MXPA99010850A - Metodo y composiciones para la administracion oral de taxanos a pacientes humanos - Google Patents

Abstract

Agentes antineoplásicos de la familia de los taxanos que a la fecha han presentado una biodisponibilidad oral limitada o nula se administran oralmente a pacientes humanos que padecen de enfermedades que responden a los taxanos y dichos taxanos se vuelven suficientemente biodisponibles para lograr niveles sanguíneos terapéuticos. En una modalidad preferida, el taxano, de preferencia paclitaxel, es co-administrado al paciente con un agente de realce, ciclosporina oral, de preferencia ciclosporina A. A través de un método preferido, se administra la dosis del realzador oral de aproximadamente 0.5-72 horas antes de la administración de taxano y una segunda dosis del realzador se administra inmediatamente antes del taxano, junto con el taxano o bien inmediatamente después de la administración del taxano. Se ofrece también un método para el tratamiento de pacientes humanos que padecen de enfermedades que responden al taxano, asícomo un método para ofrecer dicho tratamiento mientras se previene o se reduce la hipersensibilidad y las reacciones alérgicas sin requerir de medicación previa.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIONES PARA LA ADMINISTRACIÓN ORAL DE TAXANOS A PACIENTES HUMANOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos y composiciones para la administración oral a pacientes humanos de agentes farm céuticos absorbidos de manera limitada a partir del tracto gastrointestinal, y a métodos para el tratamiento de pacientes a través de la administración oral de tales agentes. Un aspecto principal de la invención se refiere a métodos y composiciones paxa la administración oral de paclitaxel y taxanos relacionados a pacientes humanos. Muchos compuestos farmacológicamente activos valiosos no pueden ser administrados de manera efectiva por via oral a pacientes humanos debido a una absorción sistémica limitada o inconsistente a partir del tracto gastrointestinal. Todos estos agentes farmacéuticos por consiguiente se administran generalmente por vías intravenosas, lo que requiere de la intervención de un médico o bien de otro profesional de la salud, provocando una incomodidad considerable y trauma local potencial al paciente y requiriendo hasta de la administración en un entorno hospitalario con acceso quirúrgico en el caso de ciertas infusiones IV. Una de las clases importantes de agentes citotóxicos que no son normalmente biodisponibles cuando se administran oralmente a los seres humanos son los taxanos, que incluyen el paclitaxel, sus derivados y análogos. El paclitaxel (actualmente comercializado como TAXOL® por la división de Oncología de Bristol-Myers Squibb) es un diterpeno natural aislado del árbol tejo del Pacífico (Taxus brevifolia) . Es un miembro de la familia taxano de terpenos. Fue aislado por vez primera en 1971 por Wani et al. (J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971) , quienes caracterizaron su estructura por métodos químicos y de cristalografía de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel de unirse con tubulina, por lo que se inhibe el crecimiento de las células cancerosas. Schiff et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667(1979); Kumar, J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981). El paclitaxel ha sido aprobado para su uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos de América (Mark an et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann, Intern. Med., 111:273, 1989). Es efectivo para la quimioterapia de varios tipos de neoplasmas incluyendo de mama (Holmes et al., J. Nat. Cáncer Inst., 83:1797, 1991) y ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de mama también. Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas de la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol . , 20:46), cáncer de pulmón y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990) . El compuesto tiene_ también potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística (Woo et al., Nature, 368:750, 1994) y malaria. El paclitaxel es solamente ligeramente soluble en agua y esto ha creado problemas importantes en cuanto al desarrollo de formulaciones inyectables y de infusión adecuadas útiles para la quimioterapia anticáncer. Algunas formulaciones de paclitaxel para infusión IV han sido desarrolladas empleando CREMOPHOR EL ® (aceite de ricino polietoxilado) como el vehículo de fármaco debido a la insolubilidad del paclitaxel en agua. Por ejemplo, el paclitaxel empleado en ensayos clínicos bajo la supervisión de la NCI ha sido formulado en 50% de CRMOPHOR EL ® y 50% de alcohol deshidratado. Sin embargo, CREMOPHOR EL ®, cuando se administra de manera intravenosa, es en sí tóxico y produce vasodilatación, dificultades para respirar, letargo, hipotensión y muertes en perros. Se cree también que es al menos parcialmente responsable de las reacciones de tipo alérgico observadas durante la administración de paclitaxel, aún cuando existe cierta evidencia que el paclitaxel puede provocar en sí reacciones agudas aún en ausencia de CREMOPHOR. En un intento para incrementar la solubilidad del paclitaxel y para desarrollar formTflaciones clínicas más seguras, se enfocaron estudios hacia la síntesis de análogos de paclitaxel donde la posición 2 ' y/o la posición 7 es derivada con grupos que pueden incrementar la solubilidad en agua.

Estos esfuerzos proporcionaron compuestos de profármaco que son más solubles en agua que el compuesto de origen y que muestran las propiedades citotóxicas al activarse. Un grupo importante de profármacos de este tipo incluyen las sales de 2' -onio de paclitaxel y docetaxel, particularmente las sales de esilato de 2 '-metilpiridinio (2'-MPM). El paclitaxel es absorbido de manera muy limitada cuando se administra oralmente (menos de 1%); véase Eisman et al., Second NCI orkshop on Taxol and Taxus (Septiembre de 1992) ; Suffness et al., en Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al., indican que el paclitaxel tiene una biodisponibilidad del 0% cuando se administra oralmente, y Suffness et al., reportan que la administración oral de paclitaxel no parece posible puesto que no hay evidencia de actividad antitumor cuando se administra oralmente hasta 160 mg/kg/día. Además, no se ha desarrollado ningún método efectivo para permitir que la administración efectiva de paclitaxel oral (es decir, un método para incrementar la biodisponibilidad oral de paclitaxel) o bien de otros taxanos orales o bien análogos de paclitaxel como por ejemplo docetaxel que inhiben la actividad antitumoral. Por esta razón, el paclitaxel no ha sido administrado hasta ahora oralmente a pacientes humanos, y ciertamente no en el curso del tratamiento de enfermedades que responden al paclitaxel. El docetaxel (N-debenzoil-N-tert-butoxicarbonil-10-deacetil paclitaxel) se ha comercializado como TAXOTERE® (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.) en forma parenteral para el tratamiento de cáncer de mama. A la fecha, no se ha hecho referencia en la literatura científica a la absorción oral de docetaxel en animales o pacientes. Se ha especulado que, en algunos casos, la biodisponibilidad limitada o nula del fármaco como por ejemplo paclitaxel después de administración oral es el resultado de la actividad de un transportador de fármacos múltiples, una P-cicloproteina unida a membrana que funciona cromo una bomba de transporte o evacuación dependiente de energía para disminuir la acumulación intracelular de fármaco mediante la extrusión de xenobióticos de la célula. Esta P-glicoproteína ha sido identificada en tejidos normales de endotelio secretario, como, por ejemplo, el forro biliar, borde de cepillo del túbulo próximo en los riñones y la superficie luminal del intestino, y células endoteliales vasculares que revisten la barrera hematoencefálica, placenta y testículos. Se cree que la bomba de evacuación de P-glicoproteína impide que ciertos compuestos farmacéuticos atraviesen las células mucosales del intestino delgado y, por consiguiente, impiden su absorción en la circulación sistémica. Varios agentes farmacológicos no citotóxicos conocidos inhiben la P-glicsproteína, incluyendo ciclosporina A (conocida también como ciclosporina) , verapamil, tamoxifeno, quinidino y fenotiacinas, entre ellos. Muchos de estos estudios fueron dirigidos a obtener una mayor acumulación de fármacos citotóxicos administrados de manera intravenosa dentro de las células tumorales. De hecho, se realizaron ensayos clínicos con el objeto de estudiar los efectos de la ciclosporina sobre las características farmacocinéticas y la toxicidad de paclitaxel (Fisher et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143, 1994); doxorubicina (Bartlett et al., J. Clin. One. 12:835-842, 1994); y etopósido (Lum et al., J. Clin. One. 10:1635-42, 1992), todos los cuales son agentes anticáncer conocidos como sujetos a resistencia a fármacos múltiples (MDR) . Estos ensayos mostraron que pacientes que reciben ciclosporina intravenosa antes de los fármacos anticáncer o bien de manera conjunta con dichos fármacos tienen niveles sanguíneos más elevados de estos fármacos, posiblemente a través de una depuración corporal reducida, y presentaban la toxicidad esperada a niveles de dosificación substancialmente menores. Estos hallazgos tienden a indicar que la administración concomitante de ciclosporina suprimió la acción MDR de P-glicoproteína, permitiendo unas acumulaciones intracelulares más grandes de los agentes terapéuticos. Para un comentario general sobre las implicaciones farmacológicas para el uso clínico de los inhibidores de P-glicoproteína véase Lum et al., Drug Resist Clin. One. Hemat . , 9: 319-336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cáncer; 31A: 1295-1298 (1995) . En los estudios antes mencionados que se refieren al uso de ciclosporina para incrementar los niveles sanguíneos de agentes farmacéuticos, los agentes antitumor activos y la ciclosporina fueron administrados de manera intravenosa. No se hizo ninguna sugerencia en estas publicaciones en el sentido que la ciclosporina podía ser administrada oralmente para incrementar substancialmente la biodisponibilidad de los fármacos anticáncer administrados oralmente y otros agentes farmacéuticos que son en sí absorbidos de manera limitada a partir de los intestinos sin producir efectos colaterales tóxicos importantes. De hecho, en el documento de reseña de 1995 antes mencionado, Lum et al., mostraron que la administración IV concomitante de inhibidores de MDR y agentes quimioterapéuticos sujetos a MDR incrementaba los niveles de toxicidad y presentaban un incremento de efectos colaterales serios para los pacientes. Schinkel et al., advirtieron brevemente del hecho que MDR-1 y P-glicoproteína son abundantes en las células mucosales de los intestinos, y que esto puede afectar la biodisponibilidad oral de fármacos de substrato de P-glicoproteína, pero no hicieron ninguna sugerencia ni implicaron que la administración oral de agentes de supresión MDR podía mejorar la biodisponibilidad de los agentes oralmente no disponibles. Además, como Lum et al., Schinkel et al., presentaron advertencias en tel sentido que inhibidores de P-glicoproteína pueden incrementar dramáticamente la toxicidad en pacientes sometidos a quimioterapia y por consiguiente debe emplearse de manera cautelosa. En una publicación anterior, Schinkel et al mostraron que la absorción de ivermectina ingerida oralmente fue incrementada en ratones homocigosos para un trastorno de gen de MDR1 a en comparación con ratones normales, lo que demuestra que la P-glicoproteína desempeño una función primordial en cuanto a la reducción de la biodisponibilidad de este agente (Cell, 77: 491-502, 1994) . Además, este estudio mostró también que la penetración de vinblastina en varios tejidos fue incrementada en los ratones mutantes. Ninguno de los estudios publicados proporcionó un régimen para implementar la administración oral efectiva a seres humanos de fármacos con biodisponibilidad insatisfactoria como por ejemplo paclitaxel, por ejemplo, indican los rangos de dosificación respectivos y el esquema de administración para_ fármacos blanco específicos y agentes de realce de biodisponibilidad mejor adecuados para promover la absorción oral de cada fármaco blanco o clase de fármacos. Métodos presentados en la técnica para incrementar la absorción intestinal de fármacos que han sido administrados a la fecha solamente de manera parenteral se enfocan generalmente hacia el uso de realzadores de la permeación y solubilidad como agentes promotores, o bien la coadministración por perfusión intraluminal en el intestino delgado o bien a través de la vía intravenosa de inhibidores de P-glicoproteína, por ejemplo Leu et al., Cáncer Chemorther Pharmacol., 35: 432-436, 1995 (perfusión o bien infusión IV de quinidina suprime la evacuación de etopósido en el lumen del tracto gastrointestinal a partir de la sangre) . Pero estos métodos adolecen de numerosas desventajas. Los agentes que realzan la solubilidad y la permeabilidad frecuentemente no son ni prácticos ni efectivos para administración oral en las dosis requeridas y pueden interferir con la actividad farmacológica del fármaco blanco. La administración parenteral de inhibidores de P-glicoproteína en dosis terapéuticas (o bien casi terapéuticas) en seres humanos puede provocar consecuencias clínicas severas. En el caso de la quinina, por ejemplo, la administración IV puede provocar arritmias, vasodilatación periférica, trastornos gastrointestinales y similares. Más importante, no indican cómo administrar agentes antitumor oralmente a seres humanos. En la solicitud PCT publicada WO 95/20980 (publicada el día 10 de agosto de 1995) , Benet et al presentan un método para incrementar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos hidrofóbicos administrados oralmente. Este método comprende la administración oral de compuestos de este tipo al paciente de manera concurrente con un biorealzador que comprende un inhibidor de una encima citocromo P450 3A o bien un inhibidor de transporte de membrana mediado por P-glicoproteína. Benet et al., sin embargo, virtualmente no ofrecen medios para identificar qué agentes realzadores de la biodisponibilidad mejoraran la disponibilidad de compuestos farmacéuticos "blanco" específicos, y tampoco indican dosificaciones específicas, esquemas o regímenes para la administración de los agentes blanco o realzadores. De hecho, aún -cuando la solicitud de Benet presenta una lista de docenas de realzadores potenciales (inhibidores de P450 3A) y fármacos blanco (substratos de P450 3A) , la única combinación de realzadores y agente blanco soportada por evidencias experimentales en la solicitud es quetoconazol como realzador y ciclosporina A como fármaco blanco. Cuando se describen las caracteristicas generales de compuestos que pueden ser empleados como biorealzadores mediante la reducción de la actividad de transporte de P-glicoproteína, Benet et al indican que son compuestos hidrofóbicos que, generalmente pero no necesariamente, comprenden dos anillos aromáticos coplanares, un grupo nitrógeno cargado positivamente o bien un grupo carbonilo -una calase que incluye un enorme número de compuestos, la mayoría de los cuales no podría ofrecer la actividad de realce de absorción deseada en el caso de agentes blanco específicos. Además, las clases de agentes blanco presentadas por Benet et al., incluyen la gran mayoría de los agentes farmacéuticos que aparecen en la lista de Physicians's Desk Reference. Estos criterios de inclusión no son de ningún valor para los médicos que manejas métodos seguros, prácticos y efectivos de administración oral de agentes farmacéuticos específicos . Una deficiencia adicional de la presentación de Benet et al., es el estándar aplicado para determinar si la biodisponibilidad de un fármaco absorbido de manera insatisfactoria por administración oral ha mejorado. Benet y colegas indican que cualquier agente que inhibe la P-glicoproteína que, cuando está presente en el intestino en una concentración dada, reduce el transporte transmembrana de Rhodamine 123 por P-glicoproteína en borde de cepillo, vesícula de membrana o bien células que contienen P-glicoproteína en 10% o más, puede considerarse como un agente biorealzador en esta concentración y puede emplearse en la práctica de su invención. Pero un incremento de solamente el 10% de la absorción a partir del intestino de un agente que de otra forma no es absorbible es un incremento inadecuado para hacer que el agente sea terapéuticamente valioso para un propósito dado. De hecho, de conformidad con' los lineamientos de la Federal Food and Drug Administration, dos formulaciones farmacéuticas que contienen el mismo ingrediente activo, pero que difieren en sus niveles de biodisponibilidad por -20%/+25%, se siguen considerando bioequivalente porque para la mayoría de los fármacos una diferencia de -20%/+25% en cuanto a la concentración del ingrediente activo en la sangre no es significativa desde una perspectiva clínica. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Dept. de HHS, 14ava edición 1994) . Cuando la FDA determina que dos formulaciones farmacéuticas son bioequivalentes, médicos y farmacéuticos consideran estas substancias libremente substituibles entre ellas. En general, Benet y colegas no ofrecen enseñanzas que un experto en la materia de la medicina y de la farmacia pudiera seguir para identificar combinaciones adecuadas de biorealzador/fármaco blanco o bien para diseñar regímenes y esquemas de tratamiento específicos que podrían volver los agentes blanco terapéuticamente efectivos con administración oral a pacientes humanos. Benet y colegas tampoco ofrecen instrucciones en cuanto a cómo el paclitaxel y otros taxanos pueden administrase oralmente a seres humanos con eficacia terapéutica y toxicidad aceptable. Así, se requiere de un método seguro pero efectivo para incrementar la disponibilidad sistémica después de administración oral a pacientes humanos de fármacos actualmente administrados solamente de manera parenteral porque no presentan una absorción suficiente o consistente cuando se administran por vía oral, y dicho método no ha sido ofrecido en la técnica anterior. De manera sorprendente, se ha descubierto y verificado experimentalmente que la clase de taxano de agentes antineoplásicos, particularmente el paclitaxel, pueden administrarse oralmente a seres humanos alcanzando niveles sanguíneos substanciales y terapéuticos, y sin toxicidad exagerada ni efectos adversos exagerados aún sin la preadministración de medicaciones para evitar reacciones adversas . La presente invención se refiere en su aspecto principal a la administración oral de un taxano o bien una combinación de taxanos a pacientes humanos que padecen de condiciones de enfermedad que responden a estos agentes. Una modalidad preferida de la presente invención es un método para incrementar la biodisponibilidad oral en seres humanos de taxanos, que son absorbidos de manera insatisfactoria o bien que no son absorbidos del tractogastrointestinal o intestino, mediante la administración previa y/o mediante la administración simultánea a un paciente humano por vía oral de un agente o una combinación de agentes ("agentes realzadores") efectivos para inhibir la resistencia multifarmacéutica celular. Si se emplea una administración previa, el agente de incremento de la biodisponibilidad o bien- los agentes que incrementan la biodisponibilidad deben administrarse en cantidades suficientes y dentro de un periodo de tiempo suficientemente corto antes de la administración del taxano cuya biodisponibilidad debe incrementarse (el "fármaco blanco" o bien "agente blanco") de tal manera que un nivel suficiente del agente realzador permanezca en el sitio de la absorción al momento de la administración del agente blanco para suprimir efectivamente la actividad de las substancias transportadoras de fármacos múltiples, enzimas metabólicas y/u otros factores que impiden o inhiben la absorción en el intestino del agente blanco. Un segundo aspecto o modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar pacientes que padecen de enfermedades que responden a los taxanos a través de la administración oral de taxanos que antes solamente estaban disponibles mediante administración parenteral. Otro aspecto o modalidad es un método para prevenir o reducir la hipersensibilidad y reacciones alérgicas en _pacientes que reciben una terapia con taxano. La figura 1 es una gráfica que refleja los niveles circulantes de paclitaxel en muestras tomadas: (a) curva inferior - sobre un periodo de 6-8 horas a partir de un grupo de ratas que recibieron solamente paclitaxel oral, y (b) curva superior - en un periodo de 24 horas a partir de un segundo grupo de ratas que recibieron oralmente una hora antes de la co-administración de ciclosporina A oral y paclitaxel oral.

La figura 2 es una gráfica que refleja los niveles de paclitaxel en muestras plasmáticas provenientes de un paciente humano que recibió paclitaxel oral después de dos dosis de ciclosporina A oral, la primera administrada una hora antes de la dosis de paclitaxel y la segunda administrada inmediatamente antes del paclitaxel. La figura 3 es una gráfica que refleja los niveles de paclitaxel en muestras plasmáticas provenientes de un segundo paciente humano que recibió paclitaxel oral en el mismo régimen que lo descrito con relación a la figura 2. La figura 4 es una gráfica que refleja una comparación entre las curvas de niveles plasmáticos de paclitaxel determinadas sobre 24 horas en ratas (figura 1) y en seres humanos (figura 2 y 3) que recibieron paclitaxel oral después de dos dosis de ciclosporina A oral. La presente invención pertenece en su aspecto principal a la administración oral de la clase de taxano de agentes antineoplásicos, particularmente paclitaxel y sus derivados, análogos y profármacos, y el análogo semisintético de paclitaxel docetaxel (N-debensoil-N-tert-butoxicarbonil-10-deacetil paclitaxel) , a pacientes humanos que padecen de condiciones de enfermedad que corresponden a los taxanos . Las modalidades preferidas o bien aspectos preferidos de la invención incluyen (a) métodos para la administración oral de taxanos administrados hasta ahora solamente de manera parenteral con una biodisponibilidad suficiente para lograr niveles sanguíneos terapéuticos; (b) métodos para el tratamiento de pacientes humanos que padecen de condiciones de enfermedad que responden a los taxanos a través de la administración oral de taxanos; y (c) métodos para prevenir o reducir la hipersensibilidad y reacción alérgica en pacientes que reciben una terapia con taxano. El término "biodisponibilidad" como se emplea aquí se refiere a la disponibilidad sistémica (es decir niveles sanguíneos/plasmáticos) de una cantidad dada de fármaco administrado a un paciente. Se ha descubierto ahora que los taxanos, que tienen unos perfiles de absorción oral insatisfactorios, pueden ser administrados oralmente a seres humanos con una absorción sistémica suficiente y una biodisponibilidad suficiente para exhibir niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico. De hecho, hemos administrado el taxano, paclitaxel, oralmente a pacientes humanos que padecen de cánceres y hemos verificado que los niveles sanguíneos terapéuticos del paclitaxel se logran en estos pacientes durante largos periodos de tiempo. Hemos observado en estudios con animales que ciertos agentes como por ejemplo ciclosporina A, cuando se administran oralmente inmediatamente después y/o antes de fármacos como por ejemplo paclitaxel, incrementan la absorción de estos últimos fármacos a partir del intestino a un grado inesperado y sorprendente que resulta en el logro de niveles terapéuticos. Sin embargo no resulta claro si estos resultados observados se deben a la supresión de la bomba de P-glicoproteína . Se enfatiza que la presente invención no se limita al uso de agentes realzadores de la biodisponibilidad oral particulares para co-administración con un taxano oral con el objeto de hacer biodisponible este último a pacientes humanos. La invención se encuentra, generalmente, en la administración oral de taxanos a pacientes humanos, y no se limita a ningún realzador específico, cantidades de dosificación específicas o regímenes específicos o al uso de mecanismos biológicos particulares o técnicas farmacéuticas específicas para hacer que los taxanos se vuelvan disponibles para administración oral a los seres humanos. La modalidad preferida del método de la invención para la administración oral a seres humanos de paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos, y otros taxanos comprende la administración oral de un agente de realce de la biodisponibilidad o absorción oral a un paciente humano simultáneamente con la administración oral, antes de dicha administración oral, o bien tanto simultáneamente como antes de ¿Licha administración oral con el objeto de incrementar la cantidad de absorción del agente blanco intacto en el torrente sanguíneo.

Los agentes de realce administrados oralmente que pueden emplearse en la práctica de la modalidad preferida de la invención incluyen, sin limitarse a ellos, los siguientes: Ciclosporinas, incluyendo ciclosporinas A a Z pero particularmente ciclosporina A (ciclosporina) , ciclosporina F, ciclosporina D, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C, acetilciclosporina A, PSC-833, SDZ-NIM 8111 (ambos de Sandoz Pharmaceutical Corp) . Las estructuras de las ciclosporinas A-Z se describen en la tabla 1 a continuación. La clase de agentes terapéuticos blanco administrados oralmente cuya absorción oral es incrementada por los agentes de realce incluye, sin limitarse a ellos, los siguientes: Paclitaxel, otros taxanos, docetaxel y derivados, y profármacos de todos los anteriores, particularmente sus sales 2'-MPM y otras sales de 2 ' -metilpiridinio . 1 SDZ-NIM 811 es (Me-lle-4) -ciclosporina, una ciclosporina antiviral no inmunosupresora. ) TABLA 1 Cicleisporina Aminoáci Cy- 1 2 3 CyA Mebmt Abu Sar CyB Mebmt Ala Sar CyC Mebmt Thr Sar CyD Meb t Val Sar CyE Mebmt Abu Sar CyF Desoxi- Abu Sar Mebmt CyG Mebmt Nva Sar CyH Mebmt Abu Sar Cyl Mebmt Val Sar CyK Desoxi- Val Sar Mebmt CyL Bmt Abu Sar CyM Mebmt Nva Sar CyN Mebmt Nva Sar CyO MeLeu Nva Sar CyP Bmt Thr Sar CyQ Mebmt Abu Sar CyR Mebmt Abu Sar CyS Mebmt Thr Sar CyT Mebmt Abu Sar CyU Mebmt Abu Sar CyV Mebmt Abu Sar CyW Mebmt Thr Sar CyX Mebmt Nva Sar CyY Mebmt Nva Sar CyZ ácido Abu Sar MeAmino octil Ciclosporina Aminoácidos Cy- 4 5 6 CyA MeLeu Val MeLeu CyB MeLeu Val MeLeu CyC MeLeu Val MeLeu CyD MeLeu Val MeLeu CyE MeLeu Val MeLeu CyF MeLeu Val MeLeu CyG MeLeu Val MeLeu CyH MeLeu Val MeLeu Cyl MeLeu Val MeLeu CyK MeLeu Val MeLeu CyL MeLeu Val MeLeu CyM MeLeu Val MeLeu CyN MeLeu Val MeLeu CyO MeLeu Val MeLeu CyP MeLeu Val MeLeu CyQ Val Val MeLeu CyR MeLeu Val Leu CyS Val Val MeLeu CyT MeLeu Val MeLeu CyU MeLeu Val Leu CyV MeLeu Val MeLeu CyW MeLeu Val MeLeu CyX MeLeu Val MeLeu CyY MeLeu Val Leu CyZ MeLeu Val MeLeu Ciclosporina Aminoácidos cy- 7 8 9 CyA Ala D-Ala MeLeu CyB Ala D-Ala MeLeu CyC Ala D-Ala MeLeu CyD Ala D-Ala MeLeu CyE Ala D-Ala MeLeu CyF Ala D-Ala MeLeu CyG Ala D-Ala MeLeu CyH Ala D-Ala MeLeu Cyl Ala D-Ala MeLeu CyK Ala D-Ala MeLeu CyL Ala D-Ala MeLeu CyM Ala D-Ala MeLeu CyN Ala D-Ala MeLeu CyO Ala D-Ala MeLeu CyP Ala D-Ala MeLeu CyQ Ala D-Ala MeLeu CyR Ala D-Ala MeLeu CyS Ala D-Ala MeLeu CyT Ala D-Ala MeLeu CyU Ala D-Ala MeLeu CyV Ala D-Ala MeLeu CyW Ala D-Ala MeLeu CyX Ala D-Ala Leu CyY Ala D-Ala MeLeu CyZ Ala D-Ala MeLeu Ciclosporina Aminoácidos Cy- 10 11 CyA MeLeu MeVal — CyB MeLeu MeVal CyC MeLeu MeVal CyD MeLeu MeVal - CyE MeLeu Val CyF MeLeu MeVal CyG MeLeu De-Mev CyH MeLeu MeVal Cyl Leu MeVal - CyK MeLeu MeVal CyL MeLeu MeVal CyM MeLeu MeVal CyN Leu MeVal CyO MeLeu MeVal CyP MeLeu MeVal - CyQ MeLeu MeVal CyR Leu MeVal CyS MeLeu MeVal CyT Leu MeVal CyU MeLeu MeVal CyV MeLeu MeVal CyW MeLeu Val CyX MeLeu MeVal C Y MeLeu MeVal CyZ MeLeu MeVal Las ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares (algunos de los cuales tienen una ~ actividad inmunosupresora) producidos por el género Topycladium, incluyendo, por ejemplo, Topycladium inflatum Gams (antes designado como Trichoder a polysporum) , Topycladium terrícola y otros hongos imperfectos. El componente principal, la ciclosporina A (ciclosporina o bien CsA) , ha sido identificado junto con varios otros metabolitos menores, como por ejemplo, las ciclosporinas B a Z, algunas de las cuales muestran una actividad inmunosupresora substancialmente menor que la actividad inmunosupresora de la ciclosporina A. Se prepararon también varios análogos sintéticos y semisintéticos . Véase generalmente Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995). La presente invención abarca análogos naturales, semisintéticos y sintéticos de las ciclosporinas . Las ciclosporinas son undecapéptidos neutrales, lipofílicos, cíclicos, con pesos moleculares de aproximadamente 1200. Se emplean de manera intravenosa o bien oral, como inmunosupresores, primariamente para transplantes de órgano y algunas otras condiciones. Las ciclosporinas, particularmente la ciclosporina (ciclosporina A) , son inhibidores conocidos de la bomba de evacuación de P-glicoproteína y otras bombas transportadoras así como de ciertas encimas degradantes de P450, pero a la fecha no se ha desarrollado ningún régimen efectivo para aplicar esta propiedad clínicamente al punto de alcanzar factibilidad clínica o comercial o bien aprobación por parte de las autoridades regulatorias . Uno de los descubrimientos sorprendentes de la invención es que la inmunosupresión observada con ciertas ciclosporinas no se relaciona de manera inextricable con la mejora de la biodisponibilidad oral de los agentes terapéuticos. Así, la ciclosporina F mejora la biodisponibilidad oral de paclitaxel aun cuando, de conformidad con reportes en la literatura, no presente ninguna actividad inmunosupresora. Stewart et al., Transplantation Proceedings, 20 (Supp. 3) 989-992 (1988); Granelli-Piperno et al., Transplantation, 46:53S-60S (1988). Otra explicación posible de la biodisponibilidad incrementada observada de paclitaxel es que puede existir interacción a nivel de las enzimas que metabolizan el fármaco para ciclosporina y paclitaxel. Se sabe que ambos agentes son altamente metabolizados por el sistema de citocromo P-450 (por ejemplo P-450 3A) que se concentra en el hígado así como en el intestino delgado. Es concebible que la ciclosporina que fue administrada primero pudo haber inhibido estas enzimas de tal manera que el paclitaxel, que es no polar y lipofílico, pudo ser absorbido. En ausencia de esta inhibición local, el paclitaxel estaría metabolizado en metabolitos más polares que no podrían atravesar las células de la mucosa. Esta inhibición teórica del metabolismo intestinal del agente blanco puede tener poco o ningún efecto sobre los niveles sanguíneos sistémicos crecientes cuando el agente blanco se administra de manera intravenosa además, puesto que el efecto primario del agente de incremento de absorción oral puede ser un efecto local en el lumen intestinal, dosis subterapéuticas (por ejemplo en términos de inmunosupresión) deberían ser efectivas para lograr el efecto deseado. Se trata de una consideración importante en el caso de agentes realzadores como por ejemplo ciclosporinas que tienen una actividad inmunosupresora potente y que pueden presentar problemas de toxicidad si se administran en niveles altos. Nuestra observación en el sentido que ciclosporinas no inmunosupresoras, como por ejemplo ciclosporina F, pueden seguir funcionando como realzador oral, es de gran valor clínico . Es importante observar que mientras ofrecemos hipótesis en cuanto a los mecanismos de acción que se encuentran a la base de nuestra invención, no sabemos realmente cual es el mecanismo o cuales son los mecanismos responsable (s) de estos hallazgos sorprendentes comentados aquí; y esto no impide un experto en la materia practicar la invención descrita. Puede ser el caso que ninguno de los mecanismos sugeridos, algunos de ellos, o bien la totalidad de ellos desempeñen una función en la mejora verificada experimental y clínicamente de la biodisponibilidad oral de taxanos (específicamente paclitaxel) . El rango de dosificación del agente realzador a coadministrar con el agente blanco de conformidad con la presente invención es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal de paciente. La "co-administración" del agente realzador abarca la administración substancialmente simultánea con un agente blanco (ya sea menos de 0.5 hora antes, menos de 0.5 hora después o bien conjuntamente), de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 72 horas antes de la administración del agente blanco, o bien ambos, es decir, con una o varias dosis del mismo agente realzador o bien de agentes realzadores diferentes administradas al menos 0.5 hora antes y una dosis administrada de manera substancialmente simultánea con (ya sea conjuntamente o bien inmediatamente antes o después) el agente blanco. Además, la expresión "co-administración" abarca la administración de más de una dosis de agente blanco dentro de 72 horas después de la administración de una dosis de agente realzador, en otras palabras, el agente realzador o bien los agentes realzadores no tienen que administrarse o través antes o bien con cada administración de agente blanco, sino que puede (n) ser administrado (s) de manera intermitente durante el curso del tratamiento. El rango de dosificación de agentes blanco de taxanos administrados oralmente varía según el compuesto en base a su índice terapéutico, los requerimientos de la condición que se está tratando, el estado del paciente etc. El método de la invención hace posible administrar paclitaxel y otros taxanos oralmente dentro de un rango de aproximadamente 20 mg/metro cuadrado a aproximadamente 1000 mg/metro cuadrado (en base en el área superficial del cuerpo del paciente) o bien aproximadamente 2-30 mg/kg (en base en el peso corporal del paciente) como dosis diaria únicas o divididas (2-3) , y mantener los niveles plasmáticos de paclitaxel en seres humanos dentro del rango de 50 a 500 ng/ml durante periodos extendidos (por ejemplo, de 8 a 12 horas) después de cada dosis oral. Estos niveles son al menos comparables con los alcanzados con una terapia con taxol en infusión IV de 96 horas (lo que provoca al paciente mucha incomodidad, pérdida de calidad de vida, potencial de infección, etc.). Además, tales niveles plasmáticos de paclitaxel son más que suficientes para ofrecer las actividades farmacológicas deseadas del fármaco blanco, por ejemplo, inhibición del desensamblaje de tubulina (que ocurre a niveles de aproximadamente 0.1M, o bien aproximadamente 85 ng/ml) e inhibición de la isoprenilación de proteína (que ocurre a niveles de aproximadamente 0.03ína (que ocurre a niveles de aproximadamente 0.03µM, o bien aproximadamente 25 ng/ml) que se relacionan directamente con sus efectos antitumor mediante la inhibición de funciones oncógenas y otras proteínas de transducción de señales que desempeñan una función central en la regulación del crecimiento de las células. Las cantidades de dosificación oral preferidas para paclitaxel y otros taxanos administrados de conformidad con la presente invención son de aproximadamente 50-200 mg/metro cuadrado o aproximadamente 2-6 mg/kg. Puede ser adecuado en algunos casos administrar al paciente una dosis de carga inicial más alta del agente blanco con el objeto de lograr niveles sanguíneos pico, seguido por dosis de mantenimiento más bajas. Se pueden administrar conjunta, alternativa o intermitentemente dos o más agentes realzadores diferentes y/o dos o más agentes blanco diferentes en todos los aspectos del método de la invención. La presente invención abarca también métodos para el tratamiento de pacientes humano que padecen de cánceres, tumores sarcoma de Kaposi, malignidades, proliferación tisular o celular descontrolada después de una lesión tisular, y cualquier otra enfermedad que responde al paclitaxel, taxanos, docetaxel, y/o profármacos y derivados de todos los anteriores como por ejemplo paclitaxel 2'-MPM, y docetaxel 2"-MPM, conformas de dosificación administradas oralmente que comprende uno o varios de estos agentes. Entre los tipos de carcinoma que pueden ser tratados de manera particularmente efectiva con paclitaxel oral, docetaxel o bien otros taxanos orales, y sus profármacos y derivados, se encuentra carcinoma hepatocelular y metástasis hepáticas, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón, así como sarcoma de Kaposi. Ejemplos de condiciones no cancerosas que pueden ser tratadas efectivamente con estos agentes activos administrados oralmente de conformidad con la presente invención son la proliferación tisular o celular descontrolada después de una lesión tisular, enfermedad renal poliquística, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis) y malaria, incluyen parásitos de malaria resistentes a la cloroquina y a la pirimetamina (Pouvelle et al., J. Clin. Invest., 44:413-417, 1994). Los agentes antitumor que se administraban hasta la fecha a los pacientes humanos de manera solamente parenteral pueden ahora administrarse a los seres humanos de conformidad con la presente invención por vía ora con una biodisponibilidad suficiente para ofrecer concentraciones sanguíneas farmacológicamente activas que serán particularmente efectivas para el tratamiento de pacientes con tumores primarios y metástasis. Los ingredientes activos penetrará a través de la pared intestinal como resultado de la administración previa y/o concomitante de los realzadores de ciclosporina y serán absorbidos por la circulación portal de manera rápida, proporcionando una concentración inicial local más elevada de los agentes quimioterapéuticos en el hígado (una concentración local más alta que la actualmente alcanzada con una terapia con infusión IV) que en la circulación sistémica general o bien en la mayoría de los demás órganos a 1 y 7 días. Además, se debe observar que los niveles más elevados de paclitaxel en el hígado después de administración oral pueden no ser reflejados en niveles plasmáticos incrementados debido al alto efecto de primer paso del hígado. El método de la presente invención, al producir selectivamente concentraciones sanguíneas altas de agentes antitumor, es particularmente valioso para el tratamiento de cánceres hepáticos (por ejemplo carcinoma hepatocelular y metástasis hepática) , cánceres gastrointestinales (por ejemplo, colon, recto) y cánceres de pulmón. Los niveles plasmáticos de los agentes blanco activos administrados oralmente con los agentes realzadores apropiados de conformidad con lo indicado en la presente invención son notable y sorprendentemente similares a los niveles plasmáticos observados con Administración IV. Una serie de estudios con animales experimentales mostraron que los niveles plasmáticos de estado de equilibrio de paclitaxel fueron alcanzados a través de la co-administración oral con CsA el tercer día del régimen. Los niveles del agente blanco alcanzados en estado de equilibrio fueron comparables a los alcanzados en pacientes con una infusión IV de 96~ horas de paclitaxel. Se encontró una tasa de respuesta del 27% en pacientes que fallan con taxano con cáncer de mama metastásico tratado con una infusión continua de 96 horas cada 3 semanas (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14:1877, 1996) . Se cree que resultados similares pueden lograrse con los métodos de tratamiento de la presente invención, sin la incomodidad y los riesgos relacionados con infusiones IV prolongadas . Los datos reflejados en las figuras 1-4 son especialmente notables y sorprendentes. Como se describe con mayores detalles en los ejemplos presentados a continuación, los datos reflejados en la figura 1 fueron generados a partir de estudios de administración de paclitaxel a ratas, pero los datos reflejados en las figuras 2 y 3 muestran los niveles de concentración reales de paclitaxel con el paso del tiempo en el plasma de dos pacientes humanos que recibieron paclitaxel oral de conformidad con la presente invención, es decir, con la coadministración de un agente de realce de ciclosporina oral. Los datos humanos son notables no simplemente porque reflejan por vez primera en la medida en que se encuentra en la literatura, que el paclitaxel fue administrado oralmente a seres humanos que requerían una terapia con paclitaxel, sino también porque las concentraciones plasmáticas de niveles terapéuticos fueron alcanzadas y mantenidas sobre aproximadamente un periodo de 24 horas; de hecho, los niveles de fármaco observados en el plasma de los pacientes humanos fueron comparables con los niveles alcanzados con administración IV y los métodos empleados no provocaron efectos colaterales sistémicos o locales serios . Aparte de los datos de prueba con animales (ratas) reportados en los ejemplos a continuación y reflejados en las figuras 1 y 4, llevamos a cabo una serie amplia de estudios con ratas en donde se administraron paclitaxel y otros taxanos oralmente conjuntamente con ciclosporina A y otras ciclosporinas realzadoras de la biodisponibilidad C, D, F y G, y los resultados de estos estudios fueron reportados e ilustrados en la solicitud original copendiente número de serie 08/733,142. Además, los efectos de la adminsitración oral de taxanos, particularmente paclitaxel, sobre sujetos animales concomítantemente con dosis orales de ciclosporinas se comparó en la solicitud original con la administración de los mismos agentes blanco solos, por vía IV y por vía oral, y la administración de otros agentes incrementadores de la biodisponibilidad potenciales pero menos efectivos juntos con los fármacos blanco. Las presentaciones y ejemplos experimentales de la solicitud número de serie 08/733, 142 se incorporan aquí por referencia. Se ha encontrado ahora que el perfil farmacocinético en la rata de paclitaxel co-administrado con ciclosporina A oral es bastante comparable al perfil en pacientes humanos que reciben el mismo régimen. De hecho, la figura 4 refleja una superposición en la misma gráfica en las curvas de concentración plasmática para paclitaxel en un periodo de 24 horas después de la co-administración oral de dos dosis de realzador (ciclosporina A) espaciadas por un periodo de una hora con paclitaxel oral administrado después de la segunda dosis de realzador, dichos datos se derivan del estudio con ratas de 24 horas presentado en la figura 1 y los estudios sobre pacientes humanos presentados en las figuras 2 y 3. Se puede observar que las 3 curvas en la gráfica de la figura 4 (una rata y 2 seres humanos) presentaron una configuración muy similar, lo que indica que los resultados en los seres humanos confirman los resultados obtenidos en los ensayos con animales . La solicitud actual no disminuye ni resta la importancia y relevancia de los datos obtenidos con rata. La rata es un modelo aceptado para evaluar las características farmacocinéticas y los perfiles de absorción- _de los agentes quimioterapéuticos . Sin embargo, debido a variación conocidas de especie a especie, ningún médico ni especialista en medicina administraría paclitaxel o bien otros taxanos oralmente a seres humanos con confianza en base solamente en los datos obtenidos de los animales sin ninguna experiencia clínica humana. Contrariamente a la opinión convencional en la técnica, hemos enseñado y proporcionado un método mediante el cual los taxanos pueden ser administrados oralmente de manera segura y efectiva a los seres humanos . Desde la perspectiva de un médico, la presente invención es una mejora importante en comparación con la técnica anterior, y enseña que las propiedades farmacológicas de un taxano como por ejemplo paclitaxel pueden emplearse en la práctica clínica sin el requerimiento de catéteres intravenosos y tiempo pasado en un hospital o bien una clínica de quimioterapia, sin los gastos conexos, inconvenientes y riesgos de infección para el paciente, y hasta sin premedicación para evitar la hipersensibilidad o bien para evitar reacciones alérgicas, y efectos potenciales adversos de las medicaciones previas mismas. Formas de dosificación oral de agentes blanco cuya biodisponibilidad es incrementada por la coadministración de los agentes realzadores pueden tener la forma de tabletas convencionales, cápsulas (gel duro o gel blando) , cápsulas de gel, pildoras, líquidos (por ejemplo soluciones, suspensiones o bien elixires) , polvos, pastillas, partículas micronizadas o bien sistemas de administración osmótica o bien muchas otras formas de administración oral conocidas en la técnica farmacéutica. Las preparaciones líquidas pueden incluir, por ejemplo, paclitaxel o bien otros taxanos en un vehículo que comprende CREMOPHOR EL o bien otro aceite de ricino polietoxilado, alcohol y/o un monooleato de sorbitano polioxietilado (por ejemplo TWEEN ® 80, ICI Americas, Inc.) con o sin saborizante. Cada forma de dosificación incluye una cantidad efectiva de un agente blanco de taxano e ingrediente farmacéuticamente inertes, por ejemplo, excipientes convencionales, vehículos, rellenadores ~~ aglomerantes, desintegrantes, solventes, agentes de solubilización, endulzantes, agentes colorantes, y otros ingrediente inactivos regularmente incluidos en formas de dosificación farmacéutica para administración oral. Muchas de estas formas de dosificación y vehículos orales inmediatamente después de la lista de los ingredientes activos se presentan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ava edición (1985). Las cantidades precisas de cada uno de los fármacos blanco en las formas de dosificación oral varían según la edad, peso, enfermedad, y condición del paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación de paclitaxel o bien otro taxano pueden contener cantidades suficientes del agente blanco con el objeto de ofrecer una dosificación diaria de aproximadamente 20-1000 mg/metro cuadrado (en base en el área superficial del cuerpo del paciente) o bien de aproximadamente 20-30 mg/kg (en base en el peso corporal del paciente) como dosis diarias únicas o bien dosis diarias divididas (2-3) . Las cantidades de dosificación preferidas se encuentran entre aproximadamente 50 y 200 mg/metros cuadrados o aproximadamente 2-6 mg/kg. Los esquemas de dosificación para el método de tratamiento de la presente invención, por ejemplo el tratamiento de enfermedades que responden a paclitaxel con formas de dosificación de paclitaxel orales co-ad ministradas con agentes realzadores, pueden ajustarse de la misma manera para tomar en cuenta las características del paciente y el estado de la enfermedad. Esquemas de dosificación preferidos para la administración oral de paclitaxel son (a) la administración diaria a un paciente que requiere de dicha administración de 1-3 dosis igualmente divididas que suministran aproximadamente 20-1000 mg/metro cuadrado (en base en el área superficial corporal), y de preferencia aproximadamente 50-200 mg/metro cuadrado, dicha administración diaria prosigue durante 1-4 días consecutivos cada 2-3 semanas o bien (b) la administración de aproximadamente 1 día por semana. El primer esquema es comparable al uso de una infusión de paclitaxel de 96 horas cada 2-3 semanas, lo que se considera por parte de algunos expertos como un régimen de tratamiento IV preferido.

La administración oral de taxanos de conformidad con la presente invención puede de hecho disminuir los efectos colaterales tóxicos en muchos casos en comparación con la terapia IV empleada actualmente. En vez de producir una concentración súbita y rápidamente alta de los niveles sanguíneos como es habitualmente el caso con una infusión IV, la absorción del agente activo a través de la pared intestinal (promovida por los agentes realzadores) ofrece una aparición más gradual en los niveles sanguíneos y un mantenimiento de un estado de equilibrio estable de estos niveles o bien cerca del rango ideal durante un largo periodo de tiempo . De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporcionan formas de dosificación oral de combinación que contienen cantidades fijas de al menos un agente realzador y al menos un agente blanco. Por ejemplo, tales formas de dosificación pueden consistir de tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina, pildoras, líquidos, pastillas y otras formas de dosificación oral convencionales se contienen como ingredientes activos una cantidad de realzador de biodisponibilidad oral efectiva de un agente antitumor o bien anti-neoplásico, así como ingrediente inactivos adecuados. Un producto de combinación de este tipo incluye de aproximadamente 0.1 aproximadamente 20 mg/kg de una o varias de las ciclosporinas A, B, C, F y G, dihidro CsA, dihidro CsC y acetil CsA junto con de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mg/metro cuadrado (en base en el área superficial corporal de paciente promedio) , y de preferencia de aproximadamente 50-200/metro cuadrado, de paclitaxel, docetaxel, otros taxanos o bien derivados de paclitaxel o bien docetaxel como por ejemplo paclitaxel 2 ' -MPM o bien docetaxel 2' -MPM. La co-administración de agentes de realce con los fármacos blanco promueve no solamente la biodisponibilidad oral de estos agentes sino que permite también su uso en el tratamiento de tumores en sitios altamente protegidos por MDR, como por ejemplo, los testículos y el cerebro. Otro aspecto de la presente invención es por consiguiente un método para suministrar fármacos antitumores a sitios de tumor protegidos por MDR a través de la co-administración oral de agentes de realce de los agentes antitumor, haciendo posible tratar tumores cerebrales como por ejemplo glioblastoma multiforme. Ventajas adicionales de la presente invención se encuentran en el área de la seguridad. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, el paclitaxel debe estar solubilizado en una mezcla de Cremophor/etanol y este vehículo puede ser responsable de al menos algunas de las reacciones de tipo alérgico experimentadas por los pacientes tratados con paclitaxel. Otros agentes solubilizantes han sido empleados pero ninguno ha sido tan adecuado como Cremophor/etanol. El paclitaxel debe ser administrado lentamente a los pacientes, con personal médico en un estado de vigilancia constante debido a posibles reacciones de hipersensibilidad severas. Para regímenes intravenosos estándares, se requieren generalmente de regímenes de medicación previa con bloqueadores de Hl y H2 más esteroides. Sin embargo, aún sino se emplea solubilización con cremophor/etanol, los taxanos intravenosos pueden provocar reacciones severas después de uso intravenoso. Así, la administración de docetaxel se relaciona con anasarca y otras reacciones. Clínicamente sería muy valioso contar con terapias con el potencial de eliminar o disminuir la necesidad de medicación previa en estos contextos . La presente invención, en una de sus modalidades, ofrece un método para prevenir o reducir la hipersensibilidad y reacciones alérgica en pacientes humanos que reciben terapia con taxano. El método comprende la administración oral del taxano a los pacientes. Es mucho menos probable que la administración oral de conformidad con el método de la presente invención provoca reacciones adversas de este tipo que la terapia intravenosa. De hecho, hemos administrado paclitaxel a paciente humanos (véanse ejemplos 2 y 3) sin medicación previa (es decir, con bloqueadores de H-l o H-2 o bien esteroides) , y no se observaron reacciones de hipersensibilidad mientras se logro niveles circulantes terapéuticos. Además, el uso de paclitaxel se asocia con varias toxicidades y efectos colaterales. Dos de estas toxicidades más notables son la neutropenia y la neuropatía. Varios datos clínicos han mostrado que sería deseable mantener las concentraciones plasmáticas circulantes dentro de una cierta "ventana" con el objeto de optimizar la actividad antitumor y minimizar los efectos colaterales, especialmente neutropenia. En el caso de muchos tipos de tumores, se cree que una exposición baja pero de largo plazo de las células tumorales en el cuerpo resulta en mejores resultados clínicos. Así, niveles plasmáticos de aproximadamente .03 micromolar inhibirían la isoprenilación de proteína de células cancerosas y niveles de aproximadamente 0.1 micromolar y bloquearían el desensamble de los microtúbulos . Existen datos clínicos que muestran que la administración intravenosa constate sobre varios días para lograr una "ventana" de aproximadamente .05 a .01 micromolar en la circulación puede minimizar toxicidades y provocar regresiones tumorales, a veces aún en pacientes cuyos tumores no correspondieron a regímenes de infusión de 3 horas. Los regímenes de infusión de 3 horas aprobados actualmente de paclitaxel alcanzan concentraciones plasmáticas pico que rebasan en gran medida estos niveles. La presente invención hace también posible administrar paclitaxel en dosis diarias relativamente poco frecuentes (por ejemplo aproximadamente 2 veces al día) y de conformidad con esquemas que de otra forma no serían posibles ni prácticos con la vía intravenosa. El uso del realzador (por ejemplo ciclosporina A) promueve la absorción oral de paclitaxel para la primera dosis y si se debe de administrar una segunda dosis de paclitaxel más tarde durante el día, el uso de ciclosporina A adicional puede ni siquiera requerirse. Así, el paclitaxel podría administrarse de manera intermitente como una dosis única en un esquema fijo (semanalmente, bisemanalmente, etc.) o bien crónicamente, sobre un periodo de varios días consecutivos (por ejemplo 4 días) cada 2-4 semanas con el objetivo de mantener los niveles dentro de una "ventana" segura y efectiva. Los siguiente ejemplos ilustran varios aspectos de la invención y demuestran los incrementos inesperados pero muy importantes en cuanto a la absorción oral de paclitaxel. Estos ejemplos no tienen el propósito sin embargo de limitar la invención de ninguna manera ni de presentar agentes realzadores o blanco específicos, ni rangos ni dosificaciones procedimiento de prueba ni parámetros que deban ser empleados exclusivamente para practicar la invención. EJEMPLO 1 Seis (6) ratas Sprague Dawley sanas, de un peso comprendido entre 225 y 275 gramos y de aproximadamente 6 a 8 semanas de edad recibieron una dosis oral única de paclitaxel a 9 mg/kg. Muestras sanguíneas fueron recogidas de la vena de la cola de cada rata 0.5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosis de paclitaxel. Las muestra individuales fueron centrifugadas y se separó el suero. Para cada intervalo de tiempo, las seis muestras fueron compuestas para producir una sola muestra representativa. Todas las muestras fueron ensayadas para determinar el paclitaxel sin cambio mediante LC/MS con un limite inferior de cuantificación de 50 pg/ml. Los resultados del estudio se ilustran gráficamente en la curva inferior de la figura 1 que indica que la biodisponibilidad del paclitaxel administrado oralmente en el suero fue menor que el 1%. EJEMPLO 2 Diez (10) ratas Sprague Dawley sanas con las mismas características que las empleadas en el estudio descrito en el ejemplo 1 fueron tratadas con 5 mg/kg de ciclosporina A oral seguido una hora después de otra dosis de 5 mg/kg de ciclosporina A oral y 9 mg/kg de paclitaxel oral. Muestras de sangre fueron recogidas de la vena de la cola de cada rata 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de paclitaxel. Después de un tratamiento apropiado de las muestras y después de la creación de una muestra compuesta para el grupo, se ensayo el plasma para cada muestra para determinar el nivel de paclitaxel sin cambio. Los resultados de este estudio se ilustran gráficamente en la curva superior de la figural. Se puede observar que los niveles plasmáticos de paclitaxel en este grupo de animales fueron varias veces más alto durante las primeras 6 horas que en las ratas del ejemplo 1 que recibieron paclitaxel solo, que los niveles en los niveles terapéuticos "blanco" o bien arriba de dichos niveles fueron mantenidos durante (8) ocho horas después de la administración y que niveles plasmáticos importantes fueron mantenidos durante el periodo de 24 horas. EJEMPLO 3 Un anciano de 71 años de edad con cáncer de la próstata durante 3 años dio su consentimiento para recibir una dosis oral de paclitaxel y un realzador en forma de ciclosporina A. Su área superficial corporal era de 2.04 metros cuadrados y su peso de aproximadamente 84 kilogramos. Después de ayunar durante la noche, recibió dos dosis orales de ciclosporina A (Sandi mune 5 mg/kg) a intervalo de una hora. Justo después de la segunda dosis, el paciente bebió una dosis de una solución basada en cremophor/alcohol de paclitaxel que contenía 180 mg disueltos en 120 ml de dextrosa al 5% en agua, es decir, aproximadamente 2.0 mg/kg de peso corporal o bien aproximadamente 90 mg/metro cuadrado de área corporal. No se administraron medicaciones previas estándares, como se emplearía en el caso de infusiones de corto plazo de taxanos.

Después de beber la solución, el paciente observó que el sabor era desagradable. Presentó heces sueltas durante algunas horas. Reportó también ruborización varias horas después de la administración lo que puedo ser relacionado con la suspensión temporal de su tratamiento hipertensivo . Su evolución clínica fue sin hechos notables fuera de estos. Se obtuvieron muestra plasmáticas a intervalos frecuentes después de la administración de paclitaxel y dichas muestras fueron ensayadas mediante LC/MS/MS. Los resultados de los niveles plasmáticos con el paso del tiempo se muestran en la figura 2. Se alcanzo un pico aproximadamente cuatro horas después de la administración y se alcanzaron niveles arriba de 0.7 micromolar de aproximadamente 1 a 5 horas. Niveles comparables a los encontrados en pacientes con cáncer de mama que reciben infusiones intravenosas de 96 horas de paclitaxel (0.05 micromolar) se observaron durante aproximadamente 10-12 horas (Seidman et al., J. Clin. Oncol, 14:1877, 1996). EJEMPLO 4 Un paciente anciano de 75 años de edad con cáncer de próstata durante varios años recibió una dosis oral de paclitaxel y ciclosporina A. Su área superficial corporal era de 1.82 metros cuadrados y su peso de aproximadamente 72 kilogramos. Después de ayunar durante la noche, recibió el mismo régimen de ciclosporina A (Sandimmune 5 mg/kg) y paclitaxel oral (180 mg) que el paciente del ejemplo 1, lo que fue igual a aproximadamente 2.5 mg/kg o bien aproximadamente 100 mg/metro cuadrado de paclitaxel en este paciente. Otro vez, no se administro ninguna medicación previa estándar, como se emplearía en el caso de infusiones de corto plazo de taxanos. Después de beber la solución, el paciente observó que el sabor era desagradable. Presentó heces sueltas durante algunas horas. Presentó también una leve disminución de la presión sanguínea después de la administración lo que puede haber sido relacionado con una reacción vasovagal secundaria a su estado de ayuda y toma de sangre. Como precaución, el paciente recibió aproximadamente 100 ml de una solución salina I.V. Después de comer, se sintió mucho mejor y el resto de su evolución clínica fue sin eventos notables. Se obtuvieron muestras plasmáticas a intervalos frecuentes después de la administración de paclitaxel las cuales fueron ensayadas por LC/MS/MS. Los resultados de los niveles plasmáticos con el paso del tiempo aparecen en al figura 3. El nivel pico fue de 0.3micromolar y ocurrió cuatro horas después de la administración. Niveles superiores a 0.07 micromolar se obtuvieron de aproximadamente 1 a 10 horas. Niveles comparables a los encontrados en pacientes con cáncer de mama que reciben infusiones intravenosas de 96 horas de paclitaxel se observaron durante aproximadamente 12-15 horas. Como antes observado, la figura 4 representa un compuesto de los niveles de concentración de paclitaxel determinados con el paso del tiempo en ratas (curva superior de la figura 1) y en seres humanos (curvas de las figuras 2 y 3) que recibieron paclitaxel oral después de dos dosis de ciclosporina oral a intervalo de 1 hora, de conformidad con la presente invención. Se observará que los niveles de concentración logrados en seres humanos no confirman simplemente la eficacia de la presente invención para hacer que el paclitaxel sea oralmente biodisponible por vez primera, sino que rebasan los niveles de concentración alcanzados en el modelo de rata. Estos resultados son inesperados y sorprendentes y, hasta que demostramos la eficacia clínica del método de la presente invención en seres humanos, no podía haberse predicho en base en ninguna de las divulgaciones de la técnica anterior en cuanto a ciclosporinas o bien otros agentes e realce potenciales o bien_ en cuanto a paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos o bien otros taxanos. Por consiguiente se ha mostrado que se proporcionan métodos que alcanzan los varios objetos de la invención y que son bien adaptados para cumplir con las condiciones de uso práctico. Como se pueden realizar varias modalidades posibles de la invención antes descrita, y puesto que varios cambios pueden llevarse a cabo con relación a las modalidades presentadas arriba, se entenderá que toda la materia descrita aquí debe interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitativo . Lo que reclamamos como novedoso y que deseamos proteger a través de una patente se presenta en las siguientes reivindicaciones .

Claims (44)

1. REIVINDICACIONES 1. La administración oral de una taxano a un paciente humano que padece de una enfermedad que responde a taxanos, dicho taxano se administra en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad.
2. 2. La administración oral de paclitaxel a un paciente humano que padece de una enfermedad que responde a paclitaxel, dicho paclitaxel se administra en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad.
3. 3. La administración oral de docetaxel a un paciente humano que padece de una enfermedad que responde a docetaxel, dicho docetaxel se administra en una cantidad efectiva para tratar dicha enfermedad.
4. 4. La administración oral a un paciente humano de un derivado, análogo o bien profármaco de paclitaxel o bien docetaxel con el objeto de tratar la enfermedad que responde a dicho derivado análogo, o bien profármaco, el derivado análogo o bien profármaco se administra en una cantidad efectiva para tratar dicha condición.
5. 5. La administración oral de un profármaco de paclitaxel o bien docetaxel de conformidad con la reivindicación 4, donde el profármaco es paclitaxel -2 ' -MPM o bien docetaxel-2'-MPM.
6. 6. La administración oral de conformidad con la reivindicación 2, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel de es de aproximadamente 2 a 30 mg/kg en base en el peso corporal del paciente. La administración oral de conformidad con la reivindicación 6, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 2-6 mg/kg. La administración oral de conformidad con la reivindicación 2, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel es de aproximadamente 20 a 1000- mg/metro cuadrado en base en el área superficial corporal del paciente. La administración oral de conformidad con la reivindicación 8, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 50 a 200 mg/metro cuadrado. Un método para hacer que un taxano administrado oralmente se vuelva biodisponible a pacientes humanos a un nivel suficiente para tratar enfermedades que responden a taxanos, dicho método comprende la co-administración oral de taxano al paciente de una cantidad efectiva para tratar la enfermedad junto con una cantidad efectiva de un agente de incremento de la biodisponibilidad oral seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporina A a Z, (ME-lle-4) -ciclosporina, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C, acetilciclosporina A. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde dicho taxano es paclitaxel. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde dicho taxano es docetaxel . 13. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde dicho taxano es un derivado, análogo, o profármaco de paclitaxel o docetaxel. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, donde dicho taxano es el profármaco paclitaxel-2 '-MPM o bien el profármaco docetaxel-2 '-MPM. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde dicho agente de realce de la biodisponibilidad se selecciona dentro del grupo que consiste de ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 15, donde se administra de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/kg del agente realzador, con base en el peso corporal del paciente. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, donde se administra aproximadamente 5 mg/kg del agente realzador. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 11, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel es de aproximadamente 2 a 30 mg/kg con base en el peso corporal del paciente. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 2 a 6 mg/kg. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 11, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel es de aproximadamente 20 a 1000 mg/metro cuadrado en base en el área superficial corporal del paciente. 21. Un método de conformidad con la reivindicación 20, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 50 a 200 mg/metro cuadrado. 22. Ün método de conformidad con la reivindicación 10, donde se co-administran de aproximadamente 2 a 30 mg/kg o bien de aproximadamente 20 a 1000 mg/metro cuadrado de paclitaxel al paciente junto con aproximadamente 0.1-20 mg/kg de ciclosporina A. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde el agente realzador se administra ya sea a) aproximadamente 0.5-72 horas antes, b) menos que 0.5 hora antes, junto o bien menos que 0.5 hora después, o bien c) tanto aproximadamente 0.5-72 horas antes como otra vez menos que 0.5 hora antes, junto con o bien menos que 0.5 hora después, de la administración del .taxano. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, donde el taxano es paclitaxel y el agente realzador es ciclosporina A. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde el taxano y el agente realzador se administran cada uno en formas de dosificación oral separadas. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde el taxano y el agente realzador se administran conjuntamente en una forma de dosificación oral de combinación. Un método para el tratamiento de un paciente humano que padece de una enfermedad que responde a taxanos, dicho método comprende la administración oral a un paciente de una cantidad de taxano efectiva para tratar la enfermedad. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde dicho taxano es paclitaxel. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde dicho taxano es docetaxel. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde dicho taxano es un derivado, análogo o bien profármaco de paclitaxel o bien docetaxel. Un método de conformidad con la reivindicación 30, donde dicho taxano es un profármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de paclitacel-2 '-MPM o bien docetaxel-2' -MPM. Un método de conformidad con la reivindicación 28, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel es de aproximadamente 2 a 30 mg/kg con base en el peso corporal del paciente. Un método de conformidad con la reivindicación 32, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 2 a 6 mg/kg. Un método de conformidad con la reivindicación 28, donde dicha cantidad efectiva de paclitaxel es de aproximadamente 20 a 1000 mg/metro cuadrado en base en el área superficial del cuerpo del paciente. Un método de conformidad con la reivindicación 34, donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 50 a 200 mg/metro cuadrado . Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde dicho taxano se co-administra al paciente junto con una cantidad efectiva de un agente realzador de la biodisponibilidad oral seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporinas A a Z, (Me-lle-4) -ciclosporina, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A. n método de conformidad con la reivindicación 36, donde dicho agente realzador de la biodisponibilidad se selecciona dentro del grupo que consiste de ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A. Un método de conformidad con la reivindicación - 37, donde se administra de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 mg/kg del agente realzador. 39. Un método de conformidad con la reivindicación 38, donde se administran aproximadamente 5 mg/kg del agente realzador. 40. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde se coadministran al paciente aproximadamente 2-30 mg/kg o bien aproximadamente 20-1000 mg/metro cuadrado de paclitaxel junto con aproximadamente 0.1-20 mg/kg de ciclosporina A. 41. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde el agente realzador se administra ya sea a) aproximadamente 0.5-72 horas antes b) menos que 0.5 hora antes, junto, o bien menos que 0.5 horas después, o bien c) tanto aproximadamente 0.5-72 horas antes como otra vez menos que 0.5 hora antes, junto, o bien menos que 0.5 hora después, de la administración del taxano. 42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, donde el taxano es paclitaxel y el agente realzador es ciclosporina A. 43. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde el taxano y el agente realzador se administran cada uno en formas de dosificación oral separadas. 44. Un método de conformidad con la reivindicación 27, donde el taxano y el agente realzador se administran junto en una forma de dosificación oral de combinación. Un método de conformidad con las reivindicaciones 10, 11, 27 o bien 28, donde dicha enfermedad se selecciona dentro del grupo que consiste de cánceres, tumores, malignidades, proliferación no controlada de tejidos o células secundaria a lesión tisular, enfermedad renal poliquística y malaria. Un método de conformidad con la reivindicación 45, donde dicha enfermedad es un cáncer seleccionado dentro del grupo que consiste de carcinoma hepatocelular, metástasis, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, próstata y pulmón, así como sarcoma de Kaposi. Un método para prevenir o reducir la hipersensibilidad y reacciones alérgica en paciente humanos que reciben una terapia con taxano para el tratamiento de enfermedades que responden a taxano, dicho método comprende la administración oral del taxano al paciente. Un método de conformidad con la reivindicación 47, donde dicho taxano es paclitaxel. Un método de conformidad con la reivindicación 47, donde dicho taxano es docetaxel . Un método de conformidad con la reivindicación 47, donde dicho taxano es un derivado, análogo o bien profármaco de paclitaxel o bien docetaxel. Un método de conformidad con la reivindicación 50, donde dicho taxano es el profármaco paclitaxel-2 ' -MPM o bien el profármaco docepaxel-2 '-MPM. Un método de conformidad con la reivindicación 47, donde dicho taxano se administra al paciente sin la administración previa de medicación para prevenir la hipersensibilidad o bien reacciones alérgicas al taxano. Un método de conformidad con la reivindicación 47, donde el taxano se co-administra oralmente junto con una cantidad efectiva de un agente realzador de la biodisponibilidad oral seleccionado dentro del grupo que consiste de ciclosporinas A a Z, (Me-lle-4) -ciclosporina, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C y acetilciclosporina A. Un método de conformidad con la reivindicación 53, donde dicho agente realzador de la biodisponibilidad se selecciona dentro del grupo que consiste de ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidrociclosporina A, dihidrociclosporina C, y acetilciclosporina A. Un método de conformidad con la reivindicación 54, donde dicho agente realzador de la biodisponibilidad es ciclosporina A.