NL1018759C1 - New amlodipine hemimaleate useful as a calcium channel blocker for treating angina or hypertension - Google Patents

Abstract

Amlodipine hemimaleate (I) is new. Amlodipine hemimaleate of formula (I) and its monohydrate are new. An Independent claim is also included for a process for preparing (I).

Description

AMLODIPINEHEMIMALEAATAMLODIPINE HEMIMALATE

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige 5 uitvinding betrekking op een nieuw zuuradditiezout van amlodipine.The present invention relates to a new compound, to methods of preparing it and to its use in the treatment of medical disorders. In particular, the present invention relates to a new acid addition salt of amlodipine.

Farmaceutische producten met anti-angina en anti-hypertensieve eigenschappen worden beschreven in US 4,572,909 en US 4,879,303. Een bijzonder belangrijke 10 verbinding van die, welke beschreven worden, is amlodipine, ±2-[(2-amino-ethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedicarbonzuur-3-ethyl-5-methylester. Amlodipine heeft de volgende structuurformule: 15 .Pharmaceutical products with anti-angina and anti-hypertensive properties are described in US 4,572,909 and US 4,879,303. A particularly important compound of those described is amlodipine, ± 2 - [(2-aminoethoxy) methyl] -4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5 pyridine dicarboxylic acid 3-ethyl-5-methyl ester. Amlodipine has the following structural formula: 15.

HH

o T 0 20 cyao T 0 20 cya

De verbinding wordt gebruikt voor de bereiding van 25 een geneesmiddel met calciumkanaalblokkerende activiteit, dat bruikbaar is bij de beheersing van hypertensie en angina pectoris. Bijzonder bruikbare vormen van amlodipine voor gebruik in de menselijke geneeskunde zijn maleaat- en benzeensulfonaatzouten ervan. De voorbeelden 30 9, 11, 12 en 22 van US 4,572,909 alsook J. Med. Chem.The compound is used for the preparation of a medicament with calcium channel blocking activity, useful in the control of hypertension and angina pectoris. Particularly useful forms of amlodipine for use in human medicine are its maleate and benzene sulfonate salts. Examples 30, 9, 11, 12 and 22 of US 4,572,909 as well as J. Med. Chem.

29, 1698 (1986), beschrijven de bereiding van amlodipinemaleaat (in een 1:1 molaire verhouding) door een reactiemengsel, dat in situ bereide, ruwe amlodipinebase bevat, op te lossen in ethylacetaat of 35 ethanol en vast maleinezuur toe te voegen, waarbij het 1018759· 2 maleaatzout van amlodipine neerslaat. Het zout wordt dan geïsoleerd door filtratie en herkristalliseerd vanuit ethulacetaat of vanuit aqeton/ethylacetaat 1:1. De beschrijving van amlodipinemaleaat uit de stand der 5 techniek ging dus over een verbinding met een 1:1 molaire verhouding tussen amlodipine -en maleïnezuur. Deze verbinding moet preciezer amlodipinewaterstofmaleaat genoemd worden.29, 1698 (1986), describe the preparation of amlodipine maleate (in a 1: 1 molar ratio) by dissolving a reaction mixture containing in situ prepared crude amlodipine base in ethyl acetate or adding ethanol and solid maleic acid, the 1018759 · 2 maleate salt of amlodipine precipitates. The salt is then isolated by filtration and recrystallized from 1: 1 ethyl acetate or acetone / ethyl acetate. Thus, the description of prior art amlodipine maleate concerned a compound having a 1: 1 molar ratio between amlodipine and maleic acid. This compound should be more precisely called amlodipine hydrogen maleate.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de 10 ontdekking van een nieuw zout van amlodipine, dat bruikbaar is voor de bereiding van geneesmiddelen die amlodipine bevatten en een geschikte equivalent zijn voor het op de markt zijnde amlodipinebenzeensulfonaat. Specifiek gezegd heeft de onderhavige uitvinding 15 betrekking op amlodipinehemimaleaat met formule (1) / H \ / CH3 \ ΛΪΟΟΗ r/rV^"’ Koch ' if ^ (1).The present invention relates to the discovery of a new salt of amlodipine, which is useful for the preparation of medicaments containing amlodipine and are a suitable equivalent for the marketed amlodipine benzene sulfonate. Specifically said, the present invention relates to amlodipine hemimalate of formula (1) / H \ / CH3 \ r / rV ^ "" Koch "if ^ (1).

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft 25 betrekking op een werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met maleïnezuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinehemimaleaat te vormen.Another aspect of the present invention pertains to a method comprising contacting the free base of amlodipine or a salt thereof with maleic acid or its ammonium salt in the presence of a solvent to form amlodipine hemimeate.

30 Een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het aan een patiënt die dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van een amlodipinehemimaleaat, alsook op een 35 farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat samen met een farmaceutisch aanvaarbare hulpstof omvat.A further aspect of the present invention pertains to a method of treating or preventing angina or hypertension, comprising administering to an patient in need an effective amount of an amlodipine hemimalate, as well as a pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of angina or hypertension, which comprises an effective amount of amlodipine hemimalate together with a pharmaceutically acceptable excipient.

1018759¾ 31018759¾ 3

Fig. 1 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 1.Fig. 1 is an IR spectrum of the material of Example 1.

Fig. 2 is een IR-spectrum van het materiaal van Voorbeeld 2.Fig. 2 is an IR spectrum of the material of Example 2.

5 De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking van een nieuwe vorm van een maleaatzout van amlodipine, namelijk amlodipinehemimaleaat. Een hemimaletaat wordt gekenmerkt door in wezen een 2:1 molaire verhouding tussen amlodipine en maleïnezuur. De 10 verbinding met formule (1) is bruikbaar voor de behandeling van diverse cardiovasculaire stoornissen, bijvoorbeeld hypertensie en angina.The present invention is based on the discovery of a new form of a maleate salt of amlodipine, namely amlodipine hemimalate. A hemimaletate is characterized by essentially a 2: 1 molar ratio between amlodipine and maleic acid. The compound of formula (1) is useful for the treatment of various cardiovascular disorders, for example, hypertension and angina.

De verbinding met formule (1) heeft een chiraal centrum op de 1,4-dihydropyridinering van de 15 amlodipinerest en kan dus in twee optisch actieve vormen voorkomen. De vormen kunnen door middel van kristallisatie of chromatografie worden gescheiden van de vrije base, eventueel als een zout met een optisch actief zuur, en worden omgezet in het overeenkomstige 20 hemimaleaatzout. De individuele isomeren en mengsels daarvan van de verbinding met formule (1) vallen alle binnen het kader van de enkele term "amlodipinehemimale aat" .The compound of formula (1) has a chiral center on the 1,4-dihydropyridine ring of the amlodipine residue and thus can exist in two optically active forms. The forms can be separated from the free base, optionally as a salt with an optically active acid, by crystallization or chromatography, and converted to the corresponding hemimalate salt. The individual isomers and mixtures thereof of the compound of formula (1) all fall within the scope of the single term "amlodipine hemimalate".

De onderhavige uitvinding verschaft ook een 25 werkwijze voor de bereiding van de verbinding met formule (1), die omvat het in contact brengen van amlodipine of een zout daarvan met maleïnezuur om amlodipinehemimaleaat te vormen. Bij voorkeur wordt het amlodipinehemimaleaat uit het oplosmiddel neergeslagen na de stap van het in 30 contact brengen. Het neerslaan kan spontaan gebeuren bij de temperatuur van het mengen, maar het kan ook worden vergemakkelijkt door de verkregen oplossing af te koelen, het volume van de oplossing te verkleinen of door een contra-oplosmiddel toe te voegen, d.w.z. een vloeistof 35 die mengbaar is met het oplosmiddel en waarin het amlodipinehemimaleaat minder oplosbaar. is. In één uitvoeringsvorm worden twee molaire equivalenten van amlodipine of een zout daarvan gemengd met één equivalent 10t8759if 4 maleïnezuur of het ammoniumzout daarvan in een geschikt oplosmiddel, gevolgd door het neerslaan van de amlodipinehemimaleaatverbinding uit het oplosmiddel. De temperatuur kan variëren van het smeltpunt van het 5 oplosmiddel, meer in het algemeen vanaf kamertemperatuur, tot de temperatuur van het kookpunt van het oplosmiddel.The present invention also provides a process for the preparation of the compound of formula (1), which comprises contacting amlodipine or a salt thereof with maleic acid to form amlodipine heme-limate. Preferably, the amlodipine hemimalate is precipitated from the solvent after the contacting step. Precipitation can occur spontaneously at the temperature of mixing, but it can also be facilitated by cooling the resulting solution, reducing the volume of the solution or by adding a contra-solvent, ie a liquid that is miscible with the solvent and in which the amlodipine hemimalate is less soluble. is. In one embodiment, two molar equivalents of amlodipine or a salt thereof are mixed with one equivalent of 10t8759if 4 maleic acid or its ammonium salt in a suitable solvent, followed by the precipitation of the amlodipine hemimate compound from the solvent. The temperature can vary from the melting point of the solvent, more generally from room temperature, to the temperature of the boiling point of the solvent.

Amlodipinehemimaleaat kan echter worden gevormd, wanneer één equivalent van amlodipine of een zout daarvan in contact wordt gebracht met één equivalent maleïnezuur; 10 bijv. door 1:1 molaire hoeveelheden amlodipinebase en maleïnezuur op te lossen in een zeer verdunde waterige omgeving (tenminste 200 ml water per 1 gram amlodipine) bij kamertemperatuur, waardoor amlodipinehemimaleaat spontaan kristalliseert na een bepaalde rustperiode.However, amlodipine hemimalate can be formed when one equivalent of amlodipine or a salt thereof is contacted with one equivalent of maleic acid; For example, by dissolving 1: 1 molar amounts of amlodipine base and maleic acid in a very dilute aqueous environment (at least 200 ml of water per 1 gram of amlodipine) at room temperature, whereby amlodipine hemimalate crystallizes spontaneously after a given rest period.

15 De vrije base van amlodipine kan worden bereid volgens de werkwijzen die op algemene wijze uiteengezet zijn in US 4.572.909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via ftaalimidoamlodipine als 20 een tussenverbinding wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258.613, die werd indiend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom 25 zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als 30 referentie. Maleïnezuur is commercieel verkrijgbaar.The amlodipine free base can be prepared according to the methods generally set forth in US 4,572,909. Another useful synthetic scheme for making amlodipine or salts thereof with good yields and purity via phthalimidoamlodipine as an intermediate is described in commonly owned provisional application No. 60 / 258,613, filed December 29, 2000, the entire content is incorporated herein by reference, and in commonly owned, co-pending U.S. Patent Application 09 / 809,351, filed March 16, 2001, entitled "Process for Making Amlodipine, Its Derivatives and Precursors therefor" , the entire contents of which are incorporated herein by reference. Maleic acid is commercially available.

Geschikte oplosmiddelen omvatten water, een alcohol zoals methanol of ethanol, een keton zoals aceton of methylisobutylketon, een ester zoals ethylacetaat, een ether zoals diethylether of tetrahydrofuran, een nitril 35 zoals acetonitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, een koolwaterstof zoals hexaan of tolueen en mengsels daarvan.Suitable solvents include water, an alcohol such as methanol or ethanol, a ketone such as acetone or methyl isobutyl ketone, an ester such as ethyl acetate, an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, a nitrile such as acetonitrile, a dipolar aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, a hydrocarbon such as hexane or toluene and mixtures thereof.

1018759¾ 51018759¾ 5

Teneinde de vorming van bepaalde onzuiverheden tijdens de zoutvormingsreactie te vermijden, kan het gewenst zijn dat het amlodipine en maleïnezuur worden gecombineerd onder zure omstandigheden, zoals vollediger 5 wordt beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr. 60/258.612, die werd ingediend op 29 december 2000 en waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in 10 behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie.In order to avoid the formation of certain impurities during the salt formation reaction, it may be desirable for the amlodipine and maleic acid to be combined under acidic conditions, as more fully described in Common Owned Provisional Application No. 60 / 258,612, which was filed on December 29, 2000 and the entire contents of which are incorporated herein by reference, and in commonly owned co-pending U.S. Patent Application 09 / 809,351, which was filed March 16, 2001 and is entitled "Process for Making Amlodipine "derivatives thereof and precursors therefor", the entire contents of which are incorporated by reference herein.

15 Het neergeslagen amlodipinehemimaleaat kan worden geïsoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel gevolgd door wassen en/of drogen en het kan worden gezuiverd door kristallisatie, bijvoorbeeld bij een 20 verhoogde temperatuur in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een keton zoals aceton. Dergelijke werkwijzen maken de productie van de verbinding in kristallijne toestand mogelijk.The precipitated amlodipine hemimalate can be isolated in a solid state by conventional methods such as filtration or centrifugation, optionally followed by washing and / or drying, and it can be purified by crystallization, for example at an elevated temperature in a suitable solvent, for example water, a alcohol such as methanol or a ketone such as acetone. Such processes allow the production of the compound in a crystalline state.

25 Het amlodipinehemimaleaat kan ook wórden verkregen in amorfe vorm, bijv. door het vriesdrogen van een oplossing daarvan, die gevormd wordt met een geschikt oplosmiddel, bijv. in water. Dergelijke amorfe vormen kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne 30 vorm, omdat ze kunnen worden verkregen in een fijnpoederige vorm met goede oplosbaarheidseigenschappen.The amlodipine hemimalate can also be obtained in amorphous form, eg by freeze-drying a solution thereof, which is formed with a suitable solvent, eg in water. Such amorphous forms can be advantageous compared to the crystalline form because they can be obtained in a fine powder form with good solubility properties.

Amlodipinehemimaleaat kan bestaan in een oplosmiddelvrije vorm of het kan worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. Na de gebruikelijke isolatie van 35 een product, dat verkregen wordt door kristallisatie of neerslaan van amlodipinehemimaleaat uit een waterige oplossing, d.w.z. na filtratie, wassen en drogen onder vacuüm bij omgevingstemperatuur, wordt normaal een 1018759* 6 hydraat van amlodipinehemimaleaat verkregen. Het product bevat diverse hoeveelheden water (tot 70 %) en na langer drogen onder vacuüm onder licht verhoogde temperatuur vermindert de hoeveelheid water tot een watergehalte van 5 ongeveer 1,9 - 2,0 %, hetgeen overeenkomt met een monohy-draat. Aan de andere kant kunnen na het onderwerpen van watervrij amlodipinehemimaleaat aan langdurig staan onder verhoogde vochtigheid hydraten worden geïsoleerd die 2,5, 4 en 5 molaire equivalenten water bevatten. De 10 amlodipinehemimaleaathydraten, vooral het monohydraat, vormen een bijzonder aspect van de uitvinding en alle worden omvat door de bovenstaande formule (1) alsook door de enkele term "amlodipinehemimaleaat".Amlodipine hemimalate can exist in a solvent-free form or it can be isolated as a hydrate or solvate. After the usual isolation of a product obtained by crystallization or precipitation of amlodipine hemimalate from an aqueous solution, i.e. after filtration, washing and drying under vacuum at ambient temperature, a 1018759 * 6 hydrate of amlodipine hemimate is normally obtained. The product contains various amounts of water (up to 70%) and after longer drying under vacuum under a slightly elevated temperature, the amount of water decreases to a water content of about 1.9-2.0%, which corresponds to a monohydrate. On the other hand, after subjecting anhydrous amlodipine hemimalate to prolonged standing under elevated humidity, hydrates containing 2.5, 4 and 5 molar equivalents of water can be isolated. The amlodipine hemimalate hydrates, especially the monohydrate, are a particular aspect of the invention and all are encompassed by the above formula (1) as well as by the single term "amlodipine hemimate".

Onder drogen bij verhoogde temperaturen kan het 15 gebonden water uit een hydraat worden verwijderd onder de vorming van een anhydraat. De anhydraatvorm van amlodipinehemimaleaat is in wezen metastabiel (hygroscopisch) en onder omgevingsvochtigheid en in het bijzonder bij verhoogde vochtigheid absorbeert deze 20 langzaam water en wordt het een gehydrateerde vorm. De stap van dehydratie en rehydratie kan ten voordele worden gebruikt voor het verbeteren/manipuleren van de kris-talgrootte van het amlodipinehemimaleaathydraat. Dit is bruikbaar voor praktische toepassingen van het 25 hemimaleaat in farmaceutische doseringsvormen zoals tabletten of capsules, waarin de deeltjesgrootte van de actieve verbinding van belang kan zijn.Under drying at elevated temperatures, the bound water can be removed from a hydrate to form an anhydrate. The anhydrate form of amlodipine hemimalate is essentially metastable (hygroscopic) and under ambient humidity and especially at elevated humidity it slowly absorbs water and becomes a hydrated form. The dehydration and rehydration step can be advantageously used to improve / manipulate the crystal size of the amlodipine hemimate hydrate. This is useful for practical applications of the hemimalate in pharmaceutical dosage forms such as tablets or capsules, where the particle size of the active compound may be of interest.

Een methanolsolvaat van amlodipinehemimaleaat kan worden bereid door het neerslaan van 30 amlodipinehemimaleaat uit een methanoloplossing, filteren en drogen van de verkregen vaste stof onder vacuüm bij omgevingstemperatuur. Het methanolsolvaat bevat ongeveer 6 % methanol, hoewel de hoeveelheid gebonden methanol kan variëren. Langdurig drogen onder vacuüm bij verhoogde 35 temperatuur levert een ongesolveerd amlodipinehemimaleaat op dat identiek is aan het hierboven beschreven anhydraat.A methanol solvate of amlodipine hemimalate can be prepared by precipitating amlodipine hemimate from a methanol solution, filtering and drying the resulting solid under vacuum at ambient temperature. The methanol solvate contains about 6% methanol, although the amount of bound methanol can vary. Prolonged drying under vacuum at an elevated temperature yields an unsolved amlodipine hemimalate identical to the anhydrate described above.

tOt8759· 7TO8759 · 7

Er wordt niet uitgesloten dat amlodipinehemiraaleaat ook solvaten vormt met andere oplosmiddelen die bruikbaar zijn bij zijn bereiding of zuivering; dergelijke solvaten vallen ook binnen het kader van de uitvinding.It is not excluded that amlodipine hemiralate also forms solvates with other solvents useful in its preparation or purification; such solvates also fall within the scope of the invention.

5 Amlodipinehemimaleaat kan worden gekarakteriseerd aan de hand van een reeks van fysische kenmerken. Het vertoont een IR-spectrum dat duidelijk te onderscheiden is van dat van amlodipinemaleaat. Indien verkregen in gehydrateerd of gesolveerde vorm, heeft het geen 10 gedefinieerd smeltpunt; DSC- ,en TGA-analyse duiden erop dat het smelt onder het vrijkomen van het gebonden oplosmiddel in het bereik van ongeveer 85 - 100°C.Amlodipine hemimalate can be characterized by a range of physical characteristics. It shows an IR spectrum that is clearly distinguishable from that of amlodipine maleate. When obtained in hydrated or solved form, it has no defined melting point; DSC, and TGA analysis indicate that it melts with the release of the bound solvent in the range of about 85-100 ° C.

De structuur en verhouding amlodipine/maleïnezuur van het product kunnen worden bevestigd door het NMR-15 'spectrum te meten en dit te vergelijken met dat van amlodipinemaleaat, dat bereid wordt met een werkwijze uit de stand der techniek.The structure and amlodipine / maleic acid ratio of the product can be confirmed by measuring the NMR-15 'spectrum and comparing it to that of amlodipine maleate prepared by a prior art method.

Amlodipinehemimaleaat kan in vivo omgezet worden in amlodipine en het heeft düs in wezen de farmaceutische 20 activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve is amlodipinehemima-leaat een bruikbaar calciumkanaalblokkerend middel en het kan dus gebruikt worden om elk hartziekte te behandelen waarbij het nuttig zal zijn een calciumkanaalblokkerend middel toe te 25 dienen. In het bijzonder kan het amlodipinehemimaleaat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet in het bijzonder 30 beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastissche angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De "patinten" die men beoogt te behandelen, omvatten mensen 35 en niet-menselijke dieren, vooral mensen en niet-menselijke zoogdieren.Amlodipine hemimalate can be converted to amlodipine in vivo, thus essentially sharing the pharmaceutical activity of amlodipine. Therefore, amlodipine hemimylate is a useful calcium channel blocking agent and thus can be used to treat any heart disease where it will be beneficial to administer a calcium channel blocking agent. In particular, the amlodipine hemimalate can be used to treat or prevent hypertension or angina by administering an effective amount to a patient in need. The specific form of angina is not particularly limited and specifically includes chronic stable angina pectoris and vasospastic angina (Prinzmetal's angina). The compound can be administered by any suitable route, including orally or parenterally. The "patients" intended to be treated include humans and non-human animals, especially humans and non-human mammals.

De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat voor het 101 87 59« 8 behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat. Hulpstoffen omvatten elk inert of niet-actief materiaal dat gebruikt 5 wordt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor tabletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar zijn niet hiertoe beperkt. Capsules zoals die gemaakt van gelatine, kunnen amlodipinehemimaleaat alleen of gemengd 10 met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in 15 de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel één of meer van de volgende hulpstoffen bevatten: dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegrerende 20 middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.The compound is usually administered as part of a pharmaceutical composition for treating or preventing hypertension or angina, which contains an effective amount of amlodipine hemimalate and a pharmaceutically acceptable excipient. Excipients include any inert or inactive material used in making a pharmaceutical dosage form. Tablet excipients include, but are not limited to, calcium phosphate, cellulose, starch or lactose. Capsules, such as those made from gelatin, may contain or carry amlodipine hemimalate alone or in admixture with other excipients. Liquid dosage forms are also included, such as oral liquids in the form of drinks or suspensions, as well as injectable solutions. The pharmaceutical preparation can be formulated for transdermal administration in the form of a patch. All of the pharmaceutical compositions described above may optionally contain one or more of the following excipients: carriers, diluents, dyes, flavors, lubricants, solvents, disintegrants, binders and preservatives.

Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer algemeen eenmaal per dag. In het geval van een 25 transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (één pleister) in algemeen eenmaal per maand opgebracht, meer gebruikelijk tenminste eenmaal per twee weken en in het algemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid amlodipinehemimaleaat in een eenheidsdosis voor het 30 behandelen of voorkomen van hypertensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van 1 - 100 mg, vaak 1 -50 mg en meestal 1 - 20 mg. In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het algemeen ongeveer 1, 2,5, 35 5,0 of 10 mg van het amlodipinehemimaleaat. Voor de eenvoud verwijzen alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine die aan het preparaat wordt verschaft. De gebruikelijke 1018759* 9 aanvankelijke orale dosis amlopodine voor mensen voor zowel hypertensie als angina is 5 mg eenmaal per dag, met een maximale dosis van 10 mg eenmaal per dag. Kleine, broze of oudere individuen of patiënten met 5 leverinsufficiëntie kunnen starten met 2,5 mg eenmaal per dag en deze dosis kan worden gebruikt, wanneer amlodipine samen met een andere anti-hypertensie therapie wordt gegeven. Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in 10 EP 244944, waarin amlodipinehemimaleaat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.The pharmaceutical preparation is normally provided in a unit dose. A unit dose is generally administered once or twice a day, more commonly once a day. In the case of a transdermal patch, the unit dose (one patch) is generally applied once a month, more usually at least once every two weeks and generally once a week. An effective amount of unit dose amlodipine hemimalate for treating or preventing hypertension or angina is generally in the range of 1 - 100 mg, often 1 - 50 mg, and usually 1 - 20 mg. In solid oral dosage forms (tablets, capsules, etc.), the pharmaceutical preparation generally contains about 1, 2.5, 35, 5.0, or 10 mg of the amlodipine hemi-limate. For simplicity, all amounts refer to the corresponding amount of free base of amlodipine provided to the composition. The usual 1018759 * 9 initial oral human dose of amlopodine for both hypertension and angina is 5 mg once a day, with a maximum dose of 10 mg once a day. Small, brittle or elderly individuals or patients with hepatic impairment can start with 2.5 mg once a day and this dose can be used when amlodipine is given with another antihypertensive therapy. Specific examples of pharmaceutical preparations include those described in EP 244944, in which amlodipine hemimalate is used as the active ingredient.

Farmaceutische preparaten met voorkeur zullen een pH hebben binnen het bereik van ongeveer 5,5 tot 7,0, wanneer ze gemeten worden als een 20 gew.%-ige waterige 15 slurrie, zoals in meer detail beschreven wordt in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde, tegelijkertijd in behandeling zijnde Amerikaans Octrooiaanvrage 09/809.351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en is getiteld "Werkwijze voor het maken vaii amlodipine, derivaten 20 daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Deze preparaten verschaffen in het algemeen een goede of verbeterde stabiliteit.Preferred pharmaceutical compositions will have a pH in the range of about 5.5 to 7.0 when measured as a 20 wt% aqueous slurry, as described in more detail in the Common Property, co-pending U.S. Patent Application 09 / 809,351, which was filed March 16, 2001 and is entitled "Method of Making Vaii amlodipine, Derivatives thereof and Precursors therefor", the entire contents of which are incorporated herein by reference. These preparations generally provide good or improved stability.

Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten 25 kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld worden gemaakt door droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke werkwijze van natte verkorreling. In het algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, 30 afvullen en persen tot tabletten. De mengstap kan een natte verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen te mengen en de capsule af te vullen.All of the pharmaceutical preparations described above can be made by known methods and techniques. For example, the tablets can be made by dry granulation / direct compression or by a conventional wet granulation method. Generally, tablets are made by mixing, filling and pressing into tablets. The mixing step can include wet granulation or dry granulation. Similarly, capsules can be made by mixing the ingredients and filling the capsule.

De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.The following Examples illustrate the invention.

3535

Voorbeeld 1 - Amlodipinehemimaleaat 50 g van de vrije base van amlodipine en 7,1 g maleïnezuur worden toegevoegd aan 1250 ml water van 50°C.Example 1 - Amlodipine Hemimalate 50 g of the free base of amlodipine and 7.1 g of maleic acid are added to 1250 ml of water at 50 ° C.

1018759» 101018759 »10

Het mengsel wordt verwarmd tot 80°C en 10 minuten geroerd. De resulterende suspensie laat men afkoelen tot kamertemperatuur en hij wordt 10 uur geroerd bij kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze 5 wordt afgefiltreerd, gewassen met 2 x 50 ml water en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C.The mixture is heated to 80 ° C and stirred for 10 minutes. The resulting suspension is allowed to cool to room temperature and stirred at room temperature for 10 hours. A solid is formed and filtered, washed with 2 x 50 ml of water and dried in a vacuum oven at 30 ° C.

Opbrengst: 55,7 g (98 % opbrengst berekend op basis van het maleïnezuur).Yield: 55.7 g (98% yield based on the maleic acid).

Smeltpunt: 89,7°C - 94,7°C (5°C/min.) 10 ongecorrigeerd.Melting point: 89.7 ° C - 94.7 ° C (5 ° C / min.) 10 uncorrected.

Massaspectrum: FAB+: 933,2 NMR-spectrum: 15 5'[fY 0 6'ΚΛο 2-AhMass spectrum: FAB +: 933.2 NMR spectrum: 15 5 '[fY 0 6'ΚΛο 2-Ah

,4^0^V°0^12 2 YH.4 ^ 0 ^ V ° 0 ^ 12 2 YH

15^Κ^Υ°Υ^ΝΗ02 2015 ^ Κ ^ Υ ° Υ ^ ΝΗ02 20

Het Ή-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide bij 400 MHz.The Ή-NMR spectrum was measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated dimethyl sulfoxide at 400 MHz.

25 δ toekenning 1,13 (t, 3H, J1112 = 7,0 Hz, H-12) ; 2.33 (s, 3H, H-15); 2,95 (bdd, 2H, H-9) ; 3,53 (s, 3H, H-14); 30 3,59 (bt, 2H, H-8) ; 4,00 (m, 2H, H-ll); 4,65 (ABq, 2H, H-7); 5.34 (S, 1H, H-4); 6,07 (S, 1H, H-2"); 35 7,15 (dt, 1H,' J314, = J41/5, = 7,8 Hz, J4, 6, = 1,5 Hz, H-4’); 7,25 (bt, 1H, H-51); 1018759¾ 11 7,28 (dd, 1H, J3,i4, = 7,8 Hz, J3,51 = 1,025 δ assignment 1.13 (t, 3H, J1112 = 7.0 Hz, H-12); 2.33 (s, 3H, H-15); 2.95 (bdd, 2H, H-9); 3.53 (s, 3H, H-14); 3.59 (bt, 2H, H-8); 4.00 (m, 2H, H-11); 4.65 (ABq, 2H, H-7); 5.34 (S, 1H, H-4); 6.07 (S, 1H, H-2 "); 7.15 (dt, 1H, 'J314, = J41 / 5, = 7.8 Hz, J4, 6, = 1.5 Hz, H-4 7); 7.25 (bt, 1H, H-51); 1018759¾ 11 7.28 (dd, 1H, J3, i4, = 7.8 Hz, J3.51 = 1.0

Hz, H-3'); 7.37 (dd, 1H, J5,i6, = 7,6 Hz, J4,6, = 1,5 Hz, H-6').Hz, H-3 '); 7.37 (dd, 1H, J5, 16 = 7.6 Hz, J4.6 = 1.5 Hz, H-6 ').

5 13C-NMR-spec trum:5 13 C-NMR spectrum:

Het 13C-NMR-spectrum wordt gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerde dimethylsulfoxide 10 bij 100,6 MHz.The 13 C NMR spectrum is measured at 303.2 K on a Bruker Avance-400 in deuterated dimethyl sulfoxide at 100.6 MHz.

Ö toekenning 13,97 (C-12); 18,07 (C-15); 15 36,76 (C-4); 39.58 (C-9); 50.37 (C-14); 59,23 (C-ll); 66.59 (C-7); 20 69,52 (C-8); 101,85, 101,88 (C-3, C-5); . 127,27 (C-5'); 127,65 (C-41); 128,90 (C-3 *); 25 130,92 (C-6); 131,10 (C-2'); 136,01 (2x C-2"); 145,16, 145,22 (C-2, C-6) ; 145,72 (C-l1); 30 166,25 (C-10); 167,10, 167,21 (2xC-l"f C-13).Ö grant 13.97 (C-12); 18.07 (C-15); 36.76 (C-4); 39.58 (C-9); 50.37 (C-14); 59.23 (C-11); 66.59 (C-7); 69.52 (C-8); 101.85, 101.88 (C-3, C-5); . 127.27 (C-5 '); 127.65 (C-41); 128.90 (C-3 *); 130.92 (C-6); 131.10 (C-2 '); 136.01 (2x C-2 "); 145.16, 145.22 (C-2, C-6); 145.72 (C-11); 30 166.25 (C-10); 167.10 167.21 (2xC-1 "f C-13).

IR-spectrum (KBr): Zie Fig. 1.IR spectrum (KBr): See Fig. 1.

35 Voorbeeld 2 - Amlodipinehemimaleaat-monohydraat 2 g amlodipine wordt toegevoegd aan een oplossing van 284 mg maleïnezuur in 50 ml water. De suspensie wordt in 10 minuten verwarmd tot 80°C totdat bijna alles is 1018759* 12 opgelost. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Na 1 nacht roeren bij kamertemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C gedurende 2 uur.Example 2 - Amlodipine Hemimalate Monohydrate 2 g of amlodipine is added to a solution of 284 mg of maleic acid in 50 ml of water. The suspension is heated to 80 ° C in 10 minutes until almost everything is dissolved 1018759 * 12. The mixture is allowed to cool to room temperature. After stirring overnight at room temperature, the solid is filtered off and dried in a vacuum oven at 30 ° C for 2 hours.

5 Watergehalte (TGA): 2,9 % water;5 Water content (TGA): 2.9% water;

Na lager drogen gedurende 2 dagen bij 30°C onder vacuüm daalde het gehalte water tot 2,0 %.After drying for 2 days at 30 ° C under vacuum, the water content dropped to 2.0%.

DSC: smeltendotherm 83,1 - 92,1°C.DSC: melting endotherm 83.1 - 92.1 ° C.

IR-spectrum: zie Fig. 2.IR spectrum: see Fig. 2.

1010

Voorbeeld 3 - Amlodipinehemimaleaat-hydraat 285 mg maleïnezuur wordt opgelost in 500 ml water. Het mengsel wordt op een waterbad verwarmd tot 80°C en er wordt 2 g amlodipine aan toegevoegd. Het mengsel wordt 15 15 minuten geroerd en de resulterende suspensie wordt gefiltreerd. Het filtraat laat men afkoelen tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof gevormd en deze wordt afgefiltreerd. De vaste stof lijkt op kleine glanzende plaatjes (kristallen). Deze worden gedroogd in 20 een vacuümoven bij 25°C gedurende 1 nacht.Example 3 - Amlodipine hemimate hydrate 285 mg maleic acid is dissolved in 500 ml water. The mixture is heated to 80 ° C on a water bath and 2 g of amlodipine is added. The mixture is stirred for 15 minutes and the resulting suspension is filtered. The filtrate is allowed to cool to room temperature. A solid is formed and filtered. The solid resembles small shiny plates (crystals). These are dried in a vacuum oven at 25 ° C overnight.

DSC: smeltendotherm 93,9 - 100,0°C.DSC: melting endotherm 93.9-100.0 ° C.

TGA: watergehalte 3,1 %.TGA: water content 3.1%.

Zuiverheid (HPLC): 98,9 %.Purity (HPLC): 98.9%.

25 Voorbeeld 4 - Amlodipinehemimaleaat - bereiding vanuit een 1:1 molair mengsel 0,57 g maleïnezuur wordt opgelost in 1000 ml water. Onder roeren wordt er 2 g amlodipine (molaire equivalent) aan toegevoegd. Na 2 dagen staan in het donker bij 30 omgevingstemperatuur wordt de vaste stof afgefiltreerd en gedroogd in een vacuümoven bij 30°C.Example 4 - Amlodipine hemimalate - preparation from a 1: 1 molar mixture 0.57 g maleic acid is dissolved in 1000 ml water. 2 g of amlodipine (molar equivalent) is added with stirring. After 2 days in the dark at ambient temperature, the solid is filtered off and dried in a vacuum oven at 30 ° C.

DSC: smeltendotherm 76,4 - 88,8°C.DSC: melting endotherm 76.4 - 88.8 ° C.

Zuiverheid (HPLC): 99+ %.Purity (HPLC): 99+%.

35 Voorbeeld 5 - Amlodipinehemimaleaat-hydraat - bereiding vanuit een 1:1 molair mengsel.Example 5 - Amlodipine hemimalate hydrate - preparation from a 1: 1 molar mixture.

Aan een oplossing van 0,57 g amlodipine in 500 ml water wordt 2 g amlodipine toegevoegd. Het amlodipine 1018759* 13 lost op en er wordt een nieuwe vaste stof gevormd. Na 2 dagen staan bij omgevingstemperatur in het donker wordt de suspensie afgegoten. De natte vaste stof wordt gedroogd onder vacuüm bij 30°C gedurende 2 uur.2 g of amlodipine are added to a solution of 0.57 g of amlodipine in 500 ml of water. The amlodipine 1018759 * 13 dissolves and a new solid is formed. After 2 days at ambient temperature in the dark, the suspension is poured off. The wet solid is dried under vacuum at 30 ° C for 2 hours.

5 TGA: smeltendotherm 92,0 - 100,0°C, water 6,5 %.TGA: melting endotherm 92.0-100.0 ° C, water 6.5%.

Zuiverheid (HPLC): 99+ %.Purity (HPLC): 99+%.

Voorbeeld 6 - Amlodipinehemimaleaat -methanolsolvaat.Example 6 - Amlodipine hemimate-methanol solvate.

10 2 g amlodipinebase wordt opgelost in 10 ml methanol. 285 mg maleïnezuur wordt opgelost in 10 ml methanol. Deze oplossing wordt toegevoegd aan de methanoloplossing van amlodipine en bij -20°C gezet. Na 5 dagen wordt de gevormde vaste stof afgefiltreerd en 15 gedroogd onder vacuüm bij omgevingstemperatuur.2 g of amlodipine base are dissolved in 10 ml of methanol. 285 mg of maleic acid are dissolved in 10 ml of methanol. This solution is added to the methanol solution of amlodipine and placed at -20 ° C. After 5 days, the solid formed is filtered and dried under vacuum at ambient temperature.

Methanolgehalte: 6,5 %.Methanol content: 6.5%.

DSC: smeltendotherm 92,5 - 96,5°C.DSC: melting endotherm 92.5 - 96.5 ° C.

Nu de uitvinding is beschreven, zal het voor 20 deskundigen in het vak gemakkelijk te zien zijn, dat verdere veranderingen en modificaties in de werkelijke implementatie van de hierin beschreven ideeën en uitvoeringsvormen kunnen worden aangebracht of worden geleerd door de uitvinding in de praktijk te brengen, 25 zonder af te wijken van de geest en het kader van de uitvinding zoals gedefinieerd in de volgende conclusies.Now that the invention has been described, it will be readily apparent to those skilled in the art that further changes and modifications can be made to the actual implementation of the ideas and embodiments described herein or learned by practicing the invention, Without departing from the spirit and scope of the invention as defined in the following claims.

1018759*1018759 *

Claims (14)

1. Amlodipinehemimaleaat met formule (l) tCH3^N^x\_/N^NH2\ COOH »,coJX^™, VC . & A (1).1. Amlodipine hemimalate of formula (1) tCH 3 ^ N ^ x \ _ / N ^ NH2 \ COOH », COXX ™, VC. & A (1). 2. Amlodipinehemimaleaat in een kristallijne 10 toestand.2. Amlodipine hemimalate in a crystalline state. 3. Amlodipinehemimaleaat-monohydraat.3. Amlodipine hemimalate monohydrate. 4. Werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met maleinezuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van 15 een oplosmiddel om amlodipinehemimaleaat te vormen.4. A method comprising contacting the free base of amlodipine or a salt thereof with maleic acid or its ammonium salt in the presence of a solvent to form amlodipine heme-limate. 5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, een alcohol, een keton, een ester, een ether, een nitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel, een 20 koolwaterstof en mengsels daarvan.The method of claim 4, wherein the solvent is selected from the group consisting of water, an alcohol, a ketone, an ester, an ether, a nitrile, a dipolar aprotic solvent, a hydrocarbon, and mixtures thereof. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, methanol, ethanol, aceton, methylisobutylketon, ethylace,taat, diethylether, 25 tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexaan, tolueen en mengsels daarvan.6. The method of claim 5, wherein the solvent is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, acetone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexane, toluene, and mixtures thereof. 7. Werkwijze volgens één van de conclusies 4-6, die verder het neerslaan van het amlodipinehemimaleaat uit de oplossing omvat.The method of any one of claims 4-6, further comprising precipitating the amlodipine heme-limate from the solution. 8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij dit neerslaan spontaan is of wordt geïnduceerd door de temperatuur te verlagen, het volume te verkleinen of een contra-oplosmiddel toe te voegen.The method of claim 7, wherein said deposition is spontaneous or is induced by decreasing the temperature, decreasing the volume, or adding a contra-solvent. 9. Werkwij ze voor het behandelen of voorkomen van 35 angina of hypertensie, die omvat het aan een patiënt die f018759« dat behoeft, toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3.9. A method of treating or preventing angina or hypertension, comprising administering to a patient in need of f018759 an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3. 10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij de verbinding amlodipinehemimaleaat-monohydraat is.The method of claim 9, wherein the compound is amlodipine hemimalate monohydrate. 11. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming -van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3 en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.Pharmaceutical composition for use in the treatment and / or prevention of angina or hypertension, containing an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3 and a pharmaceutically acceptable excipient. 12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, waarbij dit preparaat een eenheidsdoseringsvorm voor orale toediening is en de effectieve hoeveelheid ligt binnen het bereik van 1 - 20 mg op basis van het gewicht van de vrije base van amlodipine.The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein this composition is a unit dosage form for oral administration and the effective amount is in the range of 1 - 20 mg based on the weight of the free base of amlodipine. 13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11 of 12, waarbij deze eenheidsdoseringsvorm een tablet- of capsulevorm is.Pharmaceutical composition according to claim 11 or 12, wherein this unit dosage form is a tablet or capsule form. 14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, 12 of 13, waarbij de èffectieve hoeveelheid 2,5, 5 of 10 20 mg is, gebaseerd op het gewicht van de vrije base van amlodipine. 101 87 59*The pharmaceutical composition according to claim 11, 12 or 13, wherein the effective amount is 2.5, 5 or 10 mg based on the weight of the amlodipine free base. 101 87 59 *