MXPA99002396A

MXPA99002396A - Derivados de benzamidina sustituidos por aminoacidos ciclicos o derivados de hidroxiacidos ciclicos, y su uso como anticoagulantes

Info

Publication number: MXPA99002396A
Application number: MXPA/A/1999/002396A
Authority: MX
Inventors: M Morrissey Michael; Kochanny Monica; P Ng Howard
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-09-12
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2000-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de benzamidina sustituidos por aminoácidos cíclicos y derivados de hidroxiácidos cíclicos, los cuales sonútiles como anticoagulantes,representados por las fórmulas (I),(II),(III),(IV),(V),(VI),(VII), en donde A es -c (r8)=o -n=,Z1y Z2 son independientemente -O,-N(R9)-, -S-,-S(o)-,-S8O92-;r2 es -C(nh)nh2,-c(nh)n(h)or9,-c(nh)n(c(o) or12,-c(nh)n(h)c(o)r9,c(nh)n (h( s (o)2R12 O -C(nh)n(h)c(o)N(h)r9,r7 es -n(r9)-(c(r9)(r10)n-r13( en donde n es O a 4),-o-(c(r9)(r10)n-r13 ( en donde n es o a 4),o -n(r15;r1 r3-r6 son como se definen en la descripción.Esta invención también esta dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, y a métodos para utilizar los compuestos para tratar estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica.

Description

DERIVADOS DE BE ZAMIDINA SUSTITUIDOS POR AMINOÁCIDOS CÍCLICOS O DERIVADOS DE HIDROXIÁCIDOS CÍCLICOS, Y SU USO COMO -_NGIX)AGULA-??S CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a N-heterocíclicos monocíclicos los cuales están sustituidos por aminoácidos cíclicos o derivados de hidroxiácido cíclico, y sus sales farmacéuticamente aceptables, las cuales inhiben a la enzima, factor Xa, y por lo tanto son útiles como anticoagulantes. También se relaciona con composiciones farmacéuticas que contiene los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y métodos para su uso.

El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas serina proteasa, similares a tripsina. La unión uno a uno de los factores Xa y Va con iones calcio y fosfolípido forma el complejo protrombinasa el cual convierte la protrombina en trombina. La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno a fibrina, la cual polimeriza para formar fibrina insoluble. En la cascada de la coagulación, el complejo de protrombinasa es el punto de convergencia de las vías intrínsecas (activada por superficie) y extrínseca (daño a vasos- factor tisular) (Biochemist?y (1991), Vol. 30, p. 10363; y Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518) . El modelo de la cascada de la coagulación ha sido refinado adicionalmente con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor de la vía de factor tisular (TFPI) ( Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161) . TPFI es un inhibidor de serina proteasa de dominio múltiple, circulante, con tres dominios del tipo Kunitz, los cuales compiten por el factor Va por factor Xa libre. Una vez formado, el complejo binario del factor Xa y TFPI se vuelve un potente inhibidor del factor Vlla y del complejo de factor tisular. El factor Xa puede ser activado por dos complejos distintos, por el complejo de factor tisular-VIIa en la vía de "descarga Xa" y por el complejo de factor IXa-VIIIa (TENasa) de la vía "sostenida por Xa" en la cascada de la coagulación. Después del daño a los vasos, se activa la vía de "descarga Xa" vía factor tisular (TF) . La regulación ascendente de la cascada de la coagulación se produce vía la producción" de factor Xa aumentado por medio de la vía "Xa sostenida" . La regulación descendente de la cascada de la coagulación se produce con la formación del complejo de factor Xa-TFPI, lo cual no solo remueve el factor Xa, sino que también inhibe la formación adicional de factor por medio de la vía de "descarga Xa" . Por lo tanto, la cascada de la coagulación es regulada naturalmente por el factor Xa. La ventaja principal del factor inhibidor Xa sobre trombina con el fin de evitar la coagulación es el papel principal del factor Xa versus las múltiples funciones de la trombina. La trombina no solo cataliza la conversión de fibrinógeno a fibrina, de factor VIII a VIIIA, de factor V a Va y de factor XI a Xla, sino que también activa plaquetas, es un factor quimiotáctico de monocitos y mitógeno para linfocitos y células de músculo liso. La trombina activa proteína C, el activador anticoagulante in vivo de los factores Va y Villa, cuando se une a trombomodulin . En circulación, la trombina es inactivada rápidamente por antitrombina III (ATIII) y cofactor II de heparina (HCII) en una reacción la cual es catalizada por heparina u otros glicosaminoglicanos asociados a proteoglicano, mientras que la trombina en los tejidos es inactivada por la proteasa nexina. La trombina lleva a cabo funciones múltiples de activación celular a través de un receptor de trombina único "unido a ligando" ( Cell (1991) . Vol. 64, p. 1057) , el cual requiere el mismo sitio de unión aniónico y el sitio activo utilizado en la unión y separación de fibrinógeno, y por la unión de trombomodulina y activación de proteína C. Por lo tanto, un grupo diverso de objetivos moleculares in vivo se relacionan con la unión de trombina y los eventos proteolíticos subsecuentes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes en base al tipo de célula y al receptor, modulador, sustrato o inhibidor al que se una la trombina. Los datos publicados con las proteínas antistasina y el péptido anticoagulante grueso (TAP) demuestran que los inhibidores de factor Xa son anticoagulantes eficaces ( Thropíbosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; y Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596) . El sitio activo del factor Xa se puede bloquear por cualquier inhibidor basado en mecanismo o de unión firme (un inhibidor de unión firme difiere de un inhibidor basado en mecanismo por la carencia de una unión covalente entre la enzima y el inhibidor) . Se conocen dos tipos de inhibidores basados en mecanismo, reversible e irreversible, los cuales se diferencian por su facilidad de hidrólisis de la unión enzima-inhibidor ( Thrombosis Res (1992), Vol. 67, pp. 221-231; y Trends Pharmacol .

Sci , (1987), Vol. 8, pp. 303-307). Una serie de compuestos guanidino son ejemplos de inhibidores de unión fuerte ( Throrribosis Res. (1980), Vol. 19, pp . 339-349). Los derivados de ácido arilsulfonil-arginin-piperidin-carboxílico también se ha demostrado que son inhibidores que se unen firmemente a trombina (Biochem. (1984), Vol. 23, pp . 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidina, que incluyen derivados de 3 -amidinofenilarilo ( Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) y bis (amidino) bencilciclocetonas ( Thrombosis Res . (1980), Vol. 17, pp . 545-548) . Sin embargo, estos compuestos demuestran pobre selectividad por el factor Xa.

DESCRIPCIONES P CT.Artnt_Ar>A.q La solicitud de patente europea publicada 0 540 051 (Nagahara et al.) describe derivados de amidina aromáticos los cuales se afirma que son capaces de mostrar un fuerte efecto anticoagulante mediante la inhibición reversible del factor Xa. La síntesis de a, a ' -bis (amidinobenciliden) ciclo-alcanonas y , a ' -bis (amidino-bencil) cicloalcanonas se describe en Pha.rma.zie (1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145. Estos compuestos se describen como inhibidores de serina proteasa.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales inhiben al factor Xa humano, y por lo tanto son útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica. En consecuencia, en un aspecto, esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: , en donde : A es -C(R8)= o -N=; Z1 y Z2 son independientemente -0-, -N(R9)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -OCH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR9, -C(0)OR9, -C (O) N (R9) R1Q, -N(R9)R10, -N (R9) C (0) R9 , o -N(H)S(0)2R12; R2 es •C(NH)NH, -C (NH) N(H) 0R?' -C(NH)N(H) CfOOR1 -C(NH)N(H)C(0)R9, -C(NH)N(H)S(0)2R12, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R9 ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR9, -C (O) N (R9) R10, -CH(OH)C(0)N(R9)R10, -N(R9)R10, -Rlx-N (R9) R10 , -C(0)OR9, -Ru-C(0)OR9, -N(R9)C(0)R9, (1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1 , 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ,-R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R9)R10, -C(0)OR9, -C (O) N (R9) R10, -C(0)N(R9)CH2C(0)N(R9)R10, -N (R9) C (O) N (R9) R10, -N (R9) C (O) R10 o -N(R9)S(0)2R12, R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) )n-Rx3 (en donde n es 0 a 4), -0-(C(R9) (R10)n-R13 (en donde en es 0 a 4), o -N (R1 ) R15 ; R8 es hidrógeno, alquilo o halo; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo', monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) y opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (0) N (R9) R10; o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido -C(R9) (R10) ) -R16 (en donde m es 0 a 4) , y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C(0)N(R9)R10; R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene desde 3 hasta 15 miembros en el anillo que incluye carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10) )m-R16 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C(0)N(R9)R10; y R16 es -C(0)0R9 O -C (0) N (R9) R10; con la condición de que cuando R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9; cuando R7 es -0-(C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido por -C(0)0R9; y cuando R7 es -N(R14)R15, R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, no puede ser piperazinilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9,-como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones útiles para tratar a un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, composición la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe en lo anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar a un humano que tiene un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, método el cual comprende administrar al humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe antes. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar a un humano que tiene un estado de enfermedad, aliviado por la inhibición de factor Xa, método el cual comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describe antes. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para inhibir el factor Xa humano in vitro o in vivo por la administración de un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETAT.T.?D? ? LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique en contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical monovalente o divalente, de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones y que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo) y similares. "Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Ra en donde Ra es alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi , (isopropoxi) , n-butoxi, n-pentoxi, 1, 1-dimetiletoxi (t-butoxi) y similares. "Alquileno" se refiere a un radical divalente de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de carbonilo e hidrógeno que no contiene insaturaciones y que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RaRb en donde Ra es alquilo como se define en lo anterior, y Rb es arilo como se define en lo anterior, por ejemplo bencilo. "Ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORb en donde Rb es arilo como se define en lo- anterior, por ejemplo fenoxi y naftoxi . "Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -ORc, en donde Rc es aralquilo como se define en lo anterior, por ejemplo benciloxi y similar. "Amidino" se refiere al radical -C(NH)-NH2, "Sistema de anillo carbocíclico" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estables que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno. Para propósitos de esta invención, el radical del sistemas de anillo carbocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o que formen puentes, y el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y los átomos de carbono en el sistema de anillo pueden estar opcionalmente oxidados. Los ejemplos de tales radicales de sistemas de anillo carbocíclico incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornano, norborneno, adamantilo, biciclo [2.2.2] octano y similares . "Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NRaRa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y similares . "Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NRaRa en donde cada Ra es independientemente un radical alquilo como se define antes, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietilamino-carbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo y similares . "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define antes, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se define antes, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2 -fluoroetilo, 2-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo y similares. "Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -0Rf en donde Rf es haloalquilo como se define en lo anterior, por ejemplo trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi , 2-trifluoroetoxi , 1-fluorometil-2 - fluoroetoxi , 3-bromo-2-fluoropropoxi, 2-bromometil-2-bromoetoxi y similares. "Sistema de anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, en radical del sistema de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o que formen puentes; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical de sistemas de anillo hete'rocíclico opcionalmente puede estar oxidado; el átomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado; y el sistema de anillo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. El radical de un sistema de anillo heterocíclico se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulte en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales radicales de sistema de anillo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindol inilo , octahidroindolinilo, octahidroisoindolinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, 2-azabiciclo [2.2.2] heptilo y oxadiazolilo. " (1,2) -imidazolilo" se refiere a un radical imidazolilo unido a cualquier posición, 1 ó 2. " (1, 2) -imidazolinilo" se refiere a un radical 4,5-dihidroimidazolilo unido a cualquiera de las posiciones 1 ó 2. "Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHRa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo metilamino, propilamino, y similar. "Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(0)NHRa en donde Ra es un radical alquilo como se define en lo anterior, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propila inocarbonilo y similar. " (1, 2) -tetrahidropirimidinilo" se refiere a un tetrahidropirimidinilo unido a cualquiera posición l ó 2. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito subsecuentemente de las circunstancias puede o no producirse, y que la descripción incluye casos en donde tal evento o circunstancia se produce y casos en los cuales no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo o no puede estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye tanto sales de adición de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres, las cuales no son biológicamente u de otra manera indeseables, y las cuales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares . "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales retienen efectividad biológica y propiedades de los ácidos libres, las cuales no son indeseables biológicamente o de alguna otra manera. Estas sales se preparan de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de tales bases incluyen, pero no se limitan a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas, incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol , 2-dietilaminoetanol , trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, tiobromina, purinas, pirazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de fórmula (I) la cual, cuando se administra a un humano en necesidad de la misma, es suficiente para llevar a cabo el tratamiento, como se define posteriormente, para estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) la cual constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en base al compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, y la edad del humano que va a ser tratado, pero se puede determinar habitualmente por una persona familiarizada en la técnica al considerar su propio conocimiento y el de esta descripción. "Tratar" o "Tratamiento" como se utilizan en la presente, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un humano, estado de enfermedad el cual está caracterizado por actividad trombótica, e incluye: (i) evitar que se presente el estado de enfermedad en un humano, en particular cuando tal humano está predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no ha sido diagnosticado como una persona que lo padece ; (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, suprimir su desarrollo; o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado de enfermedad.

El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden tener átomos de carbono asimétricos, átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternarios en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables por lo tanto pueden existir como estereoisómeros simples, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. La totalidad de tales estereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos se pretende que se encuentre dentro del alcance de esta invención. La nomenclatura utilizada en la presente es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C. en donde los compuestos de la invención se nombran como derivados de benzamidina. Por ejemplo, un compuesto de la invención seleccionado de la fórmula (I) en donde A es -N =; Z1 y Z2 son ambos -O-, R1 es hidroxi; R2 es -C(NH)NH2/- R3 es l-metilimidazolin-2 - ilo ; R4 es hidrógeno; Rs y R6 son ambos fluoro; R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10))n-R13 en donde n es 0, R9 es hidrógeno y R13 es l-carboxiclohex-4 -ilo, es decir, se denomina en la presente como 4-hidroxi-3 - [ (4-N- (1-carboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina .

Utilidad y Administración A. Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores del factor Xa y por lo tanto son útiles en estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica basada en el papel del factor Xa en la cascada de la coagulación (véanse antecedentes de la invención, en lo anterior) . Una indicación primaria para los compuestos es la profilaxis para el riesgo a largo plazo después de infarto al miocardio. Las indicaciones adicionales son profilaxis de trombosis venosa profunda (DVT) posterior a cirugía ortopédica o profilaxis de pacientes seleccionados posterior a ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para indicaciones en las cuales actuales se utiliza coumarina, tales como para DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tales como injerto de derivación de arteria coronario y angioplastía coronaria transluminar percutánea. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielucítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada a púrpura fulminante, síndrome de malestar respiratorio adulto, angina inestable y complicaciones trombóticas asociadas con la válvula aórtica o prótesis vascular. Los compuestos también son útiles para profilaxis para enfermedades trombóticas, en particular en pacientes quienes tienen un riesgo elevado de desarrollar tal enfermedad. Además, los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vi tro e in vivo para inhibir selectivamente al factor Xa sin inhibir los otros componentes de la cascada de la coagulación.

B. Pruebas Los bioensayos primarios utilizados para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromogénicos sencillos que involucran únicamente serina proteasa, el compuesto de la invención que se va a probar, un sustrato y un amortiguador (véase, por ejemplo, Thrombosis Res . (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Por ejemplo, se pueden utilizar cuatro serinas proteasas humanas de tejido en el bioensayo primario, factor Xa libre, protrombinasa, trombina (lía) y activador de plasminógeno de tejido (tPA) . El ensayo para tPA se ha utilizado exitosamente antes para demostrar efectos colaterales no deseados en la inhibición del proceso fibrinolítico (véase, por ejemplo, J". Med. Chem. (1993), Vol. 36, pp. 314-319). Otro bioensayo útil para demostrar la utilidad de los compuestos de la invención para inhibir al factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra factor Xa libre en plasma citratado. Por ejemplo, se probará la eficacia anticoagulante de los compuestos de la invención utilizando ya sea el tiempo de protrombina (PT) , o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) , mientras que se verifica la selectividad de los compuestos con el ensayo de tiempo de coagulación de trombina (TCT) . La correlación de Ki en el ensayo primario de enzimas con la Kx para el factor Xa libre en plasma citratado se examinará contra compuestos los cuales interactúan, o son inactivados por otros componentes plasmáticos. La correlación de K. con la extensión de PT es una demostración in vitro necesaria de que la potencia en el ensayo de inhibición de factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo de coagulación clínico. Además, la extensión de PT en plasma citratado puede ser utilizada para medir la duración de la acción en estudios far acodinámicos subsecuentes . Para información adicional respecto a los ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981) , Vol . 80, pp. 341-361 y H. Ohno et al . , Thrombosis Research (1980) , Vol. 19, pp. 579-588.

C. Acta nistración General La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados o los agentes para suministrar instalaciones similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en forma de sólido, semisólido, polvo liofilizado o formas de dosificación líquida, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina suave, elástica y dura, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración simple de dosificaciones precisas. Las composiciones incluirán un portador farmacéutico convencional o excipiente y un compuesto de la invención tal como el agente o un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Generalmente, en base en el modo propuesto de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y desde 99% hasta 1% en peso de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Preferiblemente, la composición será desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 75% en peso del compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el resto está constituido de excipientes farmacéuticamente adecuados. La vía de administración preferida es oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente, el cual se puede ajustar de acuerdo con el grado de severidad del estado de enfermedad que se va a tratar. Para tal administración oral, se elabora una composición farmacéuticamente aceptable que contiene el compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por la incorporación de cualquiera de los excipientes utilizados normalmente, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, derivado de éter, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. Preferiblemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, caplet (cápsula-tableta) o tableta y por lo tanto también contendrán un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un desintegrante tal como croscarmelosa sódica o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares; y un aglutinante tal como almidón, goma acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éter de celulosa y similares. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden ser formuladas en un supositorio utilizando, por ejemplo, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 50% de ingrediente activo colocado en un portador que se disuelve lentamente dentro del cuerpo, por ejemplo, polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG) , por ejemplo, PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%9. Las composiciones administrables farmacéuticamente en forma líquida pueden prepararse, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc., de un compuesto o compuestos de la invención (desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20%) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para de esta manera formar una solución o suspensión. Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH, antioxidantes y similares tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc. Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes a partir de aquellos familiarizados en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical S Sciences, 18th Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) . La composición que se va a administrar, en cualquier caso contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratamiento de un estado de enfermedad aliviado por inhibición del factor Xa de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva la cual variará en base a una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de expresión, combinación con medicamentos, la gravedad de los estados de enfermedad particulares y la terapia a la que este sometida el huésped. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente efectiva está entre aproximadamente 0.14 mg y aproximadamente 14.3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; preferiblemente desde aproximadamente 0.7 mg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; y de manera más preferible desde aproximadamente 1.4 mg hasta aproximadamente 7.2 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación estará desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1.0 gramos por día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 700 mg por día, y de manera más preferible desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg por día.

Modalidades Preferidas De los compuestos de la invención como se establece en lo anterior en la Descripción Breve de la Invención, se prefieren varios grupos de compuestos . Un grupo preferido de compuestos es aquel grupo en el que el compuesto se selecciona de la fórmula (I) : como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un subgrupo preferido de este grupo es aquel subgrupo de componentes en donde A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -O-, o -OCH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) OR12, -C(NH)N(H)C(0)R9, R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C(0)N(R9)R10, -N(R9)R10, (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) ) n-R13 (en donde n es 0 a 4) , cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxisarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) 0 aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) y opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxr, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (O) N (R9) R10,- o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido -C(R9) (R10))_,-R16 (en donde m es 0 a 4) , y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C(0)N(R9)R10; y R16 es -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10. Una clase preferida de este subgrupo es aquella clase de compuestos en donde A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; Rx es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH, -CCNH?NÍHJSÍO R1 -C (NH)N(H) C (0) R9; R3 es (1 , 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1 , 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo, R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4) ,- cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcibnalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, en donde los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -C(R9) (R10)m-R?s (en donde m es 0 a 4), y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C(0)N(R9)R10; y R16 es -C(0)R9 o -C (O) N (R9) R10. Una subclase preferida de esta clase es aquella subclase de compuestos en donde A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; R1 es hidrógeno -OR9; es -C(NH)NH, RJ es (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo) , o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ,- R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo, R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0) ; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; R13 es un sistema de anillo carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutilo, norborneno, norbornano y adamantilo, y en donde el sistema de anillo está sustituido por - (C(R9) (R10) )m-R16 (en donde m es 0) ; y opcionalmente sustituido por hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R5) R10; y R1'' es -C(0)OR9 o - C(0)N(R9)R10. Los compuestos preferidos de esta subclase de compuestos son aquellos compuestos en donde R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 es l-metilimidazolin-2-ilo; y R5 y R6 son ambos fluoro. Los compuestos particularmente preferidos de esta subclase se seleccionan de los siguientes : 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclopent-2-il) amino) -6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- {N- (1, 3-dicarboxiciclopent-l-il) amino) -6 - (3 - (1-metil) imidazolin-2 - il ) fenoxi -3,5 -difluoropiridin-2 -il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxiciclopropil-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2- il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-2-il) amino) -6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2- il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-3 -il) amino) -6- (3-( 1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2- il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2 -il) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1, 3-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 -il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2- il) oxi] -benzamidina ; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N- (1, l-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2 -il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (2-carboxinorbornan-3-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N- ( 1 -carboxibiciclo [2.2.2] oct-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( JV-met il -N- ( 1-carboxiciclopent - 2 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-met±l-N- (l-etoxicarboxiciclopent-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N-metil -N- (1, 3-dicarboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2 - il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 1-carboxiciclopropil-l- il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( N-metil -N- ( 1 -carboxiciclopent - 1-il) amino) - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropir idin- 2- il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-etoxicarboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (JV-metil -_V- ( 1 -carboxiciclohex- 2 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 1 -carboxiciclohex- 3 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- etil-N- ( 1 -carboxiciclohex-4 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoro ir idin- 2- il) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1,3 -dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (N- etil-N- (1 , l-dicarboxiciclohex-4 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 2 -carboxinorbornan- 3 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (JV-metil -N- (1-carboxibiciclo [2.2.2] oct-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina. De estos compuestos, los siguientes son los más preferidos : 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 1 -carboxiciclopent - 1 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-etoxiccirbonilciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina. Otra subclase preferida de esta clase de compuestos es la subclase en donde A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2," -C(NH)N(H)S(0)2R 12 -C (NH) N (H) C (O) R9; R3 es (1 , 2 ) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1 , 2 ) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1 , 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y Rs son cada uno halo, R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4); cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo, que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno "y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado, o es aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10; y R1S es -C(0)R9 o -C(0)N(R9)R10.

Otro subgrupo preferido del grupo de compuestos es el subgrupo en donde A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -O-, -S-, o -OCH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C(NH)N(H)C(0)R9; R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (O) N(R9) R10, -N(R9)R10, (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; Rb y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -0-(-C(R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4) ; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquiló, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocílico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, en donde los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -C(R9) (R10)m-R?s (en donde m es 0 a 4), y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C(0)N(R9)R10; o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático y está sustituido por -(C(R9) (Ri0))ra-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10,- y R16 es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10. Una clase preferida de este subgrupo es aquella clase de compuestos en los que A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -0-, R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C(NH)N(H) C(0)R9; R3 es (1 , 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo, R7 es -0(C(R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4) ,- cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente' sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, en el que los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -C (R9) (R10) m-R ,16 >en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10. Una subclase preferida de esta clase es aquella subclase de compuestos en los que A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ,- R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es •C(NH)NH 2 ' RJ es (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo) , o (1,2)-imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo, R7 es -0-(C(R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0) ; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; R13 es un sistema de anillo carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutilo, norborneno, norbornano y adamantilo, y en donde el sistema de anillo está sustituido por -C(R9) (R10) )m-R16 (en donde m es 0) , y está ópcionalmente sustituido por hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)OR9, -C(0)N(R9)R10. Los compuestos preferidos de esta subclase son aquellos compuestos en los que R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 ES l-metilimidazolin-2-ilo; y R5 y R6 son ambos fluoro. Los compuestos particularmente preferido de esta subclase de compuestos se seleccionan de lo siguiente: -hidroxi -3- [ (4- (l-carboxiciclopent-2 -il) oxi -6- (3- (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 -il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxiciclohex-2-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 -il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclohex-4-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 -il ) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ (4- (l-dicarboxiciclopent-3 -il) oxi-6- (3- (1-metil ) imidazolin-2 -il ) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi -3- [ (4- (1 -carboxiciclobut -3 - il) oxi-6- (3 - (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin- 2 -il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-l-hidroxiciclobut-3-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxinorbornan-3-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazolin-2 - il ) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin- 2 -il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [(4- (2-metoxicarbonil-2-hidroxicilohexa-3 , 5-dien-l-il)oxi-6- (3- (1-metil) -imidazolin-2-il) fenoxi -3,5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-l-metil-2-etenilciclohex-2-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-metoxicarbonilfluoren-9-il) oxi-6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 9 -metoxicarbonil-2-clorofluoren- 9-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-3,4, 5 -trihidroxiciclohex-1-il) oxi-6- (3- (1-metil') imidazolin-2-il) fenoxi- , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilcicloprop-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohept-l-il) oxi-6- (3 - (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclopent-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [3.2.1] oct-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2]oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (metoxicarbonilbiciclo [2.2.2]oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-2-hidroxiciclobut-l-il)oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxl-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-metoxicarboniladamant-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin- 2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxi-2-hidroxiciclohexa-3 , 5-dien-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxiciclohex-1-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazol in-2-il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin-2 -il) oxi] -benzamidin ; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-l-metil-2-etenilciclohex-2-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2 -carboxiciclohex- 1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi-3 - [ (4- ( 9 -carboxifluoren- 9 -il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin- 2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-carboxi-2-clorofluoren-9-il) oxi-6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (1 -carboxi-3 , 4 , 5-trihidrociclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (1-carboxicicloprop-l-il) oxi -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin -2 -il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 1-carboxiciclohept-l- il ) oxi-6- (3- imetil ) imidazolin-2 -il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxiciclopent-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2 -il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin- 2 -il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxibiciclico [3.2.1.] oct-l-il) oxi- 6- (3 - (1-metil) imidazolin-2 - il) fenoxi -3,5 -difluoropiridin-2 -il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-carboxibiciclo [2.2.2] oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxibiciclo [2.2.2] oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-2-hidroxiciclobut-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-di'fluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxibiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (carboxibiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6-(3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -carboxiadamant-1 -il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 -il ) oxi] -benzamidina. Otro subgrupo preferido del grupo de compuestos es aquel subgrupo en donde A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -0-, -S-, o -0CH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C(NH)N(H)C(0)R9; R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (O) N(R9) R10, -N(R9)R10, (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1 , 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1 , 2 ) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R5 y R5 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -N(R14)R15; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarboniló , aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ,- R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino- carbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ,- R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo que incluye el carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -(C(R9) (R10) ) ,,-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10 ; y R16 es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10. Una subclase preferida de este subgrupo es aquella clase de compuestos en los que A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ,- R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH- -C(NH)N(H)S(0)2R 12 -C (NH) N(H) C (O) R9; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y Rd son cada uno halo, cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ,- R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de sistema heterocíclico que se selecciona del grupo que consiste de dihidroisoquonilinilo , tetrahidrolsoquinolinilo , 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, azetidenilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrodinilo, piridinilo y 2-oxopiperazinilo; y Rlß es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10. Una subclase preferida de esta clase de compuestos es aquella subclase de compuestos en los que A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -0-; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2; R3 es (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo) , o (1,2)- imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ,- R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo,- cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; y R1S es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10. Los compuestos preferidos de esta subclase son aquellos compuestos en los que R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 es l-metilimidazolin-2-ilo; y R5 y R6 son ambos fluoro. Los compuestos particularmente preferidos de esta subclase son aquellos compuestos que se seleccionan de lo siguiente: 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboximetil-3-oxopiperazin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropir idin- 2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxidihidroisoquinolin-2-il-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (7-carboxi-2-ázabiciclo [2.2.1] hept-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxitetrahidroisoquinolin-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2 -il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (3 -carboxi ace idin- 1-il) -6- (3 - (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (4 -carboxi tiazol idin- 3 -il) -6- (3- (l-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (2-carboxipirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (metoxicarbonilpirrolidin-1-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxi-4 -hidroxipirrolidin-1-il) -6-(3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; y 4 -hidroxi -3- [ (4- (4 -carboxi -5 , 5 -dimet iltiazolidin- 3-il) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 - il ) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2 -il ) oxi] benzamidina . Los compuestos más preferidos de esta subclase se seleccionan a partir de lo siguiente: 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxipirrolidin- 1-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il ) oxi] benzamidina .

Preparación de los Compuestos de la Invención Como un tema importante, la siguiente descripción de la preparación de los compuestos de la invención está dirigida a la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde A es -N=, Z1 y Z2 son 'ambos -O-, R2 es -C(NH)NH2 y R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 en donde R9 es alquilo o aralquilo, n es 0 , y R13 es ciclopentilo sustituido por -C(0)OR9. Sin embargo, se debe entender que se puede utilizar un proceso de síntesis similar para preparar otros compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII). También se debe entender que la siguiente descripción, combinaciones de sustituyentes y/o variables (por ejemplo R3 y R4) de las fórmulas mostradas son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos químicamente estables.

A. Preparación de Compuestos de Fórmulas (la) y (Ib) Los compuestos de fórmulas (la) y (Ib) son compuestos de la invención, como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención y se puede preparar como se ilustra a continuación en el esquema de reacción 1, en donde cada X es independientemente halo, R9 es alquilo o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; y R1, R3 , R4, R5 y R6 son como se describen en lo anterior en la descripción breve de la invención: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 0R' (E) 0R (J) Los aminoácidos de fórmula (B) están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Sigma Co., o ICN Biomedicals, Inc, o se pueden preparar de acuerdo con - métodos conocidos por aquellos familiarizados en la técnica.

Además, otros aminoácidos e hidroxiácidos de la fórmula N(H) (R9)-(C(R9) (R10))n-R13, H0-(C(R9) (R?a))n-R13 y HN(R14)R1S en donde cada uno de R9, R10, R13, R14 y R15 son como se definen en lo anterior en la descripción breve de la invención, también están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Maybridge Co., y Jannsen Co . , o se pueden preparar de acuerdo por métodos conocidos por aquellos familiarizados en la técnica, y pueden ser utilizados de manera similar en el Esquema de Reacción anterior en lugar del compuesto de fórmula (B) para producir los compuestos de la invención correspondientes en donde R7 es -N(R9)-C(R9) (R10)n-R13, -0-C(R9) (R10)n-R13 y -N(R14)R:S. Los compuestos de fórmulas (A) , (D) ; (F) y (H) están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar de acuerdo por métodos conocidos por aquellos familiarizados en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (la) y (Ib) se preparan al tratar primero un compuesto de fórmula (A) con un compuesto de fórmula (B) en un solvente aprótico, por ejemplo, DMSO, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina desde -20°C hasta 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 20 a 40 horas. Posteriormente se aisla el compuesto de fórmula (C) de la mezcla de reacción por técnicas estándar o convencionales, tales como extracción, filtración y remoción de solvente in vacuo. El compuesto resultante de fórmula (C) después se trata con un compuesto de fórmula (D) bajo condiciones de alquilación estándar, por ejemplo, en un solvente aprótico, preferiblemente en acetonitrilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas . Posteriormente se aisla el compuesto de fórmula (E) de la mezcla de reacción por técnicas estándar tales como extracción, remoción del solvente in vacuo y cromatografía instantánea.

El compuesto resultante de fórmula (E) en un solvente aprótico, por ejemplo acetonitrilo, se trata con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (F) en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, a temperaturas entre aproximadamente 20°C y 120°C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo suficiente para completar la reacción deseada y monitoreada por cromatografía en capa delgada (CCD) . El compuesto de fórmula (G) después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar tales como extracción, remoción del solvente in vacuo y cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (G) en un solvente aprótico, por ejemplo DMSO, se trata después con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (H) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y 120 °C, preferiblemente a aproximadamente 35°C durante un período de tiempo suficiente para completar la' reacción deseada, por ejemplo durante aproximadamente 13 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el compuesto de fórmula (J) después se aisla de la mezcla de reacción a través de técnicas de aislamiento estándar, tales como extracción, remoción de solvente in vacuo y cromatografía instantánea. El compuesto de fórmula (J) se disuelve en alcanol anhidro, preferiblemente etanol, y después se agrega a la solución ácido mineral anhidro, preferiblemente HCl, durante un período de tiempo suficiente para incorporar el ácido en la solución mientras se mantienen las temperaturas de reacción a aproximadamente -78°C. Después de que se completa la incorporación, se sella el recipiente de reacción y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite entre 12 y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 16 horas, a temperatura ambiente. El solvente se remueve in vacuo y el residuo resultante se disuelve en alcano anhidro fresco, preferiblemente etanol, y después se trata con amoníaco anhidro (gaseoso) a temperaturas de entre aproximadamente la temperatura ambiente y 100 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. ?l compuesto de fórmula la, después se aisla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, por ejemplo, remoción de solvente in vacuo y purificación por cromatografía líquida de alta resolución (CLAP) . Alternativamente, en vez de tratar el residuo resultante anterior con amoníaco anhidro (gaseoso) , el residuo resultante se puede tratar con un compuesto de la fórmula NH2OR9 para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (la) en donde R2 es -C(NH)N(H)OR9. El compuesto de fórmula (la) después se hidroliza bajo condiciones acidas, por ejemplo, tratamiento con un ácido mineral fuerte tal como HCl, para producir el compuesto de fórmula (Ib) . Además, durante esta etapa, cualquiera de los compuestos de fórmula (la) producido de esta manera el cual pueda contener un éster como R1, R3, R\ R5, R5, R9, R10, R12 o R14 y R:5 (junto con el átomo de nitrógeno) sustituyente se hidroliza a compuestos que contengan el sustituyente ácido correspondiente. Además, los compuestos de fórmula (la) se pueden tratar bajo condiciones de transesterificación estándar con un alcohol de la fórmula R9OH en donde R9 es arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) para producir compuestos de la invención en donde R9 es arilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de fórmula (la) en donde R3 es -C(NH)NH2 o -C (NH) N (H) OR9 se producen a partir de los compuestos ciano correspondientes de una manera similar a la descrita en lo anterior para el compuesto de fórmula (J) . Además, los compuestos de fórmula (la) en donde Rx, R3, R4 , R5, R6, R13 o R14 y R15 (junto con el átomo de nitrógeno) contienen un grupo -C (O) N(R9) R10 o un grupo -C(0)0R9 (en donde cada uno de R9 o R10) es independientemente alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido) se pueden hidrolizar bajo condiciones acidas para preparar los compuestos correspondientes de la invención en donde R1, R3, R4 , R5, R6, R13 o R14 y R1S (junto con el átomo de nitrógeno) contienen un grupo -C(0)0H.

Además, los compuestos de la fórmula (la) en donde R1, R3, R4, Rs, R6, R13 o R14 y R15 contienen un grupo -C(0)OR9 en donde R9 es hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, se pueden amidar bajo condiciones de amidación estándar para formar los compuestos correspondiente de fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R13 o R14 y R15 (junto con el átomo de nitrógeno) contienen un grupo -C (0) N (R5) R10 en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido. Además, los compuestos de fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6 contienen un grupo nitro se pueden reducir bajo condiciones estándar para producir los compuestos correspondientes de fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6 contienen un grupo amino, el cual puede ser tratado con los agentes alquilantes apropiados o los agentes acilantes para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (la) en donde R1, R3, R4, R5, R6 contienen -N(R9)R10 o -N (R9) C (0) R10 en donde cada R9 y Rlc es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de fórmula (la) se pueden tratar adicionalmente con el haluro de ácido apropiado, preferiblemente cloruro de ácido, o con el anhídrido de ácido apropiado o un equivalente, para proporcionar compuestos de la invención en donde R2 es -C(NH)N(H) C(0)R9 en donde R9 es hidrógeno, arilo alquilo, opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (la) se pueden tratar adicionalmente con cloruros de carbamoilo o sus equivalentes para proporcionar compuestos de la invención en donde R2 es C(NH)N(H) C(0)0R12 en donde R12 es como se describe en lo anterior en la descripción breve de la invención. Alternativamente, los compuestos de fórmula (la) se pueden tratar adicionalmente con compuestos de la fórmula R12-S (0) 2-imidazol (en donde R12 es como se describe en la descripción breve de la invención) en un solvente polar tal como cloruro de metileno, a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de la invención en los que R12 es -C (NH) N (H) S (0) 2R 12 Alternativamente, los compuestos de fórmula (la) se pueden tratar adicionalmente con un fenilcarbamato sustituido con N-R9, apropiadamente, en un solvente polar, preferiblemente cloruro de metileno, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención en los que R2 es -C (NH) N (H) C (O) N (H) R9. Además, si los compuestos de fórmula (B) ya están sustituidos en el radical amino por sustituyentes R9 como se describe en lo anterior, en la descripción breve de la invención, tales compuestos no requieren el proceso de alquilación de la etapa 2, como se describe en lo anterior en el Esquema de Reacción 1.

Además, los compuestos de fórmula (B) los cuales contienen grupos hidroxi o amino reactivos adicionales se pueden tratar con los grupos protectores de oxígeno o de nitrógeno apropiados antes de la etapa 1 y después se pueden desproteger según se desee para proporcionar los grupos hidroxi o amino libres .

***** Las siguientes preparaciones específicas y ejemplos se proporcionan como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no se pretende que sean una limitación del alcance de la invención.

PREPARACIÓN 1 Compuestos de fórmula' (B) A. Una solución de ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico (2.0 g, 16 mmoles) en etanol absoluto (30 ml) se enfría a -78°C y se burbujea HCl (g) durante 10 minutos.

El matraz se sella con un septo y se agita a temperatura ambiente.

Después de 22 horas, la mezcla se concentra in vacuo para proporcionar 3.0 g (100% de rendimiento) de la sal del ácido clorhídrico de 1-etoxicarbonil-l-aminociclopentano, como un sólido blanco: RMN (CDCl3) 9.0 (s amplio, 3), 2,4-1.8 (m, 8), 1.4 (t, 3) ppm.

B. De una manera similar, se prepararon los siguientes esteres: l-etoxicarbonil-2-aminociclopentano; l-etoxicarbonil-2-aminociclohexano; l-etoxicarbonil-3-aminociclohexano; l-etoxicarbonil-4-aminociclohexano: 3-etoxicarbonilmetil-2-oxopiperazina,- 1, l-dietoxicarbonil-4-aminociclohexano, 1, 3-dietoxicarbonil-4-aminociclohexano, 1-etoxicarbonil-l , 2 -dihidrociclobutano , l-etoxicarbonil-3-hidroxiciclobutano; l-etoxicarbonil-2-hidroxiciclopentano; 1, 2-dietoxicarbonil-4-hidroxiciclopentano,- l-etoxicarbonil-2-hidroxiciclohexano; l-etoxicarbonil-4-hidroxiciclohexano; 3-etoxicarbonildihidroisoquinolina; 3-etoxicarboniltetrahidroisoquinolina; 6-etoxicarbonil-2-azabiciclo [2.2.1] heptano; 7-etoxicarbonil-2-azabiciclo [2.2.1] heptano; 2-etoxicarbonil-3-aminonorbornano; 3-etoxicarbonilazetidina; 4-etoxicarboniltiazolidina; 2-etoxicarbonilpirrolina,- 2-etoxicarbonilpirrolidina; 2-etoxicarbonil-4-hidroxipirrolidina,- 4-etoxicarbonil-5 , 5-dimetiltiazolidina; 1-etoxicarbonil-l-aminociclopropano; 2-etoxicarbonil-2 -aminonorbornano ,- 1, 3-dietoxicarbonil-l-aminociclobutano; 4-etoxicarbonil-4-aminoquinuclidina; 1-benciloxicarbonil -1 , 2-dihidrociclohexa-3 , 5 -dieno; 1-benciloxicarbonil -1-hidroxiciclohexano ,- 9-metoxicarbonil- 9 -hidroxifluoreno; 9-metoxicarboni1 -2 -clorofluoreno ; 1-metoxicarbonil-l, 3,4, 5-tetrahidrociclohexano; 1-metoxicarbonil-1-hidroxiciclopropano; 1-metoxicarbonil-1-hidroxicicloheptano ,- 1-metoxicarbonil-1-hidroxiciclopentano ; 1-metoxicarbonil-1-hidroxiciclobutano,- l-metoxicarbonil-3-hidroxibiciclo [3.2.1] octano; l-metoxicarbonil-3 -hidroxibiciclo [2.2.1] heptano; l-metoxicarbonil-4-hidroxibiciclo [2.2.1] heptano; 1-metoxicarboni1-3-hidroxiadamantano; 1 , 3 -dimetoxicarbonil- 2 , 2 -ditnetil-4 -hidroxi-6 oxociclohex-5-eno; l-metoxicarbonil-3-hidroximetilbiciclc [2.2.2] octano; l-metoxicarbonil-4-hidroxibiciclo [2.2.2] octano; y 1-metoxicarbonil-1-metil-2-hidroxi-2-etenilciclohexilo.

PREPARACIÓN 2 Compuestos de fórmula (C) A. Una solución de la sal de ácido clorhídrico de 1-amino-1-l-ciclopentanocarboxilato de etilo (1.0 g, 5.2 mmoles) preparada como en lo anterior, en acetonitrilo (50 ml) se enfrío a -15°C y se agregó pentafluoropiridina (0.57 ml, 0.87 g, 5.2 mmoles) y trietilamina (3.6 ml, 2.6 g, 26 mmoles) . Se permitió que la mezcla resultante se calentará lentamente a temperatura ambiente y se agitó. Después de 3 días, la mezcla se virtió en 100 ml de salmuera al 50% en agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con'otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 1.3 g (82% de rendimiento) de 4-ÍV- (1-etoxicarbonilciclopent-l-il) amino-2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina, un compuesto de fórmula (C) , como un sólido cristalino: RMN (CDC13) 4.8 (s amplio, 1), 4.2 (c, 2), 2.5-1.7 (m, 8), 1.3 (t, 3) ppm.

B. De una manera similar, se elaboró el siguiente compuesto de fórmula (C) : 4-_\7- (2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il) amino-2 ,3,5,6-tetrafluoropiridina.

C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de fórmula (C) : 4 -N- ( 2 -etoxicarbonilciclopent - 1 - il )amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; 4 - N- (2-etoxicarbonilciclohex-l- il) amino -2, 3 , 5, 6 -te rafluoropiridina; 4 - N- ( 3 -etoxicarbonilciclohex- 1-il) amino-2, 3 , 5, 6 -tetrafluoropiridina; 4 -N- (4 -etoxicarbonilciclohex- 1-il) amino-2, 3, 5, 6 -tetrafluoropiridina,- A -N- ( , -dietoxicarbonilciclohex-l-il) amino-2 ,3,5,6-tetrafluoropiridina; 4-17- (2 , 4-dietoxicarbonilciclohex-l - il ) amino -2 ,3,5,6-tetrafluoropiridina ; 4 -N- ( 1-etoxicarbonilcicloprop-1 -il) amino-2, 3,5,6-tetrafluoropiridina; 4 -N- ( 2 -etoxicarbonilnorbornan-2 -il) amino -2, 3 , 5, 6-tetrafluoropiridina; -N- (3 -etoxi carbón ilnorbornan- 2-il) amino -2, 3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4-JV- (1, 3-dietoxicarbonilciclobut-l-il) amino -2 ,3,5,6-tet raf luoropiridina ; 4- (2-etoxicarbonil-2-benciloxiciclobut-l-il) oxi-2, 3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4- (3-etoxicarbonilciclobut-l-il) oxi-2 , 3 , 5, 6 -tetraf luoropiridina ,- 4- (2-etoxicarbonilciclopent-l-il) oxi-2, 3, 5, 6 -tetraf luoropiridina ; 4 - (3,4 -dietoxicarbonilciclo ent - 1 - il ) oxi -2,3,5,6-tetraf luoropiridina; 4- (2-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-2, 3 , 5, 6-tetraf luoropiridina ; 4- (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-2 , 3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4 - ( 4 - etoxi carbón i 1 c ic lohe'x -1-il) oxi-2 ,3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4- (2--etoxicarboniltetrahidroisoquinolin-3-il) -2,3,5,6-tetraf luoropiridina; 4- (6-etoxicarbonil-2 -azabiciclo[2.2.1] hept-2-il) -2,3,5,6- tetraf luoropiridina ,- 4- (7-etoxicarbonil-2 -azabiciclo[2.2.1]hept-2-il) -2,3,5, 6 -tetraf luoropiridina; 4- (3-etoxicarbonilacetidin-l- il) -2 , 3 , 5 , 6 -tet raf luoropiridina; 4- (4-etoxicarboniltiazolidin-3 -il) -2 , 3 , 5 , 6 -tetraf luoropiridina ; 4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -2,3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4-(2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -2,3,5,6-tetraf luoropiridina; 4- (2-etoxicarbonil-4-benciloxipirrolidin-l-il) -2,3,5,6-tetraf luoropiridina; 4- (4-etoxicarbonil-5, 5-dimetiltiazolidin-3-il) -2,3,5,6-te raf luoropiridina ; 4- (3 -metoxicarbonil -2 -benciloxiciclohexa- 3 ,5-dien-l-il) oxo -2 ,3,5, 6 -tetraf luoropiridina; 4- (1-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-2, 3 , 5, 6-tetraf luoropiridina; 4- (l-metoxicarbonil-l-metil-2-etenilciclohex-2-il) oxi-2,3,5, 6 -tetraf luoropiridina; 4- (2-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-2, 3 , 5, 6-tetraf luoropiridina ; 4- (9-metoxicarbonilfluoren-9-il)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina ; 4- ( 9 -metoxicarbonil -2 -cloroflúoren- 9- il) oxi -2, 3,5,6-tetrafluoropiridina; 4- (1 -metoxicarbonil -3 , 4, 5-benciloxiciclohex-l-il) oxi-2,3,5, 6-tetraf luoropiridina; 4- (1-metoxicarbonilcicloprop-l-il) oxi-2, 3 , 5, 6-tetraf luoropiridina ; 4-(l- me toxicarbonilciclohept-l-il)oxi-2, 3,5,6-tetraf luoropiridina ; 4- (1-metoxicarbonilciclopent-l-il) oxi-2 , 3 , 5 , 6 -tetraf luoropiridina ; 4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [3.2.1] oct-l-il) oxi-2, 3,5,6-tetraf luoropiridina; 4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) oxi -2 ,3,5,6-tetraf luoropir idin ; 4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-l-il) oxi- 2, 3,5,6-tet raf luoropiridina; 4- (1 -metoxicarbonil -2 -benciloxiciclobut - 1 - il ) oxi - 2,3,5, 6-tetraf luoropiridina; 4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-2 , 3,5,6-tet raf luoropir idina; 4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-2, 3,5,6-tetraf luoropiridina; y 4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-2, 3,5,6-tetraf luoropiridina .

PREPARACIÓN 3 Compuestos de fórmula (E) A. A una solución de A -N- (1-etoxicarbonilciclopent-l-il) amino-2, 3 , 5, ß-tetrafluoropiridina (1.3 g, 4.2 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) se agregó hidruro de sodio (0.8 g, 20 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral) . Después de que cesó la producción de gas, se agregó yodometano (0.32 ml, 0.72 g, 5.1 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla después se virtió en 100 ml de salmuera al 50%/agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un aceite naranja claro. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporcionó 0.89 g (65% de rendimiento) de 4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonilciclopent-1-il) amino) -2,3,5, 6-tetrafluoropiridina, un compuesto de fórmula (E) , como un líquido incoloro y transparente: RMN (CDC13) 4.2 (c, 2), 3.2 (s, 3), 2.3-1.7 (m, 8), 1.3 (t , 3) ppm.

B. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de fórmula (E) : 4- (N-metil -N- ( 2 -etoxicarbonileiclopen -1- il) amino) -,3,5, 6-tetrafluoropiridina; 4 - dV-metil-IV"- (2 -etoxicarbonilciclohex- 1 -il ) amino) -,3,5, 6-tetrafluoropiridina; 4 - (iV-metil-JV- (3 -etoxicarbonile iclohex- 1 - il ) amino) -,3,5, 6-tetrafluoropiridina; 4- (_V-metil-_V- (4 -etoxicarbónileielohex- 1 - il ) amino) -,3,5, 6-tetrafluoropiridina; 4- dV-metil-IV- (4 , 4-dietoxicarbonilciclohex-l-il) amino) -, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina; 4- (JV-metil-JV- (2, 4-dietoxicarbonilciclohex-l-il) amino) -,3,5, 6 -tetrafluoropiridina; 4- (N-metil -N- (1-etoxicarbonilcicloprop-l-il) amino) -,3,5, 6-tetrafluoropiridina ,- 4- (W-metil-iV- (2 -etoxicarbonilnorbornan- 2 - il ) amino) -,3,5,6-tetrafluoropiridina ,- 4- (-V-metil-IV- (3 -etoxicarbonilñorbornan-2 - il) amino) -, 3 , 5, 6-tetrafluoropiridina; y 4- (N-metil -N- (1, 3-dietoxicarbonilciclobut-l-il) amino) -, 3 , 5, 6 -tetrafluoropiridina.

PREPARACIÓN 4 Compuestos de fórmula (G) A. A una solución de A - ( N- met i l - A - ( 1 -etoxicarbonilciclopent-1-il) amino-2 ,3,5, 6- tetrafluoropiridina (0.89 g, 2.8 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agregó 2-benciloxi-5-cianofenol (0.63 g, 2.8 mmoles) y carbonato de cesio (1.2 g, 3.6 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 60°C durante 1 día. La mezcla después se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte en 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con una solución acuosa de KOH 1 M (100 ml) , salmuera (100 ml) , se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporciona 0.87 g (60% de rendimiento) de 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-e oxicarbonileiclopent-1 - il ) amino) -3,5,6-trifluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo, un compuesto de fórmula (G) , como un aceite incoloro y transparente; RMN (CDC13) 7.6-7.1 (m, 8), 5.2 (s, 2), 4.2 (c, 2), 3.1 (s, 3), 2.3-1.6 (m, 8), 1.3 (t , 3 ) ppm.

B. De una manera similar, se elabora el siguiente compuesto de fórmula (G) : 4-benciloxi-3 - [ (4-N- (2 -metoxicarbonilpirrolidin- 1-il) amino-3 , 5, 6-trifluoripirin- 2 -il) oxi] benzonitrilo.

C. De una manera similar, se elaboran los siguientes compuestos de fórmula (G) : 4 -benciloxi-3 - [ (4-N- ( 2 -etoxicarbonilciclopent - 1 -il) amino-3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4-N- (2 -etoxicarbonilciclohex- 1 -il) amino-3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4-N- (3-etoxicarbonilciclohex-l-il) amino-3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2-il) oxibenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4-N- (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) amino-3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2 - il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4 -N- (4,4 -dietoxicarbonilciclohex- 1-il) amino-3 , 5 , 6-trifluoropiridin- 2-il) oxi] benzoni rilo; 4 -benciloxi-3 - (4-N- ( 2 , 4 -dietoxicarbonilciclohex- 1-il) amino-3 , 5, 6-trifluoropiridin- 2-il) oxibenzonitrilo: 4-benciloxi-3 - [ (4-N- ( 1 -etoxicarbonilcicloprop-l -il) amino-3, 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo: 4 -benciloxi-3 - [ (4-N- (2 -etoxicarbonilnorbornan- 2 -il) amino-3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi-3 - [ (4-N- ( 3 -etoxicarbonilnorbornan-2 -il) amino-3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; -benciloxi -3- [ (4-N- (1, 3-dietoxicarbonitciclobut-l -il) amino- 3, 5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonil-2-benciloxiciclobut-1-il) oxi -3 , 5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3-{ (4- (3-etoxicarbonilciclobut-l-il) oxi] -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3 - [ (4- (2-etoxicarbonilciclopent-l il) oxi] -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benci loxi -3 - [ (4 - (3 , 4 - diet oxicarboni lciclopent- 1-il) oxi] -3,5, 6-trif luoropir idin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi] -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4 -etoxicarbonilciclohex-1 il) oxi] -3,5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi] -3,5, 6 -trif luoropiridin- 2-il) oxilbenzonitrilo; 4 -benc i loxi - 3 - [ (4- ( 2 - etoxicarboni 1 te rahidro -isoquinolin-3-il) -3,5, 6-trif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4- (6-etoxicarbonil-2-azabiciclo-[2.2.1] hept-2-il) -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxilbenzonitrilo; 4 -benciloxi -3 -1 (4- (7-etoxicarbonil-2-azabiciclo-[2.2.1] hept-2-il) -3,5, 6- rif luoropiridin- 2 -il ) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [14- (3-etoxicarbonilazetidin-l-il) -3,5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-etoxicarboniltiazolidin-3-il) -3,5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolin-l-il) -3 , 5, 6-trif luoropiridin- 2- iloxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3-[(4-(2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -3,5, 6-trif luoropiridin- 2 -il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [(4- (2 -etoxicarbonil -4 -benciloxi -pirrolidin- 1-il) -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-etoxicarbonil-5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il) -3,5, 6-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil-N- (2-etoxicarbonil-ciclopent-1-il) amino-3, 5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo ; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil-N- (2-etoxicarbonil-ciclohex-1-il) amino) -3, 5, 6-trif luoropiridin-2 -il) oxi] -benzonitrilo ; 4-benciloxi-3- [4- (N-metil-N- (3-etoxicarbonil-ciclohex-l-il) amino) -3,5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo; 4 -benciloxi -3-1 (4- [N-metil-N- (4-etoxicarbonil-ciclohex-1-il) amino) -3, 5, 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo ; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil-N- (4, 4 -di etoxi carboni 1 -ciclohex-l-il) amino) -3 , 5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo ; 4 -benciloxi -3 - [(4- (N-etil-N-2,4 - di e tox i car boni 1 -ciclohex-1-il) amino) -3, 5, 6-trifluoropiridin-2-il)oxi] -benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-etll-N- (1-etoxicarbonil-cicloprop-1-il) amino) -3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-etil-N- (2-etoxicarbonil-norbornan-2-il) amino) -3 , 5, 6-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo ; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-etil-N- (3-etoxicarbonil-norbornan-2-il) amino) -3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo ; 4 -benciloxi -3 -1 (4- [ (N-etil-N- (1, 3 -di etoxi carbonil -ciclobut-1-il) amino) -3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2 -me oxvcarboni 1-2-benciloxi-ciclohexa-3, 5-dien-l-il) oxi-6, 3 , 5-trifluoropiridin-2-il) -oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3-l (4- (1-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6,3, 5 -trif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo : 4 -benciloxi - 3 - [ ( 4 - ( 1 -metoxicarbonil - l -metil-2-etenilciclohex-2-il) oxi-6, 3, 5-trif luoropir idin- 2-il) oxi lbenzoni rilo ; 4-benciloxi-3- [ (4 (2-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6,3, 5-trif iuoropiridin-2-il) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (9-metoxicarbonilfluoren-9-il) oxi-6, 3 , 5-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3 - [ (4- ( 9-metoxicarbonil -2 -clorof luoren-9-il) oxi -6, 3 , 5-trif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1 -metoxicarbonil -3 ,4,5, -tribencil-oxiciclohex-1-il) oxi-6, 3 , 5-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo; 4 -benciloxi -3- [ ( 1 -metoxi carbonil cic loprop- 1-il ) oxi-6,3, 5-trif luoropiridin- 2-il) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3 - [ (4- ( 1 -metoxicarbonilciclohept - 1-il) oxi-6, 3 , 5-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclopent-l-il) oxi -6 , 3 , 5-trif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; -benciloxi -3 - [ (4 - ( 3 -metoxicarbonilbiciclo [3.2.1] -oct-l-il) oxi- 6, 3 , 5-trif luoropiridin- 2-il) oxilbenzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] -oct-l-il) oxi-6, 3 , 5-trif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (3-metoxicarbonilbiciclo- [2.2.2] oct-l-il) oxi-6, 3 , 5-trif luoropiridin-2-il) oxi] -benzonitrilo; 4- bencil oxi-3 - [ (4 - ( 1 - me toxica rbonil-2-benciloxi-ciclobut-1-il) oxi- 6, 3 , 5-trif luoropiridin- 2-il) oxilbenzonitrilo; benciloxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo- [2.2.1] hept-1-il) oxi-6, 3 , 5-trifluoropiridin-2-il) oxi] -benzonitnle ,- 4-benciloxi-3- [ (4- (4-metoxicarbonilbiciclo- [2.2.1] hept-1-il) oxi-6 , 3 , 5-trif luoropiridin-2 -il) oxi] -benzonitrilo; i 4 -benciloxi -3- [ (4- (3 -met oxicarboni ladamant -1-il) oxi-6,3, 5-trif luoropiridin-2-il) oxilbenzonitrilo .

PREPARACIÓN 5 Compuestos de fórmula (J) A. A una solución de 4-benciloxi-3- [ (4-metil-N- (1-etoxicarbonilciclopent-1-il) amino] -3,5, 6-trifluoro iridin- 2-il) oxi] benzonitrilo (0.87 g, 1.7 mmoles) en DMSO (17 ml) , se agrega 3- (l-metilimidazolin-2-il) fenol (0.32 g, 1.8 mmoles) y carbonato de cesio (0.7 g) , 2.1 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 35°C. Después de 4 días, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución acuosa de KOH 0.5 M (100 ml) , salmuera (100 ml) , se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran in vacuo para proporcionar 4-benciloxi-3 - [ (4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonil-ciclopent-1-il) amino) -6- (3- ( 1-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3,5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo como una espuma sólida: RMN (CDC13) 7.4-6.8 (m, 12) , 5.0 (s, 2) , 4.2 (c, 2) , 3.9 (t, 2) , 3.5 (t, 2) , 3.2 (s, 3) , 2.8 (s, 3) , 2.4-1.7 (m, 8) , 1.3 (t, 3) ppm.

B. De una manera similar, se elabora el siguiente compuesto de fórmula (J) : 4-benciloxi-3- [ (4-iV- (2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il) 6- (3- (l-me ilimidazol-2-il) fenoxi) -3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo.

C. De una manera similar, se elaboran los siguientes compuestos de fórmula (J) : 4 -benciloxi-3 - [ (4-N- ( 2 -etoxicarbonilciclopent - 1 -il ) amino -6 - (3- ( 1-met il imidazol in- 2 - il ) fenoxi-3 , 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4-N- (2-etox'icarbonilciclohex-l-il) amino -6- (3- (1- me til imida zolin-2-il) fenoxi ) -3,5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [4-N- (3-etoxicarbonilciclohex-l-i l ) amino- 6 - 3 - ( l -metilimidazolin- 2 - il ) f enoxi ) -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3-l (4-N- (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (N- (4 , 4 -dietoxicarbonilciclohex- 1 -il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4-N- (2 , 4 -die toxi carboni lciclohex-1-il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (N- (1-etoxicarbonilcicloprop-l-il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - (4-N- ( 2 -etoxicarboni lnorbornan- 2 -il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3-4-N- [ (3-etoxicarbonilnorbornan-2-il) amino-6-3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4 -N- ( 1 , 3 - die toxi carbonil ciclobu -1-il) amino-6- (3- (l-metilimidazolih-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonil-2-benciloxi-ciclobut-1- il ) oxi-S- (3 - ( l-metilimidazolin-2 -ilfenoxi) - 3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (3-etoxicarbonilciclobut-l-il) oxi-6 - (3 - (l -metilimidazolin-2 - il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilciclopent-il) oxi-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [4- (3,4 - die t oxicarboni lciclopent - 1-il) oxi - 6 - (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- (4- (2-etoxicarbonilciclohex-l-il)oxi-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (1 (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6-3- (l-metilimidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-etoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3-l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benc i loxi - 3 - [ (4- ( 2 - e toxi carboni 11 e t rahidro -isoquinolin-3 -il)-6-3-l-metilimidazolin-2-il) fenoxi ) -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (6-etoxicarbonil-2-azabiciclo-[2.2.1] hept-2-il) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) -fenoxi) -3, 5-dif luoropir idin- 2 -il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [(4- (7-etoxicarbonil-2-azabiciclo-[2.2.1] hept-2-il) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [4- (3-etoxicarbonilazetidin-l-il ) - ( 6 - ) 3 - ( l-metilimidazolin- 2 - il ) fenoxi ) - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 - be nc i l ox i - 3 - [ 4 - ( 4 - e t ox i c a rbo n i 1 -tiazolidin-3-il) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi ) -3,5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolin-l-il - 6 - ( 3 - ( l -metilimidazolin- 2 - il ) f enoxi - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) etoxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il ) - 6 - ( 3 - ( l -metilimidazolin- 2 - il ) f enoxi ) - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonil-4-benciloxi-pirrolidin-l-il) -6- (3- (1 -met il imidazol in- 2-il) fenoxi) -3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo : 4-benciloxi-3- [ (4- (4 -etoxicarboni 1 -5,5-dimetil-tiazolidin-3-il) -6- (3- (l-metilimidazoiin-2-il) fenoxi) -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil-N- (2,-etoxicarbonil-ciclopent -1- il ) amino- 6 - ( 3 - ( l -met il imidazol in-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- (4- (N-metil-N- (2-etoxicarbonil-ciclohex-l-il)amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4- bencil oxi-3- [ (4- (N-metil-N- (3-etoxicarbonil-ciclohex-l-il) amino-6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) f enoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3- [ (4- (N-metil-N- (4-etoxicarbonil-ciclohex-1-il) ami o -6- (3- (l-metilimidazolin-2-ilfenoxi) -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3- [ (4- (N-metil-N- (4, 4 -di etoxicarboni 1 -cic lohex- 1-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi ) -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi-3- [4 -(N-etil-N- (2,4 -dietoxicarbonil -ciclohex-1-il) amino) -6- (3- (1-metilimidazolin-il) fenoxi ) -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-etil-N- (1-etoxicarbonil-cicloprop- 1 - il ) amino- 6 - ( 3 - ( 1 -metil imidazolin-2-il) f enoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (N-etil-N- (2-etoxicarbonil-norbornan-2-il) amino) -6- (3 - (l-metilimidá'zolin-2 -il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- ( (N-etil-N- (3-etoxicarbonil-norbornan-2-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzoni rilo; 4 -benciloxi -3 - [4- (N-etil-N- (1, 3-dietoxicarbonil-ciclobut-1-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3- [(4- (2-metoxicarbonil-2-benciloxi-ciclohexa-3, 5-dien-l-il) oxi -6 -3- (1-metil) - imidazol in- 2-il) -fer.oxi-3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi - 6 - (3 - (1-metil) imidazolin-2 - il ) fenoxi- 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4 - ( 1 -metoxicarbonil - l -met il-2 -etenilciclohex-2 - il ) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) f enoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo : 4-benciloxi-3- [ (4- (2-raetoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3 - (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (9-metoxicarbonilf luoren-9 - i 1 ) oxi-6- (3- (l-metilimidazolin-2- il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4 - (9 -metoxicarbonil -2-clorofluoren-9 - il ) -oxi -6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-iI) fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzonitrilo: 4-benciloxi-3- [4- ( 1 -metoxicarbonil -3 ,4,5, -tribencil-oxiciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) -fenoxi-3, 5-dif luoropir idin- 2 -il) oxilbenzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilcicloprop-l-il) -oxi-6 - ( 3 - ( 1 - me t i l ) imida z o l in - 2 - i l ) f e nox i - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohept-l il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (1 -me toxica rbonilciclopent- 1 -il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo- [3.2.1] oct-l-il) oxi] -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-metoxicarbonilbiciclo- [2.2.2] oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 -il ) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4 - (3 -metoxicarbonilbiciclo- [2.2.2] -oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi- 3 - [ (4- ( 1 -metoxicarbonil - 2 -benciloxi -ciclobut-1-il) oxi- 6- (3-metil) imidaz?lin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4 -benciloxi -3 - [ (4- (3- metoxicarbonilbiciclo- [2.2.1 -hept-1-il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2- il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; 4-benciloxi-3- [ (4- (4-metoxicarbonilbiciclo-[2.2.1] hept-1-il) oxi -6- (3- (1-metil) imidazo lin- 2- il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo; y 4-benciloxi-3- [ (4- (3-metoxicarboniladamant-l il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 dif luoropiridin-2-il) oxilbenzonitrilo.

EJEMPLO 1 Compuestos de fórmula (la) A. Una solución de 4-benciloxi-3- [ (4- (N-metil- (1-etoxicarbonilciclopent-1-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzonitrilo (1.1 g, 1.6 mmoles) en etanol absoluto (30 ml) se enfría a -78°C y se burbujea HCl (g) a través de la mezcla durante 15 min. La mezcla resultante se agita en un recipiente sellado a temperatura ambiente durante 22 horas, y después se concentran todas las fracciones volátiles in vacuo sin calentamiento para proporcionar una espuma blanca sólida. Esta espuma "se disuelve en etanol absoluto (40 ml) y se calienta a reflujo conforme se burbujea suavemente NH3 (g) -a través de la mezcla. Después de 3 horas, la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra in vacuo. La purificación por CLAP en una columna C18 Dynamax con 20-80% de acetonitrilo en un gradiente de agua con ácido trifluoroacético al 0.1% proporciona la sal del ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonil-ciclopent-1-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina, como un sólido blanco: RMN (DMSO-d6/TFA) 10.2 (s amplio, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 3.9-4.2 (m, 6), 3.2 (s, 3), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.1 (m, 4), 1.6-1.8 (m, 4), 1.2 (t, 3 ) ppm.

B. De una manera similar, se elaboran los siguientes compuestos de fórmula (I) : Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin- 1 - il ) -6- (3- ( 1 -met ilimidazolin- 2 -il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; RMN (DMSO-d) 10.2 (s amplio, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.8 (m, 1), 3.8-4.2 (m, 8), 3.0 (s, 3), (s, 3) 2.3 (m, 1), 1.9 (m, 3), 1.2 (t, 3) ppm; sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilpirrolidin-1-il) -6- ( 3 -"( 1 -met ilimidazolin- 2 -il) fenoxi) -3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; RMN (DMSO-d6) 10.2 (s amplio, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.8 (m, 1), 3.8-4.2 (m, 6), 3.6 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.3 (m, 1), 1.9 (m, 3), ppm.

C. De una manera similar, se elaboran los siguientes compuestos de fórmula (I) : 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (l-etoxicarbonilciclopent-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4-N- (1-metoxicarbonilciclopent-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1, 3-dimetoxicarbonilciclopent-l-il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 -il) fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-metoxicarbonilciclopropil-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- ( l-metoxicarbonilciclopent - 1 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- (4- (N- (l-metoxicarbonilciclohex-2-il) amino -6 - ( 3 - 1 -metil ) imidazolin - 2 - i l ) f enoxi - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-metoxicarbonilciclohex-3 - il) -amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4-N- (1-metoxicarbonilciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (N-l,3-dicarboxiciclohex-4-ii) -ami no -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; hidroxi -3 - [ (4- (N- ( 1,1 -diet ox ica rbonilciclohex-4-il) amino) -6-3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (2 -etoxicarbonilnorbornan- 3 -il) lamino-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [(4(N-(l--etoxicarbonilbiciclo- [2.2.2]oct-2-il) amino- 6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (l-etoxicarbonilciclopent-2-il) amino-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (N-metil-N- (1, 3-dietoxisarbonil-ciclopent-1-il) amino) -6- (3- (1-metil] imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4-N-metil-N- (1-etoxicarbonilciclopropil-1-il) amino-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- (4- (N-metil-N- (l-etoxicarbonilciclohex-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; ' 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (l-etoxicarbonilciclohex-3-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonilciclohex-4-il) amino) - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1, 3-dietoxicarbonil-ciclohex-4-il) amino) -6- (3-il-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (N-metil-N- (1, 1-dietoxicarbonil-ciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (2-etoxicarbonil-norbornan-3-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [.(4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonilbiciclo- [2.2.2] oct -2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonilciclopent-2-il ) oxi-6- (3- (1-metil ) imida zolin-2-il) fe noxi-3, 5 -difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 1 -metoxicarbonilciclohex- 2 - i 1 ) -oxi -6 -3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2 -il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonilciclohex-4-il) -oxi- 6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin- 2 -il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi - 3 - [ (4 - ( 1 , 2 -dime toxi carboni lciclopen -3-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclobut-3-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazo lin- 2-il) fenoxi -3 , 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-l--hidroxiciclobut-3-il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilnorbonan-3-il) oxi-6- (3-l-metilimidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilmetil-3-oxopiperazin-l il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi'-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-etoxicarbonildihidroisoquinolin-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] enzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (7-etoxicarbonil-2-azabiciclo-[2.2.1] hept-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4 - ( 3 - etoxi carbonil tet rahidroiso -quinolin-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-etoxicarbonilazetidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-etoxicarboniltiazolidin-3-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina: 4-hidroxi-3- [(4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 2 -me toxicarbonilpirrol idin - 1 -il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi'- 3 , 5-dif luoropiridin- 2-il ) oxi] benzamidina : 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidin- 1-il) -6- (3 (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-etoxicarbonil-5, 5-dimetil-tiazolidin-3-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 -14- ( 2 -metoxicarbonil- 2 -hidroxiciclohex -3, 5-di en -1-il) oxi-6- (3- (1-metil) - imidazol in- 2 - il ) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-l--metil-2-e t eni lciclohex- 2-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3-[(4-(2-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3, 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina , • 4 -hidroxi -3 - [ (4 - ( 9 -metoxicarbonil fluoren- 9 - il ) oxi-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2- il) fenoxi -3 , 5-dif luoro iridin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( -metoxicarbonil-2-clorof luoren-9-il)oxi-6-3- (1-metil) imidazolin-2-ilj fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-3 , 4 , 5 , -trihidroxiciclohex-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin--2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilcicloprop-1-il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohept-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclopent-l-il ) oxi - 6 - (3 - ( 1-metil ) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [3.2.1] oct-l-il) oxi-6- (3- ( 1-metil ) imida zolin- 2-il) fenoxi-3, 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1 -il ) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo- [2.2.2]oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi- 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-2-hidroxiciclobut-l -il) oxi-6- (3 - (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi- 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1 -il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4 -hidroxi - 3 - [ ( 4 - ( 3 -metoxicarboni ladamant - 1 - i 1 ) -oxi - 6 - ( 3 - ( 1 -metil ) imidazol in- 2 - il ) fenoxi - 3 , 5 -dif luoropiridin- 2 -il ) oxi] -benzamidina .

EJEMPLO 2 Compuestos de fórmula (Ib) A. Una solución de sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-etoxicarbonilciclopent-l-il) amino) -6- (3 - (1-metilimidazolin- 2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin -2 -il) oxi] benzamidina, (0.80 g, 1.2 mmoles) en 25 ml de HCl acuoso 6 N se agita a 60 °C durante 1 hora. Después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetonitrilo y ácido trifluoroacético y se purifica por CLAP en una columna C18 Dynamax con 20-80% de acetonitrilo en un gradiente de agua, con 0.1% de ácido trifluoroacético para , proporcionar la sal de ácido trifluoroacético de 4 - hidroxi - 3 - [ ( 4 - ( N- me t il - N- ( 1 -carboxiciclopent-1-il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina, como un sólido blanco: RMN (DMSO-ds)/TFA 10.2 (s amplio, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 's amplio, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.1 (m, 2), 3.9 ( , 2!, 3.2 (s, 3), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 2.1 (m, 4), 1.6-1.8 (m, 4) ppm.

B. De una manera similar, se elaboró el siguiente compuesto de fórmula (I) : Sal de ácido trifluoroacético de 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (2-carboxipirrol idin- 1-il ) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina, RMN (DMSO-d?) 10.2 (s amplio, 1), 9.0 (s amplio, 2), 8.8 (s amplio, 2) , 7.3-7.6 (m, 6) , 7.0 (d, 2) , 4.7 (m, 1) , 3.8-4.1 (m, 6) , 3.0 (s, 3) , 2.3 (m, 1) , 1.9 (m, 3) ppm.

C. De una manera similar, se elaboraron los siguientes compuestos de fórmula (I) : 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclopent-2-il) amino) -6- (3-(1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1,3-dlcarboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4 (N- (1-carboxiciclopropil-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 - il) fenoxi -3 , 5-dif luoro -piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- ( l-carboxiciclohex-2 - il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 - il ) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1 -carboxiciclohex-3-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-4-il) amino- 6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2 - iloxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1, 3-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2 -il ) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N- (1, l-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- ( 3 - ( 1 - met i l ) imida zol in - 2 - i l ) f enoxi - 3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (2-carboxinorbornan-3-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina : 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxibiciclo [2.2.2] -oct-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazólin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 1 - carboxic ic lopent -2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1, 3-dicarboxiciclopent-l -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-carboxiciclopropil-l il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 1-carboxiciclohex- 2 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( l-carboxiciclohex-3 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N-metil-N- (l-carboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] enzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (N-metil-N- (1, 3 -di carboxi cic lohex -4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1, 1 -dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-i'l) fenoxi -3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- ( 2 -carboxinorbornan-3-il) amino-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina: 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-carboxibiciclo-[2.2.2]oct-2-il)amino) -6- (3- (1-metil) imidazo lin -2 - il ) f enoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclopent-2-il) oxi-6 - (3- timetil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclohex-2 -il ) oxi -6- (3 - (1-metil) imid zolin-2 -il) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; -hidroxi-3- [ (4-- (l-carboxiciclohex-4-il ) oxi -6 - ( 3 - (1-met il) imidazolin-2 -il) fenoxi -3 , 5 -difluoro iridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- ( 1 , 2 -dicarboxiciclopen - 3 - il ) -oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi-3 - [ (4- (l-carboxiciclobut-3 -il) oxi -6 - (3 - ( 1-met il) imidazolin- 2 - il) fenoxi -3 , 5 -difluoro iridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxi-1-hidroxiciclobut-3-il) oxi-6- ( 3 - ( l -met il imidazol in- 2 -'i l ) fenoxi - 3 , 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ (4- (2-carboxinorbornan-3-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 2 -carboximetil -3 -oxopiperazin- 1-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 3 - carboxidihidroisoquinol in - 2 -il) -6- (3- (1 -metil ) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 6 -carboxi -2 -azabic icio [2.2.1] hep -2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -carboxitetrahidroisoquinolin-2 -il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (3 -carboxiazet idin- 1 - il ) -6- 3 - ( 1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin -2 -il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (4 - carboxi tiazol idin -3 -il) -6- (3- (1- etil ) imidazol in- 2 -il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin- 2 - il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2 -carboxipirrolidin-1-il ) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2 -il ) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ ( (2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina: 4-hidroxi-3-'[ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 2 -carboxi-4 -hidroxipirrolidin- 1 -il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4 -carboxi-5 , 5-dimetiltiazolidin-3 -il)-6-(3-(l -metil ) imidazol in- 2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3 - (4 - (2 -carboxi-2 -hidroxiciclohexa- 3 , 5-dien-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-i I ) fenoxi-3 , 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 1-carboxiciclohex- 1 - il ) oxi-6- (3 - timetil) imidazolin-2-il) fenoxi-3,5 -difluoropiridin- 2 - iloxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-l-metil-2-etenilciclohex-2-il)oxi-6- (3- (1 -metil ) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi-3- [ ( (2 -carboxiciclohex-1- il ) oxi-6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-diflüoropiridin-2 -il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-carboxifluoren-9-il) oxi-6- (3- (l-metil) imidazolin-2 -il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin- 2 -il ) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 9 -carboxi-2 -cloroflúoren- 9- il ) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2 - il ) fenoxi -3 , 5 -difluoropiridin- 2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1 -carboxi -3 , 5-trihidroxiciclohex-l-il)oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxicicloprop-l-il) oxi-ß- (3-1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il ) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (1-carboxiciclohept-l-il) oxi- 6- (3- (l-me il ) imidazol in- 2 -il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2 - il ) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (1-carboxiciclopent-l-il) oxi- 6- (3- (1-metil ) imidazol in- 2 - il) fenoxi -3 , 5 -dif luoro iridin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (3-carboxibiciclo [3.2.1] oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-carboxibiciclo [2.2.2] oct-l-il) oxi-6- (3- (1 -metil ) imida zolin- 2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoro-piridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (3-carboxibiciclo [2.2.2 [oct- 1-il) oxi -6-(3- (1-metil) imi da zolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-2-hidroxiciclobut-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2 -ilf enoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2 - il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxibiciclo [2.2.1] hept-l-il) oxi -6- (3- (l-metil) imid zolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-carboxibiciclo [2.2.1] hept-l-il) oxi-6-(3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxiadamant-l-il) oxi -6 - (3 - time til) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2 - il ) oxi] -benzamidina.

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3- [ ( -N-metil-N- ( 1-etoxicarbonilciclopent-l-il) amino) -6- (3 - (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; A. Ingrediente % en peso/peso Compuesto de la invención 20.0! Lactosa 79.5; Estearato de magnesio 0.5% Los ingredientes anteriores se mezclan y suministran en cápsulas de gelatina de cubierta dura que contienen 100 mg cada una, una cápsula es aproximadamente una dosificación diaria total.

B. Ingrediente. en peso/peso Compuesto de la invención 20.0% Estearato de magnesio 0.9% Almidón 8.6% Lactosa 69.6% PVP (polivinilpirrolidina) 0.9% Se combinan y granulan los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, utilizando agua como un líquido granulante. La formulación después se seca, se mezcla con el estearato de magnesio y se forma en tabletas con la máquina tableteadora apropiada.

C. Ingredientes Compuesto de la invención 0.1 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g Agua c.s. 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80. Después se agrega una cantidad suficiente de agua con agitación, para proporcionar 100 ml de la solución, la cual se filtra y embotella.

D. Ingrediente en peso/peso Compuesto de la invención 20.0!, Aceite de cacahuate 78.0% Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores se funden, se mezclan y se llenan en cápsulas elásticas suaves.

Ingrediente % en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Metil o carboximetilcelulosa 2.0% Solución salina al 0.9% es. 100 ml Se disuelve el compuesto de la invención en la solución de celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para uso.

EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3 - [ (4- (N- (2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il) -amino) -6- (3- (1-metilimidazolin- 2 -il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina : Ingredientes Compuesto de la invención 0.02 g Propilenglicol 20.0 g Polietilenglicol 400 20.0 g Polysorbate 80 1.0 g Solución salina al 0.9% es. 100 ml El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polysorbate 80. Después se agrega una cantidad suficiente de solución salina al 0.9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V., la cual se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µ , y se empaca bajo condiciones estériles.

EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (2-etoxicarbonilpirrolidin-1-il) -amino) -6- (3- (3-metilimidazolidin-2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina : Ingrediente en peso/peso Compuesto de la invención 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes de funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2.5 g .

EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej em lo 4-hidroxi-3- [4-(N- (2-metoxicarbonilpirrolidin-1-il) -amino) -6- (3- (1-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina: en peso/peso Compuesto micronizado de la invención 1.0% Lactosa micronizada 99.0! Los ingredientes se muelen, mezclan y empacan en un insuflador equipado con una bomba de dosificación.

EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo 4 - hidroxi - 3 - [ 4 - ( - ( 2 -metoxicarbonilpirrolidin-1-il) -amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; Ingrediente en peso/peso Compuesto de la invención 0.005% Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se mezcla con agua. La formulación después se empaca en un nebulizador equipado con una bomba de dosificación.

EJEMPLO 8 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-carboxiciclopent - 1 -il) amino) -6- (3- (l-metilimidazolin-2-il) fenoxi) -3, 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] benzamidina : Ingrediente % en peso/peso Compuesto de la invención 0.10% Propelente 11/12 98.90! Ácido oleico 1.00% El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante después se vierte en un recipiente para aerosol al que se le coloca una válvula dosificadora.

EJEMPLO 9 (Ensayo in vitro para Factor Xa y Trombina) Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención hacia el factor Xa, trombina y activador de plasminógeno tisular. Las actividades se determinaron como la velocidad inicial de separación del péptido p-nitroalinida por la enzima. El producto de separación, p-nitroanilina, absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M'W.

Reactivos y Soluciones: Sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Grado analítico Baker) Amortiguador de ensayo: Tris HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM y 0.1% de polietilenglicol 6000, pH 7.5.

Enzimas (Enzyme Research Lab.) Solución concentrada de factor Xa humano; 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo, almacenado a -80°C (solución de trabajo (2X) : 106 ng/ml o 2 nM en amortiguador de ensayo, preparar antes de usarse) . 2. Solución concentrada de trombina humana : almacenada a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1200 ng/ml o 40 nM en amortiguador de ensayo, preparar antes de usar) . 3. Activador de plasminógeno tisular humano (tPA) (Two chains, Sigma) solución concentrada: 1 mg/ml, almacenada a -80°C (solución de trabajo (2X) : 1361 ng/ml en amortiguador de ensayo, preparar antes de usar) .

Sustratos cromogénicos (Pharmacia Hepar Inc.) : ?l Solución concentrada de S2222 (ensayo de FXa) : 6 mM en H20 desionizada, almacenar a 4°C (solución de trabajo (4X) : 656 µM en amortiguador de ensayo) . Solución concentrada S2302 (ensayo de trombina) : 10 mM en H20 desionizada, almacenada a 4°C (solución de trabajo (4X) : 1200 µM en amortiguador de ensayo) . 3 Solución concentrada S2288 (ensayo tPA) : 10 mM en H20 desionizada, almacenada a 4°C (solución de trabajo (4X) : 1484 µM en amortiguador "de ensayo) .

Solución concentrada de compuesto inhibidor estándar: 5 mM en DMSO almacenado a -20 °C.

Soluciones concentradas de compuestos de prueba (compuestos de la invención) : 10 mM en DMSO, almacenado a -20 °C.

Procedimiento de ensayo: Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pozos en un volumen total de 200 µl . Los componentes del ensayo estuvieron en una concentración final de Tris HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl2 2.5 mM, 0.1% de polietilenglicol 6000, pH 7.5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y la enzima y el sustrato, a las siguientes concentraciones: (1) factor Xa 1 nM y S2222 164 µM; (2) trombina 20 nM y S2302 300 µM; y (3) tPA 10 nM y S2288 371 µM. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo fueron desde 5 µM hasta 0.021 µM en una dilución 1 a 3. La concentración de los compuestos de prueba en el ensayo típicamente se encontraba desde 10 µM hasta 0.041 µM en una dilución 1 a 3. Para las pruebas de potencia de los compuestos, las concentraciones utilizadas en el ensayo de factor Xa se diluyeron adicionalmente 100 veces (100 nM a 0.4i hM) o 1000 veces (10 nM a 0.041 nM) . Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son iguales a sus valores de _ bajo las presentes condiciones de ensayo. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente. La primera etapa en el ensayo fue la preparación de las soluciones concentradas del compuesto de prueba 10 M en DMSO (para la prueba de potencia de los compuestos, las soluciones concentradas 10 mM se diluyeron adicionalmente hasta 0.1 ó 0.01 mM para el ensayo de factor Xa) , seguido por la preparación de las soluciones de trabajo de los compuestos de prueba (4X) por diluciones seriadas de soluciones concentradas 10 mM con Biomek 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96 pozos profundas, como sigue : (a) Se prepara una solución de trabajo 40 µM al diluir la solución concentrada 10 mM 1 a 250 en amortiguador de ensayo en 2 etapas: 1 a 100 y 1 a 2.5. (b) Se realizan otras cinco diluciones seriadas (1:3) de la solución 40 µM (600 µl para cada concentración) . Se utilizaron en el ensayo un total de seis soluciones de compuesto de prueba diluidas. El compuesto inhibidor estándar (concentrado 5 mM) o DMSO (control) se llevaron a través de las mismas etapas de dilución a las descritas en lo anterior para los compuestos de prueba . La siguiente etapa en el ensayo fue suministrar 50 µl de soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) (desde 40 µM hasta 0.164 µM) por duplicado, a placas de microtitulación con Biomek o MP204. A esto se agregan 100 µl de solución de trabajo de enzima (2X) con Biomek o MP204. Las soluciones resultantes se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos. A las soluciones se les agrega 50 µl de solución de trabajo de sustrato (4X) con Biomek o MP204.

Se midió la cinética enzimática a 405 nm a intervalos de 10 segundos durante cinco minutos en un lector de placa THERMOmax a temperatura ambiente .

Cálculo de Kj. de los compuestos de la invención: Se calcularon las velocidades de enzima como mOD/min en base en las lecturas de los primeros dos minutos. Se determinaron los valores CI50 al ajustar los datos a la ecuación log-logit (lineal) o a la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de trabajo EXCEL. Después se obtuvieron los valores Ki al dividir CIfC entre 2. Habitualmente, los valores Ki (factor Xa) menores de 3 nM se calcularon a partir de la ecuación de Morrison. Los compuestos de la invención, cuando se probaron en este ensayo, demostraron la capacidad selectiva para inhibir el factor Xa humano y la trombina humana.

EJEMPLO 10 (Ensayo in vitro para Protrombinasa Humana) Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir protrombinasa. La protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de protrombina para proporcionar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como el intermediario. Este ensayo es un ensayo de punto final o titulación. La actividad de la protrombinasa se mide por actividad de trombina (uno de los productos de reacción) o por la cantidad de trombina formada/tiempo en base en una curva estándar de trombina (nM versus mOD/min) . Para la determinación de la CI53 (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se expresa por actividad de trombina (mOD/min) .

Materiales Enzimas Solución de trabajo de factor Va humano (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110) : 1.0 mg/ml en glicerol al 50%, CaCl2 mM, almacenado a -20°C. Solución de trabajo de factor Xa humano (Enzyme Res. Lab. cat# HFXa 1011): 0.281 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA), almacenado a -80°C. Solución de trabajo de protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab., Cat# HP1002) : FU diluido a 4.85 mg/ml en amortiguador de ensayo (sin BSA) almacenado a -80 °C.

Vesículas de fosfolípidos (PCPS) : Se prepararon vesículas PCPS (80% de PC, 20% de PS) por modificación del método reportado por Barenholz et al., Biochemistry (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810. Fosfatidilserina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032) : 10 mg/ml en cloroformo, purificado de cerebro, almacenado a -20°C bajo nitrógeno o argón. Fosfatidilcolina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#850457) : 50 mg/ml en cloroformo, palmitoil-oleoil 16:0-18:1 sintético, almacenado a -20°C bajo nitrógeno o argón.

Solución de trabajo Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat#238L, 50 µmoles, almacenadas a temperatura ambiente) : disolver 50 µmoles en 10 ml de H20 desionizada. BSA (Sigma Chem Co . , Cat# A-7888, Fracción V, grado RÍA) . Amortiguador de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH' 7.5, NaCl l50 mM, CaCl, 2.5 mM, 0.1% de PEG 6000 (BDH), BSA al 0.05% (Sigma, Fr.V, grado RÍA) .

Para ensayo en una placa, se preparan las siguientes soluciones de trabajo: 1. Complejo de protrombinasa: (a) PCPS 100 µM (27.5 µl de concentrado PCPS (4.36 mM) diluido hasta 1200 µl final con amortiguador de ensayo. (b) factor humano Va 25 nM: 5.08 µl de concentrado Va (1 mg/ml) diluido hasta 1200 µl finales con amortiguador de ensayo. (c) factor Xa humano 5 pM: concentrado de factor Xa diluido (0.281 mg/ml) 1:1,220,000 con amortiguador de ensayo. Preparar por lo menos 1200 µl .

Se combinan volúmenes iguales (1,100 µl) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se deja reposar a temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y se utiliza inmediatamente o se almacena en hielo (se lleva a temperatura ambiente antes de usarse) .

Protrombina humana FII) 6 µM: diluir 124 µl de concentrado de FII (4.85 mg/ml) hasta 1400 µl finales con amortiguador de ensayo. 3 EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo: 0.8 ml de EDTA 0.5 M (pH 8.5) más 19.2 ml de amortiguador de ensayo. Spectrozyme-TH 0.2 mM/amortiguador EDTA: 0.44 ml de concentrado de SPTH (5 mM) más 10.56 ml de EDTA 20 mM/amortiguador de ensayo. 5 Compuestos de prueba (compuestos de la invención) : Preparar una solución de trabajo (5X) a partir del concentrado 10 mM (DMSO) y realizar una serie de diluciones 1:3. Los compuestos se ensayan a 6 concentraciones por duplicado.

Condiciones de ensayo y procedimiento La reacción de protrombinasa se realiza en 50 µl finales de mezcla que contiene PTasa (20 µM de PCPS, 5 nM de hfVa y 1 pM de hFXa) , factor II humano 1.2 µM y concentración variable de los compuestos de prueba (intervalo de concentración de 5 µM a 0.021 µM o menor) . La reacción se inicio por reacción de PTasa y se incubó durante 6 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por reacción de EDTA/amortiguador hasta 10 mM finales. La actividad de trombina (producto) posteriormente se midió en presencia de 0.1 mM de Spectrozyme-TH como sustrato a 405 nM durante 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a temperatura ambiente en un lector de microplaca THEROmax. Las reacciones se realizaron en placas de microtitulación de 96 pozos. En la primera etapa del ensayo, se agregó a las placas por duplicado 10 µl de compuesto de prueba diluido (5X) o de amortiguador. A cada pozo se agregaron después 10 µl de protrombina (hFII) (5X) . Posteriormente se agregaron a cada pozo 30 µl de PTasa, y se mezclaron durante aproximadamente 30 segundos . Después las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 6 minutos.

En la siguiente etapa, se agregó a cada pozo 50 µl de EDTA 20 mM (en amortiguador de ensayo) para detener la reacción. Las reacciones resultantes después se mezclaron durante aproximadamente 10 segundos. Después se agregaron a cada pozo 100 µl de Spectrozyme 0.2 mM. La velocidad de reacción de trombina se midió posteriormente a 405 nm durante 5 minutos, a intervalos de 10 segundos en un lector de microplaca Molecular Devices.

Cálculos: La velocidad de reacción de trombina se expresó como mOD/min, utilizando lecturas de OD a partir de reacción de cinco minutos. Se calcularon los valores CI50 con el programa de ajuste de curvas log-logit. Los compuestos de la invención demostraron capacidad para inhibir protrombinasa cuando se probaron en este ensayo.

EJEMPLO 11 (Ensayo in vivo) El siguiente ensayo demuestra la capacidad de los compuestos para actuar como anticoagulantes. Se anestesió a ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg, i.p.) y se prepararon para cirugía. Se canuló la arteria carótida izquierda para la medición de la presión sanguínea así como para tomar muestras de sangre y monitorear las variables de coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) ) . Se canuló la vena de la cola con el propósito de administrar los compuestos de prueba (es decir, los compuestos de la invención y los estándares) , y la infusión de tromboplastina. Se abrió el abdomen vía una incisión en la línea media, y se aisló la vena cava abdominal por una distancia de 2-3 cm distal a la vena renal. Todas las ramificaciones venosas en este segmento de 2-3 cm de la vena cava abdominal se ligaron. Después de toda la cirugía, se permitió que los animales se estabilizaran antes de comenzar el experimento. Los compuestos de prueba se administraron como un bolo intravenoso (t=0) . Tres minutos después (t=3) se inicio una infusión de tromboplastina de 5 minutos. Dos minutos dentro de la infusión (t=5) se ligó la vena cava abdominal en ambos extremos, proximal y distal. El vaso se dejo en su lugar durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se abrió longitudinalmente, se removieron cuidadosamente los coágulos (en caso de haberlos) y se pesaron. Se realizó un análisis estadístico de los resultados utilizando la prueba de clasificación con signo variados concidente de ilcoxin. Los compuestos de la invención, cuando se probaron en este ensayo, demostraron la capacidad para inhibir la coagulación de la sangre.

Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe entenderse por aquellos familiarizados en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y que se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptarse a una situación particular, material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso, al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones se pretende que se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas a la presente.

Claims

REIVTNDIC?CIONES

1. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: (i; (n: (V) , (VI) , en donde : A es - C (R8 ) = o -N= ; Z1 y Z2 son independientemente -0- , -N (R9) - , -S - , -S (0) - , - S (0) 2- , o -0CH2- ; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR9, -C(0)0R9, -C (O) N(R9) R10', -N(R9)R10, -N(R9)C(0)R9, o -NÍHÍSÍO)^1 R2 es -C(NH)NH 2' -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)OR12, -C(NH)N(H)C(0)R9, -C(NH)N(H)S(0)2R12, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R9 ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR9, -C (O) N (R9) R10, -Rxl-C(0)N(R9)Rx°, -CH(0H)C(0)N(R9)R10, -N(R9)RX\ -R1X-N (R9) Rx0, -C(0)0R9, -Ru-C(0)0R9, -N (R9) C (0) R9, (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R9)R10, -C(0)0R9, -C (0) N (R9) Rx0, -C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)RX0, -N (R9) C (0) N (R9) R10, -N (R9) C (0) R10 o -N(R9)S(0)2R12, R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) )n-R13 (en donde n es 0 a 4), -0-(C(R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4) , o -N(RX4)RXS; R8 es hidrógeno, alquilo o halo; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (Rx0)m-R16 (en donde m es 0 a 4) y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (0) N(R9) R10,- 0 R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10))m-R15 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (O) N(R9) R10; R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene desde 3 hasta 15 miembros en el anillo que incluye carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -C (R9) (R10) ) ra-R16 (en donde m es 0 a- 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (0) N(R9) R10; y R16 es -C(0)0R9 o -C (0) N (R9) R10; con la condición de que cuando R7 es -N (R9) - (C (R9) (Ri0)n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9; cuando R7 es -0- (C (R9) (R10) ) n-R13 (en donde n es O) , R13 no puede ser fenilo, naftilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido por ,-C(0)0R9; y cuando R7 es -N(R14)R15, R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, no pueden ser piperazinilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9,-como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de la fórmula (I) : como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -O-, -S-, o -OCH2-,-R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2OR12, o -C (NH) N (H) C (O) R9, R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (0) N (R9) R10, -N(R9)R10, (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o (1,2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0 a 4) ; cada R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (R10)ra-R?s (en donde m es 0 a 4) y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (0) N (R9) R10; o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y atasufrß pueden op_ion_lmßr?te ee¡t_.r oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10))m-R16 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R1 •; y R16 es -C(0)OR9 o -C (O) N(R9) R10.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -0-; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C (NH) N (H) C (O) R9 ; R3 es (1 , 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1,2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1 , 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo, R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0 a 4 ) ,-cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y en donde los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, O -C (O) N (R9) R1"; y R16 es -C(0)R9 o -C (O) N (R9) R10.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -0- ; R1 es hidrógeno o -OR9 ; R2 es -C (NH) NH2 ; R3 es (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo; R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) ) n-R13 (en donde n es 0 ) ; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; R13 es un sistema de anillo carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutilo, norborneno, norbornano y adamantilo, y en donde el sistema de anillo está sustituido por -C(C(R9) (R10) )m-R:' (en donde m es 0) y opcionalmente sustituido por hidroxi, -N(Ra)R1 , -C(0)0R9, o -C(0)N(R9)R10; y Rld es -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 es l-metilimidazolin-2-ilo; y R5 y R6 son ambos fluoro.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona de los siguientes : 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclopent-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3, 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] benzamidina ; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (_V- (1,3-dicarboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxiciclopropil-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3 - (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin -2 -il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 - il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropiridin -2 -il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-3.-il) amino) -6-(3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2 -il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (l-carboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2 -il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N- (l,3-dicarboxiciclohex-4-il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (N- ( 1 , l-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (A- (N- (2-carboxinorbornan-3-il) amino) - 6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- (1-carboxibiciclo [2.2.2] oct-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (l-carboxiciclopent-2 -il) amino) -6- (3- (1 -metil ) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] bénzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N- etil-N- (1-etoxicarboxiciclopent-2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (_V-metil-iV- (1, 3-dicarboxiciclopent-1-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin- 2 - il ) oxi] benzamidina ,- 4-hidroxi-3- [ (4- (N- etil-N- (1-carboxiciclopropil-l- il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1-carboxiciclopent-l-il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -.hidroxi -3- [ (4- (IV- me til -27- (1-etoxicarboxiciclopent-1 -il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3,5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (_7-metil-27- (l-carboxiciclohex-2-il) amino) - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3 - [ (4- ( N- me t i 1 - N- ( 1 -carboxiciclohex-3 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (l-carboxiciclohex-4 -il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (N-metil-N- (1, 3-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin- 2 - il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (17- me til -27- (1, l-dicarboxiciclohex-4-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (27-metil-27- (2-carboxinorbornan-3 - il ) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4 - h i d r o x i - 3 - [ ( 4 - ( 2V- m e t i l - 2V- ( 1 -carboxibiciclo [2.2.2] oct -2-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: 4-hidroxi-3- [ (4-N-metil-N- (1-carboxiciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (1-etoxicarbonilciclopent-l-il) amino) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -0- ; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (0) 2R12 o -C (NH) N (H) C (O) R9 ; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo; R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0 a 4); cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo, que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (0) N (R9) R10; y R16 es -C(0)R9 o -C (O)N(R9) R10.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -0-, -S-, o -0CH2-,-R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (0) 2R12 o -C (NH) N (H) C (0) R';',- R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (O) N (R9) R10 , (1,2)-tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); Rs y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -0-(-C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0 a 4); cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocílico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, en donde los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocílico está sustituido por -C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4), y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo,' haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C(0)N(R9)R10; o R16 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo que incluyen carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático y está sustituido por -(C(R9) (R10))m-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)OR9 o -C (0) N(R9) R10.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; R1 es hidrógeno o -OR9 ; R2 es -C (NH) NH2 , -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C (NH) N (H) C (0) R9 ; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo; R7 es -0(C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0 a 4); cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono-, bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, el cual puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, en el que los átomos de carbono opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -C(R9) (R10)ra-R16 (en donde m es 0 a 4), y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)R9 o -C(0)N(R9)R10.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo; R7 es -0-(C(R9) (R10))n-R13 (en donde n es 0); cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; R13 es un sistema de anillo carbocíclico que se selecciona del grupo que consiste de- ciclopentilo, ciciohexilo, ciclobutilo, norborneno, norbornano y adamantilo, y en donde el sistema de anillo está sustituido por -C(R9) (R10))m-R16 (en donde m es 0), y está opcionalmente sustituido por hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C(0)N(R9)R10; y R16 es -C(0)N(R9)R10.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 es l-metilimidazolin-2-ilo; y Rs y Rs son ambos fluoro.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: 4 -hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclopent-2-il) oxi -6- (3-(1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclohex-2-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclohex-4-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-dicarboxiciclopent-3-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxiciclobut-3-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 1-carboxi-l-hidroxiciclobut -3 -il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (2-carboxinorbornan-3 -il) oxi-6- (3- ( 1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3, 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonil-2-hidroxicilohexa-3 , 5-dien-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) -imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- ( 1-met oxicarboni lciclohex- 1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il)oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (1 -me tox ica rbonil- 1-metil -2 -etenilciclohex-2-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3, 5-difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropir idin- 2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-metoxicarbonilf luoren-9-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin- 2 -il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-metoxicarbonil-2-clorof luoren-9-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-3 , 4, 5-trihidroxiciclohex-1- il) oxi-6 - (3- (1-metil) imidazolin- 2 -il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-metoxicarbonilcicloprop-l-il) oxi-6- (3 - (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il)oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (1-metoxicarbonilciclohept-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il)oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [(4- (l-metoxicarbonilciclopent-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [3.2.1] oct- l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (metoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-metoxicarbonil-2-hidroxiciclobut- 1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -difluoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4 -metoxicarbonilbiciclo [2.2.1] hept-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -metoxicarboniladamant-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il)ox¿] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxi-2-hidroxiciclohexa-3 , 5-dien-1-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazol in- 2 -il ) fenoxi -3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxiciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1- metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-l-metil-2-etenilciclohex- 2-il)oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxiciclohex-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (9-carboxif luoren-9-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin-2-il) oxi] -benzamidina ; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (9-carboxi-2-clorof luoren-9-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (l-carboxi-3 , 4 , 5-trihidrociclohex-l-il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxicicloprop-l-il) oxi-6- (3- (1-métil) imidazolin-2-il) f enoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina ; 4 -hidroxi -3- [ (4- (1-carboxiciclohept-l-il) oxi-6- (3-(1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (1-carboxiciclopent-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxibiciclico [3.2.1.] oct-1- il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3- [ (4- (4 -carboxibiciclo [2.2.2]oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi- 3- [ (4- (3 -carboxibiciclo [2.2.2]oct-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- ( 1 -carboxi-2 -hidroxiciclobut - 1 -il) oxi - 6 - (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4 -hidroxi -3 - [ (4- (3 -carboxibiciclo [2.2.1] hept-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5 -dif luoropiridin-2-il) oxi] -benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (carboxibiciclo [2.2.1] hept-l-il) oxi-6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] -benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (3-carboxia'damant-l-il) oxi- 6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin- 2-il) oxi] -benzamidina.

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son independientemente -O-, -S-, o -OCH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo o OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C (NH) N (H) C (O) R9; R3 es ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (O) N (R9) R10, -N(R9)R10, (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R7 es -N(R14)R15; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo en el carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre opcionalmente pueden estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por - (C(R9) (R10) )ra-R16 (en donde m es 0 a 4) , y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)0R9 o -C(0)N(R9)R10.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O-; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) S (O) 2R12 o -C (NH) N (H) C (O) R9; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1,2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) ; R4 es hidrógeno; R5 y R6 son cada uno halo; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de sistema heterocíclico que se selecciona del grupo que consiste de dihidrosoquOnilinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, azetidenilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo y 2-oxopiperazinilo; y R16 es -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: A es -N=; Z1 y Z2 son cada uno -O- ; R1 es hidrógeno o -OR9; R2 es -C(NH)NH2; R3 es (1, 2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por metilo), (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por metilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por metilo) ; R4 es hidrógeno; Rs y R6 son cada uno halo; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo; y R16 es -C(0)OR9 o -C(0)N(R9)R10.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, benciloxi o hidroxi; R3 es l-metilimidazolin-2-ilo; y R5 y R6 son ambos fluoro.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se selecciona de los siguientes : 4-hidroxi-3- [ (4- (2 -carboximetil -3 -oxop iperaz in-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (A- (3-carboxidihidroisoquinolin-2-il-6- (3 - (1-metil) imidazolin- 2 -il ) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2 -il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (6-carboxi-2-azabiciclo [2.2.1] hept-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -carboxitetrahidroisoquinolin-2-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (3 -carboxiacet idin- 1-il ) -6- (3 - (1-me til) imidazolin-2-il) fenoxi -3,5 -difluorop iridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (4-carboxitiazolidin-3-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-difluoropiridin-2-il ) oxi] benzamidina ; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxipirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3, 5-dif luoropiridin-2-il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (A- (metoxicarbonilpirrolidin-1-il) -6- (3 - (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin -2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5 -dif luoropir idin -2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2 -carboxi-4 -hidroxipirrolidin- 1-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi-3 , 5-dif luoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; y 4 -hidroxi -3- [ (4- (4-carboxi-5, 5-dimetiltiazolidin-3 -il) -6- (3- (1-metil) imidazolin- 2-il) fenoxi -3 , 5-dif luoropir idin-2-il) oxi] benzamidina.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona de los siguientes : 4-hidroxi-3- [ (4- (2-carboxipirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3, 5 -di f luoropir idin- 2 -il) oxi] benzamidina; 4-hidroxi-3- [ (4- (2-metoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin-2 -il) oxi] benzamidina; y 4-hidroxi-3- [ (4- (2-etoxicarbonilpirrolidin-l-il) -6- (3- (1-metil) imidazolin-2-il) fenoxi -3 , 5-difluoropiridin- 2-il) oxi] benzamidina .

21. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de un humano que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica, posición la cual está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de las siguientes fórmulas : (I) :ID en donde : A es -C(R8)= o -N=; Tr y Z2 son independientemente -O-, -N(R9)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, o -0CH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR9, -C(0)ORs, -C (O) N (R9) R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(0)R9, o -N(H)S(0)2R12; R2 es -C(NH)NH 2/ -C(NH)N(H)OR9, -C(NH)N(H)C(0)0R 12 -C(NH)N(H)C(0)R9, -C(NH)N(H)S(0)2R12, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R9 ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR9, -C (O) N (R9) R10, -R11-C(0)N(R9)R10, -CH(OH)C(0)N(R9)R10, -N(R9)R10, -Rxl-N (R9) R10, -C(0)OR9, -Ru-C(0)OR9, -N (R9) C (O) R9, (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); Rs y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R9)R10, -C(0)OR9, -C (O) N (R9) R10, -C(0)N(R9)CH2C(0)N(R9)R10, -N (R9) C (O) N (R9) R10 , -N(R9)C(0)R^ o R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) )n-R13 (en donde n es 4) , -0-(C(R9) (R10)p-R13 (en donde n es 0 a 4) , o -N(R14)R15; R8 es hidrógeno, alquilo o hale-cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilamino-carbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (O) N(R9) R10; o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tri-cíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10))m-R16 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10,- R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene desde 3 hasta 15 miembros en el anillo que incluye carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10))m-R16 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10; y R16 es -C(0)OR9 o -C (O) N (R9) R10; con la condición de que cuando R7 es -N (R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo o piperidinilo sustituido por -C(0)OR9; cuando R7 es -O- (C (R9) (R10) ) n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido por -C(0)0R9,- y cuando R7 es -N(R14)R15, R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, no pueden ser piperazinilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9,-como un estereoísómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Un método para tratar a un humano que tiene un estado de enfermedad definido por actividad trombótica, método el cual está caracterizado porque comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de las siguientes fórmulas: (i: (ID , (V) , (VI) en donde : A es -C(R8) = o -N=; Z1 y Z2 son independientemente -0-, -N(R9)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -OCH2-; R1 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo, nitro, -OR9, -C(0)0R9, -C (O) N (R9) R10, -N(R9)R10, -N(R9)C(0)R9, o -N(H)S(0)2R12; R¿ es -C(NH)NH 2 ' -C(NH)N(H)0R9 -C(NH)N(H)C(0)0R12, -C(NH)N(H) C(0)R9, -C(NH)N(H) S(0)2R12, o -C (NH) N (H) C (O) N (H) R9 ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, ureido, guanidino, -OR9, -C(NH)NH2, -C (NH) N (H) OR9, -C (O) N (R9) R10, -R11-C(0)N(R9)R10, -CH(0H)C(0)N(R9)R10, -N(R9)R10, -Rlx-N (R9) R10, -C(0)0R9, -Ru-C(0)OR5, -N (R9) C (O) R9, (1,2) -tetrahidropirimidinilo (opcionalmente sustituido por alquilo) , (1, 2) -imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo), o (1, 2) -imidazolinilo (opcionalmente sustituido por alquilo); R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, nitro, -N(R9)R10, -C(0)0R9, -C (O) N (R9) R10, -C(0)N(R9)CH2C(0)N(R9)R10, -N (R9) C (O) N (R9) R10, -N (R9) C (0) R10 o -N(R9)S(0)2R12, R7 es -N(R9) - (C(R9) (R10) )n-R13 (en donde n es 0 a 4), -0-(C(R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0 a 4), o -N(R14)R15; R8 es hidrógeno, alquilo o halo; cada uno de R9 y R10 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R11 es una cadena alquileno lineal o ramificada; R12 es alquilo, arilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monsalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) , o aralquilo (opcionalmente sustituido por halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo', aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo) ; R13 es un sistema de anillo carbocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene 3 a 15 átomos de carbono el cual puede estar parcial o completamente saturado, o ser aromático, en donde los átomos de carbono pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo carbocíclico está sustituido por -(C(R9) (R10)m-R16 (en donde m es 0 a 4) y está opcionalmente sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)OR9, o -C (O) N (R9) R10; o R13 es un sistema de anillo heterocíclico mono- bi- o tricíclico que contiene de 3 a 15 miembros en el anillo y que incluye carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar saturado parcial o completamente, o ser aromático, y está sustituido por -C(R9) (R10) ) ra-R16 (en donde m es 0 a 4), y opsionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (0) N(R9) R10; R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, forman un sistema de anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico que contiene desde 3 hasta 15 miembros en el anillo que incluye carbono y 1 a 3 heteroátomos adicionales que se seleccionan de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde los átomos de carbono, nitrógeno o azufre se pueden oxidar opcionalmente y en donde el sistema de anillo heterocíclico puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático, y está sustituido por -C (R9) (Rxo) ) m-R16 (en donde m es 0 a 4), y opcionalmente está sustituido por alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, -N(R9)R10, -C(0)0R9, o -C (0) N (R9) R10; y R16 es -C(0)0R9 o -C (0) N (R9) R10; con la condición de que cuando R7 es -N(R9) - (C (R9) (R10)n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9; cuando R7 es -0- (C (R9) (R10) ) n-R13 (en donde n es 0) , R13 no puede ser fenilo, naftilo, piperidinilo o pirrolidinilo sustituido por -C(0)0R9; y cuando R7 es -N(R14) R15, R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno, no pueden ser piperazinilo o piperidinilo sustituido por -C(0)0R9; como un estereoisómero único o una mezcla de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.