -4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- carboxylic acid diethyl estericarboxylic acid diethyl ester 20-41 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4,456,606 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl ester 5- (2- (2- [2- (2- oxo-2H-chromium-4-yloxy) ethoxy] -ethoxy} -ethyl) ester 041 42 2-Methyl-4- (2-nitrophenyl) -6- (2-oxo-B 535 2H-chromium-7-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 044 43 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-A 504 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 5- [2- (4-methyl-2) -oxo-2H-chromium-7-yloxy) -ethyl] ester 1,252,664 16 045 44 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4,4-490 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 5- [2- (2 -oxo-2H-chromen-7-yloxy) ethyl] ester 046 45 2, 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4- A 535 dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ac id 3-ethyl ester 5- (2- (2-oxo-2H-chromium-7-yloxy) ethyl] ester 047 46 2, 6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4- A 549 dihydropyridine-3 5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 5- [2- (4-methyl-2-oxo-2 H-chromium-6-yloxy) ethyl] ester 049 47 2,6-Bis- (2-oxo-2 H-chromium-4 - D 718 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 056 48 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-B 577 chrome-7- yloxymethyl) -4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester 057 49 2, 6-Bis- (4-methyl-2-oxo-2H-chrome-7-D 751 yloxymethyl ) -4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester 002 50 2,6-Dimethyl-4- {4- [2- (4-methyl-2-oxo-C 548) 2H-chromium-6-yloxy) ethoxy] phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 003 51 2,6-Dimethyl-4- {4- [2- (4-methyl-2-oxo C) 548 2 H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-006 52 2,6-Dimethyl-4- {4- [2- (2-oxo-2 H -C 534 chromium) -4-yloxy) ethoxy] phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 009 53 2,6-Dimethyl -4- {4- [2- (oxo-C 602 trifluoromethyl-2H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl) -1,4-1028564 17 dihydropyridine-3, 5-carboxylic acid diethyl ester. -4- {4- [2- (3,4,8-C 576 trimethyl-2-oxo-2H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 014 55 2,6-Dimethyl-4- {2- [2- (2-oxo-2H-C 534-chromium-4-yloxy) -ethoxy] -phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 015 56 2, 6 -Dimethyl-4- {2- [2- (3,4,8-C 578 trimethyl-2-oxo-4a, 5-dihydro-2H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl) -1,4-dihydropyridine -3,5-carboxylic acid diethyl ester 017 57 2,6-Dimethyl-4- {2- [2- (2-oxo-4-propyl-C 576 2H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl) -1,4- dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 018 58 2,6-Dimethyl-4- {2- [2- (4-methyl-2-oxo-C 548 2 H-chromium-6-yloxy) ethoxy] phenyl) -1.4 dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 020 59 2,6-Dimethyl-4- {3- [2- (2-oxo-4-propyl-C 576 2H-chromium-7-yloxy) ethoxy] phenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 021 60 2,6-Dimethyl-4- {3- [2- (2-oxo-2H-C 534 chrome) n-7-yloxy) ethoxy] phenyl} -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 022 61 2,6-Dimethyl-4- {3- [2- (4-methyl-2-oxo) C 548 2H -chromes-6-yloxy) -ethoxy] -phenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 023 62 2-Methyl-4- (3-nitrophenyl) -6- (2-oxo-B 535 2H-chromenon) 7-yloxymethyl) -1, 4- 1028564 18 dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 024 63 4- (2-Cyclohexylmethoxyphenyl) -2- B 574 methyl-6- (2-oxo-2H-chromium-7-yloxymethyl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 20-66 2,6-Dimethyl-4- {2- [4- (2-oxo-2H-Tc 534 130 chrome-4-yloxy) -butoxy] phenyl} - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 032 68 2-Methyl-4- (4-nitrophenyl) -6- (2-oxo-B 535 2H-chrorene-4-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3 5-carboxylic acid diethyl ester 033 69 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-B 549 chrome-6-yloxymethyl) -4- (4-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5- carboxylic acid diethyl ester 034 70 2-Methyl-6- (2-oxo-2H-chromium-7- B 558 yloxymethyl) -4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester er-036 ~ TI-2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-5 572 chrome-6-yloxymethyl) -4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 035 72 2, 6-Bis- (2-oxo-2H-chromium-7-D 718 yloxymethyl) -4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 037 73 2,6-Bis - (4-methyl-2-oxo-2H-chromium-6-D 746 yloxymethyl) -4- (2- 1028564 19 trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 038 74 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2 H-D 572 chromium-7-yloxymethyl) -4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 039 75 2,6-Bis- (4- methyl 2-oxo-2 H-chromium-7-D 746 yloxymethyl) -4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 040 76 2,6-Bis- (4-methyl-2) -oxo-2H-chromium-6- D 723 yloxymethyl) -4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3, 5-carboxylic acid diethyl ester 043 77 2, 6-Dimethyl-4-phenyl-1,2,4-A 504 dihydropyridine -3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 5- [2- (4-methyl-2-oxo-2H-chromium-6-yloxy) ethyl] ester 027 78 2-Methyl-4- (4-nitr ofenyl) -6- (2-oxo-D 535 2H-chromium-7-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 029 79 4- (4-Nitrophenyl) -2,6-bis- (2 -oxo-2H-D 695 chromium-4-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 042 80 4- (2-Nitrophenyl) -2,6-bis- (2-oxo-2H-D 695) chromium-7-yloxymethyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 052 81 2-Methyl-6- (2-oxo-2H-chromium-7- B 558 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 1028564 20 028 82 4- (4-Nitrophenyl) -2,6-bis- (2-oxo-2H- [~ D 695 chrome-7-yloxymethyl) -1.4 -dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 050 83 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-B 572 chrome-6-yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine- 3,5-carboxylic acid diethyl ester 053 84 2,2-Bis- (2-oxo-2H-chromium-7-D 718 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 055 85 2,6-Bis- (4-methyl-2-oxo-2H-chromium-7-D 746 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carb acid diethyl ester 051 86 2,6-Bis- (4-methyl-2-oxo-2H-chromium-6-D 746 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 054 87 2-Methyl-6- (4-methyl-2-oxo-2H-5 572 chrome-7-yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 048 88 2-Methyl -6- (2-oxo-2H-chromium-4- D 558 yloxymethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid diethyl ester 1028564 21

In Vitro activiteitIn Vitro activity

De biologische activiteit werd getest op anti-SARS activiteit middels standaardexperimenten door het Rega Instituut (Leuven, België) . De resultaten ’ (anti-virale werking en cytotoxiciteit) zijn 5 weergegeven in Tabel 2.The biological activity was tested for anti-SARS activity through standard experiments by the Rega Institute (Leuven, Belgium). The results "(anti-viral effect and cytotoxicity) are shown in Table 2.

Tabel 2Table 2

Verbinding IC50 (mg/ml) CC50 (mg/ml) volgens voor- beeld No.___ _3__2^0__>100_ _8__12__>100_ _19__lj_3__>100_ _37__lj_3__>100_ _38__3^2__>100_ _39__8^8__>100_ _43__1^5__>100_ _44__2j_0__>100_ 45 2,0 >100 IC50: Concentratie van de te testen stof waarbij de virusproductie 10 met 50 % is geremd CC50: Concentratie van de te testen stof die nodig is om de celgroei met 50% te verminderen 1 02 8564Compound IC50 (mg / ml) CC50 (mg / ml) according to example No. __ _3__2 ^ 0 __> 100_ _8__12 __> 100_ _19__lj_3 __> 100_ _37__lj_3 __> 100_ _38__3 ^ 2 __> 100_ _39__8 ^ 8 __> 100_ _43__1 ^ 5 __2> _0__2> _0__2> _0__2_0_0_2 > 100_ 45 2.0> 100 IC50: Concentration of the test chemical with virus production 10 inhibited by 50% CC50: Concentration of the test chemical necessary to reduce cell growth by 50% 1 02 8564

Claims (5)

1. Toepassing van een coumarine-groep-omvattende 1,4-5 dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en pyridine-5- carbonzuuresterderivaten 1,4-dihydropyridine-5- carbonzuuresterderivaten met de algemene formule (I) of (II) (I) (II) ^R4 ί 2~R1 ί J-R1Use of a coumarin group comprising 1,4-5 dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and pyridine-5-carboxylic acid ester derivatives 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives of the general formula (I) or (II) (I) ( II) R 4 - 2 - R 1 - J - R 1 0 II R. A A, R\ A. As Jl jL R2 jC R2 R,’ R3 R3’ H R3 10 3 3 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt;R II, AA, R 1 A. As J 1, R 2, J 2 R 2, R 3 R 3, H R 3 10 3 where R is hydrogen, CN, NO 2 or a -COOR 'group, where R' is a linear or branched ( C 1-6 alkyl group; 15 R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-6) alkanol, carboxami-de voorstelt/R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, esterified or not with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide represents / 20 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een bete kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben;R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; 25 R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) 1028564 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m-Y- (CH2) k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, ro en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m 5 en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of 10 vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 15 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base 20 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het voorkomen en/of behandelen van Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS).R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) 1028564 wherein X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) m Y - (CH 2) k-0, where n is different from 1 to 6, ro and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m 5 and k is less than or equal to 4; and Y represents phenylene, (C 3-8) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; With the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, as well as the N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS). 2. Coumarine-derivaten met de formule (I) (I) .R4 YRo R Jk γ 1¾ Ro' R3 25 ^ waarbij R waterstof, CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineai-30 re of vertakte (Ci-6) alkylgroep is, voorstelt; 1028564____ R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-5 de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy voorstelt of een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk 10 van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2>n-0-, of -(CH2)m-Y-(CH2)k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en 20 k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt;2. Coumarin derivatives of the formula (I) (I). R4 YRo R Jk γ 1¾ Ro 'R3 25 ^ wherein R is hydrogen, CN, NO2 or a -COOR' group, where R 'is a linear or is branched (C 1-6) alkyl group; 1028564____ R1 has a meaning as defined for R4 or has hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C1-6) alkyl, linear or branched (C1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) wherein X represents a single bond, - (CH 2> n-O-, or - (CH 2) m Y - (CH 2) k ~ 0, where n ranges from 1 to 6, m and 20 k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4, and Y is phenylene, (C 3-8) cycloalkylene, or one with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups substituted carbon atom; 25 R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-6) alkyl, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groe-30 pen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan 35 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base. 1028564R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; with the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, as well as the N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base. 1028564 3. Werkwijze voor het bereiden van een coumarine-derivaat met de formule (I) (I)3. Process for preparing a coumarin derivative of the formula (I) (I) 0-Ro1 X vy R2 R3' R3 5 waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt; R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, 10 fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci_6) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-e) alkanol, carboxami-de voorstelt; R2 OH, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy voorstelt of een bete-15 kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben; R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt 20 (III) waarbij 25. een enkele binding voorstelt, -(CH2)n-0-, of -(CH2)m- Y- (CH2) k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 1028564 Y fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (Ci-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-e) alkyl, lineaire of 5 vertakte (Ci-β) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voorstelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; 10 onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3, R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, door een verbinding met de formule (II) 15 (II) .^R4 Y1 R. II f*2 ΛνΛ I Η I R3' R3 waarbij R, Rl, R2, R3, R3' en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1 te onderwerpen aan een oxydatie onder oplevering van het coumarine-20 derivaat met de formule (I).O-Ro 1 X v 2 R 2 R 3 'R 3 wherein R represents hydrogen, CN, NO 2 or a -COOR' group, wherein R 'is a linear or branched (C 1-6) alkyl group; R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6) alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) wherein 25. represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) m - Y - (CH 2) k ~ 0, wherein n ranges from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and 1028564 Y represents phenylene, (C 3-8) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; With the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2, R 3, R 3 'and R 4 is selected from, optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, by a compound of formula (II) (II). R4, Y1, R11, II, R3, R3 where R, R1, R2, R3, R3 ', and R4 are as defined in claim 1, subjected to oxidation to yield the coumarin Derivative of the formula (I). 4. Coumarine-derivaten met de formule (II) (II) .~R4 T? R . ^j| II r2 I H I R,' R3 25 3 1028564_ waarbij R waterstof, CN, NO2 of een -COOR'-groep, waarbij R' een lineaire of vertakte (Ci-β) alkylgroep is, voorstelt;Coumarin derivatives of the formula (II) (II). R. ^ j | R 2 represents H 1 R 3 R 3 1028564 wherein R represents hydrogen, CN, NO 2 or a -COOR 1 group, wherein R 1 is a linear or branched (C 1-6) alkyl group; 5 R1 een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft of waterstof, fluor, chloor, broom, lineaire of vertakte (Ci-β) alkyl, lineaire of vertakte (Ci-β) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carbonzuur, al dan niet veresterd met een lineaire of vertakte (Ci-β) alkanol, carboxami-de voorstelt;R 1 has a meaning as defined for R 4 or is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether esterified or not with a linear or branched (C 1-6) alkanol, carboxamide; 10 R2 OH, lineaire of vertakte (Ci-6> alkoxy voorstelt of een bete kenis zoals gedefinieerd voor R4 heeft met uitzondering van waterstof; R3, R3' onafhankelijk van elkaar H voorstellen of onafhankelijk van elkaar een betekenis zoals gedefinieerd voor R4 hebben;R 2 represents OH, linear or branched (C 1-6 alkoxy or has a meaning as defined for R 4 with the exception of hydrogen; R 3, R 3 'independently represent H or independently have a meaning as defined for R 4; 15 R4 H of een coumarinyl-groep met formule III voorstelt (III) »CCÉ 20 waarbij X een enkele binding voorstelt, -(CH2)n_0-, of -(CH2)m-Y-(CH2)k-0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en 25. fenyleen, (C3-8) cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom voorstelt; R5 waterstof, lineaire of vertakte (Ci-e) alkyl, lineaire of vertakte (C1-6) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino voor- 30 stelt; waarbij geldt dat alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2, R3,R 4 represents H or a coumarinyl group of formula III (III) »CCÉ 20 where X represents a single bond, - (CH 2) n-O-, or - (CH 2) m Y- (CH 2) k-0, where n is different from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and 25. represents phenylene, (C 3-8) cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1-6) alkyl, linear or branched (C 1-6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; wherein alkyl, alkoxy, alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen, and nitro; with the proviso that at least 1 of the groups R1, R2, R3, 35 R3' en R4 is gekozen uit, optioneel gesubstitueerde, coumarin-4-yl en coumarin-7-yl, 1028564 alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additlezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, met uitzondering van die verbindingen met de formule (II) waarbij R = CN, N02 of een -COOR'-groep, waarbij R' een (Ci-C6) alkylgroep 5 is; R1 = R6 of R4; R2 = (Ci-C6) alkoxy of R4; R3 = H of R4; R4 = een coumarinegroep met formule III;R3 'and R4 are selected from optionally substituted, coumarin-4-yl and coumarin-7-yl, 1028564 as well as their N-oxide, stereoisomers and / or additive salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, with the exception of those compounds of the formula (II) wherein R = CN, NO 2 or a -COOR 'group, wherein R' is a (C 1 -C 6) alkyl group 5; R1 = R6 or R4; R2 = (C1 -C6) alkoxy or R4; R3 = H or R4; R 4 = a coumarin group of formula III; 10 R5 = H, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, halogeen, nitro, hydroxyl, of amino; R6 = H, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cgj alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, car-bonzuur, al dan niet veresterd met een (Ci-C6) alkanol, carboxamide, al dan niet gesubstitueerd met 1-2 (Ci-Ce) alkylgroepen;R 5 = H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, halogen, nitro, hydroxyl, or amino; R 6 = H, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 alkoxy, benzyloxy, cyano, nitro, carboxylic acid, whether or not esterified with a (C 1 -C 6) alkanol, carboxamide, unsubstituted or substituted with 1-2 (C 1 -C 6) alkyl groups; 15 X = een enkele binding, -(CH2)n-0-, of - (CH2),n-Y-(CH2)k~0, waarbij n uiteenloopt van 1 tot 6, m en k elk groter of gelijk zijn aan 1 en de som van m en k kleiner of gelijk is aan 4; en Y = fenyleen, cycloalkyleen, of een met 1 of 2 (C1-C2) -alkylgroepen gesubstitueerd koolstofatoom is; 20 waarbij geldt dat (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, (Ci-Ce) alkanol, benzyloxy, fenyleen en cycloalkyleen al dan niet kunnen zijn gesubstitueerd met 1-3 groepen gekozen uit hydroxyl, cyano, amino, halogeen, in het bijzonder chloor of fluor, en nitro; onder de voorwaarde dat ten minste 1 van de groepen Rl, R2 en R3 ge-25 lijk is aan R4, alsmede het N-oxide, stereoïsomeren en/of additiezouten ervan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of base, waarbij meer dan 1 Rl- en R6-groepen aanwezig kunnen zijn, de (C1-C6) alkyl en (Ci-C6) alkoxy lineair of vertakt zijn, onder de term cycloalkyl een cycloalkylgroep 30 wordt verstaan met 3 tot 8 koolstofatomen, en onder halogeen een ha-logeenatoom wordt verstaan gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom of jodium.X = a single bond, - (CH2) n-O-, or - (CH2), nY- (CH2) k ~ 0, where n ranges from 1 to 6, m and k are each greater than or equal to 1 and the sum of m and k is less than or equal to 4; and Y = phenylene, cycloalkylene, or a carbon atom substituted with 1 or 2 (C 1 -C 2) alkyl groups; Wherein (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkanol, benzyloxy, phenylene and cycloalkylene may or may not be substituted with 1-3 groups selected from hydroxyl, cyano, amino, halogen , in particular chlorine or fluorine, and nitro; with the proviso that at least 1 of the groups R 1, R 2 and R 3 is equal to R 4, as well as their N-oxide, stereoisomers and / or addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, wherein more than 1 R 1 and R 6 groups may be present, the (C 1 -C 6) alkyl and (C 1 -C 6) alkoxy are linear or branched, the term cycloalkyl is understood to mean a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and halogen being understood to be a halogen atom selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine or iodine. 5. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 2 35 en/of conclusie 4 bevat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of vulstof. ! 10285645. Pharmaceutical preparation containing a compound according to claim 2 and / or claim 4 together with a pharmaceutically acceptable carrier or filler. ! 1028564
NL1028564A 2005-03-17 2005-03-17 Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them. NL1028564C2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1028564A NL1028564C2 (en) 2005-03-17 2005-03-17 Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them.
PCT/NL2006/000142 WO2006098620A1 (en) 2005-03-17 2006-03-17 Use of derivatives comprising a coumarin group for the preparation of an antiviral agent, derivatives comprising a coumarin group, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1028564A NL1028564C2 (en) 2005-03-17 2005-03-17 Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them.
NL1028564 2005-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1028564C2 true NL1028564C2 (en) 2006-09-20

Family

ID=36764558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028564A NL1028564C2 (en) 2005-03-17 2005-03-17 Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them.

Country Status (2)

Country Link
NL (1) NL1028564C2 (en)
WO (1) WO2006098620A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1028569C2 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Rademaker Holding B V Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, as well as cat food.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH655110A5 (en) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd CARBOSTYRILE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM.
JPH06502845A (en) * 1990-09-07 1994-03-31 シェリング・コーポレーション Antiviral and antihypertensive compounds
EP0533902A1 (en) * 1991-04-10 1993-03-31 Octamer, Inc. A method for inhibition of retroviral replication
NL1012886C1 (en) * 1999-08-23 2001-02-26 Rephartox 1,4-Dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and process for their preparation.
GB9930061D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Quinolone compounds for use in treating viral infections
AU2003275450A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006098620A1 (en) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101173892B1 (en) Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP7123429B2 (en) Bicyclic fused ring system nucleocapsid inhibitors and their use as drugs to treat hepatitis B
JPH0370706B2 (en)
JP2020526569A (en) Intracyclic thiamidinoamide-arylamide compounds and their uses for the treatment of hepatitis B
CN108264520B (en) Compound for treating hepatitis B and application thereof
EA039784B1 (en) Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JPH04502322A (en) Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazin-4-ones
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
NL7909024A (en) 1,4-DIHYDROPYRIDINS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE COMPOUNDS.
JPH09512542A (en) D Bottom 4 Benzofuran Derivatives as Receptor Antagonists
Guzman et al. Vilsmeier-Haack reaction with glutarimides. Synthesis of 2, 6-dichloro-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxaldehydes
BRPI0409049A (en) methods of preparing a compound, composition and crystalline composition
Stanforth et al. Synthesis of pyridine and 2, 2′-bipyridine derivatives from the aza Diels–Alder reaction of substituted 1, 2, 4-triazines
JPH10114766A (en) New flavone compound, its production and pharmaceutical composition comprising the same
JPS6360755B2 (en)
NL1028564C2 (en) Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, coumarin group comprising derivatives, a method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them.
KR102650441B1 (en) Internally cyclic sulfiamidine amide-aryl amide compounds and their use for the treatment of hepatitis B
Koveza et al. Multicomponent synthesis of unsymmetrical 5-nitropyridines
NL1028569C2 (en) Use of a coumarin group comprising derivatives for the preparation of an antiviral agent, as well as cat food.
EP0843663B9 (en) 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, drugs containing same, and uses thereof for treating hiv-related diseases
IE912147A1 (en) New acylbenzoxazolinones, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them
JPS6270359A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridine, manufacture and medicinal composition
CN110357892B (en) Tetrahydropyrimidino [1,2-a ] indole derivative and synthesis method and application thereof
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001