NL1008700C2 - New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents - Google Patents
New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents Download PDFInfo
- Publication number
- NL1008700C2 NL1008700C2 NL1008700A NL1008700A NL1008700C2 NL 1008700 C2 NL1008700 C2 NL 1008700C2 NL 1008700 A NL1008700 A NL 1008700A NL 1008700 A NL1008700 A NL 1008700A NL 1008700 C2 NL1008700 C2 NL 1008700C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- meaning
- compound
- represented
- secondary amine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Korte aanduiding: Werkwijze ter bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen, cyclische secundaire amine verbindin gen en toepassingen hiervan.Short designation: Process for preparing cyclic secondary amine compounds, cyclic secondary amine compounds and uses thereof.
5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe cyclische secundaire amineverbindingen, in het bijzonder pyrrolidine-type cyclische aminen, alsmede op de toepassing hiervan.The present invention relates to a process for the preparation of cyclic secondary amine compounds. More particularly, the present invention relates to novel cyclic secondary amine compounds, especially pyrrolidine type cyclic amines, as well as to their use.
10 Het bereiden van cyclische secundaire amineverbindingen is op zich bekend uit het Amerikaanse octrooi schrift 2.580.738. Volgens dit Amerikaanse octrooi schrift worden N-gesubstitueerde-2,5-dialkyl- 2,5-dicyanopyrrolidinen via een zogenaamde dubbele Strecker-reactie van een 1,4-diketonverbinding met een primair amine en twee equivalenten 15 cyanide bereid. In het bijzonder worden acetonylaceton en twee equivalenten waterstofcyanide eerst in reactie gebracht en vervolgens wordt de primaire amineverbinding toegevoegd ter vorming van de dicyanopyrrolidinen. Uit experimenten is echter gebleken dat de exacte volgorde van het toevoegen van de verschillende reactanten niet kritisch is, hetgeen betekent dat 20 in elke uitvoeringsvorm de gewenste N-gesubstitueerde-2,5-dimethyl-2,5-dicyanopyrrolidinen worden gevormd. De in dit Amerikaanse octrooi schrift beschreven methode zorgt er voordat op de 2,5-plaatsen van de pyrrolidine-ring CN-substituenten aanwezig zijn. Daarnaast zijn op de 3,4-plaatsen van de pyrrolidinering slechts waterstofatomen als substituenten 25 weergegeven.The preparation of cyclic secondary amine compounds is known per se from US patent 2,580,738. According to this US patent, N-substituted-2,5-dialkyl-2,5-dicyanopyrrolidines are prepared via a so-called double strecker reaction of a 1,4-diketone compound with a primary amine and two equivalents of cyanide. Specifically, acetonyl acetone and two equivalents of hydrogen cyanide are first reacted and then the primary amine compound is added to form the dicyanopyrrolidines. However, experiments have shown that the exact order of addition of the different reactants is not critical, meaning that in each embodiment the desired N-substituted-2,5-dimethyl-2,5-dicyanopyrrolidines are formed. The method described in this US patent ensures that CN substituents are present at the 2,5 positions of the pyrrolidine ring. In addition, at the 3,4-positions of the pyrrolidine ring, only hydrogen atoms are shown as substituents.
De bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen is ook bekend uit het Amerikaanse octrooi schrift 4.093.586. Dit Amerikaanse octrooi schrift is gebaseerd op de in het hiervoor besproken Amerikaanse octrooischrift 2.580.738 beschreven bereidingsmethode, waarbij echter 30 volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.093.586 een aanvullende reactie wordt uitgevoerd op de 2,5-plaatsen van de pyrrolidinering. In het bijzonder zijn uit het Amerikaanse octrooischrift 4.093.586 cyclische secundaire amineverbindingen bekend waarbij de op de 2,5-posities van de pyrrolidinering aanwezige substituenten een alkylgroep en een C02R, waarbij 35 R een alkyl of fenetylgroep is, zijn. Als de op de 3,4-plaatsen in de pyrrölidinering aanwezige substituenten zijn slechts waterstof genoemd.The preparation of cyclic secondary amine compounds is also known from U.S. Patent 4,093,586. This US patent is based on the preparation method described in US-A-2,580,738 discussed above, however, according to US-A-4,093,586, an additional reaction is performed on the 2.5-positions of the pyrrolidine ring. In particular, U.S. Pat. No. 4,093,586 discloses cyclic secondary amine compounds wherein the substituents present at the 2,5-positions of the pyrrolidine ring are an alkyl group and a CO 2 R wherein R is an alkyl or phenethyl group. As the substituents present at the 3,4 positions in the pyrrolidine ring, only hydrogen is mentioned.
A008700* 2A008700 * 2
Uit experimenten uitgevoerd door de onderhavige uitvinders is gebleken dat zowel de opbrengst als de stabiliteit van de gesynthetiseerde 2,5 dicyanopyrrolidinen, alsmede de reactiesnelheid en de stereochemie werden beïnvloed door sterische factoren. Een brede 5 toepasbaarheid van de hiervoor beschreven methode wordt vooralsnog verhinderd door het geringe succes in de omzetting tot esters van beide nitrilgroepen, zodat uiteindelijk alleen cis-2,5-dimethoxycarbonyl-2,5-dimethylpyrrolidine-N-oxyl kon worden bereid.Experiments conducted by the present inventors have shown that both the yield and stability of the synthesized 2,5-dicyanopyrrolidines, as well as the reaction rate and stereochemistry, were affected by steric factors. A wide applicability of the above-described method is as yet prevented by the limited success in the conversion to esters of both nitrile groups, so that ultimately only cis-2,5-dimethoxycarbonyl-2,5-dimethylpyrrolidine-N-oxyl could be prepared.
Een algemene methode ter bereiding van cyclische 10 secundaire amineverbindingen en de nitroxide-derivaten hiervan is de route van de geconjugeerde additie van een nitroverbinding aan een α,β-onverzadigde ketonverbinding ter vorming van een κ-nitrocarbonylverbinding, gevolgd door een reductieve cyclisatie ter vorming van de cyclische nitronverbinding. De laatstgenoemde verbinding wordt vervolgens behandeld 15 met een Grignard-reagens, gevolgd door oxidatie ter vorming van op pyrrolidinen gebaseerde nitroxiden, zoals beschreven in J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 1276 en J.Am.Chem.Soc. 1952, 74, 3664. De methode is met name geschikt voor de synthese van nitroxiden met eenvoudige alkyl- of arylsubstituenten en gaat vaak gepaard met een gebrek aan controle van 20 de stereochemie en lage opbrengstwaarden in de laatste reactiestappen.A general method of preparing cyclic secondary amine compounds and their nitroxide derivatives is the route of the conjugated addition of a nitro compound to an α, β-unsaturated ketone compound to form a κ-nitrocarbonyl compound, followed by reductive cyclization to form the cyclic nitron compound. The latter compound is then treated with a Grignard reagent, followed by oxidation to form pyrrolidines-based nitroxides, as described in J.Am.Chem.Soc. 1951, 73, 1276 and J.Am.Chem.Soc. 1952, 74, 3664. The method is particularly suitable for the synthesis of nitroxides with simple alkyl or aryl substituents and is often accompanied by a lack of control of the stereochemistry and low yields in the final reaction steps.
Het is daarom gewenst een nieuwe methode ter bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen en de hiermee corresponderende nitroxide-derivaten te ontwikkelen, welke methode grote mogelijkheden biedt voor wat betreft het bereiden van pyrrolidine-verbindingen met een 25 verscheidenheid aan substituenten op de 2,5-posities en met controle over de stereochemie. Daarnaast is het gewenst door een geschikte keuze van de reactiecondities de stereochemische uitkomst van de reactie te beheersen. Bovendien bestaat er de behoefte aan een nieuwe methode ter bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen en de hiermee 30 corresponderende nitroxide-derivaten, welke methode gebruik maakt van commercieel verkrijgbare en aantrekkelijke grondstoffen en in een gering aantal stappen met hoge selectiviteit en reproduceerbaarheid is uit te voeren.It is therefore desirable to develop a new method of preparing cyclic secondary amine compounds and the corresponding nitroxide derivatives which offers great potential in preparing pyrrolidine compounds having a variety of substituents at the 2.5 positions and with control over stereochemistry. In addition, it is desirable to control the stereochemical outcome of the reaction by an appropriate choice of reaction conditions. In addition, there is a need for a new method of preparing cyclic secondary amine compounds and the corresponding nitroxide derivatives, which method uses commercially available and attractive raw materials and can be performed in a few steps with high selectivity and reproducibility.
De werkwijze zoals vermeld in de aanhef wordt volgens 35 de onderhavige uitvinding gekenmerkt doordat een azomethine ylide met vier i I 10087 0 0¾ 3 kool stofsubstituenten, gegenereerd uit een precursor weergegeven door formule 1, 5 c c'H (1) aan een 1,3-di pol ai re cycloadditie met een verbinding volgens formule 2, 10 es (2) 'ysS^—n 15 wordt onderworpen ter vorming van de cyclische secundaire amineverbinding volgens formule 3 20 sVR3 (3) R^n r-The method as stated in the preamble according to the present invention is characterized in that an azomethine ylide with four carbon substituents, generated from a precursor represented by formula 1, 5 c c'H (1) at a 1, 3-dipolar cycloaddition with a compound of formula 2, 10 es (2) ysS 2 -n 15 is subjected to form the cyclic secondary amine compound of formula 3 20 sVR 3 (3) R 2 n r-
HH
waarin de groepen Rj - R8 de volgende betekenis bezitten: 25 R, = elektronen zuigende groep, R4 = elektronen zuigende groep, H-brug donerende en/of -accepterende groep en/of metaalion-complexerende groep.wherein the groups R 1 - R 8 have the following meaning: R 1 = electron withdrawing group, R 4 = electron withdrawing group, H-bridge donating and / or accepting group and / or metal ion complexing group.
R2 of R3 zijn gelijk of verschillend, waarbij de keuze van beide niet kritisch is, op voorwaarde dat H is uitgesloten, 30 R5 - R8 zijn gelijk of verschillend, waarbij de keuze van R5 - R8 niet kritisch is, op voorwaarde dat ten minste één van R5 - R8 een elektronen zuigende groep is.R2 or R3 are the same or different, the choice of both is not critical, provided that H is excluded, 30 R5 - R8 are the same or different, the choice of R5 - R8 is not critical, provided that at least one of R5 - R8 is an electron withdrawing group.
Voorbeelden van elektronen zuigende groepen zijn ester, keton, cyano, fosfonaat, fosfinaat, fosfineoxide, perf1uoralkyl, zoals 35 trifluormethyl, of bepaalde ringsystemen, zoals nitrofenyl, 2- en 4-pyriclyl. Het moet echter duidelijk zijn dat de hiervoorgenoemde voorbeelden 1008700¾ van elektronen zuigende groepen niet als een uitputtende lijst, of als beperking op de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding moeten worden beschouwd.Examples of electron withdrawing groups are ester, ketone, cyano, phosphonate, phosphinate, phosphine oxide, perfluoroalkyl, such as trifluoromethyl, or certain ring systems, such as nitrophenyl, 2- and 4-pyriclyl. It is to be understood, however, that the aforementioned examples 1008700¾ of electron withdrawing groups should not be considered as an exhaustive list or as limiting the scope of the present invention.
44
Azomethine yliden zijn in het algemeen zogenaamde 5 transient species die niet kunnen worden geïsoleerd en daarom in situ moeten worden gegenereerd. De bereiding van de azomethine ylide-precursor wordt bij voorkeur uitgevoerd door het in reactie brengen van een door formule 5 weergegeven verbinding 10 (5)Azomethine ylides are generally so-called transient species that cannot be isolated and must therefore be generated in situ. The preparation of the azomethine ylide precursor is preferably carried out by reacting a compound represented by formula 5 (5)
Rx'' WHx 15 met een door formule 6 weergegeven verbinding \ (6) /^0 20 ^ waarin Rj - R4 de betekenis zoals hiervoor beschreven bezitten.Rx 'WHx 15 with a compound (6) / ^ 0 20 ^ represented by formula 6 in which R 1 - R 4 have the meaning as described above.
De aldus volgens de 1,3 dipolaire cycloadditie bereide cyclische secundaire amineverbinding volgens formule 3 wordt bij voorkeur 25 geoxideerd ter vorming van het nitroxide-derivaat hiervan, weergegeven door formule 4 R^klk:R> (4) 30 2 , 4 p waarin Rj - R8 de betekenis zoals hiervoor beschreven bezitten. Een dergelijke oxidatie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd onder toepassing van 35 waterstofperoxide in aanwezigheid van tungstaat, molybdaat of vanadaat, alkalisch waterstofperoxide, dimethyldioxiraan, perbenzoëzuur en 1008700*« 5 gesubstitueerde perbenzoëzuren, waarvan hydroperoxiden en looddioxide veelvuldig toegepaste oxidatiemiddelen zijn.The cyclic secondary amine compound of formula 3 thus prepared according to the 1,3 dipolar cycloaddition is preferably oxidized to form its nitroxide derivative, represented by formula 4 R 1 cl: R> (4) 30 2.4 p where R 1 - R8 have the meaning as described above. Such oxidation is carried out, for example, using hydrogen peroxide in the presence of tungstate, molybdate or vanadate, alkaline hydrogen peroxide, dimethyl dioxirane, perbenzoic acid and 1008,700 substituted perbenzoic acids, of which hydroperoxides and lead dioxide are frequently used oxidants.
In bepaalde uitvoeringsvormen verdient het de voorkeur het nitroxide-derivaat, weergegeven door formule 4, om te zetten in het 5 corresponderende oxoammoniumzout, welke verbinding in algemene vorm wordt weergegeven door formule 8, R^>ÖKo <8> 10 ^4 2 « waarin Rj - R8 de betekenis zoals hiervoor beschreven bezitten. Een dergel i jke oxidatie-reactie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd onder toepassing 15 van xenondifluoride. Onder toepassing van broom of chloor in inerte oplosmiddelen kunnen in de meeste uitvoeringsvormen oxoammoniumzouten worden geïsoleerd.In certain embodiments, it is preferred to convert the nitroxide derivative represented by formula 4 to the corresponding oxoammonium salt, which compound is represented in general form by formula 8, R ^> ÖKo <8> 10 ^ 4 2 «wherein Rj-R8 have the meaning as described above. Such an oxidation reaction is performed, for example, using xenon difluoride. In most embodiments, oxoammonium salts can be isolated using bromine or chlorine in inert solvents.
In een bepaalde uitvoeringsvorm verdient het de voorkeur het door formule 4 weergegeven nitroxide-derivaat te reduceren ter vorming 20 van het corresponderende hydroxylamine-derivaat, welke verbinding wordt weergegeven door formule 7 R>0<R3 (7) 25 R4 2 , 4In a particular embodiment, it is preferable to reduce the nitroxide derivative represented by formula 4 to form the corresponding hydroxylamine derivative, which compound is represented by formula 7 R> 0 <R3 (7) 25 R4 2,4
OHOH
waarin Rj - R8 de betekenis zoals hiervoor beschreven bezitten. Een dergelijke reductie van het door formule 4 weergegeven nitroxide-derivaat 30 wordt uitgevoerd onder toepassing van milde reductiemiddelen zoals hydrazine, fenylhydrazine,hydrazobenzeen, ascorbinezuurenthioalcoholen. De katalytische reductie onder toepassing van een platina-katalysator geeft ook hydroxylaminen, terwijl de toepassing van Raney nikkel aminen oplevert.wherein Rj-R8 have the meaning as described above. Such a reduction of the nitroxide derivative represented by formula 4 is carried out using mild reducing agents such as hydrazine, phenylhydrazine, hydrazobenzene, ascorbic acid thioalcohols. The catalytic reduction using a platinum catalyst also gives hydroxylamines, while the use of Raney gives nickel amines.
De 1,3-dipolaire cycloadditie met de door formule 2 35 weergegeven verbinding wordt in bepaalde uitvoeringsvormen uitgevoerd als een thermische cycloadditie. Een dergelijke uitvoeringsvorm verdient met 10087001 6 t name de voorkeur indien als verbinding volgens formule 2 sterk geactiveerde olefinen, zoals bijvoorbeeld maleïnezuuranhydride, dimethylfumaraat of fumaronitril, worden toegepast. Als katalysator kan desgewenst een zwak zuur, bijvoorbeeld HOAc, worden toegepast.The 1,3-dipolar cycloaddition with the compound represented by formula (2) is in certain embodiments carried out as a thermal cycloaddition. Such an embodiment is particularly preferred if highly activated olefins, such as, for example, maleic anhydride, dimethyl fumarate or fumaronitrile, are used as the compound of formula II. If desired, a weak acid, for example HOAc, can be used as the catalyst.
5 Wanneer slechts één van de groepen R5 - R8 een activerende substituent is, indien de door formule 2 weergegeven verbinding bijvoorbeeld methyl acrylaat of methylmethacrylaat is, verdient het de voorkeur de 1,3-dipolaire cycloadditie volgens een metaalzout/base geïnduceerde cycloadditie uit te voeren. Als een dergelijke geschikte 10 verbinding worden bijvoorbeeld LiBr of AgOAc toegepast. Als geschikte base kunnen onder andere tertiaire aminen worden toegepast. In het algemeen geldt dat metaalzouten met Lewis zure/complexerende werking aan imine-lone pair en/of R, en/of R3 kunnen worden toegepast.When only one of the groups R5-R8 is an activating substituent, if the compound represented by formula 2 is, for example, methyl acrylate or methyl methacrylate, it is preferable to carry out the 1,3-dipolar cycloaddition according to a metal salt / base induced cycloaddition . As such a suitable compound, for example, LiBr or AgOAc are used. Tertiary amines can, inter alia, be used as a suitable base. In general, Lewis acid / complexing metal salts can be used on imine-lone pair and / or R, and / or R3.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op 15 de nieuwe cyclische secundaire amineverbindingen weergegeven volgens conclusie 3.The present invention further relates to the new cyclic secondary amine compounds shown in claim 3.
Hoewel uit de internationale octrooiaanvrage WO 97/46593 geoxideerde cyclische secundaire amineverbindingen overeenkomend met het nitroxide-derivaat volgens formule 4 bekend zijn, is het uit deze 20 internationale octrooiaanvrage niet bekend volgens welke methode dergelijke verbindingen worden bereid. Als geschikte groepen voor substituenten Rj - R4 worden in deze internationale octrooiaanvrage genoemd: halogeenato-men, zoals chloor of broom, al of niet verzadigde lineaire, vertakte of cyclische koolwaterstofgroepen met 1 tot 10 kool stofatomen, zoals alkyl, 25 cycloalkyl of fenyl, ester- of alkoxylgroep, fosfonaatgroep, weergegeven door -P(0)(0R)2, waarin R een verzadigd alifatisch radicaal met een koolstofgetal van 1 - 3 is; R5 - R8 hebben naast dezelfde betekenis als Rj - R4 de betekenis van een waterstofatoom, een hydroxyl- of zuurgroep. Hoewel in deze internationale octrooiaanvrage een aantal groepen Rj - R8 30 overeenkomt met de onderhavige groepen R, - R8, moet het duidelijk zijn dat de keuze ten aanzien van Rt - R4 volgens de onderhavige uitvinding ruimer is dan bekend kan worden verondersteld uit de internationale octrooiaanvrage WO 97/46593. Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze ter bereiding van cyclische secundaire amineverbindingen 35 en de derivaten hiervan onder toepassing van in de handel verkrijgbareAlthough oxidized cyclic secondary amine compounds corresponding to the nitroxide derivative of formula 4 are known from international patent application WO 97/46593, it is not known from this international patent application by which method such compounds are prepared. As suitable groups for substituents R 1 - R 4 are mentioned in this international patent application: halogen atoms, such as chlorine or bromine, saturated or unsaturated linear, branched or cyclic hydrocarbon groups with 1 to 10 carbon atoms, such as alkyl, cycloalkyl or phenyl, ester - or alkoxyl group, phosphonate group, represented by -P (0) (0R) 2, wherein R is a saturated aliphatic radical with a carbon number of 1-3; R5 - R8 have, in addition to the same meaning as Rj - R4, the meaning of a hydrogen atom, a hydroxyl or acid group. Although in this international patent application a number of groups R 1 - R 8 30 correspond to the present groups R 1 - R 8, it should be clear that the choice with regard to Rt - R 4 according to the present invention is wider than can be assumed from the international patent application. WO 97/46593. In addition, the present invention provides a process for preparing cyclic secondary amine compounds and their derivatives using commercially available
10087 OCH10087 OCH
7 en aantrekkelijke uitgangsmaterialen, welke werkwijze een gering aantal stappen omvat en controle over de stereochemie biedt.7 and attractive starting materials, which method comprises a small number of steps and provides control over stereochemistry.
De volgens de onderhavige uitvinding verkregen nitroxide-derivaten volgens formule 4 alsmede de oxoammoniumzouten volgens 5 formule 8 en de hydroxylamine-derivaten volgens formule 7 worden op verschillende gebieden toegepast, waarbij applicatie in levende/gecontro-leerde radicaal-polymerisatie, applicatie als selectief oxidatiemiddel in fijn chemische processen, in het bijzonder asymmetrische synthese, en biomedische applicatie, bijvoorbeeld in MRI-contrastmiddelen of op 10 hemoglobine gebaseerde oplossingen, de voorkeur verdienen.The nitroxide derivatives of the formula 4 obtained according to the present invention as well as the oxoammonium salts of the formula 8 and the hydroxylamine derivatives of the formula 7 are used in various fields, application in living / controlled radical polymerization, application as a selective oxidizing agent in fine chemical processes, especially asymmetric synthesis, and biomedical application, for example in MRI contrast agents or hemoglobin based solutions, are preferred.
De onderhavige uitvinding zal aan de hand van voorbeelden worden toegelicht, waarbij moet worden opgemerkt dat de onderhavige uitvinding in geen geval is beperkt tot dergelijke bijzondere voorbeelden.The present invention will be illustrated by examples, it being noted that the present invention is by no means limited to such particular examples.
15 Voorbeeld 115 Example 1
Bereiding van methyl N-(2-methoxy-l-methyl-2-oxoëthylideen)-L-alaninaat. Aan een geroerde suspensie van 22,00 g (1,05 equivalent) L-alaninemethylesterhydrochloride in 325 ml THF werd toegevoegd 16,7 g (1,1 equivalent) triëthylamine in 25 ml THF en vervolgens 20 15,31 g (0,15 mol) methylpyruvaat in 25 ml THF bij kamertemperatuur. Na roeren gedurende 1 uur werd 75 g magnesiumsulfaat toegevoegd en het roeren werd gedurende een nacht voortgezet. Daarna werd het productmengsel gefiltreerd en de oplosmiddelen werden onder toepassing van een rotatiefilmverdamper verwijderd. Het beoogde product werd als een olie 25 met een bijna kwantitatieve opbrengst verkregen, welke olie voldoende zuiver was voor verdere toepassing. Het beoogde product bestond uit een mengsel van twee imine- en twee enaminestructuren (typische verhouding: 30:11:47:12).Preparation of methyl N- (2-methoxy-1-methyl-2-oxoethylidene) -L-alanine. To a stirred suspension of 22.00 g (1.05 equivalent) of L-alanine methyl ester hydrochloride in 325 ml of THF was added 16.7 g (1.1 equivalent) of triethylamine in 25 ml of THF, then 15.31 g (0.15) mol) methyl pyruvate in 25 ml THF at room temperature. After stirring for 1 hour, 75 g of magnesium sulfate was added and stirring was continued overnight. The product mixture was then filtered and the solvents removed using a rotary evaporator. The intended product was obtained as an oil with an almost quantitative yield, which oil was sufficiently pure for further use. The intended product consisted of a mixture of two imine and two enamine structures (typical ratio: 30:11:47:12).
30 I I30 I I
1 Lh , 1 J^-H1 Lh, 1 J ^ -H
h3co2c^n^co2ch3 h3co2c^^co2ch3 imine enamine 35 10087 0 0« δh3co2c ^ n ^ co2ch3 h3co2c ^^ co2ch3 imine enamine 35 10087 0 0 «δ
Voorbeeld 2Example 2
Cycloadditie aan dimethyl fumaraat: Bereiding van (2r,3r,4r,5s)- en (2r,3r,4s,5s)-tetramethyl 2,5-dimethyl pyrrolidine-2, 3,4,5-tetracarboxylaat: Thermische cycloadditie 5 Een hoeveelheid van 7,50 g (0,040 mol) van het in voorbeeld 1 bereide imine-enamine en 6,50 g (1,1 equivalent) dlmethylfuma-raat werden verwarmd onder terugvloeien in 100 ml tolueen. De cycloadditie werd binnen 5 uren (vastgesteld door 'H-NMR analyse van een 1 ml monster dat was verdampt) voltooid en het mengsel bestond uit een 95:5 mengsel 10 van 2,5-cis- en 2,5-trans-producten. Het oplosmiddel werd verwijderd onder toepassing van een rotatiefilmverdamper en het ruwe product werd onderworpen aan flash kolomchromatografie (Merck Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm): eluens: 60% diëthylether - 40% lichte petroleumether 40-65). Dit leverde 10,60 g (80%) van een niet-scheidbaar mengsel van het 2,5-cis-15 en 2,5-transproducten (verhouding: 95:5) als een kleurloze olie op.Cycloaddition to dimethyl fumarate: Preparation of (2r, 3r, 4r, 5s) - and (2r, 3r, 4s, 5s) -tetramethyl 2,5-dimethyl pyrrolidine-2, 3,4,5-tetracarboxylate: Thermal cycloaddition 5 A amount of 7.50 g (0.040 mol) of the imine enamine prepared in Example 1 and 6.50 g (1.1 equivalent) of methyl methyl fumarate were heated under reflux in 100 ml of toluene. The cycloaddition was completed within 5 hours (determined by 1 H-NMR analysis of a 1 ml sample that had evaporated) and the mixture consisted of a 95: 5 mixture of 2,5-cis and 2,5-trans products . The solvent was removed using a rotary film evaporator and the crude product was subjected to flash column chromatography (Merck Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm): eluent: 60% diethyl ether - 40% light petroleum ether 40-65). This gave 10.60 g (80%) of an inseparable mixture of the 2,5-cis-15 and 2,5-trans products (ratio: 95: 5) as a colorless oil.
H3C°2CV /C°2CH3 H3C02CV /C02CH3H3C ° 2CV / C ° 2CH3 H3C02CV / C02CH3
>0<f 'XX> 0 <f 'XX
H CO cr XN CO CH H,CO,C^nn "CO,CHH CO cr XN CO CH H, CO, C 2 nn "CO, CH
32 | 23 32 | 2332 | 23 32 | 23
R RR R
2020
R = H R = HR = H R = H
Voorbeeld 3Example 3
Cycloadditie aan dimethylfumaraat: Bereiding van (2r,3r,4r,5s)- en (2r,3r,4s,5s)-tetramethyl 2,5-dimethyl pyrrol idine-25 2,3,4,5-tetracarboxylaat: Met LiBr/DBU geïnduceerde cycloadditieCycloaddition to dimethyl fumarate: Preparation of (2r, 3r, 4r, 5s) - and (2r, 3r, 4s, 5s) -tetramethyl 2,5-dimethyl pyrrolidine-25 2,3,4,5-tetracarboxylate: With LiBr / DBU-induced cycloaddition
Een hoeveelheid van 2,86 g (0,015 mol) van het in voorbeeld 1 bereide imine-enamine en 1,40 g (1,1 equivalent) dimethylfuma-raat werden opgelost in 37,5 ml droge en gedestilleerde THF. Aan deze geroerde oplossing werden 2,00 g (1,5 equivalent) LiBr en vervolgens 2,80 g 30 (1,2 equivalent) DBU bij omgevingstemperatuur (koelen in een waterbad) toegevoegd. Na 2 uren werd het reactiemengsel uitgeschonken in 100 ml waterig verzadigd NH4C1 en 100 ml dichloormethaan. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 50 ml porties dichloormethaan. De verzamelde organische lagen werden gewassen met pekel 35 en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. Na filtratie werden de oplosmiddelen onder toepassing van een rotatiefilmverdamper verwijderd.2.86 g (0.015 mol) of the imine enamine prepared in Example 1 and 1.40 g (1.1 equivalent) of dimethyl fumarate were dissolved in 37.5 ml of dry and distilled THF. 2.00 g (1.5 equivalent) of LiBr and then 2.80 g of 30 (1.2 equivalent) DBU at ambient temperature (cooling in a water bath) were added to this stirred solution. After 2 hours, the reaction mixture was poured into 100 ml of aqueous saturated NH 4 Cl and 100 ml of dichloromethane. The layers were separated and the aqueous layer extracted twice with 50 ml portions of dichloromethane. The collected organic layers were washed with brine 35 and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed using a rotary evaporator.
1008700"* 91008700 "* 9
Het ruwe product bestond uit een 97:3 mengsel van de 2,5-cis- en 2,5-transproducten, welkruwe product doormiddel van flash kolomchromatografie (zoals beschreven in voorbeeld 2) werd gezuiverd ter verkrijging van 2,74 g (55%) van een kleurloze olie (verhouding: 96:4).The crude product consisted of a 97: 3 mixture of the 2,5-cis and 2,5-trans products, the crude product was purified by flash column chromatography (as described in Example 2) to obtain 2.74 g (55% ) of a colorless oil (ratio: 96: 4).
5 Voorbeeld 45 Example 4
Cycloadditie aan dimethylfumaraat: Bereiding van (2r,3r,4r,5s)- en (2r,3r,4s,5s)-tetramethyl 2,5-dimethylpyrrolidine- 2.3.4.5- tetracarboxylaat: Met AgOAc/DBU geïnduceerde cycloadditie.Cycloaddition to dimethyl fumarate: Preparation of (2r, 3r, 4r, 5s) - and (2r, 3r, 4s, 5s) -tetramethyl 2,5-dimethylpyrrolidine-2.3.4.5-tetracarboxylate: AgOAc / DBU-induced cycloaddition.
Een hoeveelheid van 15,0 g (0,08 mol) van het in 10 voorbeeld 1 bereide imine-enamine en 13,0 g (1,1 equivalent) dimethyl fumaraat werden opgelost in 200 ml droge en gedestilleerde THF. Aan deze geroerde oplossing werden 4,00 g (0,3 equivalent) AgOAc en 14,6 g (1,2 equivalent) DBU bij omgevingstemperatuur (koelen in een waterbad) toegevoegd. Na 5 uren werd het reactiemengsel uitgeschonken in 400 ml 15 waterig verzadigd NH4C1 en 400 ml dichloormethaan. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met 250 ml porties dichloormethaan. De verzamelde organische lagen werden gewassen met pekel en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. Na filtratie werden de oplosmiddelen onder toepassing van een rotatiefilmverdamper verwijderd. 20 Het ruwe product bestond uit een 14:86 mengsel van 2,5-cis- en 2,5-transproducten, welk product door middel van flash kolomchromatografie (zoals hiervoor beschreven in voorbeeld 2) werd gezuiverd ter verkrijging van 12,53 g (47%) van een kleurloze olie (verhouding: 20:80).15.0 g (0.08 mol) of the imine enamine prepared in Example 1 and 13.0 g (1.1 equivalent) of dimethyl fumarate were dissolved in 200 ml of dry and distilled THF. To this stirred solution, 4.00 g (0.3 equivalent) of AgOAc and 14.6 g (1.2 equivalent) of DBU at ambient temperature (cooling in a water bath) were added. After 5 hours, the reaction mixture was poured into 400 ml of aqueous saturated NH 4 Cl and 400 ml of dichloromethane. The layers were separated and the aqueous layer extracted twice with 250 ml portions of dichloromethane. The collected organic layers were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvents were removed using a rotary evaporator. The crude product consisted of a 14:86 mixture of 2,5-cis and 2,5-trans products, which product was purified by flash column chromatography (as described above in Example 2) to obtain 12.53 g ( 47%) of a colorless oil (ratio: 20:80).
Voorbeeld 5 25 Oxidatie van het ruwe product verkregen volgens voorbeeld 2, voorbeeld 3 of voorbeeld 4: Bereiding van (2r,3r,4r,5s)- en (2r,3r,4s,5s)-2,5-dimethyl-2,3,4,5-tetramethoxycarbonylpyrrolidine-N-oxylExample 5 Oxidation of the crude product obtained according to Example 2, Example 3 or Example 4: Preparation of (2r, 3r, 4r, 5s) - and (2r, 3r, 4s, 5s) -2,5-dimethyl-2, 3,4,5-tetramethoxycarbonylpyrrolidine-N-oxyl
Aan 2,106 g (6,36 mmol) van een 95:5 mengsel van de 2.5- cis- en 2,5-transfumaraatcycloadducten en 0,135 g (5 mol.%) 30 tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat werd 125 ml aceton, 95 ml dichloormethaan en 100 ml 1 N waterig dinatriumwaterstoffosfaat toegevoegd. Het geroerde mengsel werd gekoeld tot 273 K en 16 g oxon in 80 ml water werd druppelsgewijs gedurende 0,5 uur toegevoegd waarbij de pH-waarde op 7,5-8,0 werd gehandhaafd door toevoeging van 2 N waterig Κ0Η. Nadat de additie 35 was voltooid, werd het reactiemengsel gedurende 3 uren bij 273 K geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd tweemaal geëxtraheerd met 10 0 B7 0 O”' 10 50 ml porties dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd over watervri j natriumsulfaat en na filtratie werd het oplosmiddel onder toepassing van een rotatiefilmverdamper verwijderd. Flash kolomchromatografie (Merck Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm): eluens: 60% 5 diëthylether - 40% lichte petroleumether 40-65) leverde 0,067 g (3%) van het 2,5-trans-nitroxide als het eerste eluerende product op en vervolgens 1,68 g (80%) van het 2,5-cis-nitroxide als TLC zuivere materialen.To 2.106 g (6.36 mmol) of a 95: 5 mixture of the 2.5-cis and 2.5 transfumarate cycloaducts and 0.135 g (5 mol%) of 30 tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate was added 125 ml of acetone, 95 ml of dichloromethane and 100 ml of 1 N aqueous disodium hydrogen phosphate added. The stirred mixture was cooled to 273 K and 16 g of oxon in 80 ml of water was added dropwise over 0.5 hour maintaining the pH at 7.5-8.0 by addition of 2 N aqueous Κ0Η. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at 273 K for 3 hours. The layers were separated and the water layer was extracted twice with 10 0 B 70 O 10 50 ml portions of dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and after filtration, the solvent was removed using a rotary evaporator. Flash column chromatography (Merck Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm): eluent: 60% diethyl ether - 40% light petroleum ether 40-65) yielded 0.067 g (3%) of the 2,5-trans-nitroxide as the first eluting product and then 1.68 g (80%) of the 2,5-cis-nitroxide as TLC pure materials.
H>C0>CWC0>CH> ' H3C02CVH> C0> CWC0> CH> 'H3CO2CV
10 vTV V* H3Coïc'^xn^sco2chj h3co2c^n^''"co2ch310 vTV V * H3Coic '^ xn ^ sco2chj h3co2c ^ n ^' '"co2ch3
R RR R
R = °* R = O· 1008700^R = ° * R = O 1008700 ^
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1008700A NL1008700C2 (en) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1008700A NL1008700C2 (en) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents |
| NL1008700 | 1998-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1008700C2 true NL1008700C2 (en) | 1999-09-28 |
Family
ID=19766813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1008700A NL1008700C2 (en) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL1008700C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2580738A (en) * | 1949-12-23 | 1952-01-01 | Rohm & Haas | N-substituted-2, 5-dimethyl-2, 5-dicyanopyrrolidines |
| US4093586A (en) * | 1975-01-15 | 1978-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolidine dicarboxylic acids and esters and stabilized compositions |
| WO1997046593A1 (en) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Elf Atochem S.A. | Method for preparing telechelic 1,3-diene oligomers by the controlled free radical polymerization of 1,3-dienes in presence of a stable free radical |
-
1998
- 1998-03-25 NL NL1008700A patent/NL1008700C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2580738A (en) * | 1949-12-23 | 1952-01-01 | Rohm & Haas | N-substituted-2, 5-dimethyl-2, 5-dicyanopyrrolidines |
| US4093586A (en) * | 1975-01-15 | 1978-06-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolidine dicarboxylic acids and esters and stabilized compositions |
| WO1997046593A1 (en) * | 1996-06-04 | 1997-12-11 | Elf Atochem S.A. | Method for preparing telechelic 1,3-diene oligomers by the controlled free radical polymerization of 1,3-dienes in presence of a stable free radical |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| ANNUNZIATA R ET AL: "1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION REACTIONS OF AZOMETHINE YLIDES ON ENANTIOMERICALLY PURE (E)-GAMMA-ALKOXY-ALPHA,BETA-UNSATURATED ESTERS", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 2, no. 12, 1 January 1991 (1991-01-01), pages 1329 - 1342, XP000568843 * |
| BARR D A ET AL: "X=Y-ZH Compounds as Potential 1,3-Dipoles. Part 43. Metal Ion Catalysed Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Imines and Menthyl Acrylate", TETRAHEDRON, vol. 51, no. 1, 2 January 1995 (1995-01-02), pages 273-294, XP004104965 * |
| BENHAOUA H ET AL: "1,3-Dipolar cycloadditions of.alpha.-nitro olefins. Potential acetylenes. I. Reaction with azomethine ylides. Orientation and stereochemistry of the cycloaddition", BULL. SOC. CHIM. FR. (BSCFAS,00378968);87; (2); PP.325-38, Univ. Oran;Inst. Sci. Exactes; Oran; Algeria (DZ), XP002087828 * |
| HARWOOD L M ET AL: "Synthesis of Carboxylated Pyrrolidine Derivatives via 1,3-Dipolar Cycloadditions of Homochiral Double-Stabilised E-Azomethine Ylids", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 6, no. 7, July 1995 (1995-07-01), pages 1557-1560, XP004048129 * |
| KANEMASA S ET AL: "Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions of azomethine ylides with a chiral electron-deficient olefinic dipolarophile", TETRAHEDRON LETT. (TELEAY,00404039);90; VOL.31 (25); PP.3633-6, Kyushu Univ.;Interdisc. Grad. Sch. Eng. Sci.; Kasuga; 816; Japan (JP), XP002087831 * |
| P. ALLWAY ET AL.: "Chiral Co(II) and Mn(II) Catalysts for the 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Azomethine Ylides Derived from Arylidene Imines of Glycine", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 41, 1991, OXFORD GB, pages 5817 - 5820, XP002087830 * |
| R. CAPASSO ET AL.: "Reaction of gamma-carboxyglutamic acid with aldehydes", CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 61, 1983, OTTAWA CA, pages 2657 - 2664, XP002087833 * |
| R. GRIGG ET AL.: "X=Y-ZH Compounds as Potential 1,3-Dipoles. Part 6. Metallo-1,3-dipoles. Cycloadditions of Divalent Metal Complexes of Glycine and Alanine Imines to Electronegative Olefins", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1986, LETCHWORTH GB, pages 1669 - 1676, XP002087829 * |
| R.M. WILLIAMS: "Asymmetric [1,3]Dipolar Cycloaddition Reactions: Synthesis of Highly Substituted Proline Derivatives", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 57, 1992, EASTON US, pages 1627 - 6532, XP002087832 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Clerici et al. | A free radical Mannich type reaction: Selective α-CH aminomethylation of ethers by Ti (III)/t-BuOOH system under aqueous acidic conditions | |
| Jasiński et al. | Synthesis and Selected Transformations of 1H‐Imidazole 3‐Oxides Derived from Amino Acid Esters | |
| NL1008700C2 (en) | New pyrrolidine derivatives useful for preparing nitroxides used as e.g. polymerization initiators, oxidizing agents, and magnetic resonance contrast agents | |
| EP2287153A1 (en) | Synthesis Of Renin Inhibitors Involving A Cycloaddition Reaction | |
| FR2789387A1 (en) | NEW PROCESS FOR PREPARATION OF PESTICIDE INTERMEDIARIES | |
| TW466234B (en) | A process for the preparation of pyridine dicarboxylate derivatives | |
| JP3205648B2 (en) | Method for producing 2-chloro-5-aminomethylpyridine | |
| JP2019034923A (en) | Fe/cu mediated ketone synthesis | |
| US6627758B2 (en) | Compositions and methods for hydration of terminal alkynes | |
| EP0881235A1 (en) | Phosphorus ylides, their preparation and use thereof as low-nucleophilic strong-basic compounds | |
| Kim et al. | Novel palladium catalyzed dehydrogenation of α-hydrazinonitriles to hydrazonoyl cyanides using cyclopentene. Synthesis of 1H-pyrazole-4-carboxylate | |
| JPH01156941A (en) | Hydroformylation of certain acrylic acid derivative | |
| JP2022512919A (en) | Enantioselective process | |
| WO2002079136A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| KR0160010B1 (en) | Crown ether-type cyclophane compound and process for the preparation thereof | |
| Kinastowski et al. | The rearrangement of ortho-nitrobenzylidenemalonate derivatives in reactions with amines. Applications to organic synthesis | |
| JPH08208596A (en) | Production of optically active sulfoxide | |
| JP4314597B2 (en) | Method for producing N-substituted-3-pyrroline compound | |
| JP3780436B2 (en) | Process for producing α-tetrasubstituted phthalocyanine | |
| Veronese et al. | Metal catalysed reactions of β, β′-tricarbonyl derivatives with isocyanates | |
| JP3267745B2 (en) | Novel isoindolenin compound and method for producing the same | |
| US5055585A (en) | Preparation process of aminoketones | |
| JP3808538B2 (en) | 1H-1,2,4-triazol-5-ylacetic acids and process for producing the same | |
| JP3780435B2 (en) | Process for producing α-tetrasubstituted phthalocyanine | |
| DE4131355A1 (en) | 2-Phenyl sulphanyl and sulphonyl propane cpds. prodn. from thiophenol - by chlorination with chlorine@ addn. of allyl cpd. and opt. oxidn. with hydrogen peroxide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20021001 |