MXPA98002015A - Compuestos sustituidos de amino y su empelo comosustancias analgesicamente activas - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos amino sustituidos de la fórmula general (I), un procedimiento para su preparación, asícomo su empleo como medicamento.

Description

COMPUESTOS STTSTTT IDOS DE AMINO Y SU EMPLEO COMO SUSTANCIAS ANALGÉSICAMENTE ACTIVAS Descripción de la Invención 5 La invención se relaciona con compuestos sustituidos de amino de la fórmula general (I) o sus sales fisiológicamente aceptables, un procedimiento para su preparación, así como con su empleo como medicamentos . Los cpicides clásicos como la morfina son bien efectivos en ia terapia de dolores fuertes hasta fortísimos. Sin embargo, su aplicación se restringe debido a sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómito, sedación y estreñimiento, y a que se desarrolla una tolerancia. Además son menos efectivos en el caso de dolores neuropáticos o incidenciales , de los que sufren particularmente los pacientes con tumores. Los opioides desarrollan su actividad analgésica mediante ligamiento a receptores fijos de las membranas, que pertenecen a la familia de los así denominados receptores acoplados a proteina G. La caracterización bioquímica y farmacológica de subtipos de éstos receptores ha despertado ahora la esperanza de que los opioides específicos a los subtipos cuentan con otro perfil de actividad/efectos secundarios que, por ejemplo, la morfina. En tanto que la morfina se liga selectivamente a los así denominados µ-receptores , las encefaliñas endógenas se caracterizaron como péptidos d-selectivos . Otras investigaciones farmacológicas entretanto han vuelto probable la existencia de varios subtipos de éstos receptores de opioides (µt, µ2, K-L, K2, K3, dx y d2) . Los conocimientos sobre el significado fisiológico de las sustancias selectivas de los d-receptores fueron ampliados de manera considerable debido al descubrimiento del antagonista no peptídico naltrindol. Por ejemplo, esta establecido ahora que los d-agonistas cuentan con un potencial anticonceptivo independiente. Aparte de una multitud de estudios experimentales llevados a cabo con animales, existe con respecto a ello también una investigación con el agonista peptídico DADL en pacientes con cáncer, en los cuales la morfina ya no tenía un efecto analgésico. Al ser administrado en forma intrarraquídea, el DADL mostró un efecto analgésico prolongado. Los agonistas d y µ se diferencian claramente por su forma de interacción con el "antagonista endógeno de opioides" denominado colecistocinina (CKK) . Aparte de éste perfil diferente de la actividad también podría ser diferente el perfil de los efectos secundarios de los o-agonistas con respecto al de los µ-agonistas, por ejemplo por una menor depresión respiratoria . La tarea en que se basa la invención consistió por lo tanto en encontrar sustancias analgésicamente activas cuya actividad biológica fuese transmitida parcialmente o predominantemente a través de d-receptores de opiáceos . Se descubrió ahora que éstos requisitos se ven satisfechos per los compuestos amino de la fórmula general (I) . Por consiguiente son objeto de la invención compuestos aminc sustituidos de la fórmula general (I) en donde i R signif ica H , OH, 0-C1-6-alquilo , 0-C3.7-cicloalquilo ; (siendo que R no es igual a H cuando R y R7 igual a H o en la posición 7 se encuentra sustituido un grupo OCH3) ; R significa H (cuando R1 no es igual a H) , OH, C^.g- alquilo, O-arilo, C2.6-alquenilenarilo, 0-C3_7- cicloalquilo, C arilo, heterociclilo, Cx_6- alquilarilo, 5,6- o 6, 7 -benzo no sustituido, monosustituido o disustituido con Cl, F, CF3, C1-s- alquilo, 0-C1.6-alquilo, OH, (siendo que: cuando R 1 y R2 o R7 igual a H, R2 o R7 2 7 no puede representar un grupo CF3, y R o R en la posición 7 no puede representar un grupo OCH3) ; o R2 y R7 juntos significan -O- (CH2) (1.2) -O (en posición 5,6- o 6,7-); R3 significa H; o R y R4 juntos - (CH2) {1.4) - ; R Ci.g-alquilo, C3_7-cicloalquilo; R6 significa C1-6-alquilo, Ci.g-alquil- heterociclilo, CH2-CH=C (R8) 2, CH2- (C3.7) -cicloalquilo, C3.7-cicloalquilo R significa H (cuando R1 no es igual a H) , OH, alquilo, O-arilo, C2-6-alquenilenarilo, 0-C3.7- cicloalquilo, Cl, F, arilo, heterociclilo, C1_6-alquilheterociclilo, C1-6- alquilarilo, 5,6- o 6,7-benzo no sustituido, monosustituido o disustituido con Cl, F, CF3, C1-6- alquilo, OH, (siendo que: cuando R1 y R2 o R7 igual a H, R2 o R7 no puede representar un grupo CF3, y R 2 o R7 en la posición 7 no puede representar un grupo OCH3) ; y g R significa H o CH3) , o sales farmacéuticamente aplicables de los mismos. Entre los compuestos amino preferidos de la 2 fí formula general I se encuentran aquellos en los que R , R y R significan o C1-6-alquilheterociclilo, y R , R a R y R tienen el significado anteriormente indicado de la fórmula general I, o R , R significan arilo o heterociclilo, y R , R a R y R tienen el significado anteriormente indicado de la fórmula general I , o R significa OH o 0-C1-6-alquilo, R y R significan R2 a R4 y R7 tienen el significado anteriormente indicado. Se prefieren especialmente los compuestos en los que R significa OH, R5 y R6 significan metilo, R a R y R tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I. En la presente invención la expresión "C^.g-alquilo" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono. A guisa de ejemplo se pueden mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec. -butilo, ter-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo. Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "C1-6-alcoxi" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1-6 átomos de carbono según precedentemente definido, los cuales están ligados a través del átomo de oxígeno . Dentro del cuadro de la presente invención la expresión "arilo" significa fenilos insustituidos o monosutituidos o polisustituidos de OH, F, Cl , CF3 , C^.g-alquilo, C1.7-cicloalcoxi, C3.7-cicloalquilo, C2.6-alquileno, heterociclilo o fenilo. Los radicales heterociclilos o fenilos eventualmente pueden estar unidos por condensación. La expresión eventualmente también puede significar naftilo. Baja la expresión "heterociclilo" se entienden dentro del cuadro de la presente invención los compuestos heterocíclicos saturados o insaturados de 5 o 6 eslabones, que contienen 1 o 2 heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno y/o azufre, eventualmente provistos con un sistema arilo unido por condensación. A guisa de ejemplo podemos enumerar como heterociclilos saturados 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y 1 , -tioxano . Del grupo de los heterociclilos insaturados se pueden enumerar por ejemplo furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina. Dentro del marco de la presente invención, las expresiones "C, .?-alquílarilo" y significan que los "arilos" y los "heterociclilos" están ligados a través de un grupo tal y como se definió anteriormente. Por "compuesto silanilo" se entienden dentro del marco de la presente invención trialquilsililos o triarilsililos, dialquilarilsililos o diarilalquilsililos, que se emplean como grupo protector para la función hidroxi. Mencionaremos a manera de ejemplo trietilsililo, tripropilsililo, dimetil-fenilsililo, di-ter-butilfenil-sililo, triiso-propilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo, ter-butil-dimetilsililo, ter-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo o propi1-difenilsi1ilo. También es objeto de la invención un proceso para la preparación de los compuestos amino sustituidos de la fórmula general (I) , el cual se caracteriza por la reacción de un alcohol terciario de la fórmula general (II) en donde R1 a R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I) , con ácidos orgánicos o inorgánicos semiconcentrados o concentrados, en especial ácido fórmico o ácido clorhídrico en una gama de temperatura de 0°C a 100°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general (II) se obtienen procediendo de manera que se hacen reaccionar ß-aminocetonas de la fórmula general (III) en donde R3 a R6 tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y R se define como R y R ,?o se define como R , excepto que la función hidroxi esta presente en forma protegida, por ejemplo como grupo benciloxi o silaniloxi, con un compuesto metaiorgánico de la fórmula (IV) en la que Z representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R ,11 se define como R , excepto que la función hidroxi esta presente en forma protegida, por ejemplo como grupo benciloxi o silaniloxi, como por ejemplo ter-butildifenilsililoxi, para obtener un cotouesto de la fórmula lía y éste se transforma entonces en un compuesto de la fórmuls (II) .

La reacción de los compuestos (III) y (IV) se lleva a cabo en un éter alifático, por ejemplo éter dietílico y/o tetrahidrofurano, a tamperaturas entre -70°C y + 60°C. Para éste propósito, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde Z representa un átomo de litio se obtienen mediante intercambio de halógeno-litio con la ayuda de, por ejemplo, una solución de n-butillitio/n-hexano, a partir de compuestos de la fórmula (IV) en los que Z significa Br o I. Para la reacción de un compuesto de la fórmula (Ha) a un compuesto de la fórmula (II) se dispone de varios métodos en función del significado de R 9 , R10 y R11. Sí R , R1 y/o R representan un grupo benzoilo, entonces es conveniente que la reacción se lleve a cabo mediante una desbencilización reductiva con hidrógeno catalíticamente activado, siendo que como catalizador sirven platino o paladio absorbidos sobre un material portador como carbono activo. La reacción se lleva a cabo en un solvente como ácido acético, o en un 1?-alquilalcohol , a presiones de 1 a 100 bares y temperaturas de +20°C hasta +100°C, siendo que el compuesto (Ha) de preferencia se emplea en la forma de una de sus sales. Sí R9, R10 y/o R11 representan un grupo sililo, entonces el desdoblamiento del grupo protector se realiza procediendo de manera que el correspondiente compuesto de la fórmula • lia) se hace reaccionar a +20°C en un solvente inerte, como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o éter dietílico con fluoruro de amonio tetra-n-butílico, o se trata con una solución metanólica de cloruro de hidrógeno. Sí R', Rx y/o R11 en el compuesto de la fórmula (lia) representan un radical metoxi, entonces el compuesto de la fórmula (II) en el que R1 representa un grupo hidroxi se puede realizar mediante la reacción de diisobutilaluminio hidruro en un hidrocarburo aromático, como por ejemplo tolueno o xileno, a una temperatura entre 60°C y 130°C. También se puede obtener de manera directa el compuesto análogo de la fórmula (1) mediante el calentamiento a reflujo de Ha, ya sea con una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético glacil o con ácido bromhídrico concentrado. También es posible obtener los compuestos de la fórmula I con R1, R2 y/o R7 igual a OH a partir de compuestos de la fórmula (1) en los que R1 y/o R2 y/o R representan un grupo metoxi, mediante la reacción con diisobutilaluminio hidruro como se describió en lo que precede. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden transformar en sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido -txáii c , ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandéI ico, ácido Eumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspargínico, de manera en sí conocida. La formación de la sal se lleva a cabo de preferencia en un solvente como éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es especialmente adecuado ei trimetilclorosilano en solución acuosa. Adicionalmente es objeto de la invención el empleo de los compuestos amino sustituidos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención como medicamentos . Además de cuando menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la invención, las formulaciones analgésicamente activas contienen sustancias auxiliares, por ejemplo, agentes portadores, solventes, diluyentes, colorantes y aglutinantes. La elección de éstas sustancias auxiliares así como las cantidades a emplearse de los mismos estará en función de la forma de administración del medicamento, ya sea oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local. Para la aplicación oral son adecuadas las preparaciones en forma de tabletas, tabletas masticables, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos o jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y de inhalación las soluciones, suspensiones, preparaciones secas de fácil reconstitución, ?SÍ -orno aspersiones. Los compuestos" de conformidad - :p li invención en forma disuelta en un depósito, e una oi a portadora o un emplaste, eventualmente con la adición de agentes promotores de la penetración subcutánea, son ejemplos adecuados de formas de aplicación percutáneas. Los compuestos de conformidad con la invención pueden ser liberados en forma retardada a partir de preparaciones ie aplicación oral y percutánea. La cantidad que deberá administrarse a los pacientes varía en función del peso del paciente, de la forma de aplicación, de las indicaciones y de la gravedad de la enfermedad. Los siguientes ejemplos sirven para explicar con mayor detalle el proceso de conformidad con la invención. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania. Las investigaciones cromatográficas promedio se efectuaron con placas prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la empresa E. Merck de Darmstadt, Alemania. Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todas las pruebas cromatográficas se indican siempre en forma de volumen/volumen. Ejemplo 1 3- (2-dimetilaminometil-3 , 4 -dihidro-naft-l-il) -fenol , e_l clorhidrato 1. Etapa.- .RS) -2 -dimet: ilamíneme il -3,4 -dihidro-2H-naftalin-l-ona Una solución de 21 ml de 3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-1-ona en 230 mi de ácido acético glacial se mezclaron sucesivamente con 8.2 g de dimetilamina, el clorhidrato, y 3.0 g de paraformaidehido . La mezcla se calentó durante 2 horas a 100°C, a contiuación se eliminó el solvente por evaporación al vacío, y el residuo se absorbió en 200 ml de agua. Se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de éter dietílico. La fase acuosa se llevó a pH 10 bajo agitación vigorosa mediante la adición en porciones de carbonato de potasio. Seguidamente se extrajo tres veces con respectivamente 150 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar el filtrado por evaporación al vacío quedaron 15.4 g (75.6 % de la teoría) de (RS) -2-dimetilaminometil-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona en forma de aceite amarillento. 2. Etapa: (1RS, 2RS) -2- (dimetilaminometil-1- (3 -metoxi -fenil) -1.2.3.4-tetrahidro-naft - l-ol Una solución de 7.5 g de 1-bromo-3 -metoxi-benceno en 15 ml de tetrahidrofurano seco se mezcló por goteo bajo agitación y atmósfera protectora de N2, a -50°C, con una solución 1.: -ci r ? r.-butillitio y n-hexano. Se siguió agitando i ar. e .2 minutos a -30°C, y seguidamente se añadió por z z z \ -7LL°C una solución de 6.1 g del producto de la etapa 1 yr. 120 ml de tetrahidrofurano seco. A continuación la rezcia se agitó durante 3 horas a -50°C y después durante 12 L-.o as a -20°C. Después de agregar 100 ml de ácido clcrníápcc al 10%) se extrajo dos veces con respectivamente LLLG ml de acetato de etilo. La fase clorhídrica se llevó a aproximadamente pH 10 mediante la adición de farccr.ato de potasio, y se extrajo tres veces con respec vamente 50 ml de diclorometano. Los extractos se secaron soPre sulfato de sodio, se eliminó el sovente por evaporación al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 3/1 como eluyente. Al hacer ésto se obtuvieron 5.3 g (56.5 % de la teoría) ie IRS, 2RS) -2 - (dimetilaminometil-1- (3 -metoxifenil) - 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-naft-l-ol en forma de un aceite viscoso . 3. Etapa 3 - (2-dime ilam?nometil-3 , 4 -dihidro-naft-l-il) -fenol , ai clorhidrato 5.2 g del producto de la etapa 2 se calentaron a reflujo durante 6 horas con 160 ml de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33 % de HBr) . Seguidamente se concentró por evaporación y el residuo se absorbió en 150 ml de agua. Se alcalinizó con carbonato de sodio y se extrajo tres veces con respectivamente 50 ml de diclorometano. Después de lavar los extractos con una solución saturada de cloruro de sodio y secar sobre sulfato de sodio se concentró por evaporación y, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyente. La base del compuesto del título obtenida de ésta manera se transformó en el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2 -butanona. Rendimiento: 2.3 g (43.8 % de la teoría) Punto de fusión: 197 - 199°C Ejemplo 2 Utilizando indan-1-ona, 3 , 4-dihidro-2H-fenantren-1-ona, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona, 7,8,9,10-tetrahidro-benzocicloocten-5-ona, 5-fenil-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona, 6-fenil-3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-1-ona, 6-(3-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona, 8,9,10,11-tetrahidro-ciclohepta[a]naftalin-1-ona, 3 , 4 -dihidro-2H-antracén-1-ona o 6- (4-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona en lugar de 3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-1-ona, así como eventualmente otras aminas en la etapa 1, mediante el empleo del procedimiento descrito en el ejemplo 1 se obtuvieron de manera análoga: 2a: 3- ( 6 -d me ilaminometil - 8.9-dihidro-7H-benzo-cicio- hepten-5-il) -fenol . el clorhidrato Punte de fusión: 218 - 220°C. 2b: 3- (6 -die lammometil-8 , 9 -dihidro-7H-benzo-ciclo- hepten- - il) - nol , el clorhidrato Punto de fusión: 208 - 211°C. 2c : 3 - (6-di-n-prop?laminometil-8 , 9 -dihidro-7H-benzo-ciclo- hepten-5 - il ) -fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 199 - 201°C. 2d: 3- (6-[ !me l- ene il -amino) -metil]-8 , 9 -dihidro-7H- benzcc?clohepten-5-il) -fenol , el clorhidrato Punto de fusión: descomposición a partir de 117°C. 2e: 3 - (6-[ (bencil -metil -amino) -metil]-8 , 9 -dihidro-7H- benzociclohepten-5-il) -fenol , el clorhidrato Punto de fusión: descomposición a partir de 80°C. 2f : 3 - (6-dimetilaminometil-7 , 8,9, 10-tetrahidro-benzo- cicloocten-5-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 251 - 253°C. 2g: 3- (6-[ (ciciopropilmetil-metil-amino) -metil]-8 , 9- dihidro-7H-benzociclohepten-5-il) -fenol , si. clorhidrato Punto de fusión: 200 - 202°C. 2h: 3- (6- ([me il- (2 -piridin-2 -il-etil) -amino]-metil) -8,9- dihidro-7H-benzociclohepten-5-il) -fenol , el diclorhidra o Punto de fusión: 100 - 105°C. 2i : 3- ( 2 -dimet ^lam?nometil-3H-inden- 1- il) -fenol. el clorhidrato Punto de fusión: 210 - 212°C. 2j : 3 - (2 -dimetilaminome il-3.4 -dihidro- fenantren-1-il) - fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 253 - 254°C. 2k : 3 - (2 -dime ilamínome il -5-fenil -3.4 -dihidro-naft-l-il) - fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 250 - 253°C. 21: 3- (2-dimetilaminometil-6-fenil-3.4 -dihidro-naft-l-il) - fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 242 - 243°C. 2m: 3 -[6- (3 -cloro-fenil) -2 -dimetilaminometil-3.4-dihidro- naft - l-il]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: descomposición a partir de 152°C. 2n: 3- (8-dimetilaminometil-10 , 11 -dihidro- 9H-ciclo- heptafajnaft-7-il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 264 - 267°C. 2o : 3- (2-dimetilaminometil-3 , 4 -dihidro-ant acen-l-il) - fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 220 - 222°C. 2p: 3 -[6- (4 -cloro- fenil) -2-dimetilaminometil-3.4 - ihidro- naft - l-il]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 245 - 247°C. 2q: 2- '.6 - [ f ^rar.c - j - l etil -amino) -metil] -8 , 9 -dihidro-7H- benzcc lcr.epten- - il) -fenol.. el clorhidrato Ejemplo 3 (6-metoxi-l- fenil -3,4 -dihidro-naft -2 -ilmetil) -di -metilamina, el clorhidrato 1. Etapa: Una solución de 50 g de 6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona en 500 ml de acetonitrilo se mezcló con 26.6 g de cloruro de imonio N, N-dimetilmetilénico y dos gotas de cloruro de acetilo, y la mezcla se agitó durante 30 horas a 20°C. El producto cristalino se aisló, se lavó con acetona y se secó al vacío a 40°C. Se obtuvieron así 70.9 g (92.5%) del clorhidrato del compuesto del título (Punto de fusión: 180 - 182°C) , del cual con hidróxido sódico diluido se liberó la base, la cual se extrajo con diclorometano. Después de secar los extractos sobre sulfato de sodio y eliminar por evaporación al vacío el solvente quedaron 56.3 g de (RS) -2- (dimetilaminometil-6-metoxi-3 ,4-dihidro-2H-naftalin-l -ona en forma de un aceite amarillento. 2. Etapa (1RS, 2RS) -2- (dimetilaminometil -6 -metoxi- 1-fenil -1.2.3,4-tetrahidro-naft-l-ol Una solución del producto de la etapa 1 en 300 ml de éter dietílico seco se mezcló por goteo a -60°C bajo agitación y bajo una corriente de nitrógeno seco con 50 ml de una solución 2 molar de fenillitio en ciclohexano/éter dietílico = 70/30. Se siguió agitando a -60°C durante 2 horas y luego se disolvió con 150 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica, la acuosa se extrajo todavía dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y secaron sobre sulfato de sodio. El aceite remanente después de la eliminación por evaporación al vacío del solvente se purificó mediante cromatografía en columna con éter diisopropílico como eluyente. Así se obtuvieron 21.3 g (78% de la teoría) de (1RS, 2RS) -2- (dimetilaminometil-6-metoxi-1-fenil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naft-l-ol en forma de aceite. 3. Etapa: (6-metoxi-l-fenil-3 , 4-dihidro-naft-2-ilmetil) -di-metil-amina, el clorhidrato Una solución de 6.3 g del producto de la etapa 2 en 100 ml de ácido clorhídrico (al 10%) se agitó durante 12 horas a 20°C. Se alcalinizó después con hidróxido sódico ÍN y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto crudo que se obtuvo después de eliminar por evaporación el solvente se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 3/1 como eluyente. La base se transformó entonces en el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2 -butanona. (Rendimiento: 5.4 g = 81% de la teoría; punto de fusión: 189 - 191°C) . Ejemplo 4 (5 -metoxi- 1-fenil -3.4 -dihidro-naft-2 -ilmetil) -di-metilamina, el clorhidrato Empleando 5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona como compuesto de partida y siguiendo la secuencia de reacción y el procedimiento de conformidad con el ejemplo 3 se obtuvo el compuesto del título en forma de cristales blancos . Punto de fusión: 205 - 206°C) . Ejemplo 5 5a: 6-dimetilaminometil-5-fenil-7.8-dihidro-naft-2-ol) . el clorhidrato 3.5 g del producto del ejemplo 3 se hicieron reaccionar como se describió en el ejemplo 1, etapa 3, con 100 ml de una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33% de HBr) . Después de la elaboración correspondiente, purificación en cromatografía de columna y reacción con trimetilclorosilano/agua se obtuvieron 2.4 g (63.7% de la teoría) del compuesto del título en forma de cristales blancos . Punto de fusión: 189 - 191°C) . 5b: 6-dimetilaminometil-5-fenil-7 , 8-dihidro-naft-l-ol) , el clorhidrato Mediante la aplicación del procedimiento descrito en el ejemplo 5 se obtuvo del producto del ejemplo 4 en forma análoga el compuesto del título. Punto de fusión: 245 - 247°C) . Ejemplo 6 6-dimetilaminometil-5- (3 -hidroxi-fenil) -7 , 8-dihidro-naft-2-ol) . el clorhidrato 1. Etapa: (1RS , 2RS) -2- (dimetilaminometil-6-metoxi-l- (3-metoxi-fenil) -1,2,3.4 -tetrahidro-naft-l-ol Con 7.3 g de virutas de magnesio y 56.1 g de 1-bromo-3 -metoxi-benceno en 200 ml de tetrahidrofurano seco se preparó mediante ebullición ligera el reactivo de Gignard correspondiente. A ésto se añadió mediante goteo, a una temperatura de +5 a 10°C, una solución de 46.7 g de (RS) -2-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalin- 1-ona (producto del ejemplo 3, 1. etapa) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Se siguió agitando durante 16 horas a + 22°C y, después del enfriamiento hasta aproximadamente 10°C, se disovió con una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de la reacción se diluyó con 100 ml de agua y 200 ml de éter dietílico, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa otras dos veces con respectivamente 100 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron al vacío de los componentes volátiles. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo como eluyente, con lo que se obtuvieron 43.9 g (64.3 % de la teoría) de (1RS, 2RS) -2- (dimetil-aminometil- 6 -metoxi- 1- (3 -metoxi -fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidronaft-l-ol . 2. Etapa 6-dimetilaminometil-5- (3 -hidroxi -fenil) -7 , 8 -dihidro-naft -2-ol . el clorhidrato 34.2 g del producto de la etapa 1 se agitaron con una solución de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (33 % de HBr) durante 20 horas a una temperatura de 100° a 110°C. Seguidamente se concentró por evaporación al vacío y el residuo se absorbió en 500 ml de agua. Después de la elaboración como se describió en el ejemplo 1, etapa 2, se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 3/1 como eluyente. La base del compuesto del título obtenida de ésta manera se transformó en el clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2 -butanona. Rendimiento: 12.2 g (41.2 % de la teoría) Punto de fusión: 210° - 212°C Ejemplo 7 Los compuestos 7a y 7b isoméricos con respecto al producto del ejemplo 6 se obtuvieron mediante el empleo de las sustancias de partida correspondientes de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 6: 7a : 6 -dimetilaminómetil-5- (3 -hidroxi-fenil) -7.8-dihidro- naft-l-ol, el clorhidrato Punto de fusión: 260° - 262°C 7b : 7-dimetilaminometil-8- (3 -hidroxi-fenil) -5 , 6-dihidro- naft-2-ol, el clorhidrato Punto de fusión: 239° - 242°C Mediante la sustitución de la (RS) -2-dimetilaminometil-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona del ejemplo 6, etapa 1, por (RS) -2-dimetilaminometil-2-metoxi-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona (7c) y respectivamente (RS) -2-dimetilaminometil-6- (3-metoxi-fenil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona (7d) y la continuación de la reacción de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 6 se obtuvo: 7c : 6-dimetilaminómetil -5- (3 -hidroxi-fenil) -8.9 -dihidro- 7H-benzociclohepten-2-ol , el clorhidrato Punto de fusión: Descomposición a partir de 110°C 7d: 3-[2-dimetilaminometil-6- (3 -hidroxi-fenil) -3.4-dihidro-naft-l-il]-fenol . el clorhidrato Ejemplo 8 3- (2-dimetilaminometil-7-fenoxi-3.4-dihidro-naft-l-il) -fenol , el clorhidrato 1. Etapa 7-fenoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona) Una suspensión de 60.8 g de carbonato de potasio en 300 ml de piridina seca se mezcló con 35.7 g de 7-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona, y la mezcla se calentó a 40°C. Después de ésto se añadieron bajo agitación primeramente 19.9 g de óxido de cobre (II), y a continuación mediante goteo 39.6 g de bromobenceno. La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 4 días. Después de eliminar totalmente la piridina por evaporación al vacío, el residuo se mezcló agitando con 200 ml de acetato de etilo y se filtro sobre gel de sílice. El filtrado se lavó con soluciones saturadas de cloruro de amonio y cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con n-hexano/acetato de etilo como eluyentes, y se obtuvieron con ello 41.2 g (78.6 % de la teoría) de 7-fenoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-l-ona) 2. Etapa 2-dimetilaminometil-7-fenoxi-3.4-dihidro-2H-naftalin-1-ona) En forma análoga al ejemplo 3, etapa 1, se hicieron reaccionar 40.5 g del producto de la etapa 1 en 500 ml de acetonitrilo con 16.0 g de cloruro de imonio N,N-dimetilmetilénico. Después de la correspondiente elaboración se obtuvieron 45.8 g (91.3 % de la teoría) de 2 -dimetilaminometil - 7 - fenoxi-3 , 4 -dihidro-2H-naftalin-l-ona en forma de un aceite. 3. Etapa (1RS, 2RS) -l-[3- (ter-butil-difenil-silanoxi) -fenil]-2-dimetilaminometil-7-fenoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidro-naft-l-ol Una solución de (3 -bromo-fenoxi) -ter-butildifenil-silano en 300 ml de tetrahidrofurano seco se mezcló mediante goteo a -40°C, bajo agitación y bajo flujo de nitrógeno seco, con 62.5 ml de una solución 1.6 M de n-butillitio en n-hexano. Se siguió agitando durante 30 minutos y seguidamente se añadió por goteo una solución de 25.1 g del producto de la etapa 2 en 75 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla de la reacción se dejo calentar dentro de 12 horas hasta +20°C, y se disolvió mediante la adición de 100 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de diluir con respectivamente 200 ml de agua y acetato de etilo se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de como eluyente y se obtuvieron así 32.9 g (61.6 % de la teoría) de (1RS, 2RS) -l-[3- (ter-butil-difenil -silanoxi) -fenil]-2-dimetilamino-metil-7-fenoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naft-l-ol en forma de un aceite viscoso. 4. Etapa (1RS .2RS) -2-dimetilaminometil-l- (3 -hidroxi-fenil) -7-fenoxi-1,2,3, 4 -tetrahidro-naft-l-ol Una solución de 31.4 g del producto de la etapa 3 en 360 ml de tetrahidrofurano seco se mezcló medíante goteo a +5°C hasta 10°C, bajo agitación, con 57.5 ml de una solución 1 molar de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano. Después de terminada la adición se agitó durante 3 horas a 20°C, se mezcló con 150 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, y se extrajo tres veces con respectivamente 150 ml de acetato de etilo. Los extractos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo/metanol = 5/1 como eluyentes, y se obtuvieron así 17.3 g (88.7 % de la teoría) de (1RS, 2RS) -2-dimetilaminometil-l- (3-hidroxi-fenil) -7-fenoxi-1, 2, 3, 4 -tetrahidro-naft-l-ol en forma de un aceite viscoso con coloramiento ligeramente amarillo. 5. Etapa 3- (2-dimetilaminometil-7-fenoxi-3 , 4-dihidro-naft-l-il) -fenol , el clorhidrato 15.6 g del producto de la etapa 4 se hicieron reaccionar con 150 ml de un ácido clorhídrico 6N en la forma que se describió en el ejemplo 3, etapa 3. Después de una elaboración análoga y la transformación en el clorhidrato se obtuvieron 12.1 g (73.8 % de la teoría) de 3- (2-dimetilaminometil-7-fenoxi-3 , 4-dihidro-naft-l-il) -fenol, el clorhidrato, en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 210 - 212°C Ejemplo 9 En el ejemplo 8, etapa 2, se sustituyó la 7-fenoxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalin-1-ona por los correspondientes derivados 5-metoxi (9a) , 7-fenilo (9b) , 7-fenetilo (9d) , 5-fenoxi (9e) , 6-fenoxi (9f) y 7-n-butilo (9c), y respectivamente por 2-fenoxi-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona (9g) . En una secuencia de reacción y método de procedimiento análogos a los del ejemplo 8 se obtuvieron: 9a: 3- (2 -dimetilaminometil-5-metoxi-3 , 4-dihidro-naft-l- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 245 - 247°C. 9b: 3- (2-dimetilaminometil-7-fenil-3 , -dihidro-naft-l-il) - fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 232 - 233°C. 9c : 3- (7-n-butil-2-dimetilaminometil-3.4-dihidro-naft-l- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 202 - 205°C. 9d: 3 - (2 -dimetilaminómetil-7-fenetil-3.4 -dihidro-naft-l- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 233 - 237°C. 9e : 3- (2-dimetilaminometil-5-fenoxi-3 , 4-dihidro-naft-1- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 197 - 198°C. 9f : 3 - (2-dimetilaminometil-6-fenoxi-3 , 4 -dihidro-naft-l- il) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 224.5 - 226°C. 9g: 3- ( 6 -dime ilaminómetil -2 -fenoxi-8 , 9-dihidro-7H-benzo- ciclohepten-5-il) -fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 245 - 247°C. Ejemplo 10 3- (6-[(alil-metil -amino) -metil]-8 , 9-dihidro-7H-benzo-ciclohepten-5-il) -fenol , el clorhidrato 1. Etapa 6-[ (alil-metil-amino) -metil]-6.7.8, 9-tetrahidro-benzo-ciclohepten-5-ona 5.2 g de 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzo-ciclohepten-5-ona, 0.96 g de paraformaldehido y 10.0 g de alil-metil-amina, el clorhidrato, en 60 ml de ácido acético glacial se hicieron reaccionar como en el ejemplo 1, etapa 1. Después de una elaboración análoga se obtuvieron 6.7 g (84.8 % de la teoría) de 6-[ (alil-metil-amino) -metil]-6, 7, 8, 9-tetrahidro-benzo-ciclohepten-5-ona en forma de aceite amarillento . Etapa final : 3- (6-[ (alil-metil-amino) -metil]-8 , 9 -dihidro-7H-benzo-ciclohepten-5-il) -fenol , el clorhidrato El producto de la etapa 1 se siguió reaccionando de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 8, etapas 3 - 5. Se obtuvo así 3 - (6-[ (alil-metil-amino) -metil]-8 , 9-dihidro-7H-benzo-ciclohepten-5-il) -fenol, el clorhidrato, en forma de cristales blancos. Punto de fusión: 156 - 159°C (descomposición). Ejemplo 11 a) 3-[3-dimetilamino-l- (3-hidroxi-fenil) -2-metil- propenil]-fenol , el clorhidrato 1. Etapa (2RS) -3 -dimetilamino- 1 , 1-bis- (3 -metoxi-fenil) -2 -metil -propan-1-ol, el clorhidrato 27.0 g de virutas de magnesio se agitaron en 150 ml de tetrahidrofurano seco. Se añadieron mediante goteo 207.6 g de 1-bromo-3 -metoxi-benceno disuelto en 400 ml de tetrahidrofurano seco de tal manera, que la mezcla de la reacción entró en ligera ebullición. Después de la adición se calentó una hora más bajo reflujo, se enfrió a +5 a 10°C, y a esta temperatura se añadieron 166.0 g de (RS)-3-dimetilamino-1- (3 -metoxi-fenil) -2-metil-propan-l-ona disueltos en 400 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción se dejo reposar durante la noche, y seguidamente se volvió a enfriar a 5 a 10°C. Mediante la adición de 300 ml de una solución de cloruro de amonio al 20% se disolvió la solución de Grignard. La mezcla de la reacción se diluyó con 400 ml de éter, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con 250 ml de éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron del solvente. El residuo (342 g) se absorbió en 4000 ml de 2 -butanona y se mezcló con 81.5 g de trimetilclorosilano y 13.5 ml de agua. Durante la noche cristalizaron a 4 a 5°C 165.0 g (60% de la teoría) de 3-3-bis- (2-hidroxi-fenil-2-metil-prop-2-enil]-dimetilamino, el clorhidrato. Punto de fusión: 158 - 160 °C 2. Etapa 3-[3 -dimetilamino-1- (3-hidroxi-fenil) -2-metil-propenil]-fenol , el clorhidrato 58 g de (2RS) -3-dimetilamino-l, 1-bis- (3-metoxi-fenil) -2-metil-propan-l-ol , el clorhidrato, de la etapa 1 se disolvieron en 2000 ml de ácido bromhídrico concentrado (al 47%) y se calentaron durante 7 horas a reflujo. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se mezcló con 800 ml de agua, 2000 ml de diclorometano y 80 g de hidrocarbonato sódico. Después de separar la fase de diclorometano, la fase acuosa se extrajo dos veces con 1000 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron del solvente. El residuo (42 g) , disuelto en una mezcla constituida por 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de tetrahidrofurano se purificó mediante cromatografía en columna. La lixiviación con acetato de etilo/metanol = 4/1 rindió 22 g de base. Estos se disolvieron en 500 ml de 2-butanona y se mezclo con 8.5 g de trimetilclorosilano y 16 ml de agua. El clorhidrato precipitado en forma cristalina (14.6 g) se concentró mediante succión y se suspendió en 1000 ml de 2 -butanona para su purificación. La suspensión se agitó durante 5 horas a reflujo. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente se obtuvieron 13.5 g de clorhidrato (26.4% de la teoría). Punto de fusión: 222 - 224 °C b) Z-3- (l-bifenil-4-il-3-dimetilamino-2-metil-propenil) - fenol, el clorhidrato De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo lia y con el empleo de (RS) -1-bifenil-4-il-3-dimetilamino-2-metil-propan-l-ona se obtuvo de manera análoga el compuesto del título. Punto de fusión: 192 - 194 °C Mediante el empleo de las dometilamino-alcan-1-onas sustituidas correspondientes en la etapa 1 se obtuvo después de una secuencia de reacción análoga: 11c : E-3 -[l- (3 , 4 -dicloro- fenilo) -3 -dimetilamino-2 -metil- propenil]-fenol . el clorhidrato Punto de fusión: 176 - 178 °C lid: Z-3-[l- (4-cloro-fenil) -3 -dimetilamino-2-metil- propenil]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 144 - 146 °C lie: Z-3-[3 -dimetilamino-2 -metil-1- (4-fenoxi-fenil) - propenil]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 190 - 192 °C llf: Z-3- (3-dimetilamino-2-metil-l-p-tolil-propenil) -fenol, el clorhidrato Punto de fusión: 200 - 201 °C llg: Z-3-[2-dimetilaminometil-l-fenil-but-l-enil) -fenol. el clorhidrato Punto de fusión: 188 - 190 °C llh: Z-3-[l- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -3-dimetilamino-2-metil- propenil]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 156 - 158 °C Hi : Z-3-[3-dimetilamino-2-metil-l- (4-stiril-fenil) - propenil]- fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 236 - 237 °C llj : Z-3-[3-dimetilamino-2-metil-l- (4-fenetil-fenil) - propenil]-fenol , el clorhidrato Punto de fusión: 183 - 185 °C llk : Z-3 -[3 -dimetilamino-l- (4-hidroxi-fenil) -2-metil- propenil]-fenol , el clorhidrato lll : Z-3- (l-benzo[l , 3]dioxol -5-11-3 -dimetilamino-2 -metil- propenil) -fenol , el clorhidrato 5 Punto de fusión: 121 - 124 °C Las investigaciones sobre el ligamiento de los deltaopiáceoreceptores descritas a continuación muestran que los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la invención presentan excelente actividad como analgésicos. 10 Investigaciones sobre ligamiento de d-opiáceoreceptores Las investigaciones para determinar la afinidad de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención al d-opiáceoreceptor se llevo a cabo en homogeneizados de membranas cerebrales (homogeneizado de 15 cerebro de ratas sin cerebelo, pons y médula oblongata de ratas macho Wistar) . Para éste propósito se homogenizó en cada caso cerebro de ratas preparado en fresco bajo enfriamiento en hielo en 50 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7.4) y se centrifugó 20 durante 10 minutos a 5000 g y 4°C. Después de decantar y desechar el sobrenadante, retomar nuevamente y homogenizar el sedimento de la membrana en 50 mmol/1 de Tris-HCl (pH 7.4), el homogeneizado a continuación se centrifugó durante 20 minutos a 20000 g y 4°C. Esta fase de lavado se repitió 25 una vez más. Después de ésto se decantó el sobrenadante y el sedimento de la membrana se homogenizó en 50 mmol/1 de Tris-HCl frío, 20 % de glicerina (p/v), 0.01 % de bacitracina (p/v) (pH 7.4), y se congeló en alícuotas hasta la prueba. Para la prueba de ligamiento a los receptores las alícuotas se volvieron a descongelar y se diluyeron 1:10 con el tampón del ensayo de ligamiento. En la prueba de ligamiento se utilizó como tampón 50 mmol/1 de Tris-HCl, 5 mmol/1 de MgCl2 (ph 7.4) complementado 0.1% (p/v) de albúmina de suero de bovino, así como también como ligante radioactivo 1 nmol/1 de (3H) -2-D-ala-deltorfin-II . La proporción de ligamiento no específico se determinó en presencia de 10 µmol/1 de Naloxon. En otras preparaciones se adicionaron los compuestos de conformidad con la invención en hileras de concentración y se determinó el desplazamiento del ligando radioactivo de su ligamiento específico. Las respectivas preparaciones triples se incubaron durante 90 minutos a 37°C y seguidamente se recogieron mediante filtración a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B) para la determinación del ligando radioactivo ligado al homogeneizado de la membrana. La radioactividad de las placas filtrantes de fibra de vidrio se midió en el contador ß después de añadir agente centelleante. La afinidad de los compuesto de conformidad con la invención al d-receptor de opiáceos se calculó como CI50 de acuerdo a la ley de efecto de masa mediante regresión no lineal. A partir de los valores CI50 se calcularon de acuerdo a la ecuación de Cheng-Prussoff los valores K± . Los valores Kx están indicados como valores medios ± desviaciones estándar de > 3 ensayos independientes entre sí . Tabla 1 Ejemplo Ligamiento de d receptores de opiáceos No. Ki (nmol/1) 1 55.8 ± 4.6 2a 17.2 ± 4.3 2b 728.0 ± 146.0 2c 294.0 ± 106.0 2d 54.3 ± 8.2 2e 936.0 ± 32.0 2f 46.3 ± 10.1 2g 182.0 ± 12.0 2h 223.0 ± 86.0 2i 157.0 ± 16.0 2j 80.8 ± 29.7 3 456.0 ± 62.0 4 517.0 + 45.0 5 843.0 ± 23.0 6 40.9 ± 6.7 Tabla 1 (continuación) Ejemplo Ligamiento de d receptores de opiáceos No. K± (nmol/1) 7 21.6 ± 6.2 8 25.7 + 10.2 9a 23.9 ± 0.9 9b 39.3 ± 2.2 9c 42.2 + 16.0 10 679.0 + 214.0 lia 34.0 ± 5.8 llb 23.7 ± 1.7 La tabla 1 muestra que los compuestos de amino de conformidad con la invención tienen actividad analgésica, siendo que ésta actividad biológica se transmite parcialmente o preponderantemente a través de receptores delta de opiáceos, y mediante ellos se comprueba. Como agonistas y antagonistas d-opioides efectivos y selectivos, los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención se pueden aplicar para el tratamiento de estados patológicos que usualmente se tratan con agonistas y antagonistas del receptor d-opioide. De preferencia, los compustos de la fórmula general I se pueden emplear como analgésicos.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos amino sustituidos de la fórmula general (I) en donde significa H, OH, 0-C3.7-cicloalquilo; (siendo que R1 no es igual a H cuando R2 y R7 igual a H o en la posición 7 esta sustituido un grupo 0CH3) ; R* significa H (cuando R no es igual a H) , OH, C^. - alquilo, O-arilo, C2.6-alquenilenarilo, 0-C3_7- cicloalquilo, Cl, F, arilo, heterociclilo, C.g-alquilheterociclilo, c?-6" alquilarilo, 5,6- o 6, 7-benzo no sustituido, monosustituido o disustituido con Cl, F, CF3, C^g- alquilo, OH, (siendo que: cuando R y R o R igual a H, R o R no puede representar un grupo CF3, y R o R en la posición 7 no puede representar un grupo OCH3) ; o R2 y R7 juntos significan -O- (CH2) (1.2) -O (en posición 5,6- o 6,7-);
2. R significa H; R Ci.g-alquilo, o R y R4 juntos - (CH2) (1.4) - ; R Ci.g-alquilo, C3.7-cicloalquilo; R significa Ci.g-alquil- heterociclilo, CH2-CH=C (R8) 2, CH2- (C3_7) -cicloalquilo,
3. C3.7-cicloalquilo R significa H (cuando R1 no es igual a H) , OH, alquilo, O-arilo, C2.6-alquenilenarilo, 0-C3.7- cicloalquilo, Ci.g-alcoxi, Cl, F, arilo, heterociclilo, L-6~ alquilarilo, 5,6- o 6,7-benzo no sustituido, monosustituido o disustituido con Cl, F, CF3, C-^g- alquilo, O-Ci.g-alquilo, OH, (siendo que: cuando R 1 y R2 o R7 igual a H, R2 o R7 no puede representar un grupo CF3, y R 2 o R7 en la posición 7 no puede representar un grupo OCH3) ; y R significa H o CH3, o sales farmacéuticamente aplicables de los mismos. 2. Compuestos de amino sustituidos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que R2, R6 y R7 significan alquilarilo, R1, R3 a R5 y R7 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1. 3. Compuestos de amino sustituidos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que R , R significan arilo o heterociclilo, R1, R3 a Rs y R8 tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 1. 4. Compuestos de amino sustituidos de conformidad con la reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que
4. R significa OH 0-C1-6-alquilo, R5 C-L.g-alquilo, R6 Cr -6 alquilo, R2 a R4 y R7 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
5. 5. Compuestos de amino sustituidos de conformidad con la 10 reivindicación 1, que se caracterizan por el hecho de que R1 significa OH, R5 metilo, Rs metilo, R2 a R4 y R7 tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1.
6. 6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) 20 en donde R a R tienen el significado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un alcohol terciario de la fórmula general (II) 25 en donde R a R7 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), en ácidos orgánicos o inorgánicos en una gama de temperatura de 0°C a 100°C, siendo que los alcoholes terciarios de la fórmula general (II) se obtienen procediendo de manera que primero se hacen reaccionar ß-aminocetonas de la fórmula general (III) en donde R3 a Rs tienen el mismo significado que en la 9 2 10 7 fórmula (I) , R se define como R y R se define como R , excepto que la función hidroxi esta presente en forma protegida como grupo benciloxi o silaniloxi, con un compuesto metalorgánico de la fórmula (IV) en la que Z representa MgCl, MgBr, Mgl o Li y R representa hidrógeno, 0-C3.7-cicloalquilo o una función hidroxi protegida, que se encuentra, por ejemplo, presente como grupo benciloxi o silaniloxi para obtener un compuesto de la fórmula lía y éste se transforma entonces en un compuesto de la fórmuls (II) .
7. 7. Empleo de los compuestos de amino sustituidos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1 como sustancia activa en un medicamento.
8. 8. Empleo de conformidad con la reivindicación 7, que se caracteriza por el hecho de que el medicamento es un analgésico.