MXPA99011028A - Metodo de produccion de compuesto de isoxazolidindiona - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método novedoso para producir un compuesto de la fórmula [11](Ver fórmula) en donde R es un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido;un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido;el cual esútil como un agente terapéutico para la diabetes;el método de la presente invención es un método utilizable a nivel industrial que permite la producción eficiente del compuesto objetivo [11]a partir de L-aspartato deá-metilo vía un compuesto intermediario [6]importante. (Ver fórmula) en donde R es como se define anteriormente, con un rendimiento alto.

Description

MÉTODO DE PRODUCCIÓN DE COMPUESTO DE ISOXAZOLIDINDIONA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un método novedoso para producir un compuesto de la fórmula [11] en donde R es un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, el cual es útil como un agente terapéutico para la diabetes, y un método para producir un intermediario para producir este compuesto [11].

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el documento WO95/18125 se han descrito con anterioridad el compuesto [11] antes mencionado, útil como un agente terapéutico para la diabetes, un intermediario y un método para producirlos, y un compuesto intermediario [6'] y un método para producirlo han sido descritos específicamente en: Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, No. 14,2625. Sin embargo, estos métodos de producción convencionales requieren muchos pasos y los rendimientos del producto final y del intermediario no son por lo tanto suficientemente satisfactorios. Además, el solvente, la base, el catalizador y similares que se utilizan en cada paso son suficientes para uso a nivel laboratorio, pero muchos de ellos son problemáticos e imprácticos y no pueden ser utilizados en la producción a nivel industrial.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, se han hecho muchos intentos para resolver tales problemas en cada paso. Específicamente, se consideraron los pasos 1-4 del método (referido en la presente de aquí en adelante como el método A) descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 1992, Vol. 35, No. 14,2625, el cual es el método de producción más parecido al método de la invención.

Por ejemplo, en el método A, el compuesto [6'] en donde R es fenilo, el cual es uno de los intermediarios en la presente invención, se produce mediante los siguientes pasos 1 a 4.

Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 1 De acuerdo al método A, el compuesto [1] se hace reaccionar con el compuesto [2'] en diclorometano en presencia de trietilamina para dar el compuesto [3']. El diclorometano utilizado aquí como un solvente es impráctico para la producción a nivel industrial debido a que, por regulaciones, no se puede drenar una gran cantidad del mismo después de usarlo. Los inventores de la presente han descubierto que también se puede utilizar un solvente acuoso seguro y económico (particularmente agua) para esta reacción, con lo cual se resuelve este problema. También se encontró que, de manera sorprendente, el uso de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio y similares, como la base incrementa el rendimiento a 92-97%. Por consiguiente, el rendimiento pudo incrementarse en un 10% en comparación con los métodos convencionales.

Paso 2 v Paso 3 De acuerdo al método A, el compuesto [3'] se hace reaccionar con 10 equivalentes de anhídrido acético en presencia de 6-7 equivalentes de trietilamina utilizando dimetilaminopiridina para dar el compuesto [4']. Sin embargo, se requiere de un paso posterior al tratamiento para obtener el compuesto [4'], el cual comprende agregar agua al solvente, anhídrido acético, para convertir al mismo a ácido acético, seguido por aislamiento y purificación. Este paso posterior al tratamiento requiere un tiempo largo, durante el cual el compuesto [4'] obtenido se descompone parcialmente. Los inventores de la presente condujeron estudios intensivos para solucionar este problema asociado con el paso posterior al tratamiento, así como para mejorar el rendimiento. Como un resultado, se ha descubierto que, agregando antes anhídrido acético en una cantidad (aproximadamente 4 equivalentes) necesaria en el siguiente paso y utilizando dimetilaminopiridina en un solvente de tolueno en presencia de 0.25 equivalentes de N-metilmorfolina, se puede obtener el compuesto [4']. El compuesto [4'] obtenido se puede utilizar en el siguiente paso sin aislarlo o purificarlo y la ciclización del compuesto [4'], utilizando el monohidrato de ácido p-toluensulfónico, resultó en la producción del compuesto [5'] con un rendimiento alto (95-97%). Por consiguiente, el rendimiento del compuesto [5'] pudo incrementarse en aproximadamente 40% en comparación con el método A. El oxicloruro de fósforo (POCI3) utilizado en el paso 3 del método A es una substancia tóxica que tiene una alta corrosividad, de manera que su uso se hace bajo restricciones considerables, lo cual es bastante problemático para utilizarlo a nivel industrial. Los inventores de la presente han encontrado que el monohidrato de ácido p-toluensulfónico puede proporcionar un uso seguro y fácil, con lo cual se encontró un método de producción que se puede utilizar a nivel industrial.

Paso 4 De acuerdo al método A, el compuesto [5'] se hace reaccionar con hidruro de litio y aluminio (LiAIH ) en éter dietílico para dar el compuesto [6']. Ambos LÍAIH4 y éter dietílico utilizados aquí son altamente inflamables, presentando problemas de seguridad cuando estos se utilizan a nivel industrial. Los inventores de la presente han solucionado este problema utilizando borohidruro de sodio (NaBH4) y tetrahidrofurano, así como metanol como un acelerador de la reducción (activador) con lo cual se ha establecido un método para obtener el compuesto [6'] libre de problemas a nivel industrial. También se encontró, de manera sorprendente, que el uso de este método no solo resuelve los problemas de seguridad sino que también incrementa el rendimiento a 85-95%. Por consiguiente, el rendimiento pudo mejorarse en comparación con el método A. Ya que el método para obtener el compuesto final [11'] a partir del compuesto [6'], un método descrito en el documento WO95/18125 (al cual se referirá de aquí en adelante en la presente como el método B) es muy similar al método de la presente invención, los inventores de la presente concretamente consideraron el método B.

Paso 5 crxx [13] Paso 8 ] en donde R1 es un alquilo inferior.

Paso 5 De acuerdo al método B, el compuesto [6'] se hace reaccionar con cloruro de p-toluensulfonilo (TsCI) en diclorometano en presencia de piridina para dar el compuesto [7']. El diclorometano utilizado aquí como un solvente está sujeto a una gran restricción de descarga de desechos cuando se utiliza en cantidades grandes, tal y como se mencionó en el paso 1 del método A, de manera que es impráctico para producción a nivel industrial. Los inventores de la presente han descubierto que el compuesto también se puede hacer reaccionar de manera eficiente en tolueno, el cual es seguro, con lo cual este problema se soluciona. Considerando los rendimientos, el método B produce, además del compuesto objetivo [7'], al compuesto [15] como un subproducto que reduce el rendimiento del compuesto objetivo [7']. Para solucionar este problema, se utilizó el método ejemplificado a manera general en la especificación del documento WO95/18125, pero no descrito de manera concreta como un ejemplo. Específicamente, se utilizó el grupo mesilo como un grupo saliente en lugar del grupo tosilo. Es decir, se hizo reaccionar cloruro de metansulfonilo (MsCI) en lugar de TsCI con el compuesto [6'] para conseguir, de manera sorprendente, el compuesto objetivo [7"]. con un rendimiento de 99-100%.

Paso 6 y Paso 7 En el método B, el compuesto [7'] se hace reaccionar con 4-hibroxibenzaldehido [12] para dar el compuesto [13], y el compuesto [13] se hace después reaccionar con un derivado de ácido malónico [14] para dar el compuesto [9']. En este paso, el compuesto [13] es más que inestable y el rendimiento del compuesto [9'] a partir del compuesto [7'] fue de 65%, lo cual no es del todo satisfactorio. Los inventores de la presente previamente sintetizaron el compuesto [8] a partir del compuesto [12] y del compuesto [14] en donde R1 es como se define anteriormente, para mejorar el rendimiento, e hicieron reaccionar el compuesto resultante y el compuesto [7"] para descubrir que el compuesto [9'] puede ser obtenido con un rendimiento elevado (80-85%).

Paso 8 y Paso 9 En el método B, el compuesto [9'] se reduce bajo atmósfera de hidrógeno utilizando un catalizador para dar el compuesto [10'], y el compuesto [10'] se hace reaccionar con hidroxilamina en alcohol anhidro para dar el compuesto objetivo final [11']. De acuerdo con este paso, el rendimiento (aproximadamente 40%) del compuesto final no es satisfactorio. Para incrementar el rendimiento, los inventores de la presente no aislaron el compuesto [10'] sino que lo hicieron reaccionar con hidroxilamina en un mezcla de solventes de tetrahidrofurano, agua y alcohol en presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio o metóxido de sodio) para dar el compuesto objetivo [11'] con un rendimiento elevado (80%). Aunque lo anterior se refiere a los métodos para producir el compuesto [11'] a partir del compuesto [6'], no es necesario decir que el compuesto [6'] también es útil para producir el siguiente compuesto [16]. en donde X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Como se mencionó anteriormente, los inventores de la presente estudiaron en detalle los problemas en cada paso con el objetivo de mejorar el rendimiento del compuesto objetivo y establecer el método que permita la producción a nivel industrial, y encontraron que el uso del solvente, la base, el catalizador y similares antes mencionados, en cada paso, resulta en la producción del compuesto objetivo con un rendimiento elevado y también en un método de producción industrialmente práctico, lo que resultó en la finalización de la invención presente. Es decir, la presente invención provee lo siguiente (1)-(7). (1) Un método para producir un compuesto de isoxazolidindiona de la fórmula [11] en donde R es un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido, o una sal del mismo, que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto [1] o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula [2] en donde R es como se define anteriormente, en presencia de una base inorgánica en un solvente acuoso para dar un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente; (b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, seguido por calentamiento para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente; (c) agregar ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente; (d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en presencia de NaBH4 como un agente reductor y metanol como un agente activador para dar un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define anteriormente; (e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como un catalizador básico para dar un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define anteriormente; (f) hacer reaccionar este compuesto con un compuesto de la fórmula [8] en donde R1 es un alquilo inferior, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario de tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como un catalizador para dar un derivado de bencilideno de la fórmula [9] en donde R y R1 son como se definen anteriormente; (g) reducir este compuesto bajo atmósfera de hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de la fórmula [10] en donde R y R1 son como se definen anteriormente; y (h) hacer reaccionar este compuesto con hidroxilamina en presencia de una base. (2) Un método para producir un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto [1] o una sal del mismo en un solvente acuoso con un compuesto de la fórmula [2] [2] O en donde R es como se define anteriormente, en presencia de una base inorgánica para dar un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente; (b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, seguido de calentamiento para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente; (c) agregar ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente; (d) reducir este compuesto en tretrahidrofurano en presencia de NaBH4 como un agente reductor y metanol como un agente activador. (3) Un método para producir un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto [1] o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula [2] en donde R es como se define anteriormente, en un solvente acuoso en presencia de una base inorgánica. (4) Un método para producir un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente, con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, calentando para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente, y agregando ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto. (5) Un método para producir un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente, en tretrahidrofurano en presencia de NaBH4 como un agente reductor y metanol como un agente activador. (6) Un método para producir un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define anteriormente, con cloruro de metilo en tolueno en presencia de trietilamina como un catalizador básico. (7) Un método para producir un derivado de bencilideno de la fórmula [9] en donde R y R1 son como se definen anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula [8] en donde R1 es como se define anteriormente, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario de tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como catalizador. Los términos utilizados en la presente descripción se explican a continuación. El grupo hidrocarburo aromático significa fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Este puede ser un grupo aralquilo tal como bencilo. Se prefiere el fenilo.

El grupo hidrocarburo alicíclico significa un grupo hidrocarburo alicíclico que tenga de 3 a 7 átomos de carbono, y esta ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicioheptadienilo y similares, dándose preferencia al grupo hidrocarburo alicíclico que tenga de 5 a 7 átomos de carbono. Ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y cicioheptadienilo, dándose preferencia particular a ciclopentilo y ciciohexilo. El grupo heterocíclico es un heterociclo de 5 a 6 miembros que tiene, como un átomo consitituyente del anillo, 1 a 3, de preferencia 1 ó 2 átomos heterogéneos que se seleccionan de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, además del átomo de carbono, de preferencia un heterociclo aromático. Ejemplos específicos de los mismos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, ditiazolilo, dioxolanilo, ditiolilo, pirrolidinilo, ditiadiazinilo, tiadiazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo y tiopiranilo, dándose preferencia a tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo y pirimidinilo, y dándose particular preferencia a piridilo, pirimidinilo e imidazolilo. El grupo heterocíclico condensado es un anillo en donde los heterociclos de 5 ó 6 miembros tienen, como un átomo constituyente del anillo, 1 a 3, de preferencia 1 ó 2 átomos heterogéneos que se seleccionan de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, además del átomo de carbono, de preferencia los heterociclos aromáticos han sido condensados, o un anillo en donde tal heterociclo, de preferencia un heterociclo aromático, y un anillo de hidrocarburo aromático de 4 a 6 miembros, de preferencia un anillo de benceno, han sido condensados. Ejemplos específicos de los mismos incluyen furoisoxazolilo, imidazotiazolilo, tienoisotiazolilo, tienotiazolilo, imidazopirazolilo, ciclopentapirazolilo, pirrolopirrolilo, cilopentatienilo, tienotienilo, oxadiazolopirazinilo, benzofurazanilo, tiadiazolopiridinilo, triazolotiazinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridinilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, oxazolopiridinilo, benzoxazolilo, tiazolopiridazinilo, tiazolopirimidinilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, pirazolotriazinilo, pirazolotiazinilo, imidazopirazinilo, purinilo, pirazolopiridazinilo, pirazolopirimidinilo, ¡midazopiridinilo, piranopirazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolopirimidinilo, benzoditiolilo, indolidinilo, indolilo, isoindolilo, furopirimidinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tienopirazinilo, tienopirimidinilo, tienodioxinilo, tienopiridinilo, benzotienilo, isobenzotienilo, ciclopentaoxazinilo, ciclopentafuranilo, benzotiadiazinilo, benzotriazinilo, piridoxazinilo, benzoxaxinilo, pirimidotiazinilo, benzotiazinilo, pirimidopiradazinilo, pirimidopirimidinilo, piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, naftiridinilo, isoquinolilo, quinolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, ¡socromanilo, indolinilo y similares, dándose preferencia a benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzoxatiolilo, benzodioxolilo, benzoditiolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazinilo, benzotriazinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxatiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, isoquinolilo, quinolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, isocromanilo e ¡ndolinilo, y dándose particular preferencia a indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, isoquinolilo y quinolilo. El alquilo inferior es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo y similares, dándose preferencia al alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, y se le da particular preferencia a metilo. El término opcionalmente substituido significa que el grupo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos específicos de los mismos incluyen alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ter-butilo y similares; alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ter-tuboxi y similares; átomo de halógeno; nitro; ciano; hidroxi; acilo (por ejemplo alcanoilo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y similares, aroilo tal como benzoilo, naftoilo y similares, y similares); aciloxi (siendo la porción acilo como se define anteriormente) tal como formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, benzoiloxi y similares; aralquiloxi tal como benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi y similares; mercapto; alquiltio inferior tal como metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, isobutiltio, ter-butiltio y similares; amino; alquilamino inferior tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y similares; dialquilamino inferior tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino y similares; carboxi; alcoxicarbonilo inferior tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo y similares; acilamino (siendo la porción acilo como se define anteriormente); trifluorometilo; fosforilo, sulfonilo, sulfoniloxi, carbamoilo, sulfamoilo; alquilfosfonamida inferior tal como metilfosfonamida, etilfosfonamida, propilfosfonamida, isopropilfosfonamida y similares; metilendioxi; alquilfosforilo inferior tal como metoxifosforilo, etoxifosforilo, propoxifosforilo, isopropoxifosforilo y similares; alquilsulfonilo inferior tal como metiisulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butiisulfonilo, ter-butiisulfonilo y similares; alquilsulfonilamino inferior tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, butilsulfonilamino, ter-butirilsulfonilamino y similares; dándose preferencia a hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, aralquiloxi, mercapto, alquiltio inferior, nitro, átomo de halógeno, trifluorometilo, amino, dialquilamino inferior, alquilamino inferior, acilo, ciano, carbamoilo, aciloxi, sulfonilo, carboxi y alcoxicarbonilo inferior, y con preferencia particular a hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior. Tal y como se utiliza en la presente, con el término inferior se quiere decir que el número de átomos de carbono de preferencia es de 1 a 6, más preferible de 1 a 4. Las sales de los compuestos de las fórmulas [3], [5]-[7], [9] y [11] pueden ser cualquiera en tanto que éstas formen sales no tóxicas con los compuestos de las fórmulas [3], [5]-[7], [9] y [11] antes mencionadas. Ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de metal alcalino tal como la sal de sodio, de potasio y similares; sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de magnesio, de calcio y similares; sales de amonio; sales de base orgánica tal como sal de trimetilamina, de trietilamina, de piridina, de picolino, de diciciohexilamina, de N,N'-dibenciletilendiamina y similares, y sales de aminoácido tales como sal de lisina, de arginina y similares. La sal del compuesto [1] puede ser cualquier sal e incluye por ejemplo, sales acidas de adición tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, bromhidrato y similares; sales acidas de adición con ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencilsulfónico y similares; sales de metal alcalino tales como la sal de sodio, de potasio y similares; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de magnesio, de calcio y similares; sales de amonio; sal de base orgánica tal como sal de trimetilamina, de trietilamina, de piridina, de picolino, de diciciohexilamina, de N,N'-dibenc¡letilendiamina y similares; y similares. A continuación se describe en detalle el método de producción del compuesto [11] y un compuesto intermediario.

R?c, [2] Paso 1 O Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 6 en donde R y R1 son como se definen anteriormente.

MÉTODO GENERAL DE PRODUCCIÓN Paso 1 El compuesto [1], o una sal del mismo, se hace reaccionar con el compuesto [2] en un solvente acuoso en presencia de una base inorgánica para dar el compuesto [3]. El solvente acuoso que se utiliza para la reacción es específicamente agua, la cual puede contener un solvente polar, tal como metanol, etanol, ácido acético y similares, en una cantidad que no interfiera con la reacción.

La base inorgánica es carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, dándose preferencia al carbonato de sodio. La temperatura de reacción es -20°C-50°C, de preferencia 0°C-30°C. El tiempo de reacción es 2-24 horas, de preferencia 2-5 horas.

Paso 2 El compuesto [4] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [3] con anhídrido acético en un solvente orgánico en presencia de una base y utilizando un catalizador, seguido de calentamiento. El compuesto obtenido se cicliza agregando un ácido tal como ácido p-toluensulfónico y similar, sin aislarlo, con lo cual se puede obtener el compuesto [5]. El solvente orgánico preferido que se utilizará para la reacción es tolueno. Para continuar hacia la siguiente reacción sin aislar el compuesto [4], se utiliza la cantidad de anhídrido acético necesaria para la siguiente reacción, de preferencia cerca de 4 equivalentes. La base se ejemplifica con amina terciaria. Se prefiere a N-metilmorfolina o piridina, y más preferido es N-metilmorfolina. La base de preferencia se utiliza en una cantidad de 0.25-1.0 equivalentes. El catalizador de preferencia es dimetilaminopiridina. El ácido necesario para obtener el compuesto [5] a partir del compuesto [4] es de preferencia el monohidrato de ácido p-toluensulfónico.

La temperatura de calentamiento para la descarboxilación es 40°C-70°C, de preferencia 55°C-60°C. El tiempo de reacción para la descarboxilación es 4-48 horas, de preferencia 4-24 horas. La temperatura de reacción de ciclización es 70°C-100°C, de preferencia 85°C-90°C. El tiempo de reacción para ciclización es 2-24 horas, de preferencia 4-6 horas.

Paso 3 El compuesto [5] se reduce en un solvente utilizando un agente reductor para dar el compuesto [6]. Utilizando un agente activador para el agente reductor, la reacción puede proceder suavemente. El solvente que se va a utilizar para la reacción es de preferencia tetrahidrofurano. De preferencia el agente reductor es borohidruro de sodio (NaBH4). El agente activador para el agente reductor de preferencia es alcohol metílico. La temperatura de reacción es 30°C-100°C, de preferencia 40°C-80°C. El tiempo de reacción es 1-10 horas, de preferencia 1-2 horas.

Paso 4 El compuesto [6] se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo (cloruro de mesilo) en un solvente en presencia de una base para dar el compuesto [7]. El solvente que se va a utilizar para la reacción es de preferencia un solvente orgánico tal como tolueno, diclorometano y similares, dándose preferencia al tolueno. La base queda ejemplificada como una amina terciaria. Se prefiere a la trietilamina y N-metilmorfolina, dándose preferencia particular a trietilamina. La temperatura de reacción es 0°C-100°C, de preferencia 0°C-50°C. El tiempo de reacción es 0.5-24 horas, de preferencia 1-10 horas.

Paso 5 El compuesto [7] se hace reaccionar con el compuesto [8] en un solvente en presencia de una base y utilizando un catalizador para dar el compuesto [9]. El solvente que se utilizará para la reacción es de preferencia tolueno. La base preferida es carbonato de potasio. El catalizador es una sal de amonio cuaternario tal como bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrametilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio y similares, o tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina, dándose preferencia al bromuro de tetrabutilamonio y tris[2-(2-metoxietox¡)etil]am¡na. La temperatura de reacción es 0°C-150°C, de preferencia 10°C-120°C. El tiempo de reacción es 5-24 horas, de preferencia 6-10 horas.

Paso 6 El compuesto [9] se reduce bajo atmósfera de hidrógeno en un solvente utilizando un catalizador reductor para dar el compuesto [10]. Sin aislarlo, este compuesto se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente en presencia de una base desde el enfriamiento hasta calentamiento para dar el compuesto [11]. El solvente que se utiliza para la reacción es un solvente orgánico tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido acético y similares, o una mezcla de solventes de los mismos, de los cuales se prefiere al tetrahidrofurano. El catalizador reductor es paladio sobre carbono, negro de paladio y similares, y de preferencia es carbono sobre paladio. El tiempo de la reacción de reducción es de 4-24 horas, de preferencia 6-10 horas. El solvente que se utiliza para la reacción desde el compuesto [10] hasta el compuesto [11] es metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, ácido acético, agua y similares, o una mezcla de solventes de los mismos. Se prefiere una mezcle de solventes de metano, tetrahidrofurano y agua. La base es, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. Se prefiere al carbonato de potasio. La temperatura de reacción es 0°C-50°C, de preferencia 20°C-30°C. El tiempo de reacción es 4-24 horas, de preferencia 6-10 horas.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Producción de L-aspartato de 3-metil N-benzoilo (compuesto Pl (R=fen¡lo)) Se disolvió clorhidrato de L-aspartato de ß-metilo (compuesto [1]; 183.6 g) en agua (800 ml). Esta solución se enfrió a 5°C mientras se agitaba y se agregó una solución de carbonato de sodio (265 g) en agua (1 I). A esta mezcla de reacción se agregó cloruro de benzoilo (121.9 ml) a 5°C en un periodo de 1 hora 20 minutos. Después de agitar a 10°C-18°C durante 2 horas, se agregó agua(1.2 I) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se hizo homogénea. Después de esto se agregó diclorometano (0.5 I) para separar la solución y la capa orgánica se retiró. Se agregó ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH =2, y se agregó acetato de etilo (1.5 I) y se extrajo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (0.5 I) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (1 L) y salmuera saturada (1 L) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el material filtrado se concentró a presión reducida hasta aproximadamente la mitad de la cantidad y los cristales precipitados se colectaron mediante filtración. El material filtrado se concentró adicionalmente a presión reducida hasta la mitad de la cantidad y los cristales precipitados se colectaron mediante filtración. Los cristales obtenidos se secaron para dar el compuesto del título (compuesto [3]; 229.9 g, rendimiento 91.5%). p.f. 124-125°C. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6, TMS) d 2.80 (1 H, dd, J=16.2, 8.1 Hz), 2.94 (1 H, dd, J = 16.2, 6.3HZ), 3.61 (3H, s), 4.79 (1 H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.83-7.86 (2H, m), 8.77 (1 H, d, J = 7.8Hz), 12.82 (1 H, br-s) EM-BRA: 252.1 (M+H)+ EJEMPLO 2 Producción de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo (compuesto T51 (R=fenilo)) Se agregó sucesivamente al L-aspartato de ß-metil-N-benzoilo (compuesto [3]; 229.9 g) obtenido en el ejemplo 1 , tolueno (1.2 L), anhídrido acético (346 I) N-metilmorfolina (4.7 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1.04 g) y la mezcla se agitó hasta una temperatura interna de 55-60°C durante 4 horas para dar una solución de 3-benzoilamino-4-oxopentanoato de metilo (compuesto [4]) en tolueno. Sin aislar al compuesto [4], se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (31.8 g) a esta solución de 3-benzoil-4-oxopentanoato de metilo (compuesto [4]) en tolueno. La mezcla se agitó a 85-90°C durante 5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó, con agitación, una solución acuosa de carbonato de sodio (75.6 g) en agua (303 ml), y la mezcla se ajustó a pH 7-7.5. Después de reposar, la capa acuosa se retiró y la capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título (compuesto [5]; 206.7 g, rendimiento 97.7%).

EJEMPLO 3 Producción de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazoliQetanol (compuesto f61 (R=fenilo)) El 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo (compuesto [5]; 170 g) obtenido en el ejemplo 2 se disolvió en tetrahidrofurano (935 ml) y se agregó borohidruro de sodio (27.81 g) a temperatura ambiente. Esta suspensión se calentó a 60°C y se agitó, y se agregó, gota a gota, alcohol metílico (57.9 ml) en el transcurso de 1 hora. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó, gota a gota, agua (35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró para retirar los componentes sólidos. Los componentes sólidos se lavaron con tetrahidrofurano y los lavados se combinaron con el material filtrado previo, después de lo cual se concentró a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (1 I) al residuo y después de la disolución, se agregó agua (1 I) para separarlo. La capa acuosa nuevamente se extrajo con acetato de etilo (0.5 I), y las capas orgánicas se combinaron y lavaron de manera sucesiva con solución de bicarbonato de sodio saturada (1 I) y salmuera saturada (1 I) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el material filtrado se concentró a presión reducida para dar cristales crudos (compuesto [6]; 149 g). Los cristales se recristalizaron con una mezcla de solventes de n-hexano (1 I) y acetato de etilo (0.2 I) para dar el compuesto del título (compuesto [6]; 134 g, rendimiento 89.7%). p.f. 73.0-73.8°C 1H-RMN (300MHZ, CDCI3, TMS) d 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.27 (1 H, br-s), 3.92 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m) IR (KBr): 3294, 1647, 1556, 1447, 1338, 1056, 778, 715, 691 cm"1 EM-BRA: 204.1 (M+H)+ EJEMPLO 4 Producción de metansulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo (compuesto 171 (R=fenilo)) El 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol (compuesto [6]; 108.6 g) obtenido en el ejemplo se disolvió en tolueno (600 ml), y se agregó cloruro de metansulfonilo (45.4 ml), después de lo cual se agitó bajo enfriamiento con hielo. A esta solución se agregó, gota a gota, tretilamina (81.7 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora, se agregó tolueno (1 I) y ácido clorhídrico 1 N (1 L) para separarlo. La capa acusa se extrajo nuevamente con tolueno (0.5 I). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (1 I), solución saturada de bicarbonato de sodio (1 I) y salmuera saturada (1 I), y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El desecante se filtró y el material filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (compuesto [7]; 150 g, rendimiento 100%) como cristales. p.f. 88.2-89.0°C 1H-RMN (300 MHz, CDCI3, TMS) d 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m) IR (KBr): 1637, 1340, 1160, 981, 961 , 869, 692 crrf1 EM-BRA: 282.1 (M+H)+ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Producción de 2-(4-hidroxibenciliden)malonato de dimetilo (compuesto Í8]l A una mezcla de 4-hidroxibenzaldehido (280.9 g), malonato de dimetilo (289.2 ml) y tolueno (1.12 ml) se agregó sucesivamente ácido acético (13.2 ml) y piperidina (11.4 ml). Después de deshidratación bajo reflujo a una temperatura interna de 70°C-75°C por aproximadamente 4 horas, la mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de no más de 10°C y se agitó por otra hora. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con tolueno (350 ml) para dar el compuesto del título (compuesto [8]; 523.7 g, rendimiento 96.4%). p.f. 157.4-158.0°C 1H-RMN (300 MHz, CDCI3, TMS) d 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.71 (1 H, m), 6.81-6.84 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.70 (1 H, s) IR (KBr): 3340, 1740, 1670, 1320, 1070, 840 crt?1 EJEMPLO 5 Producción de r4-r2-(5-met¡l-2-fen¡l-4-oxazolil)etox¡1benciliden1malonato de dimetilo (compuesto [91 (R=fenilo, R1=metilo)) Se mezclaron el metansulfonato de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo obtenido en el ejemplo 4 (compuesto [7]; 24.4 g), y el 2-4- hidroxibenciliden)malonato de dimetilo obtenido en el ejemplo de preparación 1 (compueso [8]; 20.5 g), con bromuro de tetrabutilamonio (1.4 g) y tolueno (210 ml). La mezcla se calentó a 90°C y se disolvió. Se agregó después carbonato de potasio (13.2 g) y la mezcla se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó agua (210 ml), después de lo cual se agitó. Después de dejarla reposar, la capa acuosa se retiró y se agregó solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (210 ml) a la capa orgánica con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar y la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se concentró y el residuo concentrado se disolvió en metanol (150 ml) bajo calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C o menos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los cristales obtenidos se colectaron mediante filtración y se lavaron con metanol (65 ml) para dar el compuesto del título (compuesto [9]; 31.1 g, rendimiento 85.0%). p.f. 104.0-105.0°C 1H-RMN (300 MHz, CDCI3, TMS) d 2.37 (3H, s), 2.99 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.89 (2H, d, J= 6.8 Hz), 7.35-7.43 (5H, m), 7.70 (1 H, s), 7.97 (2H, m) IR (KBr): 1729, 1706, 1606, 1252, 1066 cm"1 EM-BRA: 422.1 (M+H)+ EJEMPLO 6 Producción de 4-r4-r2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi1bencin-3,5- isoxazolidindiona (compuesto HH (R=fenilo)) El [4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil¡den]malonato de dimetilo (compuesto [9]; 2.5 g) obtenido en el ejemplo 5 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se agregó Pd-C al 5% (150 mg). La mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura y presión normales. Después de 8 horas, el catalizador se filtró y se agregaron hidroxilamina (360 mg), metanol (4 ml) y carbonato de potasio (574 mg) al material filtrado. Se agregó agua (4 ml), gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evaporó y se agregó solución de HCl 1 N acuoso (50 ml) al residuo para acidificarlo. La mezcla se extrajo dos veces con éter y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el sólido obtenido se recristalizó dos veces con metanol para dar el compuesto del título (compuesto [11]; 650 mg, rendimiento 80%).

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Tal y como es evidente a partir de lo anterior, el método de la presente invención permite la producción extremadamente eficiente de un compuesto de la fórmula [11] y de un compuesto intermediario del mismo, que son útiles como agentes terapéuticos para la diabetes, con un alto rendimiento, en comparación con los métodos convencionales. El método de producción de la presente invención es altamente práctico y muy útil a nivel industrial. Esta Solicitud está basada en la Solicitud No. 104098/1998 presentada en Japón, cuyo contenido se incorpora para referencia en la presente.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para producir un compuesto de isoxazolidindiona de la fórmula [11] en donde R es un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente substituido, un grupo hidrocarburo alicíclico opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico condensado opcionalmente sustituido.o una sal del mismo, que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar el compuesto [1] o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula [2] en donde R es como se define anteriormente, en presencia de una base inorgánica en un solvente acuoso para dar un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente; (b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, seguido por calentamiento para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente; (c) agregar ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente; (d) reducir este compuesto en tetrahidrofurano en presencia de NaBH4 como un agente reductor y metanol como un agente activador para dar un derivado de oxazoliletanol de la fórmula en donde R es como se define anteriormente; (e) hacer reaccionar este compuesto con cloruro de mesilo en tolueno en presencia de trietilamina como un catalizador básico para dar un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define anteriormente; (f) hacer reaccionar este compuesto con un compuesto de la fórmula [8] en donde R es un alquilo inferior, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario de tris[2-(2-metoxietoxi)et¡l]am¡na como un catalizador para dar un derivado de bencilideno de la fórmula [9] [9] en donde R y R1 son como se definen anteriormente; (g) reducir este compuesto bajo atmósfera de hidrógeno para dar un derivado de ácido malónico de la fórmula [10] en donde R y R1 son como se definen anteriormente; y (h) hacer reaccionar este compuesto con hidroxilamina en presencia de una base.

2.- Un método para producir un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo que comprende los pasos de (a) hacer reaccionar un compuesto [1] o una sal del mismo en un solvente acuoso con un compuesto de la fórmula [2] en donde R es como se define anteriormente, en presencia de una base inorgánica para dar un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente; (b) hacer reaccionar este compuesto con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, seguido de calentamiento para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente; (c) agregar ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto para dar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente; (d) reducir este compuesto en tretrahidrofurano en presencia de NaBH4 como un agente reductor y metanol como un agente activador.

3.- Un método para producir un derivado de aspartato de la fórmula [3] en donde R es como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto [1] o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula [2] en donde R es como se define anteriormente, en un solvente acuoso en presencia de una base inorgánica.

4.- Un método para producir un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [3] en donde R es como se define anteriormente, con anhídrido acético utilizando dimetilaminopiridina como un catalizador en presencia de una base, calentando para descarboxilarlo para dar un compuesto de la fórmula [4] en donde R es como se define anteriormente, y agregando ácido p-toluensulfónico sin aislar este compuesto.

5.- Un método para producir un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de oxazolilacetato de la fórmula [5] en donde R es como se define anteriormente, en tretrahidrofurano en presencia de NaBH como un agente reductor y metanol como un agente activador.

6.- Un método para producir un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define en la reivindicación 1 , o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de oxazoliletanol de la fórmula [6] en donde R es como se define anteriormente, con cloruro de metilo en tolueno en presencia de trietilamina como un catalizador básico.

7.- Un método para producir un derivado de bencilideno de ia fórmula [9] en donde R es como se define en la reivindicación 1 y R1 es un alquilo inferior, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de metansulfonato de la fórmula [7] en donde R es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula [8] en donde R1 es como se define anteriormente, en presencia de carbonato de potasio y una sal de amonio cuaternario de tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina como un catalizador.