MXPA06013314A - 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas. - Google Patents

1-heterociclil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas.

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MXPA06013314A
MXPA06013314A MXPA06013314A MXPA06013314A MXPA06013314A MX PA06013314 A MXPA06013314 A MX PA06013314A MX PA06013314 A MXPA06013314 A MX PA06013314A MX PA06013314 A MXPA06013314 A MX PA06013314A MX PA06013314 A MXPA06013314 A MX PA06013314A
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hydrogen
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Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Piet Tom Bert Paul Wigerinck
Pierre Jean-Marie Be Raboisson
Dominique Louis Nest Surleraux
Sandrine Marie Hele Vendeville
Annick Ann Peeters
Geerwin Yvonne Paul Hache
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Tibotec Pharm Ltd
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Abstract

1-Heterociclil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas de la formula (ver formula (I)) sus N-oxidos, sales, formas estereoisomericas, mezclas racemicas, profarmacos, esteres y metabolitos, en donde n es 1; 2 o 3; R1 es hidrogeno, ciano, halo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquilo de C1-4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es NR2, O, S, SO, SO2; R2 es hidrogeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, opcionalmente sustituidos; R2 es arilo sustituido con -COOR4; o R2 es: (ver formulas) -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); - CH2CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-;-N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N-; en donde los atomos de hidrogeno en (c-1)-(c-5) pueden estar reemplazados con ciertos radicales; R3 es un sistema de anillo heterociclico aromatico, monociclico o biciclico, que puede estar sustituido.

Description

1 -HETEROCICLIL-1 ,5-PIHIDRO-PlRID?r3,2-BllNDOL-2-ONAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a 1-heterociclil-1 ,5-dih¡dro-pirido[3,2-b]índol-2-onas, su uso como agentes anti-ínfecciosos, el uso de estos compuestos como inhibidores de VIH, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para la preparación de estos compuestos y composiciones. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, que incluyen, el virus de linfocito T lll (HTLV-III), virus de linfoadenopatía asociada (LAV, por sus siglas en inglés), virus relacionado con SIDA (ARV, por sus siglas en inglés) o virus de inmunodefíciencia humana (VIH). Hasta ahora, se han identificado dos clases distintas, es decir, VIH-1 y VIH-2. De aquí en adelante, el término VIH se utilizará para designar genéricamente ambas clases. Actualmente, los pacientes infectados con VIH son tratados con inhibidores de la proteasa (Pls, por sus siglas en inglés) de VIH; inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTIs, por sus siglas en inglés), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs, por sus siglas en inglés) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos (NtRTIs, por sus siglas en inglés). A pesar de que estos antirretrovirales son muy útiles, poseen limitaciones comunes, es decir, las enzimas a las que se dirigen en el virus de VIH pueden mutar de manera tal que los fármacos conocidos se vuelven menos eficaces, o incluso ineficaces, contra estos virus de VIH mutantes. O, en otras palabras, el virus de VIH crea una resistencia cada vez mayor contra cualquier fármaco existente, lo cual constituye la principal causa de fracaso en el tratamiento. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transmite a individuos recién infectados, y en consecuencia, las opciones de tratamiento se ven gravemente limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo con fármacos. El tratamiento de VIH actual comprende, en la mayoría de los casos, la administración de mezclas de fármacos que consisten en dos o más ingredientes activos seleccionados de las clases mencionadas con anterioridad de inhibidores de VIH. Pero aún cuando se emplea terapia de combinación, surge la resistencia a los fármacos, y por lo tanto, la combinación es menos eficaz. Esto a menudo puede obligar al tratamiento médico a reforzar los niveles de plasma de los fármacos activos, a fin de que dichos anti-retrovírales recobren eficacia contra los virus de VIH mutados; esto trae como consecuencia un aumento indeseable de la carga de medicamentos. Esto, a su vez, puede conducir a un mayor riesgo de incumplimiento con el tratamiento prescrito. Por lo tanto, hay una continua necesidad general de nuevas combinaciones de inhibidores de VIH que comprendan nuevos tipos de agentes inhibidores de VIH. En consecuencia, se necesitan nuevos inhibidores de VIH que difieran de los inhibidores existentes en términos de estructura química, como así también el modo de acción, o de ambos. En particular, se necesitan compuestos activos no sólo contra el virus de VIH natural, pero también contra los cada vez más comunes virus de VIH resistentes. Los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH actualmente utilizados pertenecen a tres clases diferentes. Estas incluyen los NRTIs, que son convertidos de manera intracelular a trifosfatos nucleósidos que compiten con los trifosfatos nucleósidos naturales por la incorporación en ADN viral en elongación por la transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen estos compuestos de los nucleósídos naturales producen sucesos de terminación de cadena de ADN. Los NRTIs que se obtienen actualmente incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los NtRTIs, tales como tenofovir, que tiene un modo de acción similar a los NRTIs. Debido a la emergencia de mutaciones, los NRTI y NtRTI se tornan ineficaces. Una tercera clase comprende los NNRTIs, que interactúan con el sitio de unión de NNRTIs, y de esa manera, bloquean el mecanismo de la RT (transcriptasa inversa). Los NNRTIs que se obtienen actualmente incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz, conocidos por ser susceptibles a la emergencia de resistencia rápida relativa debido a mutaciones en aminoácidos que rodean el sitio de unión de NNRTI. Por lo tanto, existe la necesidad médica de otros compuestos anti-infecciosos que apunten a la transcriptasa inversa de VIH, en particular, compuestos antir-retrovírales capaces de retardar la aparición de resistencia, y que combatan un amplio espectro de mutantes del virus de VIH. WO 02/055520 y WO 02/059123 describen compuestos de benzoilalquilindolpiridinío como compuestos antivirales. Ryabova y otros, describen la síntesis de ciertos compuestos de benzoílalquilindolpirídinío {Russian Chem. Buli, 2001 , 50 (8), 1449-1456; y Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Translat), 36; 3; 2000; 301-306; Khim, GeterotsikI. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367). Los compuestos de esta invención difieren de estos compuestos en la técnica anterior en términos de estructura química, como así también, por el hecho de que interactúan por medio de un mecanismo diferente del de los inhibidores de RT conocidos. No sólo son activos contra el virus de VIH natural, sino además, contra virus de VIH mutantes, en particular, virus de VIH mutantes que exhiben resistencia contra los inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) que se obtienen en la actualidad. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se relaciona con 1-heteroc¡clil-1 ,5-dihídro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas de la fórmula (I): sus ?/-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, formas estereoisómeras, profármacos, esteres y metabolítos, en donde: R1 es hidrógeno, cíano, halo, amínocarbonilo, hídroxicarbonilo, alcoxi de Carbonilo de C1-4, alquilcarbonilo de C?- , mono- o di(alquilo de C?. 4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aríl)-?/-(alquilo de C?. )aminocarbonilo, metanimidamidílo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquilo de C?-4)metanimídamidilo, Het-i o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-10, cicloalquílo de C3-7, en donde dichos alquilo de CMO, alquenilo de C2--?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, morfolinílo, tíomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tíadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C?- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonílo de C?-4, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, píperidin-1 -ilcarbonílo, homopiperidin-1 -ilcarbonílo, píperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo de C1- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iií) alquilo de CMO, alquenílo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de C-MO, alquenilo de C2-?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, están sustituidos con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo de CMO, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en donde cada uno de manera individual e independiente está sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O- NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical R13 (a-4) (a-5) en donde cada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o — CH2— CH2— ; cada Q2 es independientemente O, S, SO o SO2; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?- , aril-alquilo de C?-4; cada R5a, R5b, R5c, R5dindependientemente es hidrógeno, alquilo de C1- , o aril-alquilo de C?- ; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo de C1- , o aril-alquilo de C?- , o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodíilo bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de C?-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de d- )-pipreazin-1-ilo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolín-4-ilo, 1-oxotíomorfolin-4-ilo y 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C?- , hidroxi-alquilo de C?-4, alcoxi de C1- -alquílo de C?- o alquilo de C1- -carboniloxi-alquilo de C1- ; R8 es hidroxi-alquílo de C1-4, alcoxi de C?- -alquilo de C?- , alquilcarboníloxi de C?-4-alquilo de C?- , arilo o aril-alquilo de C?- ; R9 es hidrógeno o alquilo de C1- ; R10 es Het-i, Het2, o un radical R11 es arilo, aril-alquilo de C?- , formilo, alquilcarbonilo de C?-4, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo de C?- , alquiloxicarbonilo de C?- , aril-alquiloxicarbonilo de d.4, R5aR5bN-carbonilo, hídroxi-alquilo de C?-4, alquiloxí de C?-4alquilo de C?-4, aril-alquiloxi de C?-4alquilo de d- , ariloxi-alquilo de C?-4, Het2; cada R12 es independientemente hidroxi, alquilo de d-4> arilalquilo de d-4, alquiloxi de C1-4, aril-alquiloxi de d-4, oxo, espiro(alcanodioxi de C2-4), espiro(di-alquiloxi de C1- ), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?- , alquiloxi de C1-4, o arilalquiloxi de C?- ; o R13a es alquilo de C , aril-alquilo de d-4, alquiloxicarbonilo de C1- , o aril-alquiloxicarbonilo de C?- ; cada R13b es hidrógeno o alquilo de d.4; o R2 es iv) un radical de la fórmula: -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); en donde en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede estar reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo de C1-4; p es 1 , 2, ó 3; q es O, 1 , 2, ó 3; m es 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-4, arilalquilo de C1-4, arilo, alquilcarbonilo de C?.4l -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cíano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, morfolinílo, tíomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, ¡sotiazolilo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pírimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hídroxi-carbonílo, alquilcarbonilo de d-4, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxícarbonilo de d- , pirrolidin-1 -ilcarbonilo, píperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidín-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilo de C )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1 -oxotiomorfolín-1 -ilcarbonilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfol¡n-1 -ilcarbonilo; y en donde R15 adicionalmente puede ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); en donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) son, de modo independiente, como se definieron anteriormente; R16a es hidrógeno, alquilo de C?- o alquilo de d- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de C?- )amíno, pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquílo de d-4)-p¡perazinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo de C1- o alquilo de C -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de d-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilo de d^-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo; cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de C O aríl-alquilo de C1- ; R18 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) pueden estar reemplazados con un radical alquilo de d-6, alcoxi d-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de d-4)-O-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo de d. )-O-, (R8)(R9)N-(alcanodiilo de d-4)-O-, trifluormetilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonílo, pirrolidinilsulfonílo, piperídinilsulfonilo, homopiperídinilsulfonilo, formilo, alquilcarbonilo de d-6, nitro, hidroxi-alquilo de C1-6, alcoxi de d- alqu¡lo de C1-6, (R4OOC)-alquilo de C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo, (R59)(R5h)N-(alcanodíilo de C1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo de C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodíilo de C?-4)-N(R5c)-, alquilcarbonilamino de d-ß, alquiloxícarbonilamino de C?-6, trifluoracetilamino, alquilsulfonilamino d-ß, (R5a)(R5b)N-alquílo de C1-4, arilo, Het! o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-4, aril-alquílo de C1-4, alquiloxí de C1-4, aril-alquiloxi de d- , oxo, espiro(alquílenodiox¡ de C2- ), espiro(di-alquiloxi de C1-4), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 o aril-alquilo de C1- , o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinílo de d-4; en donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinilo de C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4), o (c-5) pueden estar reemplazados por un radical seleccionado de halo y alquilo de C -6; R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclíco, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado de modo independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas de anillo heterocíclícos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustítuyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de d. 4alquilo de d-6, (R5a)(R5b)N-alquilo de C1-4, polihalo-alquilo de d-6, cicloalquílo de C3-7, aril-alquilo de d-6, formilo, alquilcarbonilo de d-6, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxi, alquiloxi de C1-6, arilalquiloxi de C?-6, polihalo-alquíloxi de C?-6, formiloxi, alquilcarboniloxi de d-6, ariloxi, (R5a)(R5b)N-, formilamino, alquilcarbonilamino de C?-6, alquiloxícarbonilamino de d-6, alquilsulfonilamino de C?-6, mercapto, alquiltio de d-6> ariltio, aril-alquiltio de C1-6, alquilsulfinilo de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6, arilo, -CH(=N-O-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alcoxi de C?-4, halo, hidroxi, amino, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo de d-6, ciano-alquílo de d-6, mono- o di(alquilo de d. )amino, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquilo de C?- )amino-alquílo de d. 4¡ Het-i es un sistema de anillo de 5 miembros, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno de manera individual e independiente, del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; y cuando es posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de manera individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de d-4, halo, amino, ciano, trífluormetilo, hídroxi-alquilo de C1-4, ciano-alquílo de d-4, mono- o di(alquilo de d-4)amino, amino-alquilo de C , mono- o di(alquílo de d- )am¡no-alquilo de C , aril-alquilo de CM, amino-alquenilo de C2-6, mono- o di(alquilo de d-4)amino-alquenilo de C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, ¡midazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolílo, arilo, hídroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxícarbonilo de C1-4, mono- o dí(alquilo de C?_ 4)aminocarbonilo, alquílcarbonilo de d- , oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pírazolilo, oxadíazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidas con alquilo de d-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono de anillo, de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno, de 6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d- . Como se utiliza aquí, "alquilo de C1- ", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butílo, 2-metíl-1 -propilo; "alquilo de C1-6" abarca radicales alquilo de d- y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metil-2-pentilo y similares. El término "alquilo de CMO", como grupo o parte de un grupo, abarca radicales alquilo de C?-6 y sus homólogos superiores que tienen 7 a 10 átomos de carbono, tales como 1 -heptilo, 2-heptilo, 2-metil-1 -hexilo, 2-etil-1 -hexilo, 1-octilo, 2-octilo, 2-metil-1-heptílo, 2-metil-2-heptilo, 1 -nonilo, 2-nonilo, 2-metil-1-octilo, 2-metíl-2-octilo, 1 -decilo, 2-decilo, 3-decilo, 2-metil-1 -decilo y similares. El término "alquenilo de C2-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada, que tienen enlaces carbono-carbono saturados y por lo menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como propenílo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, 2-buten-1-ílo, 3-buten-1-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, 2-penten-2-ílo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 1-metil-2-penten-1-ilo y similares. El término "alquenilo de C2-?0", como grupo o parte de un grupo, abarca grupos alquenilo de C2-6 y sus homólogos superiores que tienen 7 a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble, tales como hepten-1-ilo, 2-hepten-1-ilo, 3-hepten-1-ilo, octen-1-ilo, 2-octen-1-ílo, 3-octen-1-ilo, nonen-1- ilo, 2-nonen-1-ílo, 3-nonen-1-ilo, 4-nonen-1-ilo, decen-1-ilo, 2-decen-1-ílo, 3-decen-1-ilo, 4-decen-1-ilo, 1-metil-2-hexen-1-ilo y similares. Se prefieren los grupos alquenilo de C2-6 o alquenilo de C2-10 que tienen un enlace doble. Cuando se unen a un heteroátomo, los grupos alquenilo de C2-6 o alquenilo de C2-?o, con preferencia, se unen al heteroátomo por medio de un átomo de carbono saturado. Los subgrupos preferidos entre alquenilo de C2-6 o alquenilo de C2-?o son alquenilo de C3-6 o alquenilo de C3-?0, que son grupos alquenilo, como se describen aquí, tienen de 3 a 6, o de 3 a 10 átomos de carbono. El término "cicloalquílo de C3-7" es genérico para ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentílo, ciciohexilo y cicloheptílo. El término "alcanodíilo de C1-4" define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, bivalentes, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodíilo, 2,3-butanodíilo y similares; se refiere a radicales alquilo de C1-4 bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, en particular, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,1 -etanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,2-butanodiilo, 1 ,3-butanodiilo, 1 ,4-butanodiilo. El término "alcanodiilo de C2- " asimismo se refiere a átomos de hidrocarburo bivalente que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Son de particular interés los grupos alcanodiílo de d- en donde los átomos de carbono que llevan el enlace conector están uno al lado del otro (en posición próxima); estos grupos a veces son referidos como etileno, propileno y butileno. El término "alcanodioxí de C2-4" se refiere a radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen 2 a 4 átomos de carbono y dos grupos oxi (-O-), por ejemplo, 1 ,2-etanodioxi (-O-CH2-CH2-O-), 1 ,3-propanodioxi (-O-CH2CH2CH2-O-), 1 ,2-propanodioxi (-O-CH2-CH(CH3)-O-), 1 ,4-butanodioxi (-O-CH2CH2CH2CH2-O-) y similares. Los términos "espiro(alcanodioxi de C2-4)" y "espíro(di-alquiloxi de C?- )" se refieren a una unión de los grupos alcanodioxi de C2- y di-alquilox¡ de d- al mismo átomo de carbono, por lo cual, en el primer caso, se forma un anillo. El término "halo" es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo hidroxi-alquilo de d-6, cuando está sustituido sobre un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxi-alquilo de C2-6 en donde el grupo hidroxí y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono. Como se utilizó anteriormente y en adelante, "polihalo-alquilo de C1- " o "polihalo-alquílo de C1-6", como grupo o parte de un grupo, se define como alquilo de d. o alquilo de d-ß mono- o polihalosustituidos, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-díflúor-etilo y similares. Un subgrupo preferido de políhalo-alquilo de d-6 es políhalo-alquilo de C ; un subgrupo particularmente preferido de polihalo-alquílo de d-6 o de polihalo-alquilo de C?- es polihalometílo, en donde este último grupo, como grupo o parte de un grupo, se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular, metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, dífluormetilo o trifluormetilo. En el caso de que se unan más de un átomo de halógeno a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometílo, polihalo-alquilo de C1- o polihalo-alquilo de C?-6? éstos pueden ser iguales o diferentes. El término "metanimidamidilo" se usa de conformidad con la nomenclatura de Chemical Abstracts Nomenclature (CAS), y se refiere al radical de la fórmula H2N-C(=NH)-, que también puede referirse como "amidina". Asimismo, N-hídroxi-metanimidamidilo se usa de conformidad con la nomenclatura CAS, y se refiere al radical de la fórmula H2N-C(=N-OH)- o su tautómero HN=C(-NH-OH)-, que también puede referirse como un radical "hidroxiamídina". El término "hidroxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxilo (- COOH). El grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en particular, es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustítuyentes; preferiblemente, fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Heti en particular es un sistema de anillo de 5 miembros, como se define con anterioridad, en donde el sistema de anillo es aromático. Más en particular, Heti es un sistema de anillo de 5 miembros, como se define con anterioridad, en donde el sistema de anillo contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente, uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono. Además en particular, Heti es un sistema de anillo de 5 miembros, aromático, como se describe anteriormente, en donde el sistema de anillo contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente, uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono. En cada uno de los casos mencionados en este párrafo, Heti puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustítuyentes especificados en esta solicitud en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I), como así también, en cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I). Ejemplos de anillos Heti son furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, en donde cada uno, en forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-4, alquenilo de C2-6, cícloalquilo de C3-7, hídroxi, alcoxi de d-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxi-alquilo de d-4, ciano-alquilo de d-4l mono- o di(alquilo de d-4)am¡no, amino-alquilo de d.4, mono- o di(alquilo de d- )amino-alquilo de d-4, aril-alquilo de d. , aminoalquenilo de C2-6, mono- o di(alquilo de d-4)amino-alquen¡lo de C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquíloxícarbonilo de d- , mono- o di(alquilo de d. )aminocarbonílo, alquilcarbonilo de d-4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidas con alquilo de d-4.
Los sustituyentes R12, R13, R13a, -COOR4, R18, R19, R20 en los radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7) y (b-1 ) pueden estar ubicados en cualquier átomo de carbono de anillo, entre ellos, los átomos de los radicales O.1. Preferiblemente, los sustítuyentes R12, R13, R13a, R19 o R20 no están en la posición a desde el átomo de nitrógeno del anillo, en particular, en donde cualquiera de dichos sustituyentes es oxo, espiro(alcanodiildíoxí C2- ), espiro(di-alquilox¡ de d- ), -NR5aR5b, hidroxi o alquiloxi d- . Son de particular interés los radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7), o (b-1 ) en donde los sustituyentes R12, R13, R13a, R18 o R19 están ubicados en un átomo de carbono de Q1, o en donde Q1 es un enlace directo, en el átomo de carbono de anillo al cual Q1 está unido. El enlace conector en los radicales (a-4), (a-6) o (b-1 ) puede estar ubicado en cualquier átomo de carbono del anillo, que incluyen los átomos de los radicales Q1. R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bícíclico, como se especifica con anterioridad. En particular, R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclíco como se especifica con anterioridad, en donde el sistema de anillo contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente, uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; opcionalmente sustituido con los sustituyentes que se especifican con anterioridad. Ejemplos de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, piranílo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotíenilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimídazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolílo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinílo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizínilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopíridílo, oxazolopiridilo, pírazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazínilo, ¡soxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimídínilo, isotiazolopirimidinílo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinílo, pirazolopirimidinilo, imidazopírimidinilo, pirrolopiridazinilo, tíenopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinílo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazínilo, triazolopírazinílo, oxadíazolopirímidinilo, tiadiazolopirimidinilo, tríazolopírimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopíridazinilo, triazolopíridazinílo, imidazooxazolilo, imidazotiazolílo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazínilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotríazinílo, tiadíazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinílo, fenazínilo, fenotíazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados con anterioridad. Ejemplos particulares de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolílo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolílo, benzoxadiazolílo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolínilo, isoquinolínilo, ftalazínilo, quinoxalinílo, quinazolinilo, benzopiranílo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridílo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazínilo, ¡sotiazolopirazinílo, tiazolopírazinilo, isoxazolopirazinílo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinílo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinílo, tienopirimidinílo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imídazopirímidinilo, oxadíazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridílo, oxadiazolopirazinilo, tiadíazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidínilo, tíadiazolopirimidínilo, triazolopírimídinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados con anterioridad. Anillos R3 particularmente interesantes son: pirrolilo, furilo, tienilo, imídazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzísoxazolilo, benzísotiazolílo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopirimidinilo, purinílo, quinolínilo, ¡soquinolinilo, ftalazinílo, quinoxalinilo, quinazolinilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados con anterioridad. Debe observarse que pueden presentarse diferentes isómeros de los varios heterociclos, dentro de las definiciones utilizadas. Por ejemplo, oxadiazolilo puede ser 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,2,3-oxadíazolilo; asimismo, tiadíazolilo puede ser 1 ,2,4-tiadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolílo o 1 ,2,3-tiadiazolilo; pirrolilo puede ser 1 H-pirrolilo o 2H-pirrolilo. Una modalidad se relaciona con compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es ¡midazopiridilo, que incluye todos los isómeros; en particular, imidazo[1 ,2-a]pírid¡nilo y 3H-ímidazo[4,5-b]p¡ridinilo. Son de interés aquellos compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es im¡dazo[1 ,2-a]pirídin-6-¡lo o 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-¡lo. De mayor interés son aquellos compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilo. En los radicales (c-1 ) a (c-5), una cantidad de los átomos de hidrógeno en dichos radicales (c-1 )-(c-5) pueden estar reemplazados por ciertos radicales; esto significa que ninguno, o uno, o varios de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por ciertos radicales.
Además, debe observarse que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular utilizada en las definiciones pueden estar en cualquier lugar de dicha porción, siempre que la porción sea químicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-píridílo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo; morfolinilo incluye 4-morfolinilo, 3-morfolinilo y 2-morfolinilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquilo de d-4) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. El término "profármaco", como se usa en todo este texto, significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como esteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de la fórmula (I). Se incorpora a la presente solicitud la referencia de Goodman y Gilman (777T Pharmacological Basis of Therapeutics, 8va. ed., MacGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Bíotransformation of Drugs", p. 13-15), que describe profármacos en general. Los profármacos preferiblemente tienen excelente solubilidad acuosa, mayor biodísponibilidad y son fácilmente metabolizados para convertirse en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera tal que las modificaciones son disociadas, ya sea por manipulación de rutina, o in vivo, para lograr el compuesto original.
Se prefieren los profármacos de esteres farmacéuticamente aceptables, hidrolizables in vivo, y que derivan de aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol o ácido. Los esteres farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo de C?-6, por ejemplo, metoximetilo; esteres de alcanoiloximetilo de d-6, por ejemplo, pivaloiloximetilo; esteres de ftalidilo; esteres de cicloalcoxicarboniloxi de d-ß-alquilo de d-6, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboníloxietilo; esteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metíl-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de C -6, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de la invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como consecuencia de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen para obtener el grupo hidroxi original. Ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoxímetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de esteres hidrolízables in vivo para hidroxí incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxícarbonílo (para dar esteres de alquilcarbonato), díalquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), díalquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoílo comprenden morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno del anillo por medio de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraíón farmacéuticamente inaceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I). Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables que los compuestos de la presente invención pueden formar pueden prepararse de modo conveniente usando ácidos apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como ácidos acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoíco, hexanoico, nicotínico, propanoico, hídroxiacétíco, láctico, pirúvíco, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. De manera inversa, dichas formas de sales de adición de ácido se pueden convertir, por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en su forma de sal de base de adición de amina o metal no tóxico, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisína y similares. De manera inversa, dichas formas de sales de adición de base se pueden convertir, por tratamiento con un ácido apropiado, en la forma de ácido libre. El término "sales" además comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención puedan formar. Ejemplos de dichas formas son, entre otros, hidratos, alcoholatos y similares. El término "sal de amonio cuaternario", como se utiliza aquí, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I) puedan formar, por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente cuatemizante apropiado, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden emplear otros reactivos con buenos grupos de salida, tales como sulfonatos de alquiltrifluormetano, sulfonatos de alquilmetano y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trífluoracetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico. Las sales de amonio cuaternario particulares son aquéllas derivadas de los grupos -NR7R8, -NR9R10, -N(R5aR5b), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ílo, homopiperidin-1-ilo, 4-(alquilo de d-4)-p¡perazin-1-ilo, morfolin- 4-¡lo, NR16aR16b, o NR17aR17 . Estos grupos cuatemizados pueden representarse por las fórmulas: -(NR7R8R8a)+, -(NR9R10R8a)+, -(NR5aR5bR8a)+, -(NR16aR16bR8a)+, -(NR17aR17bR8a)+, en donde cada R8a es independientemente alquilo de d-6, arilalquilo de C?-6 o hidroxi-alquilo de C1-6, en particular, cada R8a es independientemente alquilo de C1-6 o aril-alquilo de C?-6. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos tienen la intención de comprender los compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados hasta el así denominado N-óxido. Algunos de los presentes compuestos también pueden presentarse como formas tautómeras. Dichas formas, si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, tienen la intención de incluirse dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un heterociclo aromático de 5 miembros, tal como un 1 ,2,4-oxadiazol, puede estar sustituido con un grupo hidroxi o tio en la posición 5, y estar así en equilibrio con su forma tautómera respectiva, como se presenta a continuación: El término "formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención", como se utiliza aquí, define todos los compuestos posibles conformados por los mismos átomos, unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, los cuales los compuestos de la presente invención puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura o mezclados entre sí, tienen la intención de ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios mencionados aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisómeramente puro" se relaciona con compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomerico de por lo menos 80% (esto es, mínimo de 90% de un isómero y máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (esto es, 100% de un isómero y nada de los otros), más en particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoísomerico de 90% hasta 100%, aun más en particular, que tienen un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100%, y más en particular, que tienen un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Los términos "enantiómeramente puro" y "diastereómeramente puro" deben entenderse de la misma manera, teniendo en cuenta el exceso enantiomerico y el exceso diastereomerico, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisomericas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener por aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí por medio de la cristalización selectiva de sus sales díastereómeras con bases o ácidos ópticamente activos. Ejemplos de éstos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también pueden derivar a partir de las formas correspondientes estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se puede sintetizar por medio de métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán, convenientemente, materiales iniciales enantiómeramente puros. Los racematos diastereomericos de la fórmula (I) se pueden obtener en forma separada por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que se pueden emplear convenientemente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, tal como cromatografía de columna. La presente invención además tiene la intención de abarcar todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. De aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares tienen la intención de incluir los compuestos de la fórmula general (I), sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolítos, como así también sus análogos de nitrógeno cuaternizado. Una modalidad de la invención comprende los subgrupos que incluyen los ?/-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) especificados aquí, incluso cualquiera de sus sales o formas estereoísomericas. Debe entenderse que cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) también tiene la intención de comprender cualquiera de sus profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímícamente isoméricas de dichos compuestos. Las modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (1 ) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de d-4, hidroxicarbonilo, alquiloxícarbonilo de d-4, arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o dí(alquilo de d. 4)metanimidamidilo, Heti o Het2; (1-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonílo, alquilaminocarbonilo de d-4, arilamínocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1- , N-hidroxi-metanímidamidilo, He^ piridinilo; (1-b) R1 es hidrógeno, cíano, halo, aminocarbonílo, alquilaminocarbonilo de C , arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de d- , N- hidroxi-metanimídamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales, de manera individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi d-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxi-alquilo de d-4, ciano-alquílo de C1-4, mono- o di(alquílo de d- )amino, amino-alquilo de d- , mono- o di(alquilo de d- )am¡no-alqu¡lo de d- , arilalquilo de d-4, amino-alquenilo de C2-6, mono- o di(alquilo de d- )amino-alquenilo de C2.6, furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonílo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, mono- o di(alquilo de d.4)aminocarbon¡lo, alquílcarbonilo de C1- , oxo, tío; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidas con alquilo de C1-4; (1-c) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo d-4l arilamínocarbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, N-hidroxi-metanimidamídilo, piridinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, en donde los últimos cuatro pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de d-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de d-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hídroxi-alquilo de d- , ciano-alquilo de d-4, mono-o di(alquilo de d- )am¡no, amino-alquilo de C?- , mono- o di(alquilo de Ci. 4)amino-alquilo de CM, aril-alquilo de C , amino-alquenílo de C2-6, mono- o di(alquilo de C?. )amino-alquenilo de C2-6, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonílo, alquiloxicarbonilo de d- , mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d- , oxo, tio; (1-d) R1 es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo u oxadiazolílo opcíonalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d- , alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi CM, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxil-alquilo de d- , ciano-alquilo de d- , mono- o di(alquílo de C1- )amino, amíno-alquilo de C?-4, mono- o dí(alquilo de C?-4)amíno-alquilo de C1-4, aril-alquilo de C1-4, amino-alquenilo de C2-6, mono-o di(alquílo de C?-4)amino-alquenílo de C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxícarbonilo de d- , mono- o di(alquilo de d- )aminocarbonilo, alquilcarbonílo de d- , oxo, tio; (1-e) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, arilaminocarbonilo, alquiloxícarbonilo de d-4, N-hidroxi-metanímidamídilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolílo, en donde este último puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxi-alquílo de d. , ciano-alquilo de C1-4, aminoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilo de d- )amino-alquilo de d-4, aril-alquilo de C , amino-alquenilo de C2-6, mono- o di(alquilo de C?- )amino-alquenilo de C2. 6, oxo, tío; (1-f) R1 es hidrógeno, ciano, halo, amínocarbonilo, alquilaminocarbonílo de d-4, arilamínocarbonilo, alquíloxicarbonilo de C , N-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, en donde este último puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1- , trifluormetilo, amino-alquenilo de C2-6, mono- o di(alquílo de d-4)amino-alquenilo de C2-6, oxo, tio; (1-g) R1 es ciano, aminocarbonilo, alquilamínocarbonilo de d.4; (1-h) R1 es cíano, metiloxicarbonilo, metilamínocarbonílo, etiloxicarbonilo o etilaminocarbonílo; o (1-i) R1 es ciano y etilaminocarbonilo; o (1-j) R1 es ciano. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (2) X es O o S; o (2-a) X es O. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C O, alquenilo de C2.?o, cícloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de C O, alquenilo de C2.?0 y cicloalquilo de C3-7) cada uno de manera individual e independíente, pueden estar opcíonalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, píperazinílo, 4-(alquilo de d- )-p¡perazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolílo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonílo de d-4, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonílo de C?-4, pirrolídin-1-ílcarbonilo, piperidín-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo de d-4)-piperaz¡n-1-ilcarbon¡lo, morfolin-1 -ilcarbonílo, tíomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R2 es arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo de C O, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de C O, alquenilo de C2.?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, están sustituidos con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o en donde dichos alquilo de d-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, está sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5 , -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfoníl-R6, -NR7R8, -R9R10, un radical (a-1) (a-2) (a-3) en donde cada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o -CH2— CH2— ; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de C , aril-alquilo de C1-4; cada R5a, R5b, R5c, R5dindependientemente es hidrógeno, alquilo de C , O aril-alquilo de d-4; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo de d-4, o aril-alquílo de C?- , o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alquileno bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de C1-4, -N(R5aR5b), alquíloxi de d.4, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de C1-4)-pipreazin-1-ílo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolín-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno o hidroxi-alquilo de C1-4; R8 es hidroxi-alquilo de d- ; R9 es hidrógeno o alquilo de d.4; R10 es He , Het2, o un radical R11 es arilo, aril-alquilo de d-4, formilo, alquílcarbonilo de d-4, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de C?. ) aril-alquiloxícarbonilo de C?-4, R5aR5bN-carbonilo, hidroxí-alquilo de C?-4, alquiloxi de d-4-alquilo de C , aril-alquiloxi de d-4-alquilo de C?-4, ariloxi-alquilo de d. 4, Het2; R12 es hidroxí, alquilo de d-4, aril-alquilo de d-4, alquiloxí de d. 4, aril-alquiloxi de d-4, oxo, espiro(alquilenodiox¡ de C2-4), espiro(dí-alquilox¡ de C ), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d- , alquiloxi de d-4, o aril-alquiloxi de C?- ; o R2 es un radical de la fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); en donde en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede estar reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiílo de C ; p es 1 ; 2; ó 3; q es 0; 1 ; 2; ó 3; m es 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-4, arilalquilo de C?-4, arilo, alquilcarbonilo de C?-4, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, NR16aR16b, pírrolídínilo, píperidinilo, homopíperidinilo, piperazinílo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tíomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirímidínilo, pírazinílo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilcarbonilo de d-4, N(R16aR16b)carbonilo, alquíloxicarbonílo de C1- , pirrolidin-1-ílcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ílcarbonilo, píperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo de d- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-íl-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonílo y 1 ,1-díoxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; y en donde R15 adicíonalmente puede ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); en donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) son, de modo independiente, como se define anteriormente; R16a es hidrógeno, alquilo de d-4 o alquilo de d- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de d- )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinílo, 4-(alquilo de d- )-piperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo de C O alquilo de d- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o dí(alquilo de C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidínilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C1- )-píperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; cada R18 es independientemente hidrógeno, alquilo de d- arilalquilo de d-4; R19 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de d- o un radical -COOR4; o en donde Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (4-a) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C O, alquenilo de C2- ?o, cicloalquilo de C3-7, en donde cada uno de los tres radicales anteriores está independiente sustituido con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-1 ) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C O sustituido con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR ; o (4-a-2) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C?-6 sustituido con fenilo sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-3) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C?-6 sustituido con fenilo sustituido en posición para con un radical -COOR4; o en donde: (4-b) X es NR2, en donde R2 es alquilo de CM0, alquenilo de C2. 10, cicloalquilo de C3-7, en donde cada uno de los tres radicales anteriores está independiente sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)- NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-1 ) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C O sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-2) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C 0 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2) y (a-3); (4-b-3) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido con los radicales mencionados en (4-b-1 ) o en (4-b-2); (4-b-4) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (4-c) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-1 ); (4-c-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-1 ), en donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y en donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo, o -CH2-; (4-d) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-2); (4-d-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-2), en donde Q2 es O; (4-e) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde q es 1 , 2 ó 3; (4-e-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde p es 1 , y q es 1 ; (4-e-2) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquilo de C?.4)-piperazin¡lo, morfolinilo, arilo, ¡midazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, 4-(alquilo de C?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, -NR7R8, - NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); (4-e-3) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde R14 es hidrógeno y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinílo, píperidínilo, 4-(alquílo de C?-4)-piperazínilo, morfolinilo, arilo, imidazolílo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de C , O 4-(alquilo de C?-4)-piperazin- 1 -ilcarbonilo; (4-e-4) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde p es 1 y q es 1 , y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinílo, piperidinilo, 4-morfolinilo, arilo, ¡midazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, o N(R16aR16b)carbonilo; (4-e-5) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), R15 es NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinílo; (4-e-6) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde R15 es pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde R15 es pirrolidinilo; (4-f) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-4), en donde m es 1- 6; (4-f-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-4), en donde R14 es hidrógeno o alquilo de C?- ; (4-f-2) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-4), en donde m es 1 -5, y R14 es hidrógeno o alquilo de C?- ; (4-g) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-5); (4-g-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-5), en donde m es 1 -5; (4-h) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, que puede estar opcíonalmente sustituido con un radical seleccionado del grupo que consiste de ciano, N(R16aR16b), pirrolidinílo, píperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d^-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolílo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pírimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, N(R16aR16b)carbonilo, alquíloxicarbonilo de C?- , pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonílo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilo de d- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1 ,1-d¡oxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (4-h-1 ) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d^-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de d- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopíperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilo de CM)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (4-h-2) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de CM O, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonílo de CM, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonílo de d-4; (4-h-3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C?-6, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?.4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, arilo, hidroxícarbonilo, alquilcarbonílo de d. ; (4-h-4) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolídinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?- )-p¡perazin¡lo, morfolinílo, tiomorfolinilo; (4-h-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo; (4-h-6) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C?.6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (5) R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclíco o bicíclico, en donde el sistema de anillo contiene un nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente, uno, dos o tres otros átomos de nitrógeno, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?-6, hídroxi-alquilo de d-6, alcoxi de C?- -alquílo de C?.6, (R5a)(R5b)N-alquilo de d. 4, CF3, cicloalquilo de C3-7, formilo, alquílcarbonilo de C1.6, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxi de C?-ß, (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltio C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, arilo, -CH(=N-0-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; (5-a) R3 es pírrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazínilo, triazínilo, píranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienílo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolílo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquínolinilo, cinolínilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinílo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotíazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopírídilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazínilo, tienopirazinilo, furopirazínilo, ¡sotiazolopirazinilo, tiazolopirazínilo, ¡soxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazínilo, pirrolopirimidínilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopírímidinilo, isoxazolopirimídinilo, oxazolopirimidínilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidínilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotíazolopirídazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopíridazínilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazínilo, tiadiazolopírazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidínilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imídazotiazolilo, imídazoimidazolilo, ¡soxazolotriazinilo, ¡sotiazolotriazinilo, pirazolotriazínilo, oxazolotriazinílo, tiazolotriazínilo, ¡midazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadíazolotriazínilo, triazolotriazinílo, carbazolilo, acridínilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de los sustituyentes especificados con anterioridad en la definición de R3; (5-b) R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imídazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinílo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencímidazolilo, indazolílo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotíadíazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quínolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalínilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotíazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopíridílo, pírrolopirazinílo, tienopirazínilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, ¡soxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinílo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopírimídinílo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopírimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidínilo, pirazolopirimídinilo, imidazopirimidínilo, oxadiazolopiridílo, tíadiazolopiridilo, triazolopíridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadíazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinílo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de C1-6, hidroxi-alquílo de d-6, alcoxi de d-4alquilo de d-ß, (R5a)(R5 )N-alquilo de C?- , polihalo-alquilo de C?-6, cicloalquílo de C3-7, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonílo, hidroxí, alquíloxi de C?-6, (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltio de d-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, arilo, -CH(=N-0-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; (5-c) R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolílo, tiazolílo, isotiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tíadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinílo, píridazinilo, tríazinílo, piranílo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotíazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinílo, imidazopiridilo, quinolínilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo; opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?.6, alcoxi de d-4alquilo de d-6, CF3, cicloalquilo de C3-7, alquilcarbonilo de d-6, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxi de Ci. 6, (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltio de d-6, alquilsulfonilo de d-6; (5-d) R3 es furilo, tienilo, imídazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofurilo, ¡sobenzofurílo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencimídazolilo, benzisoxazolilo, imidazopiridilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo; opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independíente de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, CF3, -COOR4, (R a)(R5b)N-carbonilo, hídroxi, alquiloxi de C?-6, (R5a)(R5b)N-, alquiltio de d-6, alquilsulfonilo (5-e) R3 es furilo, tienilo, piridilo, pirímidínilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, imidazopiridilo, purinilo; opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de C?-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hídroxi, alquiloxi de d-ß, alquiltio de d-6, alquilsulfonílo de d-6; (5-f) R3 es furilo, tíenilo, piridilo, indolilo, imidazopiridilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de d-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquiloxi de C1-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (6) R4 es hidrógeno o alquilo de d-4; o en donde (6-a) R4 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (7) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo de d- ; o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; (7-a) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo de d- ; (7-b) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (8) R6 es alquilo de d-4, -N(R5aR5b), alquíloxi de d-4, pirrolidin-1-ilo, píperidin-1-ilo, homopiperídin-1-ílo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de d-4)-pípreazin-1-ílo, morfolin-4-ilo-; (8-a) R6 es alquilo de C , -N(R5aR5b), alquiloxi de d-4, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo-; (8-b) R6 es alquilo de C , -N(R5aR5b), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo-; en donde R5a y R5 son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo de C1.4. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (9-a) R7 es hidrógeno o hidroxi-alquilo de d-4; (9-b) R8 es hidroxi-alquilo de d.4; (9-c) R9 es hidrógeno. Aún otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (10) R10 es Heti, piridilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-a) R10 es ¡midazolilo, isoxazolilo, pirazolílo, triazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d-4; o R10 es pirímidílo o pirimidinilo o un radical (a-6); (10-b) R10 es pirimidilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-c) R10 es un radical (a-6). Incluso otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (11 ) R11 es arilo, aril-alquilo de CM, formilo, alquílcarbonilo de d. 4, arilcarbonilo, alquiloxícarbonilo de d-4, aril-alquiloxícarbonilo de C?-4, mono-y di-alquilaminocarbonilo de CM, alquiloxi de d.4alquilo de C?- , aril-alquiloxi de C?-4alquilo de d-4, piridilo o pirimidinilo; (11-a) R11 es arilo, aril-alquilo de d- , formilo, alquilcarbonilo de C?- , arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo de d- , alquiloxi de C?- alquilo de C?- , aril-alquiloxi de C?- -alquilo de CM, piridilo o pirimidinilo; (11-b) R11 es arilo, alquilcarbonilo de d- , alquiloxicarbonilo de C?- , hidroxi-alquilo de d-4, o piridilo. Adicíonalmente, otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (12) R12 es hidroxi, alquilo de d-4, alquiloxi de d-4, oxo, espiro(alcanodiild¡oxi C2- ), esp¡ro(di-alquiloxi de C?-4), -NR5aR5b; (12-a) cuando en el radical (a-2) se presenta un radical R12, R12 es hidroxi, alquilo de CM, alquiloxi de d-4, oxo, -NR5aR5b; o cuando en el radical (a-2) se presentan dos radicales R12, ambos sonindependientemente alquilo de d-4, espiro(alcanodiíldiox¡ C2-4) o espiro(di-alquiloxi de d- ); y (12-b) R12 es hídroxi o alquilo de d-4. Aún otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: ( 3-a) Q1 es un enlace directo o -CH2-; o (13-b) Q2 es O o S; o (13-b-1 ) Q2 es O. Aún otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (14-a) R13 es hidrógeno o hidroxi; (14-b) R13a es alquilo de C?-4; (14-c) R13b es hidrógeno.
Aún otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (15) R14 es hidrógeno, alquilo de d-4 o aril-alquílo de d-4; (15-a) R14 es hidrógeno o alquilo de C ; (15-b) R14 es hidrógeno. Aún otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (16) R15 se selecciona del grupo que consiste de ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, 4-(alquilcarbonilo de d.4)-p¡perazinilo, 4-(alquiloxicarbonilo de C?- )-piperaz¡nilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolílo, isoxazolílo, isotiazolílo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilcarbonilo de C?- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidín-1 -ílcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquílo de d-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tíomorfolin-1-ilcarbonilo; o R15 adicionalmente puede ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f- - sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (16-a) R15 se selecciona del grupo que consiste de ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?- )-p¡peraz¡n¡lo, 4-(alquilcarbonilo de C?-4)-piperazinilo, 4-(alquiloxicarbonilo de C?-4)-piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinílo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, alquilcarbonilo de C - , N(R16aR16b)carbonilo, alquíloxicarbonílo de d-4, pirrolídin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperídin-1-ilcarbonilo, píperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilo de morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolín-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-¡lcarbon¡lo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonílo; (16-b) R15 se selecciona del grupo que consiste de cíano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?- )-piperazinilo, 4-(alquilcarbonilo de C?-4)-piperazinilo, 4-(alquiloxicarbonílo de C?- )-piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, hidroxi-carbonilo, alquilcarbonilo de d- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonílo de d-4; (16-c) R15 se selecciona del grupo que consiste de NR16aR16b, pirrolidinílo, píperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d. )-piperazínilo, 4-(alquilcarbonilo de C?- )-piperazinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo; (16-d) R >1150 se se 1lecc :iona del grupo que consis ^te? de~ M NDR1l6oaaDR16b , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de morfolinilo, tiomorfolinílo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo; (16-e) R15 se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (17) R16a y R 6b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquilo de d- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de C?-4)amino, pirrolidinilo, piperídinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?- )-p¡perazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo y arilo; (17-a) R16a y R16b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de d-4 o alquilo de d-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquílo de C?-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?- )-p¡perazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolínilo; (17-b) R16a y R16b, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo de C?- . Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (18) R17a y R 7b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C?- o aril-alquilo de d- ; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidínilo, homopiperidinílo, morfolínilo, tiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolínilo, píperazinilo o 4-alquilo de d-4-píperazinílo; (18-a) R17a y R17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de d- o aril-alquilo de CM; (18-b) R17a y R17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de CM O aril-alquilo de d- . Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (19) cada R18 es, independientemente, hidrógeno, alquilo de C?- o aril-alquilo de d.4; (19-a) cada R18 es, independientemente, hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (20) R19 es hidrógeno, alquilo de d-4 o un radical -COOR4; (20-a) R19 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (21 ) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alcoxí de d- , ciano, nitro; (21 -a) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo de d-6, alcoxi de d-4, cíano y nitro. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (22) Heti es un sistema de anillo de 5 miembros, aromático, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno de manera individual e independiente, del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; y cuando es posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C?- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de manera individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-4, cícloalquilo de C3-7, halo, ciano, trifluormetilo, ciano-alquilo de d-4, mono- o di(alquilo de d. 4)amino, mono- o di(alquilo de d^amino-alquenilo de C2-6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonílo, alquiloxicarbonilo de C?- , oxo, tio; y en donde el isoxazolílo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de d-4; (22-a) Heti es furanílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, en donde cada uno, en forma individual e independíente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de d-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxí, alcoxi de d- , halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxi-alquilo de d-4, ciano-alquilo de C?- , mono- o di(alquílo de C?- )amino, amíno-alquilo de d.4) mono- o di(alquilo de d^amino-alquilo de C?- , aril-alquilo de C?- , aminoalquenilo de C2-6, mono- o di(alquilo de de C2-6, furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, ¡sotiazolílo, pirazolílo, oxadíazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxícarbonilo de d- , mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonílo, alquilcarbonílo de C?- , oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidas con alquilo de d-4. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (23) Het2 es piridilo o pirimidinilo, ambos, opcionalmente sustituidos con alquilo de d-4; (23-a) Het2 es piridilo o pirímidínilo; (23-b) Het2 es piridilo. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (24)pes1;2; (24-a) p es 1. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (25)pes 1; 2; 3; (25-a)qes 1;2. (25-b)qes1. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (26) mes 1-8; (26-a)mes 1-6; (26-b)mes1-4; (26-c)mes 1-3; (26-d)mes1-2. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en esta solicitud, en donde: (27) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede estar reemplazado con un radical alquilo de d-6, alcoxi de CM, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d-4)-0-, (R7)(R8)N-(alcanodiílo de d-4)-0-, (R8)(R9)N-(alcanodiilo de d-4)-0-, trifluormetilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonílo, formilo, alquílcarbonilo de d-6, nitro, hidroxi-alquilo de d-6, alcoxi de C?- -alquilo de C?-6, (R4OOC)-alquilo de C?-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo de C?-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiilo de C1-4)-N(R5c)-, alquílcarbonilamino C?-6, alquiloxicarbonilamino de Ci-ß, (R5a)(R5b)N-alquilo de C1-4, arilo, Heti o Het2; R20 es hidrógeno, hídroxi, alquilo de C?- , aril-alquilo de CM, alquiloxí de d.4, aril-alquiloxi de C?-4, oxo, espiro(alquilenodioxi de C2. ), espiro(di-alquíloxi de CM), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo de d- o aril-alquílo de d- , o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinilo, piperazínilo o 4-alquilpiperazínilo de d-4; en donde cada uno de dichos radicales pírrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinílo o 4-alquílpiperazinílo de d- puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4), o (c-5) pueden estar reemplazados por un radical seleccionado de halo y alquilo de C?-6; (27-a) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) pueden estar reemplazados con un radical alquilo de d-6, alcoxi de CM, halo, hídroxi, (R a)(R5b)N-(alcanodiilo de C?- )ox¡, trifluormetilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquílcarbonilo de C1-6, nitro, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-4-alquilo de C1-6, (R4OOC)-alquilo de d-ß, un radical -N(R5a)(R5 ), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinílo, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilo de examino, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilo de C1-4)-(alquilamino de C?-4), alquilcarbonilamino de d-6, alquiloxicarbonilamíno C?-6, (R5a)(R5b)N-alquilo de C1-4; o en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4), o (c-5) puede estar reemplazado por un radical seleccionado de halo y alquilo de C?-6; (27-b) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede estar reemplazado con un radical alquilo de d-6, halo, un radical -COOR4, un radical -N(R5a)(R5b), (R5a)(R5b)N-(alcanodiílo de C?-4)amino, alquiloxicarbonilamino de d-6, un radical (a-1 ) en donde R19 es hidrógeno o alquilo de C?-4, un radical (a-7) en donde R19 es hidrógeno; o -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5), no sustituido; (27-c) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) pueden estar reemplazados con alquilo de C?-6, alcoxi de C?-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de C?-4)-O-, ciano, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, nitro, hidroxi-alquilo de d-6, alcoxi de C1-4-alquilo de C?-6, (R4OOC)-alquilo de C?-6, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolínilo, tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de C?-4)-N(R5c)-, alquilcarbonilamino de C?-6, alquiloxicarbonilamíno de C?-6, trifluoracetilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo de C?-4; en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4), o (c-5) puede estar reemplazado por un radical seleccionado de halo y alquilo de d-6; (27-d) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con alquilo de C1-6, alcoxi de CM, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de C?-4)-0-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinílo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de C?-4)-N(R5c)-, alquiloxicarbonilamino de C?-6, trifluoracetílamino, (R5a)(R5b)N-alquilo de C?- ; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5), no sustituido; (27-e) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con alquilo de d-6, alcoxi de d-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d-4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolínilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d.4)-N(R5c)-, alquiloxicarbonilamino de C1-6, trifluoracetilamino; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5), no sustituido; (27-f) -a1=a -a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con alquilo de d-6, alcoxi de d- , halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N- (alcanodiilo de d-4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), un radical (a- 7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de d-4)-N(R5c)-; (27-g) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d.4)-0-, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d-4)-N(R5c)-; (27-h) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de C?-4)-0-, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de d-4)-N(R5c)-; (27-i) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno (o dos) de los átomos de hidrógeno puede(n) estar reemplazado(s) con hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo de d-4)-N(R5c)-; (27-j) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula — CH=CH-CH=CH- (esto es, un radical (c-1 ) en donde ninguno de los átomos de hidrógeno está reemplazado). Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados aquí, en donde: (28) R20 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de d-4, espiro(alquilenodiox¡ C2- ), espiro(di-alquíloxi de C?- ), -NR5gR5h; (28-a) R20 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de d- , espiro(alqu¡lenod¡oxi C2-4), -NR5gR5h; (28-a) R20 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de d- ; o (28-a) R20 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención constituyen aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados aquí, en donde: (29) R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo de d- o aril-alquilo de d-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pírrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinilo de d-4; en donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinilo de d-4 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxí u oxo; o (29-a) R5g o R5h es independientemente hidrógeno o alquilo de CM, O R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinilo de d-4; (29-b) R5g o R5h es independientemente hidrógeno o alquilo de Debe entenderse que los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) comprenden aquellos grupos de compuestos de la fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones mencionadas, en cualquier combinación. Si dentro de la definición de una restricción se presentan una o más variables, cada una de estas variables puede tener cualquiera de los significados proporcionados en las restricciones en relación con estas variables. Por ejemplo, si dentro de las restricciones para R2 se menciona un radical NR5aR5b, los radicales R5a y R5b pueden tener cualquiera de los significados citados en las restricciones relacionadas con R5a y R5b. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1, R3 y n son como se especifican en la definición de los compuestos de la fórmula (I); y R2 es como en la restricción (3); o -a1=a2-a3=a4- es como en la restricción (27); dichos compuestos, de aquí en adelante, son referidos como "compuestos de la fórmula (I-a)". Otro subgrupo de compuestos comprende aquellos compuestos de la fórmula (I) como una sal, en donde la sal se selecciona de trifluoracetato, fumarato, cloroacetato, metanosulfonato, oxalato, acetato y citrato. Entre los compuestos preferidos se encuentran cualquiera de los compuestos citados en los Cuadros 1 y 2, más en particular, los compuestos que tienen los números: 7; 9; 10; 12; 17; 20; 25-28; 30; 32; 33-37; 43. Los compuestos de particular interés son: 8-Metoxi-5-met¡l-1-(6-metil-piridin-3-il)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido-[3,2-b]índol-3-carbonitrilo; 1-(2,8-Dimetil-imídazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(6-Cloro-5-metil-piridin-3-¡l)-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitr¡lo; 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-8-hidroxí-5-metil-2-oxo-2,5-d¡hidro-1H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. Los compuestos particularmente preferidos son: 1-(6-Cloropiridin-3-il)-5-met¡l-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrílo; 5-Metil-1 -(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]índol-3-carbonitrilo; 5-Met¡l-1-(6-metil-pirid¡n-3-il)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbon¡tr¡lo.
Otros compuestos de interés abarcan los compuestos anteriores de particular interés o compuestos particularmente preferidos y sus sales y posibles estereoisómeros; o los compuestos anteriores de interés o compuestos particularmente preferidos y sus ?/-óxidos, sales y posibles estereoisómeros. Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa de VIH, y también pueden inhibir las transcriptasas inversas que tienen similitud con la transcriptasa inversa de VIH. Dicha similitud se puede determinar utilizando programas conocidos que se incluyen en la técnica BLAST. En una modalidad, la similitud en el nivel de aminoácidos es por lo menos 25%; es interesante la similitud de por lo menos 50%; más interesante, de por lo menos 75%. En otra modalidad, la similitud en el nivel de aminoácidos en el foco de unión para compuestos de la presente invención es por lo menos 75%, en particular, por lo menos 90%, en comparación con la transcriptasa inversa de VIH. Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar en otros lentivirus, además de VIH-1 , tales como SIV y VIH-2. Los compuestos de la presente invención pueden tener buena selectividad, medida por la relación entre EC50 y CC5o como se describe y se ejemplifica en el ejemplo de análisis antivíral. Los compuestos de la presente invención además tienen una especificidad favorable. Existe una alta disociación entre la actividad en lentivirus contra otros retrovirus, tales como MLV, y contra otros patógenos no virales.
El estándar de "sensibilidad", o alternativamente, de "resistencia" de una enzima de transcriptasa inversa de VIH a un fármaco está comercialmente disponible por los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH. Los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH comerciales existentes, entre ellos, efavirenz, nevirapina y delavirdina, pueden perder eficacia con el transcurso del tiempo contra una población de virus de VIH en un paciente. Esto sucede porque en presencia de un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH particular, la población existente de virus VIH, en general principalmente la enzima transcriptasa inversa de VIH natural, muta y forma diferentes mutantes, que son mucho menos sensibles al mismo inhibidor de transcriptasa inversa de VIH. Si se produce este fenómeno, se habla de mutantes resistentes. Si estas mutantes no sólo son resistentes a ese inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH particular, sino además, a otros múltiples inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH comerciales, entonces se habla de transcriptasa inversa de VIH resistente a múltiples fármacos, o multirresístente. Una forma de expresar la resistencia de un mutante a un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH particular es calculando la relación entre la EC50 de dicho inhibidor de transcriptasa inversa de VIH en comparación con la transcriptasa inversa de VIH mutante, sobre la EC5o de dicho inhibidor de transcriptasa inversa de VIH en comparación con la transcriptasa inversa de VIH natural. Dicha relación también denomina la cantidad de cambios en resistencia (FR, por sus siglas en inglés). El valor EC50 representa la cantidad del compuesto necesaria para proteger el 50% de las células contra el efecto citopatógeno del virus. Muchas de las mutantes que aparecen en el campo clínico tienen una cantidad de resistencia de 100 o más, contra los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH que se pueden obtener comercialmente, como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Las mutantes de importancia clínica de la enzima transcriptasa inversa de VIH se pueden caracterizar por una mutación en las posiciones de codones 100; 103; y 181. Conforme a esta solicitud, una posición de codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia de proteína. Las mutaciones en las posiciones 100; 103 y 181 se relacionan con inhibidores de RT no nucleósidos (D'Aquíla y col., Topics in VIH medicine, 2002, 10, 1 1-15). Ejemplos de dichas transcriptasas inversas de VIH mutantes de importancia clínica se enumeran en el Cuadro 1.
C UADRO 1 Lista de mutaciones presentes en la transcriptasa inversa de las cepas de VIH utilizadas.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen una cantidad de resistencia que varía entre 0.01 y 100 contra por lo menos una transcriptasa inversa de VIH mutante; apropiadamente que oscila entre 0.1 y 100; más apropiadamente, que oscila entre 0.1 y 50; y aun más adecuadamente, que oscila entre 0.1 y 30. Son de particular interés los compuestos de la fórmula (I) que muestran una cantidad de resistencia contra por lo menos una transcriptasa inversa de VIH mutante que oscila entre 0.1 y 20, y aún más interesantes son aquellos compuestos de la fórmula (I) que muestran una cantidad de resistencia contra por lo menos una transcriptasa inversa de VIH mutante que oscila entre 0.1 y 10. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen una cantidad de resistencia, determinada de conformidad con los métodos que se describen en esta solicitud, en el rango de 0.01 a 100, contra especies de VIH que tienen por lo menos una mutación en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa de VIH, en comparación con la secuencia natural (acceso Genbank, por ejemplo, M38432; K03455; gi 327742) en una posición seleccionada de 100; 103; y 181 ; en particular, por lo menos dos mutaciones seleccionadas de las posiciones 100; 103; y 181. Aún más interesantes son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos, que tienen una cantidad de resistencia en el rango de 0.1 a 100, en particular, en el rango de 0.1 a 50, más en particular, en el rango de 0.1 a 30. De mayor interés son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos, que tienen una cantidad de resistencia en el rango de 0.1 a 20, en especial, en el rango entre 0.1 y 10. Una modalidad se relaciona con compuestos de la presente invención que muestran una cantidad de resistencia en los rangos mencionados, contra por lo menos una transcriptasa inversa de VIH mutante de importancia clínica. Un subgrupo particular de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen un IC50 de 1 µM o inferior, apropiadamente, un IC50 100 nM o inferior, en comparación con el virus natural, al ser identificados sistemáticamente in vitro de conformidad con los métodos que se describen en esta solicitud. La habilidad de los presentes compuestos para inhibir virus de VIH, VIH-1 , VIH-2 y SIV que tienen enzimas de transcriptasa inversa (RT) que han mutado por la presión de los inhibidores de RT actualmente conocidos, junto con la ausencia de resistencia combinada para los inhibidores de RT actualmente conocidos, indican que los presentes compuestos se unen de manera diferente a la enzima RT, cuando se comparan con los NNRTI y NRTI conocidos. Otros indicadores de un modo de acción diferente son la sensibilidad de ribonucleótído de los compuestos de esta invención, como puede observarse por su mayor actividad al ser administrados en presencia de ATP, y por su comportamiento competitivo de nucleósido. Los compuestos de la invención, por lo tanto, se pueden clasificar como inhibidores de nucleósidos de transcriptasa inversa competitivos.
Los compuestos de la presente invención muestran propiedades antirretrovírales, en particular, contra el virus de inmunodefíciencia humana (VIH), que es el agente etiológíco causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en humanos. El virus de VIH infecta preferiblemente células que contienen el receptor CD4, tales como células T4 humanas, y las destruye o cambia su función normal, en particular, la coordinación del sistema inmune. Como consecuencia, un paciente infectado tiene una cantidad cada vez menor de células T4, que además, se comportan de modo anormal. Por lo tanto, el sistema inmunológico de defensas es incapaz de combatir infecciones o neoplasmas, y el sujeto infectado con VIH habitualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras enfermedades asociadas con la infección de VIH abarcan trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por la progresiva desmielinacíón, lo que provoca demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección de VIH además se ha asociado con neuropatía periférica, linfoadenopatía generalizada progresiva (LGP) y complejo relacionado con SIDA (CRS, o ARC, por sus siglas en inglés). El virus de VIH también infecta células que contienen receptores CD8. Otras células objetivo para el virus de VIH incluyen microgliocitos, células dendríticas, células B y macrófagos. Debido a estas propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de la presente invención, o cualquiera de sus subgrupos, se pueden emplear como un medicamento contra las enfermedades mencionadas, o en su profilaxis; o se pueden emplear en un método de tratamiento de las enfermedades mencionadas, o en su profilaxis. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistemática, a sujetos infectados con VIH, en particular, pacientes humanos, de una cantidad de un compuesto de la fórmula (I), o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de la fórmula (I), efectivo en la profilaxis o tratamiento de las enfermedades asociada con la infección de VIH. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, en la elaboración de un medicamento útil para la prevención, tratamiento o combate de la infección o enfermedad asociada con la infección de VIH. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la replicacíón de un virus de VIH, en particular, un virus de VIH que tiene una transcriptasa inversa de VIH mutante, más en particular, que tiene una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, en la elaboración de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con la infección viral de VIH, en donde la transcriptasa inversa del virus de VIH es mutante, en particular, una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos.
Los compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, también son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de VIH en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos. En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus de VIH mutante, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos. En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus de VIH resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos. En aún otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos, son útiles en un método para inhibir la replicacíón de un virus de VIH, en particular, un virus de VIH que tiene una transcriptasa inversa de VIH mutante, más en particular, una transcriptasa inversa de VIH mutante resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o cualquiera de sus subgrupos.
Preferiblemente, un mamífero, como se menciona en los métodos de esta invención, es un ser humano. Los compuestos de la presente invención también pueden encontrar uso en la inhibición de muestras ex vivo que contienen VIH, o que se espera que sean expuestas a VIH. Por lo tanto, los presentes compuestos se pueden emplear a fin de inhibir VIH presente en una muestra de fluido corporal que contiene, o que se sospecha que contiene VIH, o que será expuesta a VIH. A continuación se describen los procedimientos de reacción particulares para elaborar los compuestos que se describen a continuación. En la preparación que se describe a continuación, los productos de reacción se pueden aislar del medio, y si es necesario, se pueden purificar adicionalmente de conformidad con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En los siguientes esquemas de reacción, cada W representa de manera independiente un grupo de salida, tal como halo, por ejemplo, cloro o bromo, tosilato, mesilato y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo NH, en donde dichos compuestos se pueden representar por la fórmula (l-b), se pueden preparar por un procedimiento de ciclado, como se detalla en el siguiente esquema de reacción. (i-b) (p-5) (p-4) La síntesis de los intermediarios (l-b) comienza a partir de un 1-alquilcarbonilo de C?-6-3-h¡droxi-indol (11-1 ), que se condensa con una anilina sustituida, para producir 3-(fenilamino)indoles (II-2). Esta reacción de condensación se puede conducir a temperaturas elevadas y en circunstancias acidas, por ejemplo, usando un solvente ácido tal como ácido acético, o usando un solvente tal como tolueno, benceno, un alcohol y similares, con un ácido adecuado tal como ácido toluensulfónico. El intermediario (II-2) posteriormente es desacilado con una base, tal como trietilamina, hidróxido de sodio o potasio, acetato de sodio, acetato de potasio o carbonato de potasio y similares, en un solvente adecuado, como metanol o etanol, preferiblemente a temperaturas elevadas, para lograr los intermediarios (II-3). La formilación de los intermediarios (II-3), por ejemplo, aplicando una reacción de Vilsmeier, produce aldehidos de ¡ndol (II— 4). La condensación de los intermediarios (II-4) con un éster de ácido acético logra el intermediario (II-5). En una modalidad, esta condensación se puede efectuar con un éster de ácido acético sustituido de la fórmula R1-CH2-COOR4a, en donde R4a es alquilo de d-6 o aril-alquilo de C1-6, usando una base tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidina y similares, en una amplia variedad de solventes.
Alternativamente, se puede usar una reacción de Wittig o una reacción de Wittig-Horner. En el primer caso, se usa un reactivo de tipo Wittig, tal como una trifenilfosfoniolida. La conversión de Wittig se conduce en un solvente inerte a la reacción adecuado, tal como un éter, comenzando a partir de trifenilfosfina y un éster de ácido halo acítíco de la fórmula R1-CH(Halo)- COOR4a. La reacción de Wittig-Horner se realiza usando un fosfato, tal como un reactivo de la fórmula di(alquiloxi de C?-6)-P(=0)-CH(R1)-COOR4a, en presencia de una base, preferiblemente, una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. La subsecuente cíclización de los intermediarios (II-5) a temperatura elevada y en un solvente como etilenglicol, dioxano, N,N-dímetilformamida, dimetiisulfóxido, glima, diglima y similares, logra los compuestos (l-b). El orden de las etapas de reacción en el proceso expuesto en el esquema de la vía 1 puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación se puede efectuar antes de la desacilacíón. El orden de las etapas de reacción en el proceso expuesto en el esquema de reacción anterior puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación se puede efectuar antes de la desacilacíón. Esta vía de síntesis es particularmente útil para preparar compuestos de la fórmula (l-b) en donde R3 es nitro o ciano. En una modalidad, R3 es para-nitro, y el proceso comienza a partir de para-nitroanilína. Además se puede emplear para preparar intermediarios en donde R1 es aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C?-4, mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonilo, arilaminocarbonílo, ?/-(aril)-?/-(alquílo de d. 4)aminocarbonilo, Heti o Het2. Los intermediarios de la fórmula (II) obtenidos por medio de esta vía de reacción se pueden convertir en intermediarios análogos de la fórmula (II) en donde R1 tiene los otros significados, mediante reacciones de transformación de grupos funcionales tales como hidrólisis de ciano a carboxílo, conversión de carboxilo a amida, etc. Esta vía de síntesis, aun más, es particularmente útil para preparar intermediarios de la fórmula (II) en donde R3 es nitro o ciano. En una modalidad, R3 es para-nitro, y el proceso comienza a partir de para-nítroanilína. Los compuestos de la fórmula (l-c), que son compuestos de la fórmula (l-b) en donde R1 es ciano, alternativamente se pueden preparar como se representa en el siguiente esquema de reacción. (l-c) (lll-b) El intermediario (11-2), que se prepara como se describe en el esquema de reacción previo, se hace reaccionar con cloruro cloroacetílíco o un derivado funcional de éste, adecuadamente a temperatura elevada, a fin de obtener un intermediario de la fórmula (lll-a). Este último intermediario de la fórmula (lll-a) es desprotegido usando una base adecuada, tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxído de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y similares, en un solvente como metanol o etanol. El intermediario (lll-b) formado de este modo es convertido en el correspondiente derivado ciano (lll-b) usando cianuro de potasio o cianuro de tetrabutilamonio. El derivado ciano (lll-b) es ciclado en un procedimiento de dos etapas, que comprende primero una formílación de Vilsmeier usando POCI3 en N,N-d¡metilformam¡da, y la ciclízación subsecuente para formar el compuesto (l-c). Los compuestos de la fórmula (l-d), que son compuestos de la fórmula (l-b) en donde R1 es hidrógeno, se pueden preparar como se representa en el siguiente esquema de reacción. (l-d) (IV-b) El intermediario (II-2), que se prepara como se representa previamente, se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador tal como piridina o dimetilaminopíridína, o similar, adecuadamente a temperatura elevada, a fin de obtener un intermediario de la fórmula (IV-a).
El intermediario de la fórmula (IV-a) formado de este modo es formilado usando una reacción de Vilsmeier con POCI3 en N,N-dimetilformamida, para formar el intermediario (IV-b), que a su vez, se puede ciclar adícionalmente a un compuesto (ll-b), por ejemplo, en un ambiente ácido acuoso, tal como en HCl acuoso. Los compuestos de la fórmula (l-b), (l-c) o (l-d) se pueden transformar en otros compuestos de la fórmula (I) usando reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en el arte. Por ejemplo, en donde R3 es Br, Br se puede transformar en un anillo heterocíclico usando boratos heterocíclicos y paladio. O en donde R3 es alquiloxicarbonilo de C?-6, este radical se puede transformar en el ácido carboxílico o amida equivalente usando una reacción de hidrólisis, o respectivamente, una reacción de amida de éster o ácido carboxílico. Además, cuando R3 es ciano se pude transformar en un heterociclo, tal como un tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, etc., usando procedimientos de ciclización conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo NR2, en donde dichos compuestos se pueden representar por la fórmula (I-e), se pueden preparar mediante la N-alquílación de intermediarios de la fórmula (I-b), (l-c) o (l-d) con un agente N-alquilante adecuado; la reacción inicia a partir de (l-b), y se representa en el siguiente esquema de reacción. (l-b) (I-e) En una modalidad, el reactivo N-alquilante es un reactivo que se puede representar por la fórmula R2-W (V-a), en donde W es un grupo de salida. Los grupos de salida adecuados son halo, en particular cloro, bromo y yodo, u otros grupos de salida tales como sulfonatos, por ejemplo, tosilatos, mesilatos y similares. Este tipo de reacción de N-alquilacíón se puede efectuar en un solvente apropiado, en presencia de una base adecuada tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, o un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, carbonato o hidrogenocarbonato, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio, hidróxido de sodio o potasio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de sodio o potasio y similares. Algunos de los compuestos de la fórmula (I-e) además, cuando es apropiado, se pueden preparar por medio de una reacción de aminación reductora que comprende la reacción de intermediarios (ll-a) con un intermediario R2 a=O (V-b), en donde R2 a tiene los mismos significados de R2, siempre que tenga un átomo de carbono que pueda formar un aldehido de funcionalidad cetona. Esta reacción se puede conducir en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, en particular, un catalizador de metal noble tal como Pd o Pt, usualmente en un solvente adecuado tal como un éter o alcohol. Algunos de los grupos R2 también se pueden introducir usando grupos R2 derivados de un epóxido. Este tipo de reacción es particularmente adecuada para introducir grupos R2 en donde R2 es un radical (b-3), (b-4), o (b-5).
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I-e) en donde R2 es un radical (b-3) en donde p es 1 y en donde el grupo -NRaRb representa ciertos radicales de R15, tales como -NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidínilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolínilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-5); en donde cualquiera de los heterociclos anteriores, tales como pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, etc., está sustituido en la porción CqH2q por medio de un átomo de nitrógeno; en donde los compuestos son representados por la fórmula (l-e-1 ), se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (l-b) con un epóxido de la fórmula (V-c). Los intermediarios resultantes de la fórmula (Vl-a) se pueden convertir en compuestos de la fórmula (l-e-1 ) en donde -NRaRb es como se específica anteriormente, por medio de una reacción de conversión apropiada de alcohol (C-OH) a amina (C-N). El grupo alcohol se puede convertir en un grupo de salida adecuado, y posteriormente, hacer reaccionar con una amina H-NRaRb. En una ejecución alternativa, el grupo alcohol se puede convertir en un enlace de amina por medio de una reacción de Mitsunobu, usando un reactivo de azodicarboxilato/trifenilfosfína, por ejemplo, düsopropilazodicarboxílato (DIAD) y la posterior reacción con la amina apropiada. Los compuestos de la fórmula (l-e-1 ) obtenidos de este modo se pueden O-alquilar u O-acilar, a fin de obtener los análogos de los compuestos (l-e-1 ) en donde R14 no es hidrógeno. En un proceso similar, los intermediarios (l-b) se hacen reaccionar con un epóxido (V-d) usando una reacción de conversión de hidroxilo a amino, tal como la reacción de Mitsunobu mencionada, a fin de obtener un epóxido (Vl-b). Este se hace reaccionar con una amina, para lograr compuestos de la fórmula (l-e-2), como se representa en el siguiente esquema de reacción. Los compuestos de la fórmula (l-e-2) también se pueden O-alquilar u O-acilar como se describe en el párrafo anterior.
En un procedimiento alternativo, el compuesto (l-b) se puede hacer reaccionar con un epóxido que tiene la fórmula: ,Q ¿?. -C '0qHp22?q-NRaHRb (V-c) a fin de obtener directamente compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es un radical (b-3) en donde R15 es un sustituyente amino -NRaRb. Los intermediarios de la fórmula (Vl-b) también se pueden hacer reaccionar con una alcanolamina, para obtener compuestos de la fórmula (l-e-3), que son ciclados a fin de lograr compuestos (l-e-4), que son compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es alquilo sustituido con un radical de la fórmula (a-4). El ciclado se puede llevar a cabo en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, con eliminación de agua o en presencia de un agente deshidratante adecuado, por ejemplo, sulfonilamida, tal como un arilsulfonilimidazol. Estas reacciones son representadas en el siguiente esquema de reacción, en donde Ra tiene los significados de R13a, siempre que no sea hidrógeno. Ra también puede ser un grupo N-protector, que luego es eliminado para lograr de ese modo el acceso a compuestos en donde R13a es hidrógeno.
Los compuestos en donde R2 es un grupo (b-4) se pueden preparar iniciando a partir de óxido de etileno, y luego, la adición controlada de otras porciones de óxido de etileno. Los compuestos resultantes se pueden alquilar para lograr compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo (b-4) con un radical R14 que no es hidrógeno, o se pueden convertir en las aminas correspondientes (b-5) usando una reacción adecuada de conversión de alcohol a amina. Los compuestos de la fórmula (I) en donde es un grupo fenilo sustituido con un grupo -COOR4 se pueden obtener por medio de reacciones adecuadas de N-arilación. Los compuestos en donde R2 es un grupo (b-1 ) se pueden preparar iniciando a partir de un derivado de pirrolidina, piperidina u homopiperídina que tiene un grupo de salida adecuado. Asimismo, los compuestos en donde R2 es un grupo (b-2) se pueden preparar comenzando a partir de una morfolina que tiene un grupo de salida adecuado. Los compuestos en donde R2 es alquilo de CMO, alquenilo de C2- 10, cicloalquilo de C3-7, sustituidos con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2) o (a-3), como se definen anteriormente, se pueden preparar iniciando a partir de un alquilo de C?.?0, alquenilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7 que llevan dos grupos de salida, que se hace reaccionar con un compuesto (l-b) de manera controlada, de manera que sólo se sustituye uno de los grupos de salida. Posteriormente, el intermediario obtenido de este modo se hace reaccionar con una amina o un óxido de amina apropiado, para sustituir así el segundo grupo de salida. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (l-b) se puede hacer reaccionar con un dihaluro de alquileno C O y luego hacer reaccionar con una amina H-NR7R8, H-NR9R10 u otra amina. Se pueden emplear variantes similares del proceso, en donde se protegen algunas o varias funcionalidades y luego se desprotegen. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es O, en donde R2 es ciano, en donde dichos compuestos se representan por medio de la fórmula (l-f), se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema de reacción. (l-f) (VI l-d) Se condensa 3-hidroxibenzofurano (Vll-a) con un derivado de amina adecuado, a fin de producir 3-fenilaminobenzofurano (Vll-b) (ver V. A. Azimov, S. Yu Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik, Chemistry of heterocyclic compounds, 2000, 36, 1272-1275). La conversión de (Vll-a) a (Vll-b) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como hidrocarburo, por ejemplo, tolueno, en general, en presencia de una cantidad catalítica de ácido tal como ácido p-toluensulfónico. El 3-fenilaminobenzofurano (Vll-b) se formila, por ejemplo, usando oxicloruro de fósforo en DMF seguido por hidrólisis. El derivado formilado (Vll-c) se puede convertir en un compuesto (Vll-d) usando un derivado de cianoacetato, en general, en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, isopropanol, en presencia de una base, preferiblemente, una base de amina terciaria tal como trietilamina. El intermediario (Vll-d) luego es ciclado a temperatura elevada, a fin de lograr el compuesto (l-f). Un solvente adecuado para esta reacción de ciclado es un glicol, tal como etilenglícol. Esta vía de síntesis también se puede emplear para preparar análogos de los compuestos (I-e) en donde R1 es otro que cíano, en particular, compuestos de la fórmula (I-e) en donde R1 es alquiloxicarbonilo de d-4, haciendo reaccionar (Vl-c) con un éster de ácido di(alquílo de C?- )malónico. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es S se pueden preparar a partir de los análogos de azufre del intermediario (Vll-a), esto es, 3-hídroxibenzotieno, siguiendo los mismos procedimientos que se detallan con anterioridad, para obtener los análogos de azufre de los compuestos (l-f). Estos se pueden convertir en los correspondientes sulfóxidos (X es SO) o sulfonas (X es S02), usando procedimientos de oxidación conocidos, por ejemplo, por tratamiento con un peróxido adecuado. Los compuestos de la fórmula (I) en donde -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1 ), que está sustituido con grupos amino, en donde dichos compuestos se representan por medio de la fórmula (l-h), se pueden preparar como se muestra en el esquema de reacción que sigue.
(VHI-a) (l-g) (|.h) El intermediario inicial (Vlll-a) se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad para la preparación de compuestos (l-b), iniciando a partir de intermediarios en donde -a1=a2-a3=a4- (c-1 ) es un radical CH=CH-CH=CH no sustituido, y luego, mediante una reacción de N-alquilación a fin de introducir el sustituyente R2. Los intermediarios (Vlll-a) son halogenados usando un agente halogenante apropiado, tal como N-halosuccinimida (NHS), por ejemplo, N-bromosuccinimida, para obtener un compuesto (l-g). El compuesto resultante (l-g) se puede convertir en análogos en donde el radical (c-1 ) está sustituido con un grupo -NRcRd, en donde -NRcRd es un sustituyente amino en el radical -a1=a2-a3=a4- (c-1 ), por medio de una reacción de sustitución adecuada que reemplace el átomo de halógeno por el grupo amino deseado. En una ejecución preferida, se puede emplear un catalizador adecuado, tal como un complejo de bis(difenilfosfino)paladio, por ejemplo, complejo de 2,2'-bís(d¡fenilfosfino)-1 ,1 '-binaftílo paladio. Esta reacción, en general, se lleva a cabo en un solvente apropiado, tal como 1 ,4-dioxano, en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio. Se puede obtener un grupo amino no sustituido (-NH2) usando benzofenona imína y luego la eliminación del grupo benzofenona. Los compuestos de la fórmula (I) en donde -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1 ) sustituido con grupos alcoxi de Carbonilo, en donde dichos compuestos son representados por la fórmula (I-i), se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (l-g) con gas CO, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) en un solvente apropiado, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de alcohol de alquilo de C , por ejemplo, metanol o etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo en condiciones de presión, por ejemplo, en un reactor Parr a temperatura más alta. (i-g) Cuando se emplea este procedimiento de reacción con compuestos en donde R3 es un grupo nitrofenilo, el grupo nitro se reduce durante la reacción de adición de CO al correspondiente grupo amino. Este se puede convertir en un grupo nitro usando un oxidante adecuado, tal como un perborato, por ejemplo, perborato de sodio monohídrato. Los compuestos de la fórmula (I) además se pueden usar para introducir un heterociclo en un material inicial que es un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno. Dicho material inicial se puede preparar como se representa en los dos esquemas de reacción que siguen.
El procedimiento de síntesis mencionado permite la preparación de intermediarios en donde R1 y R3 son hidrógeno. Este procedimiento de reacción también se puede aplicar a análogos de estos compuestos que tienen un grupo -a1=a2-a3=a4- que no es CH=CH-CH=CH. El intermediario (IX- a) se hace reaccionar con un reactivo alquilo de d-6-W, en donde W es un grupo de salida, por ejemplo, un alquílyoduro de d-6 o alquilsulfato de d-6, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hídróxido de sodio y similares, preferiblemente, en un solvente inerte a la reacción, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, etanol y similares. Usando agentes alquilantes que no son de alquilyoduro de C?-6, se pueden obtener intermediarios análogos con varios grupos R2. El intermediario de la fórmula (IX-b) formado de esta manera luego se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente como agua, etanol o una mezcla de ambos, y en presencia de una base como acetato de sodio o potasio, carbonato de potasio y similares, a fin de formar un intermediario de la fórmula (IX-c). Al calentar y llevar el intermediario de la fórmula (IX-c) a un ambiente acuoso ácido, por ejemplo, ácido acético, se forma un intermediario de la fórmula (IX-d). Este intermediario se somete a un ciclado intramolecular en presencia de POCI3 en N,N-dimetilformamída. El intermediario de la fórmula (IX-e) formado de este modo es deshalogenado, por ejemplo, por tratamiento con zinc en un ambiente acuoso ácido tal como HCl, para formar un intermediario de la fórmula (IX-f). El N-óxido se puede preparar usando ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, ter-butil hidroperóxido y similares, o un equivalente funcional de éstos, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, un alcohol, tolueno o similares, a temperaturas elevadas. El N-óxido de la fórmula (IX-g) se puede hacer reaccionar adicionalmente, de modo conveniente a temperatura elevada, con anhídrido acético, a fin de formar el intermediario de la fórmula (IX-h). El siguiente procedimiento de síntesis se puede utilizar para preparar intermediarios en donde R3 es hidrógeno y R1 es ciano.
(X-d) El intermediario (X-a), que puede ser un intermediario (IX-d) como se representa en el esquema de reacción anterior, o un análogo de éste en donde R2 no es un alquilo de C1.6, y sal de sodio de 3,3-dimetoxi-2-formil-propionítrilo (ver, por ejemplo, R. B. G. Dupas, J. Bourguignon, G. Quéguiner, Synthesis 1987, 1124) se mezclan en un solvente adecuado, por ejemplo, en metanol, a lo que se agrega un ácido fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado. Esta mezcla se calienta a reflujo, y con el enfriamiento, se forma una sal acida de compuesto (X-b), que posteriormente se neutraliza hasta lograr la base libre. El intermediario (X-b) se oxida, por ejemplo, con un peroxiácido tal como ácido m-cloroperbenzoico, hasta el producto (X-c). Este se hace reaccionar con anhídrido acético. El producto resultante se trata con una base fuerte, por ejemplo, hidróxido de sodio, y luego se acidifica con ácido fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico. El producto resultante se somete a reflujo en metanol, para obtener el intermediario (X-d). Los intermediarios (IX-g) o (X-d) obtenidos en la síntesis descrita anteriormente, o análogos, se pueden convertir en los productos finales (l-k) como se representa en el siguiente esquema de reacción.
(IX-g) or (X-d) (l-k) Los intermediarios de la fórmula (IX-g) o (X-d) o sus análogos se convierten en productos finales de la fórmula (l-k) por medio de una reacción de N-arilacíón adecuada, usando un reactivo heterocíclíco de la fórmula R3-W, en donde W es un grupo de salida apropiado; en particular, W es halo tal como cloro y bromo. En este último caso, se puede agregar un catalizador tal como yoduro de cobre (I). Habitualmente la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo, DMF, DMA, diclorometano, en presencia de una base. En casos particulares, se pueden emplear heterociclos con grupos especiales, tales como ácido bórico (es decir, -B(OH)2) o esteres de borato (es decir, -B(OR)2 en donde R es alquilo o alquileno; por ejemplo, R es metilo, etilo o etileno), en donde la reacción se conduce en general en presencia de una sal de cobre, en particular, acetato de cobre (II), y en donde se puede agregar un agente de bebida adecuado, como píridina, a la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es heterocíclo sustituido con halo, es decir, compuestos (l-l), se pueden convertir en los correspondientes compuestos alquíltio (l-m) por tratamiento con un alquiltiol C?-6 R-SH, que a su vez, se pueden oxidar, por ejemplo, con un peróxido tal como ácido 3-cloroperoxibenzoíco, hasta las correspondientes sulfonas de la fórmula (l-n).
Los compuestos (l-l) además se pueden convertir en los correspondientes compuestos ciano (l-o), mediante la reacción de los materiales iniciales con un ciano nucleófilo adecuado, por ejemplo, cianuro de cobre (I), preferiblemente, en un solvente apropiado, (l-l) (l-o) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden transferir a otros compuestos de la fórmula (I) con diferente sustitución, usando técnicas de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 tiene un grupo nitro se pueden reducir hasta los correspondientes análogos amino, y luego se pueden derivar adicionalmente.
Otros ejemplos de reacciones de transformación se proporcionan en la sección experimental. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es ciano se pueden hidrolizar hasta los correspondientes compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hídroxicarbonílo, los que a su vez, se pueden esterifícar para obtener compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es alquiloxicarbonilo de C?. 4. Estos derivados, o los derivados de hidroxicarbonilo, se pueden convertir en las correspondientes amidas, usando reacciones de transformación de carboxilo a amida o de alquiléster a amida conocidas en el arte. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo -COOR4 en donde R4 es hidrógeno se pueden convertir en los correspondientes esteres usando procedimientos de esterificación conocidos en la técnica. De modo inverso, los esteres se pueden convertir en el ácido libre por medio de procedimientos de hidrólisis adecuados, por ejemplo, por hidrólisis en medios ácidos o alcalinos. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo tíomorfolinilo se pueden oxidar hasta obtener los correspondientes compuestos que contienen 1-oxotiomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, usando un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoíco halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos tales como ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos tales como hídroperóxido de ter-butílo. Los análogos de 1-oxotiomorfolinilo preferiblemente se obtienen usando procedimientos de oxidación controlados. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, para convertir un nitrógeno trisustituido en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación se puede llevar a cabo en general haciendo reaccionar el material inicial de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos adecuados son representados, por ejemplo, por peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalinos o metal alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxi ácidos, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxídos, por ejemplo, ter-butil hídroperóxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcanoles inferiores tales como etanol y similares; hidrocarburos, por ejemplo, tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano; y mezclas de dichos solventes. Un nitrógeno básico que aparece en los presentes compuestos se puede cuatemizar con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo, de conformidad con procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular, en humanos, como agentes farmacéuticos per se, en mezcla entre sí, o en forma de preparaciones farmacéuticas. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, una dosis efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I), además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos de rutina. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener 0.1 a 90% en peso de un compuesto de la fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas se pueden elaborar de manera conocida per se para el experto en la técnica. Para este propósito, un compuesto de la fórmula (I), junto con uno o más excipientes o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos, y si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se prepara en una forma farmacéutica o forma para administración adecuada, que luego se puede emplear como un producto farmacéutico en medicina humana o en medicina veterinaria. Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de conformidad con la invención se pueden administrar por vía oral; parenteral, por ejemplo, intravenosamente; rectalmente; por inhalación; o de manera tópica; la vía preferida de administración depende del caso individual, por ejemplo, del curso particular del trastorno que se trata. Se prefiere la administración oral. Sobre la base de su conocimiento especializado, el experto en la técnica sabrá identificar los auxiliares adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para comprimidos y otros portadores de compuestos activos, también son útiles los antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, saborizantes, conservadores, solubilizantes, agentes para lograr efecto prolongado, sustancias reguladoras o colorantes. Además, se puede emplear la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención. En consecuencia, a fin de prevenir, combatir o tratar infecciones de VIH y las enfermedades asociadas con la infección de VIH, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o el complejo relacionado con SIDA (ARC), los compuestos de la invención se pueden administrar en forma conjunta con, por ejemplo, inhibidores de enlace, inhibidores de fusión, inhibidores de enlace de co-receptor; inhibidores de RT; RTI nucleósidos; RTI nucleótidos; NNRTI; inhibidores de RNAsa H; inhibidores TAT; inhibidores de integrasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de glicosilación; inhibidores de entrada. Cualquiera de estas combinaciones puede proveer un efecto sinergístico, por el cual pueden prevenirse, reducirse sustancialmente o eliminarse por completo la infección viral y sus síntomas asociados. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención además se relaciona con combinaciones que contienen: (a) un compuesto de la presente invención, en particular, un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta solicitud, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en esta solicitud; un ?/-óxido, sal, forma estereoísómera, profármaco, éster o metabolito de dicho compuesto; y (b) otro compuesto antirretroviral, en particular, otro inhibidor de VIH. La presente invención adicíonalmente se relaciona con combinaciones que contienen: (a) un compuesto de la presente invención, en particular, un compuesto de la fórmula (I) como se define en esta solicitud, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en esta solicitud; un ??óxido, sal, forma estereoisomérica, profármaco, éster o metabolíto de dicho compuesto; y (b) cualquiera de los agentes seleccionados de: inhibidores de enlace, tales como sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión, tales como T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-hélice, D-péptido ADS-JI; inhibidores de enlace de co-receptor, tales como AMD 3100, AMD-3465, AMD 7049, AMD 3451 (bicíclamas), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611 ; inhibidores de RT, tales como foscarnet y profármacos; RTI nucleósidos, tales como AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavír, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozívudina, DPC 817; RTI nucleótidos, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI, tales como nevirapína, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), lovirída, TMC-125, dapivírina, MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirine, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC 963, DPC 082, PDC 083, calanolida A, SJ-1366, TSAO, TSAO 4"-desaminada, MV 150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores de RNAsa H, tales como SP 1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de la integrasa, tales como L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de la proteasa, tales como amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavír, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD 161374, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, PNU 140135, TMC 1 14, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de glicosilación, tales como castanospermina, deoxínojirimicina; inhibidores de entrada CGP64222; de aquí en adelante referidos como agentes que pertenecen al grupo (b). En una modalidad, se proveen combinaciones que contienen los ingredientes (a) y (b), como se especifican con anterioridad, en donde el compuesto de la presente invención es un compuesto (I-a), una sal de N-óxido, forma estereoisómera, profármaco, éster o metabolito de dicho compuesto. En otra modalidad, se proveen combinaciones que contienen los ingredientes (a) y (b), como se especifican con anterioridad, en donde el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de: 8-Metoxí-5-metil-1 -(6-metil-piridin-3-¡l)-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitr¡lo; 1-(2,8-Dimetil-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-metil-2-oxo-2,5-dih¡dro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1-(6-Cloro-5-metil-pirid¡n-3-il)-5-metil-2-oxo-2,5-díhidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]índol-3-carbonitrilo; 1-(6-Cloro-pirid¡n-3-il)-8-hidroxi-5-metil-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]indol-3-carbon¡trilo; 1-(6-Cloropir¡din-3-¡l)-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-Metil-1 -(2-metil-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-íl)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 5-Metil-1-(6-met¡l-piridin-3-il)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pírido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y sus ?/-óxidos, sales y posibles estereoisómeros, en donde dicho grupo, de aquí en adelante, se refiere como "grupo de compuestos (I- P)". Las modalidades de esta invención son combinaciones que comprenden: (a) uno o más compuestos de la fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), como se específica en esta solicitud, en particular, de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-p), incluso sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisómeras, profármacos, esteres y metabolitos; y (b) uno o más inhibidores de VIH seleccionados de: (i) uno o más inhibidores de fusión, tales como T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-hélíce, D-péptido ADS-JI, enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427.857); preferiblemente, uno o más inhibidores de fusión tales como enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427.857); (ii) uno o más RTI nucleósidos, tales como AZT, 3TC, zalcítabina (ddC), ddl, d4T, Abacavír (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudína (MIV-310 o FLT), elvucitabína (ACH-126.443); preferiblemente, uno o más RTI nucleósidos, tales como AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudína (MIV-310 o FLT), elvucítabina (ACH-126.443); (iíi) RTI nucleótidos, tales como PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o tenofovír disoproxil fumarato; preferiblemente, tenofovir o tenofovir disoproxil fumarato; (¡v) uno o más NNRTI, tales como nevirapina, delavirdína, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), lovirída, TMC-125, 4-[[4-[[4-(2-c¡anoetenil)-2,6-difenil]am¡no]-2-pirimidin¡l]amino]-benzon¡trilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirine, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC 963, DPC 082, PDC 083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminada, MV 150, MV026048, PNU-14272; o preferiblemente, uno o más NNRTI, tales como nevirapína, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravírine, DPC 083, calanolida A; (v) uno o más inhibidores de proteasa, tales como amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como así también, combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra™), nelfinavír, saquinavir, indinavír, palinavír, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD 161374, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, PNU 140135, TMC 114, ácido maslínico, U-140690; en particular, uno o más inhibidores de proteasa, tales como amprenavir y fosamprenavír, lopinavir, ritonavir (como así también, combinaciones de ritonavír y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC 114. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), como se especifica en esta solicitud, en particular, de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-p), incluso sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisómeras, profármacos, esteres y metabolitos; y por lo menos otros dos agentes antirretrovirales diferentes.
Una modalidad comprende combinaciones como se especifican en el párrafo anterior, en donde dichos dos otros agentes antirretrovirales diferentes son: (i) dos inhibidores de la transcriptasa nucleósidos (NRTI); (ii) un inhibidor de nucleósido de la transcriptasa inversa (NRTI) y uno nucleótído (NtRTI); (iii) un NRTI y un NNRTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de la proteasa (Pl); (v) dos NRTI y un Pl; (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión. Los NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl e inhibidores de fusión en las combinaciones mencionadas en el párrafo anterior se pueden seleccionar de los grupos de NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl e inhibidores de fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) mencionados anteriormente en relación a modalidades que son combinaciones que comprenden los ingredientes (a) y (b). Entre las combinaciones mencionadas, son de particular interés aquéllas que comprenden un compuesto de la presente invención que tiene la fórmula (I) o (I-a), o que pertenece al grupo de compuestos (l-p), como se especifica con anterioridad, y: (1 ) un inhibidor de fusión seleccionado de enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427.857); (2) un NNRTI seleccionado de nevirapina, delavirdína, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (3) un NRTI seleccionado de AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovír), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucítabína (ACH-126.443); (4) un NtRTI seleccionado de tenofovir o tenofovir disoproxíl fumarato; (5) un Pl seleccionado de amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como así también, combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavír, TMC-114; (6) un NRTI como en (3) y un Pl como en (5); (7) dos NRTI diferentes como en (3); (8) un NRTI como en (3) y un NNRTI como en (2); (9) dos NRTI diferentes como en (3) y un NNRTI como en (2); (10) dos NRTI diferentes como en (3) y un Pl como en (5); (11 ) un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o (12) un NRTI y un inhibidor de fusión como en (1 ). Un tipo de modalidades de esta invención comprende aquellas combinaciones como se detallan aquí, que no contienen 3TC. La presente invención también se refiere a un producto que contiene: (a) un compuesto de la presente invención, en particular, un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos definidos aquí, sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, o cualquier compuesto de un subgrupo como se específica aquí; y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o en serie en el tratamiento de infecciones retrovirales, tales como la infección de VIH; en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Cualquiera de las combinaciones mencionadas puede proveer un efecto sinergístíco, por el cual se pueden prevenir, sustancialmente reducir o eliminar por completo la infección viral y sus síntomas asociados. Cualquiera de las combinaciones o productos mencionados se puede usar a fin de prevenir, combatir o tratar infecciones de VIH y las enfermedades asociadas con la infección de VIH, tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o el complejo relacionado con SIDA (ARC). Por lo tanto, en otro aspecto, se proveen métodos para tratar mamíferos, en particular, humanos, infectados con VIH o en riesgo de infección con VIH; dicho método comprende administrar a dichos mamíferos, en particular, a dichos humanos, una combinación o un producto como se especifica aquí Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo ¡nterferón alfa antihumano, IL-2, metionina encefalina, alfa ¡nterferón y naltrexona), con antibióticos (por ejemplo, pentamidina isotiorato), citoquinas (por ejemplo, Th2), moduladores de citoquínas, quimioquinas o moduladores de quimioquinas, receptores de quimioquina (por ejemplo, CCR5, CXCR4) u hormonas (por ejemplo, hormona de crecimiento), para aliviar, combatir o eliminar la infección de VIH y sus síntomas. Dicho tratamiento de combinación en diferentes formulaciones se puede administrar de manera simultánea, en serie, o de modo independiente entre sí. Alternativamente, dicha combinación se puede administrar como una sola formulación, con lo cual los ingredientes activos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar en combinación con moduladores del metabolismo, luego de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con el metabolismo en los citocromos, tales como el citocromo P450. Se sabe que existen varias isoenzímas del citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador del metabolismo por medio del citocromo P450. Dicho tratamiento de combinación en diferentes formulaciones se puede administrar de manera simultánea, en serie o de modo independiente entre sí. Alternativamente, dicha combinación se puede administrar como una sola formulación, con lo cual los ingredientes activos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Dicho modulador se puede suministrar a la misma o diferente relación que el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la relación en peso de dicho modulador, frente al compuesto de la presente invención (moduladopcompuesto de la presente invención), es 1 :1 o inferior, más preferiblemente, la relación es 1 :3 o inferior; convenientemente, la relación es 1 :10 o inferior; más convenientemente, 1 :30 o inferior. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y por medio de métodos habituales, se elaboran las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes apropiados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo como granulos secos o húmedos. Los solventes o excipientes oleosos apropiados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones azucaradas o mezclas de éstos. Como otros auxiliares para otras formas de administración, son también útiles los polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para éstos, tales como solubilizantes, emulsificantes u otros auxiliares, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser líofilízados, y los liofílizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones de infusión o inyección. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol; también, soluciones azucaradas tales como soluciones de glucosa o manítol, o alternativamente, mezclas de los varios solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o rocíos son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables, en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o en una mezcla de dichos solventes. Si se necesita, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos, tales como revestimiento, emulsificantes y estabilizantes, como así también, un propulsor. Dicha preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración desde aproximadamente 0.1 hasta 50 %, en particular, desde aproximadamente 0.3 hasta 3 % en peso. Con el fin de aumentar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede emplear convenientemente , ß o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Además, los co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, naturalmente las sales de adición de los presentes compuestos son más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua. Las ciclodextrinas apropiadas son a, ß o ?-ciclodextrinas (CD) o sus éteres y éteres mixtos, en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de C?-6, en particular, con metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CD metilada al azar; con hidroxi alquilo de d-6, en particular, hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxíbutilo; con carboxi-alquilo de d-6, en particular, carboximetílo o carboxietílo; con alquilo de d-6-carbonilo, en particular, acetilo; con alquíloxicarbonilo de d-6-alquilo de d-6 o carboxi-alquiloxí de C?-6-alquilo de C?-6, en particular, carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; con alquílcarboniloxi de C?-6-alquilo de d-6, en particular, 2-acetiloxipropilo. Caben destacar especialmente como complejos y/o solubilizantes, las ß-CD, ß-CD metiladas al azar, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2-hidroxipropil-?-CD y (2-carboxímetoxí)propil-ß-CD, y en particular, 2-hídroxipropíl-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término "éter mixto" denota derivados de cíclodextrina en donde por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos, tales como hidroxi-propilo e hidroxietilo. Una forma interesante para formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o su derivado se ha descrito en EP-A-721 ,331. Si bien, las formulaciones mencionadas ahí se preparan con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones que se describen ahí son particularmente adecuadas para administración oral, y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o su derivado como solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido de masa y un co-solvente alcohólico que simplifica en gran medida la preparación de la composición. Dichas formulaciones también pueden lograrse con un sabor más agradable, mediante la adición de edulcorantes o saborizantes farmacéuticamente aceptables. Otras formas convenientes para aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en WO-94/05263; WO 98/42318; EP-A-499,299; y WO 97/44014, todas incorporadas a la presente solicitud como referencia. Más en particular, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende: (a) un compuesto de la fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en contraste con un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente está disperso en forma más o menos pareja por otro componente o los otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es de manera tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad, o consiste en una fase como se define en termodinámica, se hace referencia a dicha dispersión sólida como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos, dado que los componentes habítualmente poseen fácil bíodisponibilidad para los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" además comprende dispersiones menos homogéneas en su totalidad, en comparación con las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en general, o comprenden más de una fase. El polímero soluble en agua en las partículas convenientemente es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2.5, y una sustitución molar de hidroxipropilo desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 3.0, en general, son solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos éter metílico presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropílo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas como se definen anteriormente se pueden preparar, en primer, lugar formando una dispersión sólida de los componentes, y luego, de manera opcional, moliendo o triturando esa dispersión. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas, entre ellas, la extrusión en fundido, secado por pulverización y evaporación de solución; se prefiere la extrusión en fundido. Puede ser conveniente, además, formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquéllos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretroviral, pero que no se ligan químicamente a dicho agente. Los modificadores de superficie adecuados, preferiblemente, se pueden seleccionar entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes abarcan varios polímeros, olígómeros de bajo peso molecular, productos naturales y revestimientos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen revestimientos no iónicos y aniónícos. Aún otra manera interesante de formular los presentes compuestos implica una composición farmacéutica en donde los presentes compuestos son incorporados en polímeros hidrofílicos, y la aplicación de esta mezcla como una película de revestimiento sobre diversas cuentas pequeñas, a fin de producir de este modo una composición con buena biodísponibílidad, que puede ser elaborada convenientemente y que es adecuada para preparar formas farmacéuticas para administración oral. Dichas cuentas comprenden: (a) un núcleo central, redondo o esférico; (b) una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretrovíral; y (c) un estrato polimérico de revestimiento sellador. Los materiales adecuados para el uso como núcleos en las cuentas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y sus derivados. La vía de administración puede depender de la condición del individuo, de la co-medicación y similares. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un equipo o recipiente que comprende un compuesto de la fórmula (I), en una cantidad efectiva para el uso como un patrón o reactivo en un ensayo o prueba que tiene el fin de determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la transcriptasa inversa de VIH, el crecimiento de VIH, o ambos. Este aspecto de la invención puede ser útil en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en ensayos de control de resistencia fenotípica, tales como ensayos biotecnológicos conocidos, en el manejo clínico de enfermedades que desarrollan resistencia, tales como las de VIH. Un sistema de control de resistencia particularmente útil es un ensayo biotecnológico conocido como el Antivirogram® . El Antivirogram® es un ensayo biotecnológico altamente automatizado, de alto rendimiento, de segunda generación, que puede medir la susceptibilidad, en especial, la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención (Hertogs K. y col., Antimicrob. Agents Chemother., 1998; 42 (2): 269-276, incorporado como referencia). Los compuestos de la presente invención pueden comprender porciones químicamente reactivas capaces de formar enlaces covalentes a sitios localizados, de manera que dicho compuesto tiene mayores retención de tejido y semivida. La expresión "grupo químicamente reactivo", como se usa en esta solicitud, se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos en general serán estables en un ambiente acuoso, y usualmente serán un grupo carboxi, fosforilo, o convenientemente, acilo, ya sea como un éster, como un anhídrido mixto, un imidato o un maleimidato, de ese modo, capaces de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hídroxi o un tiol, en un sitio objetivo, por ejemplo, en componentes sanguíneos tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden ligarse a maleimida o a sus derivados, para formar conjugados. En aún otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar pacientes infectados con el virus de VIH, o en riesgo de infección con el virus de VIH; dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula (I), o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) como se especifica en esta solicitud, y otro inhibidor de VIH, que puede ser cualquiera de los inhibidores de VIH mencionados. La dosis de los presentes compuestos o de sus sales fisiológicamente aceptables, por ser administrada, depende del caso individual, y como es habitual, deberá adaptarse a las condiciones del caso en cuestión, a fin de lograr un efecto óptimo. Por lo tanto, la dosis depende, naturalmente, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso, para tratamiento o profilaxis, pero también, de la naturaleza y gravedad de la infección y de los síntomas; del sexo; la edad; el peso; la co-medicación y la respuesta individual del humano o animal por ser tratado, y de sí el tratamiento es agudo o profiláctico. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula (I), en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg, es 1 mg a 3 g; preferiblemente, 3 mg a 1 g; más preferiblemente, 5 mg a 0.5 g. La dosis se puede administrar en forma de una sola dosis, o dividida en varias dosis individuales, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y sus intermediarios, así como sus propiedades farmacológicas. Estos ejemplos no deben interpretarse como una limitación al alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 A una mezcla de 3-acetil indol a (0.157 moles, 25.0 g) en DMF (200 ml) se agregaron carbonato de potasio (1.05 eq., 0.165 moles, 22.8 g) y yoduro de metilo (1.1 eq., 0.173 moles, 24.5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se agregaron carbonato de potasio (2.1 eq., 0.330 moles, 45.6 g) y yoduro de metilo (2.2 eq., 0.346 moles, 49.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida hasta 1/5 del volumen original. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgS?4 y se concentró al vacío, a fin de lograr el intermediario b (rendimiento 24.8 g = 92%, pureza (LC) = 90%). El producto crudo se usó sin purificación, en la siguiente etapa. A una mezcla de intermediario b (0.312 moles, 54.0 g) en etanol (150 ml) y agua (100 ml) se agregaron ácido acético, sal de sodio (2.4 eq., 0.748 moles, 61.0 g) y clorhidrato de hidroxilamina (3 eq., 0.935 moles, 65.0 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se vació la mezcla de reacción sobre agua (750 ml). El precipitado se aisló por filtración y se lavó con agua. El precipitado crudo se disolvió en THF (200 ml) y tolueno (50 ml), y la mezcla se evaporó hasta sequedad (2 x), para obtener el intermediario c (pureza (LC) = 80%). El producto crudo se usó como tal en la siguiente reacción. El intermediario c (0.312 moles, 58.7 g) se disolvió en ácido acético (300 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se concentró la mezcla al vacío; se agregó tolueno (100 ml) y se evaporó hasta sequedad (2 x). La cristalización a partir de etanol (400 ml) proporcionó el intermediario d crudo (31.0 g, pureza (LC) = 90%). La recristalización en etanol (300 ml) logró d [C. Papamicaél, G. Quéguíner, J. Bourguignon, G. Dupas, Tetrahedron, 2001 , 57, 5385-5391] en forma de cristales de color café (29.4 g, rendimiento = 50%, pureza (LC) = >98%). Se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (2.5 eq., 0,199 moles, 30.6 g) a DMF seca (40 ml), enfriada (0°C), y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a 0°C. Luego, se agregó una solución de d (0.080 moles, 15.0 g) en DMF (160 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se vació la mezcla de reacción sobre hielo-agua (2 I) y se agitó durante 0.5 h. Se aisló un precipitado de color café por filtración, y se lavó con agua. El precipitado se secó durante 24 horas al aire libre, a fin de lograr el intermediario e en forma de un polvo de color café (6.10 g, rendimiento = 35%, pureza (LC) = 95%). Una mezcla del intermediario e (0.005 moles, 1.13 g), catalizador Pd/C (10%, 0.50 g) y trietílamina (6.8 equiv., 0.036 moles, 3.60 g) en THF (200 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. Se eliminó el catalizador por filtración. El filtrado se evaporó, para obtener f en forma de un polvo de color café (0.88 g, rendimiento = 92%, pureza (LC) = > 95%). A una mezcla de intermediario f (0.005 moles, 0.880 g) y etanol (5 ml) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (70-75%, 1.2 equiv., 0.006 moles, 1.43 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó piridina (0.5 eq., 0.002 moles, 0.190 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó al vacío, hasta sequedad. El residuo se mezcló con anhídrido acético (10 ml), se calentó a reflujo durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en hidróxido de potasio 2 N (50 ml) y se agitó durante 1 hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 1 agregando ácido clorhídrico concentrado. Se aisló un precipitado de color café por filtración. El precipitado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 ml), agua, isopropanol y éter diisopropílico, a fin de lograr el intermediario g en forma de un polvo de color café (0.680 g, rendimiento = 71 %, pureza (LC) = >95%).
EJEMPLO 2 Una mezcla de intermediario g, preparado como se describe en el Ejemplo 1 (0.5045 mmoles, 0.100 g), acetato de cobre (II) (1.50 eq., 0.757 mmoles, 0.137 g), ácido N-metilindol-5-bórico (2.00 eq., 1.01 mmoles, 0.177 g), trietilamina (2.00 equiv., 1.01 mmoles, 0.102 g), piridina (2.0 eq., 1.0 mmoles, 0.080 g) y 300 mg de tamices moleculares en polvo (4 A) en diclorometano (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, en un recipiente de reacción provisto de un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite. Se lavó el Celite con diclorometano (100 ml), y el filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica preparada se evaporó a presión reducida, y la mezcla de color café oscuro cruda se purificó por HPLC, a fin de lograr el compuesto 17 (0.092 g, rendimiento = 56%, pureza (LC) >95%).
EJEMPLO 3 A una suspensión agitada de producto g (0.25 mmoles, 0.050 g) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se agregaron hidrogenocarbonato de potasio (2 eq., 0.50 mmoles, 0.050 g), yoduro de cobre (I) (0.05 eq., 0.01 mmoles, 0.002 g), N,N'-dimetil-etan-1 ,2-diamína (0.1 eq., 0.025 mmoles, 0.002 g) y 5-bromo-2-metoxi-píridina (1.2 eq., 0.30 mmoles, 0.057 g). La mezcla se calentó a reflujo en un recipiente cerrado, durante 3 días. En este período, se agregaron, dos veces, porciones adicionales de yoduro de cobre (I), carbonato de potasio hidrogenado y N,N'-dimet¡l-etan-1 ,2-diamina, a la mezcla de reacción. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice, usando una mezcla preparada de diclorometano/metanol (9/1 ) se purificó adicionalmente por HPLC, a fin de obtener el compuesto 3 (0.006 g, rendimiento: 8%, pureza (LC): = 87%).
EJEMPLO 4 CPB? Se mezclaron el intermediario d preparado como en el Ejemplo 1 (79.7 mmoles, 15.0 g) y 3,3-dimetoxi-2-formil-propíonitrilo, sal de sodio [R. B. G. Dupas, J. Bourguignon, G. Quéguíner, Synthesis 1987, 1124] (2.0 eq., 159 mmoles, 26.3 g) en metanol (200 ml), y a la suspensión agitada, se agregó ácido clorhídrico concentrado (50 ml), por goteo. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se aisló un precipitado de color amarillo por filtración, y se lavó con varias porciones de metanol. El polvo, que consistía en una sal de ácido clorhídrico del intermediario h, se mezcló con diclorometano (500 ml) y agua (200 ml), y se agregó carbonato de potasio a la mezcla agitada vigorosamente, hasta completar la neutralización (pH >7). Se separó la capa orgánica y se evaporó.
El producto crudo h [C. Papamicaél, G. Quéguiner, J. Bourguignon, G. Dupas, Tetrahedron, 2001 , 57, 5385-5391] se usó como tal en la siguiente etapa. Una mezcla de compuesto crudo h y ácido m-cloroperbenzoico (1.1 eq., 88 mmoles, 21.7 g, de 70% mCPBA) se calentó a reflujo en cloroformo (200 ml), durante 3 horas. Al enfriarse, el producto de la reacción se cristalizó de la mezcla de reacción. El producto se aisló por filtración. Se usó el producto crudo i como tal en la siguiente etapa. El compuesto crudo i se mezcló con anhídrido acético (200 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad al vacío, y el aceite residual se mezcló con hidróxido de sodio 2 N (10 eq., 800 mmoles, 400 ml de NaOH 2 N) y se calentó a 50°C durante 1 hora. La solución se acidificó, con enfriamiento (baño de hielo), mediante la lenta adición de ácido clorhídrico concentrado (100 ml), con lo cual, se precipitó el producto de la reacción j, en forma de un polvo de color amarillo. El polvo se aisló por filtración y se lavó con agua. Se mezcló el polvo con metanol (300 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el producto se aisló por filtración y se secó durante la noche en un recipiente abierto, a fin de lograr el compuesto j (12.56 g, rendimiento = 70% con respecto al compuesto d, pureza (LC) >97%). Una mezcla de compuesto j (0,4569 mmoles, 0102 g), acetato de cobre (II) (1.47 eq., 0.6717 mmoles, 0.122 g), ácido 3-piridínborónico, éster 1 ,3-propanodiol cíclico (2.0 eq., 0.9081 mmoles, 0.148 g), trietilamina (2.0 eq., 0.8993 mmoles, 0.091 g) y piridina (2.0 eq., 0.8976 mmoles, 0.071 g) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 60 h a temperatura ambiente, en un recipiente de reacción provisto de un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, y el Celite se lavó con diclorometano (200 ml). El filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo de color amarillo-café se disolvió en DMF (0.5 ml). Esta mezcla se vació en agua (5 ml) y se agitó durante 1/2 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, para obtener el compuesto 5 en forma de un producto sólido de color amarillo-café (0.020 g, rendimiento = 13%, pureza (LC) = 89%).
EJEMPLO 5 26 A una mezcla de N-acetil-3-hídroxíindol (k) (0.065 moles, 11.39 g) en tolueno (70 ml), se agregó 5-amino-2-cloro-pirídina (1.2 equiv., 0.078 moles, 10.00 g) y una pizca de ácido p-toluensulfóníco. La mezcla se calentó a 130°C durante 10 horas, con destilación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; un precipitado de color púrpura se separó por filtración y se lavó con éter diisopropílico, para lograr el compuesto 1 (18.12 g, rendimiento = 97%). El compuesto 1 (0.063 moles, 18.12 g) se mezcló con metanol (200 ml) y trietilamina (1.50 eq., 0.095 moles, 9.63 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida, para obtener un polvo seco. El producto crudo m (15.33 g, pureza (LC) > 80%) se usó como tal en la siguiente etapa. Se agregó oxicloruro de fósforo (3 eq., 0.189 moles, 28.93 g), por goteo, a DMF enfriada con hielo (70 ml), manteniendo la temperatura interna a <10°C, y la mezcla enfriada se agitó 30 minutos. Luego, se agregó una solución de compuesto m crudo (0.063 moles, 15.33 g) en DMF (130 ml), por goteo, manteniendo la temperatura de la reacción a <10°C durante la adición. Se eliminó el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vació en hielo-agua (1000 ml). Se aisló el precipitado por filtración y se lavó con agua. El compuesto se mezcló con tolueno (200 ml) y se evaporó a presión reducida, para lograr el compuesto n (4.28 g, rendimiento = 25%). A una mezcla de compuesto n (0.008 moles, 2.29 g) en isopropanol (30 ml) se agregaron trietilamina (1.5 eq., 0.013 moles, 1.28 g) y cianoacetato de etilo (0.010 moles, 1 ,14 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, y el residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílíco, para lograr el compuesto 26 (1.09 g, rendimiento = 40%, pureza (LC) = >98%) en forma de un polvo marrón. A una mezcla de compuesto 26 (3.40 mmoles, 1.09 g) en DMF (10 ml) se agregaron carbonato de potasio (1.25 eq., 4.25 mmoles, 0.59 g) y yoduro de metilo (1.30 eq., 5.75 mmoles, 0.82 g), y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida hasta un residuo seco. El residuo se mezcló con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida, para lograr el compuesto 7 (1.11 g, rendimiento = 98%, pureza (LC) = > 95%).
EJEMPLO 6 A una mezcla de compuesto 7 (1.0 mmoles, 0.34 g) en THF (10 ml) se agregaron ter-butóxido de potasio (1.55 eq., 1.55 mmoles, 0.17 g) y etanotiol (1.60 eq., 1.60 mmoles, 0.99 g) y tamices moleculares. La mezcla se calentó a 70°C durante 8 horas en un recipiente sellado. A la mezcla de reacción enfriada se agregaron, nuevamente, ter-butóxido de potasio (1.55 eq., 1.55 mmoles, 0.17 g) y etanotiol (1.60 eq., 1.60 mmoles, 0.99 g) y la mezcla se calentó a 70°C en un tubo sellado, durante otras 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida, para dar un residuo seco. La purificación con cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: metanol al 1 % en diclorometano) logró el compuesto 12 crudo (0.18 g, rendimiento = 48%, pureza (LC) = 70%). A una mezcla enfriada (0°C) de compuesto 12 (0.07 mmoles, 0.025 g) en diclorometano (1 ml) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.50 eq., 0.17 mmoles, 0.043 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó a presión reducida, para lograr un residuo seco. La purificación usando cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo/heptano: 80/20) logró el compuesto 13 (4.2 mg, rendimiento = 15%, pureza (LC) = 97%).
EJEMPLO 7 7 14 A una mezcla del compuesto 7 (0.45 mmoles, 0.15 g) en DMF (2.0 ml) se agregó cianuro de cobre (I) (2.00 eq., 0.90 mmoles, 0.080 g). La mezcla se agitó a 170°C en un tubo cerrado en el microondas (300 W) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, para dar un residuo seco. El residuo se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio saturado y agua. El precipitado se evaporó a presión reducida, para dar un residuo seco. La purificación mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: metanol al 1 % en diclorometano) logró el compuesto 14 en forma de un polvo de color amarillo (4.2 mg, rendimiento = 2.9%, pureza (LC) = 80%).
EJEMPLO 8 A una mezcla del compuesto 29 (0.30 mmoles, 0.100 g) en DMF (3.0 ml) se agregó cianuro de cobre (I) (3.00 equiv., 0.90 mmoles, 0.080 g). La mezcla se calentó en un microondas (200W) a 170°C en un tubo sellado durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vació en una solución de bicarbonato de sodio daturada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y además se purificó utilizando HPLC de fase inversa de preparación para dar el compuesto 20 (4.3 mg, rendimiento = 2.5%, pureza (LC = 60%).
EJEMPLO 9 A una mezcla de 2-amino-5-bromo-piridina o (11.6 mmoles, 2.0 g) en etanol (50 ml) se agregó 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoroacetona (2.1 equiv., 24.3 mmoles, 4.64 g) y carbonato de potasio (1.5 equiv., 1.73 mmoles, 2.40 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa diluida (100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter diisopropílíco (20 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter de petróleo (20 ml). Los sólidos se aislaron a través de filtración dando 6-bromo-2-trifluorometil-¡midazol[1 ,2-a]piridina p (3.0 g, rendimiento = 98%). A una solución enfriada (-78°C) de 6-bromo-2-trífluorometil-imidazol[,2-a]piridina p (5.66 mmoles, 1.50 g) y borato de trimetilo (1.2 equiv., 6.89 mmoles, 0.706 g) en éter dietílico (7 ml) bajo una atmósfera de N2 se agregó gota a gota butil-litio (1.2 equiv., 6.79 mmoles, 2.72 ml de una solución de BuLi de 2.5 M en hexano) durante un periodo de 10 minutos. Después de 30 minutos, la solución se calentó -20°C y se agregó gota a gota ácido clorhídrico 2N (7.5 ml). La mezcla se dividió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). La capa acuosa se aisló y el pH de la solución se ajustó a un pH = 7 a través de la adición de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida dando ácido 2-trifluorometil-imídazol[1 ,2-a]piridin-6-borónico q (0.23 g, rendimiento = 11.4%, pureza (LC) = 67%). A una solución agitada del compuesto j (0.45 mmoles, 100 mg) en diclorometano (3.0) se agregaron tamices moleculares en polvo (600 mg), acetara de cobre (1.5 equiv., 0.67 mmoles, 122 mg), ácido 2-trifluorometil- imidazol[1 ,2-a]piridin-6-borónico p (2.0 equiv., 0.90 mmoles, 206 mg), piridina (2.0 equiv., 0.90 mmoles, 71 mg) y trietilamina (2.0 equiv., 0.90 mmoles, 91 mg). Se dejó difundir el aire dentro de la mezcla de reacción a través de un tubo con CaCI2 en la parte superior del matraz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y se filtró sobre decalita. El filtro se lavó vigorozamente con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (9/1 ). El filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación de fase inversa para dar el compuesto 21 (15 mg, rendimiento = 8%, pureza (LC) = 60%).
EJEMPLO 10 Se agregó gota a gota oxícloruro de fósforo (1.30 equiv., 104 mmoles, 15.90 g) a dimetilacetamida (30 ml) mientras la temperatura de reacción se mantuvo bajo 20°C. Después de agitar durante medía hora, se agregó una solución de 5-metoxiíndol A (80 mmoles, 11.80 g) en dimetilacetamida (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vació en agua-hielo (500 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH al 50% (30 ml) hasta que el pH fue igual a 14 y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se recristalizó a partir de metanol (200 ml), dando el intermediario de B (7.83 g, rendimiento = 52%, pureza (LC) > 95%). A una mezcla de 3-acetil-5-metoxíindol B (0.038 moles, 7.2 g) en DMF seco (20 ml), se agregó diazabiciclo[2.2.2]octano (0.10 equiv., 0.004 moles, 0.43) y dimetilcarbonato (2.0 equiv., 0.076 moles, 686 g). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante una semana y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua (100 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1 N. La solución acuosa se extrajo con díclorometano (2 x 300 ml), se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida, dando el intermediario C (7.64 g, rendimiento = 78%). A una mezcla del intermediario C (38 mmoles, 7.64 g) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) se agregó acetato de sodio (2.40 equív., 90 mmoles, 7.4 g) y clorhidrato de hidroxilamina (3.0 equiv., 113 mmoles, 7.8 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte de etanol se desnudó bajo presión reducida. La suspensión acuosa restante se mezcló con una solución de bicarbonato de sodio saturada a un pH de = a 7. El precipitado se filtró y lavó con agua. El sólido se absorbió en tolueno y se evaporó bajo presión reducfida para dar 7.7 g de una mezcla del intermediario D (91%) y el intermediario E (8.5%). Después la mezcla se disolvió en ácido acético (30 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo: diclorometano 2:8) para dar el intermediario E (3.75 g, rendimiento = 49%). A una mezcla del intermediario E (19.2 mmoles, 4.20 g) y la safef de sodio de 3,3-dimetoxipropíonitrilo de 2-hidroximetileno (1.50 equív., 28.9 mmoles, 4.77 g) en metanol (50 ml), y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) se agregó. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se aisló a través de filtración, y se lavó con isopropanol y éter diisopropílíco dando el intermediario F (5.20 mg, rendimiento = 98%, pureza (LC) = 99%) como su hidroclorato. El intermediario F (20.0 mmoles, 5.47 g) se mezcló con cloroformo (1.5 litros) y una solución de carbonato de sodio saturada acuosa (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica se aisló y se concentró a un volumen residual de 150 ml, se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (1.2 equiv., 24 mmoles, 5.92 de 70% mCPBA) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo a un volumen total de 800 ml y se lavó con una solución de carbonato de sodio acuosa (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a un residuo seco. El residuo se disolvió en anhidro acético (60 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida a un residuo oscuro seco. El residuo se mezcló con metanol (100 ml) y trietilamina (2 ml) y se calentó bajo reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con ¡sopropanol y éter diisopropílico para dar el intermediario I (1.92 g, rendimiento = 38%, pureza (LC) = 99%) como un polvo amarillo.
EJEMPLO 11 A una mezcla del intermediario I (0.24 mmoles, 100 mg) en diclorometano (5.0 ml) se agregaron tamices moleculares en polvo (600 mg), acetato de cobre (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 86 mg) ácido 4-cloropiridin borónico (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 75 mg), piridína (2.0 equív., 0.48 mmoles, 37 mg) y trietílamina (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 48 mg). Se dejó difundir aire dentro de la mezcla de reacción a través de un tubo con CaCI sobre la parte superior del matraz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. La mecía de reacción se filtró sobre una trayectoria de decalita. El auxiliar del filtro se lavó vigorosamente con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (9/1 ). El filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo de cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/díclorometano (97.5/2.5) dando el compuesto 24 (24 mg, rendimiento = 24%, pureza (LC) = 86%). A una mezcla enfriada con hielo del compuesto 24 (0.06 mmoles, 22 mg) en diclorometano (2 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó tribromuro de boro (20 equiv., 1.2 mmoles, 1.2 ml de una solución de BBr3 de 1 M en diclorometano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se vació en una solución de bicarbonato de sodio saturada helada (50 ml). El producto se dividió entre una solución de bicarbonato de sodio diluida (50 ml) y diclorometano (50 ml) y la fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/díclorometano (97/3) dando el compuesto 43 (7.2 mg, rendimiento = 33%, pureza (LC) = 90%). El siguiente cuadro enumera ejemplos de compuestos de la presente invención cuyos compuestos se preparan en forma análoga a aquellos de los esquemas de síntesis anteriores. En el siguiente cuadro la columna con el encabezado "rf" enumera los tiempos de retención y la columna "(M+H)+'" enumera la masa de los ¡nones de la molécula. Los tiempos de retención se midieron utilizando el siguiente equipo: sistema HPLC: Waters Alliance 2790 (bomba + auto muestreador), Waters 996 (detector de arreglo de foto-diodo); Columna: Waters XTerra MS C18 2.5 µm 50 x 4.6 mm. Lo siguiente fueron los parámetros de medición: Temperatura: 30°C Fase móvil: A: 10mM HCOONH4 + 0.1 % HCOOH en H20 B: 0.1% HCOOH en CH3CN Gradiente: 0 minutos: 15% de B, 5 min: 95% de B, 7 minutos: 95% de B Tiempo de equilibrio: 2 minutos. Flujo: 1.2 ml/min Volumen de inyección: 3 ul de una solución de 1 mg/ml. El ion molecular se determinó utilizando el detector MS: Waters LCT; ionización: electroaspersión en un modo positivo o negativo.
CUADRO 2 EJEMPLO 12 Inhibición in vitro de la transcriptasa inversa de VIH El ensayo se efectuó usando el equipo TRK 1022 (Amersham Life Sciences) de conformidad con las instrucciones del fabricante, con leves modificaciones. Los compuestos se diluyeron en etapas de 1/4 en DMSO al 100%, y posteriormente se transfirieron a Medio A (dilución 1/50; medio A: RPMl 1640 + 10% FetalClone II + Gentamícina 20 mg/l). Se agregaron a los receptáculos 25 µl de compuesto (en DMSO al 2% en Medio A), o 25 µl de DMSO al 2% en medio A. A cada receptáculo se agregaron 25.5 µl de mezcla madre (mezcla madre: 5 µl de iniciador/perlas de plantilla, 10 µl de regulador de ensayo, 0,5 µl de marcador (3H-TTP), 5 µl de solución de enzima RT de VIH con una actividad enzimática final de 15 mU por 50 µl de reacción, 5 µl de medio A). Las placas se sellaron, se marcaron como radiactivas y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Posteriormente, se agregaron 100 µl de solución de detención a cada receptáculo (excepto R1 ). Se contó la radiactividad en un instrumento TopCount.
EJEMPLO 13 Ensayo Celular Los compuestos de la presente invención se analizaron para establecer la actividad antiviral en un ensayo celular, que se efectuó de conformidad con el siguiente procedimiento. Se incubaron células MT4 infectadas con VIH o de imitación, durante cinco días, en presencia de varias concentraciones del inhibidor. Al final del período de incubación, todas las células infectadas con VIH habían sido matadas por el virus de replicación en los cultivos de control, en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad celular se determinó midiendo la concentración de MTT, un colorante de tetrazolío soluble en agua, de color amarillo, que se convierte en un formazano insoluble en agua, de color púrpura, sólo en las mítocondrias de células vivientes. Con la solubilizacíón de los cristales de formazano resultantes con isopropanol, se controló la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores se correlacionaron directamente con el número de células vivientes que quedaba en el cultivo al final de la incubación de cinco días. La actividad inhibitoria del compuesto se controló en las células infectadas con virus, y se expresó como EC50 y EC90. Estos valores representan la cantidad del compuesto necesaria para proteger 50% y 90%, respectivamente, de las células contra el efecto citopatógeno del virus. Se midió la toxicidad del compuesto en las células infectadas de imitación, y se expresó como CC50, lo que representa la concentración de compuesto necesaria para inhibir el crecimiento de las células un 50%. El índice de selectividad (IS) (relación CC50/EC50) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. Cuando se informan los resultados como valores pEC50 o pCC50, el resultado se expresa como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC50 o CC50, respectivamente. El siguiente cuadro cita los valores pEC50 para una cantidad de compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 14 Formulaciones Cápsulas El ingrediente activo, in casu, un compuesto de la fórmula (I), se disolvió en solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se disolvieron polímeros, tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente, 5 mPa.s, en solventes orgánicos tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. El polímero convenientemente se disolvió en etanol. El polímero y las soluciones de compuesto se mezclaron y posteriormente se secaron por pulverización. La relación de compuesto/polímero se seleccionó entre 1/1 y 1/6. En donde las escalas intermedias pueden ser de 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser de 1/6. Luego se llenaron cápsulas para administración con el polvo secado por pulverización, en forma de una dispersión sólida. La carga de fármaco en una cápsula varió entre 50 y 100 mg, según el tamaño de la cápsula utilizada.
Comprimidos con revestimiento de película Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de la fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcló bien y luego se humedeció con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinílpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Luego se agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo esto se mezcló bien y se compactó para formar comprimidos, y proporcionar 10 000 tabletas, con 10 mg del ingrediente activo cada una.
Revestimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregaron 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3- propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta solución se agregó a la primera y luego se agregaron 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivínilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada, y todo esto se homogeneizó. Los núcleos de los comprimidos se revistieron con la mezcla obtenida de esta manera, en un aparato de revestimiento.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): (I) un N-óxido, sal, sal de amonio cuaternario, forma estereoisomeroca, profármaco, éster o metabolito de dicho compuesto, en donde: R1 es hidrógeno, cíano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo de C?- , alquilcarbonilo de C?- , mono- o di(alquilo de d. 4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquilo de C?. 4)aminocarbonilo, metanímidamidilo, N-hidroxi-metanimidamídilo, mono- o dí(alquilo de C?- )metanimidamidilo, Heti o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo de C?.10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de C?.10l alquenilo de C2-?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de cíano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolílo, isoxazolílo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C?- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonílo de C-?- , pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilo de C?- )-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonílo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es ¡ii) alquilo de C^o, alquenilo de C2- -IO, cicloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de CMO, alquenílo de C2-?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno de manera individual e independiente, están sustituidos con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo de C?.?0, alquenilo de C2-?0, cicloalquílo de C3- , en donde cada uno de manera individual e independiente está sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5fI -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-4) (a-5) en donde cada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 es independientemente O, S, SO o S02; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-4, aril-alquilo de C-?- ; cada R5a, R5b, R5c, R5dindependíentemente es hidrógeno, alquilo de C1-4, o aril-alquílo de C?- ; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-4, o arilalquilo de C?-4, o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodíilo bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de d-4, -N(R5aR5b), alquiloxi de C?-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo de C?- )-p¡preaz¡n-1-ilo, morfolin-4-ilo-, tíomorfolin-4-ilo, 1-oxot¡omorfolin-4-¡lo y 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C?-4, hidroxi-alquilo de C?- , alcoxi de d- alqu¡lo de C?-4 o alquilo de C1-4-carboniloxí-alquilo de C?-4; R8 es hidroxi-alquílo de C?- , alcoxi de d-4-alquilo de C?-4, alquilcarboniloxi de C?-4alquilo de C?-4, arilo o arilalquilo de C?-4; R9 es hidrógeno o alquilo de C?-4; R10 es Heti, Het2, o un radical R11 es arilo, aril-alquilo de C?- , formilo, alquilcarbonilo de C?-4, arilcarbonilo, aril-alquilcarbonilo de d-4, alquíloxicarbonilo de C?- , aril-alquiloxicarbonilo de C?-4, R5aR5bN-carbonilo, hidroxi-alquilo de C1-4, alquiloxi de C?- alquilo de C?.4, aril-alquiloxi de C?-4alquilo de C?-4, ariloxi-alquilo de C?- , Het2; cada R12 es independientemente hidroxi, alquilo de C?- , aril-alquilo de C?- , alquiloxi de C?_ 4, aril-alquiloxi de C?- , oxo, espiro(alcanodioxi de C2- ), espíro(di-alquiloxi de C?- ), -NR5aR5 ; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de C-?- , o aril-alquiloxi de C?-4; o R13a es alquilo de C?-4, aril-alquilo de C?-4, alquíloxicarbonílo de C?- , o aril-alquiloxicarbonilo de d-4; cada R13b es hidrógeno o alquilo de C1-4; o R2 es v) un radical de la fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m- OR14 (b-4); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-NR17aR17 (b-5); en donde en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede estar reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo de C?- ; p es 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2 ó 3; m es 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-4, aril-alquilo de d-4, arilo, alquílcarbonilo de C1- , -S03H, -P03H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilo de C?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, thazolílo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilcarbonilo de d- , N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxicarbonilo de d-4, pirrolidín-1-ílcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquílo de C?-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-íl-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-t¡omorfolin-1 -ilcarbonilo; y en donde R15 adicionalmente puede ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5e)-R5fI -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); en donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) son, de modo independiente, como se describen con anterioridad; R16a es hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquilo de C?- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de C?-4)amino, pírrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilo de C?-4)-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo y 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo de C?-4 o alquilo de C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, mono- o di(alquilo de C?- )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d- )-piperaz¡nilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolínilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 o aril-alquilo de d-4; R18 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH- N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) pueden estar reemplazados con un radical alquilo de C?-6, alcoxi de C1-4, halo, hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de C?-4)-0-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo de . C1-4)-0-, (R8)(R9)N-(alcanodiílo de C1-4)-0-, trifluormetilo, cíano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R a)(R5b)N-sulfonilo, pírrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formílo, alquilcarbonilo de d-6, nitro, hídroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?-4alquilo de C1 -6, (R4OOC)-alquilo de d-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical morfolinilo, tiomorfolínilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanod¡ilo de C1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo de C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiilo de C1-4)-N(R5c)-, alquilcarbonilamino de C1-6, alquiloxicarbonilamino de C?-6, trifluoracetílamino, alquilsulfonilamino de C?-6, (R5a)(R5b)N-alquilo de C?-4, arilo, Heti o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-4, aril-alquilo de C?-4, alquiloxí de C?-4, aril-alquiloxi de C1-4, oxo, espiro(alquilenodioxi de C2-4), espiro(di-alquiloxi de C?-4), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo de C?- o aril-alquilo de C1- , o 59 y 5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolídinilo, piperidínilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4- alquilpiperazinilo de C1-4; en donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilpiperazinilo de C?-4 puede estar opcionalmente sustituido con hidroxí u oxo; o en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4), o (c-5) pueden estar reemplazados por un radical seleccionado de halo y alquilo de d-ß; R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado de modo independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas de anillo heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustítuyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, hidroxi-alquilo de C?_6, alcoxi de d.4-alquilo de d. 6, (R5a)(R5b)N-alquilo de C1-4, polihalo-alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-7, aril-alquilo de d-6, formilo, alquilcarbonilo de C1-6, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxí, alquíloxi de C1-6, arilalquiloxi de C?-6, polihalo-alquiloxi de d-6, formiloxí, alquilcarboniloxi de d-6, ariloxi, (R5a)(R5b)N-, formilamino, alquilcarbonilamino de d-6, alquiloxicarbonilamino de C?-6, alquilsulfonílamino de d-6, mercapto, alquiltio de C?-6, ariltio, aril-alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de d-6, alquilsulfonílo de d-6, arilo, -CH(=N-0-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste de alquilo de d-6, alcoxi de C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxí-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de d-6, mono- o di(alquílo de C1- )amino, amino-alquilo de C?- , mono- o di(alquilo de d. )amino-alquilo de C?-4; Heti es un sistema de anillo de 5 miembros, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno de manera individual e independiente, del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros de anillo restantes son átomos de carbono; y cuando es posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C?-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de manera individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C?- , halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxí-alquilo de C?- , ciano-alquilo de C?- , mono- o di(alquilo de C?-4)amino, amino-alquilo de C?- , mono- o di(alquilo de C?-4)am¡no-alquilo de C?- , aríl-alquilo de C1-4, amíno-alquenilo de C2-6, mono- o dí(alquilo de C?-4)am¡no-alquenilo de C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonílo de d-4, mono- o di(alquilo de C1.4)aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones anteriores furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidas con alquilo de d-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono de anillo, de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno, de 6 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C?-4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolílo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzisoxazolílo, imidazopiridilo, purinilo, quinolinilo, isoquínolilo; opcíonalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado de manera independiente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?.6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hídroxi, alquiloxi de d-6, (R5a)(R5b)N-, alquiltio de d-6, alquilsulfonílo de C1-6. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es furilo, tienílo, piridilo, indolílo, imidazopiridilo; opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de d-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquiloxi de C1-6, alquiltio de C1-6, alquilsulfonilo de C1-6. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-4, hidroxícarbonilo, alcoxícarbonilo de C?-4, arilaminocarbonílo, ?/-hidrox¡-metanimidam¡dilo, mono-o di(alquilo de C?-4)metanímidamidilo, Het! o Het2. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque (2-j) R1 es ciano. 6.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (3-a) X es O; (4-a-1 ) X es NR2, en donde R2 es alquilo de CMO sustituido con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; (4-b-1 ) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-10 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-c-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-1 ), en donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y en donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo, o -CH2-; (4-d-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-2), en donde Q2 es O; (4-e) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde q es 1 , 2 ó 3; (4-f) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-4), en donde m es 1-6; o (4-g-1 ) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-5), en donde m es 1-5; (4-h-3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d-ß, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo de d-4)-piperaz¡n¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de d-4. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (4-e) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), en donde q es 1 , 2 ó 3. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e-5) X es NR2, en donde R2 es un radical (b-3), R15 es NR16aR16b, pirrolídinilo, piperidinilo, 4- morfolinilo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (4-h-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C1-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR 6b), pirrolídinilo, piperidinilo. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, imidazopiridilo, purinílo; opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de d-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxi de C?-6, alquiltio de d-6, alquílsulfonílo de C1-6. 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es furilo, tienílo, piridilo, indolilo, imídazopirídilo, opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo de C1-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquiloxi de d-6, alquiltio de d-6, alquilsulfonilo de d-6. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque (27-d) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con alquilo de C?-6, alcoxi de C?-4, halo, hídroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de d. 4)-0-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolínilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo de C?-4)- N(R5c)-, alquiloxicarbonílamino de d-6, trifluoracetilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo de C?-4; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5), no sustituido. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque (27-i) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ), en donde uno (o dos) de los átomos de hidrógeno está(n) reemplazado(s) con hidroxi, (R5g)(R5h)N- (alcanodiilo de C1-4)-N(R5c)-. 14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque a1=a2-a3=a4- representa un radical (c-1 ) no sustituido. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de: 8-Metoxi-5-met¡l-1-(6-metil-p¡ridin-3-il)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]indol-3-carbonitrílo; 1-(2,8-Dimetíl-imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pir¡do-[3,2-b]indol-3-carbon¡trilo; 1-(6-Cloro-5-metíl-pir¡d¡n-3-il)-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 1 -(6-Cloro-piridin-3-il)-8-hidrox¡-5-metil-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de: 1 -(6-Cloropiridin-3-il)-5-met¡l-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido-[3,2-b]¡ndol-3-carbonítrilo; 5-Metil-1-(2-metil-imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pirído-[3,2-b]indol-3-carbon¡trilo; 5-Metíl-1-(6-metil-pirid¡n-3-il)-2-oxo-2,5- d ihidro-1 H-pirido-[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. 17.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un excipiente farmacéuticamente tolerable. 18.- Un procedimiento para preparar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque: (a) el ciclado de un intermediario (II-5), para obtener el compuesto de la fórmula (l-b): (l-b) (II-5) y, opcionalmente, la N-alquilación del compuesto de la fórmula (l-b), para obtener El compuesto de la fórmula (l-e): (l-b) (I-e) (b) el ciclado de un intermediario (Vll-d), para obtener los compuestos de la fórmula (l-f): (l-f) (Vll-d) (c) la halogenación de un intermediario (Vlll-a) para obtener El compuesto de la fórmula (l-g), y si se desea, la reacción del compuesto (l-g) con una amina HNRcRd, para obtener El compuesto (l-h): (Vlll-a) (l-g) (l-h) (d) la alcoxicarbonilación de El compuesto (l-g) con CO en presencia de alquilo de d-4-OH, para obtener El compuesto (I-i): (e) y si se desea, la preparación de sales de los compuestos de la fórmula (I), tratando las formas libres con un ácido o con una base; o de manera inversa, el tratamiento de la forma de sal con un ácido o base, para preparar la forma libre. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
1-Heterociclil-1 ,5-d¡hidro-pirido[3,
2-b]indol-2-onas de la fórmula (I): (i) sus N- xidos, sales, formas estereoisomerícas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, en donde n es 1 ; 2 ó 3; R1 es hidrógeno, cíano, halo, carbonilo sustituido, metanimídamidilo, A/-hidroxi-metanimidamídilo, mono- o di(alquilo de C?- )metanimidamídilo, Heti o Het2; X es NR2, O, S, SO, SO2; R2 es hidrógeno, alquilo de d.-io, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3.7, opcionalmente sustituidos; R2 es arilo sustituido con -COOR4; o R2 es: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N-; en donde los átomos de hidrógeno en (c-1 )-(c-5) pueden estar reemplazados con ciertos radicales; R3 es un sistema de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, que puede estar sustituido. 33B P06/1851 F
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