MXPA99001574A - Indolcarboxamidas fusionadas, ligandos especificos del subtipo del receptor de dopamina - Google Patents
Indolcarboxamidas fusionadas, ligandos especificos del subtipo del receptor de dopaminaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Se describen compuestos de fórmula (I) o las sales de adiciónácidas aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde (a) representa un anillo aromático o alicíclico;R1 y R2, son los mismos o diferentes y representan hidrógeno,alquilo de 1 a 6átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi, de 1 a 6átomos de carbono, -02CRï, -NHCOR', -COR', -SomR', en donde R'es alquilo con 1 a 6átomos de carbono en donde m es 0, 1 o 2;o R1 y R2 representan independientemente -CONR'R', o -NR'R'', en donde R'y R''representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono o -COR'''en donde R'''es alquilo de 1a 6átomos de carbono;R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6átomos de carbono;y R representa un grupo azacicloalquilalquilo, los cuales compuestos sonútiles en el tratamiento de desordenes efectivos tales como ezquisofrenia, depresión, pacedimiento de Alzheimer, desórdenes del movimiento tal como Parkinson, y distonia, y otros padecimientos que responden al bloqueo dopaminérgico, tal como los padecimientos por abuso de sustancias y padecimientos compulsivos obsesivos. Además, los compuestos de esta invención sonútiles en el tratamiento de efectos colaterales extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales.
Description
- - •sINDO CARBOXAMIDAS FUSIONADAS; LIGANDOS ESPECÍFICOS DEL SUBTIPO DEL RECEPTOR DE DOPAHIDA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención
Esta invención se refiere a los derivados de indolcarboxamidas los cuales selectivamente se unen a los subtipos del receptor de dopamina del cerebro. Más específicamente, se relaciona a indolcarboxamidas fusionadas tales como las carbozolcarboxamidas , tetrahidrocarbazolcarboxamidas y cicloal«quilindolcarboxamidas fusionadas y a composiciones farmacéuticas «que comprenden tales componentes. Se refieren además al uso de tales compuestos en el tratamiento o prevención de varios desordenes neuropsicologicos tales como la esquizofrenia y otros desordenes del sistema nervioso central.
Descripción de la Técnica Relacionada
El efecto terapéutico de los antipsicóticos convencionales, vistos como neurolepticos, se cree en general que se ejerce a travéz del bloqueo de los receptores de dopamina. De cualquier modo, los neurolepticos son frecuentemente - -responsables de efectos secundarios extrapiramidales indeseables
(EPS) y discinesias tardías que se atribuyen al bloqueo de los receptores D2 en la región estriada del cerebro. El subtipo receptor D3 de la dopamina ha sido recientemente identificado (So oloff et al. Nature, 347, 146 (1990)) . Su única localización en las áreas limbicas del cerebro y su reconocimiento diferencial de varios antipsicóticos sugieren que el receptor D3 quizas juegue un mayor papel en la etiología de la esquizofrenia. Los antagonistas D3 selectivos quizas sean un antipsicótico efectivo libre de los efectos secundarios mostrados por los neurolepticos convencionales. Los componentes de la presente invención demuestran una alta afinidad y selectividad en la unión del subtipo receptor D3. Estos quizas sean de potencial uso en el tratamiento de la esquizofrenia, depresión psicótica y mania. Otras enfermedades mediados por dopamina tales como el mal de Parkinson y discinesias tardías quizás sean tratadas directa o indirectamente por modulación de los receptores D3.
La patente U.S. No. 5,395,835 revela que la N-aminoalquilo-2-naptalamidas tienen afinidad a los receptores Dde la dopamina. Los componentes de la presente invención difieren significativamente de esta previa técnica en que estas poseen una subestructura de dibenzofurancarboxamida .
- - La patente U.S. No. 3,932,456 revela los compuestos de la fórmula :
en donde cada R1 y R2 es hidrogeno alquilo (inferior) , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono teniendo la insaturación de vinilo en otro que la posición-1 del grupo alquenilo, ó Ra y R2 tomado junto con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos es pirrolidin, piperidino, N- (inferior) alquilpiperazino, o monopolio; cada A es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono y su separación es adyacente a Y y nitrógeno amino por una cadena alquileno de menos de 2 átomos de carbono; cada Y es oxigeno, o N-R en donde R es hidrogeno, metil o etilo, y R3 es hidrogeno o alquilo (inferior) primario o secundario; o sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de estas . Estos compuestos han expresado ser útiles farmacéuticos para prevención o inhibición de infecciones virales . La solicitud internacional WO94/14773 revela los componentes tienen afinidad para el receptor similar al 5-HT? y utilidad en el tratamiento de migraña. Estos componentes en esta aplicación tienen la siguiente formula: en donde R? representa un halógeno, un alquilo C1 4 , hidroxido , N02 , -NR4R5 , R4R5NCO (CH2 ) m- , R4R5NS02 (CH2 ) m- , R,C0NH (CH2) - , o R, SO , (CH2 ) - , R y R, cada uno independientemente representa hidrogeno o alguilo C1_4 o N4R5 representa un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; R6 representa hidrogeno o alquilo C14, R7 representa alquilo C14, m es cero, 1, o 2; n es cero o de 1 a 5; R2 y R3 cada uno independientemente representa hidrogeno, alquilo C16 o benzilo o -NR2R3 representa un pirrolidino, piperidino ó un anillo hexahidroazepino; y A representa un enlace, una cadena alquileno Ca_s o una cadena alquenilo C35 en donde el doble enlace no esta adyacente al átomo de nitrógeno . Murray et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 5: 219 (1995), describe 4-carboxamidobifenilos y dice que tienen afinidad con el receptor D3 de la dopamina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención provee novedosos componentes de Formula 1 los cuales interactuan con los subtipos del receptor de la dopamina. De esta manera, la invención provee componentes de la Formula general 1 útiles en el tratamiento y/o prevención - -de varios desordenes neuropsicológicos. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Formula 1.
La invención además se relaciona con el uso de tales compuestos y composiciones en el tratamiento de desordenes afectivos tales como esquizofrenia, depresión, Mal de Alzheimer y ciertos desordenes de movimiento tales como Parkinson y distonia. Los componentes de esta invención son útiles también en el tratamiento de efectos secundarios extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales. Además los componentes de la presente invención son útiles para el tratamiento de otros desordenes los cuales responden al bloqueo dopaminergico tales como el abuso de sustancias y desordenes obsesivo-compulsivos.
Puesto que los receptores D3 de dopamina están concentrados en el sistema limbico (Taubes, Science, 265: 1034 (1994)) los cuales controlan la cognición y la emoción, los compuestos que interactuan con estos receptores son también útiles en el tratamiento de desordenes cognitivos. Tales desordenes influyen déficits cognitivos los cuales son un componente significante de los sintomas negativos de la esquizofrenia (retirada social e insensibilidad) . Otros desordenes incluyen deterioro de la memoria o desordenes de déficit de atención - -pueden ser tratados también con los componentes de esta invención los cuales interactuan específicamente con el subtipo receptor D3 de dopamina.
Además los componentes de esta invención son útiles en el tratamiento de depresión, memoria deteriorada o Mal de Alzheimer por la modulación de los receptores D3 los cuales selectivamente existen en el área limbica que se sabe controlan las funciones cognitivas y las emociones. Los corapuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de otros desordenes que responden al bloqueo dopaminergico tal como el abuso de sustancias (Caine y Koob, Science, 260: 1814 (1993)) y desorden obsesivo compulsivo (Goodman et al; Clin. Psychopharmacol; 7: 35 (1992)). Los compuestos de la invención interactuan con los subtipos receptores de dopamina resultando la actividad farmacológica de estos compuestos .
Por consiguiente, una amplia modalidad de la invención se dirige a un compuesto de la Formula 1:
- -o las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de eso; en donde: T: representa
donde Ra y Rb independientemente representa hidrogeno, alquilo Cy 6 , hidróxido, alcoxi C?-C6 o amino mono-o disubstituido con alquilo C^Cg y n es un entero de uno a cuatro; R? y R2 son el mismo o diferente y representa hidrogeno. C -Cg alquilo, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, triflurometil, triflurometoxi, C1-Cß alcoxi, -02CR' , -NHCOR', -COR', o -SOmR', donde R' es C^Cj alquilo y donde m es 0, l o 2; o R? y R2 independientemente representa -CONR'R" O -NR'R" donde R' y R" independientemente representan hidrogeno o C -C6 alquilo; R3 es hidrogeno, alquilo C^C,., o -COR"' donde R'" es C-C alquilo; R4 es hidrogeno o alquilo C1-C6; y R representan en grupo azacicloalquilalquilo.
De esta manera, la invención se relaciona con el uso de - -compuestos de la Formula 1 en el tratamiento y/o prevención de desordenes neuropsicologicos incluyendo, pero no limitado a esquizofrenia, mania, demencia, depresión, ansiedad, conducta compulsiva, abuso de sustancias, disminución de memoria, déficits cognoscitivos. Desordenes motores como
Parkinson y desordenes de movimiento relacionados a el uso de agentes neurolepticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Además de los compuestos de la formula I descrita anteriormente; la invención abarca compuestos de la formula IA:
LA
en donde el anillo A, R1# R2, R3 y R4 están definidos antes por la Formula I; y Rp representa un grupo azacicloalquilalquilo de la formula
en donde Q representa un grupo alquileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es N o C; R5 y R6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C6; o Rs y R6 junto con el anillo de 6 miembros al cual están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros; y W es fenilo, naftilo, 1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro) naftilo o 4-(1, 2-dihidro) indenilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, o benzothienilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C?-C , alcoxi C1-C4, tioalcoxi, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, triflurometilo o triflurometoxi. Los componentes preferentes de la Fórmula IA incluyen aquellos donde R1-R4 son hidrógeno o alquilo y Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono. Otros compuestos preferentes de la fórmula IA son aquellos donde R? y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo, más preferentemente hidrógeno o metilo R4 es hidrógeno, metilo, o etilo, y Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono .
Ademas de los compuestos de la Fórmula I en general descrita anteriormente, la invención incluye compuestos de - -la Fórmula IB general:
IB en donde : el anillo A y R1-R6 son definidos anteriormente en la Fórmula ÍA; y Q,Z y W son definidos anteriormente.
La presente invención abarca compuestos de la Fórmula II:
II donde Ra, R^ n, R , y R1-R4 son definidos anteriormente por la Fórmula ÍA. Los compuestos preferidos de la Fórmula II incluye aquellos donde RyR2 son hidrógeno o alguilo, Ra y ¡^ son hidrógeno, y
Q es alcalino de 3-5 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la Fórmula II son estos donde Ra y Rb son hidrógeno, R? y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo, - mas preferiblemente hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno, metilo, o etilo, Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono, más preferiblemente butileno y W es quinolino, naftilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C?-C4. En más preferidos compuestos de la Fórmula II, Z es nitrógeno, y W es quinolinilo, naftilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta 2 grupos en las posiciones 2 y/o 3 (en relación al punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazina), los grupos se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-C y alcoxi C -C . Los grupos W particularmente preferidos de la Fórmula II son aquellos donde W es naftilo o fenilo opcionalmente substituido con más de dos grupos en las posiciones 2 y/o 3 (en relación a el punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazina) , los grupos seleccionados independientemente de cloro, metilo y metoxi .
La presente invención abarca compuestos de la Fórmula III.
III donde Ra, Rb, R y R?-R4 son definidos anteriormente en la - - Fórmula ÍA. Los compuestos preferidos de la Fórmula III incluye aquellos donde R?-R4 son hidrógeno o alquilo, Ra y Rb son hidrógeno y Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la Fórmula III son aquellos donde Ra y R^ son hidrógeno, R? y R2 son nitrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno, metilo, o etilo, Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono, más preferiblemente butileno, y W es quinolinilo, naftilo, o fenilo opcionalmente substituidos con hasta dos substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4. En compuestos más preferentes de
Fórmula III, Z es nitrógeno, y W es quinolinilo, naftilo o fenilo opcionalmente substituido con hasta dos grupos en las posiciones 2 y/o 3 (relativo al punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazina) , los grupos seleccionados independientemente creados por halógeno, alquilo C-C y alcoxi C1-C4. Los grupos W particularmente preferidos de la Fórmula 111 son aquellos en donde W es naftilo o fenilo opcionalmente substituido con hasta dos grupos en las pocisiones 2 y/o 3 (en relación al punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazina) , los grupos seleccionados independientemente creados por cloro, metilo y metoxi.
La invención también provee compuestos de la Fórmula IV - -
IV en donde Ra, Rb, R , y R?-R4 están definidos anteriormente por la Fórmula ÍA. Los compuestos preferidos de la Fórmula IV incluye estos donde R1-R4 son hidrógeno o alquilo, Ra y B^ son hidrógeno, y Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la Fórmula IV son aquellos donde Ra y R^ son hidrógeno, R? y R2 son hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno, metilo, o etilo, Q es alquileno de 3-5 átomos de carbono, más preferiblemente butileno y W es quinolinilo, naftilo, o fenilo opcionalmente sustituido hasta de 2 substituyentes independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C^C , y alcoxi C?-C4. En compuestos más preferidos de la Fórmula IV, Z es nitrógeno, y W es quinolinilo, naftilo, o fenilo opcionalmente sustituido con más de dos grupos en las posiciones 2 y/o 3 (relativo al punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazina) , los grupos son seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C -C . Los grupos W particularmente preferidos de la Fórmula IV son aquellos en donde W es naftilo o fenilo opcionalmente - -substituido con hasta dos grupos en las pocisiones 2 y/o 3 (en relación al punto de unión del grupo fenilo al anillo piperazin) , los grupos son seleccionados independientemente de cloro, metilo y metoxi. Cuando un compuesto de la invención es obtenido como una mezcla de enantiomeros, estos enantiomeros pueden ser preparados cuando sea deseado, por métodos convencionales tales como la cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, por ejemplo usando una columna quirol HPLC. Los compuestos representativos de la presente invención los cuales están abarcados por la Fórmula 1, incluye, pero no se limita a, los componentes mostrados más adelante en la Tabla ll y las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales aceptables farmacéuticamente no tóxicas, incluyen sales o ácidos tales como el hidroclorico, fosfórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfinico, fórmico, t° luenesulfónico , metanesulfónico, tales como acético, HOOC- (CH 2 TI-COOH donde n es 0-4, y similares. Aquellos especializados en la técnica reorganizan una extensa variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas . La presente invención también abarca profármacos, e.g., profármacos aciladas, de los compuestos de la Fórmula 1. Los especializados en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas las cuales tal vez se empleen para preparar sales - -de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas y prodrogas de los compuestos abarcados en la Fórmula 1. El siguiente sistema numerado es usado para identificar posiciones en la porción del anillo carbazol de los compuestos de la invención:
El siguiente sistema numerado es usado para identificar posiciones en la porción del anillo tetrahidrocarbazol en la porción de los compuestos de la invención:
El siguiente sistema numerado es usado para identificar posiciones en la porción del anillo tetrahidrociclopent (b) índole de los compuestos de la invención:
El siguiente sistema numerado es usado para identificar posiciones en el anillo hexahidrociclopent (b) índole en la porción de los compuestos de la invención:
Por "alquilo" y "alquilo inferior" se indican grupos - -alquilo de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, e.g., alquilo C1-C8. Por "alcoxi inferior" y "alcoxi" se indican grupos alcoxi de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, e.g., alcoxi y 6. Por halógeno se indica un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Por azacicloalquilalquilo se indica una porción de azacicloalquilo, e.g., piperazina o piperidina, ligado vía un átomo de nitrógeno a un grupo alquileno, e.g., metileno, etiieno, o butileno.
Donde la porción azacicloalquilo es piperazin y el grupo alquileno es butileno, el grupo resultante es un grupo piperazinibulilo. Tal grupo tiene la fórmula:
El grupo azacicloalquilo representado por R anterior incluye grupos representados por la fórmula T
donde Z y W están definidos arriba. La fórmula T representa sistemas de anillos heterocíclicos saturados tales como, por ejemplo, piperidinil y piperazinil, - -así como también un sistema de anillos heterocíclicos insaturados tales como, por ej emplo, 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropirinina . Los grupos T preferidos son los siguientes :
donde W está definida arriba. Los grupos W preferidos de la invención son quinolinilo, naftilo, o fenilo substituidos opcionalmente con más de dos substituyentes seleccionados independientemente del halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C?-C4. Estos substituyentes fenilo opcionales están preferiblemente en la posición 2 y/o 3 del grupo fenilo en relación al punto de unión del grupo fenilo al anillo que contiene nitrógeno de 6 miembros. El grupo azacicloalquilo representado por R también abarca grupos de la fórmula:
donde Z y W son definidos arriba y R5 y Rg junto con el anillo de 6 miembros están unidos a los anillos de 5 a 8-miembros. En tales casos y donde Z es hidrógeno, el grupo resultante es un grupo diazabiciclo. ejemplos incluidos 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octano, 3, -diazabiciclo [3.3.1] nonano, - -2, 5 -diazabiciclo [2.2.2] octano, 7, 9-diazabiciclo[4.2.2]decano, y 3, 9-diazabiciclo [3.3.l]nonano.
Los ejemplos representativos de indolecarboxamidas fusionadas de acuerdo a la invención son mostradas en la Tabla 1 más adelante. El número debajo de cada compuesto es su número de compuesto. Cada uno de esos compuestos se puede preparar de acuerdo al esquema de reacciones generales puesto ' más adelante . Los compuestos en la Tabla I tienen la siguiente Fórmula general A:
donde Rc y Rd representan independientemente hidrogeno o un grupo de la fórmula
Oí y R, R3 y R4 son definidos en la tabla - - Tabla 1
Compuesto
La invención también pertenece al uso del compuesto de la
Fórmula I general en el tratamiento de desordenes neuropsicológicos . La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención son indicados por los siguientes ensayos en la afinidad del subtipo receptor de dopamina.
ENSAYO PARA LA ACTIVIDAD DEL LIGANDO RECEPTOR D2 Y D3
Las pelotillas de células COS contienen receptores D2 o D3 producidos recombinantemente de los monos verdes de África fueron usados para los ensayos. La muestra es homogenizada en 100 volúmenes (p/'vol) de 0.05 M Tris HCl neutral a 4 °C y pH 7.4. La muestra es luego centrifugada a 30.000 x g y resuspendida y rehomogenizada. La muestra es luego centrifugada como se describe y la muestra del tejido final es congelada hasta su uso. El tejido es resuspendido 1:20 (peso/vol) en 0.05 M Tris HCl neutral conteniendo 100 raM NaCl. Las incubaciones son llevadas a cabo a 48°C y contienen 0.4 ml de muestra de tejido, 0.5 nM 3H-YM 09151-2 y el compuesto de interés en una total incubación de 1.0 ml. Los ligandos no específicos son definidos como la los ligandos basados en la presencia de 1 mM spiperon; sin más adiciones, el logando no específico es menos del 20% de el ligando total. Las características del ligando del compuesto representativo de la invención de subtipos de receptores D2 y D3 son mostrados en la Tabla 2 para el homogeneizado del cuerpo estriado de la - -rata.
TABLA 2 Compuesto Número1 D3 K. (nM) D2 K. (nM) 1 0.5 250 3 2 540 4 1 750
1 Los números de Compuesto se refieren a compuestos mostrados anteriormente en la Tabla 1.
Los compuestos de la Fórmula I general pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o atomización o rectalmente en dosis de unidades de formulaciones conteniendo convencionales portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables, auxiliares y vehículos. El termino parenteral como es usado aquí incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión. En adición, aquí es proveída una formulación farmacéutica comprendiendo un compuesto de Fórmula I general y un portador farmacéuticamente aceptado. Uno o más compuestos de Fórmula I general pueden ser presentados en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptados y/o diluyentes y/o auxiliares y si es deseado otros ingredientes activos. Las composiciones - -farmacéuticas conteniendo compuestos de la Fórmula I general pueden ser en una forma adecuadas para uso oral, por ejemplo, tabletas, cíelos, pastillas, suspensiones aceitosas o acuosas, polvos solubles o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires.
Las composiciones planeadas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método conocido para la técnica de la manufactura de composiciones farmacéuticas y tal composición puede contener uno o más agentes escogidos del grupo consistiendo de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes de conservación en orden para proveer elegancia farmacéuticamente y de preparación agradable. Las tabletas contienen los ingredientes activos en mezcla con exipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables donde son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos exipientes pueden ser por ejemplo, diluidos inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granulados y desintegrados por ejemplo, fécula de maíz, o ácido algínico; agentes de enlace, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar descubiertas o cubiertas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el opúsculo - -gastrointestinal, por eso se produce una acción de sustentación sobre un largo período, por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoesterato de glicerilo o diesterato de glicerilo pueden ser empleados. La formulación para uso oral también puede ser presentada por cápsulas de gelatina dura en donde el agente activo es mezclado con un sólido inherte diluyente, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite medio, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, aceite de olivo. La suspensión acuosa contiene el material activo mezclado con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes están suspendidos por agentes, por ejemplo, sodio carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidropropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirolidon, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersadores o húmedos pueden ser un fosfatido naturalmente obtenido, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido alcalino con ácidos grasos, por ejemplo polioxietileno estearato, o productos condensados de óxido etiieno con cadena larga de alcoholes alifáticos, por ejemplo heptadecaetilenoxycetanol, o productos condensados de óxido etiieno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o - -productos condensados de óxido etiieno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitolanhídridos, por ejemplo polietileno sorbitan monoeleato. La suspensión acuosa puede también contener uno o más preservativos, por ejemplo etilo,
0 o n-p pilo p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes endulzantes, tal como sucrosa o saccharin. La suspensión aceitosa puede ser formulada suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite dearachis, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tal como los que se señalaron anteriormente, y agentes saborizantes pueden ser agregados para dar unas suspensiones orales agradables . Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como un ácido ascórbico. Los polvos solubles y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersador o humectante, suspendiendo agentes y uno o más preservativos. Los dispersadores adecuados o agentes humectantes y agentes suspensores son ejemplificados por los mencionados anteriormente. Los exipientes adicionales, por ejemplo - -agentes saborizantes, endulzantes y colorantes pueden también estar presentes. La composición farmacéutica de la invención puede igualmente ser de la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas obtenidas naturalmente, por ejempo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos naturalmente obtenidos, por ejemplo frijol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo sorbitan monoleato, y productos de condesación de los esteres parciales con oxido etiieno, por ejemplo polioxietileno sorbitan monolato. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes . Jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propileno glicol, sorbitor o sacarosa. Tales formulaciones pueden igualmente contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. La composición farmacéutica puede ser en la forma de una suspensión acuosa estéril inyectable u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a la técnica conocida usando ese agente adecuado de dispersión o humectante y suspendiendo el agente el cuál ya se ha mencionado - -anteriormente . La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable o suspensión en dilución no tóxica parentalmente aceptable o solvente, por ejemplo como una solución en 1.3-butanediol. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser usados está el agua, soluciones parecidas y solución de cloruro de sodio isotónico. En adición, estéril, ácidos fijos son convencionalmente usados como un solvente o suspensor medio. Para este propósito cualquier aceite blando fijo puede ser usado incluyendo mono sintético o digliceridos. En adición, ácidos grasos tal como ácido oleico encontrado uso en la preparación de inyecciones . Los compuestos de la Fórmula I general pueden ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal de la droga. Estas composiciones pueden ser preparadas por mezclas de drogas con un exipiente adecuado no irritante el cuál es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a temperatura rectal y puede por lo tanto disolverse en el recto para liberar la droga. Tales materiales son manteca de cocoa y polietileno glicoles. Los compuestos de la Fórmula I general pueden ser administrados parentalmente en un medio estéril. La droga, dependiendo del vehículo y concentración usada, puede ser cualquier suspensión o disolvente en el vehículo. Ventajosamente, auxiliares tales como anestésicos locales, - -agentes conservadores y neutralizadores pueden ser disueltos en el vehículo. El nivel de dosis del orden de cerca de 0.1 mg a cerca de
140 mg por kilogramo de peso de cuerpo por día es útil en el tratamiento de las condiciones indicadas (de 0.5 mg a 7g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con los materiales portadores para causar una forma de dosis única puede variar dependiendo del paciente a tratar y el modo particular de administración. La forma de unidad de dosis puede contener generalmente entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de un ingrediente activo.
Esto puede ser comprendido, no obstante, que el nivel de dosis específico por cualquier paciente particular. Dependa en una variedad de factores incluyendo la actividad del componente específico empledo, la edad, peso, estado de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, trayectoria de administración, y porcentaje de excreción, combinación de droga y la severidad de la enfermedad particular sufriendo terapia. Preparación de N-aminoalquildibenzofurancarboxamidas La composición de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptable adición de ácido por lo tanto pueden ser preparadas de acuerdo a las relaciones mostradas abajo en los siguientes esquemas Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados por un - -proceso que consiste en reaccionar un compuesto de la Fórmula
V con un compuesto de la Fórmula Vl como se muestra abajo.
Fórmula I
En donde R1,R2,R3,R4,R5,A,Q,Z y W están definidos anteriormente en la Fórmula I
Un compuesto de la Fórmula V puede ser activado con un reactivo tal como 1, 1 ' -carbonildiimidazol (CDl) similar al solvente tal como tetrahidrofurano o como la temperatura ambiente. El intermediario de carboxilato activado resultante puede ser subsecuentemente reaccionado con un compuesto de la Fórmula Vl para producir un compuesto de la Fórmula I como el producto deseado.
Un compuesto de la Fórmula Va
( ;CHyAl?NI i »
Va - - en donde Ra,Rb,R1,R2 y n son definidos anteriormente, pueden ser preparados por un compuesto reaccionado de la Fórmula Val con un componente de la Fórmula Va2 por la síntesis de Fisher como se muestra abajo.
Síntesis da Ftschßr * Fórmula Va Acido acético
tín donde Ra,Rb,R?,R2 y n son definidos anteriormente. La reacción puede ser llevada a cabo según los procedimientos bien escritos en la literatura. Por ejemplo, ver Robinson,
"The Fischer índole Synthesis", Wiley, New York, 1983. Preferiblemente, la reacción es llevada a cabo en la presencia de ácido acético bajo reflujo por cerca de cuatro horas . En el caso donde n es 2 , un compuesto de la Formula Va3 puede ser preparado como se describe en el esquema de abajo por dehidrogenación de un compuesto de la Formula Va en un reflujo solvente tal como xileno o el similar en la presencia de un catalizador como, por ejemplo, paladio en carbono.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con 10% paladio en carbón en xileno a reflujo por cerca de ocho horas.
- -
Va, n=2 Va3
Similarmente , un compuesto de la Formula Vb
Vb endonde Ra y 1**^ están definidos anteriormente por la Fórmula
1, pueden preparase por dehidrogenación de un compuesto de la Fórmula Vbl como se muestra en el esquema de abajo en reflujo solvente tal como, por ejemplo, xileno, en la presencia de un catalizador tal como el similar paladio de carbono. Preferiblemente, la reacción es llevada fuera con 10% paladio de sodio en xileno a reflujo por cerca de ocho horas.
Vbl Vb Adelante, un compuesto de la Fórmula Vbl - -
Vbl en donde Ra, y R^ son definidos anteriormente por la Fórmula 1, pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la Formula Vb2 con un compuesto de la Fórmula Vb3 por la síntesis de Fisher como se representa en seguida:
Fórmula Vb1
Vb2 Vb3
, Q en donde Ra y H^ están definidos anteriormente en la Fórmula 1. La reacción puede ser llevada a cabo secjún los procedimientos bien conocidos en la literatura. Ver, por ejemplo, Robinson, "The Fischer índole Synthesis", Wiley, New York, 1983. Preferiblemente, la reacción anterior es llevada a cabo en
la presencia de ácido aceitoso (HOAC) bajo reflujo por cerca de cuatro horas .
Un compuesto de Fórmula V - -
v en donde R^R;, y A están están definidos anteriormente y R3 es hidrógeno, puede ser preparado por métodos análogos a aquellos descritos anteriormente para la Fórmula Va o aquellos para la Fórmula Vb. Donde R3 no es hidrógeno, un compuesto de Fórmula V puede ser preparado por reacción de un compuesto de Fórmula Vcl
Vcl en donde R1, R2 y A son definidos anteriormente con un halido de la fórmula: R3-X, donde R3 es definida anteriormente por la Fórmula I y X es un haluro. La reacción es normalmente llevada a cabo en la presencia de una base tal como, por ejemplo, K2C03 en un solvente tal como acetona o la misma a temperatura de una habitación. Subsecuentemente, el resultado inmediato puede ser hidrolizado con una base tal como NaOH o la misma en un solvente acuoso tal como metanol a aproximadamente 50°C para producir un compuesto de Fórmula V. Preferentemente, la reacción es llevada a cabo con K2C03 en acetona, y la - -hidrólisis es llevada a cabo con NaOH en metanol acuoso.
Donde no son comercialmente disponibles, los compuestos de
Fórmula Val, Fórmula Va2, Fórmula Vb2 y Fórmula Vb3 pueden ser preparados por procedimientos análogos a aquellos descritos en la literatura. Los compuestos de Fórmula VI muchas veces pueden ser obtenidos de fuentes comerciales .
Alternativamente, tales compuestos son compuestos conocidos o son capaces de ser preparados por métodos literarios. Aquellos que tienen habilidad en la técnica pueden reconocer que el comienzo de materiales puede ser variado y ampleando pasos adicionales para producir compuestos abarcados por la presente invención, como es demostrado por los siguientes ejemplos. En algunos casos, la protección de ciertos reactivos funcionales puede ser necesario para lograr alguna de las anteriores transformaciones. En general, la necesidad por proteger tales grupos puede ser aparentemente protegida por ellos en la técnica de síntesis orgánica, así como las condiciones necesarias para adherir o remover tales grupos . La descripción de esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, son incorporados aquí para referencia. La invención es ilustrada adelante por los siguientes ejemplos los cuales no pueden ser interpretados como - -limitantes de la invención en el ámbito o espíritu de los procedimientos específicos descritos en ellos. Estos ejemplos ilustran los métodos actualmente preferidos para la preparación de los compuestos de la invención.
Exemplo 1 1. ácido 1,2.3 , 4-tetrahidrocarbazole-6-carboxilico
Una mezcla de ácido 4-hidrazinobenozoico (5.0 g, 32.9 mmol) y ciclohexanona (3.3 g, 33 mmol) en 30 mL de ácido acético es calentado bajo reflujo por 4 horas, luego enfriado, diluido con agua y acidificado con HCl . El sólido resultante es colectado por filtración, lavado con agua y secado para dar 3.6 g del título compuesto como un sólido cristalino.
2. Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3 -diclorofenil) piperazin- 1-il] }butil) -1,2,3.4 -tetrahidrocarbazol -6 -carboxamida
- - (Compuesto 1) . Una mezcla de ácido l,2,3,4-tetrahidrocarbazol-6-carboxilico
(100 mg, 0.46 mmol) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol (78 mg, 0.48 mmol) en 5 mL de anhidro tetrahidrofurano es agitado por 8 horas. Una solución de 4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-1-lo] -1-aminobutano (140 mg, 0.46 mmol) en 1 mL de tetrahidrofurano fué añadido y el resultado de la mezcla es agitado por 30 minutos. La reacción de la mezcla fué dividida entre ethilo acetato y agua. La capa orgánica fué lavada con solución acuosa Na2C03, secado (Na2S04) y concentrada in vacuo para dar la base libre de el título compuesto, N-(l-{4-[4- (2 , 3-diclorofenilo) piperazin- 1 -lo] } butilo) -1,2,4-tetrahidrocarbazole-6-carboxamida, (161 mg, 70%) . La sal clorhidrato es preparada para tratar la base libre con una solución de hidrógeno clorido en etilo acetato (mp 236-238 °C) .
Ejemplo 2 Los siguientes compuestos son preparados esencialmente de acuerdo a los procedimientos señalados anteriormente en el Ejemplo 1. (a) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-cloro-2-metilfenilo) piperazin- 1-il ] }butilo) -1,2,3, 4-tetrahidrocarbazole-6-carboxamida (p.f. 229-231 °C) (b) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-Dimetilfenilo) piperazin- - -l-lo] }butilo) -1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazole-6-carboxamida (p.f.
224-226 °C) (c) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (1-Naftilo) piperazin-1-ilo] }butilo) -1,2,3, 4-tetrahidrocarbazole-6-carboxamida (p.f. 207-210 °C) (d) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-ilo] } butilo) -1,2,3, 4-tetrahidrociclopen [b] Índole- 7-carboxamida (Compuesto 6, p.f. 224-226 °C) (e) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-lo] }butilo) -1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenfb] indole- 7-carboxaraida (p.f. 231-233 °C) (f) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3 -Diclorofenilo) piperazin-l-lo] }butilo) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-ciclopen [b] indole-2-carboxamida (Compuesto 7, p.f. 212-214 °C)
Ejemplo 3 1 - Preparación de ácido 9H-carbazol-3 -carboxilico
Una suspensión de ácido 1, 2, 3,4-tetrahidrocarbazole-6-carboxilico (1.0 g, 4.6 mmol) y 10% Pd/C (0.7 g) en 50 mL de xileno es calentado bajo reflujo por 8 horas. La mezcla de reacción caliente es filtrada a través de celita. El líquido es concentrado in vacuo para dar el título compuesto (0.8 g, - - 80%)
2. Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-3-carboxamida
(Compuesto 2) . Una mezcla de ácido 9H-carbazol-3-carboxilico (50 mg, 0.23 mmol) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol (39 mg, 0.24 mmol) en 5 mL de anhidro tetrahidrofurano es agitado por 8 horas . Una solución de 4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-1-il] -1-aminobutano (70 mg, 0.23 mmol) en 1 mL de tetrahidrofurano fué añadido y el resultado de la mezcla es agitado por 30 minutos. La reacción de la mezcla fué dividida entre ethilo acetato y agua. La capa orgánica fué lavada con solución acuosa Na2C03, secado (Na2S04) y concentrada in vacuo para dar el título compuesto (85 mg, 72%) La sal hidroclorida es preparada para tratar la base libre con una solución de hidrógeno clorido en etilo acetato (mp 214-216 °C) .
Ejemplo 4 Los siguientes compuestos son preparados esencialmente según los procedimientos señalados anteriormente en el - -ejemplo 3. (a) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-Dimetilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-3 -carboxamido (p.f. 218-220 °C)
(b) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (1-Naftilo) piperazin-1-il] Jbutilo) -9H-carbazol-3 -carboxamido (p.f. 225-227 °C)
Ejemplo 5 1- ácido 1,2,3 , 4 -tetrahidrocarbazol-2 -carboxilico
Q?? tt'.OH
Una mezcla de ácido 3-cetociclohexanecarboxilico (4.78 g, 33.9 mmol) y fenilhidrazin (3.66 g, 40 mmol) en 35 mL de ácido acético es calentado bajo reflujo por una hora, luego enfriado, diluido con agua y acidificado con HCl. El sólido resultante es colectado por filtración, lavado con agua secado para dar 5.5 g del compuesto del titulo como un sólido cristalino. 2. ácido 9H-carbazol-2-carboxilico
Una suspensión de ácido 1, 2,3,4-tetrahidrocarazol-2-carboxilico (0.6 g, 2.8 mmol) y 10% Pd/C (0.5 g) en 30 mL de xileno es calentado bajo reflujo por 8 horas. La mezcla de - -reacción caliente es filtrada a través de celita. El líquido es concentrado in vacuo para dar el título compuesto (0.5 g,
85%) .
3. Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2,3-dicloropenil) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazole-2-carboxamide
(Compuesto 4) Una mezcla de ácido 9H-carbazol-2-carboxilico (50 mg, 0.23 mmol) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol (39 mg, 0.24 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano anhidros son agitados durante 8 horas . Una solución 4- [4- (2 , 3-diclorofenilo) piperazin-1 - il] -1-aminobutano (70 mg, 0.23 mmol) en 1 mL de tetrahidrofurano es añadido y el resultado de la mezcla es agitado por 30 minutos. La reacción de la mezcla es dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica es lavada con solución acuosa Na2C03, secado (Na2S04) y concentrado in vacuo para dar el compuesto del titulo (75 mg, 64%) . La sal Clorhidrato es preparada por tratamiento de la base libre con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (p.f. 240-241 °C) .
Ejemplo 6 Los siguientes compuestos son preparados esencialmente - -según los procedimientos señalados anteriormente en Ejemplo
. (a) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-Metilfenilo) piperazin-1- il }butilo) -9H-carbazole-2-carboxamido (Compuesto 8, p.f. 250-253 °C) .
(b) Clorhidrato de N- (-1- (4- [4- (3-cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-il J }butilo) -9H-carbazol-2-carboxamido (Compuesto 10, p.f. 246-248 °C) . Ejemplo 7 1. ácido 9 -raetilcarbazol-3 -carboxílico
Una mezcla de ácido 9H-carbazol-3 -carboxílico (300 mg, 1.42 mmol) , K2C03 (800 mg) y yoduro de metilo (1 mL) en 25 mL de acetona fué calentado bajo reflujo de noche, luego enfriado y evaporado in vacuo . Una mezcla del residuo resultante y NaOH (170 mg) en MeOH acuoso (90%, 25 mL) es agitado a 50 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción es concentrada y acidificada con HCl diluido. Los sólidos son colectados por filtración y secados para dar el título compuesto (280 mg, 87%) .
- - 2. Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-l-il] }butilo) -9-metilcarbazol-3-carboxamido
(Compuesto 3 ) Una mezcla de ácido 9H-carbazol-2-carboxilico (50 mg, 0.23 mmol) y 1, 1 ' -carbonildiimidazol (39 mg, 0.24 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano anhidro son agitados durante 8 horas. Una solución de 4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-1-il] -1-aminobutano (70 mg, 0.23 mmol) en 1 mL de tetrahidrofurano es añadido y el resultado de la mezcla es agitado por 30 minutos. La reacción de la raezcla es dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica es lavada con solución acuosa Na2C03, secado (Na2S04) y concentrado in vacuo para dar el título compuesto (80 mg, 68%) . La sal cloridrato es preparada para tratar la base libre con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (mp 237-239 °C) .
Ejemplo 8 Los siguientes compuestos son preparados esencialmente según los procedimientos señalados anteriormente en Ejemplo 7. (a) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) - -piperazin-1-il] }butilo) -9 -metilcarbazol-3 -carboxamido (p.f.
224-226 °C) (b) Clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3 -Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9-metilcarbazol-2-carboxamido (Compuesto 5, p.f. 276-78 °C) (c) Clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9-metilcarbazol-2-carboxamido
(Compuesto 9, p.f. 269-271 °C) La invención y el modo y proceso de fabricación y uso, es ahora descrito en completa semejanza, claridad, conciso y exacto como lo permite cualquier persona especializada en la técnica al que este pertenece, para fabricar y usar el mismo. Esto es para ser entendido lo anteriormente, describe modalidades preferentes de" la presente invención y que modificaciones pueden ser hechas sin apartarse del espíritu o ámbito de la presente invención, como es señalado sucesivamente en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y distintamente reclamar la materia objeto de la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (26)
1. Un compuesto de la fórmula: o las sales de adición farmaceuticalmente aceptables del mismo, caracterizado porque: Tí representa donde Ra y ¡^ independientemente representan hidrógeno, alquilo C^Cg, hidróxi, alcóxi <21-C6 , o amino mono- o disubstituído con alquilo C1-C6; y n es un entero de uno a cuatro; Rl y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, hidróxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcóxi C?-C , -OCR', NHCOR', -COR', -SOmR', donde R' es alquilo C?-C6 y en donde m es 0 , 1 o 2 ; o Rl y R2 independientemente representan -CONR'R'', o -NR'R1 ' donde R' yR" independientemente representan hidrógeno o alquilo C?-Cß; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C8, o -COR' ' ' donde R1 ' ' es alquilo C^Cg,- R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y R representa un grupo azacicloalquiloalquilo.
2. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque o representa donde Ra y R^ independientemente representan hidrógeno, alquilo CyC6 , hidróxi, alcoxi ^-C8, o amino mono- o disubstituido con alquilo C^Cg,- y n es un entero de uno a cuatro; R? y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo C^Cg, halógeno, hidróxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxy, alcoxi C-C, -OCR', -NHCOR1, -COR' , -SOmR', donde R1 es alquilo C1-C8 y en donde m es 0, 1 o 2; o R? y R2 independientemente representan -CONR'R' ' , o -NR'R' ' donde R' y R' ' independientemente representan hidrógeno o alquilo C^Cg,- R3 es hidrógeno, alquilo C^Cg, o -COR' ' ' donde R' ' ' es alquilo Cl-C6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R representa un grupo azacicloalquiloalquilo de la fórmula donde Q representa un grupo alcalino de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; Z es N o C; R5 y R6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o C^Cg alquilo; o Rs y Rg junto con el anillo 6-membrado para los cuales son atados desde 5 al anillo 8-membrado; y W es fenilo, naftilo, 1- (5, 6,7, 8-tetrahidro) naftilo o 4- (1,2-dihidro) indenilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzothienilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con arriba de tres grupos independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C -C , alcoxi Cx-C4 , tioalcoxi, hydroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, triflurometilo o triflurometoxi .
3. Un compuesto según la reivindicación 2 , caracterizado porque ! es :
4. Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, alquilo Cl-Co,, hidróxi, alcoxi C1-C,, o amino mono- o desubstituido con alquilo Cx-C6; y n es un entero de uno a cuatro; R? y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo C1-Cí, halógeno, hidróxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi C -Cc , -OCR', NHCOR', -COR', -SOmR', donde R' es alquilo C^Cg y en donde m es 0 , 1 o 2 ; o R y R2 independientemente representan -CONR'R' ' , o -NR'R' ' donde R' y R' ' independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-C8; R3 es hidrógeno, alquilo C?-Cß, o -COR' ' ' donde R' ' ' es alquilo C^Cg,- R4 es hidrógeno o alquilo C?-C6; y R representa un grupo azacicloalquiloalquilo de la fórmula donde Q representa un grupo alcalino de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo teniendo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es N o C; R5 y R6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C ; o R5 y R6 junto con el anillo 6-membrado para los cuales son atados desde 5 al anillo 8-membrado; y W es fenilo, naftilo, 1- (5,6, 7, 8-tetrahidro) naftilo o 4- (1, 2-dihidro) indenilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con arriba de tres grupos independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C -C , alcoxi C?-C4, tioalcoxi, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, triflurometilo o triflurometoxi .
5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque :
6. Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, alquilo C^Cg, hidróxi, alcoxi C^Cg, o amino mono- o desubstituido con alquilo C^Cg,- y R? y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo ^-C8, halógeno, hidróxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometox i , alcoxi C1-C6, -02CR' , NHCOR', -COR', -SOmR', donde R' es alquilo C?-C6 y en donde m es 0, 1 o 2 ; o R? y R2 independientemente representan -CONR'R1', o -NR'R' ' donde R' y R' ' independientemente representan hidrógeno o alquilo C^Cg,- R3 es hidrógeno, alquilo C^Cg, o -COR' ' ' donde R' ' ' es alquilo C1-C8; R4 es hidrógeno o alquilo C?-C8; y R P representa un grupo azacicloalquiloalquilo de la fórmula donde Q representa un grupo alcalino de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo teniendo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es N o C; R5 Y R6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o C^Cg alquilo; o Rg y Rg junto con el anillo de 6 miembros a los cuales están unidos forman un anillo de 5 a 8 miembros; y W es fenilo, naftilo, 1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro) naftilo o 4- (1, 2-dihidro) indenilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con arriba de tres grupos independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C?-C8, alcoxi C^Cg, tioalcoxi, hidroxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, triflurometilo o triflurometoxi
7. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porgue :
8. Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque Ra y R,^ independientemente representan hidrógeno, alquilo C?_C6' hidróxi, alcoxi C1-C6, o amino mono- o desubstituido con alquilo C1-C6; y R? y R2 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, hidróxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi alcoxi C-C,, -OCR', NHCOR', -COR', -SOmR', donde R' es alquilo C?-C8 y en donde m es 0, 1 o 2; o R? y R2 independientemente representan -CONR'R' ' , o - NR'R' ' donde R1 y R' ' independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-C3; R3 es hidrógeno, alquilo C^Cg, o -COR* ' ' donde R' ' ' es alquilo C1-C8; R4 es hidrógeno o alquilo C?-C8; y R representa un grupo azacicloalquiloalquilo de la fórmula donde Q representa un grupo alcalino de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo teniendo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es N o C; R5 y R6 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo C1-C6; o R5 y R6 junto con el anillo 6-membrado para los cuales son atados desde 5 al anillo 8-membrado; y w es fenilo, naftilo, 1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro) naftilo o 4- (1, 2-dihidro) indenilo, «quinolinilo, piridinilo, pirimidilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con arriba de tres grupos independientemente seleccionados por halógeno, alquilo C -C , alcoxi C1-C4, tioalcoxi, hidroxi, amino, monoaIquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, triflurometilo o triflurometoxi.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque :
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-6-carboxamido.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (3-cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -1, 2, 3,4-tetrahidrocarbazol-6-carboxamido.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3 -Dimetilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-6-carboxamido.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (1-Naftilo) piperazin-1-il] }butilo) -1,2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-6-carboxamido.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il]}butilo)-5,6,7, 8- tetrahidrocielopent [b] Índole -7-carboxamido.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -5,6,7, 8 -tetrahidro-ciclopent [b] Índole-7-carboxamido .
16. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-ciclopen [b] indole-2-carboxamido.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-3-carboxamido.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2 , 3-Dimetilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-3-carboxamido.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (1-Naftilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-3-carboxamido .
20. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9-metilcarbazol-3-carboxamido.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin- 1-il] }butilo) -9-metilcarbazol-3-carboxamido.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-2-carboxamido.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (2, 3-metilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-2-carboxamido.
24. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9H-carbazol-2-carboxamido.
25. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (l-{4- [4- (2, 3-Diclorofenilo) piperazin-1-il] }butilo) -9-metilcarbazol-2-carboxamido.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N- (1- {4- [4- (3-Cloro-2-metilfenilo) piperazin--il] }butilo) -9-metilcarbazol-2-carboxamido, RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de fórmula (I) o las sales de adición acidas aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde (a) representa un anillo aromático o alicíclico; R? y R2, son los mismos o diferentes y representan hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi, de 1 a 6 átomos de carbono, -02CR' , -NHCOR' , -COR', -SOmR' , en donde R' es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono en donde m es 0, 1 o 2 ; o R? y R2 representan independientemente -CONR'R' , o -NR'R', en donde R' y R1 ' representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -COR' ' ' en donde R' ' ' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R representa un grupo azacicloalquilalquilo, los cuales compuestos son útiles en el tratamiento de desordenes efectivos tales como ezquisofrenia, depresión, padecimiento de Alzheimer, desórdenes del movimiento tal como Parkinson, y distonia, y otros padecimientos que responden al bloqueo dopaminérgico, tal como los padecimientos por abuso de sustancias y padecimientos compulsivos obsesivos. Además, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de efectos colaterales extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos convencionales .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08695712 | 1996-08-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99001574A true MXPA99001574A (es) | 1999-09-20 |
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