MXPA99011622A - Tableta revestida con pelicula para seguridad mejorada del tracto gastrointestinal superior - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una dosis oral novedosa que ha de ser surtida al estómago, que comprende una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de bromuro de emperonio, doxiciclina y otras tetraciclinas/antibióticos, preparaciones de hierro, quinidina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, alprenolol,ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovoudina (AZT), bisfosfonatos y mezclas de los mismos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha forma de dosis oral es una forma generalmente ovalada y revestida con película para facilitar el rápido tránsito en el esófago y evitar irritación en la boca, cavidad bucal, faringe y esófago.

Description

TABLETA REVESTIDA CON PELÍCULA PARA SEGURIDAD MEJORADA DEL TRACTO GASTROINTESTINAL SUPERIOR CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a formas de dosis oral novedosas que protegen el tejido epitelial y mucoso de la boca y la cavidad bucal, la faringe, la laringe, y el esófago de erosión, ulceración u otra irritación similar ocasionada por el contacto directo de estos tejidos con el ingrediente activo. La tableta tiene una forma ovalada modificada y está recubierta con una película. Esta invención además se refiere a un método para tratar o evitar enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal de calcio y de fosfato utilizando la forma de dosis recubierta con película novedosa descrita en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración oral de ciertos ingredientes activos algunas veces da como resultado quejas del paciente poco tiempo después de la dosis; dichas quejas usualmente se caracterizan por acidez estomacal, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al deglutir, y/o dolor existente detrás y/o en el esternón medio. Se cree que estas quejas se originan a partir de la esofagitis o irritación esofágica ocasionada por la erosión, ulceración o irritación similar de los tejidos epitelial y mucoso del tracto gastrointestinal superior, generalmente de la boca al estómago, más generalmente el esófago. Existe la hipótesis de que dicha irritación es el resultado del ingrediente activo que entra en contacto directo con dichos tejidos epitelial y mucoso, tanto como resultado la irritación tópica de éstos. Si la forma de dosis se adhiere al esófago, los ingredientes activos lentamente se disuelven y crean una alta concentración del fármaco en la superficie mucosa del esófago. Los fármacos particularmente problemáticos son aquellos que cuando se disuelven tienen un pH inferior a 2-3, fármacos con actividad citotoxica (cáustica) y/o el desarrollo local de una solución hiperosmolar, la cual ocasiona una deshidratación de la mucosa. Estos activos incluyen pero no se limitan a bromuro de emperomio, doxiciclina, y otras tetraciclinas/antibióticos, preparaciones de hierro, quimidina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovoudina (AZT) y bisfosfonatos. Las formas de dosis se han desarrollado para proporcionar la liberación de los ingredientes activos después de pasar a través del tracto gastrointestinal superior y en algunos casos a través del estómago, es decir tabletas con capa entérica. Pero en algunos casos no es deseable o es innecesario que un medicamento tenga una forma de dosis de liberación retardada. De esta manera, se ha vuelto deseable desarrollar nuevas formas de dosis oral que puedan facilitar el tránsito por el esófago rápido, minimizar o evitar la liberación de un compuesto activo en el tracto gastrointestinal superior y surtir un ingrediente activo en el estómago. Dichas formas de dosis oral novedosas generalmente son tabletas con forma ovalada, incluyendo, pero no limitándose a tabletas con forma ovalada, ovalada modificada y capletas con un recubrimiento de película para facilitar el tránsito por el esófago rápido y liberar el activo en el estómago, de esta manera proveyendo protección a los tejidos de la boca, faringe y esófago. Se prefiere la forma ovalada modificada novedosa, las formas de dosis oral con recubrimiento de película que contiene un bisfosfonatos como risedronato o alendronato.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica en una forma oral generalmente incluyendo, pero no limitándose a una tableta con forma ovalada, ovalada modifica y forma de capleta. La forma de dosis está recubierta con película y comprende una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de dosis facilitan el tiempo de tránsito por el esófago rápido evitando de esta manera la liberación del ingrediente activo en la cavidad bucal, faringe y esófago y protegiendo los tejidos epitelial y mucoso de éstas de la erosión, ulceración u otra irritación similar. De esta manera, las formas de dosis novedosas descritas en la presente realizan el surtido de una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo al estómago de dicho humano u otro mamífero, y sustancialmente alivia la esofagitis o irritación esofágica que algunas veces acompañan a la administración oral de ciertos ingredientes activos. Además la invención comprende un método para tratar enfermedades caracterizadas por el metabolismo anormal de calcio y fosfato comprendiendo la administración a un humano u otro mamífero que presenta tal enfermedad de una forma de dosis oral novedosa que contiene un bisfosfonato como se describe en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una lista en planta superior de una tableta ovalada modificada. La figura 2 es una vista de elevación lateral de la misma, y La figura 3 es una vista de extremo de dicha tableta ovalada modificada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una forma de dosis oral recubierta con película generalmente con forma ovalada novedosa que comprende una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosis facilitan el tránsito por el esófago rápido de esta manera evitando o minimizando la liberación del ingrediente en la boca, faringe y esófago y protegiendo los tejidos epitelial y mucoso de las mismas de la erosión, ulceración u otra irritación similar. Se prefiere particularmente las formas de dosis oral con recubrimiento de película con forma ovalada modificada. De esta manera, las formas de dosis mencionadas realizan el surtido de una cantidad efectiva y segura del ingrediente activo al estómago de dicho humano u otro mamífero, y alivian sustancialmente la esofagitis o la irritación esofágica que ocasionalmente acompaña la administración oral de ingredientes activos. La invención además comprende un método para tratar enfermedades caracterizadas por un metabolismo anormal de calcio y fosfato comprendiendo la administración a un humano u otro mamífero que presenta tal enfermedad con una forma oral novedosa según se describe en la presente. A. Ingrediente activo El ingrediente activo en la presente puede ser cualquier ingrediente que produzca un beneficio terapéutico y que requiere surtirse al estómago de dicho humano u otro mamífero. Los beneficios de la presente invención son notorios particularmente cuando el ingrediente activo, si se libera antes de entrar al estómago, ocasiona quejas del paciente, como acidez estomacal, acidez esofágica, dolor y/o y dificultar al deglutir, y/o dolor presente detrás y/o en el esternón medio. Tales ingredientes activos son aquellos que cuando se disuelven tienen un pH inferior a 2-3, fármacos con actividad citotóxica (cáustica) y/o el desarrollo local de una solución hiperosmolar que ocasiona la deshidratación de las mucosas. Los activos que se prefieren se eligen del grupo que consiste en bromuro de emperonio, doxiciclina y otras tetraciclinas/antibióticos, preparaciones de hierro, cloruro de potasio, quinidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovoudina (AZT) y bisfosfonatos. Los activos que se prefieren son risedronato, alendronato y pamidronato, el que se prefiere especialmente es risedronato. Los bisfosfonatos de la presente invención tienen variaciones estructurales del grupo germinal: El término "risedronato", como se utiliza en la presente, denota el compuesto de disfosfonato de ácido 3-piridil-1 -hidroxietiliden-1 , 1 -bisfosfónico y tiene ia siguiente estructura: El compuesto de risedronato se describe con mayor detalle en la patente de E.U.A. No. 5,583,122, de Benediot et al., asignada a Procter & Gamble Co., expedida el 10 de diciembre de 1996, y "An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects", The Royal College of Physicians, Londres Inglaterra, 21-22 de mayo de 1990, organizado por IBC Technical Services, ambas referencias se incorporan a la presente por referencia. El término "ingrediente activo de risedronato" incluye risedronato, sales de risedronato y esteres de risedronato, o cualquier mezcla de los mismos. Cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable, no tóxico de risedronato puede utilizarse como el ingrediente activo de risedronato en las formas de dosis oral novedosas de la presente invención. Las sales de risedronato pueden ser sales de adición acida, en particular el hidrocloruro, pero cualquier sal acida farmacéuticamente aceptable, no tóxica orgánica o inorgánica puede utilizarse. Además, las sales formadas con el grupo de ácido fosfónico pueden utilizarse, incluyendo, pero no limitándose a sales de metal alcalino (K, Na) y sales de metal alcalinotérreo (Ca, Mg), siendo las preferidas las sales de Ca y Na. Particularmente, otros esteres de risedronato que son adecuados para utilizarse como ingredientes activos en la presente son los esteres alquílicos de Ci-Ciß de cadena recta o ramificada, incluyendo, pero no limitándose a esteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, isobutílico, amílico, hexílico, heptílico, octílico, nonílico, decílico, laurílico, miristílico, cetílico y estearílico; esteres alquenílicos de C2-C18 de cadena recta o ramificada, incluyendo pero no limitándose a esteres vinílico, alquílico, undecenílico y linolenílico; esteres cicloalquílicos de C3-C8, incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropílico, ciclobutílico, ciclopentílico, ciclohexílico, cicloheptílico y ciclooctílico; esteres arílicos, incluyendo, pero no limitándose a fenílico, toluílico, xilílico y naftílico; esteres alicíclicos, incluyendo, pero no limitándose a éster mentílico y esteres aralquílicos incluyendo, pero no limitándose a esteres bencílico y fenetílico. El término "alendronato" como se utiliza en la presente, denota el compuesto de bisfosfonato de ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1 ,1-bisfosfónico y sus sales farmacéuticamente aceptables, es decir monosodio trihidratado. El compuesto alendronato se describe en las patentes de E.U.A. 4,922,007 y 5,019,651 ambas expedidas a Merck y ambas incorporadas a la presente por referencia. En general, la selección adecuada del ingrediente activo depende del tipo elegido de formulación, el patrón de la enfermedad, especialmente el sitio y tipo de enfermedad, y la liberación deseada del ingrediente activo. Además, las características físicas y químicas del ingrediente activo deben tomarse en cuenta al elegir excipientes farmacéuticamente aceptables para utilizarse en las formas de dosis novedosas que contienen el ingrediente activo. Las dosis orales efectivas del ingrediente activo dependen del grado de la enfermedad. Por ejemplo, para adultos la cantidad de risedronato usualmente es de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg diarios, preferiblemente de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg diarios. Cuando la dosis se administrara de manera continua, la dosis que se prefiere es de 1 a 15 mg/día, preferiblemente de 1 a 10 mg/día. Cuando la dosis se administrará cíclicamente, la dosis preferiblemente es de 5 a 40 mg/día, preferiblemente de 10 a 30 mg/día.

B. Sitio de surtido del ingrediente activo Un humano u otro mamífero que padece diversas enfermedades o trastornos puede tratarse de manera satisfactoria surtiendo al estómago de dicho humano u otro mamífero la forma de dosis novedosa que contiene el ingrediente activo. Las formas de dosis con recubrimiento de película con forma generalmente ovalada, oral novedosas descritas en la presente facilitan el tránsito rápido a través del esófago, de esta manera surtiendo de manera efectiva la forma de dosis al estómago y evitando o minimizando la liberación no deseada de risedronato en la boca, faringe y/o esófago, evitando de esta manera la erosión, ulceración u otra irritación similar de las capas epitelial o mucosa de estos tejidos. El término "tracto gastrointestinal" como se utiliza en la presente se refiere al canal alimenticio, es decir, el tubo músculo membranoso de cerca de 914 cm de longitud, que se extiende desde la boca hasta el ano. El término "tracto gastrointestinal superior" como se utiliza en la presente se refiere a la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago. El término "tracto gastrointestinal bajo" como se utiliza en la presente, se refiere al intestino delgado, y al intestino grueso. El término "cavidad bucal" se refiere a la boca o cavidad oral y está recubierta con una membrana mucosa que es continua con el integumento de los labios y con el recubrimiento mucoso de la faringe. El término "faringe" se refiere a la parte del tracto gastrointestinal superior que está colocado detrás de la nariz, boca y laringe. Es un tubo mucomembranoso de cerca de 10 cm de longitud y hacia atrás con el esófago y está compuesto de una capa mucosa, una capa fibrosa y una capa muscular. El término "esófago" como se utiliza en la presente es un canal muscular de cerca de 23 cm de longitud que se extiende desde la faringe hacia el estómago. El esófago tiene tres capas; y una capa mucosa interna que rodea el lumen, una capa alveolar media y una capa muscular externa. El término "estómago" como se utiliza en la presente se refiere a la parte del tracto gastrointestinal entre el esófago y el intestino delgado.

C. Recubrimiento de película El término "recubierto de película" como se utiliza en la presente se refiere a una mezcla de excipientes aceptables farmacéuticamente que se aplican, combinan o mezclan con, o de otra manera se añaden a los ingredientes activos. Dicho recubrimiento puede aplicarse a una tableta comprimida, perlas, granulos o partículas de ingredientes activos que se comprimen en tabletas. El recubrimiento elegido debe ser compatible con el ingrediente activo elegido en particular. De esta manera, el recubrimiento de película mencionado preferiblemente se aplica a una tableta comprimida que contiene partículas o granulos del ingrediente activo; sin embargo, en el caso de que las partículas o granulos estén recubiertas con película antes de comprimirse en una tableta, entonces el recubrimiento de película de la tableta comprimida en si misma es opcional. Debido a su recubrimiento con película, estas formas de dosis novedosa evitarán el surtido no deseado del ingrediente activo en los tejidos mucosos y epiteliales del tracto gastrointestinal superior, especialmente en la boca, faringe y esófago. Dichos recubrimiento también logran surtir el ingrediente activo al estómago el cual puede manipular un experto en la técnica eligiendo los excipientes que forman el recubrimiento su tipo, y/o su espesor. Los polímeros que se prefieren para las películas de recubrimiento son solubles con un pH de cerca de 1.2 a cerca de 5. Particularmente se prefieren los polímeros que se eligen del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa resinas acrílicas, y polivinilpirrolidona y gelatina u otras preparaciones para recubrir con película disponibles comercialmente, como Dri-Klear, fabricada por Crompton & Kowles Corp., Mahwah, NJ u Opadry, fabricado por Colorcon, West Point Pennsylvania. Se prefieren en particular HPMC, HPC, Dri-Klear y Opadry. Los grados de viscosidad mas baja de HPMC, E-5 y el E-15 son los grados que se prefieren y el que se prefiere especialmente es el grado E-5. La concentración que se prefiere del polímero en la suspensión para recubrimiento se controla para producir una viscosidad de entre 50 y 250 cps. La cantidad de recubrimiento depositado sobre la tableta usualmente se encuentra en una escala de cerca de 2% a cerca de 5% de ganancia en peso, con una ganancia en peso preferida de aproximadamente 3%. El recubrimiento puede y usualmente contendrá un plastificador. Los plastificadores que se prefieren son polietilenglicol y polipropilenglicol y el que se prefiere en especial es polietilenglicol. La cantidad que se prefiere del plastificador es de cerca 15% cerca de 40%, con respecto al polímero que forma la película, siendo el nivel que se prefiere aproximadamente 20%. También pueden añadirse colorantes o pigmentos para proveer la opacidad y color requeridos para el recubrimiento de película. El nivel que se prefiere del pigmento es de cerca de 10% a cerca de 40% con respecto al polímero que forma de película, siendo el nivel preferido de aproximadamente 20% a cerca de 30%. Pueden añadirse otros aditivos para minimizar la espuma o para facilitar la aspersión de la solución sobre las tabletas.

D. Formas de dosis oral, novedosas, recubiertas con película, generalmente con forma ovalada para el surtido al estómago de un ingrediente activo contenido en la forma de dosis Como se indicó en párrafos anteriores, la presente invención está dirigida a formas de dosis oral, novedosas generalmente con forma ovalada, recubiertas con película conteniendo un ingrediente activo para surtir al estómago de un humano u otro mamífero. La forma de dosis novedosa, con forma generalmente ovalada, recubierta con película facilita el tránsito rápido a través del tracto gastrointestinal superior y evita el surtido del ingrediente activo hasta llegar al estómago del individuo. Al llegar al estómago la forma de dosis se disuelve y puede lograrse la absorción del ingrediente activo a través del intestino delgado o grueso. De esta manera, los tejidos del tacto gastrointestinal superior, especialmente las capas epitelial y mucosa de la cavidad bucal, la faringe y el esófago tienen un escaso contacto directo con el ingrediente activo y el ingrediente activo se absorbe en el sitio adecuado. Dicha forma de dosis oral, por lo tanto, alivia sustancialmente la esofagitis o irritación esofágica, la cual se presenta ocasionalmente con la administración oral de composiciones farmacéuticas que contienen ciertos ingredientes activos. De esta manera, las formas de dosis oral adecuadas para utilizarse en la presente generalmente tienen forma ovalada, preferiblemente forma ovalada modificada y tiene un recubrimiento con película. Una forma de dosis ovalada modificada se muestra en las figuras de la 1 a la 3. Las formas de dosis están formuladas con ingredientes activos junto con excipientes farmacéuticos adecuados ya conocidos por los expertos en la técnica, como se describe en la presente a continuación y están formadas en una forma adecuada utilizando aparatos y/o métodos ya conocidos por lo expertos en la técnica. Las tabletas generalmente ovaladas tienen las siguientes dimensiones preferidas: longitud de cerca de 0.58 a cerca de 2.15 cm, preferiblemente de cerca de 0.63 a aproximadamente 1.90 cm, anchura de cerca de 0 279 a cerca de 1 01 cm, preferiblemente de cerca de 0 38 a cerca de 0.88 cm, y un espesor de cerca de 0.19 a cerca de 0.76 cm, preferiblemente de cerca de 0.25 a cerca de 0.63 cm. La tableta modificada ovalada según se muestra en las figuras de la 1 a la 3 puede tener las siguientes dimensiones: una longitud de cerca de 1.15 cm, una anchura de cerca de 0.571 cm y un espesor de aproximadamente 0.398 cm. El término "composición farmacéutica" significa una forma de dosis oral que comprende una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo y excipientes aceptables farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden de cerca de 0.1 % a cerca de 99%, preferiblemente de cerca de 0.5% a cerca de 95% de un ingrediente activo y de cerca de 1 % a cerca 99.9%, preferiblemente de 5.00% a cerca de 99.90% de excipientes farmacéuticamente aceptables. Para el risedronato la composición comprende, preferiblemente de 0.25% a 40%, preferiblemente de cerca de 0.5% a cerca de 30% de un ingrediente activo de risedronato y de cerca de 60% a cerca de 97%, preferiblemente de cerca de 70% a cerca de 99.5% de excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad segura y efectiva", según se utiliza en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficientemente alto para modificar de manera positiva e importante los síntomas y/o condiciones a tratarse, pero tan baja que evite los efectos colaterales graves (en una relación razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance del sano juicio médico. La cantidad segura y efectiva del ingrediente activo para utilizarse en el método de la presente invención variará de acuerdo a la condición particular tratada, la edad y condición física del paciente en tratamiento, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el ingrediente activo particular que se emplea, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico tratante. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" según se utiliza en la presente incluye cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente inactivo conocido por los expertos en la técnica, el cual es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo en particular elegido para su uso. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a polímeros, resinas, plastificadores, llenadores, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, sistemas de regulación de pH, agentes tensioactivos, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y pigmentos de grado farmacéutico. Todos o parte de los excipientes farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para hacer el recubrimiento de película que debe utilizarse en las formas de dosis oral novedosas descritas en la presente. El término "forma de dosis oral", como se utiliza en la presente significa cualquier composición farmacéutica creada para administrase al estómago de un individuo a través de la boca de dicho individuo, y para propósitos de la presente invención, la forma de surtido es en forma de una tableta ovalada modificada (preferiblemente recubierta con película) que contiene granulos o partículas de un ingrediente activo. "Forma de dosis oral recubierta con película" según se utiliza en la presente se refiere a una forma de dosis oral que contiene una composición farmacéutica según se describe en la presente que utiliza un recubrimiento de película para realizar la liberación del ingrediente activo en el estómago. La forma de dosis oral con recubrimiento de película es una tableta comprimida que contiene granulos o partículas de un ingrediente activo, el cual puede estar recubierto o no cubierto. El término "tránsito por el esófago rápido" según se utiliza en la presente se refiere al tiempo necesario para que una tableta pase de la orofaringe hacia el estómago. El tránsito por el esófago rápido comprenderá un tránsito menor cerca de 90 segundos, preferiblemente de 1 a 60. Se prefiere de manera especial que sea menos de 20 segundos al tomarlo con 50 ml de agua.

Según se indicó anteriormente en la presente, el último sitio de surtido tópico en el estómago puede controlarse de manera satisfactoria por un experto en la técnica, manipulando uno o más de los siguientes: a) el ingrediente activo adecuado; b) el tipo de recubrimiento y el espesor concomitante deseable y la permeabilidad (propiedades de hinchamiento) de dicho recubrimiento; c) las condiciones que dependen del tiempo del recubrimiento en sí mismo y/o dentro de la tableta, partícula, perla o granulo revestidos; y d) el tamaño de partícula del ingrediente activo granulado. Según se indicó en la presente anteriormente, los excipientes aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a polímeros, resinas, plastificadores, llenadores, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, agentes tensioactivos, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, sistemas de regulación de pH, colorantes y pigmentos con grado farmacéutico. El solvente que se prefiere es agua. Entre los agentes saborizantes útiles en la presente se incluyen los que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición No. 18, Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300, incorporado a la presente por referencia. Entre los colorantes o pigmentos útiles en la presente se incluyen los que se describen en Excipients, segunda edición, pp. 126-134, 1994 por American Pharmaceutical Association y Pharmaceutical Press, incorporado a la presente por referencia. Los cosolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol. Los sistemas de regulación de pH que se prefieren incluyen, pero no se limitan a acetato de potasio, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico Se prefiere en especial el fosfórico, tartárico, cítrico y acetato de potasio. Los agentes tensioactivos que se prefieren incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácido graso de polioxietileno sorbitan, éteres monoalquilicos de polioxietileno, monoésteres de sucrosa y esteres y éteres de lanolina. Los conservadores que se prefieren incluyen, pero no se limitan a fenol, esteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales del mismo, ácido bórico y las sales del mismo, ácido sórbico y las sales del mismo, chorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Se prefieren en particular las sales de ácido benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y propilparabeno. Los agentes edulcorantes que se prefieren incluyen, pero no se limitan a sucrosa, glucosa, sacarina y aspartame. Se prefieren particularmente la sucrosa y la sacarina.

Los aglutinantes que se prefieren incluyen, pero no se limitan a metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, providona, acacia, goma guar, goma de xantano y tragacanto. Se prefiere particularmente la metilcelulosa, carbómero, goma de xantano, goma guar, povidona y carboximetilcelulosa de sodio. Los llenadores que se prefieren incluyen, pero no se limitan a lactosa, sucrosa, maltodextrina, manitol, almidón y celulosa microcristalina. Los plastificadores que se prefieren incluyen, pero no se limitan a polietilenglicol, propilenglicol, dibutilftalato y aceite de ricino, monoglicéridos acetilados y triacetina. Los lubricantes que se prefieren incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los desintegrantes que se prefieren incluyen, pero no se limitan a, crospovidona, almidón de carboximetilo de sodio, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, arcillas y resinas de intercambio iónico. Los polímeros que se prefieren, incluyen pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, resinas acrílicas como Eudragit® RL30D, fabricada por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Alemania, metilcelulosa, etilcelulosa, y polivinilpirrolidona u otras preparaciones para recubrimiento con película disponibles comercialmente como Dri-Klear, fabricado por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ u Opadry fabricado por Colorcon, West Point, PA. Utilizando las formas de dosis oral novedosas de la presente invención, el ingrediente activo puede surtirse de manera confiable al estómago evitando así la exposición no deseable del activo en los tejidos mucoso y epitelial de la boca, faringe y/o esófago. Dichas formas de dosis proporcionan el ingrediente activo fácilmente disponible para la absorción en el estómago y, sustancialmente no existe contacto del ingrediente activo con los tejidos epitelial y mucoso de la boca, faringe o esófago. De esta manera, la forma de dosis oral, novedosa, ovalada modificada, recubierta con película de la presente invención sustancialmente alivia la condición de esofagitis o irritación esofágica, la cual ocasionalmente es el resultado de la administración oral de una composición farmacéutica que comprende ciertos ingredientes activos. Cualquier recubrimiento con película que sea soluble en el contenido gástrico con un pH de 1.2-5 puede utilizarse en la práctica de la presente invención. El polímero que se prefiere para utilizar como recubrimiento de película debe aplicarse a la tableta comprimida, la cápsula de gelatina y/o perlas, partículas o granulos del ingrediente activo en un espesor suficiente de tal manera que el recubrimiento completo se disuelva en el estómago. La disolución o desintegración del recubrimiento del excipiente generalmente no se presenta hasta que la forma de dosis recubierta entra al estómago. ?&^^^i ^ Los ejemplos a continuación no limitativos funcionan para ilustrar adicionalmente las formas de dosis oral novedosas de la presente invención.

EJEMPLO I Tableta de risedronato recubierta con película ovalada modificada El recubrimiento de película se aplica a 110 kg de tabletas de centro de risedronato cada una con un peso de 240 mg.

Componente kg/mg por lote/tableta Tabletas de risedronato de sodio, 30 mg 110 240 Dri-Klear 2.598 5.67 Chroma-Tone White 0.701 1.53 Agua purificada 30.2 kg 65.9 Dri-Klear es una mezcla de HPMC, HPC, polietilengluicol, y dióxido de silicio fabricado por Crompton y Knowles, Marwah, NJ, Chroma-Tone White es una mezcla de HPC y dióxido de titanio fabricado por Crompton y Knowles, Marwah, NJ. La suspensión de recubrimiento se prepara como se indica a continuación: 1.- Se añade el Dri-Klear a agua purificada caliente, de 60 a 80°C, con agitación. 2.- Se enfría la solución de Dri-Klear a 40°C o menos, mezclando continuamente hasta que todo el Dri-Klear se disuelva. 3.- Se añade el Chroma-Tone White a agua purificada mezclando. Se dispersa con el uso de una mezcladora de esfuerzo cortante alto durante 10 a 25 minutos. 4.- Se añade la suspensión de pigmento (paso 3) a la solución de polímero (paso 2) y se mezcla. Se continúa mezclando hasta que esté listo para usarse. 5.- Se cargan las tabletas de centro en una charola ventilada de revestimiento de 122 cm por lado. 6.- Se calienta previamente las tabletas hasta que la temperatura de escape llegue aproximadamente a 35°C y comienza la aspersión. Se aplica la suspensión de recubrimiento utilizando una temperatura de aire de entrada de 40 a 60°C a una velocidad de 300 a 400 g/minuto. 7.- Se enfrían las tabletas y se descargan.

EJEMPLO II Tableta de alendronato, recubierta con película, con forma de capleta El recubrimiento de película se aplica a 100 kg de tabletas con centro de alendronato cada con un peso de 200 mg.

Componente kg/ lote mg/tableta Tabletas de alendronato de sodio, 10 mg 100 200.0 Opadry 5.0 10.0 Oxido de fierro rojo 0.1 0.2 Agua purificada 50 kg 100 Opadry es una mezcla de recubrimiento de película comercial fabricada por West Point, PA. La suspención de revestimiento se prepara como se indica a continuación: 1.- Se añade Opadry a agua purificada a temperatura ambiente con agitación. 2 - Se mezcla hasta que todo el Opadry se disuelve. 3.- Se añade el óxido de fierro rojo al agua purificada mezclando. Se dispersa usando un mezclador de esfuerzo cortante alto durante 5 minutos. 4.- Se añade la suspensión oxido de fierro rojo (paso 3) a la solución de polímero (paso 2) y se mezcla. Se continua mezclando hasta que este listo para su uso. 5.- Se cargan las tabletas de centro en una charola ventilada de recubrimiento 122 cm por lado. 6.- Se calienta previamente las tabletas hasta que la temperatura de escape llegue aproximadamente a 40°C y comienza la aspersión. Se aplica la suspensión de recubrimiento utilizando una temperatura de aire a de entrada de 40 a 60°C a una velocidad de 250 a 350 g/minuto. 7 '.- Se enfrían las tabletas y se descargan.

EJEMPLO lll Tabletas ovaladas de risedronato Las tabletas de risedronato recubiertas con película están hechas mediante la preparación de granulos que contienen el ingrediente activo, recubrimiento de los granulos, compresión de la tableta y posteriormente recubrimiento con película de las tabletas. A. Preparación de los granulos de risedronato de sodio, 212.5 kg.

Componente K Kgg// lloottee M Mgg//gg (base seca) Risedronato de sodio 2.5 11.7 Lactosa, anhidra 100 471 Celulosa microcristalina 100 471 Polivinilpirrolidona 10 47.1 Agua purificada 75 kg - La granulación se prepara como se indica a continuación: 1.- Se disuelve la polivinilpirrolidona en el agua purificada. 2.- Se mezcla el ricedronato de sodio, la lactosa y la celulosa microcristalina en un mezclador de esfuerzo cortante alto durante 3 minutos. 3.- Se granula la mezcla con la solución de polivinilpirrolidona mezclando durante un intervalo de 5 minutos. 4.- Se seca la masa mojada en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 60°C.

.- Se muele el material seco usando un molino de martillos para lograr el tamaño de granulo deseado.

B. Recubrimiento de los granulos y preparación de tabletas de risedronato de sodio, 130.3 kg.

Componente kg/ lote mg/tableta Granulos de risedronato de sodio 106.8 213.6 Hidroxipropilmetilcelulosa E-15 5 10.0 Agua purificada 50 100. Crospovidona 3 6.0 Celulosa microcristalina 15 30.0 Estearato de magnesio 0.5 1.0 La granulación se recubre y comprime en tabletas como se indica a continuación: 1.- Se disuelve la hidroxipropilmetilcelulosa E-15 en agua purificada a 60°C mezclando continuamente. Se enfría a 30°C y se mezcla hasta que se disuelve. 2.- Se añade granulos de risedronato de sodio a una columna de recubrimiento adecuada. 3.- Se rocía la solución de hidroxipropilmetilcelulosa E-15 a una temperatura de entrada de 50°C. Después del recubrimiento, se secan los granulos cubiertos a una temperatura de entrada de 60°C. 4.- Se transfieren los granulos recubiertos a un mezclador de doble coraza y se añade la crospovidona y la celulosa microcristalina y se mezcla durante 5 minutos.

.- Se añade el estearato de magnesio y se mezcla durante 3 minutos y se comprimen en tabletas en una prensa giratoria.

C. Recubrimiento de película Se aplica recubrimiento de película a 120 kg de tabletas con centro de risedronato, cada con un peso de 260.6 mg Componente kg/ lote mg/tableta Tabletas de risedronato de sodio, 2.5 mg 120 260.6 Hidroxipropilmetilcelulosa E-5 2.3 5.0 Polietilenglicol 6000 0.92 2.0 Azul # 1 Lake FD & C 0.05 0.1 Dióxido de silicio 0.05 0.1 Agua purificada 50 kg 109 La suspensión de recubrimiento se prepara como se indica a continuación: 1.- Se añade la hidroxipropilmetilcelulosa E-5 a una porción del agua purificada a 80°C, con agitación. Se añade el agua purificada remanente a 10°C y se mezcla hasta disolver. 2 - Se añade el polietilengiicol 6000 al agua purificada mezclando. 3.- Se añade el azul # 1 Lake FD & C y el dióxido de silicio a la solución de polietilenglicol. Se dispersa usando un mezclador de esfuerzo cortante alto durante 10 a 25 minutos. 4.- Se añade la suspensión de pigmento (paso 3) a la solución de polímero (paso 1) y se mezcla.

.- Se cargan las tabletas de centro en una charola ventilada de recubrimiento de 122 cm por lado. 6.- Se calientan previamente las tabletas hasta que la temperatura de escape llega aproximadamente a 40°C y se inicia la aspersión. Se aplica la suspensión de recubrimiento utilizando una temperatura de aire de entrada de 40°C a una velocidad de 250 g/minuto. 7.- Se enfrían las tabletas y se descargan.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosis oral que se surtirá al estómago, dicha forma de dosis comprende una cantidad segura y efectiva de un ingrediente activo elegido del grupo que consta de antibióticos de tretraciclina, preparaciones de hierro, quinidina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovoudina, bisfosfonatos o mezclas de los mismos, y excipientes aceptables farmacéuticamente, donde dicha forma de dosis oral está caracterizada por tener una forma generalmente ovalada y estar recubierta por una película para facilitar el transito esofágico rápido y evitar irritación en la boca, cavidad bucal, faringe y esófago.

2.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el recubrimiento de película es soluble a un pH de 1.2 a 5.

3.- Una forma de dosis de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque dicha película de recubrimiento se elige del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona o gelatina o mezclas de los mismos.

4.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicha forma de dosis comprende dimensiones de 0.58 a 2.15 cm de longitud, de 0.27 a 1.01 cm de anchura y de 0.19 a 0.76 cm de espesor.

5.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicha forma de dosis tiene una forma de capleta o es ovalada modificada.

6.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicho ingrediente activo se elige del grupo que consta de bromuro de emperonio, doxiciclina, preparaciones de hierro, cloruro de potasio, quinidina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovoudina, risedronato, alendronato o pamidronato, o mezclas de los mismos.

7.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicho ingrediente activo se elige del grupo que consta de risedronato, alendronato o pamidronato.

8.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicha forma de dosis comprende de 0.25% a 40% de la composición de risedronato.

9.- Una forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dicha forma de dosis es una tableta comprimida que comprende partículas de ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.

10.- Una forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque dichas partículas de ingredientes activos están recubiertas con película.