MXPA99004893A - Procedimiento para fabricar con pocas perdidas cuerpos estratificados en forma de disco que contengan sustancias activas y sistemas terapeuticos transdermales que contengan aquellos - Google Patents

Abstract

Cuerpos estratificados o láminas que contienen sustancia activa, que son especialmente adecuados como depósitos de sustancia activa para sistemas de terapia transdermal, obtenidos partiendo de un cuerpo de forma longitudinal con una superficie envolvente que se corresponda con el contorno de los cuerpos estratificados que se trata de producir y una composición de la sección correspondiente a la estructura interna de los cuerpos estratificados, separando por capas en dirección transversal a la dirección longitudinal del cuerpo de forma longitudinal. En el caso más sencillo este cuerpo de forma estácompuesto por una masa uniforme que contiene la sustancia activa y forma un cilindro macizo que se va dividiendo a distancias iguales perpendicularmente al eje, obteniendo asíláminas redondas de un solo compartimiento iguales entre sí. El cuerpo de forma sin embargo puede presentar también cualquier otra forma exterior y estructura interna, estando formado especialmente por un haz consolidado de cordones de diferentes sustancias activas o concentraciones de sustancias activas, que al separarlos dan lugar a láminas que presentan varios compartimientos en un mismo plano. Como"sustancias activas"se consideran no solo medicamentos y sus materiales previos y activadores sino otros reactivos cualesquiera, sustancias auxiliares, sustancias de ensayo, etc.

Description

PROCEDIMIENTO PARA FABRICAR CON POCAS PERDIDAS CUERPOS ESTRATIFICADOS EN FORMA DE DISCO QUE CONTENGAN SUSTANCIAS ACTIVAS Y SISTEMAS TERAPÉUTICOS TRANSDERMALES QUE CONTENGAN AQUELLOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para producir cuerpos planos o láminas que contengan sustancias activas, de composición uniforme o parcialmente diferente dentro de la capa así co o a sistemas terapéuticos transdermales que utilicen los cuerpos estratificados producidos conforme a la invención . Las láminas o cuerpos estratificados que contengan sustancias activas se pueden utilizar en los campos más diversos y para fines variados, si bien resulta especialmente interesante la utilización de tales cuerpos de forma de lámina como depósitos de sustancias activas en sistemas terapéuticos transdermales (TTS) . Debe entenderse por sistemas que contengan sustancias activas aquéllos que se ponen en contacto con la superficie de la piel o la mucosa de las personas o de los mamíferos durante un determinado período de tiempo.

REF.: 30027 Los TTS pueden estar equipados de forma autoadhesiva en la totalidad o en parte de su superficie o pueden adquirir carácter autoad esivo en las condiciones que existan en el lugar de la aplicación. Los TTS sirven para entregar al organismo contiguo una o varias sustancias activas en una cantidad que a lo largo del tiempo viene determinada o bien por la liberación del TTS o por la capacidad de absorción del organismo en el lugar de aplicación. Esta liberación de sustancia activa pasando al organismo se puede mantener limitada a una zona local o también puede dar lugar a su distribución en la totalidad del organismo. Los cuerpos individuales en forma de lámina se pueden aplicar además en el campo de los diagnósticos de aplicación der al, como por ejemplo para sistemas de pruebas o series de pruebas inmunológicas. También se pueden considerar sistemas para la determinación transdermal de la concentración de determinadas sustancias en los líquidos corporales, como por ejemplo glucosa en sangre. De acuerdo con el nivel actual de la técnica, los TTS se suelen fabricar co o estructuras planas. La fabricación de estas estructuras planas se realiza principalmente troquelando las distintas formas individuales del- medicamento partiendo de un material plano en forma de banda, sobre el cual se ha aplicado previamente una preparación farmacéutica que contenga la sustancia activa, y que generalmente puede fluir gracias a la adición de disolvente o a un aumento de temperatura, o bien se aplica un cuerpo estratificado que contenga la sustancia activa. Esta individualización por troquelado o corte suele ir unida son frecuencia a grandes cantidades de material desperdiciado, por una parte por necesidades técnicas y por otra parte por la geometría mas o menos conveniente de la forma individual. La estructura típica de un TTS comprende además diversos componentes activos o activantes en un sistema de estratos múltiples en forma de una disposición de componentes individuales por capas, apilados entre si en una sola dirección del espacio. L distintas capas no tienen por que presentar la misma forma o extensión sino que p.e. se pueden solapar mutuamente. Por lo general se obtienen de esta manera sólo una o un máximo de dos capas que estén en contacto directo con el lugar de aplicación, mientras que para todas las demás la unión es sólo de forma mediata. La sustancia activa puede estar contenida en una o varias de las capas del TTS. La cantidad de la sustancia activa que se puede aportar puede estar limitada con las circunstancias por los procedimientos usuales de acuerdo con el nivel actual de la técnica. Los procedimientos continuos con aplicación de capas de masas que contengan la sustancia activa y contengan disolventes sobre materiales de soporte en forma de banda exigen por lo tanto una operación de secado, mientras que la aplicación de las masas exentas de disolvente empleando el procedimiento de fusión en caliente necesita del correspondiente enfriamiento. En los procedimientos discontinuos se dosifica la sustancia activa o su preparación adecuada de forma cíclica al TTS debidamente preparado. La admisión de la sustancia activa se efectúa en este caso en oquedades adecuadas o empleando materiales de soporte que tengan capacidad de absorción. El objeto de la invención es por lo tanto un procedimiento mediante el cual se pueden lograr mejoras o se pueden ampliar las posibilidades en la estructura y fabricación de los TTS en tres aspectos problemáticos. Este procedimiento consiste en una nueva forma de producción de cuerpos estratificados que contengan sustancias activas y se caracteriza esencialmente porque se va separando en dirección transversal al eje en láminas un cuerpo de forma alargada con una superficie envolvente correspondiente al contorno de los cuerpos estrati icados que se trata de producir y con una composición de la sección que corresponda a la composición de los cuerpos estratificados, unitaria o variable por zonas . Otras particularidades de la invención se deducen de las reivindicaciones de la patente y de la descripción que figura a continuación. El procedimiento objeto de la invención ofrece las siguientes posibilidades: 1. Con el mismo se puede incorporar a los productos terminados la parte de las sustancias y materiales de partida necesarios para la preparación del TTS con un rendimiento muy elevado. Esto es especialmente deseable cuando se trata de sustancias activas muy caras o de aquellas otras cuya eliminación de residuos exija unos requisitos de seguridad muy elevados o un costo elevado. 2. Mediante el nuevo procedimiento se pueden introducir fácilmente grandes cantidades de sustancia activa en un TTS ya que la masa que contiene la sustancia activa se puede producir e incorporar en forma de un cuerpo semi-sólido o sólido, en forma de lámina. El espesor de capas que puede tener este cuerpo es casi ilimitado en cuanto a la técnica de proceso, a diferencia de los cuerpos estratificados que contengan sustancias activas que se preparen por un procedimiento de recubrimiento. Los cuerpos estrati icados preparados por este nuevo sistema se pueden transformar además en vinas condiciones de estabilidad de forma. Por lo tanto no es necesario esperar un tiempo de distribución o absorción co o en el caso de incorporar la dosificación de preparaciones líquidas de sustancias activas, o bien esto no supone un factor que limite la cantidad que pueda dosificarse» 3. El procedimiento objeto de la invención ofrece especialmente grandes ventajas o ampliaciones de las posibilidades técnicas cuando se trata de la preparación de sistemas especiales de compartimientos múltiples : Se entiende en este caso por compartimiento un espacio definido que tenga una compo.sición fisicoquímica unitaria, y que puede actuar especialmente en un TTS como cámara de distribución. Un compartimiento comprende la totalidad de todos los elementos de volumen de un TTS que sean homogéneos entre sí y que tengan la misma estructura entre sí. En un TTS de capas múltiples conforme al nivel actual de técnica, las distintas capas pueden representar también diferentes compartimientos.

De acuerdo con la invención se pueden preparar ahora sistemas especiales de compartimientos múltiples con el fin de alojar varios compartimientos uno junto a otro en un mismo plano del TTS, p.e. para poner simultáneamente varios compartimientos en contacto inmediato con el lugar de aplicación sin que sea preciso temer que haya alguna influencia o perturbación mutua de las diferentes sustancias activas, y donde la velocidad de liberación o penetración se puede ajustar individualmente. Hasta ahora, cuando se trataba de administrar simultáneamente varias sustancias activas en un mismo lugar de aplicación era siempre preciso tener en cuenta la posibilidad de que hubiera incompatibilidades de estas sustancias activas dentro de un mismo compartimiento. Por otra parte las condiciones de solubilidad, liberación y absorción de diferentes sustancias activas dentro de un mismo compartimiento apenas nunca son óptimas al mismo tiempo. En estos casos parece razonable alojar las diferentes sustancias activas en compartimientos independientes. También se puede alojar una misma sustancia activa en diferentes compartimientos (con diferente forma o concentración), p.e. para poder liberar una dosis inicial con independencia de la dosis de mantenimiento.

En unas formas de ejecución ventajosas está previsto que la sección del cuerpo de forma presente dos o más zonas con diferentes sustancias activas y/o diferente velocidad de liberación de las sustancias activas y/o diferente concentración de sustancias activas . Los sistemas de compartimientos múltiples tienen además especial importancia en el campo de la electro oresis . Aquí se aprovechan procesos electroquímicos para incrementar la velocidad de liberación de sustancias activas de un TTS, para acelerarlas © para controlarlas © regularlas de alguna otra forma adecuada. El lugar de aplicación puede ser una parte del circuito de corriente eléctrica. Los sistemas en cuestión suelen tener con frecuencia una estructura interna compleja con compartimientos separados entre sí electroquímicamente, y que ahora se pueden prever fácilmente en un mismo plano de aplicación. Los productos objeto de la invención se pueden emplear para la preparación de medicamentos de forma plana así eomo de depósitos planos de sustancias activas de todas clases que sea preciso entregar al entorno, p.e. al agua o a la atmósfera. Igualmente se pueden utilizar los productos para elementos galvánicos de capa delgada, baterías o acumuladores» De acuerdo con el nivel actual de la técnica, el alojamiento simultáneo de varios compartimientos en un mismo plano de un TTS con construcción estructurada en cambio resulta difícil y presenta limitaciones, y por una parte se pueden prever alojamientos en una capa que permitan el contacto directo con la capa siguiente, y por otra parte puede haber distintas capas que se solapen mutuamente debido a ir aumentando de tamaño. En cualquier caso esta unión de varias capas de tamaño y forma muy diferentes resulta muy difícil de acuerdo con el nivel actual de la técnica y sólo se puede realizar con unos costo elevados. En cambio el procedimiento objeto de la invención permite la preparación de cuerpos en forma de lámina que en su superficie pueden presentar un gran número de compartimientos. Estos compartimientos están además exactamente en un único plano y por lo tanto se pueden poner fácilmente en contacto directo al mismo tiempo con un lugar de aplicación plano. Entre los distintos compartimientos que contienen la sustancia activa puede haber compartimientos o zonas exentas de sustancia activa, por ejemplo con el fin de un aislamiento' electroquímico o co o barrera de di-fusión.

El espesor de los cuerpos en o e de lámina estará situado preferentemente en la zona de 1G-2.000 µm. Los cuerpos estratificados o láminas conformes a la invención que contienen la sustancia activa se obtienen a partir de un cuerpo de forma longitudinal con el correspondiente contenido de sustancia activa, separándolo en láminas en dirección transversal a su eje longitudinal . Por sustancia activa no se entiende aquí únicamente sustancias activas biológicamente co o son especialmente los medicamentos incluyendo las formas previas inactivas y los activadores, sino también re orzadores, inhibidores, aceleradores de permeacion, secantes, etc. o también sustancias para ensayo © sistemas para ensayo, reactivos, etc. La invención tiene una utilidad muy general gracias a la producción sencilla de cuerpos de forma que contengan opcional ente sustancia activa, así co o su elaboración para obtener multitud de formas individuales que son adecuadas para el suministro o recepción de sustancias o grupos de sustancias . Estas formas individuales tendrán preferentemente forma de lámina. En el caso más sencillo pueden ener un contorno exterior redondo a ovalado* Además de esto puede realizarse prácticamente cualquier forma de contorno imaginable. Las láminas pueden tener una superficie continua o presentar escotes . Pueden ser iguales entre sí, si se producen a partir de un cuerpo longitudinal de sección constante, separándolo en dirección perpendicular al eje o también con inclinación constante respecto al eje, a intervalos uniformes. Pero también es perfectamente posible emplear cuerpos longitudinales de sección variable y/o variando la separación entre los cortes y/o la pendiente respecto al e-je longitudinal al efectuar la separación, obtener a partir de un cuerpo longitudinal, cuerpos estratificados distintos entre si. La separación se realiza utilizando procedimientos adecuados tales co o cepillado, corte, aserrado, aplastado, hendido, etc. La separación también puede realizarse empleando una radiación de alta energía (por ejemplo rayo láser) o mediante rayos de partículas. A est© se puede llevar el euerp© de forma a un estado en el que se logre una separación óptima en función del procedimiento de separación elegido, ajustando para ello la presión, la temperatura y/o la composición química en el espacio de gas que lo rodea. En determinadas circunstancias, el cuerpo de forma solamente presenta un estado de agregación sólido o semi-sólido en las condiciones de transformación, mientras que a temperatura ambiente pasa al estado líquido o pasa del estado sólido al semi-sólido (o eventualmente solamente se pueda separar con facilidad en las condiciones en que se efectúa la separación) . El cuerpo de forma tendrá pre erentemente una geometría exterior y una estructura interior tales y se transforma en una dirección en el espacio tal, que permita la individualización casi íntegra de los elementos de forma de lámina, que entre sí tengan todos ellos la misma geometría exterior y la misma estructura interior . En el caso de la fabricación de los TTS, los aparatos se preparan idealmente de modo que los elementos individuales en forma de lámina que se vayan separando puedan llegar por la vía más corta posible sobre un material de soporte que se vaya alimentando de forma continua o discontinua. Para el procedimiento objeto de la invención es esencial la preparación del cuerpo de forma que contiene la sustancia activa como material de partida del proceso: En el caso más sencillo este cuerpo tiene la forma de un cilindro macizo y se va separando en dirección longitudinal y perpendicular al eje en discos individuales redondos. Esta forma de ejecución debe entenderse únicamente como ejemplo; es obvio que variando las proporciones de un cilindro el cuerpo de forma pueda presentar prácticamente cualquier geometría en la superficie de su sección (p.e. elipse, polígono, o un contorno que se pueda describir por una función de Bézier) . Lo que le mantiene característico es la forma longitudinal con una configuración de la superficie de sección que a lo largo del eje longitudinal se mantenga preferentemente constante. Si este cuerpo representa solo un compartimiento se puede preparar fundiendo una masa adecuada en un molde adecuado y dejando que a continuación se solidifique. Alternativamente puede efectuarse la preparación de los cuerpos de forma, prensando en un molde adecuado elementos individuales a granel. Otro procedimiento importante está constituido por la extrusión donde la superficie de la sección del producto longitudinal viene determinado por la forma de la tobera. Igualmente se puede obtener un cuerpo de forma enrollando un producto previo en forma de banda o de hilo. En todos estos procedimientos se podrán elegir adicionalmente unos valores especiales de presión y temperatura, dando lugar eventualmente a variantes. Resulta de especial- interés la preparación de cuerpos de forma longitudinal que den lugar a cuerpos estratificados con varios compartimientos: Para ello se pueden reunir en un haz común varios de los cuerpos de forma longitudinal de un solo compartimiento preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores, formando así el material de partida para dividirlo en cuerpos estratificados. Esta unión o consolidación se puede conseguir de forma adecuada pegando o fundiendo o adhiriendo entre sí los distintos cuerpos, alojándolos dentro de una masa fundida o por cualquier otra forma de consolidación que permita unir entre si tales haces. Dentro del marco de un procedimiento de extrusión se puede reunir directamente una serie de masas diferentes que salgan simultáneamente de varias toberas para formar un haz- común. Si se utiliza un procedimiento de fusión se puede emplear un molde adecuado de cámaras múltiples que también permite producir un cuerpo de forma longitudinal de varios compartimientos. Igualmente se puede obtener un haz de comparti ientTS múltiples enrollando de forma seeueneial simultánea o sucesiva diversos materiales de partida en forma de banda o hilo . Para la fabricación de los cuerpos de forma longitudinal de uno o varios compartimientos puede emplearse prácticamente un número ilimitado de materiales, entre ellos principalmente polímeros y preparaciones que contengan polímeros. Pero también pueden contener metales tales como aluminio, cobre, plata, estaño, oro y platino. Los materiales o sus mezclas pueden tener en el producto final estructura pegajosa o pueden llegar a ser pegajosos al ponerse en contacto con un lugar de aplicación. Un ejemplo de un procedimiento sencillo para la preparación de cuerpos estratificados o láminas que contengan la sustancia activa, partiendo de los cuerpos de forma producidos en la forma antes descrita, así como variantes útiles para una producción de TTS, se describen mediante los dibujos adjuntos: El cuerpo de forma longitudinal 1 se encuentra dentro de un cuerpo hueco adecuado 2 del cual se puede expulsar mediante un sistema de avance de precisión 3. Este avance de precisión actúa por ejemplo a través de un punzón que se mueve por medio de un husillo roscado o por fuerza hidráulica. La precisión de dosificación de la sustancia activa (el espesor de la lámina) depende fundamentalmente de la precisión de este mecanismo de avance. Del trozo de cuerpo de forma que va saliendo se van separando las distintas láminas de forma por medio de un equipo 4 que se acerca cíclicamente y que lleva una cuchilla rotativa 5. El proceso de corte se facilita eventualmente mediante refrigeración o calentamiento del cuerpo de forma por medio de una camisa 6 (o también de la cuchilla 5) . Las distintas láminas de forma 7 caen por la vía más corta sobre un material de soporte 8 que se va alimentando. La geometría exterior de las láminas 7 depende de la geometría exterior del cuerpo de forma 1 y en planta puede presentar por ejemplo, las secciones A hasta D. Lo mismo es aplicable para la estructura interna en el caso de sistemas de compartimientos múltiples. Algunos de estos ejemplos pueden verse en los croquis U a Z. De éstas, la U y V se diferencian principalmente por el hecho de que en V los dos compartimientos principales están separados por un compartimiento intermedio delgado, que puede formar por ejemplo una barrera de difusión o una barrera electroquímica .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama com© propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Procedimiento para la producción de cuerpos estrati icados © discos que contengan sustancia activa, con cualidades diferentes únicas © de campo de aplicación, dentro de la capa, en donde un cuerpo de forma longitudinal con una superficie envolvente correspondiente al contorne de !©s cuerpos de capa que se tratan de fabricar y la calidad única o de campo de acción diferente del cuerpo de capa se unifica en la cualidad de sección transversal, transversal al eje en el disco, caracterizado porque los discos presentan un grueso de 10 a 2000 mieras.

2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se divide un cuerpo de forma con una superficie de sección constante.

3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el cuerpo de forma presenta un alma que contiene el ingrediente activo . 4, Procedimiento para la producción de cuerpos estratificados © discos que contengan sustancia activa, con cualidades diferentes únicas o de campo de •aplicación, dentro de la capa, en donde un cuerpo de forma longitudinal con una superficie envolvente correspondiente al contorno de los cuerpos de capa que se tratan de fabricar y la calidad única o de campo de acción diferente del cuerpo de capa se unifica en la cualidad de sección transversal, transversal al eje en el disco, caracterizad© porque el cuerpo de f©rma -obtenido reuniendo en un haz cordones de composición diferente . 5. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque del cuerpo de forma longitudinal que se encuentra dentro de unas vías abiertas en las que va avanzando de forma controlada se separan cíclicamente láminas que caen sobre un soporte o banda soporte que se desplaza a lo largo de la guía. 6. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la consistencia sólida o semisólida del cuerpo de forma longitudinal, adecuada para efectuar la separación, se ajusta eligiendo la temperatura adecuada. I . Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la separación se realiza mediante un proceso de corte. 8-. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la producción de los cuerpos estratificados forma parte de la preparación de sistemas de terapia transdermal . 9-. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta dos o más zonas con sustancias activas diferentes. 10. Procedimiento para la producción de cuerpos estratificados o discos que contengan sustancia activa, con cualidades diferentes únicas o de campo de aplicación, dentro de la capa, en donde un cuerpo de forma longitudinal con una superficie envolvente correspondiente al contorno de los cuerpos de capa que se tratan de fabricar y la calidad única o de campo de acción diferente del cuerpo de capa se unifica en la cualidad de sección transversal, transversal al eje en el disco, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta dos o más zonas con distinta velocidad de liberación de la sustancia activa. II. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta dos o más zonas de diferente concentración de sustancia activa» 12.• Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta una o varias zonas con una concentración de sustancia activa para una dosis inicial elevada y una o varias zonas para la o las dosis de mantenimiento. 13. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta una o varias zonas que contengan eventualmente diferentes sustancias © concentraciones para ensayo. 1

4. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sección del cuerpo de forma presenta zonas anódicas y catódicas aisladas entre sí. 1

5. Sistema de terapia transversal conteniendo por lo menos uno de los cuerpos estratificados producidos de conformidad con una de las reivindicaciones 4 a 12, con una composición unitaria o diferente por zonas, como capa de depósito que contiene la sustancia activa. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Cuerpos estratificados o láminas que contienen sustancia activa, que son especialmente adecuados co o depósitos de sustancia activa para sistemas de terapia transdermal, obtenidos partiendo de un cuerpo de forma longitudinal con una superficie envolvente que se corresponda con el contorno de los cuerpos estrati icados que se trata de producir y una composición de la sección correspondiente a la estructura interna de los cuerpos estratificados, separando por capas en dirección transversal a la dirección longitudinal del cuerpo de forma longitudinal. En el caso más sencillo este cuerpo de forma está compuesto por una masa uniforme que contiene la sustancia activa y forma un cilindro macizo que se va dividiendo a distancias iguales perpendicularmente al eje, obteniendo así láminas redondas de un solo compartimiento iguales entre sí. El cuerpo de forma sin embargo puede presentar también cualquier otra forma exterior y estructura interna, estando formad© especialmente por un haz consolidado de cordones de diferentes sustancias activas o concentraciones de sustancias activas, que al separarlos dan lugar a láminas que presentan varios compartimientos en un mismo plano. Como "sustancias activas" se consideran no solo medicamentos y sus materiales previos y activadores sino otros reactivos cualesquiera, sustancias auxiliares, sustancias de ensayo, etc.