MXPA06012172A

MXPA06012172A - Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta y antagonistas del receptor ep4.

Info

Publication number: MXPA06012172A
Application number: MXPA06012172A
Authority: MX
Inventors: Laurent Pascal Audoly
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2004-04-20
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2007-01-17
Also published as: CN1946391A; IL178609A0; EP1740211A2; KR20070000495A; BRPI0509993A; JP2007533723A; NO20065271L; ZA200608738B; CA2563356A1; WO2005102389A9; TW200539861A; AU2005235248A1; WO2005102389A3; RU2006137076A; AR049029A1; US20090036495A1; WO2005102389A2

Abstract

La presente invencion se refiere a una combinacion de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropatico, visceral y nociceptivo.

Description

(tipos 2 y 3); y N. Qin, S. Yagel, M. L. Momplaisir, E. E. Codd, y M. R. D'Andrea. Mol. Pharmacol. 62 (3):485-496, 2002, (tipo 4)). Los ligandos del receptor alfa-2-delta también pueden conocerse como análogos del GABA. Se han descrito ligandos alfa-2-delta para el tratamiento de varias indicaciones, incluyendo epilepsia y dolor. Las prostaglandinas son mediadores del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide principal detectado en las afecciones inflamatorias. Además, también está implicada en diversas afecciones patológicas y/o fisiológicas tales como hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, estado de vigilia, supresión de secreción de ácido gástrico, variación de la presión sanguínea, función de plaquetas, metabolismo óseo, angiogénesis o similares. Se han clonado cuatro subtipos del receptor PGE2 (EP-i , EP2l EP3 y EP ) que muestran diferentes efectos farmacológicos. El subtipo EP4, un receptor acoplado a Gs que estimula la producción de AMPc, se distribuye en una amplia variedad de tejidos, lo que sugiere un papel importante en eventos biológicos mediados por PGE2.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha descubierto que la terapia de combinación con un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta, cuando se administran de forma simultánea, secuencial o por separado, tiene como resultado una mejora en el tratamiento de dolor, particularmente dolor neuropático, inflamatorio, nocíceptivo o visceral. Ventajosamente, el antagonista del receptor EP4 y el ligando alfa-2-delta pueden ¡nteractuar de forma sinérgica para controlar el dolor. Esta sinergia permite una reducción de la dosis requerida de cada compuesto, lo que conduce a una reducción de los efectos secundarios y a un aumento de la utilidad clínica de los compuestos. Por consiguiente, la invención proporciona, como primer aspecto, una combinación de un antagonista del receptor EP4 y un alfa-2-delta. La invención proporciona además una combinación de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta para el tratamiento del dolor. La invención proporcionar además el uso de una combinación de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. La invención proporciona además un procedimiento para tratar el dolor mediante el uso de cantidades eficaces de una combinación de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta. El mejor ligando alfa-2-delta conocido, gabapentina (Neurontin®), ácido 1-(aminometil)-ciclohexilacético, se describió por primera vez en la bibliografía de patentes en la familia de patentes que comprende el documento US4024175. El compuesto está aprobado para el tratamiento de la epilepsia y del dolor neuropático. Un segundo ligando alfa-2-delta, pregabalina, ácido (S)-(+)-4- amino-3-(2-metilpropil)butanoico, se describe en la solicitud de patente europea N° EP0641330 como tratamiento anti-convulsivo útil en el tratamiento de la epilepsia y en el documento EP0934061 para el tratamiento del dolor. Otros ligandos alfa-2-delta adecuados se describen en los siguientes documentos. La Publicación de Solicitud de Patentes Internacionales N° WO-A-01/28978, describe una serie de nuevos aminoácidos bicíciicos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus profármacos de fórmula: I II ?? IV donde n es un número entero de 1 a 4. Cuando hay estereocentros, cada centro puede ser independientemente R o S, prefiriéndose los compuestos de las Fórmulas l-IV anteriores en los que n es un número entero de 2 a 4. El documento WO-A-02/85839 describe ligandos alfa-2-delta de las siguientes fórmulas: (i) {ID P> (¡ I XXIt XXII I XXfV XXV en las que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, sometido a la condición de que, excepto en el caso de un compuesto triciclooctano de fórmula (XVII), R1 y R2 no sean simultáneamente hidrógeno; para uso en el tratamiento de diversas indicaciones, incluyendo dolor. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO-A- 03/082807 describe compuestos de fórmula I, proporcionada a continuación: en la R-i es hidrógeno o alquilo de (Ci.Ce) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es hidrógeno o alquilo de (C^.Ce) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; o Ri y 2, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de tres a seis miembros; R3 es alquilo de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(CrC3), fenilo, fenil-alquilo(CrC3), piridilo, piridil-alquilo(CrC3), fenil-N(H)-, o piridil-N(H)-, donde cada uno de los radicales alquilo anteriores puede sustituirse opcionalmente con uno a cinco átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y donde dicho fenilo y dicho piridilo y los radicales fenilo y piridilo de dicho fenil-alquiloíCrCs) y dicho piridil-alquilo(Ci-C3), respectivamente, pueden sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, amino, nitro, ciano, aiquilamino de (C1-C3), alquilo de (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi de (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R4 es hidrógeno o alquilo de (C C6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R5 es hidrógeno o alquilo de (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a cinco átomos de flúor; y R6 es hidrógeno o alquilo de (CrC6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La Solicitud de Patentes Internacionalmente N° WO-A-2004/039367 describe compuestos de fórmula (I), proporcionada a continuación: en la que X es O, S, NH o CH2 e Y es CH2 o un enlace directo, o Y es O, S o NH y X es CH2; y R es un cicloalquilo de 3-12 miembros, heterocicloalquilo de 4-12 miembros, arilo o heteroarilo, donde cualquier anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxil, ciano, nitro, amino, hidroxicarbonilo, alquilo de C-|-C6, alquenilo de CrC6, alquinilo de C-1-C6, alcoxi de C C6, hidroxialquilo de CrC6, alcoxi C-i-CealquiloC Ce, perfluoroalquilo de C C6, perfluoroalcoxi de Ci-C6, alquilamino de CrC6, di-alquilamino de CrC6, aminoalquilo de CrC6, alquil C C6 amino alquilo CrC6, di-alquil-CrC6 am¡noalquilo-CrC6, acilo de C-|-C6, aciloxi de CrC6, acilox¡-CrC6-alqu¡Io Cr C6, acilamino de C C6, alquiltio de CrC6, alquil-C C6 tiocarbonilo, alqu¡I-Ci- C6-tioxo, alcoxi-CrC6-carbonilo, alqu¡l-CrC6-sulfonilo, alqu¡l-CrC6- sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil-C C6-aminosulfonilo, di-alquil-CrC6 aminosulfonilo, cicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-8 miembros, fenilo y heteroarilo monocíclico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de ligandos alfa-2-delta para uso en la presente invención son aquellos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos de forma general o específicamente en los documentos US4024175, particularmente gabapentina, EP641330, particularmente pregabalina, US5563175, WO-A-97/33858, WO-A-97/33859, WO-A-99/31057, WO-A-99/31074, WO-A-97/29101 , WO-A-02/085839, particularmente ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminomet¡l)bic¡clo[3.2.0]hept-6-il]acético, WO-A-99/31075, particularmente 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, WO-A-99/21824, particularmente ácido (3S,4S)-(1 -aminomet¡l-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, WO-A-01/90052, WO-A-0 /28978, particularmente ácido (1a,3a,5a)(3-amino- metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, EP0641330, WO-A-98/17627, WO-A- 00/76958, particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, WO- A-03/082807, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonaico y ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil- octanoico, WO-A-2004/039367, particularmente ácido (2S,4S)-4-(3-fluoro- fenoximetil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido (2S,4S)-4-(2,3-difluoro-bencil)- pirrolidin-2-carboxílico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3- fluorobencil)prolina, EP1178034, EP1201240, WO-A-99/31074, WO-A- 03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/30871 , WO-A-02/30881 , WO-A- 02/100392, WO-A-02/100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736 y WO-A- 02/28881, todos los cuales se incorporan en este documento como referencia. Los ligandos alfa-2-delta preferidos para uso en la combinación de la presente invención incluyen: gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-¡l]acét¡co, 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptilj-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciciopentil)-acético, ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son ligandos alfa-2-delta más preferidos para uso en la combinación de la presente invención ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-dimetilheptanoíco y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ligandos alfa-2-delta particularmente preferidos para uso en la combinación de la presente invención se seleccionan entre gabapentina, pregabalina, ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-ac0tico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los siguientes documentos se describen antagonistas del receptor EP4 adecuados. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO-A-02/32900, describe una serie de nuevos compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula: en la que Y1, Y2, Y3 y Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L); R1 es H, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de Ci-8, alcoxi de C1-8 sustituido con halo, alquil C -8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-8)amino, alquil-C1-4-C(=O)-N(R3)- o alquil-Ci- -S(O)m- N(R3)-, donde dicho alquilo de C-i-s, alquenilo de C2-8 y alquinilo de C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo de Ci-3, hidroxi, oxo, alcoxi de Ci-4, alquil-C -4-S(0)m-, cicloalquilo de C3-7-, ciano, indanilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftilo, 1 ,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q -, Q1-C(=0)-, Q1-0-Q1-S(0)m-, Q1-alquil C1-4-0-, Q1-alquil-Ci_ 4-S(O)m-, Q1-alquil-C1-4-C(O)-, Q1-alquil-C1-4-N(R3)- o alquil Ci-4-C(O)-N(R3)-; o Q es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de C -4, alcoxi de Ci-4 sustituido con halo, alquiltio de Ci- , nitro, amino, mono- o di-(alquil C1- )amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4-alquilo C -4, alquilsulfonilo de C1- , aminosulfonilo, alquil C1-4-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C1-4-0(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, alquilsulfonilamino de C1-4 cicloalquilo de C3-7, R3C(=0)N(R4)-o NH2(HN=)C-; A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C1-4, alquilo de C -4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de Ci-4 alcoxi de Ci-4 sustituido con halo, alquiltio de C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci- 4)amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi C1- -alquilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0)-, HO(0=)C-, alquil C1-4-0(0=)C-, alquilsulfonilamino de C1-4, cicloalquilo de C3.7) R3C(=0)N(R4)- y NH2(HN=)C-; B es alquileno de Ci-6 sustituido con halo, cicloalquileno de C3-7, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, -O-alquileno Ci-5, alquilen C1-2-0- alquileno C -2 o alquileno de C -6 opcionalmente sustituido con un grupo oxo alquilo de Ci-3; W es NH, N-alquilo Ci- , O, S, N-OR5 o un enlace covalente; R2 es H, alquilo de Ci-4, OH o alcoxi de C1-4; Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C1-4, alquilo de Ci- sustituido con halo, alquenilo de C -4, alquinilo de Ci- , hidroxi, alcoxi de Ci- , alcoxi de C1- sustituido con halo, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o d¡-(alquil Ci-4)amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquil C1-4 C(=O)-,R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, alquil C1-4-O(O=)C-, alquilsulfonilamino de C1-4, cicloalquilo de C3-7, NH2(HN=)C-, Q2 -S(O)m-, Q2 -O-, Q2-N(R3)- o Q2-; L es halo, alquilo de C -4, alquilo de Ci-4 sustituido con halo, hidroxi, alcoxi de C-i-4, alcoxi de d- sustituido con halo, alquiltio de Ci-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci- )amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4,-alquilo Ci- , alquilsulfonilo de C -4, aminosulfonilo, alquil HO(O=)C-, alquil NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2 -O-, Q2 - alquil Ci- -O-, o dos grupos L adyacentes se juntan opcionalmente formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) están opcionalmente reemplazados por átomos de oxigeno; m es 0, 1 o 2; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo-C-i, 4, R5 es H, alquilo de C1-4, alquil y Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros o un anillo tricíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C -4, alquilo de Ci-4 sustituido con halo, alquelino C1-4, alquinilo Ci-4, hidroxi, alcoxi de C-i-4, alcoxi de C-i-4 sustituido con halo, alquiltio de Ci-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci- )amino, ciano, HO-alquilo Ci-4, alcoxi Ci- -alquilo Ci-4, alquilsulfonilo C1- , aminosulfonilo, alquil C1-4-(0=)C-, R3(R4)C(=0)N-, HO(0=)C-, alquil C1-4-0(0=)C-, alquilsulfonilamino de C -4, cicloalquilo de C3-7, alquil Ci-4-C(=0)NH- o NH2(HN=)C-. La Solicitud de Patentes Internacionales N° WO-A-03/087061 , describe una serie de nuevos compuestos de pirazol y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmulas: en la que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, los grupos alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de un halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalqueniio que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquil(Ci-c6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a definidos más adelante; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, un grupo hidroxi, átomos de un halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquiío que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo: o un éster farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La Solicitud de Patente Internacional N° WO-A-03/086390, describe una serie de nuevos compuestos de imidazol y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula: en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arito o un grupo heteroarilo; y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de un halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; o los grupos R1 y R2 se unen formando una cadena alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de un halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, donde 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (CrC6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos al menos con un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupos hidroxi, átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoiiamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y la parte alquilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo carbamoílo, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, con grupo(s) alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, un grupo alquiisulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo. La Solicitud de Estados Unidos N° US60/500131 (no publicada en la fecha de presentación de la presente invención), describe una serie de nuevos compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula: en la que A representa un grupo fenilo o un grupo piridilo; B representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; E representa un grupo fenileno; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de un halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo ciano o un grupo aminocarbonilo; R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o los grupos R3 y R4 pueden unirse formando una cadena alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R5 representa -C02H, R6 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; X representa un grupo metileno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo a los que se hace referencia en las definiciones de B no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyente a; dichos grupos fenileno a los que se hace referencia en las definiciones de E no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo a los que se hace referencia en las definiciones de R6 y no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionando entre el grupo compuesto por sustituyentes ß; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por átomos de un halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos en el anillo, grupos heteroarilo, grupos arilo, grupos aralcoxi que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, grupos arilcarbonilo, dos grupos a adyacentes se unen opcionalmente formando una cadena alquileno o alquenileno que tiene 3 o 4 átomos de carbono, grupos aminocarbonilo, grupos alquenilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfinilo, grupos aminosulfonilo, grupos hidroxi, grupos hidroxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos carboxi, grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoil(alquil)amino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupos alcanoil(alquil)aminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte aclanoílo y en cada una de las partes alquilo, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminosulfínilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminosulfonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aminoalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos mono- o di-alquilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo, grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, grupos heteroarilalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo, grupos heteroarilalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alcoxi o grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; dichos sustituyentes ß se seleccionan entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono o grupos ciano. La Solicitud de Estados Unidos N° US60/568088 (no publicada en la fecha presentación de la presente invención), describe una serie de nuevos compuestos de metil añil o heteroaril amida y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula: en la que X representa -CH- o un átomo de nitrógeno; Y representa -NR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de un halógeno; R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes a; o un grupo Het' opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes a; Het1 representa un grupo heterocíclico que tiene de 4 a 7 átomos en anillo que contiene o bien de 1 a 4 heteroátomos nitrógeno en el anillo o de 0 a 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo oxígeno en el anillo o 1 heteroátomo azufre en el anillo; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o los grupos R2 y R3 forman de forma conjunta una cadena alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; y dicho sustituyente a se selecciona entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxi alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en grupos alcoxi y alquilo, grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupo mono- o di- alquilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfoniio, grupos alcoxicarbonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alqullsulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono y grupos mono- o di- alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. La Solicitud de Estados Unidos N° US60/568088 (no publicada en la fecha de presentación de la presente invención), describe una serie de nuevos compuestos de aril o heteroaril amida sustituidos en la posición orto y sus sales farmacéuticamente aceptables, de fórmula: (I) en la que X representa un -CH- o un átomo de nitrógeno; Y representa NR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de cabono; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de helógeno; R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo alcanoílo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo heterocíclico y un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o un grupo heterocíclico; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; o los grupos R2 y R3 forman de forma conjunta una cadena alquileno que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; dicho grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 4 a 7 membros que tiene o bien de 1 a 4 heteroátomos nitrógeno en el anillo o de 0 a 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno en el anillo o 1 heteroátomo de azufre en el anillo; dicho grupo heterocíclico es un sistema de anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene o bien de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno en el anillo o de 0 a 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo y 1 heteroátomo de oxígeno en el anillo o 1 heteroátomo de azufre en el anillo; dichos grupos fenilo, grupos fenoxi y dichos grupos heteroarilo a los que se hace referencia en las definiciones de R1 no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a; dicho sustituyente a se selecciona entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupo alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxi alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en grupos alcoxi y alquilo, grupos alquilsulfonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos mono- o di-alquilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos aminosulfonilo, grupos alcoxicarbonilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilamino que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono y grupos mono- o di-alquilaminocarbonilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de antagonistas del receptor EP4 para uso con la presente invención los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos de forma general o específicamente en los documentos WO-A-02/32900, particularmente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-im¡dazo[4,5-c]piridina y 4-(6-cloro-2-et¡l-5-trifluorometil- H-bencimidazol-1-il)f6net¡l-(4- metilfenil)sulfonilcarbamato, WO-A-03/087061 , particularmente 2-fluoro-N-{[(2- {4-[5-metil-4-fen¡l-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida, WO-A-03/086390, particularmente (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H- imidazol-1-il)fenil]etilo, US60/500131 , particularmente ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico, WO-A-03/016254, particularmente ácido 4-[2-[[2-(naftalen-1-il)propanoil]animo]-4-metiltiometilfeniljbutanoico, WO-A-02/20462, WO-A-02/163 1 , WO-A-01/62708, WO-A-00/15608, EP0985663, WO-A-00/03980, particularmente 7-[(1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-(3S)-3-hidroxi-4-(m-metoximetilfenil)-1-butenil]-5-oxociclopentil]-5-tiaheptanoato de metilo, US 60/568088, US 60/567931 , EP0855389, WO-A-02/50031 , WO-A-02/50032, WO-A-02/50033, GB2330307, WO-A-01/10426, WO-A-00/18744, WO-A-00/16760, WO-A-98/55468, WO-A-00/21532, WO-A-00/24393, WO-A-99/47497, WO-A-01/72302, WO-A-00/18405 y WO-A-01/42281 , todas los cuales se incorporan como referencia. Son antagonistas adecuados del receptor EP4 para usar en la presente invención los compuestos seleccionados entre: 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfen¡l)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)- H-imidazo[4,5-c]piridina; 4- (6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato; 5- acetil-2-etil-3-(4-{ 2-[( { [(4- metilfenil)sulfonil]amino{carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol; N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 H-bencimidazol-1- il]fenil}etil)am¡no]carbon¡l}-4-metilbéncenosulfonam¡da; (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5- (trifluorometil)-l H-bencimidazol-1 -il]fenil}etilo; (4-meti!fenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimeti!-2- (metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo; N-{[(2-{4-[57-dimet¡[-2-(meíilamino)-3H-im¡dazo[4,5-b]pir¡din-3- il]feni!}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo; (4-metiIfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1 , 1 -dimetiletil)-4,6-dimetil-1 H-imidazol[4,5-c]piridin-1 -il]fenil}etilo; 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metii({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fIuorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-difluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)pir¡din-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cioro-2-(4- fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3- ¡l]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-c!oro-2-(2,6-dif!uorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; 2,4-difluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; [(4-metilfenil)sulfonil]carbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etiio; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 - ¡I)fenil]etil}am¡no)carbon¡l]-2-fluorobencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)fenil]et¡l}amino)carbon¡l]-4-metoxibencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimet¡l-4-fenil-1 H-pirazol- - !?)fen!!]et??}amino)carbon!?]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida; N-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 - il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2,4-difluorobencenosulfonamida; [(4-metilfenil)sulfonil]carbamato de 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo; (2-clorofenil)suifonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfoniicarbamato de 2-[4-(2-etil-4-feni¡-1 H-imidazoI- 1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; 4-cloro-N-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H- imidazol-1 -il)fenil]etilo; N-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]eiil}amino)carbonil]- 4-metilbencenosulfonamida; 2-cloro-N-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 - ¡l)fenil]etil}am¡no)carbon¡l]bencenosulfonam¡da; (2-clorofenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-terc-butil-4-fenil-1 H- imidazol-1 -iI)fenil]etilo; 4-cloro-N-[({2-[4-(2-isopropil-4-feni!-1 H-imidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; y sus sales farmáceuticamente aceptables. Los antagonistas del receptor EP4 preferidos para usar con la presente invención se seleccionan entre: 2-et¡l-4,6-d imetiM -(4- { 2-[( { [(4-metilfeni )sulfonil]amino}carbonil)amino]et¡l}fenil)-1 H-imidazol[4,5-c]piYid 4- (6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfon¡lcarbamato; 5- acetil-2-etil-3-(4-{ 2-[( { [(4-met¡lfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fen¡l)bencim¡dazol; N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1 H-bencimidazol-1 -il]fen¡l}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5- (trifluorometil)-l H-bencimidazol-1 -il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5- (tr¡fluorometil)-1 H-benc¡midazol-1-¡i]fenil} etilo; ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cioro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1S)-1-{[5-c!oro-2-(3-fluorofenoxi)benzoi(]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3,4-difluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)eti!]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1 S)-1-{[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; 2,4-difluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenii-1 H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonii]-4-metilbencenosulfonamida; [(4-metilfenil)sulfoniI]carbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazoI-1 -il)fenil]etilo; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1- il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-¡soprop¡l-4-fen¡l-1 H- imidazol-1 -il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol- 1-il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1 H- imidazol-1 -il)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H- imidazol-1 -il)fenii]etilo; 4-cloro-N-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; y sus sales farmáceuticamente aceptables. Los antagonistas del receptor EP4 particularmente preferidos para usar en la presente invención se seleccionan entre: 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)- H-imidazo[4,5-c]piridina; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H- imidazol-1 -il)fenil]et¡lo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el antagonista del receptor EP4 se selecciona entre los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos de forma general o específicamente en los documentos WO-A- 02/32900, particularmente 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina y 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-iI)fenetil-(4- metilfenil)sulfonilcarbamato, WO-A-03/087061 , particularmente 2-fluoro-N-{[(2- {4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida, WO-A-03/086390, particularmente (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo, US60/500131 , particularmente ácido 4-[( S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico, WO-A-03/016254, particularmente ácido 4-[2-[[2-(naftalen-1-il)propanoil]amino]-4-metiltiometilfenil]butanoico, WO-A-02/20462, WO-A-02/16311 , WO-A-01/62708, WO-A-00/15608, EP0985663, WO-A-00/03980, particularmente 7-[(1 R,2R,3R)-3-hidroxi-2-[(E)-(3S)-3-hidroxi-4-(m-metoximetilfenil)-1-butenil]-5-oxoc¡clopentil]-5-tiaheptanoato de metilo, US 60/568088, US 60/567931 , EP0855389, WO-A-02/50031 , WO-A-02/50032, WO-A-02/50033, GB2330307, WO-A-01/10426, WO-A-00/18744, WO-A-00/ 6760, WO-A-98/55468, WO-A-00/21532, WO-A-00/24393, WO-A-99/47497, WO-A-01/72302, WO-A-00/18405 y WO-A-01/42281 , como se ha descrito anteriormente.

Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]pirid¡na o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando alfa-2-delta seleccionando entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6R)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H- [1.2.4]oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a,3 ,5 )(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3- aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonií}amino)etil]benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, pregabalina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-¡l]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonano¡co, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octano¡co, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como aspecto aún más preferido de la presente invención, la combinación se selecciona entre: 2-etii-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4- metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]p¡r¡dina y gabapentina; 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]pir¡dina y pregabalina; 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbon¡l)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina y ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-bic¡clo[3.2.0]hept-3-il)-acético; 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]am!no}carbonil)amino]etil}fen¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina y ácido (1 R,5R,6S)-6-(aminometil-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acét¡co; 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfon¡l]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]pir¡dina y ácido (3S,4S)-(1-am¡nometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; 2-etil-4,6-d¡metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina; 4-(6-cloro-2-etil-5-tn'fluorometil-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4- metilfenil)sulfonilcarbamato y gabapentina; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorom6til-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4- metilfenil)sulfonilcarbamato y pregabalina; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4- metilfenil)sulfonilcarbamato y ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil- biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; 4-(6-cloro-2-et¡l-5-trifluorometil-1 H-bencim¡dazol-1-il)fenetil-(4-met¡lfenil)sulfonilcarbamato y ácido [(1 R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1-ii)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato y ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetii-ciclopentil)-acético; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1 -il)fenetil-(4-metilfenil)suifonilcarbamato y (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1 H-bencimidazol-1 -il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico y gabapontina; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico y pregabalina; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- iI]carbonil}amino)etil]benzoico y ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil- biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cioro-2-(3-fluorofenoxi)pirid¡n-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico y ácido [(1R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenox¡)pir¡din-3- il]carbonil}am¡no)etil]benzoico y ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil- ciciopentil)-acético; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)pirid¡n-3- il]carbonil}amino)etil]benzo¡co y (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina; ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-¡l]carbonil}amino)etil]benzoico y (2S,4S)-4-(3-fluorobenc¡l)prolina; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fen¡l-3-(tr¡fluorometil)-1 H-p¡razol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida y gabapentina; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metii-4-fen¡i-3-(írifiuorometii)-1 H-pirazoi-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida y pregabalina; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carboni!}bencenosulfonamida y ácido (1a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-. il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida y ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)b¡ciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il]fenil}eí¡l)am¡no]carbon¡l}bencenosulfonamida y ácido (3S,4S)-(1-aminometil- 3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il]fenil}etil)amino]carboniI}bencenosulfonamida y (2S,4S)-4-(3- clorofenoxi)prolina; 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il]feniI}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida y (2S,4S)-4-(3-fluorobencii)prolina; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo y gabapentina; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo y pregabalina; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1-il)fenil]etilo y ácido (1 a,3 ,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1-i!)fenil]etilo y ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; (2-clorofenil)sulfon¡lcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazoí-1 -il)fenil]etilo y ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; y (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenii-1 H- imidazol-1-il)fenil]etilo y (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fen¡l-1 H- imidazol-1-il)fen¡l]et¡lo y (2S,4S)-4-(3-fluorobenc¡!)prolina; o sales o salvatos de uno o ambos componentes farmacéuticamente aceptables de cualquiera de tal combinación. Las combinaciones particularmente preferidas de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros adecuados para cada variable. Las combinaciones aún más preferibles de la invención incluyen aquellas en las que cada variable de la combinación se selecciona entre los parámetros más adecuados, aún más adecuados, preferidos o más preferidos para cada variable. Los compuestos de la combinación de la presente de invención de combinación pueden existir en forma no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas solvatadas, que pueden contener sustituciones isotópicas (por ejemplo D2O), son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la combinación de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de diastereoisómeros o de isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la invención o una sal o derivado adecuado del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas del receptor EP4 y de los ligandos alfa-2-delta incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucoronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ¡setionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, sacarato, esterato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de alumino, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para un análisis sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection y Use" de Stahl y Wermuth, (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptables de un antagonista del receptor EP4 o ligando alfa-2-delta puede prepararse fácilmente mezclado conjuntamente soluciones del antagonista del receptor EP4 o ligando alfa-2- delta y la base o ácido deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de una solución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la combinación de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la combinación de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de los fármacos que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizadas o no ionizadas. Para un análisis de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a un antagonista del receptor EP4 o a ligando alfa-2-delta incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los msmos.

La expresión "antagonista del receptor EP4" incluye antagonistas del receptor EP4 como se han definido anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y antagonista del receptor EP4 marcados con isótopos. La expresión "ligando alfa-2-delta' incluye ligandos alfa-2-delta como se han definido anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y ligandos alfa-2-delta marcados isotópicamente. Como se ha afirmado, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmulas (I) como se han definido anteriormente en este documento. Varios de los ligandos alfa-2-delta de la combinación de la presente ¡nveción son aminoácidos. Como los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de base o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos apropiados. Las sales con iones amonio cuaternarios, también pueden prepararse con, por ejemplo, el ion tetrametil-amonio. Los ligandos alfa-2-delta de la combinación de la invención también pueden formarse como un compuesto bipolar. Una sal adecuada para los compuestos aminoácidos de la presente invención es la sal clorhidrato. En el alcance de la presente invención se incluyen profármacos de los compuestos anteriores de la combinación de la invención. El fármaco químicamente modificado, o profármaco debe tener un perfil farmacocinética diferente del precursor, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, mejor formulación y/o solubilidad de la sal, mejor estabilidad sistémica (para un aumento de la semivida en plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser (1 ) Derivados éster o amida que pueden escindirse, por ejemplo, con esterasa o lipasas. Para los derivados éster, el éster se deriva del resto ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. Para derivados amida, la amida puede derivarse del resto ácido carboxílico o del radical amina de la molécula del fármaco por medios conocidos. (2) Péptidos que pueden reconocerse mediante proteinasas específicas o no específicas. Un péptido puede acoplarse a la molécula del fármaco mediante la formación de enlaces amida con el radical amino o ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos. (3) Derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección por membrana de una forma profármaco o forma profármaco modificada. Cualquier combinación de 1 a 3. Los ésteres aminoacil-glicólicos y -lácticos se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry and industry, 1980:433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos puede esterificarse por medios conocidos. Los profármacos y fármacos suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990;(4):361-368). Las últimas dos referencias se incorporan en este documento como referencia. La combinación de la presente invención es útil para el tratamiento general del dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropático, visceral o nociceptivo. Como aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del doctor, particularmente dolor inflamatorio, neuropático, visceral o nociceptivo. Como aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropático, visceral o nociceptivo, que comprende la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando alfa-2-delta y un antagonista del receptor EP4, a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. Como característica alternativa, se proporciona un procedimiento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo de dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropático, visceral o nociceptivo, que comprende la administración simultánea, secuencial o por separado de una cantidad terapéuticamente sinérgica de un ligando alfa-2-delta y un antagonista del receptor EP4, a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento. El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para alertar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio externo. El sistema funciona mediante un conjunto especifico de neuronas sensoriales primarias y se activa exclusivamente por estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 para un análisis ¡ntegrativo). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y se caracterizan por axones de pequeño diámetro con velocidad de conducción lenta. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, por medio de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nocicetivas de las que hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere después de procesamiento complejo en el asta dorsal, directamente o mediante núcleos de retransmisión del tallo encefálico ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor. El dolor agudo intenso y el dolor crónico pueden implicar los mismos caminos generados por procedimientos patofisiológicos y como tales pueden dejar de proporcionar un mecanismo protector y en su lugar contribuir a síntomas debilitantes asociados con un amplio intervalo de enfermedades. El dolor es una característica de muchos traumatismos y estados de enfermedad. Cuando se produce una lesión sustancial, por enfermedad o traumatismo, en el tejido corporal, se alteran las características de la activación del nociceptor. Hay una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Esto lleva a una hipersensibilidad en el sitio de la lesión y en el tejido normal cercano. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles y permitir que tengan lugar los procesos de reparación y para que la hipersensibilidad vuelva al nivel normal una vez que la lesión se ha curado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que el proceso de curación y estos normalmente es debido a una lesión en el sistema nervioso. Esta lesión lleva normalmente a una maladaptación de las fibras aferentes (Wolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768). El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal se encuentran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Existen varios subtipos típicos de dolor: 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) las respuestas dolorosas a estímulos nocivos son exageradas (hiperalgesia); 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia) (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes con dolor de espalda, dolor artrítico, traumatismo en el SNC o dolor neuropático pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes son distintos y por lo tanto pueden requerir distintas estrategias de tratamiento. Por lo tanto el dolor puede dividirse en varias áreas distintas por sus distintas fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio, neuropático, etc. Debe apreciarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples atiologías y por tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda, el dolor del cáncer tienen componentes nociceptivos y neuropáticos.

El dolor nociceptivo se induce por lesión en un tejido o por estímulos intensos que tienen el potencial de causar una lesión. Los aferentes del dolor se activan por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y sensibilizan la médula espinal al nivel de su terminación. Después se retransmite por el tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13-14). La actividad de los nociceptores activa dos tipos distintos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mieiinadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante mientras que las fibras C no mieiinadas transmiten a menor velocidad y conducen el dolor sordo. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada, aunque sin limitación, del dolor de las torceduras/esguinces, dolor post-operativo (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor post traumático, quemaduras, infarto de miocardio, pancreatitis aguda y cólico renal. Además, los síndromes de dolor agudo relacionado con el cáncer se deben normalmente a interacciones terapéuticas tales como toxicidad de la quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y radioterapia. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada, sin limitación, de dolor de cáncer que puede ser dolor relacionado con tumores (por ejemplo dolor de huesos, dolor de cabeza y de cara, dolor visceral) o asociado con terapia contra el cáncer (por ejemplo, síndromes postquimioterapia, síndrome de dolor crónico postquirúrgico, síndromes postradiación), dolor de espalda que puede deberse a discos intervertebrales herniados o rotos o a anomalías en las articulaciones lumbares, articulaciones sacroiliacas, músculos paraespinales o del ligamento longitudinal posterior. El dolor neuropático se define como dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso (definición IASP). El daño en el nervio puede causarse por trauma y enfermedad y por tanto el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con distintas etiologías. Estos incluyen, aunque sin limitación, neuropatía diabética, neuralgia post herpética, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, Síndrome de Túnel carpiano, alcoholismo crónico, hipotiroidismo, neuralgia trigeminal, uremia o deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático es patológico ya que no tienen un papel protector. Normalmente está presente después de que la causa original se haya disipado, durando habitualmente años, reduciendo de forma significativa la calidad de vida del paciente (Woif and annion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar ya que son a menudo heterogéneos incluso entre paciente con la misma enfermedad (Wolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Wolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo o paroxístico y dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia (mayor sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo). El procedimiento inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y célulares activados en respuesta a lesión en tejidos o a la presencia de sustancias extrañas, lo que tiene como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). El dolor artrítico compone la mayoría de los dolores inflamatorios de la población. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de la RA es desconocida pero las hipótesis actuales sugieren que tanto los factores genéticos como los microbiológicos pueden ser importantes (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o una enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años y se espera que esta cifra aumente a 40 millones al aumentar la edad de la población, haciendo de éste un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & ersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; cCarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387-395). La mayoría de los pacientes con OA buscan atención médica debido al dolor. La artritis tienen un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en etapas avanzadas de la vida. Otros tipos de dolor inflamatorio incluyen, aunque sin limitación, enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Otros tipos de dolor incluyen, aunque sin limitación: - Trastornos musculoesqueléticos incluyendo, aunque sin limitación, mialgia, fibromiaigia, espondilitis, artropatías sero-negativas (no reumatoídes), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolísis, polimiositis, píomiositis.

- Dolor central o "dolor talámico" definido como dolor causado por lesión o disfunción del sistema nervioso incluyendo, aunque sin limitación, dolor central post-apoplejía, esclerosis múltiple, lesión en la médula espinal, enfermedad de Parkinson y epilepsia. - Dolor de corazón y vascular incluyendo, aunque sin limitación, angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, isquemia del músculo esquelético. - Dolor visceral y trastornos gastrointestinales. Las visceras abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, brazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las visceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (Gl) encontrados habitualmente incluyen los trastornos funcionales del intestino (FBD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (IBD). Estos trastornos Gl incluyen un amplio intervalo de enfermedades que en la actualidad solo se han controlado de forma moderada, incluyendo, para FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor funcional abdominal (FAPS) y -para IBD, enfermedad de Crohn, ileitis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis. - Dolor de cabeza incluyendo, aunque sin limitación, migraña, migraña con aura, migraña sin aura, dolor de cabeza en acúmulos, dolor de cabeza de tipo tensión. - Dolor orofacial incluyendo, aunque sin limitación, dolor dental, dolor miofacial temporomandibular. La invención también se refiere al uso terapéutico de las presentes combinaciones como agentes para tratar o aliviar los síntomas de trastornos neurodegenerativos. Tales trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y Esclerosis Lateral Amiotrófica. La presente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen, aunque sin limitación, apoplejía, traumatismo craneal y asfixia. Apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y también puede denominarse accidente vascular cerebral (CVA) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye isquemia focal y global. Además, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares pueden darse en un paciente al que se le está realizando una endarterectomía de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos vasculares o cerebrovasculares en general o procedimientos vasculares de diagnósticos incluyendo angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son traumatismo craneal, lesión en la médula espinal, o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención será útil en un intervalo de incidentes, por ejemplo, durante cirugía cardiaca de bypass, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, parada cardiaca y estado epiléptico. Un médico experto podrá determinar la situación en la que los sujetos son susceptibles o están en riesgo de sufrir, por ejemplo, apoplejía así como los que sufren apoplejía para la administración por procedimientos de la presente invención. También se espera que las combinaciones de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, posterior al estrés asociado con una pérdida personal o de origen idiopático. Hay una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunas formas de depresión, lo que sugiere una causa mecanística en al menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se realiza principalmente por cuatificación de las alteraciones en el estado de humor de un paciente. Estas evaluaciones del humor las realiza generalmente un médico o un neuropsicólogo usando escalas de evaluación validadas, tal como la Escala de Valoración de Depresión Hamilton o la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica. Se han desarrollado numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones en el estado anímico de pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sentimientos de infravaloracion y culpa. Los patrones para el diagnóstico de la depresión así como de todos los diagnósticos psiquiátricos se recogen en Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (Cuarta Edición) al que se hace referencia como manual DSM-IV-R publicado por la American Psychiatric Association, 1994. Como aspectos adicional, se proporciona el uso de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un antagonista del receptor EP4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre epilepsia, desfallecimientos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico. Dolor, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueñOj osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatologicos, dolor visceral, trastornos funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis. Como aspecto alternativo, se proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad seleccionada entre epilepsia, desfallecimientos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatologicos, dolor visceral, trastornos funcionales del intestino, enfermedades de intestino inflamatorio, dolor asociado con dismenorrea, dolor pélvico, cistitis y pancreatitis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un ligando alfa-2-delta y un antagonista del receptor EP4 a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de la combinación de la presente invención se preparan por procedimiento que conocen bien los especialistas en la técnica. Específicamente, las patentes, solicitudes de pantes y publicaciones mencionadas anteriormente, cada una de las cuales se incorpora como referencia a este documento, ejemplifican compuestos que pueden usarse en las combinaciones, composiciones farmacéuticas, procedimientos y kits de acuerdo con la presente invención y se refiere a procedimientos para preparar esos compuestos. Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los antagonistas del receptor EP4 descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° US 60/5000131. A menos que se indique lo contrario, R1 a R6 y A, B, E y X en los Esquemas de reacción y en la descripción que se proporciona a continuación se definen como se han definido anteriormente. El término "grupo protector", como se usa posteriormente en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Síntesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991 ); Esquema 1 : Este esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmulas (la) donde R5 representa -C02H.

ESQUEMA 1 En la fórmula anterior, L1 representa un átomo de un halógeno tal como cloro, bromo o yodo; un grupo alcanosulfoniloxi tal como un grupo metanosulfonilo; u grupo an'lsulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi; un grupo haloalcanosulfoniloxi tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi; o un grupo ácido bórico; Ra representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono; y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente.

Etapa 1A En esta Etapa, un compuesto de fórmula 1-3 puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un compuesto éster de fórmula 1-1 con un compuesto cíclico de fórmula 1-2 en un solvente inerte. La reacción de acoplamiento puede realizarse en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte a la reacción o sin solvente. Una base preferida se selecciona, por ejemplo, entre un hidróxilo, carbonato o hidruro de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o carbonato potásico, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina (BE P), terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosfaro (BTPP), fluoruro de cesio (CsF), fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina.tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los solventes inertes en la reacción preferidos incluyen, por ejemplo, acetona, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, nitrometano, piridina, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, sulfolano, N-metilpirrolidinoma (NMP), metil etil cetona (2-butanona), íetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (D E) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de temperatura ambiente a 150°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador metálico tal como cobre (por ejemplo bronce de cobre o yoduro cuproso) y níquel. Cuando L1 representa un grupo ácido bórico, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado formando el compuesto de fórmula 1 -3 por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidas por los especialistas en la bibliografía (por ejemplo, Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M. P.; Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett, 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 7600-7601., Coliman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). Un catalizador de la reacción preferido se selecciona, por ejemplo, entre tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), cobre(O), acetato de cobre(l), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), bromuro de cobre(ll), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll) o trilfuorometanosulfonato de cobre(ll).

Etapa 1B En esta Etapa, un compuesto ácido de fórmula 1-7 puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-3 en un solvente. La hidrólisis puede realizarse por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrósilis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanoll y etilenglicol; éteres tal como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME) y 1 ,4-dioxano; amidas tal como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20 a 100°C, normalmente de 20°C a 65°C durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas. La hidrólisis también puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfonico; p-toluenosulfonato de piridio; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tal como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; esteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20 a 100°C, normalmente de 20°C a 65°C durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.

Etapa 1 C En esta Etapa, el compuesto ácido de fórmula 1-7 también puede prepararse por reacción de acopiamiento de un compuesto ácido de fórmula 1-4 con un compuesto cíclico de fórmula 1-5. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1A del Esquema 1.

Etapa 1 D En esta Etapa el compuesto ácido de fórmula 1-7 también puede prepararse por reacción de acoplamiento de un compuesto ácido de fórmula 1-6 con un compuesto cíclico de fórmula 1-2. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1A del Esquema 1. En esta etapa, un compuesto amida de fórmula 1-12 puede prepararse por reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula 1-10 con el compuesto ácido de fórmula 1-7 en presente o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un solvente inerte. Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un aditivo ta! como 1- hidroxibenzotriazol o 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxiazbenzotriazol. La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, nitrometano, DMF, sulfolano, DMSO, NMP, 2-butanona, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales corno diclorometano, dicloroetano, dicloroetano, cloroformo; y ásteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención . La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y el material de partida o reactivo usado.. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas descritas anteriormente, será suficiente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Los reactivos de acoplamiento adecuados son aquellos usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida (WSC) solubles en agua), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2- bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, ?,?'-carbonildiimidazoI, fosfato de benzotriazol-1-il dietilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula 1-12 puede formarse con un haluro de acilo, que puede obtenerse por reacción con agentes de halogenación tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultante puede transformarse en el compuesto amida correspondiente por tratamiento con el compuesto amida de fórmula 1-10 en condiciones similares a las descritas en esta Etapa.

Etapa 1 F En esta Etapa, un compuesto amida de fórnula 1-11 puede prepararse por reacción de acoplamiento del compuesto ácido de fórmula 1-6 con el compuesto amina de fórmula 1-10. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Etapa 1G En esta Etapa, el compuesto amida de fórmula 1-12 también puede prepararse por reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula 1- 11 con el compuesto cíclico de fórmula 1-2. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 A en Esquema 1.

Etapa 1 H En esta Etapa, un compuesto amida de fórmula 1-9 puede prepararse por reacción de acoplamiento del compuesto ácido de fórmula 1-7 con un compuesto amino de fórmula 1-8. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Etapa 11 En esta Etapa, el compuesto amida de fórmula 1-12 también puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto amida de fórmula 1-9 con monóxido de carbono y alcohol (por ejemplo metanol o etanol) en presencia de un catalizador y/o base en un solvente inerte. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: reactivos de paladio, tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: ?,?-düsopropiletilamina, N-metilmorfolina y trietilamína. Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un aditivo tal como 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina o 1 ,3-bis-(difenilfosfino)propano (DPPP). La reacción se efectúa normal y preferiblemente en presencia de un solvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no tengan un efecto adverso en la reacción o sobre los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos en parte. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, nitrometano, DMF, sulfolano, DMSO, NMP, 2-butanona, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y dioxano. La reacción puede realizarse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del solvente y del material de partida o reactivo usando. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20°C a 150°C, más preferentemente de aproximadamente 50°C a 80°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y del solvente empleado. Sin embargo, siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas descritas anteriormente, será suficiente un periodo de 30 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

Etapa 1J En esta Etapa, un compuesto ácido de fórmula ia puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1- 2. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1B del Esquema 1.

Esquema 2: Este Esquema ¡lustra la preparación de compuestos de fórmula donde R5 representa -C02H; y X representa un grupo de fórmula: S ^ donde Rb y Rc representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

ESQUEMA 2 En la fórmula anterior, L2 representa un átomo de un halógeno tal como cloro, bromo o yodo; y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente.

Etapa 2A En esta Etapa, un compuesto de éster cíclico de 2-alquilo de fórmula 2-1 puede transformarse en un compuesto con un grupo saliente L2 de fórmula 2-2 en condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. El compuesto halogenado 2-2 puede prepararse ganeralmente por halogenación con un reactivo de halogenación en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: solventes orgánicos acuosos o no acuosos tales como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N-clorosuccimida, N-bromosuccimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de bis(dimetilacetamida)hidrógeno, tribromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bromodimetilsulfonio, bromuro de hidrógeno-peróxido de hidrógeno, nitrodibromoacetonitrilo o bromuro de cobre (II). La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. En general, normalmente será suficiente con tiempos de reacción de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Etapa 2B En esta Etapa, un compuesto de fórmula 2-5 puede prepararse por la reacción de acoplamiento del compuesto halogenado de fórmula 2-2 con un compuesto de ácido bórico de fórmula 2-3 en un solvente inerte. Los ejemplos de solvente adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, nitrobencero y piridina; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietilo, éter diisopropílico, DME, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y agua. La reacción puede realizarse a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 10 días, más preferiblemente de 20 minutos a 5 días. Más preferiblemente de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Esta reacción puede realizarse en presencia un catalizador adecuado. De la misma forma, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los catalizadores usados y puede usarse igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: tetraquis(trifenilfosfin)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), cobre(O), acetato de cobre(l), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), bromuro de cobre(ll), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bisacetonitrilodicloropaladio(O), bis(dibencilidenacetona)palad¡o(0), tr¡s(d¡bencil¡denacetona)dipaladio(0) o bicloruro de [1 ,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II). Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri- terc-butilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o- tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo o trifenilarsina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. De igual manera, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquiera base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato de talio(l), etóxido sódico, terc-butóxido potásico, acetato potásico, fluoruro de cesio, fluoruro tetrabutilamónico, cloruro tetrabutilamónico, yoduro tetrabutilamónico, piridina, 1 ,8-diazabic¡clo[5.4.0]undecano, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorforina y N-metilpiperidina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un reactivo deshidratante. De igual manera, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes deshidratantes usados y puede usarse igualmente cualquier agente deshidratante usado habitualmente en reacción de este tipo. Los ejemplos de tales reactivos deshidratantes incluyen: tamices moleculares.

Etapa 2C En esta Etapa, el compuesto de fórmula 2-7 puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un compuesto de cinc de fórmula 2-4 con el compuesto de fórmula 1-5 en un solvente inerte. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, nitrobenceno, y piridina; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido. Esta reacción puede realizarse en presencia un catalizador adecuado. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen: diclorobis[trifenilfosfina]níquel, tetraquis(trifen¡lfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), cobre(O), acetato de cobre (I), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), bromuro de cobre(ll), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), bisacetonitrilodicloropaladio(O), bis(dibencilidenacetona)paladio(0), tris(dibencilidenacetona) dipaladio(O) o bicloruro de [1 ,G- bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio(ll). Esta reacción puede realizarse a una temperatura de -50°C a 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a 80°C durante un periodo de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Etapa 2D En esta Etapa, el compuesto de fórmula 2-7 puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un compuesto de cinc de fórmula 2-6 con el compuesto de fórmula 1-1 en un solvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 2C del Esquema 2.

Etapa 2E En esta Etapa, un compuesto ácido de fórmula 2-8 puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 2-7. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 B del Esquema 1.

Etapa 2F En esta Etapa, un compuesto amida de fórmula 2-9 puede prepararse por reacción de acoplamiento del compuesto ácido de fórmula 2-8 con el compuesto amino de fórmula 1-10. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos rectivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Etapa 2F En esta Etapa, un compuesto ácido de fórmula Ib puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 2-9. Esta reacción es esencialmente (a misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en (a Etapa 1B del Esquema 1.

Esquema 3: Este Esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula (le) donde R5 representa ; y R6 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos en anillo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo.

ESQUEMA 3: En la fórmula anterior todos los símbolos son como se han definido anteriormente.

Etapa 3 A En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula le puede prepararse por acoplamiento del compuesto de fórmula la o Ib, preparado como se describe en la Etapa 1J del Esquema 1 y en la Etapa 2F del Esquema 2 reapectivamente, con un compuesto de fórmula R6SO2NH2 en un solvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Esquema 4: Este Esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Id) donde R5 representa ESQUEMA 4 En la fórmula anterior, todos los símbolos son como han definido anteriormente.

Etapa 4 A En esta Etapa, un compuesto tetrazol de fórmula Id puede prepararse por acoplamiento del compuesto ácido de fórmula 1-7 con un compuesto amino de fórmula 4-1. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Etapa 4B En esta Etapa, un compuesto amida de fórmula 4-3 puede prepararse por acoplamiento del compuesto ácido de fórmula 1-7 con un compuesto amino de fórmula 4-2. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 E del Esquema 1.

Etapa 4C En esta Etapa, el compuesto tetrazol de fórmula Id también puede prepararse transformando un grupo nitrilo del compuesto de fórmula 4-3 en el grupo tetrazol en un solvente inerte tal como tolueno; D F, DMSO, 2-metoxietanol, agua y THF. Los ejemplos de reactivos que forman tetrazol incluyen: azida sódica, azida de litio, trialquilestañoazida (el alquilo es típicamente metilo o butilo) y trimetilsililazida. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador. Lo ejemplos de catalizadores adecuados incluyen óxido de dialquilestaño (el alquilo es típicamente metilo o butilo), clorhidrato de alquilamino, bromhidrato de alquilamino o cloruro de litio. Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un ácido o una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: trimetilamina, trietilamina y ?,?-diisopropiletilamina. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: cloruro amónico, cloruro de hidrógeno, cloruro de aluminio o bromuro de cinc. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de 50°C a 200°C, preferiblemente de aproximadamente 80°C a 150°C durante un periodo de 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 30 horas. Si se desea, esta reacción puede realizarse en un tubo que se puede cerrar herméticamente. Los materiales de partida en las síntesis generales descritas anteriormente pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. En los Esquemas anteriores 1 a 4, los ejemplos de solventes adecuados incluyen una mezcla de dos o más cualquiera de los solventes descritos en cada Etapa. Los compuestos de fórmulas (I), y los intermedios mencionados anteriormente en los procedimientos de preparación pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación del antagonista del receptor EP4 descritos en la Solicitud de Patentes de Estados Unidos N° US 60/568088. A menos que se indique lo contrario, R1 a R3 y X, Y, y Z en los esquemas de reacción y en la descripción que se proporciona a continuación son como se han definido anteriormente. El término "grupo protector", como se usa posteriormente en este documento, se refiere a un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Síntesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999); Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).

Esquema 1 : Este Esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula En la fórmula anterior, Ra representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. L1 representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen: átomos de halógeno tales como cloro, bromo y yodo; ésteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); y similares.

Etapa 1A En esta etapa, un compuesto de fórmula 1-2 en la que L1 representa un átomo de halógeno puede prepararse halogenando el compuesto de fórmula 1-1 en condiciones de halogenacion con un reactivo de halogenacion en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: ácido acético, agua, acetonitrilo y diclorometano. Los agentes de halogenacion preferidos incluyen: agentes de cloración; tales como cloruro de hidrógeno, cloro y cloruro de acetilo, agentes de bromación, tales como bromuro de hidrógeno, bromo y tribromuro de boro y agentes de yodación, tales como yoduro de hidrógeno, yoduro de trimetilsililo, yoduro sódico-tribromuro de boro. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Normalmente serán suficientes tiempos de reacción de 5 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 10 horas.

Etapa 1B En esta Etapa, un compuesto éster de fórmula 1-4 puede prepararse por esterificacíón del compuesto ácido de fórmula 1-2. La esterificacíón puede realizarse por distintos procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Protective Groups In Organic Synthesis, Third edition. Ed. T.W..Green y P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience., páginas 373-377.). La esterificacíón típica puede realizarse en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico y ácido bencenosulfónico, en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo metanol o etanol. La esterificacíón típica también puede realizarse con un haluro de alquilo C-i-6 o haluro de bencilo adecuado en presencia de una base, K2C03, Cs2C03, NaHCO3, y DBU, en un solvente inerte a la reacción adecuados, por ejemplo ésteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, DMF, DMSO, R'OH y ,4-dioxano. La esterificacíón también se realiza con trimetilsilildiazometano en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo metanol, benceno y tolueno. La esterificacíón también se realiza con diazometano en un solvente inerte a la reacción adecuado, por ejemplo éter dietílico. Como alternativa, la esterificacíón puede realizarse con R'OH, en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, DCC, WSC, cianofosfonato de diisopropilo (DIPC), BOPCI y cloruro de ácido 2,4,6-tricloro benzoico y una amina terciaria, por ejemplo i-Pr2Net o Et3N, en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, THF, éter dietílico, DME, diclorometano y DCE.

Etapa 1C Como alternativa, en esta etapa, el compuesto de fórmula 1-4 en la que L1 representa un átomo de halógeno también puede prepararse halogenado el compuesto de fórmula 1-3 en condiciones de halogenación con un reactivo de halogenación adecuado en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo; alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y ácido acético. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen, por ejemplo, bromo, cloro, yodo, N-clorosuccimida, N-bromosuccimida, 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, tribromuro de bis(dimetilacetamida)hidrógeno, tribromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bromodimetilsulfonio, bromuro de hidrógeno-peróxido de hidrógeno, nitrodibromoacetonitrilo o bromuro de cobre(ll). La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de 20°C a 120°C. Normalmente serán suficientes tiempos de reacción de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Etapa 1 D En esta etapa, un compuesto de fórmula 1-5 puede prepararse por alquilación del compuesto de fórmula 1-4 con un compuesto de fórmula R1-YH en presencia de una base en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tolueno, etilenglicol, éter dimetílico generalemente o 1 ,4-dioxano. Los ejemplos de base adecuadas incluyen: alquil litios, tales como n-butillitio,, sec-butillitio o tercbutillitio; arillitios, tales como fenillitio o naftilida de litio; metalamida tales como amiduro sódico o diisopropilamiduro de litio; y bases de metales alcalinos tales como hidruro potásico o hidruro sódico. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -50°C a 200°C, normalmente de 0°C a 80°C durante un periodo de 5 minutos a 72 horas, normalmente 30 minutos a 24 horas.

Etapa 1 E Como alternativa, en esta etapa, el compuesto de fórmula 1-5 también puede prepararse por reacción de itsunobu de un compuesto de fórmula 1-6 con un compuesto de fórmula 1-6 con un compuesto de fórmula R -YH en presencia de azodicarboxilato de dialquilo en un solvente inerte a la reacción. El compuesto de fórmula 1-6 puede tratarse con un compuesto de fórmula R1-YH en presencia de azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina. Preferiblemente, esta reacción puede realizarse en un solvente inerte a la reacción. Los solventes inertes a la reacción preferidos incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dimetilformamida (DMF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, dimetoxietano (DME), o mezcla de los mismos. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de - 50°C a 200°C, normalmente de 0°C a 80°C, durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 72 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas.

Etapa 1 F En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula 1-7 puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-5 en un solvente. La hidrólisis puede realizarse por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME) y 1 ,4-dioxano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 20°C a 75°C durante un periodo de 30 minutos a 48 horas, normalmente de 60 minutos a 30 horas.

La hidrólisis también puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p- toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridio; y ácido carboxílico, tal como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME) y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, amidas tales como N, N-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida;, y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 0°C a 65°C durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.

Etapa G En esta etapa, un compuesto amida de fórmula 1-9 puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un compuesto amida de fórmula 1-8 con el compuesto ácido de fórmula 1-7 en presencia o ausencia de un agente de acoplamiento en un solvente inerte, Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, nitrometano, N, N-dimetilformamida (D F), sulfolano, dimetilsulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinina (NMP), 2- butanona, acetonitrilo; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1 ,2-dic!oroetano, cloroformo; y étere, tales como tetrahidrofurano y 1 ,4- dioxano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de - 20°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C durante un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente normalmente serán suficientes de 30 minutos a 24 horas. Los reactivos de acoplamiento adecuados son los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodümida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC)), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), 2-etoxi-N-etoxicarboniM ,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilmidazolinio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonico (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-met¡lpirid¡nio, ?,?' carbonildiimidazol, fosfato de benzotriazol-1-il dietilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(dimetilamino)piridina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula (I) puede prepararse mediante un haluro de acilo que puede obtenerse por reacción con agentes de halogenación tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultamente puede transformarse en el correspondiente compuesto amida por tratamiento con el compuesto amina de fórmula 1-13 en condiciones similares a las descritas en esta etapa.

Etapa 1 H En esta Etapa, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-9. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 F del Esquema 1.

Esquema 2: Este Esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula (la) donde X representa un átomo de nitrógeno; e Y representa un átomo de oxigeno. ESQUEMA 2 (¡a) En la fórmula anterior Ra se define como en el Esquema I.

Etapa 2A En esta Etapa, un compuesto lactona de fórmula 2-2 puede prepararse por transposición de un compuesto de fórmula 2-1 seguido de ciclación en un disollvente inerte a la reacción. En primer lugar, el compuesto 2-1 puede tratarse con un reactivo en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: solventes tales como diclorometano y dimetilformamida. Los ejemplos de reactivos adecuados incluyen: reactivos tales como anhídrido trifluoroacético y anhídrido acético. La reacción puede realizarse a una temperatura de -50°C a 100°C, más preferiblemente de -0°C a 40°C. Normalmente serán suficientes tiempos de reacción, en general, de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. En segundo lugar, el compuesto alcohol obtenido puede tratarse con una base o un ácido en un solvente inerte a la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: solventes tales como metanol, benceno, tolueno y ácido acético. Los ejemplos de tales bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina.

Los ejemplos de tales ácidos incluyen haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácido sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p- toluenosulfonato de piridio; y ácidos carboxilicos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. La reacción puede realizarse a una temperatura de 0°C a 200°C, más preferiblemente de la temperatura ambiente a 100°C. Normalmente serán suficientes tiempos de reacción, en general, de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.

Etapa 2B En esta Etapa, un compuesto de fórmula 2-3 puede prepararse por la reacción del compuesto lactona de fórmula 2-2 con un compuesto alcohol de fórmula R -OH en ausencia o presencia de una base en un solvente inerte. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloro de carbono y ácido acético; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, nitrobenceno, y piridina; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, D E, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y agua. Los ejemplos de tales bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, aluro o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletiiamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un solvente inerte a la reacción. La reacción puede realizarse a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. Normalmente serán suficientes tiempos de reacción, en general, de 1 minuto a 10 días, más preferiblemente de 20 minutos a 5 días. Mas preferiblemente de 1 minuto a un día preferiblemente de 1 hora a 10 horas.

Etapa 2C En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula 2-4 puede prepararse por hidrólisis del compuesto de fórmula 2-3. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 F del Esquema 1.

Etapa 2D En esta Etapa, el compuesto de fórmula 2-5 puede prepararse por la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula 2-4 con el compuesto de fórmula 1-8 en un solvente inerte.

Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 G del Esquema 1.

Etapa 2E En esta Etapa, el compuesto de fórmula (la) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 2-5. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 F del Esquema 1. En los Esquemas anteriores 1 y 2, los ejemplos de solventes adecuados incluyen una mezcla de dos o más de los solventes descritos en cada etapa. Los materiales de partida en las síntesis generales descritas anteriormente están disponibles en el mercado o pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios mencionados anteriormente en los procedimientos de preparación pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto deseado y debe apreciarse que estos procedimientos generales pueden combinarse de distintas formas en tales procedimientos de múltiples etapas. La secuencia de reacciones en los procedimientos de múltiples etapas debe seleccionarse de forma que las condiciones de reacción usadas no afecten a grupos de la molécula que se deseen en el producto final. Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación del antagonista del receptor EP4 descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° US60/567931. A menos que se indique lo contrario, R1 a R3 y X, Y, y Z en los esquemas de reacción y en la descripción que se proporciona a continuación son como se han definido anteriormente. El término "grupo protector", como se usa en lo sucesivo en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protector Groups in Organic Síntesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1999); Esquema 1 : Este Esquema ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).

ESQUEMA 1 En la fórmula anterior, Ra representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y L1 representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen: átomos de halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; ésteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos); o un grupo ácido bórico.

Etapa 1A En esta Etapa, un compuesto de fórmula 1-3 puede prepararse por la reacción de acoplamiento éster de fórmula 1-1 con un compuesto de fórmula R -YH en un solvente inerte. La reacción de acoplamiento puede realizarse en presente o ausencia de una base en un solvente inerte a la reacción o sin solvente. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato, o hidruro de un metal alcalino o alcalinotérreo tal hidróxido sódico, hidróxido potásico, metódico sódico, etóxido sódico.terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o carbonato potásico, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1 ,3-dimetilperhidro-1 ,3,2-diazafosforina (BEMP), terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano (BTPP), fluoruro de cesio (CsF), fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los solventes inertes en la reacción preferidos incluyen, por ejemplo, acetona, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, nitrometano, piridina, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, sulfolano, N-metilpirrolidinona (NMP), metil etil cetona (2-butanona), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) o mezcla de los mismos. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo de temperaturas ambiente a 50°C. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minunto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador metálico tal como cobre (por ejemplo de bronce de cobre o yoduro cuproso) y níquel. Cuando L representa un grupo ácido bórico, ia reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado formando el compuesto de fórmula 1-3 por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la bibliografía (por ejemplo, Lam, P.Y.S.; Clark, C. G.; Saubern S; Adams, J; Winters, M. P.; Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett, 1998, 39, 2941 -2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwaid, S. L, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 7600-7601., Coliman, J. P.; Zhong, ., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). Un catalizador de reacción preferido se selecciona, por ejemplo, entre tetraqui(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifen¡lfosfina)paladio(ll), cobre(O), acetato de cobre(l), bromuro de cobre(l), cloruro de cobre(l), yoduro de cobre(l), óxido de cobre(l), trífluorometanosulfonato de cobre(ll), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre(ll), yoduro de cobre(ll), óxido de cobre(ll) o trifluorometanosulfonato de cobre(ll).

Etapa 1 B En esta Etapa, el compuesto éster de fórmula 1-3 también puede prepararse por reacción de acoplamiento de un compuesto éster de fórmula 1- 2 con un compuesto de fórmula R1-L1.Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 A en Esquema 1 , Etapa 1C En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula 1-4 puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-3 en un solvente. La hidrólisis puede realizarse por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1-2dimetoxietano (DME), y 1 ,4-dioxano; amidas tales como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametilfosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 20°C a 75°C durante un periodo de 30 minutos a 48 horas, normalmente de 60 minutos a 30 horas. La hidrólisis también puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo en presente de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácido sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridio; y ácido carboxílico, tal como ácido acético y ácido trifluoroacético.

Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME) y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1 ,2.dicloroetano, amidas tales como ?,?-dimetilformamida (DMF) y hexametiifosfolictriamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, normalmente de 0°C a 65°C durante un periodo de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.

Etapa 1 D En esta etapa, un compuesto amida de fórmula 1-6 puede prepararse por reacción de acoplamiento de un compuesto amina de fórmula 1-5 con el compuesto ácido de fórmula 1-4 en presencia o ausencia de un reactivo de unión en un solvente inerte. Si se desea, esta reacción puede realizarse en presencia de un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1- hidroxiazabenzotriazol. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: acetona, niírometano, ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfolano, dimetilsulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), 2-butanona, acetonitrilo; hidrocarburos halogenadas, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo; y éteres, tales como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20°C a 100°C, más preferiblemente de aproximadamente 0°C a 60°C durante un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas, serán suficientes normalmente. Los reactivos de acoplamiento adecuados son aquellos que se usan típicamente síntesis de péptidos incluyendo, por ejempio, dimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC)), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-¡l-N,N,N',N'- tetrametiluronio (HBTU), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1 ,3- dimetilimidazolinio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, dietilcianofosfato, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridino, ?,?'- carbonildiimidazol, fosfato de benzotriazol-1-?? dietilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como, ?,?-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(dimetilamino)piridina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula (I) puede formarse con un haluro de acilo, que puede obtenerse por reacción con agentes de halogenacion tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El halulo de acilo resultante puede transformarse en el compuesto amida correspondiente por tratamiento con el compuesto amina de fórmula 1-13 en condiciones similares a las descritas en esta etapa.

Etapa E En esta Etapa, el compuesto de fórmula (i) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula 1-6. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1C del Esquema 1.

Etapa 1 F En esta Etapa, un compuesto de fórmula 1-8 puede prepararse por la reacción de acoplamiento de un compuesto ácido de fórmula 1-7 con el compuesto amina de fórmula 1-5 en un solvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1 D en Esquema .

Etapa 1G Como alternativa, en esta etapa, el compuesto de fórmula 1-6 también puede prepararse por reacción Mitsunobu del compuesto de fórmula 1-6 con un compuesto de fórmula R1.OH en presencia de azodicarboxilato de dialquilo en un solvente inerte a la reacción. El compuesto de fórmula 1-6 puede tratarse con un compuesto de fórmula R1-OH en presencia de azodicarboxilato de dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y reactivo fosfina tal como trifenilfosfina. Preferentemente, esta reacción puede realizarse en un solvente inerte a la reacción. Los solventes inertes en la reacción preferidos incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dimetilformamida (DMF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, dimetoxietano (DME) o mezcla de los mismos. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -50°C a 200°C, normalmente de 0°C a 80°C durante un periodo de 5 minutos a 72 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas. En los Esquemas anteriores de 1 , los ejemplos de solventes adecuados incluyen una mezcla de dos o más cualquiera de los solventes descritos en cada etapa. Los materiales de partida en las síntesis generales descritas anteriormente pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios mencionados anteriormente en los procedimientos de presentación pueden aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica. Los diversos procedimientos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto deseado y debe apreciarse que estos procedimientos generales pueden combinarse de distintas formas en tales procedimientos multietapa. La secuencia de reacciones en los procedimientos multietapa debe seleccionarse de forma que las condiciones de reacción usadas no afecten a grupos de la molécula que se sesean en el producto final. Los siguientes procedimientos experimentales ¡lustran la preparación de ciertos ligandos alfa-2-delta preferidos descritos anteriormente.

(S)-3-((E)-2-Metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona Un reactor encamisado de 20 I se equipó con un condensador de reflujo y una estrada de nitrógeno. El matraz se cargó con 1006 g (8.81 mol) de ácido (E)-2-metil-2-pentenoico, 1250 g (7.661 mol) de (S)-(+)-4-fenil- oxazolidin-2-ona, 2179 g (8.81 mol) de 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2- dihidroquinolina (EEDQ), 81 g (1.915 mol) de cloruro de litio, y 12.5 I de acetato de etilo (EtOAc). La reacción se calentó a 75°C durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo 3 x con alícuotas de 4 I de HCI 1 N y 1 x con 41 de NaOH 0.2 N. El reactor de 20 I se equipo con una cabeza de destilación. La fase orgánica se destiló retirando, sucesivamente: 6.5 I de EtOAc, después de lo cual se volvieron a añadir 8 I de heptano al reactor; 41 de EtOAc/heptano, después de lo cual se añadieron 4 I de heptano al reactor; y 4 I de EtOAc/heptano, después de lo cual se añadieron 8 I de heptano al rector. Después de retirar 2 I más de EtOAc/heptano por destilación, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura interna de 40°C y el contenido del reactor se cargó en un filtro y se filtró con una presión de 5 psig (34,46 kPa) de nitrógeno lavando con 8 I de heptano. Los sólidos se sacaron con una presión de 5 psig (34,46 kPa) de nitrógeno durante una noche dando 1772 g del compuesto del título: 1H-RMN (DMSO) 7.363-7.243 (m, 5H ), 6.137-6.096 (m, 1 H), 5.434-5.394 (m, 1 H), 4.721-4.678 (t, 1 H, J = 8.578), 4.109-4.069 (m, 1 H), 2.119-2.044 (m, 2H), 1.703-1.700 (d, 3H, J = 1.364), 0.945-0.907 (t, 3H, J = 7.603); Anal Caled para Ci5H 7Ni03: C, 69.48; H, 6.61 ; N, 5.40. Encontrado: C, 68.66; H, 6.60; N, 5.60; MS (Modo Ion: APC!) m/z= 260 [M+1f. (4S.5R)-3-((E)-2-Metil-pent-2-enoil)-4.5-difenil-oxazolidin-2-ona A una solución de ácido (E)-2-metil-2-pentenoico (5.3 g, 47 mmol) en 250 mi de THF a 0°C se le añadió 6.3 mi (1 7 mmol) de trietilamina, después 5.8 mi (47 mmol) de cloruro de pivaloílo dando como resultando una suspensión espesa. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, después de lo cual se añadió 2.0 g (47 mmol) de cloruro de litio en una porción, seguido de 10 g (42 mmol) de (4S,5R)-4,5-difenil-2-oxazolidinona en cuatro lotes. Se continuó agitando durante las adicciones de sólidos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró al vacío a través de un vidrio poroso grueso y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc/agua y los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron. A I residuo se le añadieron 200 mi de MTBE y la mezcla se calentó con precausión con agitación. La suspensión caliente se filtró proporcionando 13.0 g (rendimiento del 83%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro: H RMN (CDCI3) d 7.12 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.14 (m, 1 H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.23 (pent, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

La oxazolidinona acilada del título puede usarse en la siguiente etapa en lugar de (S)-3-((E)-2-metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona. (2R,3R,4S)-3-(2<3-Dimetil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona Un reactor encamisado de 20 I se equipó con una entrada de gas y un embudo de goteo de 2 I. Se realizó un barrido con nitrógeno sobre el reactor y se mantuvo durante todo el procedimiento. El reactor se cargó con 392 g (9.26 mol) de cloruro de litio, 1332 g (6.479 mol) de complejo bromuro de cobre-dimetilsulfuro y 11 I de tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se enfrió a - 15°C. A la mezcla de reacción se le añadió 4.268 I (12.80 mol) de cloruro de metilmagnesio 3.0 M a una velocidad tal que la temperatura de reacción no excediese -10°C. Al completar la adicción, la solución cuprato se agitó a -5°C durante una noche. A la solución de cuprato se le añadió 500 g (3.09 mol) de (S)-3-((E)-2-metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona en forma de un sólido. La reacción se agitó a -3°C durante 2 horas. La solución de reacción se cargó en un matraz de fondo redondo de 22 I que contenía 800 mi de ácido acético y 2 I de tetrahidrofurano a una velocidad tal que la temperatura de la solución inactiva no excediese 25°C. A la solución inactiva se le añadieron 6 I de agua. La emulsión resultante se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con 9 I de NH OH 4.8 M seguido de 9 I de NH4CI saturado. La fase orgánica se clarificó a través de una capa de magnesol. La fase orgánica se concentró dando 822 g de un sólido en bruto. El sólido en bruto se recristalizó en 8 I de H20 al 20% en MeOH, se filtró y se secó en un horno de vacío dando 550 g de un sólido blanco, El sólido blanco se recristalizó en 5 I de H20 al 20% en MeOH, se filtró y se secó en un horno de vacío dando 475 g del compuesto del título: H-RMN (DIVISO) 7.338-7.224 (m, 5H), 5.431-5.399 (c, 1 H, J = 4.288), 4.696-4.652 (t, 1 H, J = 8.773), 4.120-4.087 (m, 1 H), 3.622-3.556 (m, 1 H), 1.648-1.584 (m, 1 H), 1.047-0.968 (m, 1 H), 0.900-0.883 (d, 3H, J = 6.823), 0.738-0.721 (d, 3H, J = 6.628), 0.693-0.656 (t, 3H, J = 7.408); Anal Caled para Ci6H2iN 03: C, 69.79; H, 7.69; N, 5.09. Encontrado: C, 69.81 ; H, 7.61 ; N, 5.07; MS (Modo Ion: APCI) m/z= 276 [M+1]+.

Acido (2R,3R)-2,3-dimet¡l-pentanoico Un matraz encamisado de 20 I se equipó con una entrada de gas. Se inició una purga de nitrógeno sobre el reactor y se mantuvo durante todo el procedimiento. El matraz se cargó con 450 g (1.634 mol) de (2R,3R,4S)-3-(2,3-dimetil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona y 3.375 I de tetrahidrofurano. El contenido del receptor se agitó a 15°C. En otro matraz de fondo redondo de 3 I, introducido en un baño de hielo, se cargaron 500 mi de agua, 137 g (3.269 mol) de LiOH-H2O y 942 mi (9.81 mol) de H2O2 al 30% p/p. El contenido del matraz de fondo redondo de 3 I se agitó durante 3 minutos y después se vertió en el rector encamisado de 20 I a una velocidad tal que la temperatura no excediese 25°C. La reacción se agitó a 15°C durante 2 horas y después se aumentó a 25°C y se agitó durante 2 horas más. La temperatura de la camisa del reactor se lijo a -20°C. A la reacción se le añadieron 1.66 I de NaHS03 saturado a una velocidad tal que la temperatura de la reacción no excediese 25°C. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo 2 x con alícuotas de 1 I de MTBE. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron dando una mezcla de sólido/aceite. Esta mezcla sólido/aceite se suspendió en 1.7 I de hexano. La suspención se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con 1.7 I de hexano. Los filtrados de hexano se extrajeron 2 x con alícuotas de 1.351 I de NaOH 1 N. Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con 800 mi de diclorometano. La fase acuosa se acidificó posteriormente con 240 mi de ácido clorhídrico concentrado, La solución acuosa se extrajo 2 x con alícuotas de 1 I de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO y se concentraron dando 201 g del compuesto del título: 1H-RMN (D SO) 11.925 (sa, 1 H), 2.204-2.135 (m, 1 H), 1.382-1.300 (m, 1 H), 1.111-1.000 (m, 1 H), 0.952-0.934 (d, 3H, J = 7.018), 0.809-0.767 (m, 6H); Cromatografía Gas 9.308 minutos, 98.91 % área; Anal Caled para C7H14O2: C, 64.58; H, 10,84; N, 0. Encontrado: C, 64, 39; H, 10.77; N,0,18; S (Modo Ion: APCI) m/z= 131[M+1]+.

Ester etílico del ácido (4R,5R)-4,5-dimetil-3-oxo-heptanoico A un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con una entrada de nitrógeno se le cargó 22 g (230 mmol) de cloruro de magnesio, 39 g (230 mmol) de malonato potásico de etilo y 200 mi de dimetilformamida. El contenido del matraz se agitó a 50°C durante 1 hora y después se enfrió a 35°C. En otro matraz inerte con nitrógeno de 500 mi, se añadieron 200 mi de dimetilformamida, 28.6 g (177 mmol) de carbonil diimidazol y se añadió gota a gota 20 g de ácido (2R,3R)-2,3-dimetil-pentanoico durante 30 minutos. Cuando cesó el desprendimiento de gas, el contenido del matraz de 500 mi se añadió al del matraz de 1 I. La reacción se agitó durante 2 días a 35°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 800 mi de HCI 1 N. La solución acuosa se extrajo 3 x con alícuotas de 1 l de MTBE. Los extractos orgánicos se combinaron y se extrajeron con 200 mi de NaHC03 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 31.74 g del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) 4.180-4.120 (m, 2H), 3.454 (s, 2H), 2.522-2.453 (c, 1 H, J = 7.018), 1.738-1.673 (m, 1 H), 1.418-1.328 (m, 1 H), 1.270-1.217 (m, 3H), 1.113-1.010 (m, 4H), 0.889-0.815 (m, 5H); MS (Modo Ion: APCI) m/z= 201 [M+1]+.

Ester etílico del ácido (4R15R)-3-metoxiimino-4,5-dimetil- heptanoico El éster etílico del ácido (4R,5R)-4,5-dimetil-3-oxo-heptanoico (21.23 g, 106 mmol) se disolvió en 200 mi de EtOH y se añadió a 10.6 g (127 mmol) de metoxilamina-HCI y 10.6 g (127 mmol) de sólidos de acetato sódico. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió MTBE (200 mi) y 100 mi de agua y las fases resultante se separaron. La fase orgánica se lavó con 100 mi de agua y se evaporó produciendo una mezcla bifásica. Se añadieron hexanos (100 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 50 mi de hexanos y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron dando 21.24 g (rendimiento del 87.4%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente: H RMN (CDCI3, 399.77 MHz) d 0.84-0.88 (m, 6H), 1.07 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 3.08 (d, J= 15.8 Hz, 1 H), 3.19 (d, j=15.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.10-4.2 (m, 3H). Espec. De masa de baja resolución: m/e nominal cale, para Encontrado: m/e 230.

Ester etílico del ácido /4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-hept-2-(Z)- enoico Una solución de 21.1 g (92 mmol) de éster etílico del ácido (4R,5R)-3-metoxi¡mino-4,5-dimetilheptanoico en metanol (200 mol) se trató con níquel Sponge (10 g, Johnson Matthey A7000). La suspención resultante se hidrogenó en un hidrogenador tipo agitador Parr a 50 psig (344.64 kPa) y temperatura ambiente durante 20 horas. En ese momento se añadieron 10 g más del catalizador de níquel se añadió y la hidrogenación continuó durante un total de 42,0 horas. La suspención se filtró, los sólidos se lavaron con metanol fresco y el filtrado combinado se evaporó dando 7.75 g (rendimiento del 96.8%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ? RMN (CDCI3, 399.77 MHz) d 0.83-0.89 (m, 6H), 1.1 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.35-1.6 (m, 4H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 4.1 (c, J. 7.0 Hz, 2H), 4.5 (s, 1 H). Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para Encontrando: m/e 200.

Ester etílico del ácido (4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-hept-2- (Z)-enoico Una solución de 15.84 g (79.84 mmol) de éster etílico del ácido (4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-2-(Z)-enoico y 6.89 g (7.04 mi, 87.82 mi) de piridina se agitó en 200 mi de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Una solución de 6.85 g (6.21 mi, 87.82 mi) de cloruro de acetilo en 20 mi de cloruro de metileno se añadió gota a gota durante 1 hora. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (100 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado y se secó brevemente sobre Na2S0 . El solvente se evaporó y después el aceite resultante se pasó a través de una columna corta de sílice (200 g sílice, malla 230-400) con 8:1 (v/v) hexano/EtOAc. Las fracciones que contienen producto se evaporaron dando 13.75 g (rendimiento del 71.7%) del compuesto del título en forma de un aceite transparente casi incoloro: H RMN (CDCI3, 399.77 Hz) d 0.84 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J=7, 0Hz, 3H), 1.29 (t, J=72Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 1 H), 4.11-4.18 (m, 2H), 5.01 (s, 1 H). Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para Encontrado: m/e 242.

Ester etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4.5-dimetil-heptanoico Una solución que contenía 13.75 g (57 mmol) de éster etílico del ácido (4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-hept-2-(Z)-enoico en 200 mi metanol se trató con Pd al 5%AI203 (1.5 g, Johnson Matthey N° 2127, lote 13449). La suspención resultante se hidrogéno en un hidrogenador de tipo agitador Parr a una presión de 40 psig (275.8 kPa) a 50 psig (344.64 kPa) y temperatura ambiente durante un total de 3,8 horas. La suspensión se filtró y los sólidos se lavaron con metanol fresco. El filtrado combinado se evaporó dando 13.63 g (rendimiento del 98,.6%) del compuesto del título en forma de un aceite incloro: 1H RMN (CDCI3, 399.77 MHz) d 0.82 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.98-1.1 (m, 1.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.3- 1.6 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (dd, J=16, 5.65 Hz, 1 H), 2.53 (dd, J=16, 5.2 Hz, 1 H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.27-4.34 (m, 1 H), 5.86 (d a, J=8.9 Hz, 1 H). Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para C13H25N03 (M +H)+: 244. Encontrado: m/e 244.

Clorhidrato del ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico El éster etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4,5-dimetil-heptanoico (13.63 g, 56.0 mmol) se calentó a reflujo con 200 mi de ácido clorhídrico 1 M durante 72 horas. La solución se enfrió y se extrajo 2 x con alícuotas de 50 mi de MTBE. La fase acuosa se evaporó a un semisólido. Se añadió acetonitrilo (4 x 100 mi) y se evaporó dando 10.75 g (rendimiento del 89%) del compuesto del título en forma de un sódico cristalino amarillo: 1H RMN (CD3OD, 399.77 MHz) 0.87 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.94 (t, J=6.6Hz, 6H), 1.02-1.15 (m, 1 H), 1.37-1.53 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 2.64 (dd, J=17.5, 7.4 Hz, 1 H), 2.73 (dd, j=17.5, 4.8Hz 1 H), 3.54-3.61 (m, 1 H).

Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para C9H20CINO2 (M +H)+: 174. Encontrando: m/e 74.

Acido (3R,4R,5R)-3-Amino-4,5-dimetil-heptanoico El clohidrato del ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil- heptanoico (10.8 g, 51.5 mmol) se disolvió en 50 mi de metanol. A esta solución se le añadió trietilamina (5.2 g, 7.2 mi, 51.5 mmol). La solución se agitó durante 10 minutos y después se evaporó a un sólido floculento. Se añadió diclorometano (376 mi) y la suspencion resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, se añadieron 188 mi de acetonitrilo y la suspensión se agitó durante 30 minutos y después se filtró. Los sólidos se lavaron con 20 mi de 2:1 (v/v) diclorometano-acetonitrilo y se secó en una prensa de nitrógeno dando 7.64 g (rendimiento del 85.6% del compuesto del título en forma de un sólido blanco: 1H RMN (CD3OD, 399,77 MHz) 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.98-1.12 (m, 1 H), 1.32-1.43 (m, 1 H), 1.43-1.64 (m, 2H), 2.26 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=19.5, 3.7 Hz, 1 H), 3.28-3.36 ( , 1 h). Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para C9H19N02 (M +H)+: 174. Encontrado: m/e 174.

Complejo de ácido (OR^R.SRl-S-amino^^-dimetil-heptanoico- 1/6-ácido succínico-hidrato 1/6, es decir, 6-(ácido(3R,4R,5R)-3-amino-4,5- dimetil-heptanoico).i -(ácido succínico):1-(H?O) Se suspendieron ácido (3R,4R,5R)-3~Amino-4,5-dimetil- heptanoico (7.6 g, 44 mmol) y ácido succínico (2.6 g, 22 mmol) en 20.2 mi de agua. La suspensión se calentó a 100°C para disolver los sólidos. Se añadió acetonitrilo (253 mi) a la solución caliente. La mezcla se agitó a 55°C durante 1 hora y después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con 0 mi de acetonitrilo y se secaron en una prensa de nitrógeno dando 6.21 g (rendimiento del 72%) del compuesto del título en forma de cristales blancos blandos: H R N (CD3OD, 399.77 Hz) 1H RMN (CD3OD, 399.77 MHz) 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.98-1.12 (m, 1 H), 1.32-1.43 (m, 1 H), 1.43-1.64 (m, 2H), 2.26 (dd, J=16.5, 9.9 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=19.5, 3.7 Hz, 1 H), 2.50 (s, 0.67H), 3.28-3.36 (m, 1 H). Espec de masa de baja resolución: nominal m/e cale, para Entonces: m/e 174. Anal. cale, para 6-(ácido (3S,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico):1 -(ácido succino): 1-(H20), C58Hi22N60 3: H, 10.46; N, 7.15. Encontrado: C, 59.28; H, 10.58; N, 7.09. KF cale, para CseH^NeO^HsO, 1.43% en peso. Encontrado: H20, 1.50% en peso EJEMPLO 8 ^S^R^^-Difenil-oxazolidin^-ona.

En un matraz de fondo Redondo de 5 i equipado con un agitador superior, termopar y cabeza de destilación, se cargó 550 g (2.579 mol) de (1 R,2S)-difenil-2-aminoetanol, 457 g (3.868 mol, 1.5 eq) de dietilcarbonato, 18 g (0.258 mol, 0.1 eq) de NaOEt en 100 mi de EtOH y 3.5 I de tolueno. La reacción se calentó hasta alcanzar una temperatura interna de 90°C y se inició la destilación de EtOH. La reacción se calentó a reflujo hasta que se alcanzó una temperatura interna de 10°C (7 horas). Por cada 500 mi de solvente que se retiraron mediante la cabeza de destilación se añadieron 500 mi de tolueno de nuevo a la reacción. Se retiró un total de aproximadamete 1.6 I de solvente. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se filtró en un embudo de vidrio poroso grueso de 3 I con 2 psig de N2 (13.79 kPa). Se aplicó nitrógeno sobre la torta durante una noche dando 580 g (rendimiento del 94%) del compuesto del título: 1H RMN (DMSO) 7.090-6.985 (m, 6H), 6.930-6.877 (m, 4H), 5.900 (d, 1 H, J = 8.301 ), 5.206 (d, 1 H, J = 8.301). (4S,5R)-3-((E)-2-Metil-hex-2-enoil)-4.5-difenil-oxazolidin-2-ona (Alternativa A) Un reactor encamisado de 20 I se equipó con un condensador de reflujo. En el reactor se cargó 1100 g (4.597 mol) de (4S,5R)-4,5-difenil- oxazol¡d¡n-2-ona, 884 g (6.896 mol) de ácido (E)-2-metil-2-pentenoico, 1705 g (6.896 mol) de EEDQ, 48 g (1.149 mol) de LiCI y 16 I de EtOAc. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se mantuvo 200 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo 3 x con alícuotas de 3.5 I de HCI 1 N. Los extractos acuosos combinados se filtraron dando un sólido blanco. El sólido blanco recuperado se volvió a añadir a la fase orgánica. El reactor de 20 I se equipó con una cabeza de destilación y la fase orgánica se destiló retirando sucesivamente: 13.5 I de EtOAc, después de lo cual se añadieron 5 I de heptanol al reactor; 5 I de EtOAc/heptano, después de lo cual se añadieron 5 I de heptano al reactor; y 2.7 I de EtOAc/heptano, después de lo cual se añadieron 2.7 I de heptano al reactor. El contenido del reactor se enfrió a 25°C y la mezcla resultante se filtró con una presión de 5 psig (34.46 kPa) de nitrógeno mientras se lava con 4 I de heptano. La torta húmeda se secó bajo presión con nitrógeno durante una noche dando 1521 g del compuesto del título: 1H RMN (DMSO) 7.12-6.94 (m, 8H), 6.834 (dd, 2H, J = 7.813, 1.709), 6.060 (d, 1 H, J = 8.057), 6.050 (td, 1 H, J = 7.447, 1.221 ), 5.795 (d, 1 H, J = 8.057), 2.119-2.064 (m, 2H), 1.778 (d, 3H, J = 0.997), 1.394 (m, 2H), 0.874 (t, 3H, J = 7.324): Anal Caled para C22H23N1O3: C, 75.62; H, 6.63; N, 4.01. Encontrado: C, 75.26; H, 6.72; N, 3.95. (4S,5R)-3-(2-(E)-Metil-hex-2-enoi[)-4,5-difenil-oxazolidin-2-ona (Alternativa B) A una solución de ácido (E)-2-metil-2-hexenoico (6.0 g, 47 mmol) en 250 mi de THF a 0°C se le añadió 16.3 mi (117 mmol) de tríetilamina, después 5.8 mi (47 mmol) de cloruro de pivaloílo dando como resultado una suspensión espesa. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C después de lo cual se añadieron 2.0 g (47 mmol) de cloruro de litio en una porción, seguido de 10.0 g (42 mmol) de (4S,5R)-4,5-difenil-2-oxazolidinona en cuatro lotes. La agitación se mantuvo durante las adicciones de sólidos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, después durante 1 hora a temperatura ambiente y filtró al vacío a través de un vidrio poroso grueso y se concentró. El residuo se dividió entre EtOA/agua, y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Al residuo se le añadió 100 mi de MTBE y la mezcla se calentó con precaución con agitación. La suspensión caliente se filtró proporcionando 10.5 g (rendimiento del 64%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 7.12 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (t, J. 7.6 Hz, 3H). (43,5?)-3-((2 ,3 )-2.3-????????-???3????)-4,5-(??????-??3???????-2- ona Una matraz de fondo Redondo de 4 bocas de 22 I se equipó con un embudo de adición, agitador mecánico y entrada de nitrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Se cargó THF (6 I) en el matraz seguido de 1236 g (6.01 mol) de CruBf S(CH3)2 y 364 g (8.59 mol) de LiCI. La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La solución se enfrió a -35°C y se añadieron 3.96 I ( 1.88 mol) de una solución 3 M de CH3MgCI en THF a una velocidad tal que se mantiene la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -25°C. La reacción se agitó durante 1 hora después de completar la adición de CH3MgCI. Se añadió (4S,5R)-3-((E)- 2-metil-hex-2-enoil)-4,5-difenil-oxazolidin-2-ona (1.00 kg, 2.86 mol) en forma de un sólido en una porción y la reacción se agitó a -30°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se traspasó durante un periodo de 2 horas a otro matraz de 22 I equipado con un agitador mecánico, línea de transferencia, línea de vacío y que contenía 4 I de una solución 1 :1 de ácido acético:THF refrigerada en un baño de agua-hielo. La solución inactiva se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con 4 I de NH4OH 2 M en NH4CI acuoso saturado y 2 I de agua. La mezcla bifásica se agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó 4 x con alícuotas de 4 I de la solución de NH4OH 2 M. No se observó más color azul en los lavados o la fase orgánica de forma que la fase orgánica se diluyó con 8 I de agua y el THF se retiró por destilación hasta que la temperatura interna del recipiente de la destilación alcanzó 95°C. L a suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos se lavaron con 4 I de agua y se secaron por succión dando 868.2 g de un sólido blanquecino. Este material se recristalizó en 2 I de 95:5 heptano:tolueno con una velocidad de refrigeración de 5°C por hora proporcionando 317.25 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: 1H R N (CDCI3) 7.12-6.85 (m, 10H), 5.90 (d, 1H, J=8.06Hz), 5.72 (d, 1 H, J=7.81 ), 3.83-3.76 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.35-1.31 (m, 1 H). 1.11 (d, 3H, J=6.84), 1.10-0.95 (m, 3H), 0.92 (d, 3H, J=6.59), 0.76 (t, 3H, J=7.20) MS (APCI) M+1=366.2.

Acido (2R,3R)-2.3-Dimetil-hexanoico Un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 12 I, equipado conun agitador mecánico, embudo de adición de 500 mí, entrada de nitrógeno y termómetro se cargó con 45 5 mi de THF y 330.0 g de (4S,5R)-3-((2R,3R)-2.3-dimetil-hexanoil)-4.5-difenil-oxazolidin-2-ona. La mezcla líquida resultante (todos ios sólidos disueltos) se enfrió de -5°C a 0°C usando un baño de acetona/hielo. Una solución de 60.6 g de LiOH-H20 en 1800 mi de agua desionizada se enfrió a una temperatura de 0°C a 5°C y se combinó con 512 g de peróxido de hidrógeno frío al 30% (p/p) en un matraz Erlenmeyer de 2 I. La solución se mantuvo fría usando un baño de hielo/agua. Después de que la solución de oxazolidinona THF en el matraz de reacción de 12 I alcanzó una temperatura de -5°C a 0°C, el embudo de adición se cargó con aproximadamente un cuarto de la solución fría de LiOH/agua/H2O2. Mientras se mantiene un barrido de nitrógeno para minimizar la concentración de oxígeno en la cabeza del reactor, la solución de LiOH/agua/H202 se añadió gota a gota a la solución de oxazolidinona/THF agitada enérgicamente a una velocidad tal como para mantener la temperatura de reacción de 0°C a 50°C. El embudo de adición se recargó con aproximadamente un cuarto déla solución fría de LiOH/agua/H202 según requiera hasta que toda la solución se hubo añadido a la mezcla de reacción (aproximadamente 40 minutos para una escala de 0.45 mol). Después de completar la adición, la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C a 5°C durante 5 horas, durante lo cual la mezcla de reacción cambió de solución homogénea a suspensión blanca. Una solución de 341 g de Na2SO3 y 188 g de NaHSO3 en 2998 mi de agua desionizada (15% en peso) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante aproximadamente un periodo de 1.5 horas (la reacción fue exotérmica) mediante el embudo de adición, manteniendo la temperatura de reacción entre 0°C y 10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a 10°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se ensayó con papel de ensayo de almidón-yoduro potásico para asegurar la ausencia de peróxidos. La mezcla de reacción se cargó con 2000 mi de EtOAc y se agitó 5 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2000 mi de EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (2x1500 mi). La solución orgánica incolora se concentró al vacio (35°C-40°C) a un sólido blanco "húmedo". Se añadió haptano (1000 mi) y la suspensión se concentró al vacío (35°C-40°C) a un sólido blanco húmedo. Se añadió heptano (5000 mi) y la suspensión se mantuvo a una temperatura de 0°C a 5°C durante 16 horas y después a una temperatura de - 0°C a 5°C durante 1 hora. La suspensión fría se filtró a través de una capa fina de celite y la torta del filtro se lavó con 100 mi de heptano a una temperatura de -10°C a -5°C heptano. El filtrado incoloro se concentró al vacío (40°C-45°C) dando 130 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz,CLOROFORMO-D) 0.89 (t, J=7.00 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.75-1.82 (m, 1 H), 2.34-2.41 (m, 1 H); Pureza quiral GC: 99.18% (con 0.82% de diastereómero) (procedimiento de ácido directo). Pureza química: 100%. Anal. Caled para C8H1602: C, 66.63; H, 11.18. Encontrado: C, 66.15; H, 11.41.

Ester etílico del ácido (4R,5R)-4,5-dimetil-3-oxo-octanioco (Alternativa A) Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 I equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico, entrada de nitrógeno y termómetro, se cargó con 1390 mi de THF anhidro y 389.3 g de malonato potásico de etilo. Se añadió MgCI2 (217.8 g) en tres porciones iguales de forma que la temperatura interna era menor de 50°C. La suspensión gris resultante se calentó a una temperatura de 55°C a 60°C usando una capa de calor controlado por temperatura. La mezcla se agitó a una temperatura de 55°C a 60°C durante 5 horas. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I equipado con un embudo de adición de 5000 mi, agitador mecánico, entrada de nitrógeno y termómetro, se cargo con 680 mi de THF anhidro y 286.8 g de 1.1 '-carbonildiimidazol (CDI). El embudo de adición se cargó por porciones con una solución de 219.9 g de ácido (2R,3R)-2,3-dimetil-hexanoico en 350 mi de THF anhidro. Toda la solución de ácido dimetil-hexanoico/THF se añadió gota a gota a la suspensión agitada de CDI/THF a una velocidad tal que se controla la evolución de C02 y se mantiene la reacción a una temperatura de 20°C a 25°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20°C a 25°C durante 1 hora, durante lo cual la suspensión se transformó en una solución de color amarillo pálido. Después de 5 horas de tiempo de reacción, la mezcla de reacción de malonato/MgCI2 se enfrió a una temperatura de 20°C a 25°C y el condensador se sustituyó por un embudo de adición de 1 I. El embudo de adición se cargó por porciones con la mezcla de reacción de dimetilhexanoico/CDI/THF. Toda esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a la mezcla de reacción agitada de malonato/MgCI2 THF durante aproximadamente 10 minutos. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 35°C a 40°C. Se apreció efervescencia. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 35°C a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 20°C a 25°C. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 12 I, equipado con un agitador mecánico y termómetro, se cargó con 3060 ml de HCl acuoso 2 N.

La mezcla de reacción (una suspensión gris) se añadió por porciones a la solución de HCI acuoso manteniendo una temperatura interna de 20°C-25°C. La temperatura de reacción se moderó con un baño de hielo/agua; el pH de la mezcla de reacción era aproximadamente 1. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 20°C a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se cargó posteriormente con 4000 mi de EtOAc y se agitó durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2000 mi de EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó secuencialmente con: HCI acuoso 1 N (2x1500 mi); 1000 mi de agua (separación de fase incompleta); Na2CO3 acuoso medio saturado (2x1500 ml); 1000 mi de agua; y salmuera (2x1000 ml). (El lavado con base acuosa retiró el éster malonato-ácido sin reaccionar.) La solución orgánica de color pajizo se concentró al vacío (35°C-40°C) dando un aceite amarillo pálido turbio con sólido presente. El aceite se redisolvió en 1500 ml de n-heptano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío (40°C-45°C) dando 327 g del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.82 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.42-2.49 (m, 1 H), 3.39 (s, 2 H) 4.12 (c, J=7.16 Hz, 3 H). GC Pureza química: 96.24%.

Ester etílico del ácido (4R,5R)-4,5-dimetil-3-oxo-octano¡co (Alternativa B) A una solución que contenía 2.0 g (13.9 mmol) de ácido (2R,3R)- 2.3-dimetilhexanoico en 20 mi diclorometano se le añadió 2.1 g (16.6mmol) de cloruro de clorometilen dimetil-amonico. Después de agitar la solución resultante en una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas, el solvente el solvente se evaporo dando cloruro de (2R,3R)-2.3-dimetil-hexanoilo. Se añadió bulilitio (32.7 mi. 52.4 mmol) a una solución de diisopropilamina (4.9 g. 48.5 mmol) en THF anhidro (230 mi.) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C i se agito durante 20 minutos. La solución se enfrió a -78°C y se añadieron 4.3 g. (48.5 mmol) de acetato de etilo. La solución se agito a esa temperatura durante 45 minutos. Se añadió lentamente cloruro de (2R,3R)-2.3-dimetil-hexanoilo en THF anhidro ( 20ml) al enolato de acetato de etilo a 78°C y la mezcla de reacción resultante se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se enfrió a 0°C. La reacción se inactivo con una solución saturada de cloruro de amónico y se extrajo en acetato de etilo. La solución se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo resultante se filtro a través de una copa de sílice, eluyendo con una solución 60/40 de haxano/acetato de etilo produciendo 2.7 g. (rendimiento del 89.2%) del compuesto del título en forma de un aceite. c) Ester etílico del ácido (4R,5R)-4.5-dimetil-3-oxo-octanoico A una solución que contenía 1.0 g. (6.9 mmol) de ácido (2R,3R)-2.3-dimetil-hexanoico en 10 mi de diclorometano se le añadió 1.1 g de cioruro de clorometilen dimetii-amonico (8.3 mmol). La solución resultante de agito en una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. El solvente se evaporo posteriormente dando cloruro de (2R,3R)-2.3-dimetil-haxanoilo. A una solución que contenía 2.5 g (14.6 mmol) de malonato potásico de monoetilo en 50 mi dacetonitrilo se le añadió 1.7 g (17.3 mmol) de cloruro de magnesio y 1.2 g (11.4 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió lentamente una solución del cloruro de (2R,3R)-2.3-dimetil-hexanoilo en acetonitrilo (20 mi) seguido de la adición de trietilamina (0.4 g 0.4 mmol). La reacción se calentó a 40°C. y se agito a esa temperatura durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 25°C se inactivo con una solución saturada de cloruro de amónico se extrajo el acetato de etilo. La solución se lavo con salmuera, se seco sobre MgS04 y se concentro. El residuo resultante se filtro a través de una capa de sílice, eluyendo con una solución 60/40 de hexano/acetano de etilo produciendo 1.3 g (rendimiento del 87.7%) del compuesto del título en forma de aceite.

Ester etílico del ácido (4R,5R)-3-metox¡amino-4.5-d¡metil-(z)-oct- 2-enoico Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I equipado con agitador magnético y entrada de nitrógeno, se cargo con 153 g (0.71 mol) de ester etílico del ácido (4R,5R)-4.5-dimetil-3-oxo-octanoico y 600 mi de EtOH anhidro. La solución se enfrio a 0°C -5°C con un baños de hielos y se añadieron 65.6 g (0.79 mol) de clorhidrato de metoxilamina, seguido de 58.6 g (0.71 mol) de acetato sódico. El contenido de ese matraz se calentó a temperatura ambiente (aproximadamente 2 horas) y la mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente (EtOH) se retiro a presión reducida y la mezcla se cargo con CH2CI2 (2x 300 mi), que se retiro posteriormente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo con CH2CI2 (300ml), se agito a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se filtro con una presión de 5 psig (34.046 CPU) de nitrógeno. La torta del filtro se lavo con CH2CI2 (150ml). El filtrado se concentro al vacio (50°C) dando 172 g (rendimiento del 99%)del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro: H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 0.87 (t, j=3.5 Hz, 5 H), 0.89 (d, J=7.2 Hz, 3 h),1.08 (d, J7.0 Hz, 3 H ),1.24(t J=7.2 Hz, 4H),1.3-1.55 (m, 2H), 2.25 (m, 1 H),3.15 (c, J=19.5 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H),4.14 (c, J=7.0 Hz, 2 H).

Ester etílico del ácido (4R,5R)-3-am¡no-4.5-dimetil-(Z)-oct-2- enoico Un reactor se cargo con 71 g de ester etílico del ácido (4R.5R)- 3-metoxiamino-4.5-dimetil-(Z)-oct-2-enoico, 1600 mi de MeOH y 65 g de catalizador níquel Raney(Ra-Ni). El ester metoxíamíno se hizo reaccionar con hidrogeno a una presión de 50 psig (344.64 kPa) a 55(379.23kPa). Durante la hidrogenacion, se añadió mas Ra-Ni a las 8 horas (20 g), 21 horas (20 g) y 37 horas (8 g). después de completar la reacción (51 horas ),el Ra-Ni se retiro por filtración y el filtrado se concentro a presión reducida dando 150 g (rendimiento > 99%) del compuesto del título en forma de un aceite: H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 0.86 (t, J=4.5 Hz, 3 H), 0.88 (d, J=4.9 Hz , 3 H), 1.05-1.50 (m, 6H), 1.10 (d,J=7.0 Hz, 3 H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 3.45 (s, 2 H) 4.08 (c, J=7.0 Hz, 2 H).

Ester etílico del ácido (4R,5R)-3-acetilamino-4.5-dimetil-(Z)-oct-2-enoico Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l equipado con un agitador superior, termopar, embudo de adición y entrada de nitrógeno se cargo con 150 g (0.70 mol) de ester etílico del ácido (4R,5R)-3-amino-4.5-dímetil-(Z)-oct-2-heroico y 50 mi de CH2CI2 anhidro. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. A la mezcla se le añadió, sucesivamente, cloruro de acetilo (60 mi 0.84 mol) y piridina (66.8 g 0.84 mol) en intervalos de 0.5 hora. Después de las adiciones, la mezcla la mezcla se agito a una temperatura de -20°C a 0°C durante 2 horas y después se filtro retirando la piridina-sal HCI. El filtrado se diluyo con 200 mi de CH2CI2 y se lavo 2x con alícuotas de NH4CI acuoso. La solución orgánica se trato sobre el ge! de sílice (50 g), MgS04 (20 g) y se agito a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Los sólidos se retiraron por filtración el filtrado se concentro, a presión reducida dando 166.5 g (rendimiento del 93%) del compuesto del título en forma de un aceite: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3 H),1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (m, 1 H) 1.29 (t, J=5.8 Hz, 3 H),1.40-1.25 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H) 2.13 (s,3 H), 3.80 (m, 1 H) 4.2-4.14 (m,3H), 5.01 (s,1 H),11.28 (s,1 H).

Ester etílico del ácido (3R,4R,5R)-3-acetilamino-4.5-dimetil-octanoico Un reactor se cargo con 166 g de ester etílico del ácido (4R,5R)-3-acetilamino -4.5-dimetil-(z)-oct-2-enoico (sustrato), 2650 mi de MeOH y 36 g de catalizador de Pd/SrC03 (lote N° D25N17). El sustrato se hizo reaccionar con un H2 a una presión de 50 psig (344.64 kPa) a 51 psig (351.65 kPa). Durante la hidrogenacion, se añadió mas catalizador a las 67 horas de reacción (10 g). Después de completar la reacción (90 horas), el Pd/SrC03 se retiro por filtración y el filtrado se concentro a presión reducida dando 167g (rendimiento > 99%) del compuesto del título en forma de un aceite: 1H RMN ( 400 MHz, CLOROFORMO-D) 0.82 (d J=6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 ( t, J=7.3 Hz, 3 H),1.00-1.58 (m, 6H), 1.96 (s, 3 H), 2.52 (c, J=5.2 Hz, 2 H), 3.47 (s,1 H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.12 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 5.9 ( d, 1 H).

Clorhidrato del ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4.5-dimetil-octanoico En una atmósfera de nitrógeno, se diluyen 167 g de ester etílico del ácido (3R,4R,5R)-3acetilamino-4.5-dimet¡loctanoico en bruto en 1100 mi de HCI 6 N, se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y después se calentó a reflujo durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se concentro y se recargo con 500 mi de alcohol de isopropilo (IPA), que se retiro posteriormente. Se añadió acetonitrilo (500 mi) a la sal HCI blanca en bruto y la mezcla se agito a una temperatura de 20°C a 25°C durante una hora. La suspensión resultante se filtro y los solidos se aislaron dando 97 g del compuesto del título (rendimiento del 67%, pureza química del 89.7%; pureza quíral 90.7% con dos diastereometros principales, 6.8% y 1.5%) 1H RMN (CD3OD) 0.89 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (t, J=6.9 Hz, 6 H), 1.65-1.0 (m, 4H), 2.61 (dd, J=7.6 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J=4.6 Hz, 1 H), 3.27 (m, J=1.6 Hz, 2H), 3.56 (m, 1 H), 4.82 (s, 3 H).

Acido (3R,4R,5R)-3-amino-4.5-dimetil-octanoico El clorhidrato del ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4.5-dimetil-octanoico (92 g 0.41 mol) se disolvió en 250 mi a 260 mi de MeOH anhídrido en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I. A esta solución se le añadió gota a gota Et3N (0.45 mol, 45.8 g), lo que formo un precipitado blanco. La suspensión resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se retiro a sequedad. El solidó blanco de disperso en 11 de CH2CI2 (1 I) y se agito durante una hora. Se añadió CH3CN (0.6 I) y la suspensión se agito durante otra 0.5 hora. La suspensión se filtro y los sólidos se lavaron 2x con alícuotas de 50 mi de CH3CN, dando 71 g del compuesto del título en forma de un solido blanco (rendimiento del 92% ; pureza quiral 98.8%; pureza química 99.7%) 1H RMN ( 400 MHz, CD3OD) 0.89 (t, J=7.2Hz, 3 H), 0.91 (d, J=5.1 Hz , 3H), 0.93 (d; J=6.6 Hz, 3 H),1.02-1.65 (m, 4 H), 2.26 (dd, J=10.2 Hz,1 H), 2.50 (dd; J=3.7 Hz, 1 H), 3.27 (m, J=1.6 Hz, 2 H), 3.33-3.28 (m, 1 H), 4.82 (s, 3 H). La combinación de la invención puede administrarse sola pero uno o ambos elementos se administraran generalmente en mezclaron excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente adecuados seleccionados con respecto a la ruta de administración pretendida y a la practica farmacéutica convencional. Si es apropiado, pueden añadirse auxiliares. Los auxiliares son conservantes, antioxidantes, aromatizantes o colorantes. Los compuestos de la invención pueden ser de tipo de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. De esta forma, como aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un ligando alfa-2-delta, un antagonista del receptor EP4, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. La composición es adecuada para usar en el tratamiento del dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropatico, visceral nociceptivo. Como aspecto alternativo de !a presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica que comprende un ligando alfa-2-delta, antagonista del receptor EP4, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un excipiente, diluyente o vehículo adecuado. La composición adecuada para usar en el tratamiento del dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropatico, visceral o nociceptico. Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Para administración animal no humana, el término "farmacéutico" como se usa en este documento puede sustituirse por "veterinario". Cuando los componentes se formulan por separado, cada elemento de la combinación de la presente invención esta preferiblemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis unitaria cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, capsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una capsula, comprimido, sobre, o pastilla por si misma, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estas formas envasadas. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0.1 mg a 1 g de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. En el uso medico el fármaco puede administrarse tres veces al dia, por ejemplo, en forma de capsulas de 100 o 300 mg. En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invenciones administran en una dosificación inicial de aproximadramente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg al dia. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad, de la afección que se este tratando, y de los compuestos que se estén empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular esta dentro del alcance de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones mas pequeñas que son menores que la dosis óptima de los compuestos. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se logra el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el dia, si se desea. La combinación de la presente invención en una única forma de dosificación es adecuada para la administración a cualquier sujeto mamífero, preferiblemente un ser humano. La administración puede realizarse una vez al dia (o.d.), dos veces al dia (b.i.d) o tres veces al dia (t.i.d.), adecuadamente b.i.d o o.t.i.d., mas adecuadamente b.i.d, mucho más adecuadamente o.d....

Para el uso veterinario, una combinación de acuerdo con la presente invención o sales o solvato de la misma aceptables en veterinaria, se administra en forma de formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la practica veterinaria normal y el veterinario determinara el régimen de dosificación y la ruta de administración que sea mas adecuada para un animal particular. Los elementos de la combinación de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, aunque sin limitación, por las siguientes rutas: oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, capsulas, multi y nanoparticulados, geles, películas (incluyendo las muco-adhesivas), polvos, óvulos, elixires, grajeas, (incluyendo las rellenas de liquido), masticables, soluciones, suspensiones y nebulizaciones. Los compuesto de la invención también pueden administrarse en forma de dosificación osmótica, o en forma de dispersión de alta energía o como partículas recubiertas o formas de dosificación de rápida disgregación y rápida disolución como se describe en Ashley Publications, 2001 por Liang y Cheng. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos, liofilizados o secados con nebulizador. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma de matriz hidrófila o hidrófoba, complejo de resina del intercambio iónico o en forma recubierta o no recubierta y otros tipos descritos en el documento US 6.106.864 según se desee. Tales composiciones farmacéuticas de los componentes individuales de la combinación, o la combinación en si misma, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como la celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibasico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), manitol, disgragantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y cierto silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), triglicéridos, hidroxipropilcelulosa (HPC), bentonita, sacarosa, sorbitoi, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente pueden añadirse lubricantes a las composiciones sólidas tales como el estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, PEG y talco o agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico. Adicionalmente, pueden incluirse polímeros tales como carbohidratos, fosfolipídos y proteínas. Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potasio, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascorbico, acrílato de etilo, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo, aroma de menta, polietienglícil, sílice de pirólisis, dioxido de silicio, almidón glicolato sódico, estearii fumarato sódico, sorbitoi o xilitol. Los términos dispersar o disolver como se usan en este documento para describir la FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia o fármaco usada, es decir, cuando la sustancia o fármaco es insoluble puede prepararse una forma de dosificación por dispersión rápida y cuando la sustancia o fármaco es soluble puede prepararse una forma de dosificación por disolución rápida.

Las formas de dosificación solidas, tales como comprimidos se fabrican por procedimientos convencionales, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo, en seco o en estado fundido, congelación en estado fundido y procedimiento de extrusión. Los núcleos del comprimido que pueden ser mono o Mult.-capa pueden recubrirse con recubrimientos apropiados conocidos en la técnica. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en capsulas, tales como capsulas de gelatina, almidón o HP C. Los excipientes preferidos en este caso incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Pueden emplearse composiciones liquidas como cargas en capsulas duras o blandas tales como capsulas de gelatina. Para suspensiones, soluciones jarabes y/o elixires acuosos y oleosos, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcolorantes o aromatizantes, colorantes o pigmentos, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa, ácido alginico o alginato sódico, glicerina, aceites, agentes hidrocoloides, y combinaciones de los mismos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos y excipientes pueden presentarse en forma de producto seco para su constitución con agua u otro vehículos adecuados antes de su uso. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección perenteral, las preparaciones liquidas pueden formularse en solución en una solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviéndole componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según lo desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo dividido finamente en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los elementos de la combinación de la presente invención también pueden administrarse por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutanea, intraduodenal o intraperitoneal, ¡ntraarterial, ¡ntratecal, intraventricular, intrauretral, intrastenal, intracraneal, intraespinal o subcutánea, o pueden administrarsepor infusión, inyectores sin aguja o técnicas de inyección de implantes. Para tal administración parental se usan de forma óptima en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril acuosa (o un sistema de forma que pueda incluir micelas) que pueden contener otras sustancias conocidas en la técnica, por ejemplo, sales o carbohidratos suficientes tales como glucosa para hacer para hacer que la solución sea isotonica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar tamponadas adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. Para algunas formas de administración parental, se pueden usar en forma de un sistema no acuoso estéril tal como aceites fijos, incluyendo mono o digliceridos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. La preparación de formulaciones parentales adecuadas en condiciones estériles, por ejemplo, liofilizacion, se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua estéril sin pirógenos) antes de su uso. Ademas, a los elementos de la combinación de la presente invención pueden administrarse por via intranasal o por vía inhalación. Se administran convenientemente en forma de polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo de mezcla seca con lactosa, o en forma de partículas de componentes mixtos, por ejemplo con los fosfolipidos) de un inhalador de polvo seco o en presentación de nebulizador en aerosol desde un recipiente a presión , bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que se usa electrohidrodinamicamente para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dioxido de carbono, un hidrocarburo perfíuorado tal como perflubon (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionado una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanoi (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación y el propelente como solvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitan. Las capsulas, envases blister y cartuchos (fabricados, por ejemplo, a partir de gelatina o HPMC) para usar en un inhalador o insuflador puede formularse para contener una mezcla de polvos del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. Antes de usar en una formulación de polvo seco o de suspensión para inhalación, los elementos de la combinación de la invención se micronizan a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (considerada típicamente menor a 5 micrometros). La micronizacion puede realizarse por una diversidad de procedimientos, por ejemplo, por trituración por chorro en espiral, trituración por chorro en lecho fluido, uso de cristalización con fluido supercritico o por secado de pulverización. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una nebulización fina puede contener de 1 µg a 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender loe elementos de la combinación de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Otros solventes que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol o polietilenglicol.

Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención pueden administrarse via tópica a la piel, mucosa, por via dérmica o transdermica, por ejemplo en forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada, polvos de uso externo, apositos, espumas, películas, parches, para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes, microemulsiones y combinaciones de los mismos. Para tales aplicaciones, los compuestos de la invención pueden suspenderse o disolverse, por ejemplo, en una mezcla con uno o mas de los siguientes vehículos: aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante, aceites fijos, incluyendo mono o digliceridos sintéticos y ácidos grasos incluyendo ácido oleico, agua, monoestearato de sorbitan, un polietilenglicol, parafina liquida, polisorbato 60, esteres cetilicos, cera, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, alcoholes tale como etanol. Como alternativa, pueden usarse potenciadotes de penetración. También se pueden usar los compuestos que se indican a continuación: polímeros, carbohidratos, proteínas, fosfolipidos en forma de nanoparticulas (b tales como niosomas o liposomas) o suspenderse o disolverse. Ademas, pueden administrarse usando iontoforesis, electroporacion, fonoforesis y sonoforesis. Como alternativa, los elementos de la combinación de la invención pueden administrarse por via rectal en forma de supositorio o pesario. Puede administrarse también por via vaginal. Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con el excipiente no irritantea adecuados tales como manteca de cacao, esteres de gliceridos sintéticos o pilietilenglicoles, que son solidos a temperaturas convencionales pero que se licúan y/o disuelven en la cavidad para liberar el fármaco. Los elementos de la combinación de la invención también pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotonica con pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril isotonica con Ph ajustado. Pueden añadirse un polímero tal como ácido poliacrilico reticulado, poli (alcohol vinilico) ácido hialuronico, un polímero celulósico (por ejemplo hidroxípropilmetilcelulosa, hidrixieticelulosa, metilcelulosa), o un polímero heteropilosacarido (por ejemplo goma de gelano). Como alternativa, pueden formularse en pomadas tal como vaselina o aceite mineral, incorporarse en implantes bíodegradables (por ejemplo esponjas sobre geles absorbibies, colágeno) o no bidegradables (por ejemplo silicona), obleas, gotas, lentes o sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Las formulaciones pueden combinarse opcionalmente con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Ademas, pueden administrarse usando, por ejemplo, aunque sin limitación, gotas. Los elementos de la combinación de la invención también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas formas complejos de inclusión y de no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, enmascarado del sabor, biodlsponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodetrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vias de administración. Como alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las mas utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. El termino "administrar" incluye la administración por técnicas víricas. Los mecanismos de administración víricos incluyen, aunque si limitación, vectores adenovirales, vectores virales adenoasociados (AAV), vectores virales herpes, vectores retrovirales, vectores lentivirales y vectores baculovirales. Los mecanismos de administración no víricos inculyen transfeccíon mediada por lipidos, líposomas, inmunoliposomas, lípofectina, anfifilos faciales cationicos (CFA) y combinaciones de los mismos. Las vias para tales mecanismos de administración incluyen, aunque sin limitación, la via mucosal, nasal, oral, parental, gastrointestinal, tópica y sublingual. Los elementos de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado, de forma simultanea o secuencial para el tratamiento del dolor. La combinación también puede administrarse opcionalmente con uno o mas agentes farmacológicamente activos distintos. Los agentes opcionalmente adecuados incluyen: i) analgésicos opioides, por ejemplo morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levallorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeida, dihidrocodeina, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina y pentazocina. ii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), por ejemplo aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetololac, ácido meclofenamico, ácido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetin, zomepirac y sus sales farmacéuticamente aceptables; ¡ii) sedantes barbitúricos, por ejemplo amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metabarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamylal, tiopental y sus sales farmacéuticamente aceptables; iv) benzodiazepinas con acción sedante, por ejemplo, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam y sus sales farmacéuticamente aceptables. v) antagonistas de H1 con acción sedante, por ejemplo difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorferinamina, clorciclizina y sus sales farmacéuticamente aceptables. vi) sedantes diversos tales como glutetimida, meprobamato, metaqualona, dicloralfelazona, y sus sales farmacéuticamente aceptables;. vii) relajantes musculoesqueleticos por ejemplo baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfrenadina,y sus sales farmacéuticamente aceptables; viii) antagonista del receptor NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3hidroxi-N-metilmorfinan) y su metabolico dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinan), quetamina, memantina, pirroloquinolin y ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxilico y sus sales farmacéuticamente aceptables. ix) compuestos activos alfa-adrenergicos, por ejemplo doxazosin, tamsulosin, clonidina y 4-amino-6.7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil))quinazolina; x) antidepresivos triciclos, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina y nortriptilina. xi) anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina y valproato. xii) antagonistas de la taquiquinina (NK), particularmente antagonista de NK-3, NK-2 Y NK-1 por ejemplo. xiii) antagonistas, (&R, 9R)-7-[3.5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9, 0,11 -tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1.4]diazocino[2.1 -g][1.7] naftiridin-6,13-diona(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[( R)-1-[3.5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofen¡l)-4-morfolin¡]metil]-1 ,2-dihidro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S) xiv) antagonista muscarinicos, por ejemplo oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsium y darifenacin. xv) inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, y valdecoxib xvi) inhibidores COX no selectivos (preferiblemente con protección Gi, por ejemplo nitroflurbiprofeno (HCT-1026); xvii) analgésicos carbón-alquitrán, en particular.paracetamol; xviii) neurolépticos, tal como droperidol; xix) agonistas del receptor vainilloide, por ejemplo resinferatoxin; xx) compuestos beta-adrenergicos tales como propranolol; xxi) anestésicos locales taies como mexiletina; xxii) corticosteroides, tales como dexametasona. xxiii) agonistas y antagonistas del receptor de serotonina; xxiv) analgésicos colinergicos (nicotinicos); xxv) agentes diversos tales como tramadol®. xxvi) Inhibidores PDEV, tales como sildenafil, vardenafil o taladafil; xxvii) inhibidores de la recaptacion de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina. xxviii) inhibidores mixtos de recaptación de seretonona-noradrenalina, por ejemplo milnacipram, venlafaxina y duloxetina; xxix) inhibidores de recaptacion de noradrenalina, por ejemplo reboxetina y S,S-reboxexina. La presente invención se refire a un producto que comprende un ligando alfa-2-delta, un antagonista del receptor EP4 y uno o mas agentes terapéuticos distintos, tales como los enumerados anteriormente para el uso simultaneo, por separado o secuencial en el tratamiento profiláctico, curativo del dolor, particularmente dolor inflamatorio, neuropatico, visceral o nociceptico.

EJEMPLOS BIOLOGICOS Procedimientos Hiperalqesia mecánica inducida con carragenina La hiperalgesia mecánica inducida con carragenina (CIMH) [1] se utiliza para evaluar la actividad analgésica de los fármacos contra el dolor inflamatorio agudo. Se prepara carragenina al 1 % al menos dos días antes de su uso. Se carga una cantidad apropiada de ?-carragenina en un vial roscado de 10 mi. De añade solución salina estéril para preparar una solución en suspensión al 1% (p/v) y la suspensión se agita durante 8 horas con calentamiento suave para disolverse obteniendo una suspensión homogénea.

Animales Se usan ratas macho Sprague-Dawley, 4W (Japan SLC o Charles River Japón) de 100-130 g. Las condiciones ambientales se controlan con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luz encendida a 076:00 a.m.) y una temperatura ambiente de 23+/-2°C. Antes de comenzar el experimento, los anomales se alojan en estas condiciones durante 4-5 días. Cada grupo comprende un grupo de 6-8 ratas. Las ratas se dejan en ayunas durante 16- 8 horas antes de usar y las ratas se entrenan para la medida del umbral mecánico usando el aparato durante dos días antes de su uso. La respuesta de retirada de la pata de la rata por un aumento en la presión sobre la pata trasera derecha se registra como mural mecánico. El umbral mecánico se define como "valor pre". La hiperalgesia se induce mediante una inyección intraplantar de 0.1 mi de carragenina al 1% en la pata trasera derecha. El umbral de retirada de la pata se mide 3.5 y 4.5 horas después de la inyección de carragenina. Las ratas se agrupan aleatoriamente por el umbral de retirada de pata a las 4.5 horas y el valor pre después de la inyección de carragenina. Se administra vehículo o compuestos de ensayo (10 mi de metilcelulosa al 0.1%/1 % kg de peso corporal) por via oral 5.5 horas después de la inyección de carragenina. El umbral macanico de retirada de la pata se mide con un analgesiometro 4, 5, 6.5 y 7.5 horas depuse de la inyección de carragenima. El umbral a la 6.5 o 7.5 horas se determina como "valor post" Análisis de datos % de cambio en umbral = (valor preost -valor postre)/ (valor pre) x 100 % de inhibición = (B-A)/ (C-A) X 100 A = media del % de cambio en los valores post del umbral en el grupo control de enfermedad (tratando con vehículo) B = media del % de cambio en los valores post del umbral en grupos tratados con compuesto C = media de valores pre de todas las rats usadas % de inhibición = (A-B)/|A| x 100 Los datos se analizan con un ANOVA de un sentido o un ensayo t no emparejado (mas ensayo de comparación múltiple) para el % de cambio en los valores post del umbral. Los resultados se consideran significativos cuando p<0.05 frente al grupo de control de la enfermedad.

La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención puede medirse en un ensayo de unión con radioligando usando [3H] gabapentina y la subunidad a2d derivada del tejido cerebral porcino (Gee N.S. Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Oxford J., Thurlow R, Woodruff G.N., J. Biol. Chem., (1996; 271 :5879-5776). Los resultados pueden expresarse en términos de afinidad de unión a2d µ? o nM. La actividad biológica de los antagonistas del receptor EP4 se puede medir usando un ensayo de unión de membrana celular a receptor EP de rata descrito a continuación.

Expresión estable de receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata en la linea célular de riñon embrionario humano (HEK293) Los clones del ADNc de los receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata se obtienen por reacción en cadena de polimerasa (PCR) de bibliotecas de ADNc de corazón o riñon de rata (clontech). Se transfectan de forma estable células de riñon embrionarias humanas (HEK 293) con vectores de expresión para los receptores EP1 , 2, 3 y 4 de ratas de acuerdo con el procedimiento descrito en el articulo: the journal of biological chemistry vol. 271 N° 39, pag. 23642-23645.

Preparación de fracción de membrana El transfectante de EP1 , 2, 3 y 4 se cultiva en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero de ternera fetal al 10% 100U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina y 600 pg/ml de G418 (medio de selección ) a 37°C en una atmósfera humificada de C02 al 5% en aire. Para la preparación de la membrana, las células se recogen con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugan a 400 x g durante 5 minutos. El sedimento se suspende con PBS fría (4°C) que contiene pefabloc 1 Mm (fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenisulfonilo (AEBSF)) phosphoramidon 10 µ , Pepstain A1 µ? Elestatinal 10 µ?, antipain 100 µ?. Las células se lisan con un disruptor célular ultrasónico durante una sonicacion de 20 segundos. Después las mezclas célulares se centrifugan a 45,000 x g durante 30 minutos. Ei granulo se resuspende en tampon de ensayo (ácido 2- morfolinoetanosulfonico 10 mM ( ES)-KOH, ácido etilendiamina tetracetico 1 mM (EDTA), MgCI2 10 mM, pH 6.0) y se determina la concentración de proteina mediante el procedimiento de Bradford (ensayo bio-rad). Esta preparación de membrana se conserva a -80°C en el congelador hasta su uso en el ensayo de unión Ensayo de unión: Ensayo de unión a membrana Los ensayos de unión a membrana [3H]-PGE2 se realizan en la mezcla de reacción de MES/KOH 10Mm (pH 6.0), MgCI2 10 mi , EDTA 1 Mm [3H]-PGE2 1 nM (Amersham TRK 431 , 164 Ci/mmol), 2-10 µg de proteina de la fracción de membrana (transfectante EP1 , 2, 3 y 4/HEK293 de rata) y el compuesto de ensayo (el volumen total es 0.1 mi en placa de polipropileno de 96 pocilios). La incubación se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la separación del radioligando unido y libre mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Printed filtermat B, 1205- 404, fibra de vidrio, dobie espesor, tamaño 102 x 258 mm, wallace inc; prehumedecida en polietilenimina al 0.2%). Los filtros se lavan con tampon de ensayo y se determina [3H]-PGE2 residual unido al filtro mediante contador de centelleo liquido (1205) Betaplate™). La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica que se determina en presencia de PGE2 10 µ?.

Ensayo AMPc en tranfectante EP de rata Las células HEK293 que expresan los receptores EP4 de rata (células rEP4) se mantienen en DMEM que contienen FCS al 10% y 600 µ? ml de geneticina. Para recoger las células rEP4, el medio de cultivo se aspira y se lavan las células en matraces de 75 cm2 con 10 mi de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se añaden 10 mi más de PBS a las células y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células EP4 de rata se recogen con pipeteo y se centrifugan a 300 g durante 4 minutos. Las células se resuspenden en DMEM sin rojo neutral a una densidad de 5 x 105 células/ml. Las células (70 µ?) se mezclan con 70 µ? de DMEM (sin rojo neutral) que contiene IBMX 2 mM (inhibidor PDE), PGE2 1nM y compuestos de ensayo en tubos PCR, y se incuban a 37°C durante 10 minutos. La reacción se interrumpe calentando a 100°C durante 10 minutos con un ciclador térmico. La concentración de AMPc en las mezclas de reacción se determina con el kit SPA cAMP (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Referencia: Eur. J. Pharmacol. 340( 997) 227-241. La capacidad de los compuestos para actuar como antagonistas del receptor EP4 se pueden medir de acuerdo con procedimientos establecidos, particularmente loe descritos en los documentos mencionados anteriormente en este documento. Los compuestos antagonistas del receptor EP4 adecuados de la presente invención pueden prepararse como se describe anteriormente en este documento o en las referencias de la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente, que se ilustran por medio de los siguientes ejemplos e intermedios no limitantes. Los siguientes ejemplos ilustran la praparacion de antagonista del receptor EP4 descritos en el documento WO-A-02/32900: EJEMPLO 1 2-etií-5,7-dimetil-3-(4-(2-r((r(4- metilfenil)suifonillamino}carbonil)aminoletil>fenil)-3H imidazof4,5b1piridina Etapa 1. 4,6-dimetil-3-nitro-2(1 H)-piridinona Una mezcla de nitroacetato de etilo (80.0 g 601 mmol) en hidroxido amónico (NH3 al 25% en agua, 400 mi) se agito a temperatura ambiente durante 3 dias y después la solución se concentro por secado al aire. El residuo se disolvió en agua (450 mi). A la solución se le añadió 2,4- pentanodiona (73.1 g, 730 mmol), piridina (16.2 mi, 200 mmol) y ácido acético (11.4 mi, 200 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 dias más. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida dando 35.0 g (35%) del compuesto del título en forma de solidos amarillos: 1H-R N (DMSO-d6) d 12.44(1H, s.a), 6.06 (1H, s) 2.19 (3H, s).

Etapa 2. 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina Una mezcla de 4,6-dimetil-nitro-2(1 H)-piridinona (etapa 1 , 10. Og, 29.7 mmol) en oxicloruro de fosforo (35 mi, 187.3 mmol) se agitó a 95°C durante 3 horas, después se enfrió a 45°C. La cantidad en exceso de oxicloruro de fósforo se retiró por destilación a presión reducida a 45°C. El residuo se enfrio a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (75 mi). La solución resultante se enfrio a 0°C y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2N (50 mi) a la solución. La fase orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico 2N (4x 25 mi), NaOH acuoso 2N (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentro a presión reducida dando 10.0 g (90%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: H- RMN (CDCI3) d 7.07 (1 H, s) 2.56 (3H, s) 2.35 (3H, S).

Etapa 3. 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino1fenil)etanol Una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2, 1.3 g 7.0 mmol) y alcohol de 4-aminofeniletilo (1.4 g 10.2 mmol) se introdujo en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 150°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ) produciendo 1.6 g (80%) del compuesto del título en forma de solidos naranjas: 1H-RMN (CDCI3) d 9.55 (1 H, s.a) 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (2Hf d, J=8.4 Hz), 6.52 (1 H, s), 3.84 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85 (2H, t, J=6.4 Hz) 2.54 (3H, s) 2.42 (3H, s).

Etapa 4. 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridininaminolfenil)etanol. A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 3, 1.6g, 5.6 mmol) en acetato de etilo (15ml) se le añadió Pd al 10%-C (160 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmosfera de hidrogeno. El catalizador de paladio se retiro por filtración y se lavo con etanol (100ml). El filtrado se concentro a presión reducida produciendo 1.3 g (92%) del compuesto del título en forma de solidos amarillos pálido: H-RMN (CDCI3) d 7.10 (4H, s), 6.61 (1 H, s) 3.81 (2H, t, J=6.4 Hz) 2.80 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s).

Etapa 5. propionato de 2-f4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-¡midazof4.5- b1piridin-3-il)fenil1etilo A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimet¡l-2-pirid¡nil)amino]fen¡l}etanol. (etapa 4,1.3 g, 5.1 mmol) en tolueno (30 mi) se le añadió gota a gota cloruro de propionilo (990 mg, 10.7 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavo con NaOH acuoso 2N (50ml) y salmuera (50 mi), después se seco (MgSO ). La retirada del solvente dio .8 g (cuant.) del compuesto del título en forma de solidos de color pardo: 1H-RMN (CDCI3) d 7.41 (2H, d , J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d,J=8.4 Hz) 6.90 (1 H,s), 4.37 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.04 (2H,t, J=6.9 Hz), 2.82 (2H, c, J=7.6 Hz), 2.65 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.35 (2H , c, J=7.6 Hz) 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz) 1.14 (3H, t, J=7.6Hz).

Etapa 6. 2-| -(2-etil-5 ,7-dimetil-3H-imidazor4.5-b1piridin-3- iOfeniHetanol A una solución de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5, 1.75 g, 5.1 mmol) en metanol/THF (v/v, 1 :1 , 28 mi) se le añadió LiOH acuoso 4 N (4.6 mi, 18.4 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentro. El residuo se disolvió en agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavo con salmuera (50 mi) se seco (MgSO4) y se concentro. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobra gel de sílice eluyendo con hexano/acetano de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 0:1 ) produciendo 1.3g (86%) del compuesto del título en forma de solidos de color pardo claro: 1H-RMN (CDCI3) d 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz) 6.91 (1 H, s) 3.81-3.75 (2H, m) 3.47 (1 H, s,a) 2.92 (2H, t ,J=6.9 Hz) 2.81 (2H, c, J=7.6 Hz) 2.66 (3H, s) 2.51 (3H, s), 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz).

Etapa 7. 3-r4-(2-cloroetinfenin-2-etil-5J-dimetil-3H-imidazof4.5-blpiridina A una solución de_2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4.5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6, 2.2g 7.4 mmol) en tolueno (40 mi) se le añadió cloruro de tionilo (2.0 mi, 23.6 mmol) y la mezcla resultante se agito a 80°C durante 3 horas. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo hexano/acetano de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 1 :1 ) produciendo 2.1 g (90%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.41 (2H, d J=8.4 Hz) 7.35 (2H d J=8.4 Hz) 6.90 (1 H, s), 3.78 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.83 (2H, c, J=7.6 Hz) 2.71 (3H, s) 2.54 (3H, s), 1.28 (3H,t, J=7.6 Hz).

Etapa 8. azida de 2-f4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazoí4.5-blpiridin- 3-il)fenillet¡lo A una solución agitada de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil- 3H-imidazo[4.5-b]piridina (etapa 7, 2.8g, 9.0 mmol) y Kl (1.5 g, 9.0 mmol) en DMF (50 mi) se le añadió azida sódica (1.2g , 18.0 mmol) y después la mezcla resultante se agito durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavo con agua (50 mi) y salmuera (50ml), después se seco (Na2S04). Después de la retirada del solvente, el producto en bruto se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetano de etilo (1 :1) produciendo 2.35g (85%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDC ) d 7.41 (2H, d,J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d,J=8.4 Hz) 6.90 (1 H, s) 3.59 (2H , t J=7.1 Hz) 2.99 (2H, t, J=7.1 Hz) 2.83 (2H, c, J=7.6 Hz) 2.65 (3H, s) 2.52 (3H, s) 1.27 (3H, t, J=7.6 Hz).

Etapa 9. 2-r4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3- Ofenil etilami'na A una solución de azida de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 8, 2.35g 7.3 mmol ) en metanol (50ml) se le añadió Pd al 0%-c (200 mg). La mezcla resultante se agito durante 4 horas en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla se filtro a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (100:5:1 ) produciendo 2.01 g (94%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz) 6.90 (1 H, s) 3.05 (2H, t, J=7.3 Hz) 2.88-2.78 (4H, m) 2.65 (3H, s) 2.51 (3H, s) 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz).

Etapa 10. 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-(2-r((f(4-metilfenil)sulfoninamino}carbonil)amino1etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b1piridina A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4I5-b]piridin- -il)fenil]etilamina (etapa 9, 1.2 g, 4.0 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (805 mg, 4.0 mmol). La mezcla resultante se le agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la retirada del solvente, el residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre el gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1) produciendo 1.1 Og (56%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.85 (2H, d, J=8.2 Hz) 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz) 7.23 (32H, d, J=8.4 Hz) 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz) 6.91 (1 H, s) 6.12 (1 H, s,a) 3.55- 3.46 (2H, m) 2.85 (2H, t, J=6.3 Hz) 2.74-2.64 (5H, s) 2.41 (3H, s) 1.21 (3H, t, J=7.6Hz).

EJEMPLO 2. TEg 42,CJ-23,4231 2-etíl-4,6-dimetil-1-(4-f2-f(fff4- metilfenil)sulfoninam¡no>carbonil)amino]etil>fenil)-1H- imidazor4,5c1pir¡dina Etapa 1. 2-{4- 2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino1fenil}etanol El compuesto del título se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (Tanaka, A.;y col. Med. Chem., 1999, 41 ,4408) y alcohol de 4-aminofeniletino. 1H-RMN (CDCI3) d 8.74 (1 H, s.a,) 7.31 (2H d, J=8.2 Hz) 7.18 (2H, d, J=8.2 Hz) 6.68 (1 H, s) 3.95-3.89 (2H, m) 2.91 (2H, t, J=6.6 Hz) 2.72 (3H, s) 2.36 (3H, s).

Etapa 2. 2-(4-f(3-amino-216-dimetH-4-piYidinil)aminolfenií)etanol El compuesto del título se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6- dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1 ). 1H-RMN (CDCI3) d 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz) 6.76 (1 H, s) 5.82 (1 H, s,a) 3.87 (2H, t, J=6.4 Hz) 3.18 (2H, s, a) 2.85 (2H, t, J=6.4 Hz) 2.44 (3H, s) 2.35 (3H, s).

Etapa 3. propionato de 2-f4-(2-etil-4,6-dimetil- H-imidazor4,5-c]piridin-1 -il)fenil]etilo Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-d¡metil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2, 2.4 g 9.3 mmol), anhídrido propionico (13 ml, 101 mmol) y ácido propionico se agitó a 20°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyo con NaOH acuoso 2 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (elución en gradiente de 20:1 a 10:1 ) produjo 2.3 g (69% del compuesto del título en forma de un aceite pardo: 1H-RMN (CDCI3) d 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.27 (2H, d, J=8.2 Hz) 6.72 ( H, s) 4.38 (2H, t, J=6.9 Hz) 3.07 (2H, t, J=7.1 Hz) 2.88 (3H, s) 2.82 (2H, c, J=7.6 Hz) 2.56 (3H, s) 2.36 (2H, c, J=7.6 Hz) 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz) 1.15 (3H, t, J=7.7 Hz).

Etapa 4. 2-r4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazof4,5-c1piridin-1- iQfenirietanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 1 a partir de propionato de 2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 3) H-RMN (CDCI3) d 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.26 (2H, d, J=8.1 Hz) 6.73 (1H, s) 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz) 3.01 (2H, t; J=6.4 Hz) 2.88 (3H, s) 2.81 (2H, c, J=7.5 Hz) 2.54 (3H, s) 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz).

Etapa 5. 1-f4-(2-cloroetil)fen¡n-2-etil-4.6-dimetil-1 H-imidazof4.5-cjpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4.5-c]pir¡din-1-il)fenil]etanol (etapa 4). CCF Rf = 0.1 (acetato de etilo) Etapa 6. 1-r4-(2-azidoetil)fen¡n-2-etil-4.6-dimetil-1 H-imidazoí4.5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2- cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1 H-im¡dazo[4,5-c]pir¡d¡na (etapa 5). H-RMN (CDCI3) d 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.29 (2H, d, J=7.7 Hz) 6.72 ( H, s) 3.62 (2H, t, J=6.9 Hz) 3.02 (2H, t, J=6.9 Hz) 2.88 (3H, s) 2.81 (2H, c , J=7.4 Hz) 2.56 (3H, s) 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz).

Etapa 7. 2-r4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazor4.5-c1pirídin-1-il)fen¡netilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4.5-c]piridina (etapa 6). 1H-RMN (CDCI3) d 7.42 (2H, d, J=8.2 Hz) 7.26 (2H, d, J=8.4 Hz) 6.73 (1 H, s), 3.08 (2H, t, J=6.9 Hz) 2.90-2.78 (4H, m) 2.88 (3H, s) 2.56 (3H, s) 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz) Etapa 8 2-etil-4.6-dimetil-1-(4-(2-f((r(4-metilfenil)sulfoninamino1etil}fenil)-1 H-imidazor4,5-clpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 H-imidazo[4.5-c]piridin-1-il)fen¡l]etilamina (etapa 7). Pf 143°C EM (IEN) m/z 492.12 (M + H)+; H-RMN (CDCI3) d 7.77 (2H, d, J=8.3 Hz) 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.20 (2H, d, J=8.4Hz) 6.77 (1H, s) 3.58-3.51 (2H, m) .92 (2H t, J=7.0 Hz) 2.89 (3H, s) 2.79 (2H, c, J=7.5 Hz) 2.53 (3H, s) 2.38 (3H, s) 1.28 (3H, t, J=7.5 Hz). Los siguientes ejemplos ilustran la praparacion de antagonista del receptor EP4 descritos en la solicitud de Estados Unidos N° US60/500 31 : EJEMPLO 1 Acido 4-f({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)metinbenzoico Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoronicotinico (2.61 g, 14.9 mmol) 4-fluorofenol (2.02 g, 18 mmol), carbonato potásico (4.56 g, 33 mmol), bronce de cobre (21 mg, 3.3 mmol) y yoduro cuproso (230 mg, 1.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mi) se calentó a reflujo en un baño de aceite durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtro a travez de una capa de celite. El filtrado se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y ácido clorhídrico 2N (200 mi). La fase orgánica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos combinadosse lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (sulfato sódico). Después de la retirada del solvente, el aceite residual se disolvió en metanol (50 mi). A la solución se le añadió ácido clorhidrico concentrado (1 mi) y la mezcla se calentó a refujo durante 4 horas. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo sepurifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (150 g) eluyendo el hexano/acetano de etilo (3/1 ) produciendo 2.63 g (67%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.11 (1 H, d, J=3.1 Hz) 8.02 (1 H, dd, J=7.7, 3.1 , Hz) 7.11-7.07 (4H, m) 3.96 (3H, s) EM (IEN) m/z 266 (M+H)+.

Etapa 2. Ácido 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotinico A una solución agitada de 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotinato de metilo (etapa 1 , 2.63 g, 9.9 mmol) en metanol (50 mi) se le añadió una solución acuosa de hidrixido sódico 2N (10 mi). La mezcla de reacción se agito a 40°C durante 3 horas. Después de enfriarse, el valor del pH se ajusto a 4.0 por adición de ácido clorhidrico 2N. La mezcla se diluyo con agua (100 mi) y se extrajo con diclorometano (100 mi x 3). La fase orgánica combinada se lavo con salmuera (100 ml), se seco (sulfato sódico) y se encontró produciendo: 2.26 g (91%) del compuesto del tittulo en forma de solidos blanquecinos: H-RMN (CDCI3) d 8.25 (1H, dd, J=7.5, 3.1 , Hz) 8.16 (1H, d, J=3.1 Hz) 7.16-7.13 (4H, m) EM (IEN) m/z 252 ( +H)+ Etapa 3. 4-f({r5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)pir¡din-3- il1carbonil)amino)metillbenzoato de metilo A una solución agitada de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 2, 300 mg, 1.2 mmol) y clorhidrato de 4-(aminometil) benzoato de metilo (284 mg, 1.4 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimina (EDCI) (670 mg, 3.5 mmol) hidrato de -hidroxibenzotriazol (HOBT) (368 mg, 2.4 mmol) y trietilamina (3 ml). Después de agitrase durante una noche, la reacción se inactivo por adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo restante se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con hexano/acetano de etilo (3/1 ) produciendo 407 mg (85%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.39 (1 H, dd, J=8.3, 3.1 , Hz) 8.28 (1 H, s, a) 8.05 (1 H, d, J=3.1 Hz) 8.01 (2H, d, J=8.01 Hz) 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.17- 7.05 (4H, m) 4.76 (2H, d, J=5.9 Hz) 3.91 (3H, s); EM (IEN) m/z 399 (M+H)+, 397 ( -H)-.

Etapa 4. Ácido 4-|"({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)metinbenzoico.

Una solución agitada de 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (etapa 3, 407 mg, 1.02 mmol) en metanol (10 mi) se le añadió una solución acuosa de hidroxido sódico 2 N (2 mi). La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporo. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y ácido clorhídrico 2N (100 mi). La fase orgánica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. Los residuales se recristalizaron en acetato de etilo produciendo 248 mg (64%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1 H-RMN (CDCI3) d 8.40 (1 H, dd, J=8.3, 3.1 Hz) 8.30 (1H, s, a) 8.09-8.04 (3H, m) 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.17-7.06 (4H, m) 4.79 (2H, d, J=5.9 Hz); EM (IE) m/z 384 (M+), (IEN) m/z 385 (M+Z)+, 383 (M-H)-.

EJEMPLO 2 Acido 4-G1 -({f5-f luoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)etil]benzoico Etapa 1. N-ri-(4-bromofen¡n6tiH-5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nocotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2- (4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 2 del ejemplo 1 ) y [1-(4-bromofenil)etil]amina: H-RMN (CDCI3) d 8.31 (1 H, ddd, J=8.2, 3.1 , 0.9, Hz) 8.14 (1 H. d, J=7.2 Hz) 8.03 (1 H, dd, J=3.1 , 1.1 Hz) 7.45 (2H, dd, J=7.0, 0.9 Hz) 7.25- 7.09 (6H, m) 5.28 (1 H, de, J=7.2, 7.0 Hz) 1.57 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 433 (M +H)+, 431 (M-H)-.

Etapa 2. 4-[1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbon¡l>amino)etinbenzoato de metilo Una mezcla de N-[1-(4-bromofenil)etil]-5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nocotinamida (etapa 1, 398 mg, 0.92 mmol), 1.3-bis(difenilfosfino)-propano (38 mg, 0.09 mmol), acetato de paladio (II) (21 mg, 0.09 mmoi) trietilamina (0.38 ml, 2.76 mmol) N, N-dimetilformam¡da (6 ml) y metanol (4 ml) se agito a 80°C durante 16 horas en una atmosfera de monóxido de carbono. Después de enfriar a una temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con éter (100 ml) y se lavo conagua (60 ml x 3). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetano de etilo (2:1 ) produciendo 296 mg (78%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.32 (1 H, dd, J=8.1 , 3.1 Hz) 8.21 (1 H, d, 3=7.3 Hz) 8.04-7.99 (3H, m) 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz) 7.27-7.13 (4H, m) 5.38 (1 H, dc; J=7.3, 6.9 Hz) 3.90 (3H, s) 1 .60 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 4 1 (M-H)-.

Etapa 3. ácido 4-f1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-incarbonil>amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[1-({[5-fIuoro-2-(4-fluorofenoxi)pirid¡n-3-il]carbonil}amino)eti!]benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.23 (1 H, dd, 3=3.1 , 1.3 Hz) 8.02 (1 H, ddd, J=7.9, 3.1 , 1 .3 Hz) 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz) 7.52 (2H, ,d, J=7.5 Hz) 7.30-7.24 (4H, m) 5.18 (1 H, dc, J=7.9, 7.0 Hz), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 399 (M+H) +, 397 (M-H)-.

EJEMPLO 3 Acido 4-f 1 -({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- illcarbonil}amirio)propinbenzoico Etapa L 4-f1-(([5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)p¡r¡din-3- ¡ncarbonil}amino)propil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxl) nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1) y 4-(1-aminopropíl)benzoato de metilo: H-RMN (CDCI3) d 8.33-8.26 (2H, m) 8.05-7.99 (3H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.15 (4H, m), 5.15 (1 H, c, J=7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 1.92 (2H, de, J=7.3, 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3 Hz); EM (IEN) m/z 427 (M+H)+, 425 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 4-ri-((r5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)p¡rid¡n-3- ¡ncarbonil)amino)propinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)propil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.97 (1 H, d, J=8.0 Hz) 8.23 (1H, d, J=2.9 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=7.9, 3.1 Hz) 7.86 (2H, d, J=8.3 Hz) 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz) 7.30-7.21 (4H, m) 4.96 (1 H, c, J=7.7 Hz) 1.77 (2H, dc, J=7.7, 7.2 Hz) 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)" EJEMPLO 4 Acido 4-f 1 -({f5-fluoro-2-(4-f luorofenoxi)pirídin-3-mcarbonil}amino)-1 ¦ metiletillbenzoico Etapa L 4-[1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)-1-metiletinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 5-fIuoro-2-(4- fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1 ) y 4-(1-amino-1-metiletil) benzoato de metilo (EP 29320): 1H-RMN (CDCI3) d 8.33 (1 H, s,a) 8.24 (1 H, dd, J=8.2, 3.1 Hz) 8.04-7.99 (3H, m) 7.51 (2H, dd, J=6.7, 1.9 Hz), 7.18-7.16 (4H, m) 3.90 (3H, s) 1.80 (6H, s); EM (IEN) m/z 427 (M+H)+, 425 (M-H)-.

Etapa 2. Acido 4-f1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-¡ncarbonil)amino)-1-metiletinbenzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[1-({[5-fluoro-2- (4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)-1 -metiletiljbenzoato de metilo (etapal ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.82 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.00 (1 H, dd, J=7.9, 3.1 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57, d, J=8.4 Hz), 7.29-7.27 (4H, m), 1.65 (6H, s); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 4 1 (M-H)-.

EJEMPLO 5 Acido 4-r(1S)-1-((r5-fluoro-2- 4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil)amino)etinbenzoico Etapa 1. r(1S)-1-(4-bromofenil)etincarbamato de terc-butilo Una mezcla de [( S)-1-(4-bromofenil)etil]amina (10.000 g , 50.0 mmol) y dicarbonato de di terc-butilo (11.45 g, 52.2 mmol), trietilamina (7.66 mi, 55.0 mmol) en diclorometano (200 mi) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con diclorometano (500 mi) y se lavo con ácido clorhidrico 1 M (300 mi), una solución acuosa de hidrogeno carbonato sódico saturado (300 mi) y salmuera (300 mi). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presión redicida. El residuo se lavo con hexano frió produciendo 14.73 g (98%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.47-7.42 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4 5.30 (2H, s, a), 1.41 (12H, s, a).

Etapa 2. 4-í'(1S)-1-r(terc-butoxicarbonil)amino1etil)benzoato de metilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato de tere-butilo (etapa 1 , 14.73 g, 49.1 mmol), 1.3-bis(difenilfodfino)-propano (2.03 g, 4.91 mmol), acetato de paladio (II) (1.10 g, 4.91 mmol), trietilamina (20.5 mi, 147 mmol), N,N-dimetilformamida (120 mi) y metanol (180 mi) se agito a 80 °C durante 16 horas en una atmosfera de monóxido de carbono. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con éter (800 mi) y se lavo con agua (500 mi x 3). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetano de etilo (5:1 ) produciendo 12.83 g (94%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02-7.99 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.83 (2H s, a), 3.91 (3H, s), 1.46-1.42 (12H, m).

Etapa 3. clorhidrato de 4-r(1 S)-1-aminoetil1benzoato de metilo Se trato 4-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (12.83 g, 45.9 mmol) con ácido trifluorocetico (100ml) y diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la retirada del solvente, el residuo se diluyo con una solución de cloruro de hidrogeno al 10% en metanol (100ml). La mezcla se concentro a presión reducida y el residuo se lavo con acetato de etilo dando 9.40 g (95%9) del compuesto del título en forma de solidos blancos: H-RMN (DMSO-d6) d 8.67 (2H, s, a) 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.68 (2H , d, J=8.4 Hz) 4.49 (1 H, c, J=6.9 Hz) 3.87 (3H, s) 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 4. 4-r(1S)-1- r5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- ¡ncarbonil)amino)et¡l]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de 5-fluoro-2-(4- fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1 ) y ciohidrato de 4-[(1 S)-1- aminoetil] benzoato de metilo (etapa 3): 1 H-RMN (CDC ) los datos del ejemplo compuesto del título fueron idénticos a los del racemato (etapa 2 del ejemplo 2); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.

Etapa 5. ácido 4-f(1S)-1-((r5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-incarbonil)amino)etinbenzoico El compuesto de! título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)pir¡din-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 4): 1 H-RMN (DMSO-d6) los datos del compuesto del título fueron idénticos a los del racemato (etapa 3 del ejemplo 2); EM (IEN) m/z 399 (M+H)+, 397 (M-H)-.

EJEMPLO 6 Acido 4-r(1S)-1-({r5-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amíno)etinbenzoico Etapa . ácido 5-fluoro-2-(-fluorofenoxi)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 & 2 del ejemplo 1 a partir de ácido 2-hidrixi-5-fluoronicotinico y 3-fluorofenol: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.37 (1 H, m), 8.23-8.15 (1 H, m), 7.49-7.35 (1 H, m), 7.10-6.90 (3H, m).

Etapa 2. 4-r(1S)-1-((r5-fluoro-2-(3-fiuorofenoxi)piridin-3-¡l1carbon¡l)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2-(-fluorofenoxi) nicotínico (etapal ) y clorhidrato de 4-[( S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 5): 1H-R N (CDCI3) d 8.33 (1 H, dd, J=8.2, 3.1 Hz), 8.12-7.98 (4H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.05-6.89 (3H, m), 5.36 (1H, m), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 3. ácido 4-[(1S)-1-({[5-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)pir¡din-3-incarbonil}amino)etil]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)piridin3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 8.34 (1 H, dd, J=8.2, 3.1 Hz), 8.14-8.02 (4H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27-6.89 (3H, m), 5.36 (1 H, m), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 399 (M+H)+, (M-H)-.

EJEMPLO 7 Acido 4-f({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)pirídin-3-incarbonil>amino)met¡í -3- metilbenzoico Etapa 1. 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- il1carbonil}amino)met¡n-3-metílbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejempiol a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1) y 4-(aminometil)-3-metilbenzoato de metilo (WO 0324955): H-RMN (CDCI3) d 8.36 (1 H, dd, J=8.2, 3.1 Hz), 825-8.18 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J=3.1 Hz) 7.85-7.81 (2H, m), 7.37(1 H, d, J=7.4 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 4.73 (2H, d, J=5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, s); E (IEN) m/z 413 (M+H)+, 4 1 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 4-f((f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-incarbonil)amino)met¡n-3-metilbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa del ejemplo 1 a partir de_4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)metil]-3-metilbenzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-R N (DMSO-d6) d 9.05 (1 H, t, J=6.1 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.1 , 3.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J= 7.9 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.31-7.25 (4H, m), 4.54 (2H, d, J=5.9 Hz), 2.36 (3H, s); EM (IEN) m/z 399 (M+H)+, 397 (M-H)-.

EJEMPLO 8 Acido 3-fluoro- 4-f({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil>amino)metinbenzoico Etapa 1. 3-fluoro- 4-r((r5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- il1carbonil}amino)metinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2- (4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1) y 4-(aminometil)-3-fluorobenzoato de metilo (WO 9926923): 1H-RMN (CDCI3) d 8.45-8.33 (2H, m), 8.04 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.71 (1 H, dd, J= 10.5, 1.5 Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.17-7.12 (4H, m), 4.78 (2H, d, J=6.1 Hz) 3.91 (3H, s); EM (IEM) m/z 417 (M+H)+, 415 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 3-???G?-4-G((G5-???G?-2-(4-???G???????)??p ??-3-illcarbonil>amino)metil]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-[({[5-fluoro-2-(4- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSOd6) d 9.14 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.11 (1 H, dd, J=8.3, 3.1 Hz), 7.72-7.53 (3H, m), 7.31-7.25 (4H, m), 4.62 (2H, d, J=5.9 Hz); EM (IEN) m/z 403 (M+H)+, 401 (M-H)-.

EJEMPLO 9 Acido 4-f({r5-fluoro-2-(4-fluorofenox¡)piVidin-3-¡ncarbonií}amíno)metin-2-- metilbenzoico Etapa L 4-f({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-incarbon¡l)amino)metin-2-metilbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 1 ) y 4-(aminometil)-2-metilbenzoato de metilo (WO0324955): H-RMN (CDCI3) d 8.38 (1 H, dd, J=8.1 , 3.1 Hz), 8.30-8.24 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.26-7.08 (6H, m), 4.71 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)-, Etapa 2. ácido 4-[(([5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)metill-2-metilbenzoico El compuesto del titulóse preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}am¡no)metil]-2-metilbenzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.10 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J=8.3, 3.3 Hz), 7.6 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.25 (6H, m), 4.54 (2H, d, J=5.9 Hz), 2.42 (3H, s); EM (IEN) m/z 399 (M+H)+, 397 (M-H)-.

El procedimiento sintético de los ejemplo 10-42 Los compuestos descritos a continuación en este documento se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: Etapa 1. 4-r({f2-cloro-5-fluoropiridin-3- iHcarbonil)amino)met¡r|benzoato de tere-butilo A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-fluoronicotinico (EP 634413 2.0 g, 10 mmol) y 4-(aminometil) benzoato de tere-butilo (WO 9950249, 1.65 g, 8 mmol) en diclorometano (25 mi) se le añadió sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.88 g, 15 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (1.53 g, 10 mmol) y trietilamina (5 mi). Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi). La fase orgánica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 2). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 mi), se sacaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (200 g) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (20/1 ) produciendo 2.39g (82%) de los compuestos del título en forma de solidos blancos: H-RMN (CDC ) d 8.33 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=7.9, 3.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (H, s, a), 4.70 (2H, d, J=5.9 Hz), 1.58 (9H, s) Etapa 2. ácido 4-[({[5-fluoro-2-(fenoxi-sustituido)piridin-3- il1carbonil)amino)metillbenzoico Una solución de fenol-sustituido (0.15 mmoi) se le añadió una solución de 4-[({[2-cloro-5-fluoropiridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 , 0.05 mmol) en tolueno (0.6 mi) y 2-terc-butilimino-2-dietilamino- ,3-dimetil-perhidro-1 ,3,2-diazafosforina sobre poliestireno (PSBEMP, 0.15 mmol). Después la mezcla se agito a 100°C durante una noche. A la mezcla resultante se le añadió AcOEt (0.5 mi) y HCI acuoso 0.5 N (0.5 mi). La fase orgánica se extrajo y se concentro al vacio. El producto en bruto se purifico por CLEM preparativa (XTerra® C18, 20 x 50 mm) eluyendo con H20/MeOH/HC02H acuoso al 1 % (90/5/5 a 10/85/5). Después se añadió una solución de TFA-DCE (1-1 , 0.6 mi) al material purificado, la mezcla se dejo a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después, la mezcla se concentro al vacioproduciendo el producto deseado.

EJEMPLO 10 Acido 4-f{(r5-fluoro-2-(3-metoxi-5-metilfenoxi)piridin-3- ¡ncarbonil}amino)metil]benzoico EM IEN) observada m/z 411.01 (M+H)+ Masa exacta calculada para C22 H19 F N2 05: m/z 410.13 EJEMPLO 11 Acido 4-f{(f2-(2-clorofenoxi)-5-fluoropiridin-3- illcarbonil}amino)metil]benzoico EM (IEN) observada m/z 400.96 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H14 Cl F N2 04: m/z 400.06 EJEMPLO 12 Acido 4- (r2-(3-clorofenoxi)-5-fluoropiridin-3- incarbonil}amino)metil]benzoico EM (IEN) observada m/z 400.96 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H14 Cl F N2 04: m/z 400.06 EJEMPLO 13 Acido 4-r r2-(2.3-dihidro-1H-índen-5-iloxi)-5-fluoropiridin-3- incarbonH)aminometiHbenzoico EM (IEN) observada m/z 407.05 (M+H)+ Masa exacta calculada para C23 H19 F N2 04: m/z 406. 3 EJEMPLO 14 Acido 4-r({r2- bifenil-4-iloxí)-5-fluoropiridin-3- incarbonil amino)metinbenzoico EM (IEM) observada m/z 443.03 (M+H)+ Masa exacta calculada para C26 H19 Cl F N2 04: m/z 442.13 EJEMPLO 15 Acido 4-f({f2-(3-cloro-4-metilfenoxi)-5-fluoropiridin-3- incarbonil}amino)metil]benzoico EM (IEN) observada m/z 414.96 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H16 Cl F N2 04: m/z 414.08 EJEMPLO 16 Acido 4-f({[2-(3,5-difluorofenoxi)-5-fluoropiridin-3- il]carboniC}amino)rnetillbenzoico EM (IEN) observada m/z 402.97 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H13 F3 N2 04: m/z 402.08 EJEMPLO 17 4-r({f2-(4-c¡clopentíifenoxi)-5-fíuoropiridin-3 il]carbonil>amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 435.05 (M+H)+ Masa exacta calculada para C25 H23 F N2 04: m/z 434.16 EJEMPLO 18 Acido 4-f{(r5-fluoro-2-(3-metoxifenoxi)piridin-3- il1carbonil)amino)metiHbenzoico EM (IEN) observada m/z 397.01 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H17 F N2 05: m/z 396.11 EJEMPLO 19 Acido 4-f{(f5-fluoro-2-fenoxipiridin-3-incarbonil}amino)metil1benzoico EM (IEN) observada m/z 367.01 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H15 F N2 04: m/z 366.1 EJEMPLO 20 Acido 4-r{(f5-fluoro-2-(2-fluorofenoxi)piridin-3- incarboni>}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 385.02 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H14 F N2 04: m/z 384.09 EJEMPLO 21 Acido 4-f{([2-f4-(benciloxi)fenoxn-5-fluoropiridin-3- incarbon¡l)am¡no)metil]benzoico EM (IEN) observada m/z 473.04 (M+H)+ Masa exacta calculada para C27 H21 F N2 05: m/z 473.14 EJEMPLO 22 Acido 4-r{(r5-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- incarbonil}amino)metil1benzoico EM (IEN) observada m/z 385.02 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H14 F2 N2 04: m/z 384.09 EJEMPLO 23 Acido 4-f{(f2-(3-etinilfenoxi)-5-fluoropiridin-3- illcarbonil>amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 390.98 (M+H)+ Masa exacta calculada para C22 H15 F N2 04: m/z 390.1 EJEMPLO 24 Acido 4-f((f2-(2-cloro-5-metilfenoxi)-5-fluoropiridin-3- ilícarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 414.96 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H16 Cl F N2 04: m/z 414.08 EJEMPLO 25 Acido 4-f r2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)-5-fluoropiridin-3- incarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 418.95 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H13 F3 N2 04: m/z 402.08 EJEMPLO 26 Acido 4-f{(r2-(2.6-difluorofenoxi)-5-fluoropiridin-3- ¡ncarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 402.97 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H13 F3 N2 04: m/z 402.08 EJEMPLO 27 Acido 4-r{(f2-(3-et¡lfenoxi)-5-fluoropiridin-3- incarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 395.06 (M+H)+ Masa exacta calculada para C22 H19 F N2 04: m/z 394.13 88 EJEMPLO 28 Acido 4-r{(f2-(3,4-difluorofenoxi)-5-fluoropírid¡n-3- ¡ncarbon¡l}amino)metil1benzoico EM (IEN) observada m/z 402.97 (M+H)+ Masa exacta calculada para C20 H13 F3 N2 04: m/z 402.08 EJEMPLO 29 Acido 4-r{(r5-fluoro-2-r3-(trifluorometoxi)fenoxnpir¡din-3- ií]carbonit}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 451.00 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H 4 F4 N2 05: m/z 450.08 EJEMPLO 30 Acido 4-f{(r5-fluoro-2-(4-fluoro-3-metilfenoxi)piridin-3- íl]carbonil)amino)metillbenzoico EM (IEN) obsevada m/z 399.02 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H 6 F2 N2 04: m/z 442.13 EJEMPLO 31 Acido 4-rí(r2-(bifenil-3-iloxi)-5-fluorop¡ridin-3- incarbonil}amino)met¡nbenzoico (IEN) observada m/z 443.03 (M+H)+ Masa exacta calculada para C26 H19 F N2 04: m/z 442.13 EJEMPLO 32 Acido 4-r{(f5-fluoro-2-(3-metilfenoxi)pir¡din-3- illcarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 381.00 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H17 F N2 04: m/z 380.12 EJEMPLO 33 Acido 4-f(([2-(3-acetilfenoxi)-5-fluoropiridin-3- iflcarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 409.00 ( +H)+ Masa exacta calculada para C22 H17 F N2 05: m/z 408.11 EJEMPLO 34 Acido 4- (r5-fluoro-2-(2-naftiloxi)piridin-3- incarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 417.03 (M+H)+ Masa exacta calculada para C24 H17 F N2 04: m/z 416.12 EJEMPLO 35 Acido 4-f{(f5-fluoro-2-(1-naftiloxi)pirid¡n-3- incarbonit}amíno)metitlbenzorco EM (IEN) observada m/z 417.03 (M+H)+ Masa exacta calculada para C24 H16 F N2 04: m/z 416.12 EJEMPLO 36 Acido 4-(r({2-f(4-cloro-1-naftíl)oxi1-5-fluoropirídin-3- il}carbonil}amino1)metil)benzoico EM (IEN) observada m/z 450.98 (M+H)+ Masa exacta calculada para C24 H16 Cl F N2 04: m/z 450.08 EJEMPLO 37 Acido 4-f{(f2-(3-benzoilfenoxi)-5-fluoropiridin-3- ¡llcarbonil)amino)met¡nbenzoico EM (IEN) observada m/z 471.03 (M+H)+ Masa exacta calculada para C27 H19 F N2 05: m/z 470.13 EJEMPLO 38 Acido 4-fflF5-fluoro-2-(2-metiIfenoxi)pmdin-3- ¡ncarbonil}amino)metillbenzoico EM (IEN) observada m/z 381.00 (M+H)+ Masa exacta calculada para C21 H17 F N2 04: m/z 380.12 EJEMPLO 39 Acido 4-r({f5-fluoro-2-(quinoíin-8-iloxi)piridin-3- il]carbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 418.01 (M+H)+ Masa exacta calculada para C23 H16 F N3 04: m/z 417.11 EJEMPLO 40 Acido 4-M{5-fluoro -2-r4-(2-metil-1.3-tiazoI-4-¡l)fenoxnpir¡din-3- ¡l)carbonii)amino1metil)benzoico EM (IEN) obsevada m/z 463.97 (M+H)+ Masa exacta calculada para C24 H18 F N3 04: m/z 463.10 EJEMPLO 41 Acido 4-{f({5-fluoro -2-r(5-fluoroquinolin-8-il)oxflpiridin-3- il}carbonil)amino1metil}benzoico EM (IEN) observada m/z 435.97 (M+H)+ Masa exacta calculada para C23 H15 F2 N3 04: m/z 431.1 EJEMPLO 42 Acido 4-[({f5-fluoro -2-(4-piridin-2-itfenoxi)piridin-3- ¡ncarbonil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 444.00 (M+H)+ Masa exacta calculada para C25 H18 F N3 04: m/z 443.13 EJEMPLO 43 Acido 4-r({r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- iHcarbonil}amino)metinbenzoico Etapa . 4-[({f5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- incarbon¡l)amino)metillbenzoato de metilo A una solución agitada de ac¡do-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (EP 1229034, 150 mg, 0.56 mmol) clorhidrato de 4-(aminometil) benzoato de metilo (136 mg, 0.67 mmol) y trietilamina (0.31 mi, 2.24 mmol) en diciorometano (8 mi) se le añadió tetrafluoroborato de 2-bromo-2-etilpiridinio (230 mg, 0.84 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diciorometano (50 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 1 (30 mi), una solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (30 mi) y salmuera (30 mi). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetano de etilo (2:1 ) produciendo 55 mg (67%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.59 (1 H, dd, J=2.6, 0.9 Hz) 8.26-8.17 (1 H, m) 8.13 (1 H, dd, J=2.9, 0.9 Hz) 8.00 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.15-7.07 (4H, m) 4.76 (2H, d, J=5.9 Hz) 3.90 (3H, s); EM (IEN) m/z 415 (M+H)+, 413 (M-H)- Etapa 2. ácido 4-[({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il1carbonil}amino)met¡nbenzoico Una mezcla de 4-[({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)met¡l]benzoato de metilo (etapa 1 , 154 mg, 0.37 mmol) tetrahidrofurano (2 ml), metanol (2 ml) e hidrixido sódico 2 M (2ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vertió an ácido clorhidrico 1 M (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo. El residuo se purifico por CCF [diclorometano/acetato de etilo (1 :2)] dando 98 mg (66%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.13 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=2.6, 1.5 Hz), 8.22 (1 H, dd, J=2.6, 1.5 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.26 (4H, m), 4.60 (2H, d, J=6.0 Hz); EM (IEN) m/z 401 (M+H)+, 399 (M-H)-.

EJEMPLO 44 Acido 4-f(1S)-1-((r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)pir¡dín-3- illcarbonil}amino)metinbenzoico Etapa L Ácido 4-(Y1S)-1- (r(benciloxi)carboniHamino}metil)benzoico A una mezcla fria (0°C) de ácido 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoico (Chem. Eur. J 1999, 5, 1095-1105, 16.2 g, 98 mmol) y una solucio acuosa de hidroxido sódico 2N (100 mi) se le añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (20.5 g, 120 mmol) durante un periodo de 30 minutos seguido de adición mas solución acuosa de hidroxido sódico 2 N (70 mi). La mezcla de reacción se agito durante una noche a temperatura ambiente y después se acidifico a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtro, se laco con agua (100 mi) y después se seco al vacio produciendo 26 g (88%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.40-7.15 (7H, m) 5.12- 4.94 (3H, m) 4.82 ( H, s.a) 1.40 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 300 (M+H)+, 298 (M-H)-.

Etapa 2. 4-(('1S)-1-(f(benciloxi)carbonillam¡no)etil)benzoato de tere-butilo A una solución de ácido Ácido 4-((1S)-1-{[(benciloxi)carbonil]amino}metil)benzoico (etapa 1 , 3.7 g, 12.4 mmol) y cloruro bencil trietilamonico (3.0 g, 13 mmol) en N, N-dimetilacetamida (100 mi) se le añadió carbonato potásico anhidro (47 g, 340 mmol) seguido de 2-bromo-2-metilpropano (89 g, 650 mmol). La mezcla resultante se agito durante 24 horas a 55°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fria (500 mi) con agitación. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica se lavo con agua (300 mi) y salmuera (200 mi), se seco (sulfato sódico), y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con hexano/acetano de etilo (3/1 ) dando 3.48 g (79%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: H-RMN (CDCI3) d 7.95 (2?, d, J=8.3 Hz) 7.44-7.24 (7H, m) 5.15- 4.99 (3H, m) 4.88 (1 H, s.a) 1.58 (9H, s) 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz) Etapa 3. 4-í(1S)-1-aminoetíHbenzoato de tere-butilo A una solución agitada de 4-((1 S)-1-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)benzoato de tere-butilo (etapa 2, 3.48 g 9.8 mmol) en una mezcla de etanol (25 mi) y ácido acético (25 mi) se añadió paladio al 10%-carbono (400 mg). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas en atmosfera de hidrogeno. El catalizador de paladio se retiro por filtración y se lavo con etanol ( 00 mi). El filtrado se concentro a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (200 mi). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi) y se secaron (sulfato sódico), y se concentraron dando 2.02 g (93%) de los compuestos del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.22-4.12 (1 H, de, J= 7.3, 6.6 Hz), 1.80 (2H, s.a), 1.58 (9H, s), 1.38 (3H, d, J=6.6 Hz).

Etapa 4. 4-r(1S)-1-((r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3- ii]carbonil>amino)etil]benzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (EP 1229034) y 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de tere-butilo (etapa 3): H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1 H, s.a), 8.13 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.17-7.11 (4H, m), 5.36 (1 H, de, J=7.2, 7.0 Hz), 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.58 (9H, s); EM (IEN) m/z 415 (M+H)+.

Etapa 5. ácido 4-[(1S)-1-((r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)p¡r¡din-3-il]carbon¡l}amino)et¡nbenzoico Se añadió trifluoroacetico (10 mi) a una solución de 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de tere- butilo (etapa 4, 2.1 g, 4.3 mmol) en diclorometano (30 mi). La mezcla de reacción se agito temperatura ambiente hasta que el material de partida se consumió completamente (4 horas). El solvente y la mayor parte del ácido trifluoroacetico se retiraron a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometanol/metanol (20/1 ) y se cristalizo (acetato de etilo-eter diisoprpilico) dando 1.24 g (86%) del compuesto del título en forma de cristales blancos:pf 198.2°C; 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.16 (1 H, s.a), 8.14 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.07 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.19-7.12 (4H, m), 5.46-5.30 (1 H, m), 1.61 (3H, d, J=7.1 Hz); E (IEN) m/z 415 (M+H)+, 413 (M-H)".

EJEMPLO 45 Acido 4-f (1 S)-1 -K(5-cloro-2-( 3-(1.3-t¡azol-2-il)fenoxnpmdin-3- il}carbonií)amino1etil}benzoico Etapa L 4-((1 S)-1 -(r(2.5-dicloropiridin-3- il)carbonillamino)etil)benzoato de tere-butilo A una solución agitada de ácido 2,5-dicloronicotinico (Syn. Común. 1989, 19, 553-9, 1.92 g, 10 mmol) y 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de tere-butilo (ejemplo 44 etapa 3, 2..02 g, 9.1 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadieron sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.59 g, 13.5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (2.07 g, 13.5 mmol) y trietilamina (4 mi). Después de agitarse durante una noche, la reacción se inactivo por adición de una sola solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (100 mi). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo restante se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g)eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (20/1 ) produciendo 2.51 g (70%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.41 (1 H, d. J=2.6 Hz), 8.09 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.81 (1 H, d, J=7.2 Hz), 5.33 (1 H, de, J=7.2, 7.0 Hz), 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.58 (9H, s).

Etapa 2. 4-(( S)-1-r((5-cloro-2-(3-(1.3-tiazol-2-il)fenoxnpir¡din-3- ¡l)carbonil)amino1etil}benzoato de tere-butilo Una mezcla de 4-((1 S)-1 -{[(2,5-dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}etil)benzoato de tere-butilo (etapa 1 , 178 mg, 0.45 mmol), 3-(1 ,3-tiazol-2-il)fenol (DE 2130709, 162 mg, 0.91 mmol) y 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1.3-dimetilperhidro-1 ,3,2-diazafosforina (BEMP, 217 ul, 0.75 mmol) en tolueno (2 mi) se agito a 110°C durante 5 horas. Después de la retirada del solvente, el residuo se eluyo sobre gel de sílice en una columna corta (hexano/acetano de etilo (4/1)) produciendo 259 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de solido blanco: 1H-RMN (CDCI3) d 8.57 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.15-8.11 (2H, m), 7.97-7.94 (2H, m), 7.90-7.83 (3H, m), 7.58-7.38 (3H, m), 7.34-7.20 (2H, m), 5.42-5.32 (1 H, m), 1.61-1.57 (12H, m); EM (IEN) m/z 536 (M+H)+, 534 (M-H)\ Etapa 3. ácido 4-{(1S)-1-í«5-cloro-2-(3-(1.3-t¡azol-2- il)fenoxflpiridin-3-¡l}carbon¡l)amino1etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-(3-( .3-tiazol-2-il)fenoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de tere-butilo (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.16-8.14 (2H, m), 8.07-8.04 (2H, m), 7.90-7.85 (3H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.39 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.29-7.21 (1 H, m), 5.44-5.34 (1 H, m), 1.61 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 480 (M+H)+, 478 (M-H)-.

EJEMPLO 46 Acido 4-{(1 S)-1 -rí(5-cloro-2-r(5-cloropir¡din-3-il)oxnpir¡d¡n-3- il}carbonií)aminoletil>benzoico Etapa 1. ácido 5-cloro-2-r(5-cloropiridin-3-il)oxilnicotín¡co Una mezcla de ácido 2,5-dicloronicotinico (Syn. Commun, 1989, 19, 553-9, 500 mg, 2.6 mmol), 3-cloro-5-hidroxipiridina (404 mg, 3.1 mmol), bronce de cobre (36 mg, 0.57 mmol), yoduro cuproso (40 mg, 0.21 mmol) y carbonato potásico (792 mg, 5.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (7 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtro a través de una capa de celite y el filtrado se concentro. El residuo se diluyo con agua (10 mi) y la mezcla se acidifico con ácido clorhídrico 2 N (2 mi). Los solidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 40°C produciendo 349 mg del compuesto del título: H-RMN (CDCI3) d 8.37 (3H, s.a), 7.96 (2H, s.a), no se observo pico de COOH EM (IEN) m/z 285 (M+H)+.

Etapa 2. 4-{( 1 S)-1 -r({5-cloro-2-f(5-cloropiridin-3-il)oxi1piridin-3- il}carbon¡l)am¡no1etil)benzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]nicotínico (etapa 1 ) y 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de tere-butilo (etapa 3 del ejemplo 44): 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.55-8.54 (1 H, m), 8.42-8.41 (1 H, m), 8.13 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.99-7.96 (2H, m), 7.80-7.82 (1 H, m), 7.58 (1 H, t, J=2.3 Hz), 7.42-7.39 (2H, m), 5.42-5.31 (1 H, m), 1.62-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 488 (M+H)+, 486 (M-H)".

Etapa 3. ácido 4-{(1S)-1-r((5-cloro-2-f(5-cloropiridin-3-il)oxi]piridin-3-il)carbonil)amino1etil|benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo com el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5-cloro-2-[(5-cloropir¡din-3-il)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]et¡l}benzoato de tercbutilo (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 9.04 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.55 (1 H, J=2.3 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.98 (1 H, t, J=2.3 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 5.21-5.16 (1 H, m), 1.46 (3H, d, J=6.8 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 432 (M+H)+, 430 ( -H)-.

EJEMPLO 47 Acido 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3-in carbonil}amino)etínbenzoico Etapa 1. Ácido 5-cloro-2-(3-c¡anofenoxi)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 46 a partir de ácido 2,5-dicloronicotinico (Syn. Commun. 1989, 19, 553-9) y 3-hidroxibenzonitrilo: 1 H-RMN (CDCI3) d 8.40-8.33 (2H, m), 7.74-7.52 (4H, m), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 229 (M-COOH)'.

Etapa 2. 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3-il1 carbonil)amino)etinbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 de ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-cianofenoxi)nicotínico (etapa 1 ) y 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de tere-butilo (etapa 3 del ejemplo 44: 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.13 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.89-7.86 (1 H, m), 7.64-7.38 (6H, m), 5.42-5.31 (1 H, m), 1.61-1.58 (12H, m); EM (IEN)m/z 476 (M-H)-.

Etapa 3. Acido 4-|"(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-cianofenoxi)pirid¡n-3-¡n carbon¡l}amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4- [(1S)-1-({[5- cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.64 -7.39 (6H, m), 5.39 (1 H, quint, J=7.0 Hz), 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 422 (M+H)+, 422 (M+H)+.

EJEMPLO 48 Acido 4-K1 S)-1 - r5-cloro-2-(3-fluorofenox¡)piridin-3- illcarbonil)amino)etillbenzoico Etapa 1. 4-f( 1 S)-1 -({r5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)pir¡din-3-incarbonil)amino)etinbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 45 a partir de 4-((1S)-1-{[(2.5-dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}etil)benzoato de tere-butilo (etapa 1 del ejemplo 45) y 3-fluorofenol: 1H-RMN (CDC ) d 8.55 (1 H, d, 0=2.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.03-8.01 (1 H, m), 7.97-7.94 (2H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.07-7.00 (1 H, m), 6.97-6.89 (2H, m), 5.41-5.31 (1 H, m), 1.60-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 471 (M+H)+, 469 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 4-[(1 S)-1-((r5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-¡ncarbonil)amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la 5 del ejemplo 44 a partir de 4-[(1S)-1 -({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-¡l]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=3.0 Hz) 8.16 (1 H, d, J=3.0 Hz) 8.08-8.05 (3H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.07-6.91 (3H, m), 5.43-5.33 (1 H, m), 1 .60 (3H, d, J=7.1 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 415 (M+H)+, 413 (M-H)".

EJEMPLO 49 Acido 4- r(1S)-1-f(r5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-in carbonil}amino)et¡nbenzoico Etapa 1. 4-f(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-in carbonil)amino)et¡nbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 3- clorofenol: H-RMN (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.7 Hz), .02-7.94 (3H, m), 7.43-7.28 (4H, m), 7.19-7.18 (1 H, m), 7.07-7.04 (1 H, m), .40-5.30 (1 H, m), 1.60-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 487 (M+H)+, 485 (M-H)\ Etapa 2. Ácido 4-f(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-ill carbonil|amino)etiflbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4- [(1 S)-1-({[5- cloro-2-(3-clorofenoxi)pir¡din-3-¡l]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ): H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.08-8.03 (3H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.21-7.20 (1 H, m), 7.08-7.05 (1 H, m), 5.38 (1 H, quint, J=7.0 Hz), 1.60 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 431 (M+H)+, 429 (M-H)-.

EJEMPLO 50 Acido 4-f(1S)-1-(^f5-cioro-2-(3-metoxifenoxi)pirídin-3-il] carbonii>amino)et»nbenzoico Etapa 1. 4- f(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)piridin-3-¡n carbonil)amino)etil1benzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 3-metoxifenol: H-R N (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.18-8.15 (2H, m), 7.96-7.94 ( 2H, m), 7.41-7.34 (3H, m), 6.88-6.84 (1 H, m), 6.76-6.70 (2H, m), 5.40-5.31 (1 H, m), 3.83 (3H, s), 1.69-1.57 (12H, m); EM (IEN) m/z 483 (M+H)+, 481 (M-H)".

Etapa 2. ácido 4-[( S)-1-({[5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)piridin-3-il1 carbonil)amino)etiribenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa del ejemplo 44 a partir de 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)p¡ridin-3-il] carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ) : 1H-RMN (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.20-8.16 (2H, m), 8.07-8.05 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.37 (1 H, t, J=8.1 Hz), 6.88-6.85 (1H, m), 6.76-6.70 (2H, m), 5.43-5.33(1 H, m), 3.83 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 427 (M+H)+, 425 (M-H)".

EJEMPLO 51 Acido 4-r(1S)-1- r5-cloro-2-(2.4-difluorofenoxi)pirid¡n-3-in carbonil}amino)etillbenzoico Etapa 1. 4-r(1S)-1-((f5-cloro-2-(2.4-difluorofenoxi)piridin-3-in carbonil}amino)etillbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 2.4-difluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.01-7.94 (3H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.34-7.25 (TH, m), 7.05-6.94 (2H, m), 5.42-5.32 (1 H, m), 1.61-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 489 (M+H)+, 487 (M-H)".

Etapa 2. ácido 4-r(1S)-1-((f5-cloro-2-(2.4-difluorofenoxi)piridin-3-?? carbonil}amino)etil]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2.4-difluorofenoxi)piridin-3-il]carbon¡l}amino)et¡l]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ): H-RMN (CDCI3) d 8.54 ( H, d, J=2.6 Hz), 8.11 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.09-8.02 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.36-7.28 (1 H, m), 7.06-6.94 (2H, m), 5.45-5.34 (1 H, m), 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 433 (M+H)+, 431 (M-H)\ EJEMPLO 52 Acido 4-r(1S)-1- r5-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)pir¡din-3-in carbonil)amino)etil]benzoico Etapa . 4-r( S)-1-((r5-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piridin-3-in carbonil}amino)etil1benzoato de butilo compuesto del título se reparo de acuerdo con procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 4-cloro-3-fluorofenol: 1H-RMN (CDCIs) d 8.55 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.14 ( H, d, J=3.0 Hz), 7.98-7.94 (2H, m), 7.91-7.89 (1H, m), 7.51-7.45 (1H, m) 7.41-7.38 (2H, m), .04-7.00 (1 H, m) 6.94-6.89 (1H, m), 5.41-5.30 (1 H, m), 1.60-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 5.5 (M+H)+, 503 (M-H)".

Etapa 2. 4-f(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piridin-3-il1 carbonil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)pirid¡n-3-¡l]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ): H-RMN (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.7 Hz) 8.15 (1 H, d, J=2.7 Hz) 8.09-8.06 (2H, m), 7.94-7.92 (1 H, m), 7.52-7.44 (3H, m), 7.04 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 6.93 (1 H, ddd, J=8.6, 2.7, 1.4 Hz), 5.43-5.35 (1 H, m), 1.61 (3H, d, J=7.0 Hz) no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 449 (M+H)+, (M-H)~.

EJEMPLO 53 Acido 4- r(1S)-1-((r5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-¡n carbonil}amino)etil]benzoico Etapa 1. 4- r(1S)-1-({f5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-in carbon¡l}amino)et¡nbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 2-cloro-4-fluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.98-7.93 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.31-7.25 (2H, m), 7.15-7.07 (1 H, m), 5.44-5.32 (1 H, m), 1.61-1.58 (12H, m); E (IEN) m/z 505 (M+H)+, 503 (M-H)\ Etapa 2. Ácido 4-i(1S)-1-(ff5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-¡n carbonil)amino)etil]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de tere- butilo (etapa ): H-RMN (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.13-8.05 (4H 7.49-7.46 (2H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 7.15-7.08 (1 H, m), 5.45-5.35 (1 H 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 449 (M+H)+; (M-H)".

EJEMPLO 54 Acido 4-r(1S)-1- r5-cíoro-2-(2.6-difluorofenoxi)piridin-3-ill carbonil}amíno)et¡nbenzo¡co Etapa 1. 4-f( S)-1-((r5-cloro-2-(2,6-difluorofenox¡)pir¡din-3-¡n carbonil}amino)etinbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 2,6-difluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.7 Hz), .98-7.95 (3H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.33-7.23 (1 H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 5.43-5.32 (1 H, m), 1.61-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 489 (M+H)+, 487 ( -H)-.

Etapa 2. Ácido 4-r(1S)-1-((f5-cloro-2-(2.6-difluorofenoxi)piridin-3-il] carbonil)amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(2.6-difluorofenoxi)p¡r¡din-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 ): H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.13-8.06 (3H, m), .00-7.91 (1 H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.34-7.23 (1H, m), 7.12-7.05 (2H, m), .45-5.35 (1 H, m), 1.62 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; EM (IEN) m/z 433 (M+H)+, 431 (M-H)".

EJEMPLO 55 Acido 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3.4-difluorofenoxi)pir¡din-3-ill carbonil}amino)et¡nbenzoico Etapa 1. 4-[(1S)-1-((f5-cloro-2-(3,4-difluorofenoxi)piridin-3-ill carbon¡l}amino)etinbenzoato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 48 sustituyendo 3-fluorofenol por 3.4-difluorofenol: 1H-R N (CDCI3) d 8.54 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.13 ( H, d, J=2.6 Hz), 8.00-7.91 (3H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.30-7.20 (1 H, m), 7.08-7.00 (1 H, m), 6.93-6.86 (1 H, m), 5.36 (1 H, quint, J=7.0 Hz), 1.61-1.58 (12H, m); EM (IEN) m/z 489 (M+H)+, 487 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 4-rf1S)-1-((r5-cloro-2-(3.4--difluorofenoxi)piridin-3-?1 carbonil}amino)etinbenzoico El compuesto del ttítulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del ejemplo 44 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3.4-difluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de tere-butilo (etapa 1): 1H-RMN (CDC!3) d 8.55 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.14 (1 H, d , J=2.7 Hz), 8.09-8.06 ( 2H, m), 7.99-7.96 (1 H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.31-7.21 (1H, m), 7.09-7.02 (1 H, m), 6.94-6.88 (1 H, m), 5.44-5.34 (1 H, m), 1.61 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observo pico de COOH; . EM (IEN) m/z (M+H)+, 431 (M-H)~.

EJEMPLO 56 Acido 4-r({f2-(4-fluorofenox¡)-5-(trifíuoromet¡l)p¡ridin-3-¡n carbonil}amino)metinbenzoico Etapa 1. 2-(4-fluorofenoxi)-5-yodonicot¡nato de metilo 201278-247-01 A una solución de 4-fluorofenol (224 mg, 2.0 mmol) en DMF (5.0 mi) se le añadió hidruro sódico (48 mg, 2.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 2-cloro-5-yodonicotinato de metilo (J. Org. Chem. 1989, 54, 3618-3624, 594 mg, 2.0 mmol) a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con éter (50 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (sulfato sódico). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 mi) eluyendo con hexano/acetano de etilo (2/1) produciendo 644 mg (86%) del compuesto del títuio: 1H-RMN (CDCI3) d 8.51 (1 H, d, J= 2.3 Hz), 8.41 (1 H, m), 7.09 (4H, d, J=6.2), 3.95 (3H, s); EM (IEN) m/z 374 (M+H)+.

Etapa 2. 2-(4-fluorofenox¡)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo Una mezcla de 2-(4-fluorofenoxi)-5-yodoniconao de metilo (etapa 1 , 373 mg, 1.0 mmol), trifluoroacetato sódico (1.36 g, 10 mmlo) y yoduro de cobre (I) (960 mg, 5.0 mmlo) en 1-metil-pirrolidina (8.0 mi) se agitó a 160°C durante 16 horas en una atmosfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vertiop en agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) y se secaron (sulfato sódico). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purifico con una placa CCF revelando con hexano/acetano de etilo (1/1) produciendo 32 mg (10%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.5 (2H, s) 7.13 (1H, d, J=6.3 Hz) 3.99 (3H, s); Etapa 3. ácido 2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)nicotínico Una mezcla de 2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (etapa 2, 32 mg, 0.10 mmol) y una solución acuosa de hidroxido de litio 4.0 M (1.0 mi, 4.0 mmol) en una mezcla de tetra hidrofurano (2 mi) y dioxano ( 0 mi) se agitó 3 horas a temperatura ambiente. El valor del pH se ajusto a 4.0 por adición de ácido clorhídrico 2 M. la mezcla se diluyo con agua (100 ml9 y se extrajo con diclorometano (20 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi) se secaron (sulfato sódico) y se concentraron produciendo 29 mg (99%) del compuesto del título: EM (IEN) m/z 256 (M-H)-.

Etapa 4. 4-|"({f2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-¡n carbonil}amino)met¡l]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 2-(4- fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)nicotínico (etapa 3) y clorhidrato de 4- (aminometil)benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 8.90 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.45 (1 H, m), 8.01 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 4.78 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.90 (3H, s); EM (IEN) m/z 449 (M+H)+.

Etapa 5. ácido 4- f({[2-(4-fluorofenoxi)-5-(tr¡fluorometil)piridin-3-in carbonil)amino)metil1benzoico El compuesto del título de preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 56 a partir de 4-[({[2-(4-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo: 1 H-RMN (CDC ) d 8.90 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.46 (1 H, s.a), 7.45 (2H, s.a), 7.23-7.10 (4H, m), 4.80 (2H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/xz 435 (M+H)+, 433 (M-H)-.

EJEMPLO 57 Acido 4- f({r5-ciano-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-in carbonil}amino)metil1benzoico Etapa 1. 5-bromo -2-(fluorofenoxi)nocotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 56 a partir de 5-bromo-2-cloronicotinato de metilo (J. Org. Chem. 1989, 54, 3619-3624) y 4-fluorofenol: H-RMN (CDCI3) d 8.37 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.10 (2H,d,J=6.2 Hz), 3.95 (3H, s) EM (IEN) m/z 326 (M+H)+.

Etapa 2. 5-ciano-2-(4-fluorofenoxi)nicotinato de metilo Una mezcla de 5-bromo-2-(fluorofenoxi)nicotinato de metilo (etapa 1 , 163 mg, 0.50 mmol), cianuro s dico (49 mg, 1.0 mmol) tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg, 0.025 mmol) y yoduro de cobre (9.5 mg, 0.05 mmol) en propionitrilo (4.0 mi) se calentó a reflujo durante 4.5 horas con agitación. La mezcla de reacción se filtro a través de una capa de celite. El filtrado se dividió entre agua (10 mi) y diclorometano (30 mi). La fase orgánica se separo, se seco (sulfato sódico) y se concentro. El residuo se purifico con una placa CCf revelado con hexano/acetano de etilo (3/1 ) produciendo 97 mg (71%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.5 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=1.2 Hz), 7.12 (2H, s), 3.99 (3H, s); EM (IEN) m/z 272 (M+H)+.

Etapa 3. ácido 5-ciano-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 56 a partir de 5-ciano-2-(4- fluorofenoxi)nicotinato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 8.66 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.3 Hz) 7.15 (4H, d, J=6.3 Hz); EM (IEN) m/z 259 (M+H)+, 257 (M-H)-.

Etapa 4. 4-r({f5-c¡ano-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il] carbonil}amino)metil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-ciano-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 3) y clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 8.91 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.48 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.17-7.12 (4H, m), 4.78 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.91 (3H, s); EM (IEN) m/z 406 (M+H)+, 404 (M-H)-.

Etapa 5. ácido 4-f({f5-ciano-2-(4-fluorofenoxí)piridin-3-in carbonil)amino)metil]benzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 56 a partir de 4- [({[5-ciano-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}am¡no)metil]benzoato de metilo: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.87 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 4.76 (2H, d, J=5.7 Hz); EM (IEN) m/z 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.

EJEMPLO 58 Acido 4- f({f5-fluoro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-in carbonil}amino)metillbenzoico Etapa 1. 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)nicotinato de metilo Se trato ácido 2-cloro-5-fluoronicotinco (EP 634413, 1.00 g, 5.70 mmol) con una solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en hexano (5.70 mi, 11.4 mmol), metanol (4 mi) y diclorometano (14 mi) a 0°C durante 1 hora. La mezcla se inactivo con ácido acético y se concentro a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetano etilo (10/1 ) produciendo 0.78 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 8.41 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=7.6, 3.1 Hz), 3.98 (H, s) Etapa 2. 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)nicotinato de metilo A una solución agitada de 2-clro-5-fluoronicotinato de metilo (etapa 1 , 350 mi, 1.85 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) níquel (II) (362 mg, 0.55 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se le añadió una solución 0.5 M decloruro de 4-fluorobencilcinc en tetrahidrofurano (5.54 mi, 2.77 mmol) a 0°C en una atmosfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en una solución de cloruro amónico acuoso saturado (50 ml9y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendocon hexano/acetano de etilo (10/1) produciendo 439 mg (90%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: H-R N (CDCI3) d 8.56 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.91 ( H, dd, J=8.6, 2.9 Hz), 7.26-7,19 (2H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 4.52 (2H, m), 3.89 (3H, s); EM (IEN) m/z 264 (M+H)+.

Etapa 3. ácido 5-fluoro-2-(4-fluorobenc¡l)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 5-fluoro-2- (fluorobencil)nicotinato de metilo (etapa 2): EM (IEN) m/z 250 (M+H)+.

Etapa 4. 4-r((í5-fluoro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-¡H carbon¡l}amino)metil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)nicotínico (etapa 3) y clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 8.49 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.44 (1 H, dd, J=7.9, 2.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J=4.6, 4.0 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), .93-6.86 (2H, m), 6.08 (1 H, s.a), 4.56 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.29 (2H. s), 3.92 (3H,s); EM (IEN) m/z 397 (M+H)+, 395 (M-H)-.

Etapa 5. ácido 4-[({f5-fluoro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-ill carbonil>amino)metillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo conel procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo a partir de 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorobencil)pir¡din-3-il]carbonil}amino)metil]benzoato de metilo (etapa 4): 1H-RMN (D SO-d6) d 9.20 (1H, t, J=5.7 Hz) 8.60 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=2.8 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J=8.8, 8.6 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.20 (2H, s); EM (IEN) m/z 383 (M+H)+.

EJEMPLO 59 Acido 4-r(1S)-1- r5-fluoro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-in carbon¡l}amino)etinbenzoico Etapa 1. 4-f(1S)-1-((r5-fluoro-2-(4-fluorobencil)pir¡d¡n-3-in carbonil)amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título de preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en le etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)nicotínico (etapa 3 del ejemplo 58) y clorhidrato de 4 [(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 9.13 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.59 (1 H, d, J=3.0 Hz) 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz) 7.15-7.09 (2H, m), 7.03-6.96 (2H, m), 5.19-5.09 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J=13.7 Hz), 4.08 (1 H, d, J=13.7 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J= 7.1 Hz); EM (IEN) m/z 411 (M+H)+, 409 (M-H)-.

Etapa 2. ácido 4-r(1S)-1-((r5-fluoro-2-(4-fluorobencil)pir¡din-3-¡n El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4-[(1 S)-1-(([5-fluoro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-il] carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1 H-RMN (DMSO-d6) d 9.11 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.59 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.15-6.96 (4H, m), 5.20-5.10 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.09 (1 H, d, J=13.9 Hz), 1.42 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 397 (M+H)+, 395 (M-H)-.

EJEMPLO 60 Acido 4- r(1S)-1-((r5-cloro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-in carbonil}amino)etil1benzoico Etapa 1. 5-cloro-2-(4-fluorobencil)nicotinato de metilo A una solución agitada de 2,5 dicloronicotinato de metilo (Journal of Chemical and Engineering Data 1981 , 26, 332, 350 mg, 1.70 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (196 mg, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi) se le añadió una solución 0.5 M de cloruro de 4-fluorobencilcinc en tetrahidrofurano (4.08 mi, 2.04 mmol) a 0°C en una atmosfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/aceta no de etilo (6/1) produciendo 416 mg (88%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 8.64 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 6.96-6.90 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.89 (3H, s).

Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(4-fluorobenc¡l)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-(4- fluorobencil)nicotinato de metilo (etapa 1 ): 1H-R N (DMSO-d6) d 8.73 (1 H, d, J= 2.5 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.24-7.04 (4H, m) 3.35 (2H, s).

Etapa 3. 4-r(1S)-1-((f5-cloro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-in carbonil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerddo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorobencil)nicotínico y clorhidrato de 4- [(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 9.15 (1 H , d, J=7.7 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.96-7.96-7.92 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.15-6.96 (4H, m), 5.19- 5.09 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J=14.0 Hz), 4.08 (1 H, d, J=14.0 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (2H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 427 (M+H)+, 425 (M-H)-.

Etapa 4. ácido 4-[( S)-1-((r5-cloro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-¡n carbonil>amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proxcedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorobencil)piridin-3-il]carbon¡l}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d (1 H, d, J= 7.6 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.95-7.90 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.15-6.96 (4H, m), 5.19-5.09 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=14.0 Hz), 4.09 (1 H, d, J=14.0 Hz), 1.42 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.

EJEMPLO 61 Acido 4-f(1S)-1-({f5-cloro-2-(3-fluorobencil)piridin-3-il1 carbonil>amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-cloro-2-(3-fluorobencil)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 58 a partir de 2.5-dicloronicotinato de metilo y cloruro de 3-fluorobencilcinc: 1 H-RMN (CDCIs) d 8.65 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.19 ( H, d, J=2.6 Hz), 7.26-6.84 (4H, m), 4.54 (2H, s) 3.89 (3H, s) Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(3-fluorobencil)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-(3- fluorobenc¡l)nicotinato de metilo (etapa 1 ): 1H-R N (DMSO-d6) d 8.74 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.24 ( H, d, J= 2.6 Hz) 7.34-7.36 (1 H, m), 7.03-6.98 (3H, m), 4.48 (2H, s) Etapa 3. 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-fluorobencil)pirid¡n-3-¡n carbonil}amino)etillbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-fluorobencil)nicotínico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 9.18 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz),7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.20 (1 H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 5.20-5.10 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, J=14.1 Hz), 4.13 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=7.2 Hz); EM (IEN) m/z 427 (M+H+, 425 (M-H)-.

Etapa 4. Ácido 4-f(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-fluorobencil)pirid¡n-3-in carbonil)am¡no)etil1benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4- [(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorobencil)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.16 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.20 (1 H, m), 7.01-6.91 (3H, m),5.18-8.08 (1 H, m), 4.21 (1 H, d, J=14.2 Hz), 4.13 (1 H, d, J=14.2 Hz), 1.42 (3H, d, J=7.1 Hz) ; EM (IEN) m/z 413 (M+H)+, 411 (M-H)-.

EJEMPLO 62 Acido 4-r(1S)-1-f(r5-cloro-2-f3-clorobencil)piridin-3-in carbonil)amino)etil]benzoico Etapa 1. 5-cloro-5-(3-clorobencil)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimientodescrito en la etapa 2 del ejemplo 58 a partir de 2,5-dicloronicotinato de metilo y cloruro de 3-clorobencilcinc: 1 H-RMN (CDCI3) d 8.65 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.17 ( H, d, J=2.6 Hz), 7.26-7.12 (4H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s) Etapa 2. ácido 5-cloro-5-(3-clorobencil)nicotín¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-5-(3-clorobencil)nicotínico (etapa 1 ): 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.74 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 8.24 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 7.32-7.13 (4H, m), 4.47 (2H, s).

Etapa 3. 4-r(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-clorobenc¡l)pirid¡n-3- iflcarbonil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó ele acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- (3-clorobencil)nicotínico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo: H-RMN (CDCI3) d 9.19 (1 H, d, J= 7.7 Hz), 8.65 (1 H, d, J= 2.4 Hz), 7.98-7.92 (3H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.18 (3H, m), 7.09-7.06 (1 H, m), 5.20-5.10 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J= 14.2 Hz), 4.12 (1 H, d, J=14.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J= 7.0 Hz) E (IEN) m/z 443 (M + H)+, 441 (M-H)\ Etapa 4. ácido 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-clorobencil)piridin-3-ill carbonil)amino)etil1benzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 14 a partir de 4- [(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-clorobencil)piridin-3-il] carbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.17 (H, d, J=7.7 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.98-7.90 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.24-7.19 (3H, m),7.10-7.06 (1 H, m), 5.20-5.10 (1 H, m), 4.19 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.12 (1 H, d, J=13.9 Hz), 1.43 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 429 (M+H)+, 427 (M-H)- EJEMPLO 63 4- U 1 S)-1-({r5-cloro-2-(3-metoxibencil)piridin-3-¡n carbonil}am¡no)et¡nbenzoico Etapa 1. 5-cloro-2-(3-metoxibencil)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 58 a partir de 2,5-dicloronicotinato de metilo y cloruro de 3-metoxibencilcinc: 1H-R N (CDCI3) d 8.64 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.16 ( H, d, J=2.5 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.83-6.70 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.75 (3H, s) Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(3-metox¡b6ncil)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a parti de 5-cloro-2-(3- metoxibencil)nicotinato de metilo (etapa 1 ) : H-RMN (DMSO-d6) d 8.73 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.18-7.13 (1 H, m), 6.75-6.71 (3H, m), 4.34 (2H, s), 3.69 (3H, s) Etapa 3. 4-r(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-metoxibencil)piridin-3-ill carbonil}amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-metoxibencil)nicotínico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo: 1H-RMN (CDC ) d 9.15 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.94-7.90 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.74-6.63 (3H, m), 5.18-5.08 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J=13.8 Hz), 4.09 (1 H, d, J=13.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.66 (3H, s),1.41 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 439 (M+H)+, 437 (M-H)-.

Etapa 4. ácido 4-f(1S)-1-({f5-cloro-2-(3-metoxibencil)piridin-3-¡n carbonil)amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-metoxibencil)pir¡din-3-il] carbonil}amino)etil]benzoico (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.13 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.94-7.88 (3H, m), 7.46 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.74-6.64 (3H, m), 5.19-5.09 (1 H, m), 4.17 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.10 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.66 (3H, s),1.41 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 425 (M+H)+, 423 (M-H)-.

EJEMPLO 64 Acido 4- r(1S)-1-((r5-cloro-2-(3-cianobencil)piridm-3-¡n carbonil}amino)et¡nbenzoico Etapa 1. 5-cloro-2-(3-cianobencil)nicotinato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 58 a partir de 2.5 dicloronicotinato de metilo y bromuro de 3-cianobencilcinc: 1H-RMN (CDCI3) d 8.66 (1 H, d, J=2.5 Hz) 8.23 (1 H, d, J=2.5 Hz)7.58-7.34 (4H, m) 4.57 (3.91 (3H, s) Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(3-cianobencíl)nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-(3- cianobencil)nicot¡nato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.74 (1 H, d, J=2.6 Hz) 8.26 (1H, d, J=2.6 Hz) 7.68-7.65 (2H, m)7.55-7.46 (2H, m) 4.52 (2H, s) Etapa 3. 4-r(1S)-1-(íf5-cloro-2-(3-c¡anobencil)piridin-3-ill carbonil)amino)et¡flbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-cianobencil)nicotínico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-amino]benzoato de metilo: H-RMN (CDCI3) d 8.58 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.05-8.02 (2H, m), 7.66 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.50-7.27 (6H, m),6.01 (1 H, d, J=8.1 Hz),5.32-5.23 (1 H, m), 4.30(2H, s),3.93 (3H, s), 1.54 (3h, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 432 (M-H)- Etapa 4. 4-i(1S)-1-(fr5-cloro-2-(3-cianobencil)piridin-3-il1 carbon¡l}amino)et¡l]benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplol a partir de 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-cianobencil)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.20 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.66-7.40 (6H, m), 5.18-5.08 (1 H, m), 4.23 (1 H, d, J=14.4 Hz), 4.17 (1 h, d, J=1.4 Hz), 1.42 (3H, d, J= Hz); EM (IEN) m/z 420 (M+H)+, 418 (M-H)-.

EJEMPLO 65 Acido 4-({f5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico Etapa 1. 4-(fí5-fluoiO-2-(3- fluorofenoxi)benzo¡namino)metil)benzoato de metilo El compuesto del tituolo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2- (4-fluorofenoxi)benzoico (Anales de la asociación quimica argentina 1985, 73. 5.9) y clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo : 1H-RMN (CDCI3) d 7.99 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.14- 7.03 (3H,m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.80 (1 H, dd, J=9.2, 4.4 Hz), 4.70 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s); EM (IEM) m/z 398 (M+H)+ 396 ( -H)-.

Etapa 2. ácido 4-((f5-fluoro-2-(3-fluorofenoxi)benzoinamino}metil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-({[5-fluoro-2- (3-fluorofenoxi)benzo¡l]amino}metil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.94 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.8, 3.1 Hz), 7.37-7.19 (5H, m), 7.08-6.99 (3H, m), 4.47 (2H, d, J=5.9 Hz), EM (ÍEN) m/z 384 (M+H)+, 382 (M-H)-.

EJEMPLO 66 Acido 4-({f4-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoinam¡no>metil)benzo¡co Etapa 1. ácido 4-fluoro-2-(fluorofenoxi)benzoico Una mezcla de ácido 2-cloro-4-fuorobenzoico (1.74 g, 10 mmol) 4-fluorofenol (2.24 g, 20 mmol) cobre (50 mg, 0.78 mmol) yoduro de cobre (I) (50 mg, 0.28 mmol) carbonato potásico (2.76 g, 20 mmol) y piridina (0.40 mi, 5.0 mmol) en agua (6.0 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. La mezcla de reacción se diluyo con agua y se filtro a través de celite. El valor de pH del filtrado se ajusto a 9.0 por adición de carbonato sódico 2M. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron produciendo 29 mg (99%) del compuesto del título: EM (IEN) m/z 250 (m+) Etapa 2. 4-({f4-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoillamino|metil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 a partir de ácido ácido 4-fluoro-2-(fluorofenoxi)benzoico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-(aminometil9benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 7.99-7.89 (2H, m), 7.38-7.28 (4H, m), 7.12-7.00 (4H, m), 6.41 (1 H, dd, J=2.7, 8.1 Hz), 4.63 (2H, s.a), 3.86 (3H, s); EM (IEN) m/z 398 (M+H)+, (M+H)+.

Etapa 3. ácido 4-((r4-fluoro-2-(4-fluorofenox¡)benzoil1amino)met¡l)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en le etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-({[4-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}metil)benzoato de metilo (etapa 2): H-RMN (CDCI3) d 8.32 (1 H, t, J=8.7 Hz), 8.04 (2H, d, J=7.9 Hz) 7.40 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.17-7.03 (4H, m),6.92 (1H, dt, J=2.5, 8.9 Hz), 6.45 ( H, d, J=8.9 Hz), 4.75 (2H, d, J=5.7 Hz), EM (IEN) m/z 384 (M+H)+, 382 (M-H)-.

EJEMPLO 67 Acido 4-({f5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}metil)benzoico Etapa 1. 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de metilo A una solución agitada de 4-fluorofenol (1.60 g, 14.3 mmol) e hidruro sódico (0.34 g, 14.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (30 mi) se le añadió una solución de 5-cloro-2-fluorobenzoato de metilo (2.70 g, 14.3 mmol) en N, N-dimetilfomamida (30 mi) a 0°C. La mezcla resultantese calentoa 120°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con éter (300 mi) y se lavó con agua (150 mi x 3). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a presión reducida. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (20:1 ) produciendo 2.60 g (65%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro: 1H-RMN (CDC ) d 7.88 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.8, .8 Hz), 7.06-6.85 (5H, m), 3.84 (3H, s) Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoico mezcla de 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de metilo (etapa 1 , 2.60 g, 9.26 mmol) tetrahidrofurano (20 mi), metanol (20 mi) e hidroxido sódico 2M (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en ácido clorhidico 2M (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo dando 2.41 g (98%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.11 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.14-7.02 (4H, m), 6.80 ( 1 H, d, J=8.8 Hz); EM (IEN) m/z 265 (M -H) Etapa 3. 4-({í5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoinamino)metil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del ejemplo 1 apartir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoico (etapa 2) y clorhidrato del 4-(aminometil) benzoato de metilo: 1H-RMN (CDCI3) d 8.24 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.97-7.94 (3H, m), 7.36-7.32 (3H,m), 7.11-6.96 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.71 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.90 (3H, s) ; EM (IEN) m/z 414 (M+H)+, 412 (M-H)-.

Etapa 4. ácido 4-((f5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoinamino)metil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento escrito en la etapa 4 del ejemplo 1 a partir de 4-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}metil)benzoato de metilo (etapa 3): 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.98 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.36-7.08 (6H, M), 6.94 (1 H, d, J=8.7 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.9Hz); EM (IEN) m/z 400 (M+H)+, 398 (M-H)".

EJEMPLO 68 Acido 4-((1s)-1-{r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoinamino}etin benzoico Etapa 1. 4-((1S)-1-(f5-Cloro-2-(4- fluorofenoxi)benzoinamino)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoico (etapa 2 del ejemplo 67) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 5): 1H-RMN (CDCI3) d 8,16 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.95 (2H, dd, J=6.6, 1.8 Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.36-7.29 (3H, m), 7.23-6.96 (4H, m), 6:78 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.32 (1H, de, J=7.4, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.51 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 428 (M + H)+, 426 (M - H)".

Etapa ácido 4-((1 S)-1-(r5-cloro-2-(4-fluorfenoxi)benzo¡namino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 4-((1S)-1-{[5- cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6)5 8, 17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.14-6.98 (4H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.34 (1 H, de, J=7.3 7.0 Hz), 1.53 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 4 4 (M + Hf, 412 (M - H)\ EJEMPLO 69 Acido 4-({r5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoinamino>metil)-2- fluorobenzoíco Etapa 1. 4-({f5-Cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzo¡namino)metil)-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoico (etapa 2 del ejemplo 67) y 4-(aminometil)-2-fluorobenzoato de metilo: H-RMN (CDCI3) 58.22 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.06-7.98 (1 H, m), 7.86 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.13-6.98 (6H, m), 6.75 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.91 (3H, s); EM (IEN) m/z 432 (M +H)+, 430 (M +H)".

Etapa 2. ácido 4-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoillamino>metil)-2-fluorobenzoico El compuesto del titilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 4-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)benzoil]amino}metil)-2-fluorobenzoato de metilo (etapa 1): H-RMN (DMSO-de) 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.09 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.68 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.35-6.97 (8H, m), 6.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.66 (2H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 418 (M + H)+, 416 (M-H)\ EJEMPLO 70 Acido 4-((1s)-1-{r5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoinamino)et¡l)benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-(3-clorofenox¡)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 67 a partir de 5-cloro-2-fluorobenzoato de metilo y 3-clorofenol: 1H- RMN (CDCI3)6 7.92 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.25-6.80 (5H, m), 3.81 (3H, s).

Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 67 a partir de 5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (CDCI3)6 8.13(1 H, d, J=2.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.0 2.8 Hz), 7.14-6.80 (5H, m).

Etapa 3, 4((1S)-1-ff5-Cloro-2-(3- clorofenoxi)benzo¡namino}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil] benzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 5): 1 H-RMN (CDCI3)6 8.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.93 (2H, m) 7.65 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.42-7.19 (5H, m), 6.97-6.81(3H, m), 5.32 (1 H, dc, J=7.4 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 4= Ácido 4-((1S)-1-fí5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoillamino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 4-(( S)-1-{[5- cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 3): H-RMN (DMSO-de) d 8.91 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 7.19-6.91 (4H, m), 5.03 (1 H, dc, J=7.9 7.0 Hz), 1.35 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 430 (M + H)+, 428 (M - H)".

EJEMPLO 71 Acido 4-((1S)-1-(r5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino>etil)benzoico Etapa . 5 Cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título de preparó de acuerdo con el procedimiento decrito en la etapa 1 del Ejemplo 67 a partir de 5-cloro-2-fluorobenzoato de metilo y 3-fluorofenol: H-RMN (CDCI3) d 7.91 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.7 2.8 Hz), 7.31-7.06 (1 H, m), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.83-6.61 (3H, m), 3.81 (3H, s).

Etapa 2. ácido 5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 67 a partir de 5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.85 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.9 2.8 Hz), 7.42-7.33 (1 H, m), 7.15 (1 H, d, J=8.9 Hz); 6.98-6.90 (1H, m), 6.84- 6.71 (2H, m).

Etapa 3, 4-((1S)-1-(f5-cloro-2-(3-fluorofenox¡)benzoinamino)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 5): 1H-RMN (CDCI3)5 8.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.42-7.26 (4H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 6.74-6.65 (2H, m), 5.28 (1 H, de, J=7.4 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 1.48 (3H, d, J=7.3 Hz).

Etapa 4, ácido 4-((1S)-1 -fí5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino)etil)benzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 4-((1 S)-1-{[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (CDC!3)5 8.17 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (1 H, D, J=7.0 Hz), 7.43-7.29 (4H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 6.75-6.67 (2H, m), 5.29 (1 H, de, J=8.4 7.0 Hz), 1.50 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 4 4 (M + H)+, 412 (M - H)~.

EJEMPLO 72 Acido 4-((1 s)-1 -{[ 5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)benzoinamino>etií)benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 67 a partir de 5-cloro-2-fluorobenzoato de metilo y 3-metoxífenol: 1H-RMN (CDCI3)ó 7.89 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.4 2.8 Hz), 7.24-7.19 (1 H, m), 6.95 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.67-6.64 (1 H, m), 6.53-6.49 (2H, m) 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s).

Etapa 4-((1S)-1-(r5-cloro-2-(3-metoxifenoxi)benzoinamíno)etil)benzoato de metilo Una mezcla de 5-cloro-2-(3-metoxífenoxi)benzoato de metilo (etapa 1 , 220 mg, 0.75 mmol) e hidroxído sódico 2 M (2 mí) en metanol (10 mi) se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2 M (50 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La fase orgánica se seco (sulfato sódico) y se evaporo dando 168 mg (80%) del ácido carboxílico correspondiente. Este ácido se uso para la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución agitada de este ácido (168 mg, 0.60 mmol) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1- aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 5, 143 mg, 0.66 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (172 mg, 0.90 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (137 mg, 0.90 mmol) y trietilamina (91 µ?). Después de agitarse durante una noche, la reacción se inactivo por adición de agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1 ) produciendo 245 mg (93%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3)5 8.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.94-7.86 (3H, m), 7.38-7.25 (4H, m), 6.87 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.77-6.73 (1 H, m), 6.57-6.52 (2H, m), 5.29 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 3, ácido 4-((1S)-1-(í5-cloro-2-(3-metoxifenox¡)benzo¡namino)etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 de Ejemplo 1 a partir de 4-((1S)-1-{[5- cloro-2-(3metoxifenoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 3): H-RMN (DMSO-d6)5 8.84 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=7.9 7.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1 H, m), 7.03 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.74-6.71 (1 H, m), 6.58-6.52 (2H, m), 5.06 (1 H, de, J=7.0 Hz), 3.72 (3H, s), 1.37 (3H, d,J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 426 (M +H)+, 424 (M - H)_.

EJEMPLO 73 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)-N-f4-(2H-tetrazol-5-il)benc¡nnicotinamida Etapa 1. N-(4-Cianobenc¡l)-5-fluoro-2-(4-fluorofenoxQnicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (etapa 2 del Ejemplo 1 ) y bromhidrato de cianobencilhexamina (Síntesis 1979, 161.)·' 1H-RMN (CDCI3)5 8.38 (1 H, dd, J=8.3 3.1 Hz), 8.33 (1H, s.a), 8.06 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.20- 7.06 (4H, m), 4.76 (2H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 366 (M + H)+, 364 (M - H)".

Etapa 2. 5-Fluoro-2-(4-fluorofenoxiyN-í4-(2H-tetrazol-5- iDbencinnicotinamida A una solución de N-(4-cianobencil)-5-fluoro-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida (etapa 1.220 mg, 0.60 mmol) en 1-metil-pirrolidin-2-ona (5ml) se le añadió azida sódica (117 mg, 1.8 mmol) y clorhidrato de trietilamina (248 mg, 1.8 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mi) y la solución se lavó con una solución de dihidrogenofosfato sódico saturado (50 mi). La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo se purifico por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g) eluyendo con ácido diclorometano/metanol/ácido acético (100/5/0,5) dando sólidos blanquecinos. Los sólidos se trituraron con acetato de etilo produciendo 125 mg (50%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (DMSO-d6)6 9.18 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J= 2.8 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=8.2, 2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J== 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.22-7.15 (4H, m), 4.56 (2H, d, J= 5.8 Hz); EM (IEN m/z 409 (M + H)+, 407 (M - H)".

EJEMPLO 74 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-f4-(2H-tetrazoi-5-il)bencil1nicotinamida Etapa 1. 5-Cloro-N-(4-cianobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)nicotínico (EP 1229034) y bromhidrato de 4-cianobencilhexamina (Síntesis 1979, 161 ): EM (IEN) m/z 382 (M + H)+, 380 (M - H)\ Etapa 2, 5-Cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-í2H.tetrazol-5- iObencillnicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 73 a partir de 5-cloro-N-(4- cianobencil)-2-(4-fluorofenoxi)nicotinamida (etapa 1): EM (IEN) m/z 425 (M + H)+, 423 (M - H)\ EJEMPLO 75 5-fluoro-2-(4-fluorofenox¡)-A/-r4-(2H-terazol-5-il)benc¡nbenzamida Una mezcla de ácido 5-fluoro-2-(4fluorofenoxi)benzoico (120 mg, 0.48 mmol), clorhidrato de 1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metanamina (WO 9604267, WO 9604246, 122 mg, 0.58 mmol), 1-hidroxi-1 W-benzotriazol monohidrato (110 mg, 0.72 mmol), clorhidrato de 1-et¡l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (138 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (0.27 ml, 1.92 mmol) en diclorometano (8 ml) y ?,?-dimetilformamida (2ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con clorodimetano (50 mi) y se lavó con una solución de dihidrogenofosfato sódico acuoso al 5% (40 mi). La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo/ácido acético (30:60:1 ) produciendo 143 mg (73%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (DMSO-de) d 8.99 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.53-6.99 (8H, m), 4.50 (2H, d, J=5.9 Hz); EM (IEN) m/z 408 (M + H)+, 406 (M - H)\ EJEMPLO 76 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-r4(2H-tetrazoí-5-il)bencil|benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 75 a partir de ácido 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi) benzoico (etapa 2 del Ejemplo 67) y clorhidrato de 1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]matanamina (WO 9604267, WO 9604246): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.01 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.70 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.29-7.10 (4H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.52 (2H, d, J6.1 Hz); EM (IEN) m/z 424 (M + H)+, 422 (M - H)\ EJEMPLO 77 5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-f 1S)-1-r4-(2H-tetrazol-5- il)fenil1etil)benzamida Etapa 1. |"(1 S)-1-(4-Cianofenil)etincarbamato de tere-butilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofen¡l)etil]carbamato de tere-butilo (etapa 1 del Ejemplo 5, 1.50 g, 5.00 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.58 g, 0.50 mmol), cianuro de cinc (0.59 g, 5.00 mmol) y N, N-dimetilformamida (30 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con agua (100 mi) x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1 ) produciendo 1.11 g (90%) del compuesto del título en forma de jarabe Incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 7.64-7.61 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.83 (2H, s.a), 1.44-1.42 (12H, m).

Etapa 2. (( S)-1-f4-(2H-Tetrazol-5-il)feninet¡l)carbamato de tere-butilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-cianofenil)etil]carbamato e tere-butilo (etapa 1 , 1.11 g, 4.51 mmol), azida sódica (1.75 g, 27.1 mmol) y cloruro amónico (1.15 g, 27.1 mmol) en N,N-dimetilformam¡da (25 mi) se calentó a 110°C durante 24 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se cristalizó en diclorometano y hexano dando 1.19 g (91 % del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN (DMSO-d6) d 7.98 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.74-4.63 (1 H, m), 1.37-1.32 (12H, m); EM (IEN) m/z 290 (M + H)+, 288 (M - H)\ Etapa 3. Clorhidrato de ((1 S)-1-f4-(2H-tetrazol-5-il)feninetil}amina Se trató {(1 S)-1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}carbamato de tere- butilo (etapa 2, 1.19 g 4.10 mmol) con ácido trifluoroacetico (10 mi) y diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con una solución 4M de cloruro de hidrogeno en acetato de etilo (20 mi). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con éter dando 0.77 g (83%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.60 (3H, s.a), 8.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.58-4.45 (1 H, m), 1.55 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 88 (M - H)".

Etapa 4. 5-Cloro-2-(4-fluorofenoxi)-N-{( 1 S)-1 -í4-(2H-tetrazol-5-il)fen¡netil}benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 75 a partir de ácido 5-cloro-2-(4- fluorofenox¡)benzoico (etapa 2 del ejemplo 67) y clorhidrato de {(1 S)-1-[4-(2H- tetrazol-5-¡l)fenil]etil}amina (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-de) d 8.90 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60-7.49 (4H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 6.96 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.15-5.05 (1 H, m), 1.41 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 438 (M + ?)+· 436 (M - H)~.

EJEMPLO 78 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)-N-f4-(2H-tetrazoi-5-il)bencinnicotinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 a partir de ácido 5-fluoro-2-(4-fluorobencil)nicotínico (etapa 3 del Ejemplo 58) y clorhidrato de 1-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metamina: 1H-RMN (DMSO-de) d 9.20 (1 H, t, J=5.7 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=8.8 2.9 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 7.03 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.21 (2H, s); EM (IEN) M/Z 407 (M + H)+, 405 (M - H)-.

EJEMPLO 79 5-cloro-N-{(1S)-1-rr4-({r(3-clorofenil)sulfoninamino>carbonil)feninetil}-2- (3-fluorofenoxi)nicotinamida Etapa 1. 5-Cloro-/V-((1S)-1-r4-((r(3- clorofen¡l)sulfonil1am¡no)carbonil)fenil|etil)-2-(3-fluorofenoxi)nicotinam¡da A una solución agitada de ácido 4-[( S)-1-({[5-cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico (200 mg, 0.48 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) en una atmósfera de argón se le añadió 3-clorobencenosulfonamida (105 mg, 0.55 mmol), 4-(demetilamino)piridina (67 mg, 0.55 mmol) y finalmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (105 mg, 0.55 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mi), se secó (sulfato sódico), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (30 g) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (20/1 ) dando un producto deseado. La recristalización del producto en acetato de etilo produjo 68 mg (24%) del compuesto del título en forma de agujas incoloras: H-RMN (D SO-d6) 8.99 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.80 (4H, d, J=8.3 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=7.9 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.19 (4H, m), 5.15 (1 H, de, J=7.6 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J=7.0 Hz). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de antagonistas del receptor EP4 descritos en el documento US 60/5687088: EJEMPLO 1 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-rf2- clorofenox¡)metinbenzoil}amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-|"(2-clorofenoxi)met¡nbenzoato de metilo Una mezcla de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo (100 mg, 0.38 mmol), 2-corofenol (43µ?, 0.42 mmol) y carbonato potásico (105 mg, 0.76 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se agitó a temperatura de 50°C durante 4 horas. Se añadió agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con éter dietilico (15 mi x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mi) y se secaron (sulfato sódico). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por CCFp eluyendo con hexa no/acetato de etilo (9/1 ) produciendo 03 mg (87%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.04-8.03 (1 H, m), 7.91-7.87 (1 H, m), 7.59- 7.55 (1 H, m), 7.42-7.39 (1 H, m), 7.24-7.18 (1 H, m), 7.02-6.90 (2H, m), 5.53 (2H, s), 3.93 (3H, s).

Etapa 2. ácido 5-cloro-2-f(clorofenoxi)metinbenzoico A una solución de 5-cior-2-[(2-clorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 , 103 mg, 0.33 mmol) en metanol (4 mi) y tetrahirofurano (4ml) se le añadió hidroxido sódico 2 N (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con agua (5 mi) y la solución se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío produciendo 85 mg (86%) del compuesto del título: 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.92 (1 H, s.a), 7.33 (2H, s.a), 7.48-7.45 (1 H, m), 7.35-7.28 (1 H, m), 7.15-7.12 (1 H, m), 7.02-6.96 (1 H, m), 5.52 (2H, s), no se observó pico de COOH; E (IEN) m/z 295 (M - H)~.

Etapa 3. r(1 S)-1-(4-Bromofenil)etincarbamato de tere-butilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amina (10.00 g, 50.0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1 .45 g, 52.5 mmol), trietilamina (7.66 mi, 55.0 mmol) en dicloro meta no (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (300 mi), una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado (300 mi) y salmuera (300 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano frío produciendo 14.73 g (98% del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.47-7.42 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.30 (2H, s.a), 1.41 (12H, s.a).

Etapa 4. 4-((1S)-1-r(terc-butoxicarbonil)aminoletil}benzoato de metilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato de tere-butilo (etapa 3, 14.73 g, 49.1 mmol), 1.3-bis(difenilfosfino)-propano (2.03 g, 4.91 mmol), acetato de paladio (II) (1.10 g, 4.91 mmol), trietilamina (20.5 mi, 147 mmol), N,N-dimet¡lformamida (120 mi) y metanol (180 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas en una atmósfera de monóxido de carbono. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter (800 mi) y se lavó con agua (500 mi x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5:1 ) produciendo 12.83 g (94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN (CDCI3) d 8.02-7.99 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.83 (2H, s.a), 3.91 (3H, s), 1.46-1.42 (12H, m).

Etapa 5. Clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil1benzoato de metilo Se trató 4-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4, 12.83 g, 45.9 mmol) con ácido trifluoroacético (100 mi) y diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con una solución de cloruro de hidrogeno al 10% en metanol (100 mi). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo dando 9.40 g (95%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (DMSO-de) 8 8.67 (2H, s.a), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49 (1H, c, J=6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 6, 4-r(1S)-1-({5-Cloro-2-f(2-clorofenoxi)metinbenzo¡l|amino)etinbenzoato de metilo Una mezcla de ácido 5-cloro-2-[(clorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2, 85 mg, 0.28 mmol), clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5, 73 mg, 0.34 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (107 mg, 0.56 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (76 mg, 0.56 mmol) y trietilamina (117 µ?, 0.84 mmol) en diclorometano (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió agua (5 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi) x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico). Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por CCFp eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) produciendo 105 mg (82%) del compuesto del título: 1H.RMN (CDCI3) d 7.90-7.87 (2H, m), 7.64 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.50-7.31 (5H, m), 7.24-7.18 (1 H, m), 6.97-6.87 (3H, m), 5.36-5.25 (1 H, m), 5.06 (2H, dd, J=19.6 1.2 Hz), 3.91 (3H, s), 1.27 (3H, d, J=7.3 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 4.56 (M - H)".

Etapa L Acido 4-r(1S)-1-«5-cloro-2-r(2-clorofenoxi)metinbenzoil)amino)etinbenzoico A una solución agitada de 4-[( S)-1-({5-cloro-2-[(2-clorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 6, 407 mg, 1.02 mmol) en metanol (10 mi) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y ácido clorhídrico 2 N (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se sacaron (sulfato sódico) y se concentraron. Los sólidos residuales se recristalizaron en acetato de etilo produciendo 248 mg (64%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN (DMSO-de) d 9.10-9.07 (1 H, m), 7.87-7.84 (2H, m), .67-7.59 (3H, m), 7.48-7.42 (3H, m), 7.29-7.23 ( H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 5.23 (1 H, s), 5.17-5.06 (1 H, m), 1.44 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (ÍEN) m/z 444 (M + H)+, 442 (M - H)".

EJEMPLO 2 Acido 4-r(1S)-1-({5-cloro-2-r(3- clorofenoxi)metillbenzoil}amino)et¡nbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(3-clorofenoxi)metinbenzoato de metilo Ei compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2- (bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 3-clorofenol: H-RMN (CDCI3) d 8.02 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.67 ( H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=8.4 2.4 Hz), 7.21 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.00-6.85 (3H, m), 5.44 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-f(3-clorofenoxi)met¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.90-7.89 (1H, m), 7.70-7.62 (2H, m), 7.36-7.30 (1 H, m), 7.08-6.74 (3H, m), 5.44 (2H, s), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 295 (M + H)\ Etapa 3, 4-f(1S)-1-((5-Cloro-2-f(3- clorofenoxi)metil1benzoil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en le etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(3-c!orofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-R N (CDCI3) d 7.93-7.90 (2H, m), 7.61 (1H, s.a), 7.45-7.44 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 7.22-7.16 (1 H, m). 6.99-6.96 (1 H, m), 6.85-6.84 (1 H, m), 6.77-6.73 (1 H, m), 6.66-6.63 (1 H, m), 5.34-5.23 (1 H, m), 5.02 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.49 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)\ Etapa Acido 4- 1S)-1-((5-cloro-2-r(3-clorofenoxi)metanbenzoil}amino)etillbenzoico El compuesto del titlulo se prepar'o de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]benzoil}benzoil}am¡no)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-de) d 9.05-9.02 (1 H, m), 7.82-7.85 (2H, m), 7.61-7.55 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.30-7.24 (1 H, m), 7.01-6.94 (2H, m), 6.83-6.79 (1 H, m),5.17 (2H, s), 5.15-5.05 (1 H, m), 1.42 (3H, d, J=7.3 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 444 (M + H)+, 442 (M + H)".

EJEMPLO 3 Acido 4-G(1 S)-1 -((5-cloro-2-r(4- cíorofenoxi)metinbenzoil>amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-f(4-clorofenoxi)met¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 4-clorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02 ( H, d, J=2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.5 2.3 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.91 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-r(4-clorofenoxi)metinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(4-clorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.89-7.88 (1 H, m), 7.69-7.61 (2H, m), 7.38-7.32 (2H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 5.42 (2H, s), no se oservó pico de COOH; EM (IEN) m/z 295 (M - H)\ Etapa 3, 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(4-clorofenoxi)met¡l1benzo¡l}amino)etil]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(4-clorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.91-7.88 (2H, m), 7.62 (1 H, s.a), 7.44 (2H, s.a), 7.37-7.19 (4H, m), 6.82-6.74 (2H, m), 6.67-6.39 (1 H, m), 5.34-5.23 (1 H, m), 5.00 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.48 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)".

Etapa 4 Acido 4-r(1S)-1-«5-cloro-2-í(4- clorofenoxi)metallbenzoil)amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1- ({5cloro-2-[(4-clorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.07-9.04 (1 H, m), 7.87-7.84 (2H, m), 7.60-7.54 (3H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 6.87- 6.84 (2H, m), 5.17-5.05 (3H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 444 (M + H)+, 442 (M - H)'.

EJEMPLO 4 Acido 4 -r(1S)-1-g-c»oro-2-r(4- fluorofenox¡)met¡nbenzoií}ammo)et¡nbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(4-fluorofenoxi)metil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acduerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 4-fluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.01 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.5 2.2 Hz), 7.02-6.89 (4H, m), 5.42 (2H, s), 3.91 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-f(4-fluorofenoxi)metil|benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(4- fluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.90-7.89 (1 H, m), 7.71-7.10 (2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 5.40 (2H, s), no se observó pico COOH; EM (IEN) m/z 279 (M + H)~.

Etapa 3. 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(4-fluorofenoxi)etil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(4-fluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.91-7.88 (2H, m), 7.63 (1 H, s.a), 7.47-7.40 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 6.99-6.92 (2H, m), 6.81-6.75 (3H, m), 5.33-5.23 (1 H, m), 4.98 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)\ 440 (M - H)'.

Etapa 4, Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-r(4-fluorofenoxi)metil1benzoil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({- cloro-2-[(4-fluorofenoxi)metil]benzoil}am¡no)et¡l]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.07-9.04 (1 H, m), 7.86-7.83 (2H, m), 7.61-7.54 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.88-6.82 (2H, m), 5.13-5.05 (3H, m),1.42 (3H, d, J=6.8 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 428 (M + H)+, 426 (M - H)~.

EJEMPLO 5 Acido 4-r(1S)-1-g5-cloro-2-r(3- fluorofenoxi)met¡nbenzoil)amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 3-fluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=8.6 2.3 Hz), 7.28-7.19 (1 H, m), 6.78-6.65 (3H, m), 5.45 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-f(3-fluorofenoxi)metinbenzoíco El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 apartir de 5-cloro-2-[(3- fluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-RMN (DMSO-d6) d 7.91-7.89 (1 H, m), 7.71-7.63 (2H, m), 7.38-7.29 (1 H, m), 6.89-6.75 (3H, m), 5.44 (2H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 3, 4-r(1S)-1-«5-cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metinbenzoil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(3-fluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): H-RMN (CDCI3) d 7.93-7.90 (2H, m), 7.61 (1 H, s.a), 7.45 (2H, s.a), 7.33-7.18 (3H, m), 6.75-6.54 (4H, m), 5.31-5.26 (1 H, m), 5.03 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.48 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + Hf.

Etapa 4, Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metillbenzoil)amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5- cloro-2-[(3-fluorofenox¡)metil]benzoil}amino)etil]b6nzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.08-9.05 (1 H, m), 7.87-7.84 (2H, m), 7.61-7.55 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.31-7.23 (1 H, m), 6.79-6.67 (3H, m), 5.20-5.06 (3H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) M/Z 428 (M + H)+, 426 (M - H)\ EJEMPLO 6 Acido 4-r(1S)-1-((5cloro-2-r(2- fluorofenoxi)metinbenzoü}amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-f(2-fluorofenoxi)metillbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 2-fluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.80-7.77 (1 H, m), 7.57-7.53 (1 H, m), 7.15-6.89 (4H, m), 5.52 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-[(3-fluorofenoxi)metil)1benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(2- fluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1): H-RMN d 7.91-7.90 (1 H, m), 7.74-7.66 (2H, m), 7.28-7.09 (3H, m), 7.01-6.93 (1 H, m), 5.49 (2H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 3, 4-f(1 S)-1 -((5-cloro-2-r(5-Cloro-2-r(2- fluorofenoxi)met¡nbenzoil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(2fluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1- aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (1H, s.a), 7.42 (2H, s.a), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.11-6.89 (5H, m), 5.35-5.24 (1 H, m), 5.15-5.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)+.

Etapa 4, Acido 4-f( S)-1-((5-cloro-2-r(2-fluorofenoxi)metillbenzoil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H.RMN (DMSO-d6) d 9.11-9.08 (1 H, m), 7.86-7.83 (2H, m), 7.64-7.57 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.25-7.17 (1 H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 6.98-6.90 (1 H, m), 5.21-5.05 (3H, m), 1.43 (3H, m), 1.43 (3H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EN (IEN) m/z 428 (M + Hf, 426 (M - H)".

EJEMPLO 7 Acido 4-K1 S)-1 -((5-cloro-2-r(2,3- difluorofenoxi)met¡nbenzoil)amino)et¡nbenzo¡co Etapa 1. 5-Cloro-2-r(2,3-d¡fluorofenoxi)met¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 2,3-difluorofenol: 1H.RMN (CDCI3) d 8.03 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7.76 ( H, d, J=8.5 Hz), 7.55 ( H, dd, J=8.5 2.3 Hz), 7.02-6.92 (1 H, m), 6.84-6.75 (2H, m), 5.53 (2H, s), 3.93 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-r(2,3-difluorofenoxi)met¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(2,3-difluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.92-7.91 (1 H, m), 7.74-7.65 (2H, m), 7.19-7.10 (1 H, m), 7.06-6.97 (2H, m), 5.53 (2H, s), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 297 (M + H)+.

Etapa 3, 4-r(1 S)-1 -((5-cloro-2-f(2,3- difluorofenoxi)metinbenzoil)amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(2,3-difluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1- aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.94-7.91 (2H, m), 7.59 (1 H, s.a), 7.45 (2H, s.a), 7.39-7.35 (2H, m), 7.00-6.64 (4H, m), 5.35-5.24 (1 H, m), 5.18-5.08 (2H, m), 3.91 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+.

Etapa 4, Acido 4-r(1 S)-1-((5-cloro-2- (2,3-d¡fluorofenoxi)met¡nbenzoil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(2,3-difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.10-9.07 (1 H, m), 7.85-7.82 (2H, m), 7.63 (3H, s.a), 7.47-7.44 (2H, m), 7.09-6.90 (3H, m), 5.30-5.05 (3H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; E (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M - EJEMPLO 8 Acido 4-K1 s)-1 -((5-cloro-2-r(2,4- difluorofenoxi)metil1benzoil}amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-F(2,4-difluorofenoxi)met¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 2.4-difluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.78-7.75 (1 H, m), 7.57-7.53 (1 H, m), 7.01-6.73 (3H, m), 5.48 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2 (2,4-difluorofenoxi)metinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 7.91-7.90 (1 H, m), 7.74-7.65 (2H, m), 7.36-7.27 (1 H, m) 7.24-7.15 (1 H, m), 7.06-6.97 (1 H, m), 5.47 (2H, s), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 297 (M - H)".

Etapa 3, 4-[(1S)-1-({5-Cloro-2-f(2,4- d¡fiuorofenox¡)metil1benzoil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(2,4-difluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1): H-RMN (CDCI3) d 7.94-7.91 (2H, m), 7.61 (1 H, s.a), 7.42 (2H, s.a), 7.39-7.36 (2H, m), 6.93-6.73 (4H, m), 5.35-5.25 (1 H, m), 5.07 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+.

Etapa Acido 4-r(1 S)-1-({5-cloro-2-í(2,4-difluorofenoxi)metil1benzo¡l)amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el x procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-de) d 9.10-9.07 (1 H, m), 7.85-7.82 (2H, m), 7.59 (3H, s.a), 7.48-7.45 (2H, m), 7.30-7.21 (1 H, m), 7.12-7.03 (1 H, m), 6.98-6.90 (1 H, m), 5.26-5.05 (3H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M EJEMPLO 9 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-|(2,5- difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(2,5-difluorofenoxi)metillbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 2.5-difluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.03 (1 H, d, 2.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.4 2.2 Hz), 7.10-7.01 (1 H, m), 6.80-6.73 (6.65-6.57 (1 H, m), 5.50 (2H, s), 3.93 (3H, s).

Etapa 2 Acido 5-Cloro-2-[(2,5-difluorofenoxi)metillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2.5-difluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.89-7.88 (1 H, m), 7.71-7.62 (2H,m), 7.31- 7.23 (1 H, m), 7.15-7.09 (1 H, m), 6.82-6.75 (1 H, m), 5.48 (2H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 3, 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(2,5- difluorofenoxi)metinbenzoil}amino)etil1benzoato de metilo Ei compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(2,5-difluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.95-7.92 (2H, m), 7.59 (1 H, s.a), 7.48-7.42 (2H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.05-6.96 (1 H, m), 6.72-6.58 (3H, m), 5.36-5.25 (1 H, m), 5.14-5.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 1.53 (3H, d, =1 A Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+.

Etapa 4, Acido 4-K1S)-1-({5-cloro-2-r(2,5-difluorofenoxi)metillbenzoil}amino)etil1benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4[(1S)-1-({5cloro-2-[(2.5-difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.11-9.09 (1 H, m), 7.84-7.81 (2H, m), 7.60 (3H, s.a), 7.48-7.45 (2H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.09-7.01 (1 H, m), 6.80-6.72 (1 H, m), 5.23 (2H, s), 5.15-5.05 (1 H, m), 1.43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) M/Z 446 (M + H)+, 444 (M EJEMPLO 10 Acido 4-K1 S)-1 -({5-cloro-2-r(2,6- difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil1benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(2,6-difluorofenoxi)met¡llbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 2,6-difluorofenol: H-RMN (CDCI3) d 7.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.4 2.3 Hz), 7.03-6.84 (3H, m), 5.55 (2H, s), 3.90 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-f(2,6-difluorofenoxi)metillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(2,6-difluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1 H-RMN (DMSO-d6) d 7.88-7.87 (1 H, m), 7.77-7.69 (2H, m), 7.16-7.12 (3H, m), 5.53 (2H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 4-f(1S)-1-((5-Cloro-2-r(2,6- difluorofenoxi)metinbenzoil>amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(2,6-difluorofenoxi)metil]benzoico (etapa 5 del ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.03-8.00 (2H, m), 7.65-7.64 (1 H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.34-7.21 (4H, m), 7.03-6.85 (2H, m), 5.42-5.18 (3H, m), 3.91 (3H, s), 1.61 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+.

Etapa Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(2,6-difluorofenoxi)met¡nbenzoil}amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(2,6-difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): H-RMN (DMSO-d6) d 9.06-9.04 (1 H, m), 7.89-7.86 (2H, m), 7.69-7.59 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.13-7.09 (3H, m), 5.33-5.23 (2H, m), 5.15-5.05 (1 H, m), 1.43 (3H, d, J=6.8 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 446 (M + H)\ 444 (M - H)".

EJEMPLO 11 Acido 4-G? S)-1 -((5-cloro-2-r(3,4- difluorofenoxi)met¡nbenzo¡l>amino)etíl]benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-r(3,4-difluorofenoxi)metinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5- clorobenzoato de metilo y 3,4-difluorofenol: 1H-R N (CDCI3) d 8.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=8.4 2.3 Hz), 7.13-7.02 (1 H, m), 6.85-6.77 (1H, m), 6.71-6.65 (1 H, m), 5.41 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-[(3,4-difluorofenoxi)metiNbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1-{(5-cloro-2-[(3,4-difluorofenoxi)metil]benzo¡l}amino)et¡l]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.08-9.05 (1 H, m), 7.87-7.82 (2H, m), 7.57 (3H, s.a), 7.48-7.45 (2H, m), 7.35-7.23 (1 H, m), 6.98-6.90 (1 H, m), 6.68-6.64 ( H, m),5. 6-5.06 (3H, m), (3H, d, J=6.8 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 446 (M + Hf, 444 (M EJEMPLO 12 Acido 4-??1 S¾-1 -((5-cloro-2-r(3,5- difluorofenoxi)meí¡nbenzoil)amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-|"(3,5-difluorofenoxi)met¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 3,5-difluorofenol: 1 H-RMN (CDCI3) d 8.04-8.03 (1 H, m), 7.66-7.63 (1 H, m), 7.56- 7.52 (1 H, m), 6.59-6.40 (3H, m), 5.43 (2H, s), 3.92 (3H, m).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-r(3,5-difluorofenoxi)metanbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(3,5-difluorofenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.69-7.60 (2H, m), 6.84-6.74 (3H, m), 5.42 (2H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 3, 4-r(1 S)-1-«5-Cloro-2-r(3,5- difluorofenoxi)metil"|benzoe)amino)etil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(3,5-difluoroenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1 - aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.96-7.93 (2H, m), 7.57 (1 H, s.a), 7.45-7.44 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 6.49-6.33 (4H, m), 5.35-5.24 (1 H, m), 5.04 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1 .53 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+.

Etapa Acido 4-G(1 S)-1 -tf 5-???G?-2-G(3,5-difluorofenoxi)metil1benzoil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1 -({5-cloro-2-[(3,5-difluorofenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H.RMN (DMSO-d6) d 9.09-9.06 (1 H, m), 7.86-7.83 (2H, m), 7.58 (3H, s.a), 7.49-7.46 (2H, m), 6.80-6.71 (1 H, m), 6.64-6.57 (2H, m), 5.22-5.05 (3H, m), 1 .43 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M - H)\ EJEMPLO 13 Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-r(4- metilfenoxi)imetinbenzoil>amino)etinbenzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-|"(4-metilfenoxi)met¡11benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo y 4-metilfenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.00 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=8.4 2.3 Hz), 7.10-7.07 (2H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.91 (3H, s), 2.29 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-[(4-metilfenoxi)meta ibenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(4-metilfenoxi)metil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-de) d 7.85 (1 H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 6.85-6.82 (2H, m), 5.37 (2H, s), 2.21 (3H, s), no se observó pico de COOH.

Etapa 3, 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(4- metilfenoxi)metillbenzoil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(4-metilfenoxi)metil]benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 7.89-7.86 (2H, m), 7.68 (1 H, s.a), 7.45-7.39 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.10-7.07 (2H, m), 7.01-6.99 (1H, m), 6.78-6.75 (2H, m), 5.33-5.22 (1 H, m), 5.02-4.93 (2H, m), 3.91 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 438 (M + Hf, 436 (M - H)\ Etapa Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-r(4-metilfenoxi)metinbenzoil)amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(4-metilfenoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.07-9.04 (1 H, m), 7.86-7.83 (2H, m), 7.60-7.53 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.05-7.02 (2H, m), 6.74-6.71 (2H, m), 5.15-5.03 (3H, m), 2.22 (3H, s), 1.43 (3H, d, J=7.3 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 424 (M + H)+, 422 (M + H)".

EJEMPLO 14 Acido 4-(í1S)-1-r(5-cloro-2-frffluoropiridin-3- il)oxnmetil}benzoil)aminoletil}benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-{f(5-fluoropiridin-3-il)ox¡1metil}benzoato de metilo A una solución de 3-fluoro-5-hidroxipiridina (34 mg, 0.30 mmol) en dimetilformamida (3 mi) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0.30 mmol a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió 2-(bromomet¡!)-5-clorobenzoato de metilo (100 mg, 0.4 mmol) en dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice produciendo 47 mg (53%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.25 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.10-7.00 (1 H, m), 5.51 (2H, s), 3.93 (3H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-(r(5-fluoropiridin-3-il)oxi1metil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-{[(5- fluoropiridin-3-il)oxi]metil}benzoato de metilo (etapa 1 ). El compuesto del título se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: EM (IEN) m/z 280 (M - H)'.

Etapa 3, 4-((1S)-1-r(5-Cloro-2-(r(5-fluoropiridin-3- il)oxi1metil>benzoil)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto del títuio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-{[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]metil}benzo¡co (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.18-8.10 (2H, m), 7.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60-7.43 (3H, m),7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1 H, t, J=10.0, 2.4 Hz), 6.49-6.42 (1H, m), 5.37-5.22 (1 H, m), 5.16 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.55 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 443 (M + H)+.

Etapa 4. Acido 4-1(1 S)-1-r(5-cloro-2-([(5-fluoropiridin-3-il)oxnmetil}benzo¡l)amino]etil)benzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1 S)-1-[(5-color-2-{[(5-fluoropir¡din-3-il)oxi]met¡l}benzoil)aminoetil}benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.10 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.23-8.09 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38-7.28 (1 H, m), 5.25 (2H, s), 5.10 (1 H, dc, J=8.1 6.9 Hz), 1.43 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)\ EJEMPLO 15 Acido 4- (1 S)-1-ir(5-c[oro-2-{r(5-cloropiridin-3- il)oxi1metil}benzoil)amino1etil>benzoico Etapa 1. 5-Cloro-2-{f(5-cloropiridin-3-il)oxi1metil>benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromometi!)-5-clorobenzoato de metilo y 3-cloro-5-hidroxipiridina: H-RMN (CDCI3) d 8.29 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.35-7.25 (1 H, m), 5.50 (2H, s), 3.92 (3H, s).

Etapa 2. ácido 5-cloro-2-{r(5-cloropirídin-3-il)oxflmetil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-{[(5-cloropiridin-3-il)oxi]metil}benzoato de metilo (etapa 1 ): EM (IEN) m/z 296 (M - H)\ Etapa 3, 4-{(1 S)-1 -r(5-Cloro-2-ffl5-cloropiridin-3- il)oxflmetil)benzoil)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-{[(5-cloropiridin- 3-¡l)oxi]metil}benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.23-8.15 (2H, m), 7.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.57-7.54 (1 H, m), 7.48 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz)), 7.15 (1 H, t, J=2.2 Hz), 6.45-6.35 (1 H, m), 5.35-5.22 (1 H, m), 5.15 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.56 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 459 (M + H)+.

Etapa 4. Acido 4-((1S)-1-f(5-cloro-2-(r(r5-cloropiridin-3-il)oxnmetil)benzoil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-{[(5-cloropiridin-3-il)oxi]metil}benzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-de) d 9.09 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.23-8.15 (2H, m), 7.84 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (3H, s.a), 7.50-7.40 (3H, m), 5.34-5.20 (2H, m), 5.19-5.00 (1 H, m), 1.43 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M + H)+, 443 (M - H)\ EJEMPLO 16 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2- ((ciclopentiloxi)met¡nbenzoil>amino)etinbenzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-r(ciclopentiloxi)metillbenzoico Una mezcla de 2-(bromometil)-5-clorobenzoato de metilo (200 mg, 0.80 mmol), ciclopentanol (379 mg 4.4 mmol) y terc-butóxido potásico (448 mg, 4.0 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y la mezcla acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1 ) produciendo 100 mg (49%) del compuesto del título: H.RMN (CDCI3) d 8.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.15-4.05 (1 H, m), 1 ,90-1.50 (8H, m); EM (IEN) m/z 253 (M - H)\ Etapa 2. 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(ciclopentiloxi)metinbenzoil)amino)etillbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- [(ciclopentiloxi)metil]benzoico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.17-8.07 (1 H, m), 8.03 (2H, d, j=8.4 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (1 H, dd, j=8.1 , 2.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.45-5.30 (1 H, m), 4.50 (1 H, d, J=11.7 Hz), 4.44 (1 H, d, J=11.7 Hz), 3.98-3.87 (4H, m), 1.80-1.40 (11 H, m); EM (IEN) m/z 416 (M + H)+, 414 (M - H)\ Etapa 3, Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-r(ciclopent¡lox¡metinbenzo¡l}amino)et¡nbenzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(ciclopentiloxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.97 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.93 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.60-7.40 (5H, m), 5.22-5.04 (1 H, m), 4.42 (2H, s), 3.90-3.80 (1 H, a), 1.70-1.35 (11 H, m); EM (IEN) m/z 402 M + H)+, 400 (M - H)".

EJEMPLO 17 Acido 4-((1S)-1-{r5-cloro-2-(¡sobutoximet¡l)benzoH1amino}etiQbenzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-(isobutoximetil)benzoico Ei compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 16 a partir de 2-(bromometil)-5-clorobenzoato de metilo y 2-metilopropan-1-ol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.05 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 4.82 (2H, s), 3.36 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.05-1.88 (1 H, m), 0.96 (6H, d, J=6.6 Hz); EM (IEN) m/z 241 (M - H)\ Etapa 2. 4-(( S)-1-{ 5-Cloro-2-(isobuoximetil)benzoinamino)etil) benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-(isobutoximetil)benzoico (etapa 1) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): EM (IEN) m/z 404 (M + H)+, 402 (M + H)'.

Etapa 3, Acido 4-((1S)-1-(r5-cloro-2- (¡sobutoximet¡l)benzo¡namino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-((1S)-1-{[5- cloro-2-(isobutoximetil)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-de) d 8.97 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.55-7.45 (5H, m), 5.12 (1 H, de, J=8.1 , 7.0 Hz), 4.49 (1 H, d, J=13.0 Hz), 4.44 (1 H, d, J=13.0 Hz), 3.09 (2H, d, J=6.2 Hz), 1.80- .65 (1 H, m), 1.44 (3H, d, J=7.0 Hz) 0.82 (6H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 390 (M + H)+, 388 (M - H)_.

EJEMPLO 18 Acido 4-{(1S)-1-r(f5-cloro-2-f(4-clorofenoxí)met¡npírid¡n-3- il}carbonil)aminoletil}benzoico Etapa 1. 3-Clorofuroí3,4-frlpiridin-5(7H)-ona Una mezcla del 1 -óxido de 5-cloro-2-metilnicotinato de metilo en bruto (Organic letters, 2001 , 3, 209, 2.29 mmol) y ácido trifluoroacético (453 µ?, 3.21 mmol) en diclorometano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias y se calentó a 45°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (sulfato sódico), y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (1/1 ) produciendo 225 mg del compuesto del título. 1H-RMN (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.34 (2H, s).

Etapa 2. Acido 5-cloro-2-f(4-clorofenoxi)metillnicotínico Una mezcla de 3-clorofuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (etapa 1 , 110 mg, 0.65 mmol) y 4-clorofenol (416 mg, 3.24 mmol) se calentó a 30°C en una atmosfera de N2, después se añadió gota a gota metóxido sódico (solución en metanol al 28%, 250 mg, 1.30 mmol) a la mezcla a 130°C. La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 4 horas. Después de enfriarse, a la mezcla se le añadió ácido cítrico acuoso al 10% y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice produciendo 13 mg del compuesto del título: EM (IEN) m/z 298 (M + H)+, 296 (M - H)".

Etapa 3. 4-{( 1 S)-1 -[({5-cloro-2-f(4-clorofenoxi)met¡npiridin-3-il}carbonil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se prepapró de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(4-clorofenoxi)metil]nicotínico (etapa 2) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): EM (IEN) m/z 459 (M + H)+, 457 (M - H)".

Etapa 4. Acido 4-((1 S)-1-r({5-cloro-2-r(4-clorofenoxi)metinpiridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-clorofenoxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 3): 1H-R N (DMSO-e) d 9.17 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.72 (1H, s), 8.08 (1 H, s), 7.85 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.46 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J=7.5 Hz), 6.83 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.23 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.18 (1 H, d, J=11.9 Hz), 5.13-5.15 (1 H, m), 1.41 (3H, d, J=7.3 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M + H)+, 443 (M - H)'.

EJEMPLO 19 Acido 4-((1 S)-1 - 5-cloro-2-({3- rfmetilamino)carboninfenoxi)metil)benzo¡llamino>etil)benzoico H Etapa L 5-Cloro-2-({3- r(metilamino)carbon¡nfenoxí)met¡l)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 2-(bromoetil)-5- clorobezoato de metilo y 3 hidroxi-N-metilbenzamida (WO 2003018566): 1H-RMN (CDCI3) d 8.02 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 7.43-7.29 (3H, m), 7.12-7.08 (1 H, m), 5.49 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.01 (3H, d, J=4.9 Hz), no se observó pico de NH; EM (IEN) m/z 334 (M + H)+.

Etapa Acido 5-cloro-2-((3-f(metilamino)carboninfenoxi)metil)benzoico El compuesto del título se separó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-clor-2-({3-[(metilamino)carbonil]fenoxi}metil)benzoato de metilo (etapa 1 ): H-R N (DMSO-d6) d 8.43-8.41 (1 H, m), 7.89 (1H, s.a), 7.70-7.63 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 7.12-7.09 (1 H, m), 5.45 (2H, s), 2.75 (3H, d, J=4.5 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 320 (M + H)+, 318 (M - H)'.

Etapa 3, 4-((1S)-1-íf5-Cloro-2-((3- G( met¡lamino)carboninfenoxi)metil)benzoinaminojetil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido5-cloro-2- ({3-[(metilamino)carbonil]fenoxi}met¡l)benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4- [(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 9.08 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.40-8.39 (1 H, m), 7.83 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.61-7.54 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 7.30 ( H, t, J=7.8 Hz), 6.97-6.94 (1 H, m), 5.21-5.04 (3H, m), 3.81 (3H, s), 2.75 (3H, d, J=4.5 Hz), 1.41 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 481 (M + H)+, 479 (M - H)".

Etapa 4, Acido 4-((1S)-1- f5-cloro-2-((3-r(metilamino)carboninfenoxi}metil)benzoil]am¡no}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-({3-[(metilamino)carbonil]fenoxi}metil)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (DMSO-d6) 5 8.97-8.94 (1 H, m), 8.31-8.29 (1 H, m), 7.76-7.73 (2H, m), 7.47-7.14 (8H, m), 6.89-6.84 (1 H, m), 5.08.4.94 (3H, m), 2.65 (3H, d, J=4.3 Hz), 1.31 (3H, d, J=7.0 Hz), no se observó pico de COOH; EM (IEN) m/z 467 (M + H)\ 465 (M - H)_.

EJEMPLO 20 Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-f(3-clorofenoxi)metinpirid¡n-3- il>carbonil)amino]etil}benzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2- (3-clorofenoxi)met¡nnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 3- clorofurol[3,4-b)piridin-5(7H)-ona (Organic letters, 2001 , 3, 209) y 3-ciorofenol: EM (IEN) m/z 298 (M + H)+, 296 (M - H)".

Etapa 2. 4-((1 S)-1 -f((5-Cloro-2-f(3-clorofenoxi)metinpiridin-3- ¡l)carbonil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): Em (ien) M/Z 459 (M + H)+, 457 (M - H)\ Etapa 3. Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-r(3-clorofenoxi)metinpiridin-3-il}carbonil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[{(5-cloro-2-[(3-clorofenoxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H.RMN (D SO-de) d 9.16 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.73 (1H, s), 8.09 (1 H, s), 7.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.25 (1 H, t, J=7.6 Hz), 6.99 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.93 (1 H, s), 6.85-6.75 (1H, m), 5.29-5.22 (2H, m), 5.20-5.00 (1 H, m), 1.42 (3H, d, J=7.2 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M + H)+, 443 (M - H)_.

EJEMPLO 21 Acido 4-{(1s)-1-f({2-r(4-clorofenoxi)metH¾-5-fluoropiridin-3- ¡l)carbonil)amino1etil}benzoico Etapa 1.2-Cloro-5-fluoronicotinato de metilo A una solución de ácido 2-cloro-5-fluoronicotinico (5.2 g 30mmol) en metanol (20 mi) se le añadió ácido sulfúrico conc. (0.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución de hidróxido sódico 0.5 N a la mezcla. Se extrajo todo con dietileter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró produciendo 3.2 g (25%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.41 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J=3.0 7.6 Hz), 3.98 (3H, s).

Etapa 2. 5-Fluoro-2-metilnicotinato de metilo Una mezcla de 2-cloro-5-fluoronicotinato de metilo (etapa 1 , 1.5 g, 7.91 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (914 mg, 0.79 mmol), ácido metiobórico (521 mg, 8.70 mmol) y carbonato potásico (3.28 g, 23.7 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se calentó a 110°C durante 20 horas en una atmosfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite (Celite (marca comercial) (tierra de diatomeas)) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (20/1 a 4/1 ) produciendo 936 mg (64%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.49 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.93 (1 H, DD, J=3.0 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 2.81 (3H, s).

Etapa 3. 1 -oxido de 5-fluoro-2-metilnicotinato de metilo A una solución refrigerada (0°C) de 5-fluoro-2-metilnicotinato de metilo (etapa 2, 936 mg, 5.53 mmol) en diclorometano (100 mi) se le añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxico (2.38 g, 13.8 mmol) y la suspensión de la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivo por adición de una solución de tiosulfato sódico saturado y se añadió una solución de bicarbonato sódico saturado. Se extrajo toda la mezcla con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró produciendo 1.12 g (cuant.) de compuesto del título: 1H-R N (CDCI3) d 8.40-8.03 (1 H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.3, 7.7 Hz), 3.96 (3H, s), 2.73 (3H, s).

Etapa 4. 3-Fluorofurolí3,4-b1pirid¡n-5(7H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 18 a partir de 1 -óxido de 5- fluoro-2-mrtilnicotinato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (CDCI3) d 8.80-8.74 (1 H, m), 7.89 (1 H, dd, J=2.6, 6.6 Hz), 5.35 (2H, s).

Etapa 5. Acido 2-f(4-clorofenoxi)metin-5-fluoronicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 3-fluorofuro[3,4-b]piridin-5(7H)-ona (etapa 4) y 4-clorofenol: EM (IEN) m/z 282 (M + H)\ 280 ( - H)\ Etapa 6. 4-{(1S)-1-r({2-r(4-Clorofenox¡]met¡n-5-fluoropiridin-3-il}carbon¡namino]etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 2-[(4-clorofenoxi)metil]-5-fluoronicotinico (etapa 5) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.54 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (1 H, dd, J=2.8, 8.2 Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.83 (2H, d, J=9.1 Hz), 5.36- 5.23 (1 H, m), 5.17 (1H, d, J=10.1 Hz), 5.12 (1 H, d, J=10.1 Hz), 3.93 (3H, s), 1.48 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 7. Acido 4-{( S)-1-[({2-r(4-clorofenoxi)metill-5-fluoropiridin-3-il}carbonil)amino]etil)benzoico El compuesto del título se perparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[({2-[(4-clorofenoxi)metil]-5-fluoropiridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 6): 1H-RMN (CDCI3) d 8.55 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=2.9, 8.1 Hz), 7.38-20 (5H, m), 6.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 5.36-5.25 (1 H, m), 5.22-5.10 (2H, m), 1.49 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)\ EJEMPLO 22 Acido 4-((1S)-1-r(5-cloro-2-n(5-cloropiridin-2- il)(metil)amino1metil}benzoil)amino1etH>benzoico Etapa L 5-Cloro-2-flY5-clorop¡ridin-2- il)(met¡l)am¡nolmetil}benzoato de metilo A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 46 mg, 1.1 mmol) en tetra h id rotura no (4 mi) se le añadió 5-cloro-N- metipiridin-2-amina (128 mg, 1.14 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió 2-(bromoetil)-5-clorobenzoato de metilo (250 mg, 0.95 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) a temperatura ambiente y se agitó a 80°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10/1 ) produciendo 102 mg mg (33%) del compuesto del título: H-RMN (CDCI3) d 8.07 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.42-7.33 (2H, m), 7.09 ( H, d, J=8.3 Hz), 6.83 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.07 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.11 (3H, s).

Etapa 2, Acido 5-cloro-2-{f(5-cloropiridin-2-il)(met¡l)aminojmetil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-{[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]meíil}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.02-7.97 (1 H, m), 7.46 (1 H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 7.38 (1 H, d, J=2.4, 8.3 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.51 (1 H, d, J=9.2 Hz), 4.98-4.89 (2H, s.a), 3.29 (3H, s).

Etapa 3, 4-1(1 S)-1 -f(5-Cloro-2-(r(5-cloropiridin-2- il)(metil)amino1metil}benzo¡l)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2- {[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]metil}benzoico (etapa 2) y clorhidrato de 4- [(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplol): H-RMN (CDCI3) d 8.19 ( H, d, J=7.8 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.72 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.49 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=2.6, 9.1 Hz), 7.27 (1 H, dd, J=2.1 , 8.2 Hz), 7.15 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.48 (1 H, d, J=9.1 Hz), 5.42-5.27 (1 H, m), 4.82 (1 H, d, J=16.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.20 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 4. Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-(r(5-cloropiridin-2-¡IXmetil)amino1metil benzoil)amino]etil>benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-{[(5-cloropiridin-2-il)(metil)amino]metil}benzoil)am¡no]etil}benzoato de metilo (etapa 3): 1HRMN (CDCI3) 8.23 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.07 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.54-7.44 (3H, m), 7.41 (1 H, dd, J=2.6, 9.1 Hz), 7.31- 7.25 (1 H, m), 7.15 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.49 (1 H, d, J=9.1 Hz), 5.43-5.30 (1 H, m), 4.84 (1 H, d, J=16.5 Hz), 4.71 (1 H, d, J=16.5 Hz), 3.21 (3H, s), 1.61 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)".

EJEMPLO 23 Acido 4-(í1S)-1-(f5-cíoro-2- f(ciclohexilmetoxi)metinbenzoíl}amino)etil}benzoico Etapa L 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(ciclohexilmetoxi)metinbenzoil}amino)etinbenzoato de metilo A una solución de terobutóxido potásico (553 mg, 4.75 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió ciclohexilmetanol (594 mg, 5.20 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mi), 2-(bromometil)-5-clorobenzoato de metilo (250 mg, 0.95 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución resultante se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 2 N (pH aproximadamente 2) a 0°C. Se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron produciendo 302 mg de ácido 5-cloro-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]benzoico en bruto. Este ácido carboxilico se transformó en 132 mg (31%) del compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 : 1H-RMN (CDCI3) d 8.13-8.03 (1 H, m), 8.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.81 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.48-5.29 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.44 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.91(3H, s), 3.26-3.10 (2H, m), 1.75-1.54 (6H, m), 1.59 (3H, d, J=7.1 Hz), 1.50-1.35 (1 H, m), 1.23-1.05 (2H, m), 0.93-0.73 (2H, m).

Etapa Z Acido 4-((1S)-1-((5-cloro-2-|"(ciclohexilmetoxi)metillbenzoil}amino)etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(ciclohexilmetoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-RMN (CDCI3) d 8.14 (1 H, d, J=7.4 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.83 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=2.3 8.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.48-5.33 (1 H, m), 4.53 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.46 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.29-3.12 (2H, m), 1.74-1.58 (6H, m), 1.61 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.53-1.33 (1H, m), 1.26-1.08 (2H, m), 0.93-0.78 (2H, m); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)".

EJEMPLO 24 Acido 4- (1 S)-1-({5-cloro-2-r(2,2- dimetilpropoxi)met¡nbenzoil}amino)etil}benzoico Etapa 1 4-r(1S)-1-«5-Cloro-2-r(2,2- dimetilpropoxi)met¡nbenzoil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 23 a partir de 2-(bromoetil)- 5-clorobenzoato de metilo con ácido 5-cloro-2-[(2,2-dimetilpropoxi)metil]benzoico como intermedio: 1H-RMN (CDCI3) d 8.12-8.00 (1 H, m), 8.03 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.81(1 H, d, J=2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=2.3, 8.1 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.46-5.33 (1 H, m), 4.53 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.10 (1 H, d, J=8.6 Hz), 3.03 (1 H, d, J=8.6 Hz), 1.59 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.84 (9H, s).

Etapa Z Acido 4-((1S)-1-((5-cloro-2-f(2,2-dimetilpropoxi)met¡nbenzoil)amino)etil}benzoico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2,2-dimet¡lpropoxi)metil]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.13-8.05 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 7.26 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.49-5.34 (1 H, m), 4.55 (2H, s), 3.11 ( H, d, J=8.6 Hz), 3.04 (1 H, d, J=8.6 Hz), 1.61 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.84 (9H, s); EM (IEN) m/z 404 (M + H)+, 402 (M -H)~.

EJEMPLO 25 Acido 4-f(1S)-1-r(5.cloro-2 r(5-fluoropiridin-2- ilKmetil)aminolmetil>benzoH)aminoletil}benzoico Etapa 1. 5-Fluoro-N-metilpiridin-2-amina A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 117,8 mg, 4.91 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) se le añadió una solución de 5-fluoropiridin-2-amina (500 mg, 4.46 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 30 min. Después a la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (696.9 mg, 4.91 mmol) a -40°C y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche con agitación. La reacción se inactivo por adición de agua y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sober sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1 ) produciendo 129 mg (23%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCU) d 7.97 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.28-7.17 (1 H, m), 6.34 (1 H, dd, J=3.5, 9.1 Hz), 2.90 (3H, d, J=5.1 Hz).

Etapa 5-Cloro-2-(r(5-fluoropiridin-2- il)(metil)amino1metil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 2-(bromoetil)- 5-clorobenzoato de metilo y 5-fluoro-N-metilpiridin-2-amina (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.00 (1 H, d, J=3.3 Hz), 7.99 ( H, d, J=2.2 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=2.2, 8.4 Hz) 7.25-7.16 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.37 (1 H, dd, J=3.3, 9.2 Hz), 5.05 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.11 (3H, s).

Etapa 3, 4-{(1 S)-1 -í(5-Cloro-2-(r(5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino]metH)benzoil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con e procedimiento descrito en la etapa 2 y 6 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-{[(5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino]metil}benzoato de metilo (etapa 2) con ácido 5-cloro-2-{[(5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino]metil}benzoico como intermedio: 1H-RMN (CDCI3) d 8.32 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.49 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.31-7.19 (2H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.48 (1 H, dd, J=3.3, 9.4 Hz), 5.43-5.25 (1 H, m), 4.78 (1 H, d, J=16.3 Hz), 4.67 (1 H, d, J=16.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.17 (3H, s), 1.57 (3H, d, J=7.2 Hz).

Etapa 4. Acido 4-((1S)-1-rf5clorO-2-(r(5-fluoropiridin-2- il)(metil)amino]metil}benzoil)aminoletil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[(5- cloro-2-{[(5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino]metil}benzo¡l)amino]et¡l}benzoato de metilo (etapa 3): 1H-RMN (CDCI3) d 8.35 1 H, d, J=7.5 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.47 (2H, dd, J=8.3 Hz), 7.33- 7.21 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.50 (1 H, dd, J=3.3, 9.4 Hz), 5.42-5.32 (1 H, m), 4.80 (1 H, d, J=16.0 Hz), 4.69 (1 H, d, J=16.0 Hz), 3.19 (3H, s), 1.59 (3H, d, J=7.2 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)".

EJEMPLO 26 Acido 4-{(1S)-1-r(f5-cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metinp¡ridin-3- il}carbonil)amino1etil}benzoico Etapa 1. 2,5-Dicloronicotínato de etilo A una solución se ácido 2,5-dicloronicotinico (30 g, 0.16 mol) en tolueno (100 mi) se le añadió etanol (50 mi) y ácido sulfúrico conc. (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 3 días con agitación. Después la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una solución de bicarbonato sódico saturado. Toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró produciendo 34 g (cuant.) de compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.48 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2.6 Hz), 4.44 (2H, dd, J=7.1 , 14.3 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz).

Etapa 2. 5-Cloro-2-metilnicotinato de etilo Una mezcla de 2,5-dicloronicotinato de etilo (etapa 1 , 10 g, 0.045 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5,2 g, 4.5 mmol), trimetilboroxina (5.65 g, 0.045 mmol) y carbonato potásico (18.66 g, 4.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (contiene agua al 10%, 100 mi) se calentó a reflujo durante 7 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (50/1 a 20/1) produciendo 3.41 g (38%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.17 (1 H,d, J=2.5 Hz), 4.39 (2H, dd, J=7.1 , 14.2 Hz), 2.81 (3H, s), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz).

Etapa 3. 1 -oxido de 5-cloro-2-metilnicotinato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 21 a partir de 5-cloro-2- metilnicotinato de etilo (etapa 2): H-RMN (CDCI3) d 8.50 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.74 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.42 (2H, dd, J=7.1 , 14.2 Hz), 2.75 (3H, s), 1.41 (3H, t, J=7.1 Hz).

Etapa 4. Cloro-2-(hidroximetil)nicotinato de etilo A una solución de 1 -óxido de 5-cloro-2-metilnicotinato de etilo (etapa 3, 4.1 g, 19 mmol) e diclorometano (100 mi) se le añadió anhídrido del ácido trifluorometanoacetico (4 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de ácido clorhídrico 2N (30 mi) con agitación. Después de 30 min. Toda la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (20/1 a 4/1 ) produciendo 840 mg (20%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDC!3) d 8.69 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.3 Hz), 5.06 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J=7.1 , 14.9 Hz), 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz).

Etapa 5. 5-Cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metil1nicotinato de etilo A una mezcla de 5-cloro-2-(hidroximetil)nicotinato de etilo (etapa 4, 340 mg, 1.59 mmol), 3-fluorofenol (325 mg, 2.90 mmol) y trifenilfosfina (761 mg, 2.9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió una solución al 40% de dietilazodicarboxilato en tolueno (506 mg, 2.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y toda la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (4/1 ) produciendo 300 mg (56%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.69 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.27-7.15 (1 H, m), 6.80-6.63 (3H, m), 5.49 (2H, s), 4.37 (2H, dd, J=7.1 , 14.2 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz).

Etapa 6. Acido 5-cloro-2-f(3-fluorofenoxi)metir|nicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(3-fluorofenoxi)metil]nicotinato de etilo (etapa 5): EM (IEN) m/z 282 (M + H)+, 280 (M - H)\ Etapa 7. 4-((1 S)-1 -r((5-Cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metinpiridin-3- ¡l}carbonil)amino]etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 5-cloro-2-[(3- fluorofenoxi)metil]nicotínico (etapa 6) y clorhidrato de 4-[(1S)-1- aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1): 1H-RMN (CDCI3) d 8.62 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34-7.14 (4H, m), 6.76-6.65 (2H, m), 6.65-6.56 (1 H, m), 5.34-5.20 (1 H, m), 5.17 (1 H, d, J=10.5 Hz), 5.12 (1 H, d, J=10.5 Hz), 3.91 (3H, s), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa 8. Acido 4-f(1S)-1-r((5-cloro-2-r(3-fluorofenoxi)metinpirid¡n-3-il}carbonil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1S)-1-[({5cloro-2-[(3-fluorofenoxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]et¡l}benzoato de metilo (etapa 7): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.19 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=8.1 , 15.8 Hz), 6.83-6.60 (3H, m), 5.24 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.18 (1 H, d, J=11.6 Hz), 5.16-5.03 (1 H, m), 1.41 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)\ EJEMPLO 27 Acido 4-{( 1 S)-1 -r({5-cloro-2-r(4-fluorofenoxi)metinpiridin-3- iHcarbonil)amino]etil}benzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-['(4-fluorofenoxi)metillnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 3-clorofuro[3,4- b]piridin-5(7H)-ona 8etapa 1 del Ejemplo 8) y 4-fluorofenol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.73-8.62 (1 H, s.a), 8.30-8.19 (1 H, s.a), 6.98-6.80 (4H, m), 5.47 (2H, s).

Etapa 2. 4-{(1 S)-1 -r((5-Cloro-2-f(4-fluorofenoxi)metil1piridin-3-il)carbonil)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ácido 5-cloro-2-[(4-fluorofenoxi)metil]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 5 del Ejemplo 1): 1H-RMN (CDCI3) d 8.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.27 (3H, m), 7.02-6.91 (2H, m), 6.87-6.78 (2H, m), 5.34-5.22 (1H, m), 5.14 (1 H, d, J=10.1 Hz), 5.10 (1H, d, J=10.1 Hz), 3.92 (3H, s), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa 3. Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-r(4-fluorofenoxi)metinpiridin- 3-il)carbonil)amino1etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5- cloro-2-[(4-fluorofenoxi)metil]piridin-3-il}carbonil)amino]et¡l}benzoato de metilo (etapa 2): H-RMN (CDCI3) d 8.63 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.07 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40-7.28 (3H, m), 7.03-6.94 (2H, m), 6.92-6.83 (2H, m), 5.37-5.24 (1H, m), 5.17 (1 H, d, J=10.3 Hz), 5.12 (1 H, d, J=10.3 Hz), 1.48 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 429 (M + H)+, 427 (M - H)\ Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de antagonistas del receptor EP4 descritos en el documento US 60/567931 : El procedimiento sintético de ejemplo 1 -ejemplo 6 Los compuestos que se describen a continuación documento se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: En la estructura anterior, n representa 0,1 ,2,3,4 ó 5.

Etapa 1. 4-(r(5-Cloro-2-hidroxibenzoil)amino1metil)benzoato de tere-butilo A una solución agitada de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (0.57 g, 3.3 mmol) y 4-(aminometil)benzoato de tere-butilo (0.72 g, 3.5 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadió sucesivamente clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0.95 g, 5.0 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) (0.76 g, 5.0 mmol) y trietilamina (0.46 mi, 3.3 mmol). Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (10/1 ) produciendo 0.57 g (48%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 12.12 (1 H, s), 7.99 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.47-7.30 (4H, m), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.67-6.52 (1 H, m), 4.68 (2H, d, J= 5.7 Hz), 1.59 (9H, s).

Etapa 2. Acido 4-[({r5-fluoro-2-(fenoxi-sustituido)piridin-3-illcarbonil)amino)metinbenzo¡co A una solución de alcohol sustituido (0.10 mmol) se le añadió una solución de 4-({[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil}benzoato de tere- butilo (etapa 1 , 0.05 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mi), trifenilfosfina sobre poliestireno (PS-PPh3, 0.15 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (0.10 mmol) en tetrahidrofurano (0.2 mi). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró la PS-PPh3. El disolvente se concentró al vacío y el residuo disolvió con acetato de etilo (0.65 mi), y después se lavó con agua (0.45 mi). La fase orgánica se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CLEM preparativa (XTerra® C18, 20 x 50 mm) eluyendo con agua/metanol/ácido fórmico acuoso al 1% (90/5/5 a 0/95/5). Después de la adición de una mezcla 1 :1 de ácido trifluoroacetico y dicloroetano (0.6 mi) al material purificado, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la mezcla se concentró al vacío produciendo el producto deseado.

EJEMPLO 1 Acido 4-({F5-cloro-2-(2-fenHetoxi)benzo¡namino}metil)benzoico EM (IEN) observada m/z 409.99 (M + H )+ Masa Exacta calculada para C23H2oCIN04: m/z 409.11 EJEMPLO 2 Acido 4-r({5-cloro-2-r2-(2"Clorofenil)etoxiTbenzoií}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 443.92 (M + H)+ Masa Exacta calculada para C23Hi9CI2NO4: m/z 443.07 EJEMPLO 3 Acido 4-r((5-cloro-2-r2-(4-fluorofenil)etoxilbenzoil>amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 427.96 (M + H)+ Masa Exacta calculada para C23H 9CIFNO4: m/z 427.10 EJEMPLO 4 Acido 4-f({5-cioro-2-f2-(4-ciorofenil)etoxnbenzoil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 443.93 (M + H)+ Masa Exacta calculada para C23H 9CI2NO4: m/z 443.07 EJEMPLO 5 Acido 4-f({5-cloro-2-(ciclohexíloxi)benzoil}amino)metinbenzoico EM (IEN) observada m/z 387.98 (M + H)+ Masa Exacta calculada para C2-|H22CIN04: m/z 387.12 EJEMPLO 6 Acido 4-f({5-cloro-2-r(4-clorobencil)oxi1benzoil}amino)metinbenzoico E (IEN) observada m/z 429.91 (M + H)+ Masa Exacta calculada para C22Hi7CI2NO4: m/z 429.05 EJEMPLO 7 Acido 4-r({5-cloro-2-f2-(2-metilfenil)etoxnbenzoil)amino)metinbenzoico Etapa L 4-r((5-Cloro-2-r2-(-met¡ldfenil)etoxflbenzoil)amino)metiribenzoato de tere-butilo A una solución agitada de 4-{[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]metil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 del Ejemplo 1 , 0.21 g, 0.58 mmol), 2-(2-metilfenil)eíanol (0.16 g, 1.2 mmol) y trifenilfosfina (0.30 g, 1.2 mmol), en tetrahidrofurano (5 mi) se le añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0.27 g, 1.2 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante una noche, la reacción se inactivo por adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combifnadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (5/1 ) produciendo 0.21 g (76%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 8.20 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.99 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.16-7.03 (4H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.04 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 1 .59 (9H, s); EM (IEN) m/z 480 (M + H)+.

Etapa Z Acido 4-G((5-???G?-2-G2-(2-metilfenil)etoxnbenzoil}amino)metinbenzoico A una solución agitada de 4-[({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etox]benzoil}amino)metil]benzoato de tere-butilo (etapa 1 , 0.21 g, 0.45 mmol) en diclorometano (2 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó. El solido residual se lavó con éter y se recogió por filtración produciendo 0.18 g (95%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-R N (D SO-d6) d 12.86 (1 H, s.a), 8.60 (1 H, t, J=6.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.22-7.04 (4H, m), 4.50 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.32 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.26 (3H, s); EM (IEN) m/z 424 (M + H)+, 422 (M - H)\ EJEMPLO 8 Acido 4-r(1S)-g5-cloro-2-r2-(2;6- d¡fluorofenil)etoxi benzoil}amino)etinbenzoíco Etapa 1. [(1 S)-1-(4-Bromofenil)etil]carbamato de tere-butilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]amina (10.00 g 50.0 mmol) y bicarbonato de di-terc-butilo ( 1.45 g, 52.5 mmol), trietilamina (7.66 mi, 55.0 mmol) en diclorometano (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (500 mi) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M (300 mi), una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico saturado (300 mi) y salmuera (300 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con hexano frío produciendo 14.73 g (98%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7.47-7.42 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.30 (2H, s.a),1.41 (12H, s.a).

Etapa 2. 4-{(1 S)-1-f(terc-btuoxicabronil)amino1etil}benzoato de metilo Una mezcla de [(1S)-1-(4-bromofenil)etil]carbamato de tere-butilo (etapa 1 , 14.73 g, 49.1 mmol), 1 ,3-bis(difen¡lfosfino)-propano (2.03 g, 4.91 mmol), acetato de paladio (II) (1.10 g, 4.91 mmol), trietilamina (20.5 mi, 147 mmol), N, N-dimetilformamida (120 mi) y metanol (180 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas en una atmosfera de monóxido de carbono. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con meter (800 mi) y se lavó con agua (500 mi x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo 12.83 g (94%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 8.02-7.99 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.83 (2H, s.a), 3.91 (3H, s), 1.46-1.42 (12H, m).

Etapa 3. Clorhidrato de 4-r(1S)-1-aminoetinbenzoato de metilo Se trató 4-{(1S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2, 12.83 g, 45.9 mmol) con ácido trifluoroacético (100 mi) y diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se diluyó con una solución de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol (100 mi). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo dando 9.40 g (95%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN (DMSO-de) d 8.67 (2H, s.a), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49 (1 H, c, J=6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 4. 4-(( 1 S)-1 -f(5-Cloro-2-h¡droxibenzoil)aminoletil}benzoato de metilo A una solución agitada de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico ( .2 g, 7.0 mmol) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3, 1.5 g, 7.0 mmol) en diclorometano (18 mi) se le añadió sucesivamente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.0 g 10 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (1.6 g, 10 mmol) y trietilamina (1.0 mi, 7.3 mmol). Después de agitarse durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de bicarbonato sódico (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo 1.8 g (76%) del compuesto del t'título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 12.08 (1H, s), 8.03 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.30 (4H, m), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.59 (1 H, d, J=7.3 Hz), 5.12 (1 H, de, J=7.3, 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 1.63 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEM) m/z 334 (M + H)+, 332 (M - H)\ Etapa 5. 4-G? S)-1 -({5-Cloro-2-[2-(2,6- difluorofenil)etoxi1benzoil)amino)etiflbenzoato de metilo A una solución agitada 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2- hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4, 0.12 g, 0.36 mmol), 2- (2,6-difluorofenil)etanol (0.12 g, 0.78 mmol) y trifenilfosfina (0.19 g, 0.72 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añadió azodicarboxilato de di-ferobutilo (0.17 g, 0.72 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) y diclorometano (2 mi) al residuo, la solución se agitó durante 1 hora y se evaporó. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1) produciendo 0.16 g (84%) del compuesto del título en forma de solidos blancos: H-RMN (CDCI3) 8.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.28-7.15 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.91-6.80 (2H, m), 5.36 (1 H, de, J=7.3, 6.9 Hz), 4.34 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.91 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.57 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 474 (M + H)+.

Etapa 6. Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r2-(2,6- difluorofen¡Detoxilbenzoil)amino)etil1benzoico A una solución agitada de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2,6- difluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 5, 0.16 g, 0.34 mmol) en metanol (2ml) y tetrahidrofurano (3 mi) se le añadió una solución acuosa de hidroxido sódico 2 N (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporco. El residuo se dividió entre acetato de etilo (30 mi) y una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. Los sólidos residuales se lavaron con éter y se secaron al vacío produciendo 0.10 g (65%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (DMSO-de ) d 8.53 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51-7.43 (3H, m), 7.42-7.30 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.14-7.01 (2H, m), 5.13 (1 H, de, J=7.6, 7.1 Hz), 4.30 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.41 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 460 (M + H)+, 458 (M - H)'.

EJEMPLO 9 Acido 4-((1 SH -f((5-cioro-2-r2-(4-fluorofenil)etoxnpiridin-3- ii}carbonil)amino1etil>benzo'ico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-f2-(4-fluorofenil)etoxnn¡cotínico Una mezcla de ácido 2,5-dicloronicotinico (0.30 g, 1.6 mmol), 2-(4-fluorofenil)etanol (0.23 ml, 1.9 mmol) e hidruro sódico en aceite (0.15 g, 3.7 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se calentó a 90°C en un baño de aceite durante 3 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) x 2) y salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. Los sólidos en bruto se lavaron con hexano/éter (10/1 ) y se secaron al vacio produciedo 0.31 g (68%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-R N (CDCI3) d 8.41 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 4. 78 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.15 (2H, t, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 294 (M - H)\ Etapa 2. 4-((1 S)-1 -f((5-Cloro-2-r2-(4-fluorofenil)etoxnpiriclin-3- il}carbonil)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procediminento descrito en la etapa 4 del ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2- [2-(4-fluorofenil)etoxi]nicotínico (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.45 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.03-7.94 (3H, m). 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 7.00-6.92 (2H, m), 5.25 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.76 (1 H, de, J=6.8, 2.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.39 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 457 (M + H)+.

Etapa 3. Acido 4-((1S)-1-r((5-cloro-2-r2-(4-fluorofenil)etoxilpiridin-3-il)carbonil)aminoletil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (D SO-d6) d 8.54 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33-7.24 (2H, m), 7.12-7.02 (2H, m), 5.12 (1 H, de, J=7.7, 6.8 Hz), 4.60 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 443 (M + H)+, 441 (M - H)\ EJEMPLO 10 Acido 4-G( 1 sH -({5-???G?-2-G2-(2- fluorofeniQetoxnbenzoil}amino)etinbenzoíco Etapa 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r2-(2-fluorofenil)etoxnbenzoil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-(2-fluorofen¡l)etanol: EM (IEN) m/z 456 (M + H)+.

Etapa Acido 4-í( S)-1-«5-cloro-2-r2-(2-fluorofenil)etoxi|benzoil)amino)et¡nbenzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-R N (DMSO-de) d 8.49 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39-7.22 (3H, m), 7.21-7.08 (2H, m), 5.12 (1 H, de, J==7.5, 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.36 (3H, d, J=7.0 Hz); E (IEN) m/z 442 ( + H)+, 440 (M - H)\ EJEMPLO 11 Acido 4-K1 S)-1 -((5-???G?-2-G2-(2- metilfenil)etoxi1benzoil}amíno)etinbenzoico Etapa L 4-G(1 S)-1 -(( 5-Ctoro-2-r2-(2-metilfenil)etoxflbenzoil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-(2-metilfenil)etanol: EM (IEN) m/z 452 (M + H)+.

Etapa Acido 4-r(1 S)-1-((5-cloro-2-r2-(2-met¡lfenil)etox¡1benzoil)amino)etil1benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.50 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (2H, d, 8.2 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.24-7.06 (4H, m), 5.11 (1 H, dc, J=7.6, 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.28 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 438 (M + H)+, 436 ( - H)" EJEMPLO 12 Acido 4-r(1S)-1-((5-cioro-2-r2-(4- metilfenil)etoxilbenzoil}amino)etil1benzoico Etapa L 4-[(1S)-1-((5-Cloro-2-r2-(4-metilfenil)etoxilbenzoil)am¡no)etillbenzoato de metilo El compuesto dei t'título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del jemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 di Ejemplo 8) y 2-(4-metilfenil)etanol: EM (IEN) m/z 452 (M + H)+.

Etapa Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-í2-(4- metilfenil)etoxi]benzoil)amino)etinbenzoico El compuesto del intitulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5- cloro-2-[2-(4-metilfenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 8.44 (1H, d, J=7.6 Hz). 7.88 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.12 (1 H, de, J=7.6, 6.9 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.36 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 438 (M + H)+, 436 (M - H)\ EJEMPLO 13 Acido 4-((1S)-1-{f5-cloro-2-(ciclohexiloxi)benzo¡namino}etil)benzoico Etapa L 4-((1S)-1-fí5-Cloro-2- (ciclohexiloxi)benzo¡nam¡no}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y ciclohexanol: EM (IEN) m/z 416 (M + H)+, 414 (M - H)".

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-(5-cloro-2- (c¡clohexiloxi)benzoil1amino|etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5- cloro-2-(ciclohexiloxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1): H-RMN (DMSO-d6) d 8.60 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.17 (1 H, de, J=7.6, 7.1 Hz), 4.59-4.44 (1 H, m), 2.05-1.85 (2H, m), 1.70-1.10 (8H, m), 1.48 (3H, d, J=7.1 Hz); EM (IEN) m/z 402 (M + H)+, 400 (M - H)".

EJEMPLO 14 Acido 4-((1S)-1-{f5-cloro-2-(3-met¡lbutox¡)benzoinamino}etil)benzoico Etapa 1. 4-((1S)-1-(r5Cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoil]am¡no}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 3-metilbutan-1-ol: EM (IEN) m/z 404 (M + H)+.

Etapa 2, Acido 4-((1S)-Hr5-cloro-2-(3- metilbutox¡)benzoil1amino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metilbutoxi)benzoiI]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-de) 8.57 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.55-7.46 (3H, m), 7.20 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.16 ( H, dc, J=7.6, 6.9 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.3 Hz), 1.76-1.54 (3H, m), 1.46 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.87 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.86 (3H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 390 (M + H)+, 388 (M - H)\ EJEMPLO 15 Acido 4- 1 s)-1 -G( 5-cioro-2-r2-(4-clorofeninetoxilpí ridin-3- il}carbonil)aminoletil}benzoico Etapa . Acido 5-cloro-2-(2-(4-clorofenil)etoxnnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dinicotínico y 2-(4-clorofrnil)etanol: 1H.RMN (CDCI3) d 8.38 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.35-7.12 (4H, m), 4.75 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.8 Hz).

Etapa 2. 4-((1S)-1-r({5-Cloro-2-f2-('4-clorofenil)etoxnpiriclin-3- i)}carbonil)amino1etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2- [2-(4-clorofenil)etoxi]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1 S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 8): 1H-R N (CDCI3) d 8.44 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.01-7.95 (2H, m), 7.95-7.88 (1H, m), 7.30-7.18 (4H, m), 7.12-7.04 (2H, m), 5.30-5.15 (1 H, m), 4.84-4.67 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.37 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa 3. Acido 4-1(1 S)-1-r 5-cloro-2-r2-(4-clorofenil)etoxi1piridin-3-il}carbonil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[2-(4-clorofen'il)etoxi]p'iridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.51 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.34 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.02 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.20 (4H, m), 5.09 (1 H, dc, J=7.7, 7.0 Hz), 4.59 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.05 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.35 (3H, d, J=7.0 Hz); E (IEN) m/z 459 (M + H)+, 457 (M - H)".

EJEMPLO 16 Acido 4-{(1s)-1-f({5-cloro-2-metil(2-feniIetil)amino]piridin-3- il}carbonil)amino1etíl}benzoico Etapa L 4-((1 S)-1 -{r(2,5-dicloropirid¡n-3- ¡l)carboninamino}etil)benzoato de metilo A una solución agitada de ácido 2,5-dicloronicotínico (Syn. Commun. 1989, 19, 553-9, 2.0 g, 10.4 mmol) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetirjbenzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 8, 2.35 g, 10.9 mmol) en dicloro metano (10 mi) se le añadió 1 ,1-carbonildiimidazol (CDI) (1.77 g, 10.9 mmol) en pequeñas porciones. Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua (80 mi). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración y se secaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (100 g) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (20/1 ) produciendo 3.4 g (93%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN (CDCI3) d 8.42 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.10 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.82 (1 H, d, J=7.3 Hz), 5.40-5.30 (1 H, m), 3.92 (3H, s), 1.64 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 353 (M + H)+, 351 ( - H)\ Etapa 2. 4-((1 S)-1 -r((5-Cloro-2-rmetH(2-feniletil)aminolpiridin-3- il}carbonil)amino1etil>benzoato de metilo Una mezcla de 4-((1S)-1-{[(2,5-dicloropirid¡n-3- il)carbonil)amlno}etil)benzoato de metilo (etapa 1 , 150 mg, 0.43 mmol), [2-(4- clorofenil)etil]amina (64 mg, 0.47 mmol) y carbonato potásico (88 mg, 0.64 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 ,5 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1 ) produciendo 140 mg (72%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDCI3) d 8.40-8.22 (2H, m), 8.17 ( H, d, J=2.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.00 (7H, m), 5.35-5.15 (1 H, m), 3.90 (3H, s), 3.63-3.38 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.62 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 3. Acido 4-((1S)-1-r((5-cloro-2-rmetil(2-fen¡letil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1 H, d, J=8.1 Hz),8.15 (1 H, d, J=2.6 Hz),7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.10 (5H, m), 5.06 (1 H, de, J=8.1 , 7.3 Hz), 3.64-3.44 (2H, m), 2.80-2.70 (5H, m), 1.40 (3H, d, J=7.3 Hz); E (IEN) m/z 438 (M + H)+, 436 (M - H)\ EJEMPLO 17 Acido 4-r(1s)-1-((5-cloro-2-r(cis-4- metilciclohexil)oxi1benzoil}amino)etinbenzoico Etapa L 4-K1 S)-1 -({5-cloro-2-r(cis-4-metilciclohexil)oxnbenzoil}amino)etil1benzoato de metilo y 4-[(1S)-1-((5-cloro-2-r(trans-4-metilciclohexil)oxi1benzo¡l)am¡no)et¡nbenzoato de metilo Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzo¡l)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) y 4-metilciclohexanol: Isómero cis; 1H-RMN (CDCI3) d 8.43 (1 H, d, J=7.4 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.40 (1 H, de, J=7.4, 7.0 Hz), 4.75-4.63 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 2.10-1.02 (9H, m), 1.61 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2 Hz); EM (IEN) m/z 430 (M + H)\ 428 (M - H)"; Isómero trans; 1H-RMN (CDCI3) d 8.46 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.9, 2.9 Hz), 6.93 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.33 (1 H, dc, J=7.4 , 6.8 Hz), 4.39-4.22 (1 H, m), 3.91 (3H, s),2.25-2.08 (2H, m), 1 ,87-1.72 (2H, m), 1.58 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.50-1.26 (3H, m), 1.15-0.96 (2H, m), 0.93 (3H, d, J=6.4 Hz); EM (IEN) m/z 430 (M + H)+, 428 (M - H)\ Etapa Acido 4-[( 1 S)-1 -(f5-cloro-2-i(cis-4-metilciclohexil)oxflbenzoil)amino)etiribenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(cis-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.58 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz),7.49 (1H, dd, J=9.1 , 2.6 Hz), 7.19 (1 H, d, J=9.1 Hz), 5.20 (1 H, dc, J=7.4, 6.9 Hz), 4.83-4.68 (1 H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.68-0.96 (7H, m),1.49 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.77 (3H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 416 (M + H)+, 414 (M - H)\ EJEMPLO 18 Acido 4-G( 1 s)-1 -(( 5-cíoro-2-r(trans-4- metilciclohexil)ox¡lbenzoil}amino)etinbenzoico Etapa Acido 4-f(1 S )-1 -(( 5-cloro-2-rtrans-4-metilciclohexiOoxi]benzoil}amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 del ejemplo 17): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.58 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46 ( H, dd, J=9.1 , 2.8 Hz), 7.25 (1 H, d, J=9.1 Hz), 5.15 (1 H, dc, J=7.6, 6.9 Hz), 4.48-4.30 (1H, m), 2.18-1.98 (2H, m),1.77-1.62 (2H, m), 1.47 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.42-1.20 (3H, m), 1.15-0.95 (2H, m), 0.88 (3H, d,J=6.4 Hz); EM (IEN) m/z 416 (M + H)+, 414 (M - H)\ EJEMPLO 19 Acido 4-((1SV1-r((5-cloro-2-f2-(2-metilfenil)etoxilpiridin-3- il}carbonil)amino1etH)benzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxflnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y 2-(2-metilfenil)etanol: 1H-RMN (CDCI3) d (1H, d, J=2.8 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.25-7. 5 (4H, m), 4.78 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.19 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.39 (3H, s); EM (IEN) m/z 292 (M + H)+, 290 (M - H)\ Etapa 2. 4-((1 S)-1 -r((5-Cloro-2-f2-(2-metilfenil)etoxi1pirídin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 8): 1H-RMN (CDCI3) d 8.44 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.10-8.00 (1 H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.10 (6H, m), 5.30-5.10 (1 H, m), 4.87-4.65 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.30 (3H, s), 1.34 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa 3 Acido 4-1(1 S)-1-f({5-cloro-2-f2-(2-metilfeninetoxnpiridin-3- il>carbonil)aminoletil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5- cloro-2-[2-(2-metilfenil)etoxi]piridin-3-il}carbon¡l)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (D SO-de) d 8.57 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.01 (1 H,d, J=2.8 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.05 (4H, m), 5.15-5.01 (1 H, m), 4.57 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz); EJEMPLO 20 Acido 4??1 s)-1 -(f5-cloro-2-(3-metoxi-3- metilbutoxi)benzoillamino>et¡l)benzoico Etapa L 4-((1 S)-1 -{r5-Cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidrobenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 3- metoxi-3-metilbutan-1 -ol: 1H-RMN (CDCb) d 8.32 (1 H, d J=6.8 Hz), 8.14 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 ( H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.93 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.35 (1 H, dc, J=6.9, 6.8 Hz), 4.25-4.10 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.15 (3H, s), 1.98-1.83 (2H, m), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.19 (3H, s), 1 .18 (3H, s); EM (IEN) m/z 434 (M + H)+, 432 (M - H)~.

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-(r5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoillamino)etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con elprocedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(3-metoxi-3-metilbutoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (D SO-de) 12.87 (1 H, s.a), 8.60 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.16 (1 H, dc, J=7.5, 7.0 Hz) 4.18-4.06 (2H, m), 3.06 (3H, s), 1.97-1.78 (2H, m), 1.46 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.11 (3H, s), 1.10 (3H, s); EM (IEN) m/z 420 (M + H)+, 418 (M - H)\ EJEMPLO 21 Acido 4-(nS)-1-(f5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoillamino>etil)ben2oico Etapa 1.4-((1S)-1-ff5-Cloro-2-(2- isopropox¡etoxi)benzo¡namíno)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-isopropoxietanol: 1H-RMN (CDCI3) d (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.9, 2,8 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.38 (1 H, de, J=7.7, 7.1 Hz), 4.28-4.20 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.82-3.75 (2H, m), 3.58 (1 H, sep, J=6.1 Hz), 1.58 (3H, d, 7.1 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.11 (3H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 420 (M + H)+, 418 (M - H)".

Etapa Acido 4-(( S)-1-(r5-cloro-2-(2-isopropoxietoxi)benzoillamino>etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-(( S)-1-{[5- cloro-2-(2-¡sopropoxietox¡)benzoil]amino}et¡l)benzoato de etilo (etapa 1 ): H-RMN (DMSO-de) d 12.83 (? ?, s.a), 8.60 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=9.0, 2.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.22 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.19 (1 H, de, J=7.7, 7.1 Hz), 4- 29-4.20 (2H, m), 3.78-3.70 (2H, m), 3.58 (1 H, sep, J=6.1 Hz), 1.47 (3H, d, J=7.1 Hz), 1 .04 (6H, d, J=6.1 Hz); EM (IEN) m/z 406 (M + H)+, 404 (M - H)\ EJEMPLO 22 Acido 4-r(1 S)-1-({5-ctoro-2-f(2-clorobencil)oxi1benzoil}amino)etinbenzoico Etapa L 4-r(1 S)-1 -((5-Cloro-2-r(2-clorobencil)ox¡lbenzoil)amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1 -[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)am¡no]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (2-clorofenil)metanol: EM (IEN) m/z 458 (M + H)\ 456 (M - H)'.

Etapa 2, Acido 4-[( S)-1 -((5-cloro-2-r(2-clorobencil)oxi1benzoil)amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1 -({5- cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-RMN (DMSO-de) d 8.51 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (2H , d, J=8.3 Hz), 7.73- 7.51 (4H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.29 (2H, s), 5.08 ( H, de, J=8.6, 7.0 Hz), 1.26 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 444 (M + H)+, 442 (M - H)".

EJEMPLO 23 Acido 4-r(1S)-1-f{cloro-2-rf3-clorobencil)oxnbenzoil>amino)et¡nbenzoico Etapa L 4f( S)-1-((5-cloro-2-r(3-clorobencil)ox¡1benzoil}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 3-clorofenil)metanol: EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)".

Etapa Acido 4-í( S)-1-({5-cloro-2-r(3-clorobencil)oxi|benzoil)amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-RMN (DMSO-d6) d 8.63 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60- 7.39 (5H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.22 (2H, s), 5.09 (1 H, dc, J=7.5, 6.8 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 444 (M + H)+, 442 (M - H)\ EJEMPLO 24 Acido 4-f( 1 S)-1 -((-cloro-2-f(4-clorobencil)oxi]benzoil>am'ino)etillbenzoico Etapa % 4-f(1S)-1-({5-Cloro-2-r(4-clorobencil)oxi1benzoil)amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (4-clorofenil)metanol: EM (IEN) m/z 458 (M + Hf, 456 (M - H)\ Etapa Acido 4- 1S)-1-(i5-cloro-2-r(4-clorobencil)oxi]benzoil)mino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 8 a partir de. 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.61 (1 H, d, ,J=7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.48 (4H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.29 ( H, d, J=8.9 Hz), 5.20 (2H, s), 5.09 (1 H, dc, J=7.8, 6.8 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 444 (M + Hf, 442 (M - H)'.

EJEMPLO 25 Acido 4-r(1S)-1-(f5-cloro-2-r(4-fluorobencil>amino)etinbenzoico Etapa L 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(4-fluorobencil)ox¡1benzo¡l}am¡no)etil1benzoato de metilo El compuesto del t'título se preparó de acuerdo eon el procedimiento descrito en la etapa 5 del Eejmplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (4-fluorofenilmetanol: EM (IEN) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)".

Etapa Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-í(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etillbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en le atepa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(4-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.58 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60-7.50 (4H, m), 7.30 (3H, d, J=8.3 Hz), 7.20 (2H, t, 8.8 Hz), 5.17 (2H, s), 5. 07 (1 H, de, J=7.5, 7.0 Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 428 (M + H)+, 426 (M - H)".

EJEMPLO 26 Acido 4-((1S)-1-{f5-cloro-2-(2-fenox¡etoxi)benzoil]am8no}etil)benzoico Etapa .4-((5-Cloro-2-(fenoxietoxi)benzoil1amino)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2 fenoxietanol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.32 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.18 (1 H,d, J=2.8 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 7.35-7.26 (4H, m), 7.04-6.95 ( H, m), 6.92 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.89-6.81 (2H, m), 5.31 (1 H, de, J=6.9 Hz), 4.50-4.40 (2H, m), 4.37-4.26 (2H, m), 3.89 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=6.9 Hz); E (IEN) m/z 454 ( + H)+, 452 (M - H)\ Etapa Acido 4-((1S)-1-(r5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-((1 S)-1-{[5-cloro-2-(2-fenoxietoxi)benzoil]amino}et¡l)benzoato de etilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 12. 84 (1 H, s.a), 8.59 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33-7.23 (3H, m), 6.99-6.90 (3H, m), 5.12 (1 H, dc, J=7.5, 7.0 Hz), 4.54.4.45 (2H, m), 4.43-4.24 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 440 (M + H)+, 438 (M - H)".

EJEMPLO 27 Acido 4-((1S)-1- 5-cloro-2-(2-metoxi-2- feniletoxi)benzoillamino}etil)benzoico Etapa 4-((1 S)-1 -ff5-Cloro-2-(2-metoxi-2-fen¡letoxi)benzo¡namino}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{( S)-1-[(5-cloro-2-h¡drox¡benzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-metoxi-2-feniletanol: EM (IEN) m/z 468 (M + H)+, 466 (M - H)'.

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-'T5-cloro-2-(2-metoxi-2- feniletoxí)benzoinamino}etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-(( S)-1-{[5- cloro-2-(2-metoxi-2-feniletoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 12.88 (1H, s.a), 8.73.8.63 (1 H, m), 7.99-7- 89 (2H, m), 7.76-7.70 (1 H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 7.45-7.34 (5H, m), 7.26 (1H, d, J=9.0 Hz), 5.35-5.17 (1 H, m), 4.47-4.65 (1 H, m), 4.36-4.26 (2H, m), 3.13 y 3.12 (total 3H, s cada uno),*! .55-1.45 (3H,m); EM (IEN) mz 454 (M + H)+, 452 (M - H)\ EJEMPLO 28 Acido 4-r(1s)-1-g5-cloro-2-r2-(4- fluorofenoxi)etox¡1benzoil}amino)etinbenzoico S °n Etapa L 4-G(1 S)-1 -(f 5-Cloro-2-f2-(4-fluorofenoxi)etoxnbenzoil)amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoi!)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-(4-fluorofenoxi)etanol: EM (IEN) m/z 472 (M + H)+, 470 ( - H)~.

Etapa Z Acido 4r(1S)-1-((5-cloro-2-r2-(4-fluorofenoxi)etoxilbenzo¡l}amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.58 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.15-7.05 (2H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 5.12 (1 H, de, J=7.4, 6.9 Hz), 4.52-4.43 (2H, m), 4.40-4.31 (2H, m), 1.31 (2H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)".

EJEMPLO 29 Acido 4-((1S)-1-{f5-cioro-2-ciclobut»lmetoxi)benzoillamino}etil)benzoico Etapa L 4-((1S)-1-(r5-Cloro-2- Cciclobutilmetoxi)benzoil]am¡no}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se prerparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y ciclobutilmetanol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.29 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.35 (1 H, de, J=7.3, 6.9 Hz), 4.07 (2H, J=7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 2.86-2.66 (1 H, m), 2.20-1.75 (6H, m), 1.57 (3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 402 (M + H)\ 400 (M - H)".

Etapa Acido 4-((1S)-1-(r5-cloro-2- (ciclobutilmetox¡)benzoil1amino)etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): El compuesto del título se prerparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{( S)-1-[(5-cloro-2-ciclobutilmetoxi)benzoil]amino}etil}benzoato de metilo (etapa 1 ; 1H-RMN (DMSO-de) d 12.87 (1 H, s.a), 8.53 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.61 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.55-7.46 (3H, m), 7.19 (1 H, d),J=8.9 Hz), 5.16 (1 H, de, J=7.4, 6.9 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.16 (1 H, de, J=7.4, 6.9 Hz), 4.08 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.80-2.65 (1 H, m), 2.10-1.70 (6H, m), 1.47 3H, d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 388 (M + H)+, 386 (M - H)\ EJEMPLO 30 Acido 4-{(1s)-1-f(5-cloro-2-isobutoxibenzoinaminoletil}benzoico Etapa 1 4-((1S)-1-í5-Cloro-2- isobutoxibenzoil)aminolet¡l)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-metilpropan-1-ol: H.R N (CDCI3) d 8.31 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1 H, dd =8.9, 2.8 Hz), 6.88 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.37 (1 H, de, J=7.3, 6.9 Hz), 3.91 (3H,s) 3.87 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.20-1.96 (1 H, m), 1.59 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.03 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 390 ( + H)+, 388 (M ~ H)".

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-f(5-cloro-2-isobutoxibenxoil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo eon el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-isobutoxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 12.88 (1 H, s.a), 8.58 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.58 ( H, d, J=2.8 Hz), 7.54-7.44 (3H, m), 7.17 ( H, d, J=9.0 Hz), 5.17 (1 H, dc, J=7.5, 7.0 Hz), 3.87 (2H, d, J=6.4 Hz), 2.15-1.95 (1 H, m), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 376 (M + H)\ 374 (M - H)".

EJEMPLO 31 Acido 4-f(1 S)-1 -((G5- cloro-2-f 3-metilbutoxi)piridin-3- il1carbonil}amino)etil1benzoico Etapa 1 Acido 5-cloro-2-(3-metilbutox¡)n¡cotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y 3-metilbutan-1-ol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.43 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.8 Hz), 4.62 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.97-1.70 (3H, m), 1.00 (6H, d, J=6.4 Hz).

Etapa 2. 4-r(1S)-1-((r5-Cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3-il1carbon¡l}amino)etíllbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-(3-metilbutoxi)nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 8): 1H-RMN CDCI3) d 8.46 (1 H, d, J=2.8 Hz) 8.40-8.28 (1 H, m), 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz),5.45-5.25 (1 H, m), 4.50 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 1.84-1.52 (6H, m), 0.94 (6H, d, J=5.6 Hz).

Etapa 3 Acido 4-r(1S)-1-({r5-cloro-2-(3-metilbutoxi)piridin-3- incarbonil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) 6, 8.66 ( H, d, J=7.5 Hz), 8.32 ( H, d, J=2.8 Hz), 8.00 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.09 (1 H, dc, J=7.5, 6.8 Hz), 4.35 (2H, t, J=6.3 Hz), 1.70-1.50 (3H, m), 1.40 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.85 (6H, d, J=6.3 Hz); EM (IEN) m/z 391 (M + H)+, 389 (M - H)\ EJEMPLO 32 Acido 4-G(1 s)-1 -({ 5-cloro-2-r(2,5- difluorobencil)oxilbenzoil}amino)etillbenzoico Etapa L 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-f(2.5-difluorobencil)oxnbenzoil}amino)etil]benzoato de metilo Una mezcla de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8, 100 mg, 0.30 mmol), 2-(bromoetil)-1 ,4-difluorobenceno (62 mg, 0.30 mmol) y carbonato potásico (83 mg, 0.60 mmol) en N, N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1 ) produciendo 130 mg (94%) del compuesto del título: E (IEN) m/z 460 (M + H)+, 458 (M - H)".

Etapa Z Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-f(2,5-difluorobencil)oxnbenzoil}amino)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo eon el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(2,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.57 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.51 , 7.43 (2H, m), 7.40-7.20 (5H, m), 5.23 (2H, s), 5.07 (1 H de, J=7.7, 7.0 Hz), 1.30 (3H, d, J=7.0 Hz; EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M + H)\ EJEMPLO 33 4-K1 S)-1 -((5-cloro-2-r(3,4- difluorobencil)oxilbenzoil}amino)et¡nbenzoico Etapa 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-f(3,- 4difluorobencil)oxi]benzoil}benzoate de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 4-(bromometil)-1 ,2-difluorobenceno: EM (IEN) m/z 460 (M + H)+ , 458 (M - H)".

Etapa 2. Acido 4-[(1S)-1-((5-cloro-2-r(3,4-difluorobenc¡l)oxnbenzoil)amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3,4-difluorobencil)oxi]benzo¡l}am¡no)et¡l]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8,61 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,64-7,23 (8H, m), 5,15 (2H, s), 5,02 (1 H, de, J=7,5, 7,0Hz), 1 ,31 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M - H)'.

EJEMPLO 34 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r2-(4- fluorofeníl)etoxilbenzoil}amino)etiHbenzo¡co Etapa 4-í(1S)-1-((5-Cloro-2-í2-(4-fluorofenil)etoxi1benzoil)amino)etiHbenzoato de metilo A una solución agitada de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8, 73 mg, 0,22 mmol), 2-(4-fluorofenil)etanol (46 mg, 0,33 mmol) y tributilfosfina (0,14 mi, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) se le añadió ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida (95 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse 3 días, la reacción se inactivo por adición de una solución acuosa de bicarbonato sódico (30 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2) y las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporan. El residuo restante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1 ) produciendo una mezcla (0,13 g) del compuesto del título y 2-(4-fluorofenil)etanol en forma de un aceite incoloro: EM (IEN) m/z 456 (M + H)+.

Etapa Z Acido 4-f(1S)-1-((5-cloro-2-f2-(4- fluorofen¡l)etox¡1benzoil)amino)etinbenzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5- cloro-2-[2-(4-fluorofenil)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1): H-R N (DMSO-d6) d 8,47 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,58 (1 H, d, J=2,6 Hz), 7,49 (1 H, dd, J=8,7 , 2,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33-7,17 (3H, m), 7,13-7,02 (2H, m), 5,12 (1 H, de, J=7,6, 6,9 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 1 ,37 (3H, d, J=6,9 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)\ 440 (M - H)\ EJEMPLO 35 Acido 4-ff 1 S)-1 -g5-cloro-2-r(2,4- difluorobencil)oxi1benzoil)amino)etinbenzoico Etapa L 4-r(1 S)-1-((5-cloro-2-((2,4-difluorobencil)oxflbenzoil)amino)etil]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno: EM (IEN) m/z 460 (M + H)+, 458 (M - H)".

Etapa 2. Acido 4-r(1S)-1-(f5-cloro-2-r(2,4- difluorobencil)ox¡1benzoil)amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[( S)-1-({5-cloro-2-[(2,4-d¡fluorobencil)oxi]benzoil}am¡no)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8,50 (1 H, d, J=7,7 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1 H, c, J=6,6 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7.38-7,24 (4H, m), 7,13-7,04 (1 H, m), 5,21 (2H, s), 5,05 (1 H, de, J=7,7, 7,0 Hz), 1 ,27 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444 (M - H)\ EJEMPLO 36 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(2- fluorobencHoxnbenzoil}amino benzoico Etapa 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r(2-flurobencil)oxnbenzoil)am¡no)etil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{( S)-1-[(5-cloro-2-hidrox¡benzoil)aminojetil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 1 -(bromomet¡l)-2-fluorobenceno: EM (IEN) m/z 442 (M + H)\ 440 (M - H)_.

Etapa 2 Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-K2-fluorob6ncil)ox¡rbenzoil)am¡no)et¡n benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1): 1H-RMN (D SO-de) d 12,9-12,8 (1 H, s.a), 8,53 (1 H, d, J=7,4 Hz), 7.79 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,67-7,51 (3H, m), 7,50-7,18 (6H, m) 5.29 (2H, s), 5,08 ( H, de, J=7,4, 6,6 Hz), 1 ,28 (3H, d, J=6,6 Hz); EM (IEN) m/z 428 (m + H)\ 426 (M - H)\ EJEMPLO 37 Acido 4-G(1 S)-1 -((5- cloro-2-rf 3,5- difluorobencil)oxilbenzoií}amino)et¡nbenzoico Etapa L 4-K1S)-1-((5-Cloro-2-r(3.5-difluorobencil)oxnbenzoil)amino)etil] benzoato de metilo El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-[( S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno: EM (IEN) m/z 460 (M + H)+ 458 (M - H)".

Etapa Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-í(3,5- difluorobencil)ox¡lbenzoil)arriino)et¡nbenzo¡co El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en al etapa 6 del ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5- cloro-2-[(3,5-difluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-R N (DMSO-d6) d 12,9-12,8 (1 H, s.a), 8,67 ( H, d, J=7,6 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,60-7,48 (2H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,13 (4H, m), 5,20 (2H, s), 5,05 (1 H, de, J=7,6 7,1 Hz), 1 ,34 (3H, d, J=7,1 Hz); EM (IEN) m/z 446 (M +H)+, 444 (M - H)\ EJEMPLO 38 Acido 4-((1S)-1-{f2-(benciloxi)-5-clorobenzoinamino>etil)benzoico Etapa Acido 4-((1 S)-1 -fr2-(benciloxi)-5-clorobenzoillaminojetiObenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de dos etapas descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 y en la etapa 6 del ejemplo 8. En primer lugar, se bencilo 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzo¡l)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del ejemplo 8) con bromuro de bencilo. Después, el producto en bruto se hidrolizó en el correspondiente ácido carboxílico: H-RMN (DMSO-d6) d 12,9-12,8 (1 H, s.a.), 8,61 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,62-7,46 (4H, m), 7,45-7,25 (6H, m), 5,20 (2H, s), 5,07 (1 H, de, J=7,9 6,9 Hz), 1 ,27 (3H, D, J=6,9 Hz); EM (IEN) m/z 410 (M + H)+, 408 (M - H)\ EJEMPLO 39 Acido 4-((1S)-1-r(í5-cloro-2-r(2-clorobencil)oxi1pirídin-3- ¡l}carbonil)amino]etil}benzoico Etapa 1. Acido 5-cloro-2-f(2-clorobencil)oxflnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de ácido 2,5-dicloronicotínico y (2-clorofenil) metanol: EM (IEN) m/z 298 (M + H)+, 296 (M - H)\ Etapa 2. 4{(1 S)-1 -r((5-clorobencil)oxflpiridin-3-il>carbonil)aminoletil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato de metilo (etapa 3 del ejemplo 8): H-RMN (CDCI3) d 8,17 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8,02-7,95 ( H, m), 7.91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,43 (1 H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,30-7,07 (5H, m), 7,04 (1 H, d, J=8,6 Hz), 5,32-5,16 (3H, m), 3,19 (3H, s),1 ,36 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 459 (M + H)\ 457 (M - H)\ Etapa 3 Acido 4-((1S)-1-r((5-cloro-2-r(2-clorobencil)oxi1piridin-3- il)carbonil)aminoletil|benzoico E! compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5- cloro-2-[(2-clorobencil)oxi]pir¡din-3-il}carbonil)am¡no]etil}benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-de) d 12,9-12,8 (1 H, s.a), 8,70 (1 H, d, J=7,7 Hz), 8,41 (1 H, dd, J=2,8, 1 ,1 Hz), 8,08 (1 H, dd, J=2,8, 1 ,1 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7.64-7,58 (1 H, m), 7,56-7,50 (1 H, m), 7,45-7,30 (4H, m), 5,52 (2H, s), 5,12 (1 H, de, J=7,7, 7,0 Hz), 1 ,36 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M + Hf, 443 (M - Hf EJEMPLO 40 Acido 4-{(1S)-1-f({5-cloro-2-f(4-clorobencil)oxi1piridin-3- il)carboni0amino1etil}benzoico Etapa 1 Acido 5-cloro-2-r(4-clorobecil)oxnnicotínico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 9 a partir de ácido 2,5dicloronicotínico y (4-clorofenil)-metanol: EM (IEN) m/z 298 (M + Hf, (M - H)\ Etapa 2. 4-((1S)-1-f({5-cloro-2-r(4-clorobencil)ox¡1piridin-3- il)carbonil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ácido 5-cloro-2- [(4-clorebencil)oxi]nicotínico (etapa 1 ) y clorhidrato de 4[(1S)-1- aminoetiljbenzoato de metilo (etapa 3 del Ejemplo 8): 1H-RMN (CDCI3) d 8,49 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8,18-8,08(1 H, m), 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz), 5, 42 (2H, s), 5,33-5,16 (1 H, m), 3,93 (3H, s), 1 ,40 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 459 (M + H)\ (M - H)\ Etapa 3. Acido 4-((1S)-1-f((5-cloro-2-f(4-clorobencil)oxnpiridin-3-¡l)carbonil)amino1etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5 -cloro-2-[(4-clorobencil)oxi]piridin-3-il}carbonil)amino]et¡l}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1W-RMN (D SO-d6) d 8,74 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,07-8,03 (1 H, m), 7,82 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,52 (2H, d, J=7,3 HZ), 7,44 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,37 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,42 (2H, s), 5,11 (1 H, dc, J=7,3, 7,0 Hz), 1 ,37 (3H, d, J=7,0 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M +H)+, 443(M - H)\ EJEMPLO 41 Acido 4-r(1S)-1-(f5-cloro-2-r(2- cianobencil)oxi1benzoil}am¡no)etinbenzoico Etapa L 4-í(1S)-1-«5-Cloro-2-í(2-cianobencil)oxnbenzoil)amino)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{( S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzo¡l)am¡no]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-(bromometil)benzonitrilo: 1H-RMN (CDCI3) d 8,13 (1h, d, J=2,8 Hz), 7,92-7,80 (3H, m), 7,74-7,68 (1 H, m), 7,65-7,46 (3H, m), 7,42 (1 H, dd, J=2,8, 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1 H, d, J=8,8 Hz), 5,36-5,22 (3H, m), 1 ,39 (3H, d, J=6,9 Hz); EM (lEN) m/z 435 ( +H)+, 433 (M - H)~.

EJEMPLO 42 Acido 4-r(1s)-1-f{5-cloro-2-r2-(tetrahidro-2ft-piran-4- ¡l)etoxnbenzoil}amino)etinbenzoico Etapa 1. 4-r(1S)-1-((5-Cloro-2-r2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxnbenzoil)am¡no)etil]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 2-(tetrahidro-2/- -piran-4-il)etanol: 1H-RMN (CDCI3) d 8,23 (1 H, d, J=7,4 Hz), 8,17 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (1 H, dd, J=8,9, 2,8 Hz), 6,90 (1 H, d, J=8,9 Hz), 5,37 (1 H, de, J=7,4, 7,1 Hz), 4,14 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,38-3,22 (2H, m), 1 ,80-1 ,20 (7H, m), 1 ,59 (3H, d, J=7,1 Hz); EM (IEN) m/z 446 (M + H)+, 444(M - H)".

Etapa 2. Acido 4-r(1S)-1-({5-cloro-2-r2-(tetrahidro)-2H-piran-4- il)etoxi|benzoil}amino)etil|benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5- cloro-2-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)etoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): H-RMN (DMSO-de) d 12,86 (1 H, s.a), 8,58 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (1 H, d, J=2,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,49 (1 H, dd, J=8,8, 2,8 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,16 (1 H, de, J=7,3, 7,0 Hz), 4,12 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,84-3,73 (2H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 1.70-1.44 (5H, m), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.26-1.06 (2H, m); EM (IEN) m/z 432 (M + H)+, 430 (M - H)\ EJEMPLO 43 Acido 4-r(1s)-1-((5-c(oro-2-r(3- fluorobencil)oxnbenzoil)amino)etinbenzoico Etapa L 4-r(1S)-1-«5-Cloro-2-í(3-fluorobencil)oxijbenzoil)amino)etil1benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{( S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 1 -(bromoetil)-3-fluorobenceno: 1/7-RMN (CDC ) d 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.16-8.05 (1 H, m), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.33 (2H, m), 7.24-7.04 (5H, m), 7.00 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.33-5.17 (1 H, m), 5.11 (2H, s.), 3.91 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M +H)+, 440 (M - H)".

Etapa Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(3-fluorobencil)ox¡1benzoil}am¡no)etinbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1S)-1-({5-cloro-2-[(3-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-R N (CDCI3) d 8.19 (1H, d, J=2.8 HZ), 8.16-8.05 (1 H, m), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.33 (2H, m), 7.24-7.04 (5H, m), 7.00 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.33-5.17 (1 H, m), 5.11 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)".

EJEMPLO 44 Acido 4-G( 1 S)-1 -({5-cloro-2-r(5-metilisoxazol-3- i()metoxilbenzoi(}amino)etinbenzoico Etapa t 4-í(1 S)-1 -((5-Cloro-2-r(5-metilisoxazol-3- il)metoxi|benzoill}amino)etinbenzoato de metilo El compuesto del Título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 32 a partir de 4-{(1 S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol: 1H-R N (DMSO-de) d 8.35 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.37 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.95 (1 H, s), 5.35 (1 H, de, J=7.3, 7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.54 (3H, d, J=7.0 Hz), Etapa 2. Acido 4-í(1S)-1-((5-cloro-2~r(5-metilisoxazol-3-iOmetoxnbenzoil}am¡no)et¡ribenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(5-metlisoxazol-3-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 13.0-12.8 (1 H, a), 8.74 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 ( H, d, J=2.8 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.28 (1 H, s), 5.28 (2H, s), 5.15 (1 H, dc, J=7.5, 7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 1.40 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 415 (m + H)+, 413 (M - H)~.

EJEMPLO 45 Acido 4-rf1S)-1-((5-cloro-2-f(4-ctoro-2- fluorobencil)oxnbenzoil}amÍno)et¡nbenzoico Etapa 1. Acido 4-r( S)-1-«5-cloro-2-r(4-cloro-2-fluorobencil)oxnbenzoil}amino)etil|benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil) amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (4.-cloro-2-fluorofeni)metanol: H-R N (CDCI3) d 8.17 (1H, d, J=2.8 Hz), , 8.03-7.95 (1 H, m), 7.92 (1 H, m), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46-7.07 (6H, m), 7.02 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.32-5.17 (1 H, m), 5.15 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.37 (3H, d,J=7.0 Hz),.

Etapa 2. Acido 4-r(1S)-1-((5-cloro-2-r(4-cloro-2-fluorobenc¡l)oxilbenzoil}amino)etil1benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobencil)oxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (D SO-d6) d 8.54 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.65-7.50 (4H, m), 7.37-7.28 (4H, m), 5.25 (2H, s,), 5.08 (1 H, de, J=7.5, 6.8 Hz); 1.37 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 462 (M + H)+, 460 (M - H)\ EJEMPLO 46 Acido 4-r(1S)-1-g5-cloro-2-r(2-cloro-4- fluorobencil)oxi1benzoil}amino)etinbenzoico Etapa L 4-f(1 S)-1 -({5-cloro-2-f(2-cloro-4-fluorobencil)oxnbenzoil)amino)etillbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (2-cloro-4-fluorofenil)metanol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.16 (1 H, d, J=2.8 HZ), 8.10- 7.98 (1 H, m), 7.89 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48-7.36 (2H, m), 7.24 - 7.10 (3H, m), 7.08- 6.95 (2H, m), 5.32- 5.10 (3H, m), 3.92 (3H, m), 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 476 (M + Hf, 474 (M - H)\ Etapa 2. Acido 4-r(1S)-1-«5-cloro-2-f(2-cloro-4- fiuorobencil)oxi1benzoil)amino)et¡nbenzo¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo a partir de 4-[(1 S)-1-({5- cloro-2-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]benzo¡I}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 2): 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.49 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.83-7.65 (3H, m), 7.64-7.50 (3H, m), 7.42-7.20 (4H, m), 5.25 (2H, s), 5.08 ( H, de, J=7.5, 6.8 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 462 (M + H)+, 460 (M - H)\ EJEMPLO 47 Acido 4-r(1S)-1- (5-cloro-2-r(3-cloropiridin-2- il)metoxnbenzoil}amino)etinbenzoico Etapa I 4-í(1S)-1-({5-Cloro-2-r(3-cloropiridin-2-il)metoxflbenzoil)am¡no)et¡nbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y (3-cloropiridin-2-il)metanol: EM (IEN) m/z 459 (M + H)\ 457 (M - H)".

Etapa 2. Acido 4-r( S)-1-((5-doro-2-í(3-cloropiridin-2- il)metoxilbenzo¡l}amino)et¡nbenzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-[(1 S)-1-({5- cloro-2-[(3-cloropiridin-2-il)metoxi]benzoil}amino)etil]benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.26 (1 H, d, ¿=1.1 Hz), 8.48 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.87-7.73 (3H, m), 7.59 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 7.52-7.36 (4H, m), 5.55 (2H, s), 5.24 (1 H, de, J=7.7, 6.8 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.8 Hz); EM (IEN) m/z 445 (M + H)+, 443 (M - H)\ EJEMPLO 48 Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-r(2-clorobencil)(metil)amino]pír¡d¡n-3- il}carbonil)am¡no1etil)benzo¡co Etapa 4-((1S)-1-r((5-Cloro-2-r(2-clorobencil)(metil)aminolpiridin-3-il>carbonil)aminoletil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 16 a partir de 4-{(1S)-1-[({5- cloro-2-met¡l(2-fenil6t¡l)am¡no]pir¡d¡n-3-¡l}carbon¡l)am¡no]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 16) y (2-clorobencil)metilamina: 1H-R N (CDCI3) d 8.54 ( H, d, J=8.1 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.88 (2H, J=8.3 Hz), 7.46-7.16 (6H, m), 5.38-5.25 (1 H, m), 4.55 (1 H, d, J=13.6 Hz), 4.40 (1 H, d, J=13.6 Hz), 3.90 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.47 (3H, d, J=7.2 Hz).

Etapa Z Acido 4-{(1S)-1-r((5-cloro-2-r(2-clorobencil)(metil)amino1p¡ridin-3-il}carbonil)aminoletil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobenc¡l)(metil)amino]piridin-3-il}carbon¡l)amino]etil}benzoato de etilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.59 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.93 (2H, J=8.3 Hz), 7.43-7.46 (1 H, m), 7.34-7.18 (5H, m), 5.40-5.25 (1H, m), 4.54 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.42 (1 H, d, J=13.5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.48 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)~.

EJEMPLO 49 Acido 4-((1 S)-{5-cloro-2-(tetrahidrofurano-2- itmetoxi)benzoinamino)etil)benzoico Etapa L 4-(( 1 S)-1 -(r5-cloro-2-(tetrahidrofurano-2-ilmetoxi)benzoil1amino}etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[(5-cloro-2-hidroxibenzoil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 4 del Ejemplo 8) y tetrahidrofurano-2-ilmetanol: 1H-RMN (CDCI3) d 8.74-8.60 (lh, m), 8.01 y 7.99 (total 2H, d, cada uno, J=8.3 Hz), 7.50 y 7.48 (total 2H, d cada uno, J=8.3 Hz), 7.35 ( H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.89 y 6.87 (total 1 H, d cada uno, J=8.8 Hz), 5.38 (1 H, de, J=7.9, 7.0 Hz), 4.36-4.18 (2H, m), 3.94-3.70 (3H, m), 3.90 y 3.89 (total 3H, cada uno), 2.14-1.86 (3H, m), 1.70-1.55 (1 H, m), 1.57 y 1.56 (total 3H, d cada uno, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 418 (M + H)+, 416 (M - H)".

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-(í5-cloro-2-(tetrahidrofurano-2-ilmetox¡)benzoil1amino)etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-((1S)-1-{[5-cloro-2-(tetrahidrofurano-2-ilmetoxi)benzoil]amino}etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (DMSO-de) d 8.82-8.72 (1 H, m), 7.91 y 7.90 (total 2H, cada d, J=8.3 Hz), 7.68 ( H, d, J=2.8 Hz), 7.60-7.46 (3H, m), 7.23 y 7.22 (total 1 H, cada d, J=8.8 Hz), 5.28-5.10 (1 H, m), 4.32-4.16 (2H, m), 4.03-3.92 (1 H, m), 3.83-3.60 (2H, m), 2.05-1.76 (3H, m), 1.70-1.55 (1 H, m), 1.46 y 1.45 (total 3H, cada d, J=6.9 Hz); EM (IEN) m/z 404 (M + H)\ 402 (M - H)".

EJEMPLO 50 Acido 4-((1S)-1-f({5-cloro-2-f(2-fluorobencil)(metíl)aminolp¡ridin-3- il carbonii)aminoletil}benzoico Etapa L 4-((1 S)-1-r({5-C[oro-2-r(2- clorobencil)(metil)aminolpiridin-3-il|carbonil)amino}etil)benzoato de metilo Una mezcla de 4-((1S)-1-{[(2,5-dicloropiridin-3- il)carbonil]amino}etil)benzoato de metilo, (etapa 1 del Ejemplo 16, 204 mg, y 0.58 mmol), (2-fluorobencil)metilamina (264 mg, 1.9 mmol) y diisopropiletilamina (167 mg, 1.3 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (4/1 a 2/1) produciendo 222 mg (86%) del compuesto del título: 1H-R N (CDCI3) d 8.98 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.20 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40-7.14 (2H, m), 7.12-6.96 (2H, m), 5.40-5.20 ( H, m), 4.41 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.49 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa Acido 4-{(1S)-1-r((5-cloro-2-r(2-fluorobencil)(metil)aminolpiridin-3-il)carbonil)amino]etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(2-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDC ) d 9.08 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2,8 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.35- 7.19 (2H, m), 7.12-6.99 (2H, m), 5.40-5.25 (1 H, m), 4.43 (2H, s), 2.60 (3H, s), 1 .51 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)\ EJEMPLO 51 Acido 4-((1S)-1-r({5-cloro-2-r(4-ciorobencil)(metil)amino1piridin-3- il)carbonil)amino1etil}benzoico Etapa 1 4-{(1 SV-1 -r((5-Cloro-2-r(4-clorobencil)(metil)amino1piridin-3-il)carbonil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 50 a partir de 4{( S)-1-[({5-cloro-2-[met¡l(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 16) y (4-clorobencil)metilamina: H-RMN (CDCI3) d 8.69 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.37-5.23 (1 H, m), 4.34-4.29 (2H, s.a), 3.91 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa Acido 4-((1S)-1-f((5-cloro-2-r(4- clorobencil)(metil)amino1piridin-3-il}carbonil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5- cloro-2-[(4-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil)benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J=8,3 Hz), 5.37-5.27 (1 H, m), 4.33 (2H, s), 2.62 (3H, s), 1.55 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 458 (M + H)+, 456 (M - H)'.

EJEMPLO 52 Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-f(3-clorobenc¡l)(metil)aminolpiridin-3- il}carbonil)aminoletil}benzoico Etapa L 4-((1S)-1-r({5-Cloro-2-r(3-clorobencil)( metil)amino1piridin-3-il)carbonil)amino1etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 50 a partir de 4-{(1 S)-1-[({5- cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 16) y (3-clorobencil)metilamina: 1H-RMN (CDCI3) d 8.67 (1 H, d, J=7.7 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.17 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.35 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.29-7.16 (3H, m), 7.05 (1 H, d, J=7.3 Hz), 5.40-5.24 (1 H, m), 4.38 (1 H, d, J=14.1 Hz), 4.31 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.90 (3H, s), 2.58 (3H,s), 1.53 (3H, d, J=7.0 Hz).

Etapa Acido 4-((1S)-1- {5-cloro-2-r(3-clorobencil)(metil)amino1piridin-3il}carbonil)amino1etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{( S)-1-[({5-cloro-2-[(3-clorobencil)(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8,76 (1 H, d, J=7,9 Hz), 8,31 (1 H, d, J=2,6 Hz), 8,22 (1 H, d, J=2,6 Hz), 8,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32-7,18 (3H, m), 7,07 (1 H, d, J=7,2 Hz), 5,39-5,26(1 H, m),4,39 (1 H, d, J=14,3 Hz), 4,34 (1 H, d, J=14,3 Hz), 2,60 (3H, s), 1 ,55 (3H, d, J=6,8 Hz); EM (IE ) m/z 458 (M + H)+ , 456 (M - H)" .

EJEMPLO 53 Acido 4-f(1S)-1-r((5-cloro-2-r(3-fluorobenc¡l) (metil)aminolpiridin-3- ií}carbonil)amino]etil}benzoico Etapa I 4-{(1S)-1-r((5-Cloro-2-r(3-f luorobencil)( metil)amino]piridin-3-il)carboninamino]etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 16) y (3-fluorobencil)metilamina: 1H-RMN (CDCI3) d 8.67 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.20-8.15 (1H, m), 7.98 (2H, d, J=8.2Hz), 7.6 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=.,4,13.8 Hz), 7.03-6.86 (3H, m), 5.40-5.25 (1 H, m), 4.40 (1 H, d, J=14.3 Hz), 4.34 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.90 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=6.9 Hz).

Etapa Z Acido 4-{(1 S)-1 -r({5-cloro-2-f(3-fluorobenci0(metil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino1etil)benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5- cloro-2-[(3-fluorobencil)(met¡l)amino]p¡rid¡n-3-il}carbon¡l)amino)etil}benzoato de metilo (etapa 1 ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.76 (1 , d, J=8.1 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8;21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32-7.20 (1 H, m), 7.03-6.88 (3H, m), 5.40-5.28 (1 H, m), 4.37 (2H, s), 2.62 (3H, s), 1.55 (3H d, J=7.0 Hz); EM (IEN) m/z 442 (M + H)+, 440 (M - H)_ EJEMPLO 54 Acido 4-{(1S)-1-r({5-cloro-2-r(4-fluorobencil)(metil)am¡no]piridin-3- ¡l}carbonil)amino]etil}benzoico Etapa L 4-((1 S)-1-f((5-Cloro-2-r(4-fluorobencil)(metil)am¡no1piridin-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 50 a partir de 4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[metil(2-feniletil)am¡no]piridin-3-¡l}carbonil)amino]etil}benzoato de metilo (etapa 1 del Ejemplo16) y (4-fluorobencil)metilamina: 1H-RMN (CDCI3) d 8.99 (1 H, d, J=7.9 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30-7.16 (2H, m), 7.10-6.96 (2H, m), 5.40-5.20 (1 H, m), 4.41 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1 ,49 (3H , d, J=7.0 Hz).

Etapa 2. Acido 4-((1S)-1-r((5-cloro-2-K4- fluorobencil)(metil)amino]piridin-3-il)carbonil)amino|etil}benzoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 8 a partir de 4-{(1S)-1-[({5- cloro-2-[(4-fluorobenc¡l)(metil)amino]piridin-3-il}carbon¡l)amino]et¡l}benzoato de metilo (etapal ): 1H-RMN (CDCI3) d 8.89 (1 H, d, J=7.5 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 7.02-6,90 (2H, m), 5.38-5.26 (1 H, m), 4.33 (2H, s), 2.61 (3H, s); 1.54 (3H, d, J=7.0 Hz); EM (IEM) m7z 442 (M + H)\ 440 (M - H)\ Los compuestos ligando alfa-2-delta adecuados de la presente invención pueden prepararse como se describe a continuación en este documento o en las referencias a la bibliografía de patentes mencionadas anteriormente, que se ¡lustran mediante los siguientes ejemplos e intermedios no limtantes. Los siguientes ejemplos y preparaciones ilustran la preparación de ligados alfa-2-delta descritos en el documento WO-A-2004/039367: EJEMPLO 1 Acido (2S, 4S)-4-(3-c{oro-fenoxi)-pirrolidin-2-carboxnico Una solución de preparación 2 (29.25 mol) se disolvió en THF (20 I) y se filtró. A esta solución se le añadió HCI 4 M en diosazo (30L) y se agitó durante una noche. Se añadió tere- butil metil éter (70 I) a la suspensión resultante y el producto se recogió por filtración (7.06 kg, 86.7%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d= 2.65 (m, 2H), 3.60 (dd, 1 H), 3.70 (d, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H). EMBR (Electronebulización [MH+] 242, [M-1J240. Microanálisis: Encontrado, C, 46.97; H, 4.70; N, 4.90.

CnH CINOa.HCI.O.I H2° requiere C, 47.20; H, 4.75; N, 5.00.

EJEMPLO 2 Sal monoclorhidrato del ácido (2S,4S)-4-(3-fluoro-bencil)-pirrolídin-2- carboxílico Se disolvió éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexíl¡co) éster 1-ferc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico (Preparación 3, 0.91 g, 1.96 mmol) en tolueno (2 mi). Se añadió ácido clorhídrico 6 N (50 mi) y se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). La fase acuosa se concentró por evaporación a presión reducida dando el compuesto del título (417 mg, 81 %) en forma de un sólido blanco. H-RMN mostró una relación 7:1 de diastereoisómeros cis:trans de forma que el producto recristalizó en alcohol de isopropilo dando el compuesto del título (170 mg, 65%) con una relación de 14:1 cis:trans según se determina por RMN. 1H RMN (400 MHz CD3OD): (mezcla de diastereoisómeros 2S,4S:2S,4R (14:1 )): d= 1.85 (C, 1 H), .,51 (quin, 1 H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.07 (t, 1 H), 3.41 (dd, 1H), 4.38 y 4.48 (t, 1 H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.32 (c, 1 H). EMBR (IQPA): m/z [MHf 224. [ ]D25-1 ,27° (c=9,00 en metanol).

Microanálisis: Encontrado C, 55.56; H, 5.81 ; N, 5.34%. C12H14FN02.HCL requiere C, 55.50; H, 5.82; N, 5.39%.

Preparación 1 Ester 2-metilico éster 1 -ferobutílico del ácido (2S,4S)-4-(3- cloro-fenoxi)-perrolidin-1 ,2-d¡ carboxílico A una solución agitada de éster 2-metilo éster 1-ferc-butílico del ácido (2S,4 )-4-hidroxi-pirrol¡din-1 ,2-dicarboxílico (CAS Reg 74844-91 -0) (6.1 kg, 24.87 mol), 3-clorofenol (3.52 kg, 27.39 mol) y trifenilfosfina (7.18 kg, 27.37 mol) en terc-butil metil éter (30.5 I) a 0°C se le añadió gota a gota disopropilazodicarboxilato (5.53 kg, 27.35 mol) en terc-butil metil éter (15 I). La mezcla se agitó durante una noche a 20°C. La reacción se filtró y los líquidos se lavaron con hidróxido sódico 0.5 M (ac) (2 x 12.5) y agua (12.2 I). El disolvente ferc-butil metil éter se sustituyó por n-heptano (42.7 I) por destilación a presión atmosférica y se enfrió para cristalizar en un producto en bruto que se recogió por filtración (1 1.1 kg, 125% contaminado con aproximadamente un 35% de dicarboxilato de düsopropilo reducido y óxido de trifenilfosfina - rendimiento corregido = 86%). 1H R N (400 MHz CDCL3): d= 1.46. 1.49 (2 x s, 9H), 2.47(2H, m), 3.71 (5H, m), 4.42 (1 H, m), 4.42. 4. 54 (1 H, 2 x m), 4.87 (1 H, m), 6.79 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 7.18 (1 H, M). EMBR (Electronebulización): m/z 378 (MNa+).

Preparación 2 Ester 1-terc-butílico del ácido (2S,4S)-4-(3-cloro-fenoxi)- pirrolidin-1 ,2-d¡ carboxílico Al producto de la preparación 14 (11.1 kg, 20.28 mol) en THF (2.6 I) se le añadió una solución de L¡OH.H2O (4.86 kg, 115.4 mol) en agua (55.5 I). La mezcla se agitó durante una noche a 25°C. El THIF se retiró por destilación y la solución acuosa resultante te extrajo con diclorometano (33.3 I y 16.7 I). Las fases de diclorometano combinadas se extrajeron con agua (33 I y 16.7 I). Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH 3-3.5 con ácido clorhídrico 1 M (ac) y se extrajeron con diclorometano (2 x 22.2 l).Las fases combinadas de diclorometano se sustituyeron por tolueno (33.3 I), que se enfrió cristalizando en un producto que se recogió por filtración (6.1 kg, 98%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): 6= 1.42, 1.48 (2 x s, 9H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, iH), 4.86 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H). EMBR (Electronebulización): m/z [MNa+] 364, 340 [M-1] 340.

Preparación 3 Ester 2-(2-isoprop¡l-5-metil-ciclohexílico) éster 1 -ferc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-1 ,2-di carboxílico Se disolvió éster 2-(2-isopropil-5-metil-ciclohexílico) éster 1-ferc-butílico del ácido 4-(3-fluoro-benciliden)-pirrodilin-1 ,2-di carboxílico (1.20 g, 2.61 mmol) en acetato de etilo:tolueno (1 :1 , 12 mi), La solución se sometió a hidrogenación sobre óxido de platino (120 mg, 10% en peso) a 25°C y 15 psi (103.39 kPa) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de arbocel y el filtrado se redujo a presión. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con heptano:acetato de etilo (15:1 ) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1.11 g, 91 %). H-RMN (40 MHz, CD3OD): d H), 1.43-1.75 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.31-2.58 (m,2H), 2.83 (d, 2H), .07 (t,1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.13-4.30 (dt, 1H), 4.71 (td, 1H), 6.90 (d,2H), .00 (d, 1H), 7.30 (c, 1H). EMBR (!QPA): m/z [MH-BOC]+362

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una combinación que comprende un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta. 2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor EP4 se selecciona entre 2-etil-4-6-d imetil- -(4-{2-[({[(4-met¡lfenil)sulfonil]amino}carbonil)amio]étil}fen¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]pirid¡na; 4-(6-cloro-2-etil-5-trifuorometil-1/-/-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato; 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfon¡l]amin}carbonil)amino]etil}fenil)benc¡dimidazol; ?/-{[(2-{4-[2-etil-5-(1 -hidroxi- -metiletil)-1 H-bencimidazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; (5-met¡l-2-piridin¡l)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 -il]fenil}etilo; (4-metilfeni!)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifuorometil)-1 H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-¿)]piridin-3-il]fenil}et¡lo; N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-^^ metilbencenosulfonamida; (4-metilfnil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol-1 -ilJ-2-piridinil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1 ,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1 -/- imidazol[4,5-c]piridin-1 -il]fenil}etilo; 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4- metilfen¡l)sulfon¡l]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1 H-benc¡midazol-5- carboxamida; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3-fluorofenox)piridin-3- il]carbon¡l}amino)etil]benzoico; ácido 4-((1 S)~1 -{[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3,4- difluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1S)-1 -({[5- cloro-2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etii]benzoico; ácido 4-[(1 S)- 1 -({[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(3-cianofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(2,6-difluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; ácido 4-[(1 S)-1 -{[5-cloro-2-(3-clorofenoxi)benzoil]amino}etil)benzoico; ácido 4-[(1 S)-1 -({[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; 2-fluoro-/V-{[(2-{4-[5-metil-4-fenii-3-(trifluorometil)-1 /-/-pizarol-1 -il]fenil}6til)amino]carbonil}bencenosulfonamida; 2,4-difloro-A -{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]feni}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; [(4-metilfenil)sulfonil]carbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)fenil]otilo; /V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1Ay-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonamida; A/-[({2-[4[(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)fen¡l]etil}amino)carbon??]-4-meto ibencenoslfonamida; -[({2-[4-[(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)fenii]etil}amino)carbonil]-3,4- dimetoxibencenosulfonsmida; A/-[({2-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 - il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; /V-[({2-[4[(3,5-dimetil- 4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-4- difluorobencenosulfonamida; [(4-metilfenil)sulfonil]carbamato de 2-{4-[4-(4- fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo; (2- clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1H-imidazol-1- l)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4-fenil-1H-imidazol- 1-i!)fenil]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4-fenil-1H- ¡midazol-1-il)fen¡l]etilo; (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-isobutil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; 4-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 - il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-4,5-difenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etilo; A/-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil-4-metilbencenosulfonamida; 2-cloro-/V-[({2-[4-(2-etil-4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]eti!}amino)carbonil]bencenosulfonamida; (2-clorofenil(sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-terc-butil-4-fenl- H-imidazol-1-il)fen¡l]et¡lo; y 4-cloro-/V-[({2-[4-(2-isopropil-4-fenil-1 H-imidazol-1 - ¡l)fenil]etil]amino)carbonil]bencenosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque el antagonista del receptor EP4 es 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazol[4,5-c]pir¡dina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el antagonista del receptor EP4 es ácido 4-[( S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}aminoetil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta se selecciona entre gabapentina, pregabalina, ácido [( 1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-/ ,2,4/oxadiazol-5-ona, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilam¡na, ácido (3S,4S)-(1-aminomet¡l-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (1 a,3 ,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-heptanico, ácido (3S, 5 ?)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5 ?)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina y (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es gabapentina. 7. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es pregabalina. 8. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es ácido (1a,3 ,5a)(3-amino-metil-bibiclo[3.2.0]hept-3-il)-acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque ligando es alfa-2-delta es (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. - La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ligando alfa-2-de!ta es (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. - Una composición farmacéutica que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo, diluyente o excipiente apropiado. 2. - Una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , y un vehículo, diluyente o excipiente apropiado. 13. - El uso de una combinación de un antagonista del receptor EP4 y un ligando alfa-2-delta en la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo, profiláctico o paliativo del dolor. 14. - El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el dolor es dolor neuropático. 15. - El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el dolor es dolor inflamatorio.