MXPA06011807A - Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio. - Google Patents

Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio.

Info

Publication number
MXPA06011807A
MXPA06011807A MXPA06011807A MXPA06011807A MXPA06011807A MX PA06011807 A MXPA06011807 A MX PA06011807A MX PA06011807 A MXPA06011807 A MX PA06011807A MX PA06011807 A MXPA06011807 A MX PA06011807A MX PA06011807 A MXPA06011807 A MX PA06011807A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
pyridin
amine
thiazol
Prior art date
Application number
MXPA06011807A
Other languages
English (en)
Inventor
Takeshi Suzuki
Hideki Kubota
Xiaodong Wang
Kerry Leigh Spear
Alan Bradley Fulp
Darrick Seconi
Takahiro Ishii
Ayako Moritomo
Jun-Ichi Kazami
Original Assignee
Icagen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icagen Inc filed Critical Icagen Inc
Publication of MXPA06011807A publication Critical patent/MXPA06011807A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C09B57/10—Metal complexes of organic compounds not being dyes in uncomplexed form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona un genero de piridinas policiclicas que son utiles como moduladores de los canales del ion de potasio. Los moduladores de la invencion son de uso en metodos tanto terapeutico como de diagnostico.

Description

PIRIDINAS POLICIC ICAS COMO MODULADORES DEL CANAL DEL ION DE POTASIO REFERENCIAS CRUZADAS CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/562,035, presentada en Abril 13 de 2004, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad para todos los propósitos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de iones son proteínas celulares que regulan el flujo de iones, incluyendo calcio, potasio, sodio y cloro en y fuera de las células. Estos canales se encuentran presentes en todas las células humanas y afectan tales procesos fisiológicos como la transmisión nerviosa, la contracción muscular, la secreción celular, la regulación del ritmo cardiaco, la dilatación de arterias, la liberación de insulina y la regulación del transporte de electrolitos renales. Entre los canales de iones, los canales del ion de potasio son los más ubicuos y diversos, encontrándose en una variedad de células animales tales como del tejido nervioso, muscular, glandular, inmune, reproductivo y epitelial. Estos canales permiten el flujo de potasio en y/o fuera de la célula bajo ciertas condiciones. Por ejemplo, el flujo hacia el exterior de los iones de potasio en la abertura de estos canales hace al interior de la célula más negativo, contrarrestando los voltajes de despolarización aplicados a la célula. Estos canales se regulan, e.g., mediante la sensibilidad al calcio, el control de voltaje, los segundos mensajeros, los ligandos extracelulares y la sensibilidad al ATP. Los canales del ion de potasio se forman típicamente mediante cuatro subunidades alfa y pueden ser ho oméricos (hechos de subunidades alfa idénticas) o heteroméricos (hechos de dos o más distintos tipos de subunidades alfa) . Además, ciertos canales del ion de potasio (los hechos de subunidades Kv, KQT y SIo o BK) con frecuencia se ha encontrado que contienen auxiliares estructuralmente distintos adicionales o subunidades beta. Estas subunidades no forman canales del ion de potasio por sí mismas, pero en su lugar actúan como subunidades auxiliares para modificar las propiedades funcionales de los canales formados por subunidades alfa. Por ejemplo, las subunidades Kv beta son citoplásmicas y se sabe que incrementan la expresión de la superficie de los canales Kv y/o modifican las cinéticas de inactivación del canal (Heinemann et al, J.
Physiol. 493:625-633 (1996); Shi et al, Neuron 16(4): 843-852 (1996)). En otro ejemplo, la subunidad beta de la familia KQT, minK, cambia principalmente las cinéticas de activación (Sanguinetti et al, Nature 384:80-83 (1996)). Las subunidades alfa de los canales del ion de potasio caen en al menos 8 familias, en base a las similitudes estructurales y funcionales predichas (Wei et al, Neuropharmacology 35(7): 805-829 (1997)). Tres de estas familias (Kv, relacionada con eag y KQT) comparten un motivo común de seis dominios de transmembrana y son principalmente controladas por voltaje. Las otras dos familias CNG y SK/IK, también contienen este motivo pero se controlan por nucleótidos cíclicos y calcio respectivamente. Los canales del ion de potasio activados con calcio de conductancia pequeña (SK) e intermedia (IK) poseen unidades de conductancias de 2-20 y 20-85 pS respectivamente y son más sensibles al calcio que los canales BK tratados abajo. Para una revisión de los canales de potasio activados con calcio ver Latorre et al, Ann . Rev. Phys . 51:385-399 (1989) . Las otras tres familias de las subunidades alfa del canal de potasio tienen distintos patrones de dominios de transmembrana. Los canales de potasio de la familia SIo o BK tienen siete dominios de transmembrana (Meera et al , Proc. Nati . Acad. Sci . U. S . A. 94 (25) : 14066-14071 (1997)) y se controlan tanto por voltaje como por calcio o pH (Schreiber et al . , J Biol . Chem. 273: 3509-3516 (1998)). Los canales de ion de potasio SIo o BK son canales del ion de potasio de gran conductancia encontrados en una amplia variedad de tejidos, tanto en el sistema nervioso central como la periferia. Estos canales se controlan por las acciones concertadas de los iones de calcio internos y el potencial de membrana y tienen una conductancia de unidad entre 100 y 220 pS. Juegan un papel clave en la regulación de los procesos tales como integración neuronal, contracción muscular y secreción de hormonas. También pueden involucrarse en procesos tales como diferenciación de linfocitos y proliferación celular, diferenciación de espermatocitos y motilidad de esperma. Los miembros de la subfamilia BK (Atkinson et al, Science 253:551-555 (1991); Adelman et al, Neuron 9:209-216 (1992); Butler, Science 261:221-224 (1993)) se han clonado y expresado en los tipos de células heterólogas en donde recapitulan las propiedades fundamentales de sus contrapartes nativas. Finalmente los canales de potasio rectificadores internos (Kir) , pertenecen a una familia estructural que contiene dos dominios de transmembrana y un octavo de familia funcionalmente diversa (TP o "dos-poros") contienen dos repeticiones en serie de este motivo rectificador interno. Cada tipo de canal del ion de potasio muestra un perfil farmacológico distinto. Estas clases se expresa ampliamente y su actividad hiperpolariza el potencial de membrana. Los canales del ion de potasio se han asociado con un número de procesos fisiológicos, incluyendo la regulación del ritmo cardiaco, dilatación de arterias, liberación de insulina, excitabilidad de las células nerviosas y regulación del transporte de electrolitos renales. Además, los estudios han indicado que los canales del ion de potasio son un objetivo terapéutico en el tratamiento de un número de enfermedades incluyendo trastornos del sistema nervioso central o periférico (e.g., migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oído y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras), así como objetivos para agentes neuroprotectores (e.g., para prevenir apoplejía y lo similar) ; así como estados de enfermedad tales como trastorno de reflujo gastroesofágico y trastornos de hipomotilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrósis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, comvulsiones, espasmos vasculres, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad del riñon policístico, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. Específicamente los canales SK han mostrado que tienen distintos perfiles farmacológicos. Por ejemplo, utilizando técnicas de sujeción de parche, se investigaron los efectos de ocho compuestos psicoactivos clínicamente relevantes en los canales del subtipo SK2 (Dreixler et al , Eur. J. Pharmacol . 401:1-7 (2000)). Los compuestos evaluados se relacionaron estructuralmente con antidepresivos tricíclicos e incluyen amitriptilina, carbamazepina, clorpromacina, ciproheptadina, imipramina, tacrina y trifluperacina. Cada uno de los compuestos probados se encontró que bloquean las corrientes del canal SK2 con afinidad micromolar. Existe un número de agentes inhibidores neuromusculares que afectan los canales SK, e.g., apamina, atracurium, pancuronium y tubocurarina (Shah et al , Br J Pharmacol 129:627-30 (2000)). Además, las técnicas de sujeción de parche también se han utilizado para estudiar el efecto del relajante muscular clorzoxazona que actúa centralmente y tres compuestos estructuralmente relacionados, l-etil-2-bencimidazolinona (1-EBIO) , zoxazolamina y 1, 3-dihidro-l- [2-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -2H- bencimidazol-2-ona (NS 1619) en canales recombinantes SK2 de cerebro de rata (canales rSK2) expresados en células de mamífero HEK293 (Cao et al., J Pharmacol . Exp . Ther. 296:683- 689 (2001) ) . Cuando se aplican externamente, la clorzoxazona, 1-EBIQ y zoxazolamina activan las corrientes de los canales rSK2 en células dializadas con una solución intracelular nominalmente libre de calcio. También se han estudiado los efectos de los cationes metálicos sobre la activación de los canales SK4 humano recombinante (también conocido como hlKl o hKCa4) (Cao y Houamed, FEBS Lett . 446:137-41 (1999)). Los canales de iones se expresaron en células HEK 293 y se probaron utilizando registro de sujeción de parche. De los nueve metales probados, el cobalto, hierro, magnesio y zinc no activaron los canales SK4 cuando se aplicaron al interior de los parches de membrana que expresan el canal SK4. El bario, cadmio, calcio, plomo y estroncio activaron los canales SK4 en una forma dependiente de la concentración. El calcio fue el metal más potente, seguido por el plomo, cadmio, estroncio y bario . Los canales SK son complejos heteroméricos que comprenden subunidades que forman el poro y la proteína de enlace de calcio calmodulina (CaM) . CaM se enlaza al canal SK a través del dominio de enlace CaM (CaMBD) , que se ubica en una región intracelular de una subunidad a cercana al poro. En base a una estructura de cristal publicada recientemente, el enlace de calcio al lóbulo N de las proteínas CaM en cada una de las cuatro subunidades inicia un cambio estructural que permite que una porción hidrofóbica de la proteína CaM interactúe con una CaMBD en una subunidad adyacente. A medida que cada lóbulo N sobre una subunidad adyacente captura a la otra región C-terminal CaMBD, se piensa que se crea una fuerza giratoria entre ellas que puede abrir el canal. Nuevas clases de compuestos que actúan para modular la abertura de los canales del ion de potasio representarían un avance significativo en la materia y proporcionarían la oportunidad para desarrollar modalidades de tratamiento para numerosas enfermedades asociadas con estos canales. La presente invención proporciona una nueva clase de moduladores del canal del ion de potasio y métodos para utilizar los moduladores . BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona piridinas policícucas, prodrogas, complejos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades a través de la modulación del flujo del ion de potasio a través de los canales del ion de potasio. En un aspecto, el modulador del canal del ion de potasio tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula (I) : En la Fórmula (I) , A y B son independientemente anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos . En algunas modalidades A y B son independientemente heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros.
El símbolo W1 es ' o ' . W2 es -CH=, -NH-, Z2 es -CH=, -NH-, -N= u -0-. En algunas modalidades W1 y Z1 son ~C= —N— independientemente % o t • . 2 y Z2 pueden ser independientemente-NH- o -N=. El símbolo X es una enlace, -CH2- o -NR4-.
Los símbolos s y t son independientemente enteros a partir de 1 a 4. El símbolo k es un entero a partir de 1 a 3. R1, R2 y R3 son independientemente H, -N02, -CF3, - Lx-OR6, -L2-NR7R8, -L3-CONR7R8, -L4-COOR6, -L5-COR6, -L6-S02R6, - L7-S02NR7R8, ciano, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a . 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 y R5 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -L3-CONR7R8, -L4-COORs, -L5-COR6, -L6-S02R6 o -L7-S02NR7RX L1, L2, L3, L4, L5, L6, y L7 son independientemente una enlace o alquileno (C?-C6) sustituido o no sustituido. R6 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -COR81, o -S02R81. R7 y R8 se enlazan opcionalmente con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R81 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido En donde se encuentra presente una pluralidad de los grupos R o los grupos L, cada grupo opcionalmente es diferente. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir el flujo de iones a través de los canales de ion de potasio en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un canal del ion de potasio modulando la cantidad de un modulador de canal de potasio de la presente invención. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona- un método para tratar una enfermedad a través de la modulación del flujo de iones de potasio a través de estos canales . Los moduladores son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico (e.g., migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oído y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras) y como agentes neuroprotectores (e.g., para prevenir apoplejía y lo similar) . Los moduladores de la invención también son útiles para tratar estados de enfermedad tales como trastorno de reflujo gastroesofágico y trastornos de hipomotilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, convulsiones, espasmos vasculares, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad del riñon policístico, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. Este método involucra administrar a un paciente, una cantidad efectiva de un adulador de canal de potasio de la presente invención. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un modulador de canal del ion de la presente invención. Estos y otros aspectos y modalidades de la presente invención serán aparentes a partir de la descripción detallada que sigue. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Abreviaturas y Definiciones Las abreviaturas utilizadas en la presente tienen su significado convencional dentro de las técnicas química y biológica . Cuando los residuos se especifican por su fórmula química convencional, escritos de izquierda a derecha, igualmente abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que pueden resultar a partir de escribir la estructura de derecha a izquierda, e.g., -CH20- es equivalente a -OCH2-. El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente e refiere, a menos que se especifique de otro modo, a una cadena recta o ramificada o radical de hidrocarburo cíclico o combinación de los mismos, que puede ser completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales di- y multivalentes-, que tienen el número de átomos de carbono designados (i.e., {i.e. Ci-Cio o de 1- a 10- miembros que significa de uno a diez carbonos) . Ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y lo similar. ün grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2- isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, -pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros mayores. El término "alquilo" a menos que se anote de otro modo, también se refiere a que incluye aquellos derivados de alquilo definidos en más detalle abajo, tal como "heteroalquilo." Los grupos alquilo que se limitan para los grupos hidrocarburo se llaman "homoalquilo" . El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica, pero no se limita por -CH2CH2CH2CH2- e incluyen además aquellos grupos descritos abajo como "heteroalquileno" . Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá desde 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o algunos átomos de carbono siendo los preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupos alquilo o alquileno de cadena más corta, teniendo generalmente ocho o algunos átomos de carbono. Los términos "alcoxi" "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o a átomo de azufre, respectivamente. El término "heteroalquilo, " por sí mismo o en combinación con otro término se refiere, a menos que se establezca de otro modo, a una cadena recta o ramificada estable o radical de hidrocarburo cíclico o combinaciones de los mismos, consistiendo del número establecido de átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, Si y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidizarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El (los) heteroátomo (s) O, N y S y Si pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición a la cual el grupo alquilo se enlaza al remanente de la molécula Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-C(=0)-CH3, -CH2-CH2-CH2-C (=0)-0-C (CH3) -CH3, -CH2-CH2-CH2-C(=0)-N-CH(CH3) , -CH2-CH2-CH2-NH-CH3/ -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta que dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2~0-Si (CH3) 3. Similarmente, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica, pero no se limita por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de las terminales de cadena (e.g., alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenamino, alquilendiamino y lo similar) . Aún además, para los grupos de enlace alquileno y heteroalquileno, no se implica la orientación del enlace mediante la dirección en la cual se escribe la fórmula del grupo de enlace. Por ejemplo, la fórmula -CtO ?R1- representa tanto -C(0)2R'- como -R'C(0)2-. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" por sí mismos o en combinación con otros términos representan o a menos que se establezca de otro modo, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" respectivamente. Así, un cicloalquilo o heterocicloalquilo incluye enlaces en anillo saturados e insaturados. Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a la cual se enlaza el heterociclo al remanente de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y lo similar. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen pero no se limitan a, 1- (1,2, 5,6-tetrahidropiridilo) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-morfolino, 3-morfolino, tetrahidrofuran-2- ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y lo similar. Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente se refieren, a menos que se establezca de otro modo, a un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "haloalquilo" se refieren a que incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C?-C4) " se refiere a que incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y lo similar. El término "arilo" se refiere, a menos que se establezca de otro modo, a un sustituyente de hidrocarburo aromático, poliinsaturado que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (preferentemente desde 1 a 3 anillos) que se fusionan juntos o enlazan covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a los grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente y el (los) átomo (s) de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un grupo heteroarilo puede unirse al remanente de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4- i idazolilo, piracinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenilo- 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5- isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2- furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Sustituyentes para cada uno de los sistemas en anillo de arilo y heteroarilo antes anotados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos abajo. Por brevedad, el término "arilo" cuando se utilizan en combinación con otros términos (e.g., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluyen tanto anillos de arilo como de heteroarilo como se define arriba. Así, el término "arilalquilo" se refiere a que incluye aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se enlaza a un grupo alquilo (e.g., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y lo similar) incluyendo aquellos grupos alquilo en cuyo átomo de carbono (e.g., un grupo metileno) se ha reemplazado mediante, por ejemplo, un átomo- de oxígeno (e.g., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi) propilo y lo similar) . El término "oxo" como se utiliza en la presente se refiere a un oxígeno que se enlaza doble a un átomo de carbono . Cada uno de los términos anteriores (e.g., "alquilo," "heteroalquilo,"1 "arilo" y "heteroarilo") se refieren a que incluyen tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan abajo. Los sustityentes para los radicales alquilo y hetroalquilo (incluyendo aquellos grupos con frecuencia referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad degrupos seleccionados a partir de, pero sin limitarse a: -OR' , =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -halógeno, -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC (O)NR'R", -NR"C(0)R*, -NR'-C(0)NR"R' ", -NR"C(0)2RX -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(0)R', ~S(0)2RX S(0)2NR'R", -NRS02R' , -CN y -N02 en un número que varía desde cero a (2m'+l), en donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. RX R", R"' y R"" cada uno preferentemente de forma independiente se refiere al hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, e.g., arilo sustituido con 1 a 3 halógenos, alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo. Cuando un modulador de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada uno de los grupos R' , R", R"' y R"" cuando se encuentra presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R" se enlazan al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se refiere a que incluye pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolino. A partir de lo tratado arriba de los sustituyentes, un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" se refiere a que incluye los grupos que incluyen átomos de carbono unidos a los grupos diferentes a los grupos de hidrógeno, tales como haloalquilo (e.g., -CF3 y -CH2CF3) y acilo (e.g., -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y lo similar). Similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo varían y se seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -ORX =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR1, -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R'", -NR"C(0)2RX -NR-C(NR'R"R' ")=NR"", -NR-C (NR' R" ) =NR' ", -S(0)R', -S(0)2R', S(0)2NR'1R", -NRS02R', -CN y -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro alcoxi (Ci -C ) y fluoro alquilo (C?~C4) , en un número que varía desde cero al número total de valencias abiertas en el sistema en anillo aromático; y en donde R' , R", R"' y R"" se seleccionan preferentemente de manera idependiente a partir de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo. Cuando un modulador de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como lo son cada uno de los grupos R' , R", R"' y R"" cuando se encuentra presente más de uno de estos grupos . Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con unsustituyente de la fórmula -T-C (OJ(CRR')que-U, en donde T y U son independientemente -NR-, -0-, -CRR' - o una soel enlace y que es un entero a partir de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2)rB-, en donde A y B son independientemente -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(0)~, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o una soel enlace y r es un entero a partir de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede opcionalmente reemplazarse con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CRR' ) S~X- (CR"R"' ) d~, en donde s y d son independientemente enteros a partir de 0 a 3 y X es —0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. Los sustituyentes R, R' , R" y R"' preferentemente se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo (Ci-Cß) sustituido o no sustituido. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a que incluye oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si). Un "grupo sustituyente", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo seleccionado de partir de los siguientes residuos: (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, oxi, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de: (i) oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de: (a) oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido y (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de oxi, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido y heteroarilo no sustituido. Un "sustituyente de tamaño limitado" o "grupo sustituyente de tamaño limitado" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo seleccionado a partir de todos los sutituyentes descritos arriba para un "grupo sustituyente" en donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C?-C20 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituidoes un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido. Un "sustituyente inferior" o "grupo sustituyente inferior" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo seleccionado a partir de todos los sustituyentes descritos arriba para un "grupo sustituyente", en donde cada alquilo sustituido o no sistituído es un alquilo C?-C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o no sustituido y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a que incluye sales de los moduladores activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los moduladores descritos en la presente. Cuando los moduladores de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición base pueden obtenerse al poner en contacto la forma neutral de tales moduladores con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición base farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o sal de magnesio o una sal similar. Cuando los moduladores de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición base pueden obtenerse al poner en contacto la forma neutral de tales moduladores con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición base farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, hidrobrómico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, hidriódico o fosforoso y lo similar así como las sales derivadas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maléico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, andélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metnosulfónico y lo similar. También incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico y galactunórico y lo similar (ver, por ejemplo, Berge et al . , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos moduladores específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acídicas que permiten que los moduladores se conviertan en ya sea sales de adición base o acida. Las formas neutrales de los moduladores se regeneran preferentemente al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el modulador principal en la forma convencional . La forma principal del modulador difiere de varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona moduladores, que se encuentran en una forma de prodroga. Las prodrogas de los moduladores desdcritos en la presente son aquellos compuestos o complejos que fácilmente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los moduladores de la presente invención. Adicionalmente, las prodrogas pueden convertirse a los moduladores de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo . Por ejemplo, las prodrogas pueden convertirse lentamente a los moduladores de la presente invención cuando se colocan en un recipiente de parche transdérmico con una nzima o reactivo químico adecuado. El término "anillo" como se utiliza en la presente se refiere a un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. Un anillo incluye residuos en anillo fusionados.
El número de átomos en un anillo se definen típicamente por el número de miembros en el anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" se refiere a que existen de 5-7 átomos en el arreglo que lo circunda. El anillo opcionalmente incluye un heteroátomo. Así, el término "anillo de 5- a 7 miembros" incluye, por ejemplo, anillos de piridinilo, piperidinilo y tiazolilo . El término "poli" como se utiliza en la presente se • refiere a al menos 2. Por ejemplo, un ion de metal polivalente es un ion de metal que tiene una valencia de al menos 2. "Residuo" se refiere al radical de una molécula que se enlaza a otro residuo. El símbolo '" ??, en donde sea que se utilice como una enlace o despliegue perpendicular para una enlace indica que el punto al cual el residuo desplegado se enlaza al remanente de la molécula. Ciertos moduladores de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes con las formas no solvatadas y se incluyen dentro del alcae de la presente invención. Ciertos moduladores de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se intentan que estén dentro del alcance de la presente invención. Ciertos moduladores de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diaesterómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. l,os moduladores de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales moduladores. Por ejemplo, los modulaores pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los moduladores de la presente invención, ya sea radioactivas o nó, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. II . Moduladores del Canal del ion de Potasio La invención proporciona moduladores del canal del ion de potasio que incluyen un residuo de piridinilo y un primer y segundo anillo, estando unido cada uno de los anillos ya sea directamente o a través de un enlazador, al residuo de piridinilo. Un modulador del canal del ion de potasio de la presente invención ("modulador de la presente invención") puede ser un compuesto (también referido para la presente como un "compuesto de la presente invención") o complejo de ion de metal (también referido para la presente como un "complejo de la presente invención") , como se describe abajo. En una modalidad, el modulador del canal del ion de potasio tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I) : (I) -En la Fórmula (I) , A y B son independientemente anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o no sustituidos. En algunas modalidades A y B son independientemente heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros .
El símbolo W1 es ! o • W2 es -CH=, -NH-, - N= u -0-. El símbolo Z1 es . Z2 es -CH=, -NH-, -N= u -O- . En algunas modalidades W1 y Z1 son —C^ —N— independientemente ' o ' . W2 y Z2 pueden ser independientemente-NH- o -N=. En otras modalidades Z1 es Z 7 puede ser -N=.
El símbolo X es una enlace, -CH2- o -NR4-. En algunas modalidades, X es una enlace o -NR4. X puede ser también una enlace. Los símbolos s y t son independientemente enteros a partir de 1 a 4. Un experto en la materia reconocerá inmediatamente que en donde A es un heterocicloalquilo de 5 miembros o heteroarilode 5 miembros, entonces s es un entero a partir de 1 a 3; y en donde A es un heterocicloalquilode 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, entonces s es un entero de 1 a 4. De igual modo, en donde B es un heterocicloalquilo de 5 miembros o heteroarilo de 5 miembros, entonces t es un entero de 1 a 3 y en donde B es un heterocicloalquilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros, entonces t es un entero de 1 a 4. El símbolo k es un entero a partir de 1 a 3. R1, R2 y R3 son indepndientemente H, -N02, -CF3, -L1-OR6, -L2-NR7R8, -L3-CONR7R8, -L4-COORs, -L5-COR6, -L6-S02R6, -L7-S02NR7R8, ciano, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 y R5 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -L3-CONR7R8, -L4-COOR6, -L5-COR6, -L6-S02R6 o -L7-S02NR7R8. L , L , L , L , L , L , y L son independientemente una enlace o alquileno (C?-C6) sustituido o no sustituido. R6 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo- de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -COR81, o -S02R81. R7 y R8 se enlazan opcionalmente con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
R81 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En donde una pluralidad de los grupos R1, R2, R3, R6, R7, R8, R81, L1, L2, L3, L4, L5, L6 y/o L7 se encuentra presente, cada grupo R1, R2, R3, R6, R7, R8, R81, L1, L2, L3, L4, L5, L5 y/o L7 es opcionalmente diferente. Por ejemplo, en donde s es mayor de uno, entonces cada R1 es opcionalmente diferente; en donde k es mayor de uno entonces cada R2 es opcionalmente diferente; y en donde t es mayr de uno, entonces cada R3 es opcionalmente diferente. R1, R2 y R3 pueden opcionalmente formar parte de un sistema en anillo fusionado, ya sea por sí mismos o con otros grupos. Por ejemplo, dos grupos R1 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembors sustituido o no sustituido; dos grupos R2 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; dos grupos R3 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anilklo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R1 y R2 opcionalmente se enlazan juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7miembros sustituido o no sustituido; R y R4 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituidos o no sustituidos; R2 y R5 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R2 y R3 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R1 y X (e.g. R4) se enlazan juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R2 y X (e.g., R4) se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R2 y R5 se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; R3 y R5 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, los dos grupos R1 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para fprmar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; , los dos grupos R2 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para fprmar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; y , los dos grupos R3 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para fprmar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades R1 es H, -OR6, -NR7R8, -N02, halógeno, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 5 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R1 puede también seleccionarse a partir de H, -OH, -NH2. -N02, halógeno, alquilo (C1-C5) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 5 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, R1 es H, -NH2, Br, F, Cl, ~CF3, metilo, -OCH3, -NH-C (O) -CH3, -NH-C(O)-CH2CH3 o morfolino sustituido o no sustituido. En otra modalidad, R2 es -CF3, Cl, F, -OH, -NH2, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. R2 puede también seleccionarse a partir de H, Cl, F, -OH, -NH2, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades R2 se selecciona a partir de H, -OH, -NH2, alquilo (Ci-Cß) sustituido o no sustituido y heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido. R2 también puede simplemente se alquilo (C?-C6) sustituido o no sustituido.
Alternativamente , R2 es H, -OH, -NH2 , metilo . -CF3 , -OCH3 , -OCH ( CH3 ) 2 , -OCH2CH2OCH3, -CH2C ( O) OCH3 , -OCH2C (O) OCH3 , - O' - 7 V W C (0) N ( CH3 ) 2 , -CN, -NHC ( 0) CH3 , o En algunas modalidades, R3 es H, -OH, -NH2, -N02, - S02NH2, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, . R3 también puede ser pirrolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, isoquinilinilo sustituido o no sustituido, dihidroquinolinilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades, R3 es morfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperdidinilo sustituido o no sustituido, piperacinilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofenilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido. R3 también puede ser H, -L^OR6, -L2-NR7R8, -L3-CONR7R8, -L4-C00R6 o -L5-COR6. En algunas modalidades R3 es -NH2, -N02, -S02NH2, Cl, F, I o Br. R6 puede ser H, alquilo (C?-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 pueden ser independientemente H, alquilo (C?-C6> sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades R6 es H, alquilo (C?-C4) no sustituido, -CH2CH2N (CH3) 2 o bencilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 pueden ser H, metilo, etilo, -C(0)CH3 o piridinilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 pueden unirse con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un pirrolidinilo no sustituido. L1 puede ser una enlace, metileno, etileno o propileno. L2 puede ser una enlace, metileno o etileno. L3 puede ser una enlace. L4 puede ser una enlace o etileno. L5 puede ser una enlace.
R3 puede ser también -0CH3, -OCH2CH3, í^~" "^Í C(=0)N(CH3)2, -C(=0)OCH3, -(CH2)2C(=0)OCH2CH3, -CH2OH, (CH2)2OH, -{CH2)3OH, o -N(CH3) (CH2CH2OCH3) . En algunas modalidades R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad R4 y R5 son miembros independientemente seleccionados a partir de H, alquilo (C?-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. En aún otra modalidad R4 y R5 son miembros independientemente seleccionados a partir de H, metilo, -C(0)OC(CH3)3, -C(0)CH3 y piridinilo. R5 puede ser H. En algunas modalidades, A es tiofenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, piridacinilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido o 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido o no sustituido. A también puede ser piridinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido o pirazolilo sustituido o no sustituido. Alternativamente A es piracinilo no sustituido, tiazolilo no sustituido, pirazolilo no sustituido o N-metil pirazolilo. B se selecciona a partir de furanilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, 1, 2, 4-tiadiazolilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido o pirazolilo sustituido o no sustituido. B también puede ser piridinilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, dos grupos R3 se enlazan opcionalmente con los átomos a los cuales se unen para formar un fenilo sustituido o no sustituido o ciclohexanilo sustituido o no sustituido. R1 y R2 se enlazan opcionalmente con los átomos a los cuales se unen para formar un fenilo sustituido o no sustituido o ciclohexanilo sustituido o no sustituido. R2 y R5 se enlazan opcionalmente con los átomos a los cuales se unen para formar un imidazolilo sustituido o no sustituido o morfolino sustituido o no sustituido. En otra modalidad, el modulador del canal del ion de potasio tiene la fórmula: di : En la Fórmula (II) , A es piridinilo sustituido o no sustituido o piracinilo no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido o pirazolilo sustituido o no sustituido. R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, COR6, -COOR6, -CONR7R8, -S02R6 o -S02NR7R8. X es una enlace. R6, R7, R8, s, k, t, W1 y W2 son como se define y decribe arriba en lo tratado de la Fórmula (I) . En algunas modalidades, A es tiazolilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, el modulador del canal del ion de potasio tiene la fórmula: En la Fórmula (III) , G es ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, cicloheptilo sustituido o no sustituido, acetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, acepanilo sustituido o no sustituido, piperacinilo sustituido o no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino sustituido o no sustituido, tetrahidropiridinilo sustituido o no sustituido, diazepanilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, oxadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido o piracinilo sustituido o no sustituido. R3 es H alquilo sustituido o no sustituido, -OR6 o halógeno. R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R31 y R32 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR311, -NR312R313, -COR311, -COOR311, -CONR312R313, -S02R311, -S02NR312R313, oxo, -N02, ciano, imino, o halógeno. R33 es H, o alquilo sustituido o no sustituido. R312 y R313 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, - COR314, o -S02R314. R314 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo sustituido o no sustituido. R311 es H, alquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido. R1, R2, R6, s, y k, son como se define y se describe arriba en la exposición de la Fórmula (I) . En donde más de uno de los grupos R311, R312, R313, y/o R314 se encuentra presente, cada grupo R311, R312, R313, y/o R314 es opcionalmente diferente. En otra modalidad, el modulador del canal del ion de potasio tiene la Fórmula: En la Fórmula (IV) , W3 es un enlace, -O-, -S-, -N(R32)-, o -C(R34R35)-. El símbolo v es un entero de 0 a 2. R3 es H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR6, o halógeno. R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. R31, R34, y R35 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR311, -NR312R313, -COR311, -COOR311, -CONR312R313, oxo, -N02, ciano, imino, o halógeno. R32 es H, alquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -OR311, -COR311 , -COOR311, -CONR312R313 , -S02R311, -S02NR312R313 , oxo, N02, ciano, imino, o halógeno. R33 es H o alquilo sustituido o no sustituido. R312 y R son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -COR314, o - S02R314. R314 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo sustituido o no sustituido. R311 es H, alquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido. R1, R2, R6, s, y k, son como se define y se describe arriba en la exposición de la Fórmula (I) . En donde más de uno de los grupos R311, R312, R313, y/o R314 se encuentra presente, cada grupo R311, R312, R313, y/o R314 es opcionalmente diferente . En otra modalidad, el modulador del canal del ion de potasio se selecciona de ( 6-Tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-tiofen-3-il-piridin-2-il) -amina, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - [5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2-il] -amina, (5, 6, 7, 8-Tetrahidro-isoquinolin-3-il) - (6-tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-6' -il) -amina, (3- Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-morfolin-4-il-piridin- 2-il) -amina, (5-Pirrolidin-l-ilmetil-piridin-2-il) - (6-tiazol- 2-il-piridin-2-il) -amina, l-{ 6- [6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -piridin-2-ilamino] - piridin-3-il}-pirrolidin-2-ona, 4-Metil- 1- [ 6- ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -piperazin-2-ona, [6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3-metoxi-piridin-2- il] - (5-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina, [5- (1, 3-Dihidro- isoindol-2-ilmetil) -piridin-2-il] - (6-tiazol-2-il- piridin-2- il) -amina, l-Metil-4- [6- ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] - [1, 4] diazepan-5-ona, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina, (5-Fenil-piridin-2-il) - ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina, (5-Bromo-piridin-2-il) - [6- (4-meti1-pirazol-1-il) -piridin-2-il] -amina, (5-Cloro-piridin-2-il) - (6-pirazin-2- il-piridin-2-il) -amina, [5- (3-Fluoro-fenil) -piridin-2-il] - [6- (4-metil-pirazol-1-il) -piridin-2-il] -amina, 1- [ 6- ( 6-Tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -piperazin-2-ona, 1- [6- (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -pirrolidin-2-ona, y [6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -piridin-2-il] - (3, , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridinil-6' -il) -amina . En una modalidad ejemplificativa, existe un compuesto de la estructura en la cual k es un entero entre 1 y 3. D se selecciona de 2-piridinilo sustituido o no sustituido, 2-pirimidinilo sustituido o no sustituido, 2-tiazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, 1- pirazolilo sustituido o no sustituido, 2-pirazolilo sustituido o no sustituido. E se selecciona de 2-piridinilo sustituido o no sustituido, 3-pirazolilo sustituido o no sustituido, 2-tiadiazolilo sustituido o no sustituido, 3- isoxazolilo sustituido o no sustituido. R2 se selecciona de H, OH, NH2, N02, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, cada residuo sustituido descrito arriba para los compuestos de la presente invención (e.g. el compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), o (IV)) se sustituye con al menos un grupo sustituyente. El término "grupo sustituyente, " como se utiliza en la presente, se define en detalle arriba en la sección de "Abreviaturas y Definiciones". Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, y/o heteroalquileno sustituido, descrito arriba se sustituyen con al menos un grupo sustituyente. Cada grupo sustituyente es opcionalmente diferente. En otras modalidades, al menos uno o todos de estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. Alternativamente, al menos uno o todos de estos grupos se sustituyen con al menos un grupo sustituyente inferior. Los grupos sustituyentes de tamaño limitado y grupos sustituyentes inferiores ambos se definen detale arriba en la sección de "Abreviaturas y Definiciones " . En otras modalidades, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo C?-C20 sustituido o no sustituido, y cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido. Alternativamente, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo Cx-C8 sustituido o no sustituido, y cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es a heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un ion de metal polivalente (e.g. hierro, zinc, cobre, cobalto, manganeso, y níquel) y un componente polidentado de un quelador iónico. El componente polidentado tiene una estructura de acuerdo con un modulador del canal del ion de potasio descrito arriba (e.g. un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), o (IV)). Las modalidades descritas arriba son igualmente aplicables al presente componente polidentado de un quelador iónico. El ion de metal polivalente puede ser hierro, zinc, cobre, cobalto, manganeso, o níquel.
También dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la invención que funcionan como eespecies poli o múlti-valentes, incluyendo, por ejemplo, especies tales como dímeros, trímeros, tetrámeros y mayores homólogos de los compuestos de la invención o análogos reactivos de los mismos. Las especies poli- y multi-valentes pueden ensamblarse de una sola especie o más de una especie de la invención. Por ejemplo, una construcción dimérica puede ser "homo-dimérica" o "heterodimérica". Además, las construcciones poli- y multi-valentes en las cuales un compuesto de la invención o análogos reactivos del mismo se une a una estructura oligomérica o polimérica {e.g., polilisina, dextrán, almidón de hidroxietilo y lo similar) se encuentran dentro de alcance de la presente invención. La estructuraa es preferentemente polifuncional (i.e. que tiene un arreglo de sitios reactivos para unir los compuestos de la invención) . Además, la estructuraa puede derivarse de una sola especie de la invención o más de una especie de la invención. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir el flujo iónico a través de los canales del ion de potasio en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad de modulación del canal del ion de potasio de un modulador del canal del ion de potasio descrito arriba, incluyendo los compuestos o Fórmulas (I) , (II) , (III) , o (IV) . En una modalidad ejemplificativa, el canal del ion de potasio comprende al menos una subunidad SK. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad a través de la modulación del flujo del ion de potasio a través de estos canales. Los moduladores son útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico (e.g., migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oido y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras) , así como objetivos para agentes neuroprotectores (e.g., para prevenir apoplejía y lo similar) . Los moduladores de la invención también son útiles para tratar estados de enfermedad tales como trastorno de reflujo gastroesofágico y trastorno de hipomovilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrosis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, convulsiones, espasmos vasculares, espasmos de arterias coronarias, trastornos renales, enfermedad renalpolicística, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. Este método incluye administrar, a un paciente, una cantidad efectiva (i.e. una cantidad terapéuticamente efectiva) de un modulador del canal del ion de potasio descrito arriba, incluyendo los compuestos o Fórmulas (I), (II), (III), o (IV). En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un modulador del canal del ion de potasio descrito arriba, incluyendo los compuestos o Fórmulas (I), (II), (III), o (IV). Preparación de Moduladores del Canal del ion de Potasio Los siguientes esquemas ejemplificativos ilustran los métodos para preparar los moduladores de la presente invención. Estos métodos no se limitan a producir los compuestos mostrados, pero pueden utilizarse para preparar una variedad de moduladores tales como los compuestos y complejos descritos arriba. Los moduladores de la invención también pueden producirse por métodos no explícitamente ilustrados en los esquemas pero se encuentran dentro de la experiencia de la técnica. Los moduladores pueden prepararse utilizando f'cilmente los materiales de inicio disponibles o intermediarios conocidos. En los siguientes esquemas, el símbolo Y se selecciona independientemente de CH2, N, S, y 0. El símbolo D se selecciona independientemente de -L1-0R6, -L2-NR7R8, -L3- CONR7R8, -L4-COOR6, -L5-COR6, -L6-S02R6, -L7-S02NR7R8, halógeno, CN, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. El símbolo p es un entero independientemente seleccionado de 1-5. El símbolo q es un entero independientemente seleccionado de 0-5. R6, R7, R8, L1, L2, L3, L4, L5, L6, y L7 son como se define arriba en la descripción de los moduladores de la presente invención. Los sustituyentes de los compuestos de piridinilo de la invención pueden producirse a través de los métodos delineados en los Esquemas 1-8. En una modalidad, los sustituyentes de la invención comprenden residuos de heteroarilo amino-sustituidos como se muestra en los Esquemas 1-6.
Esquema 1 1 2 En el Esquema 1, el compuesto 1 se hace reaccionar con bencilamina, seguido por debencilación en ácido sulfúrico concentrado, o se hace reaccionar directamente con amonia, para producir 2. Una ruta alternativa para producir el compuesto 2 se muestra en el Esquema 2. Esquema 2 3 En el Esquema 2, un compuesto 3 se reduce para formar el compuesto 2. Pueden agregarse sustituyentes a los residuos de heteroarilo amino-sustituidos como se describe en los Esquemas 3-6. Esquema 3 , . . h7M En el Esquema 3, el compuesto 4 se iodina para producir un heterociclo 5 halosustituido 2-amino-aza. Este compuesto se hace reaccionar con un ácido borónico 6 en la presencia de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), y PPh3 en tolueno, etanol, y agua para producir 2. En otro ejemplo, pueden agregarse sustituyentes amino a los residuos de heteroarilo de la siguiente manera. Esquema 4 Trans-í ,2-cic.D exar?eGÍomlna dfcxano 8 Dioxano trans-1, 2-ciclohexanodiamina En el Esquema 4, un heterociclo 5 2-amino-aza yodo-sustituido se hace reaccionar con una amina 7 o amida utilizando química de acoplamiento catalizada con paladio para generar un heterociclo 8 2-amino-aza. Esquema 5 02N" " Br BINAP. CßaCOg Pd2(dba)3t Tolueno, 80 °C 3 10 S En el Esquema 5, un heterociclo 9 2-nitro-aza bromo-sustituido se hace reaccionar con una amina 7 o amida utilizando química de acoplamiento catalizada con paladio para generar un heterociclo 10 2-nitro-aza aminosustituido. El aducto nitro se reduce a un aducto amino 8 por una hidrogenación catalizada con paladio. Esquema 6 En el Esquema 6, un heterociclo 9 2-nitro-aza bromo-sustituido se hace reaccionar con una amina 7 o amida utilizando química de acoplamiento catalizada con paladio para generar un heterociclo 10 2-nitro-aza aminosustituido. El aducto nitro se reduce a un aducto amino 8 por una hidrogenación catalizada con paladio. En una modalidad, los sustituyentes de la invención comprenden residuos de heteroarilo halo-sustituidos como se muestra en el Esquema 7. Esquema 7 11 (mostrado) 0=4, 3r, CI J2 o 2 u 8 En el Esquema 7, el compuesto 11 o 2 u 8 es halogenado mediante diazotización seguido por nitrito de sodio en la presencia de ácido que contiene halógeno a 0°C para producir el compuesto 12. En otra modalidad, los sustituyentes de la invención comprenden residuos de heteroarilo sustituido de estanilo como se muestra en el Esquema 8. Esquema 8 !3 Z=H.Q W En el Esquema 8, el compuesto 13 es estanila con n-butilitio para producir el compuesto 14. Un primer sustituyente del compuesto de piridinilo puede unirse a través de los métodos delineados en el Esquema 9 o Esquema 10. En una modalidad, los residuos de heteroarilo sustituidos con estanilo pueden unirse al núcleo de piridinilo como se muestra en el Esquema 9. Esquema 9 ? - Br, Í6 En el Esquema 9, además del compuesto 14 para un 2, 6-dihalopiridina 15 en la presencia de un catalizador de palado en tolueno produce el compuesto 16. En otra modalidad, los residuos de heteroarilo sustituidos con halo pueden enlazarse al núcleo de piridinilo como se muestra en el Esquema 10. Esquema 10 T = Br. | En el Esquema 10, la adición del compuesto 12 a un 2, 6-dihalopiridina 15 en la presencia de polvo de zinc, dibromoetane y un catalizador de paladio en tolueno produce el compuesto 16. En otra modalidad, los residuos de heteroarilo sustituidos con amino pueden enlazarse al núcleo de piridinilo como se muestra en el Esquema 11. Esquema 11 ? — Rr f En el Esquema 11 , además del compuesto 2 u 8 para un 2, 6-dihalopiridina 15 en la presencia de un catalizador de paladio en tolueno con 1, 3-bis (difenil fosfino) propano (dppp) produce el compuesto 17. Un método añternativo de unir un primer sustituyente se ilustra en el Esquema 12 : Esquema 12 NaH, THF. Calentamiento 1S Q = CL Sr, i 17 En el Esquema 12, además del compuesto 2 u 8 para un 2, 6-dihalopiridinea 15 a través de hidruro de sodio en tetrahidrofurano (TF) produce el compuesto 17. Las piridinas Bis-sustituidas se producen a partir de los métodos delineados en el Esquema 13 o Esquema 14 o Esquema 15. Esquema 13 16 18 Q * CI, Br, I En el Esquema 13, el compuesto 2 u 8 se mezcla con hidruro de sodio para facilitar la adición nucleofílica de 2 u 8 para el compuesto 16. Una etapa de lavado de ácido final produce una piridina bis- sustituida 18. Las condiciones alterativas para facilitar esta transformación se proporcionan en el Esquema 14. Esquema 14 T = Br» I En el Esquema 14, además del compuesto 2 u 8 para el compuesto 16 en la presencia de un catalizador de paladio produce el compuesto 18. Una etapa de lavado de ácido final produce una piridina bis- sustituida 18. El compuesto 18 se produce alternativamente como se muestra en el Esquema 15.
Esquema 15 18 En el Esquema 15, el compuesto 14 se agrega al compuesto 17 en la presencia de un catalizador de paladio para formar el compuesto 18. Una etapa de lavado de ácido final produce una piridina bis- sustituida 18 Un método alternativo de crear los compuestos de piridina sustituidos se ilustra en el esquema 16: Esquema 16 T= 1, Br En el Esquema 16, el compuesto 17 se estanila primero para producir el compuesto 19. Después, el compuesto 12 se agrega en la presencia de auna catalizador de paladio para producir el producto final 18. Una etapa de lavado de ácido final produce una piridina bis- sustituida 18. Otro método para producir los compuestos de la invención se ejemplifica en el Esquema 17: Esquema 17 T = I, Bf En el Esquema 17, el compuesto 15 se mezcla con hidruro de potasio en THF para facilitar la adición nucleofílica de un exceso de pirazola 20 para el compuesto 15 para producir una bis-pirazoil piridina 21. Entonces se mezcló hidruro de sodio con el compuesto 11 para facilitar la producción del compuesto 22. Esquema 18 r= l,Br En el Esquema 18, 1 equivalente del compuesto 20 se acopla con el compuesto 15 a través de la química de acoplamiento catalizada con paladio para producir ono-pirazolil piridina 23. Entonces se mezcló hidruro de sodio con el compuesto 11 para facilitar la producción del compuesto 22.
Los métodos para modificar los compuestos de piridinilo de la invención se describen en el Esquema 19-23. Un método para crear unos compuestos de piridinilo de la invención con un sustituyente de alcohol se delinean en el Esquema 19. Esquema 19 18 m B 1~5 24 En el Esquema 19, el compuesto 18 se reduce al compuesto 24 a través del uso de LiAlH4 en TF. Un método de clorinar los compuestos de piridinilo de la invención se delineas en el Esquema 20. Esquema 20 24 25 En el Esquema 20, el compuesto 24 se convierte al compuesto 25 a través del uso de S0C12. Un método de agregar una amina a los compuestos de piridinilo de la invención se delinea en el Esquema 21.
Esquema 21 m - i-o 26 2S En el Esquema 21, el compuesto 25 se hace reaccionar con cualquier amina primaria o secundaria comercialmente disponible a fin de producir el compuesto 26. Un método para crear un compuesto de piridinilo bicíclico de la invención se delinea en el Esquema 22. Esquema 22 ÍS 27 J = OH, SH, NHR* En el Esquema 22, el compuesto 18 se hace reaccionar con ácido fórmico para producir el compuesto 27. R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. Los compuestos de la invención también incluyen complejos metálicos. Estos complejos metálicos comprenden un ion de metal polivalente y un compuesto de piridinilo de la invención. En una modalidad ejemplificativa, el ion de metal polivalente puede ser un metal de transición. En otra modalidad ejemplificativa, el ion de metal polivalente es un miembro seleccionado a partir de hierro, zinc, cobre, cobalto, manganeso y níquel. Un método para crear complejos de metal-piridinilo de la invención se delinea en el Esquema 23. Esquema 23 En el Esquema 23, el compuesto 18 se mezcla primero con FeC10 en éter. A esta mezcla se agrega trietilamina la cual entonces forma el complejo de metal 28. XXI . Ensayos para Moduladores de Canales del Ion de Potasio Los monómeros SK así como los alelos K y variants polimórficas sonn subunidades de los canales del ion de potasio. La actividad del canal del ion de potasio comprende subunidades SK que pueden valorarse utilizando una variedad de ensayos in vitro e in vivo, e.g., medición de corriente, medición del potencial de membrana, medición del flujo de ion, e.g., potasio o robidio, medición de la concentración de potasio, medición de segundos mensajeros y niveles de transcripción, utilizando ensayos de crecimiento de levadura dependientes de potasio y uilizando e.g., tintes sensibles al voltaje, visualizadores radioactivos y electrofisicplogía de sujeción de parche. Además, tales ensayos pueden utilizase para probar los inhibidores y activadores de los canales que comprenden SK. La familia SK de los canales se implica en un número de trastornos que son objetivos para un régimen terapéutico o profiláctico, que funciona mediante el bloqueo o la inhibición d eúno o más miembros de la familia del canal SK.
Los moduladores y métodos de la invención osn útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central o periférico (e.g., migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oído y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras) , así como objetivos para agentes neuroprotectores (e.g., para prevenir apoplejía y lo similar). Los moduladores de la invención también son útiles en tratar estados de enfermedad tales como trastorno de reflujo gastroesofágico y trastornos de hipomotilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrósis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, comvulsiones, espasmos vasculres, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad del riñon policístico, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. Los moduladores de los canales del ion de potasio se prueban utilizando SK biológicamente activo, ya sea recombinante o que ocurren naturalmente o al utilizar células nativas, como células a partir del sistema nervioso que expresan un canal SK. Los canales SK pueden aislarse, coexpresarse oexpresarse en una célula o expresarse en una membrana derivada de una célula. En tales ensayos, SK se expresa solo para formar un canal del ion de potasio homomérico o se co-expresa con una segunda subunidad (e.g., otro miembro de la familia SK) a fin de formar un canal del ion de potasio heteromérico . La modulación se prueba utilizando uno de los ensayos in vitro o in vivo antes descritos . Las muestras o ensayos que se tratan con un inhibidor o activador potencial del canal del ion de potasio se comparan con las muestras de control sin el modulador de prueba, para examinar la extensión de la modulación. Las muestras de control (no tratadas con activadores o inhibidores) se asignan a un valor del canal del ion de potasio relativo de 100. La inhibición de los canales que comprende SK se logra cuando el valor de la actividad del canal del ion de potasio relativo con el control es menor de 70%, preferentemente menor de 40% y aún más preferentemente menor de 30%. Los moduladores que disminuyen el flujo de los iones provocarán una disminución detectable en la densidad de la corriente de ion al disminuir la probabilidad que se abra un canal que comprende SK, al disminuir la conductancia a través del canal y disminuir el número o expresión de canales . Los cambios en el flujo de iones pueden valorarse al determinar los cambios en la polarización (i.e., potencial eléctrico) de la célula o membrana que expresa el canal del ion de potasio. Un significado preferido para determinar los cambios en la polarización celular es al medir los cambios en la corriente o voltaje con las técnicas de sujeción de voltaje o sujeción de parche, utilizando el modo "unido a la célula", el modo "dentro-fuera", el modo "fuera-fuera", el modo "célula perforada", el modo "uno o dos electrodos" o el modo "célula completa" (ver, e.g., Ackerman et al, New Engl . J. Med. 336:1575-1595 (1997)). Las corrientes celulares completas se determinan convenientemente utilizando la metodología estándar (ver, e.g., Ha il et al, Pflugers . Archiv. 391:85 (1981)). Otros ensayos conocidos incluyen: ensayosd e flujo de rubidio y ensayos de fluorescencia radioetiquetados utilizando tintes sensibles al voltaje (ver, e.g., Vestergarrd-Bogind et al, J. Membrane Biol . 88:67- 75 (1988); Daniel et al, J. Pharmacol . Met . 25:185-193 (1991); Holevinsky et al, J. Membrane Biology 137:59-70 (1994)). Los ensayos para los moduladores capaces de inhibir o incrementar el flujo de potasio a través de las proteínas del canal puede llevarse a cabo mediante la aplicación de los moduladores a una solución de baño en contacto con y que comprende células que tienen un canal de la presente invención (ver, e.g., Blatz et al, Nature 323:718-720 (1986); Park, J. Physiol . 481:555-570 (1994)). Generalmente, los muduladores a probarse están presentes en el rango desde aproximadamente 1 pM hasta aproximadamente 100 mM, preferentemente desde aproximadamente 1 pM hasta aproximadamente 1 µM. Los efectos de los moduladores de prueba en la función de los canales puede medirse mediante los cambios en las corrientes eléctricas o flujo iónico o mediante las consecuencias de los cambios en las corrientes y el flujo. Los cambios en la corriente eléctrica o flujo iónico se miden mediante ya sea incrementos o disminuciones en el flujo de iones tales como los iones de potasio o rubidio. Los cationes pueden medirse en una variedad de formas estándar. Pueden medirse directamente mediante los cambios de concentración de los iones o indirectamente mediante el potencial de membrana omedianre la radio-etiquetación de los iones. Las consecuencias del modulador de prueba sobre el flujo de iones puede ser un poco variada. De acuerdo con esto, puede utilizarse cualquier cambio fisiológico adecuado para valorar la influencia de un modulador de prueba en los canales de esta invención. Los efectos de un modulador de prueba pueden medirse mediante un ensayo de unipon a toxina. Cuando las consecuencias funcionales se determiann utilizando células intactas o animales, se puede medir una variedad de los efectos tales como liberación del transmisor (e.g., dopamina), liberacipon de la hormona (e.g., insulina), cambios transcripcionales para ambos marcadores genéticos conocidos y no caracterizados (e.g., inmunotransferencia northern), cambios de volumen celular (e.g., en glóbulos rojos), inmunorespuestas (e.g., activación de la célula T) , cambios en el metabolismo celular tales como el crecimiento celular o cambios de pH y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como calcio o nucleótidos cíclicos.
IV. Composiciones Farmacéuticas Para utilizarse Como Moduladores del Canal del ion de Potasio En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un modulador de canal del ion de potasio antes descrito, incluyendo los compuestos o las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV). Formulación de los Moduladores Los moduladores de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oráis, prenterals y óptica. Así, los modulaores de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intradudenalmente o intraperitonealmente. También, los moduladores descritos en la presente pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente .
Adicionalmente, los moduladores de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y ya sea un modulador o una sal farmacéuticamente aceptable de un modulador. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los moduladores de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser de una o más sustancias, que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegracipon de tableta o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que se encuentra en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferentemente contienen desde 5% o 10% a 70% del modulador activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y lo similar. El término "preparación" se intenta para incluir la formulación del modulador activo con el material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin los otros vehículos se rodea por un vehículo, que se encuentra así en asociación con éste. Similarmente, se incluyen las cápsulas y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, íldoras, cápsulas y pastillas pueden utilizarse como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral. Para preparar los supositorios, se funden primero una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma a medida que se mezcla. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en los moldes de tamaño conveniente, dejándose enfriar y por lo tanto solidificando. Las preparaciones de forma líquida incluyen solucioines, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agu/propilen glicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en la solución acuosa de polietilen glicol. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos . También se incluyen las preparaciones en forma sólida, que se intentan para convertirse, más cortos antes de utilizar a las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y lo similar. La preparación farmacéutica se encuentra preferentemente en forma de unidad de dosificación. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosificación puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas . También, la forma de unidad de dosificación puede ser una cápsula, tableta, cápsula o pastilla po sí misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empacadas. La cantidad del componente activo en una unidad de preparación de dosis puede ser variada o ajustarase desde 0.1 mg a 10000 mg, más típicamente 1.0 mg a 1000 mg, más típicamente 10 mg a 500 g,- de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatible. V. Métodos para Disminuir del Flujo de iones en los Canales del ion de Potasio En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir el flujo de iones a través de los canales del ion de potasio en una célula, comprendiendo poner en contacto la célula con una cantidad del modulador del canal del ion de potasio de un modulador de canal de potasio descrito arriba, incluyendo los compuestos o las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV). En una modalidad ejemplificativa, los canales del ion de potasio comprenden al menos una subunidad SK. Los métodos proporcionados en este aspecto de la invención son útiles en la terapia de condiciones mediadads a través del flujo de iones de potasio, así como para el diagnóstico de las condiciones que pueden tratarse al disminuir el flujo de iones a través de los canales del ion de potasio. Adicionalmente los métodos son útiles para determinar si un paciente responderá a los agentes terapéuticos que actúan al modular los canales del ion de potasio. En particular, la muestra de la célula del paciente puede obtenerse y contactarse con un modulador de canal del ion de potasio antes descrito (e.g., un compuesto de las Fórmulas (I) , (II) , (III) o (IV) y el flujo de iones puede medirse con relación al flujo de iones de la célula en la ausencia del modulador. Una disminución en el flujo de iones típicamente indicará que el paciente responderá a un régimen terapéutico del modulador. VI . Métodos para Tratar las Condiciones Mediadas mediante los Canales del ion de Potasio En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad a través de la modulación del flujo de iones de potasio a través de los canales del ion de potasio. La modulación puede ser la activación o inhibición del flujo de iones de potasio. Así, los moduladores de la presente invención pueden ser inhbidores del flujo de iones de potasio a través de los canales del ion de potasio (i.e., disminuir el flujo relativo con la ausencia del modulador) o activadores del flujo de iones de potasio a través de los canales del ion de potasioi (i.e., incrementar el flujo relativo con la ausencia del modulador) . Los moduladores son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periférico (e.g., migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oido y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras) , y como agentes neuroprotectores (e.g., para prevenir apoplejía y lo similar) . Los moduladores de la invención también son útiles en tratar estados de enfermedad tales como trastorno de reflujo gastroesofágico y trastornos de hipomotilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrósis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, comvulsiones, espasmos vasculres, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad del riñon policístico, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. Este método involucra administrar a un paciente, una cantidad efectiva (e.g., una cantidad terapéuticamente efeciva) de un modulador de la presente invención (un compuesto o complejo de la presente invención) . Así, la presente invención proporciona un método para disminuir el flujo de iones a travésde los canales del ion de potasio en una célula. El método incluye poner en contacto la célula con una cantidad del modulador de canal del ion de potasio de un modulador de la presente invención. En algunas modalidades, el canal del ion de potasio incluye al menos una subunidad SK. La célula puede aislarse o formar parte de un órgano u organismo. Los moduladores proporcionados en la presente encuentran utilidad terapéutica a través de la modulación de los canales del ion de potasio en el tratamiento de enfermedades o condiciones. Los canales del ion de potasio que se modulan típicamente se describen en la presente. Como se anotó arriba, estos canales pueden incluir homomultímeros y heteromultí eros . En el uso terapéutico para el tratamiento de condiciones neurológicas, los moduladores utilizados en el método farmacéutico de la invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg al día. Un rango de dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg es más típica. Sin embargo, las dosis pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a tratarse y el modulador a emplearse. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular se encuentra dentro del médico experto. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, que son menores a la dosis óptima del modulador. Después, se incrementa la dosificaciónmediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y adiministrarse en porciones durante el día. Los materiales y métodos de la presente invención se ilustran además mediante los ejemplos que siguen. Estos ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero sin limitar, la invención reivindicada. EJEMPLOS General En los ejemplos de aajo, a menos que se establezca de otro modo, las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente "rt" o "RT", (típicamente un rango desde aproximadamente 18-25°C; la evaporación del solvente se lleva a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (típicamente, 4.5- 30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; el curso de las reacciones se sigue típicamente mediante cromatografía de capa delgada (TLC) y los tiempos de reacción se proporcionan solo por ilustración; los puntos de fusión no son correctos; los productos exhiben datos 1H-NMR y/o microanáliticos satisfactorios; las producciones se proporcionan solo para ilustración; y también se utilizan las siguientes abreviaturas convencionales: mp (punto de fusión), 1 (litro (s)), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg (miligramos) , min (minutos) y h (horas) . A menos que se especifique de otro modo, todos los solventes (grado HPLC) y reactivos se adquirieron de proveedores y se utilizaron sin purificación adicional. Las reacciones se condujeron bajo una cubierta de argón a menos que se establezca de otro modo. El TLC analítico se llevo a cabo en. 60 placas de gel de sílice de Whatman Inc (0.25 mm de grosor) . Los compuestos se visualizaron bajo lámpara de UV (254 nM) o mediante el desarrollo con KMn04/KOH, solución de ninidrina o de Hanessian. La cromatografía rápida dio utilizando gel de sílice de Selectro Scientific (tamaño de partícula 32-63) . XH NMR, 19F NMR y 13C NMR espectro se registró en una máquina Varían 300 a 300 MHz, 282 MHz y 75.7 MHz respectivamente. Las determinaciones del peso molecular (M+l) se llevaron a cabo utilizando ionización ES+ o FAB+ en Sciex, Micromasa o espectrómetros de masa JEOL. Los puntos de fusión se registraon en un aparato IA9100 y no fueron correctos . EJEMPLO 1 Preparación de 2 a partir de 1 1.1 Reemplazo Nucleofílico Se calentó una mezcla de 14.7 mmol de 1 y 75 mmol de bencilamina a 220 °C durante 6 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para dar 7.0 mmol de N-bencil piridina-2-amina . Se agitó una solución de 6.9 mmol de N-bencil piridina-2-amina en 15 ml de H2S0 concentrado a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vació en hielo triturado y se neutralizó con 28% de ?H4OH. La mezcla se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para dar 5.0 mmol de 2. 1 . 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 2 se proporcionan abajo. 1 . 2. a 5 -Hexilpir idin-2 -ilamina XH ?MR (300 MHz, CDC13) d 7.88 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, Ji= 8.4 Hz, J2 = 2.2 Hz, ÍH) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.27 (br s, 2H) , 2.45 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 1.48-1.56 (m, 2H) ,1.27-1.35 ( , 6H) , 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ; MS m/z : 178 (M+ 1) . 1 . 2. b 5 -tert-Butilpiridin-2 -ilamina XH ?MR (300 MHz, CDC13) d 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.47 (dd, Ji = 8.6 Hz, J2 = 2.6 Hz, ÍH) , 6.47 (dd, J = 8.6 Hz, J2 = 0.7 Hz, ÍH) , 1.28 (s, 9H) ; MS m/z : 151 (M+l). EJEMPLO ÍA Preparación de 5- [2- (Benciloxi) etíl]piridin-2-amina Se agitó una solución de 20.2 mmol de 5- [2- (benciloxi) etil] -2-cloropiridina en NH3/MeOH saturado (100 ml) a 260°C durante 8 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 4.7 mmol of 5- [2- (benciloxi) etil] piridin-2-amina. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7. 4 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.25-7.37 (m, 6H) , 6.45 (dd, Jx = 8.4 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.31 (br s, 2H) , 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H); MS m/z : 228 (M+l). EJEMPLO 2 Preparación de 2 a partir de 3 2. 1 Reducción Catalítica Se agitó durante la noche una solución o una suspensión de 15 mmol de 3 y 0.5 g de Pd/C (10%) en 150 ml de metanol bajo H2 (1 atm) . Después de filtrar a través de celita, la solución se concentró bajo una presión reducida para dar 15 mmol de 2. EJEMPLO 3 Preparación de 2 3. 1 Yodinación de 4 Se agitó una mezcla de 240 mmol de 4, 58 mmol de HI04 y 240 mmol de I2 en 60 ml de agua, 4 ml de H2S04 concentrado y 200 ml de ácido acético a 80°C durante 4 h. El exceso de I2 se neutralizó mediante la adición de 200 ml de solución de Na2S203 saturada. La solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre over MgS04 y se coencentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 136 mmol de 5. 3. 2 Acoplamiento Cruzado de Suzuki Se refluyó durante la noche una mezcla de 15 mmol de 5, 15 mmol de 6, 0.35 mmol de Pd2(dba)3 y 2.4 mmol de PPh3 en 40 ml de tolueno, 20 ml de etanol y 20 ml de agua bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se concentraó bajo una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 13.1 mmol de 2. 3. 3 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estrucutra 2 se proporcionan abajo. 3. 3. a 5- (2~Metoxi-fenil) -piridin-2-ilamina ?E NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.48 (dd, Jx = 8.6 Hz, J2 = 2.3 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J = 6.1 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.94 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) ; MS m/z : 201 (M+l). 3.3.b (5 -Metil- furan-2-il) -piridin-2-ilamina XH NMR (300 MHz, DMSO-d6/) d 8.17 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.63--7.52 (m, 2H) , 6.48 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) ; MS m/z: 175 (M+l) . 3.3. c [3, 3r ] Bipiridiníl-6-ilamina aH NMR (300 MHz, DMSO-d5/) d 8.78 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.44 (dd, Ji = 4.9 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dt, Ja = 8.0 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H) , 7.73 (dd, Ji = 8.7 Hz, J2 = 2.6 Hz, ÍH) , 7.38 (dd, Ji = 8.7 Hz, J2= 2.6 Hz, ÍH) , 6.52 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.17 (s, 2H) ; MS m/z: 172 (M+l) . 3.3. d 5- (4-Fluoro-fenil) -4-metil-piridin-2-ilamina Xí NMR (300 MHz, DMSO-d&) d 7.68 (s, 1H) , 7.30 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 5.7 Hz, 2H) , 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.33 (s, ÍH) , 5.87 (s, 2H) , 2.07 (s, 3H) ; MS m/z: 203 (M+l) . 3.3.e 5- (3-Fluoro-fenil) -pir idin- 2 -ilamina xñ NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 8.27 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.42-7.38 (m, 3H) , 7.08-7.01 (m, ÍH) , 6.49 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 6.15 (s, 2H) ; MS m/z: 189 (M+l) . 3.3. f 5-Tiofen-2-il -piridin -2- ilamina XH NMR (300 MHz, DMSO~d6j d 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 5.1 Hz, ÍH), 7.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.14 (s, 2H) ; MS m/z: 111 (M+l) . 3. 3. f 2, 3 ' -Bipiridín-6' -amina Xl NMR (300 MHz, CDC13) d 8.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 3 8.62- 8.66 (m, 1H) , 8.12 (ddd, J = 0.9 Hz, 2.4 Hz, 8.6 Hz, 1H) , 7.67 - 7.74 (m, ÍH) , 7.60 - 7.64 (m, ÍH) , 7.14 - 7.20 (m, ÍH) , 6.59 (dt, J = 0.8 Hz, 8.6 Hz, 1H) ; MS m/z : 172 (M+l) EJEMPLO 4 Preparación de 8 a partir de 5 4. 1 Acoplamiento Cruzado de Ullmann A una solución de 50.0 mmol de 5 y 60.0 mmol de 7 en 50.0 ml de 1,4-dioxano se agregó 0.500 mmol de yoduro de cobre I seguido por la adición de 100 mmol de K3P04 y 5 mmol de t ans-ciclohexanodiamina, después la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de H20. La solución acuosa resultante se extrajo con CHC13. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 43.4 mmol de 8. 4.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 8 se proporcionan abajo. 4.2. a tert-Butil - ( 6-aminopiridín-3-il) -3-oxopíperazin-1- carboxilato ñ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.97-8.00 ( , 1H) , 7.35-7.40 (m, ÍH) , 6.50-6.54 (m, ÍH) , 4.54 (br s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.65-3.69 (m, 2H) , 3.75-3.80 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) ; MS m/z: 293 (M+l) . 4.2.b 5- (4-Metil-l ,4-diazepan-l-il)piridin-2- ilamina ?E NMR (400 MHz, DMSO-dej d 7.46 (d, J= 3.5 Hz, 1H) , 6.95 (dd, Jx = 8.8 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 5.04 (br s, 2H) , 3.26-3.40 (m, 4H) , 2.53-2.59 (m, 2H) , 2.41-2.47 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.78-1.90 (m, 2H) ; MS m/z: 207 (M+l) . 4.2. c 4- ( 6-Aminopiridin-3-il) -l-metil-1,4-diazepan-5-ona XH NMR (400 MHz, OMSO-de) d 7.71 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.18 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 5.90 (br s, 2H) , 3.64-3.71 (m, 2H) , 2.51-2.62 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) ; MS m/z: 221 (M+l) . 4.2.d tert-Butyl 4- ( 6-aminopiridin-3-il) -5-oxo-1 , 4-diazepan-l- carboxilato XE NMR (400 MHz, CDC13) d 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.29 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 4.54 (br s, 2H) , 3.71-3.75 (m, 6H) , 2.80-2.83 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) ; MS m/z: 307 (M+l) . EJEMPLO 5 Preparación de 8 5.1 Acoplamiento Cruzado de Buchwaid Una mezcla de 30 mmol de 9, 30 mmol de 7, 0.04 mmol de Pd2(dba)3, 0.08 mmol de rac-2, 2 ' -bis (fenilfosfino) -1, 1-binaftil (BINAP) , y 42 mmol de Cs2C03 en 100 ml de tolueno seco se agitó a 80°C durante dos días bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con 400 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en etil acetato para producir 15.8 mmol de 10. Una solución o una suspensión de 15 mmol de 10 y 0.5 g de Pd/C (10%) en 150 ml de metanol se agitó durante la noche bajo H2 (1 atm) . Después de filtrarse a través de celita, la solución se concentró bajo una presión reducida para dar 15 mmol de 8. 5.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 8 se proporcionan abajo. 5.2. a 5- (4-Metil-piperazin-l-il) -pir idin- 2 -ilamina aH NMR (300 MHz, DMSO-d d 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, Jx = 8.9 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 5.36 (s, 2H) , 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 2.18 (s, 3H) ; MS m/z 193 (M+l). 5.2. b 4-Metil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[l ,3r] bipir idinil-6' -ilamina aH NMR (300 MHz, DMSO-d6> d 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.11 (dd, Ji = 8.9 Hz, J2 = 3.0 Hz, ÍH) , 6.35 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.45 (dt, Ji = 9.3 Hz, J2 = 4.2 Hz, 2H) , 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.4- 1.3 (m, ÍH) , 1.44-1.28 (m, 2H) , 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ; MS m/z: 192 (M+l) , 5.2. c 1- ( 6-Aminopiridin-3-il) -pirrolidin-2-ona 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/) d 8.03 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 7.63 (dd, Ji = 8.9 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 5.83 (s, 2H) , 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.39 (t, Ji = 7.8 Hz, 2H) , 2.01 (dd, Ji = 7.1 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H) ; MS m/z: 178 (M+l) . 5.2.d 1- (6-Amínopír ídin- 3-il) pipe idin-2-ona E NMR (400 MHz, DMSO-dff> d 7.76 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.24 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 6.42 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 5.90 (br s, 2H) , 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.77-1.85 (m, 4H) , ; MS m/z 192 (M+l) . 5.2.e 1- (6-Aminopiridin-3-il)piperidin-4-ol ?E NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 7.59 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.14 (dd, Ji = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 2H) , 6.38 (d, J - 9.2 Hz, ÍH) , 5.34 (br s, 2H) , 4.63 (IH, d, J = 4.4 Hz) , 3.50-3.57 (m, ÍH) , 3.18-3.23 (m, 2H) , 2.59-2.65 (m, 2H) , 1.76-1.83 (m, 2H) , 1.44-1.54 (m, 2H) ; MS m/z: 194 (M+l) . 5.2.f 5-Piperidin-l-ilpiridin-2 -ilamina E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.17 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.47 (dd, Jx = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, ÍH) , 4.11 (br s, 2H) , 2.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 1.68-1.74 (m, 4H) , 1.51-1.57 (m, 2H) ; MS m/z: 178 (M+l) . 5.2. g 5- (4-Isopropilpiperazin-l-il)piridin-2-ilamina XH NMR (300 MHz, DMSO-d5/) d 7.55-7.60 ( , 1H) , 7.10-7.17 ( , 1H) , 6.35-6.42 (m, 1H) , 5.34 (br s, 2H) , 2.85-2.94 (m, 4H) , 2.50-2.70 (m, 5H) , 0.95-1.02 (m, 6H) ; MS m/z: 221 (M+l) . 5.2.h tert-Buti!4- ( 6-aminopiridin-3-il) piperazin-1- carboxilato XE NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.17 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.49 (d, J - 8.8 Hz, 1H) , 4.21 (br s, 2H) , 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 1.48 (s, 9H) ; MS m/z: 279 (M+l) . 5.2.1 1- ( 6-Aminopiridin-3-il) -4-metílpíperazin-2-ona XR NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 7.80 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J? = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz, ÍH) , 6.43 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 5.97 (br s, 2H) , 3.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.06 (s, 2H) , 2.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H),2.26 (s, 3H) ; MS m/z: 207 (M+l) . 5.2. j 5- [3- (Dimetilamino) pirrolidin-1 -íl]piridin-2- ilamina E NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.83 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 3.96 (br s, 2H) , 3.24-3.41 ( , 3H) , 3.09 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 2.82-2.90 (m, 1H) , 2.35 (s, 6H) , 2.14-2.22 (m, ÍH) , 1.86-1.96 (m, 1H) ; MS m/z: 206 (M+l) . 5.2. k N5 -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilpiridin-2 , 5- ildiamina rE NMR (400 MHz, CDC13) d 7.56 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 6.86 (dd, Jj = 8.4 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.00 (br s, 2H) , 3.34-3.37 (m, ÍH) , 2.80-2.90 (m, 4H) , 2.50-2.53 (m, 1H) , 1.23-1.97 (m, 6H) ; MS m/z: 218 (M+l) . 5.2.1 5- (2 ,4 , 5 -Trimet ilpiperazin- 1-il) piridin-2- ilamina 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.30 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.29 (br s, 2H) , 3.06 (m, 1H>, 2.86 (dd, Jx = 11.2 Hz, J2 = 3.2 Hz, 2H) , 2.66 ( , ÍH) , 2.33 (m, 4H) , 2.12 (t, J = 10.8 Hz, ÍH), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; MS m/z: 221 (M+l) . 5.2. m N5-Metil-N5- (l-metilpirrolidin-3-il)piridin- I 2 , L5-ildiamína ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.16 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H)5 4.12 (br s, 2H) , 3.97-4.04 ( , ÍH) , 2.72 (s, 3H) , 2.60- 2.70 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.04-2.10 (m, ÍH) , 1.77-1.83 (m, 1H) ; MS m/z: 207 (M+l) . 5.2.n 5- (3-Metilpiperazin-l-il)pirídin-2-ilamina XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.15 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.33 (m, 1H) , 4.21 (br s, 2H) , 3.92-3.96 (m, 1H) , 3.19- 3.26 ( , 2H), 3.08-3.11 (m, 1H) , 2.82 (dd, Ji = 11.6 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H) , 2.61-2.68 (m, ÍH) , 1.48 (s, 9H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS m/z: 293 (M+l) . 5.2.0 5- (3 ,5-Dimetilpiperazin-l-il)piridin-2- ilamina E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.16 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 4.18-4.24 ( , 2H) , 3.08-3.11 (m, 2H) , 2.80 (dd, Jx = 11.6 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z: 307 (M+l) . 5.2. p N5- (2-Metoxietil) -N5 -met i lp ir idin- 2 , 5 - ildiamina MS m/z: 182 (M+l> . 5.2. q 5- (4-Metoxipiperidin-l-il)piridin-2-ilamina MS m/z: 208 (M+l) . 5.2. r 5- (l-Metilpiperidin-3-il) pir idin-2 -amina NMR (300 MHz, CDC13) d 7.93 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.37 (br s, 2H) , 2.83 -2.92 (m, 2H) , 2.64 -2.77 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.65 -1.94 (m, 5H),1.20 -1.45 (m, ÍH) ; MS m/z: 192 (M+l) . 5.2. s Etil 3- ( X-aminopiridin-3-il) propanoato XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J= 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.31 (brs, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.81 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J= 7.6 Hz, 2H) , 1.24 (t, J= 12 Hz, 3H) ; MS m/z : 195 (M+l) . 5. 2. t 4- (6-aminopiridin-3-il) -l -metilpiperazin-2- ona XE NMR (400 MHz, CDC13) d 7.76 - 7.77 (m, ÍH) , 7.12- 7.17 (m, 1H), 6.49 - 6.53 (m, 1H) , 3.71 (s, 2H) , 3.42- 3.80 (m, 2H) , 3.27 - 3.38 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) ; MS m/z : 207 (M+l) . 5. 2. v. 1- (6-aminopiridin~3-il) -4-bencilpiperazin-2- ona E NMR (400 MHz, CDC13) d 7.98 - 7.99 ( , ÍH) , 7.26 - 7.40 (m, ÍH), 6.47 - 6.51 (m, ÍH) , 4.30 - 4.70(br, s2H) , 3.59 - 3.64 (m, 4H) , 3.32 (2H, s) , 2.75 -2.83 (m, 2H) . EJEMPLO 6 Preparación de 8 6. 1 Acoplamiento Cruzado deüllmann A una solución de 24.6 mmol de 9 y 27.3 mmol de 7 en 50 ml de 1,4-dioxano se agregó 4.92 mmol de yoduro de cobre I seguido por la adición de 49.2 mmol de K3P04 y 4.92 mmol de trans-ciclohexanodiamina, después la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CHC13, se vació en agua, y el material insoluble se retiró mediante filtración con celita. El filtrado se extrajo con CHC13, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 7.87 mmol de derivado de nitro. Una soluciónde 7.66 mmol de derivado de nitro y 0.5 g de Pd/C (10%) en 150 ml de metanol se agitó durante la noche bajo H2 (1 arm) . Después de filtrarse a través de celita, la solución se concentró bajo presión reducida para dar 4.75 mmol de 8. 6. 2 Resultados Los datos analíticos para un compuesto e emplificativo de la estructura 8 se proporcionan abajo. 6.2. a 4- ( 6-Aminopiridin-3-il) -1 -bencil-l , 4- di azepan- 5 -ona XH NMR (400 MHz, DMS0-de) d 7.70 (d, J = 2.4 Hz, ÍH), 7.17 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, ÍH) , 7.30-7.36 (m, 5H) , 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.90 (tar s, 2H) , 3.66-3.72 (m, 2H) , 3.59 (br s, 2H) , 2.59-2.71 (m, 6H) ; MS m/z: 327 (M+l) . EJEMPLO 7 Preparación de 12 7.1 Halogenación A una solución de 30.7 mmol de 2 y 5 ml de bromo en 48 ml de ácido hidrobrómico (48%) a 0°C se agregó 24 ml (25 M) de NaN02 acuoso. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de neutralizarse por 145 ml de 3M NaOH. La solución acuosa se extrajo con etil acetato, y la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 24.6 mmol de 12. 7. 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 12 se proporcionan abajo. 7. 2. a 2-Bromo-5-cloro-piridina XE NMR (300 MHz, DMSO-d d 8.47 (d, J -2.8 Hz, 1H) , 7.89 (dd, Jx = 8.5 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; MS m/z : 192 (M+l) . 7. 2. b 2-Bromo-5- (4-f luoro-fenil) -piridina XH NMR (300 MHz, DMSO-d d 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (dd, Jx = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H) , 7.80-7.70 (m, 3H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 6.8 Hz, ÍH) ; MS m/z : 252 (M+l) . EJEMPLO 8 Preparación de 14 8.1 Estanilación A una solución de 17.4 mmol de 13 en 60 ml de TDF seco a -78 °C bajo N2 se agregó 19.2 mmol de n-BuLi (2.5 M en hexano) , y la solución café resultante se agitó durante 30 min antes de que se agregaran 20.9 mmol de Bu3SnCl . La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente duarnte la noche. Después la reacción se templó con NH4C1 saturado y la mezcla se extrajo con etil acetato, la fase orgánica combinada se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 10.5 mmol de 14. 8.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 14 se proporcionan abajo. 8.2.a 4-Metil-2-tributilestanil-piridina NMR (300 MHz, CDC13) d 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.93 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.61-1.47 (m, 6H), 1.39-1.29 (m, 6H) , 1.16-1.08 (m, 6H) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 9H) ; MS m/z : 384 (M+l). 8.2. b 2-Metoxi-6-tributilestanil-piridina ?E NMR (300 MHz, CDC13) d 7.39 (dd, Ji = 8.3 Hz, J2 = 6.9 Hz, ÍH) , 6.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 3.93 (s, 3H) , 1.62-1.53 (m, 6H) , 1.38-1.27 (m, 6H) , 1.12-1.05 (m, 6H) , 0.89 (t, J = 5.9 Hz, 9H); MS m/z : 400 (M+l) . 8.2. C 5-Metil-2-tributilestanil-piridina ^.NMR (300 MHz, CDC13) d 8.56 (s, 1H) , 7.3Q-7.24 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.58-1.44 (m, 6H) , 1.36-1.25 (m, 6H) , 1.11-1.04 (m, 6H) , 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 9H) ; MS m/z: 384 (M+l) . 8.2. d 4- Pirrolidin- 1 -il-2 -tributilestanil-piridina aH NMR (300 MHz, DMSO-d<j) d 8.14 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 6.68-6.64 (m, 1H) , 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.41 to 3.39 (m, 4H), 1.97 (bs, 4H) , 1.58-1.41 (m, 6H) , 1.38-1.22 (m, 6H) , 1.20-1.00 (m, 6H) , 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 9H) ; MS m/z : 439 (M+l) . EJEMPLO 9 Preparación de 16 9.1 Acoplamiento Cruzado de Stille Una mezcla de 30 mmol de 15, 30 mmol de 14, y 1.5 mmol de Pd(PPh3)4 en 250 ml de tolueno seco se agitó a 70°C durante 2 días bajo N2- La reacción se templó con 100 ml de NH4C1 saturado. Después la mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 17.6 mmol de 16. 9.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 16 se proporcionan abajo. 9.2. a 6-Bromo- [2, 2 '] bipir idinil 2H NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H> , 8.25 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.95 (dt, Ja = 7.8 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50-7.46 (m, ÍH) ; MS m/z : 235 (M+l) . 9.2.b 2 -Bromo- 6- tiazol-2-il -piridina aH NMR (300 MHz, DMSO- dff d 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 3.1 ?z, 1H) , 7.87 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J - 7.8 Hz, 1H) ; MS m/z: 241 (M+l) . 9.2. c 2- (6-Bromo-piridin-2-il) -pirazina aH NMR (300 MHz, DMSO-d¡jJ d 9.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.75 (s, 2H) , 8.32 (d, Ji = 7.7 Hz, ÍH) , 7.94 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.77 (dd, Jx = 8.0 Hz, J2 = 0.7 Hz, ÍH) ; MS m/z: 236 (M+l) . 9.2.d 6-Cloro-3 , 5-bis (trif luorometil) -2, 2' - bipiridina ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 8.72- 8.74 (m, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 7.79 - 7.89 (m, 2H>, 7.42- 7.45 (m, ÍH) ; MS m/z: 321, 329 (M+l) . 9.2. e. 6-Bromo-5-metoxi-2 ,2' ' -bipiridina ^? NMR (400 MHz, DMSO-d d 8.65 (brd, J= 4.4 Hz, ÍH) , 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.92 (td, J= 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.42 (ddd, J= 8.0 Hz, 4.4 Hz, 1.4 Hz, ÍH) , 3.94 (s, 3H) ; MS m/z: 267, 269 (M+l) . 9.2.f. 2- ( 6 -Bromo-5-metoxipiridin-2-il) pirazina E NMR (400 MHz, DMSO-d d 8.34 (d, J= 1.2 Hz, ÍH) , 8.71-8.74 (m, ÍH) , 8.67 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 3.98 (s, 3H) ; MS m/z : 268, 270 (M+l) . EJEMPLO 10 Preparación de 16 10. 1 Acoplamiento Cruzado de Negishi Una mezcla de 528 mmol de polvo de zinc y 47.5 mmol de 1, 2-dibromoetano se calentó con una pistola de aire caliente hasta que la evolución del gas de etileno se hiso dos veces. A una suspensión se agregó 21.1 mmol de trimetilsilil cloruro y 176 mmol de 12 en 70.0 ml de THF. Después de 30 min se agregó 211 mmol de 15 y 2.28 mmol de Pd(PPh3)4 en 350- ml de THF y la mezcla se agitó durante 17 h a reflujo. La reacción se templó con NaCl saturado, y el material insoluble se retiró mediante filtración con celita. El filtrado se extrajo con toluene, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 105 mmol de 16. 10. 2 Resul tados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 16 se proporcionan abajo. 10. 2. a 2-Bromo-3 -metoxi- 6- (l , 3-tiazol-2-il) piridina X NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.12 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 3.97 (s, 3H) ; MS m/z: 275 (M+l) . 10.2. b 2-Bromo-6- (5-metil-l , 3-tiazol-2-il) piridina Xl NMR (400 MHz, DMSO-de d 8.08 (dd, Ji = 7.8 Hz, J2 = 0.8 Hz, ÍH), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.69-7.74 (m, 2H) , 2.51 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ; MS m/z: 259 (M+l) . 10.2. c 2-Bromo-6- (5-etil-l , 3-tiazol-2-il) piridina XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 8.08 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H) , 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.75 (t, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, ÍH) , 2.91 (qd, J = Ji = 7.6 Hz, J2 = 0.8 Hz, 2H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS m/z: 272 (M+l) . 10.2. d 2-Bromo-6- (5-isopropil-l ,3-tiazol-2- il)pirxdina 2H NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.09 (dd, Jx = 7.8 Hz, J2 = 0.8 Hz, ÍH) , 7.89 (t, J - 7.8 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 7.71 (dd, Jx = 7.8 Hz, J2 = 0.8 Hz, ÍH) , 3.28 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z: 284 (M+l) . 10.2. e 2-Bromo-6- (5-cloro-l ,3-tiazol-2-il) piridina Xí NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 8.10 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.07 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; MS m/z: 278 (M+l) . 10.2. f 2-Bromo-6- (5-cloro~l,3-tiazol-2-il) -3- metoxipir idína XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 8.07 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.97 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 3H) ; MS m/z : 308 (M+l) . EJEMPLO 11 Preparación de 17 11 . 1 Acoplamiento Cruzado de Buchwaid Una mezcla de 40 mmol de 15, 40 mmol de 2 u 8, 0.8 mmol de Pd2(dba)3, 1.6 mmol de dppp, y 60 mmol de NaOtBu en 360 ml de tolueno seco se agitó a 80°C durante la noche bajo N2. La reacción se templó con 100 ml de agua y la mezcla se diluyó con 300 ml de etil acetato. Después de separar las dos fases, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 30.7 mmol de 17. 11 . 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 17 se proporcionan abajo. 11 . 2. a ( 6-Bromo-piridin-2-il) - (5-cloro-piridin-2- il) -amina XE NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 9.64 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, ÍH); MS m/z : 284 (M+l). EJEMPLO 12 Preparation de 17 12. 1 Remplazo Nucleofílico A una solución de 25.9 mmol de 15 en 50 ml de THF anhídrido se agregó 38.9 mmol de NaH (60% en aceite mineral) seguido por la adición de 25.9 mmol de 2 u 8, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 8 h. Después la reacción se templó con metanol, el solvente se retiró. El residuo se disolvió en 100 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 16.3 mmol de 17. 12. 2 Resul tados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 17 se proporcionan abajo. 12. 2. a 6~Cloro-3-nitro-N-piridin-2-ilpiridin-2- amina XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 10.64 (br s, ÍH) , 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.37-8.42 (m, 2H) , 7.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; MS m/z: 253 (M+l) . 12. 2. b . Metil 6-cloro-2- (pirxdin-2-ilamíno) nicotinato XE NMR (400 MHz, CDC13) d 10.15 (br s, ÍH) , 8.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 8.34 - 8.38 (m,2H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.08 (t, J= 12 Hz, 1H) , 4.23 (s, 3H) ; MS m/z : 264 (M+l) 12. 2. c. 6-Cloro-N ,N-dimetil-2~ (pir idin-2- ilamino) nicotinamida ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 8.70 (br s, ÍH) , 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 1H) , 7.68 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 6.91- 6.94 (m, ÍH) , 6.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 3.08 (6H, s); MS m/z : 277 (M+l). EJEMPLO 13 Preparación de 18 13. 1 Remplazo Nucleofílico A una solución de 10 mmol de 2 u 8 en 100 ml de THF anhídrido se agregó 30 mmol de NaH (60% en aceite mineral) seguido por la adición de 12.5 mmol de 16, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche bajo N2. Después la reacción se templó con metanol, los solventes se retiraron. El residuo se disolvió en 100 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 4.5 mmol de 18. La mayor parte de 18 se convirtió a una sal de HCl al agregar exceso de 4 M de HCl en 1,4-dioxano a una solución de 18 en MeOH. Las sales puras se obtuvieron al retirar los solventes bajo presión reducida o cristalización en etil acetato. 13.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 18 se proporcionan abajo. 13.2. a [5- (3-Fluoro- fenil) -piridin-2-il] - (6-tíazol- 2-il-piridin-2~il) -amina • 2HCI aH NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 12.17 (s, 1H) , 8.84 (d, J -2.1 Hz, 1H) , 8.55 (dd, J = 9.0 Hz, J2 = 2.3 Hz, ÍH) , 8.05-7.97 ( , 4H) , 7.83 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.71-7.63 ( , 2H) , 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.25 (dt, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2.3 Hz, ÍH) ; MS m/z: 349 (M+l) . 13.2. b [3 ,3' '] Bipir idinil- 6- il- (6-tiazol-2-il- piridin-2-il) -amina • 2HC1 ?E NMR (300 MHz, DMSO~deJ d 10.68 (s, 1H) , 9.32 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 8.93- 8.84 (m, 3H) , 8.39 (dd, Ji = 9.1 Hz, J2 = 2.6 Hz, ÍH), 8.21 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 8.10 (dd, Ji = 8.2 Hz, J2 = 5.8 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H) 3 7.71 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 1H) ; MS m/z: 332 (M+l) . 13.2. c (5-Fenil-2H-pírazol-3-il) - (6-tiazol-2-il- piridin-2-il) -amina - 2HC1 E NMR (300 MHz, DMSO-d d 10.50 (s, ÍH) , 7.99 (d, J = 3.0 Hz, ÍH), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 7.82-7.68 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.51-7.46 ( , 2H>, 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) ; MS m/z: 320 (M+l) . 13.2. d l-[6- (6-Tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) - piridin~3-il] -pirrolidin-2-ona - 2HC1 aH NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 11.92 (s, ÍH) , 8.73 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 8.40 (dd, Ji = 9.5 Hz, J2 = 2.6 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 8.01-7.92 (m, 3H) , 7.78 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 3.87 (t, J= 7.1 Hz, 2H) , 2.49 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H) ; MS m/z: 338 (M+l) . 13.2. e [5- (4-Metil-piperazin-l-il) -pir idin- 2-il] - (6-pirazin-2-il-pirídin-2-il) -amina • 2HC1 XE NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 11.19 (s, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) , 8.92 (s, ÍH), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.17-8.10 ( , 3H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.49- (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.52 (d, J= 11.8 Hz, 2H) , 3.26-3.16 (m, 4H) , 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H) ; MS m/z: 348 (M+l) . 13.2. f [2,2 r] Bipiridinil-6-il- [5- (4-f luorof enil) - 4-metil-pirxdin-2-il] -amina ?E NMR (300 MHz, DMSO-d6; d 9.82 (s, ÍH) , 8.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.97 (dt, Ji = 7.7 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H>, 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.46-7.41 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J= 8.9 Hz, ÍH) , 2.28 (s, 3H) ; MS m/z: 357 (M+l> . 13.2. g (5-Isopropil-piridin-2-il) - (6-pirazin-2-il- piridin-2-il) -amina • 2HC1 XH 1H NMR (300 MHz, DMSO-de> d 12.79 (s, ÍH) , 9.57 (d, J = 1.1 Hz, ÍH) , 8.87 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 8.81 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.39 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.24 (dd, Jx = 9.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, ÍH), 8.18-8.12 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.50 (dd, Jx = 6.3 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 3.07-2.98 (m, ÍH) , 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 6H> ; MS m/z: 292 (M+l) . 13.2. h [5- (5-Metil-furan-2-il) -piridin-2-il] - (6- tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina • 2HC1 H NMR (300 MHz, OMS0-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.95-7.84 (m, 2H) , 7.72 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H)3 6.22 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; MS m/z: 335 (M+l) . 13.2i (5-Morfolin-4-il-piridin-2-il) - (6-pirazin-2- il-piridin-2-íl) -amina - 2HC1 aH NMR (300 MHz, DMSO-d d 12.36 (s, ÍH) , 9.57 (s, 1H) , 8.97 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.17-8.01 (m, 3H) , 8.12 (s, ÍH) , 7.54 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.44 (dd, Ji = 7.5 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) , 3.74 (dd, Jx = 9.2 Hz, J2 = 4.2 Hz, 4H); 3.18 (dd, Jx = 9.2 Hz, J2_ 4.7 Hz, 4H) ; MS m/z: 335 (M+l) . 13.2. j [3,5-Bis (trifluorometil) -2 ,2 ' -bipi idin- 6- il] (pir idin- 2-il) amina XE NMR (400 MHz, CDC13) d 8.74 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.31 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.86 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 4.8, 7.6 Hz, ÍH) , 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ; MS m/z : 385 (M+l) . EJEMPLO 14 Preparación de 18 14. 1 Acoplamiento Cruzado de Buchwaid Una mezcla de 1.1 mmol de 16, 1.2 mmol de 2 u 8, 0.045 mmol de Pd2(dba)3, 0.09 mmol de dppp, y 1.58 mmol de NaOtBu en 10 ml de tolueno seco se agitó a 70°C durante la noche bajo N2. La reacción se templó con agua y la mezcla se diluyó con 150 ml de etil acetato. Después de separar las dos fases, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS0, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.97 mmol de 18. La mayor parte de 18 se convirtió a sal de HCl al agregar exceso de 4 M de HCl en 1,4-dioxano a una solución de 18 en MeOH. Las sales puras se obtuvieron al retirar los solventes bajo presión reducida o cristalización en etil acetato. 14.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 18 se proporcionan abajo. 14.2. a [2 , 2 ' ] Bipir idinil- 6-il-piridin-2-il-amina -3HC1 XE NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 12.83 (s, ÍH) , 8.92 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 8.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H)5 8.28-8.15 (m, 4H) , 7.56 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) ; MS m/z: 249 (M+l) . 14.2. b [2, 2 ]Bipiridinil-6-il- (5-fluoro-piridin-2-il) -amina -3HC1 XE NMR (300 MHz, DMSO-d6> d 13.00 (s, ÍH) , 8.96 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 8.66 (d, J -2.9 Hz, ÍH) , 8.45 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 8.31 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.98 (dt, Ji = 8.7 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H) , 7.71-7.64 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS m/z: 267 (M+l) . 14.2. c [2, 2r]Bipiridinil-6-il-(5-cloro-piridin-2- il) -amina -3HC1 E NMR (300 MHz, DMSO-d d 12.80 (s, ÍH) , 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.22-8.12 ( , 3H) , 7.69 (dd, Jx = 7.2 Hz, J2_ 6.2 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.19 (d, J = 6.1 Hz, ÍH) ; MS m/z: 283 (M+l) . 14.2. d [2,2r] Bipi idinil- 6 -il- (3 ,5-dicloro- piridin-2-il) -amina XE NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 8.68 (s, ÍH) , 8.65 (d, J = 4.2 Hz, ÍH), 8.35-8.30 (m, 2H) , 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H> , 8.0-7.86 (m, 4H) , 7.42 (dd, Ji = 6.2 Hz, J2 = 4.7 Hz, ÍH) ; 14.2. e [2,2' ] Bipiridinil-6-il- [5- (4-f luoro-fenil) - piridin-2-il] -amina ?E NMR (300 MHz, OMSO-d6) d 9.94 (s, ÍH) , 8.67 (d, J = 3.8 Hz, ÍH) , 8.56 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.04 (s, 1H) , 8.04-8.00 (m, ÍH) , 7.96 (dt, Jj. = 7.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, ÍH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.81 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.76-7.69 (m, 3H) , 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H) ; MS m/z: 343 (M+l) . 14.2. f [2.2']Bipiridinil-6-il-(4-metil-piridin-2- il) -amina -2HC1 1H NMR (300 MHz, DMSQ-d d 12.81 (s, ÍH) , 8.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.43-8.40 (m, 2H) , 8.21-8.12 (m, 3H) , 8.68 (dd, Jx = 7.2 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 6.1 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; MS m/z: 263 (M+l) . 14.2.g Dihidrocloruro de N,N-dipiridin-2-il-2 ,2' - bipir idin- 6-amina ?E NMR (400 MHz, CDC13) d 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.50 (d, J -2.4 Hz, ÍH) , 8.39 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.34-8.36 (m, 3H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.56-7.63 (m, 3H) , 7.27 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.98-7.02 (m, 2H) ; MS m/z: 326 (M+l) . 14.2. h Dihidrocloruro de l-metil-4- (6-{ [6- (1,3- tiazol-2-il)piridin-2-il] amino }piridin-3- il) piper azin-2 -ona E NMR (400 MHz, OMSO-d6) d 11.96 (br s, ÍH) , 8.08- 8.12 (m, ÍH) , 8.06 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.96-8.02 (m, 3H) , 7.77-7.83 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 2fí) , 3.56-3.60 ( , 2H) , 3.40-3.50 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) ; MS m/z: 367 (M+l) . 14.2. i Dihidrocloruro de 4-bencil-l- (6-{ [3-metoxi- 6- (1, 3-tiazol-2-il) pir idín-2-il] amino }piridin-3- il) pipera in-2 -ona 1H NMR (400 MHz, DMSO-deJ d 8.76-9.04 (m, 1H) , 8.48 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.35 (d, J -2.4 Hz, ÍH) , 7.90-7.98 ( , 2H) , 7.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.62-7.72 ( , 2H) , 7.46 7.58 (m, 4H) , 4.49 (s, 2H) , 3.45-4.35 ( , 9H) ; MS m/z: 473 (M+l) . 14.2. j Trihidrocloruro de N2- [3 -metoxi- 6- (1.3- tiazol-2-il)piridin-2-il] -N5 -metil-N5 - (1- metilpirrolidin-3-il)piridina-2 ,5-diamina E NMR (400 MHz, DMSO-d d 11.86 (br s, 0.6H), 11.59 (br s, 0.4H), 10.12 (br s, ÍH) , 8.41-8.43 (m, ÍH) , 8.08 (m, ÍH) , 7.99 (d, J = 3.0- Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 7.78-7.81 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.92 (m, 0.6H), 4.66 (m, 0.4H), 4.01 (s, 3H) , 3.03-3.73 ( , 4H) , 2.93-2.96 (m, 3H) , 2.81-2.85 (m, 3H) , 2.17-2.31 (m, 2H) ; MS m/z: 397 (M+l) . 14.2. k Trihidrocloruro de 3-metoxi-6- (l,3-tiazol~2- il) -N- [5- (2, 4 ,5-trimetilpiperazin-l-il)piridin-2- il] pir idin-2 -amina X NMR (400 MHz, DMSO-d d 11.49 (br s, 1H) , 9.78 (br s, 0.3H), 9.38 (br s, 0.7H), 8.44-8.47 (m, 1H) , 7.92-8.15 (m, 3H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.13 (m, 0.3H), 4.02 (s, 3H) , 3.64 (m, ÍH) , 3.18-3.50 (m, 4H) , 2.92 (m, 0.7H), 2.80 (m, 3H) , 1.33-1.35 (m, 3H) , 1.23 ( , 0.9H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 2.1H) ; MS m/z: 411 (M+l) . 14.2.1 Trihidrocloruro de N5-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-N2- [3-metoxi-6- (1 ,3-tiazol-2-il) piridin-2- il]piridina-2 ,5-diamina XE NMR (400 MHz, OMSO-d6) d 10.65 (br s, ÍH) , 10.38 (br s, ÍH) , 8.12 (d, J - 9.3 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.91 (dd, Jx = 9.8 Hz, J2 =2.9 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.02 (s, 3H) , 3.72-3.99 (m, 3H) , 3.18-3.32 (m, 3H) , 3.01 (m, ÍH) , 2.22-2.23 (m, 1H) , 2.13 (m, ÍH) , 1.91-1.96 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H) ; MS m/z: 409 (M+l) . 14.2. m Dihidrocloruro de N-{5-[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-xl] piridin-2-il } -3- metoxi-6- (1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina aH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.82 (br s, ÍH) , 8.26 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.64 (m, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.17-3.70 (m, 5H) , 2.83, 2.84 (each s, 3H x 2), 2.50-2.51 (m, ÍH) , 2.30-2.32 (m, ÍH) ; VIS m/z: 397 (M+l) . 14.2. n Dihídrocloruro de 4- (6- { [3-metoxi-6- (1,3- tiazol-2- il) piridin-2- il] amino }piridin-3-il) -1- metíl-1 , 4-diazepan-5-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.30-11.50 (br, ÍH) , 8.90-9.10 (br, ÍH) , 8.47 (d, 9.3 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J= 2.5 Hz, ÍH) , 7.96 (dd, J = 9.3 Hz, J2 =2.5 Hz, 1H) , 7.95 (d, J= 2.9 Hz, ÍH), 7.82 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 4.40-4.56 (m, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.35-3.95 (m, 6H) , 2.84 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.64-2.76 (m, ÍH) ; MS m/z: 411 (M+l) . 14.2. o Hidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-cloro-l,3- tiazol-2-il) -3-metoxipiridin-2-il] amino }piridin-3- il) -4-metilpiperazin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-d d 11.50-11.75 (b-r, ÍH) , 8.41 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, Jx = 9.0 Hz, J2 =2.5 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.64 (d J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.00-4.04 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.56-3.74 (m, 2H) , 3.30-3.40 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) ; MS m/z 431 (M+l) . 14.2. p Trihidrocloruro de 5~ (4-metil-l,4-diazepan- 1-il) -N- [6- (1 , 3-tiazol-2-íl) piridin-2-il) piridin-2- amina aH NMR (400 MHz, DMSO-dff> d 11.80-12.00 (br, ÍH) , 11.10-11.24 (br, ÍH) , 8.07 (d, J = 2.9 Hz, ÍH) , 7.96-8.05 (m, 3H), 7.89 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 9.8 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.76-3.96 ( , 2H) , 3.38-3.60 (m, 4H) , 3.10-3.30 (m, 2H) , 2.80 (s, 1.5H), 2.79 (s, 1.5H), 2.30-2.48 (m, ÍH) , 2.12-2.24 (m, ÍH) ; MS m/z: 367 (M+l) . 14.2. q Trihidrocloruro de N- [6- (5-etil^l ,3-tiazol- 2-il)piridin-2-il]-5- (4-metilpiperazín-l- il) pir idin- 2 -amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.92 (br s, 1H) , 11.36 (br s, ÍH), 8.08-8.13 (m, 2H) , 7.97 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.88 (br d, J = 11.3 Hz, 4H) , 3.52 (br d, J -11.3 Hz, 2H) , 3.18-3.29 (m, 4H) , 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 381 (M+l) . 14.2. r Monohidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-etíl-l,3- t íazol-2-il) pir idin-2-il] amino }piridin-3- il) piper idin-2-ona E NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (br s, 1H) , 8.47 (s, ÍH) , 7.91 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.75 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.6 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.82-1.94 (m, 4H) , 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 380 (M+l) . 14.2. s Dihidrocloruro de N- [6- (5-etil-l ,3-tiazol-2- il) pi idin- 2-il] -5-pirrolidin-l-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d5/) d 11.48 (br s, ÍH) , 7.95 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.78 (s, 1H) , 7.75 (br s, 1H) , 7.73 (d J = 7.3 Hz, 1H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.33 (br s, 4H) , 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.02 (br s, 4H) , 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 352 (M+l). 14.2t Dihidrocloruro de N- [6- (5-etil-l, 3-tiazol-2- il) pi idin- 2-il] -5 -piper idin-l-ilpiridin-2 -amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d d 11.14 (br s, ÍH) , 8.45 (br s, ÍH), 8.28 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H) , 8.03 (br s, ÍH) , 7.90 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.75 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.92 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 (br s, 4H) , 1.63 (br s, 2H) , 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 366 (M+l) . 14.2. u Dihidrocloruro de N- [6- (5-metil-l ,3-tiazol-2-il)piridin-2-il] -5-morfolin-4-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 10.81 (brs, 1H) , 10.43 (brs, 1H) , 8.81-9.45 (m, 2H) , 7.00-7.76 (m, 5H) , 3.60-5.00 (m, HH) ; MS m/z: 354 (M+l) . 14.2.v Monohidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-cloro-l,3- tiazol-2-il) -3-metoxipiridin-2- il] amino }piridin-3- il) pirrolidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.52 (br s, 1H) , 8.77 (d, J = 3.0 Hz, ÍH), 8.43 (dd, Jx = 9.3 Hz, J2 =2.4 Hz, . lH), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.94 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 2.06-2.18 (m, 2H) ; MS m/z: 402 (M+l) . 14.2. w Trihidrocloruro de 5- (4-isopropilpiperazin- 1-il) -N-[6- (1 , 3-tiazol-2-il) piridín-2-il]piridín-2- amina aH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.07 (br s, 1H) , 11.61 (jar s, ÍH) , 8.03-8.13 ( , 3H) , 7.94-8.01 ( , 2H) , 7.40 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.45-4.00 (m, 5H) , 3.48-3.40 (m, 2H) , 3.20-3.43 (m, 2H) , 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ; MS m/z: 381 (M+l) . 14.2.x Dihxdrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-metil-l,3- t iazol-2-il) pir idin-2-il] amino }piridin-3- il) pirrolidin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.84 (br s, ÍH) , 8.45 (dd, J?_ 8.8 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H) , 7.95-8.00 (m, 3H) , 7.74-7.77 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.09-2.16 (m, 2H) ; MS m/z: 352 (M+l) . 14.2. y Dihidrocloruro de N- [6- (5-isopropil-l,3- tiazol-2-il)piridin-2-il] -5- (4- metilpiperazin-1- il) pir idin- 2 -amina XE NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 11.45 (br s, ÍH) , 8.14 (dd, Jx = 9.2 Hz, J2 =2.8 Hz, ÍH) , 8.07 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.98 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.15-3.37 (m, 5H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z : 395 (M+l). 14. 2. z Trihidrocloruro de 5- (l-metilpiperidin-3- il) -N- (6-pirazin-2-ilpiridin-2-il)piridin-2-amina E NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 12.31 (br s, 1H) , 10.91 (br s, ÍH) , 9-.60 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 8.91 (t, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.84 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.07-8.22 (m, 3H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, Ji = 6.9 Hz, J2 =2.4 Hz, ÍH) , 3.40-3.56 (m, 2H) , 3.13-3.32 (m, 2H) , 2.88-3.00 (m, ÍH) , 2.77 (s, 1.5H), 2.76 (s, 1.5H), 1.90-2.02 (m, 3H) , 1.62-1.74 (m, ÍH) ; MS m/z : 347 (M+l). Los datos de caracterización para algunos moduladores de la presente invención se presentan en la Tabla 1 de abaj o . Table 1 Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) N--(5 -Bromopiridin-2-il) -5-metoxi-2, 2' --bipiridin-6-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d<;) d 8.64 (d, J= 3.6 Hz, ÍH) 8. 46 (d r J= 8. 4 Hz, ÍH), 8.26 (s, ÍH), 8 .37 (s, ÍH) , 8.22 (d, J = 7.6 Hz r ÍH), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, ÍH), 7. 99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7. 92 (t, J= 7 .6 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J= = 8.4 Hz, ÍH) , 7.38 (t, J= 5 .2 H; 2, 1H) , 3.97 (s, 3H) ; MS m/z : 358 (M+l) .
Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d • (ppm) 5-Metoxi-N-(5-fenilpiridin-2-il) -2,2' -bipiridin-6-amina 1H ?MR (400 MHz, DMSO-dff) d 8.62- 8.65 ( , 3H) , 8.29 (d, J= 7.6 Hz, ÍH), 8.19 - 8.21 (m, 2H) , 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (t, J= 7.6 Hz, ÍH), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H) , 7.48 - 7.50 ( , 3H) , 7.35 - 7.39 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H> ; MS m/z: 355 (M+l). ?- [5- (3-Fluorofenil) piridin-2-il] -5-metoxi-2, 2' -bipiridin-6- amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 8.61- 8.67 (m, 3H) , 8.23 - 8.29 (m, 3H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.95 (t, J= 7.6 Hz, ÍH), 7.59 - 7.63 ( , 2H) , 7.49 - 7.54 (m, 2H) , 7.39 (t, J= 5.2 Hz, ÍH), 7.19 (t, J= 6.8 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) ; MS m/z: 373 (M+l) . ?-(5-?itropiridin-2-il)-2,2'-bipiridin-6-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.81 (br s, 1H) , 8.84 (d, J= 2.8 Hz, ÍH) , 8.68 - 8.73 (m, 1H) , 8.54 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, ÍH) , 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.06 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.92- 8.01 (m, 2H) , 7.76 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7. '49 - 7.54 (m, 2H) ; MS m/z: 294 (M+l) . 5-Metil-N-[6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina XH ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.78 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.97 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.92 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.9 Hz, ÍH) , 7.38-7.61 ( , 3H) , 2.25 (s, 3H) ; MS m/z: 269 (M+l). Metil 6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]amino}nicotinato E ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 10.46 (IH, s), 8.82 (IH, d, J= Nombre Químico S o lvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) 2.4 Hz), 8.22 (IH, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.09 (IH, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (IH, d, J= 2.9 Hz) , 7.86-7.91 (2H, m) , 7.72 (2H, dd, J= 5.9 Hz, 7.8 Hz) , 3.85 (3H, s) ; MS m/z : 313 (M+l) . 5-Hexil-N- [ 6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]piridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO- d6) d 9.80 (s, 1H) , 8.10 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 7.99 (d, J= 9.4 Hz, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J= 2.4 Hz, ÍH), 7.59 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 2.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H) , 1.52-.1.61 (m, 2H), 1.23 -1.33 (m6H, ) , 8.58 (t, J= 6.9 Hz3, H) ; MS m/z: 339 (M+l) . Dihidrocloruro de - 5-tert-butil-N- [ 6- (1, 3-tiazóT-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina E ?MR (400 MHz, DMSO-dg) d 12.9.6 (br d, ÍH) , 8.52 (dd, J= 2.4, 9.3 Hz, 1H) , 8.36 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.04 - 8.10 (m, 2H) , 8.03 (d, J= 3.5 Hz, ÍH) , 7.89 - 7.98 (m, 2H) , 7.47 (d, J= 8.2 Hz, ÍH) , 1.36 (s, 9H) , ; MS m/z: 311 (M+l) . Dihidrocloruro de 5-etil-N- [ 6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina ^? ?MR (400 MHz, DMS0-d5) d 10.75 (br s, ÍH),. 8.25 (s, 1H) , 8.03 (d, J= 3.0 Hz, ÍH) , 7.90-7.94 (m, 3H) , 7.83 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 2.68 (q, J= 7.3 Hz, 2H) , 1.23 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z : 283 (M+l). Dihidrocloruro de 5- [2- (Benciloxi) etil] -N- [ 6- (1, 3-tiazol-2- Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) il)piridin-2-il]piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.58 (br s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.06 - 8.08 (m, 2H) , 8.01 (d, J= 3.6 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.25 - 7.35 ( , 5H) , 3.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ; MS m/z 389 (M+l). Dihidrocloruro de 5-Metil-N- (6-pirazin-2-ilpiridin-2- il)piridin-2-amina E ?MR (400 MHz, DMSO-d&) d 12.71 (s, ÍH) , 9.39' (s, ÍH) , 9.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.89 (br s, 1H) , 8.83 (si, H) , 8.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.1'8 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.95 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J- 8.8 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 1H) ; MS /z 264 (M+l) . Dihidrocloruro de etil 3- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) propanoato XH ?MR (400 MHz, DMSO-d<f) d 12. 54 (br s, 1H), 3.46 (s, ÍH), 8.25 (dd, J= 2.2 Hz, 8 .8 Hz, 1H) , 8.02-8.08 (m, 3H), 7.89 (d, J= 7.3 Hz, ÍH), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 8. 3 Hz, 1H) , 4.07 (q, J= 7 .3 Hz, 2H) , 2.93 (t, J= 7 .3 Hz, 2H) , 2.74 (t, J= 7 .3 H? '. , 2H) , i .18 (t, J= 7.3 Hz , 3H), ; MS m/z 355 (M+l) . Dihidrocloruro de 3-metoxi -N-piridin-2-il-•6-(l r3-tiazol -2-il)piridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO- de) ( 5 10.87 (s, 1H) 8.51 (d, J= 5. 9 Hz ,. ÍH) r 8.33-8.40 (m, 2H), 7.98 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.94 (d, J= 8. 3 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J= 2 .9 Hz, 1 Nombre Químico Solvente MS m/z 1H- R d (ppm) ÍH), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (td, J= 5.8 Hz, 1.5 Hz, ÍH), 4.07 (s, 3H) ; MS m/z: 285 (M+l). Dihidrocloruro de 3-Metoxi-6-pirazin-2-il-N-piridin-2- il)piridin-2-amina E ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 11.16 (s, ÍH) , 9.46 (s, 1H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 5 8.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H) , 8.33 (td, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H) , 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) 7.40 (t, J= 6.6 Hz, ÍH) , 4.07 (s, 3H) ; MS m/z: 280 (M+l). Dihidrocloruro de 5- (l-metilpiperidin-3 -il) -N-[6- (1, 3- tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 1H ?MR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.88 (br s, ÍH) , 11.12 (br s, ÍH) , 8.36 (s, 1H) , 7.94 - 8.14 (m, 5H) , 8.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 3.39 - 3.56 (m, 2H) , 3.13 - 3.37 (m, 2H) , 2.87 -3.00 (m, ÍH) , 2.76 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 1.91-2.25 ( , 3H) , 1.61-1.74 ( , ÍH) ; MS si/z: 351(M+1) . Dihidrocloruro. de ?- [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] -2, 3' -bipiridin-6' -amina 1H ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 11.17 (br, 1H), 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.78 (d, J= 4.9 Hz, 1H) , 8.63 - 8.70 ( , 1H) , 8.28 (br s, ÍH) , 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.94 - 8.01 (m, - 2H) , 7.80 (d, J= 7.3 Hz, ÍH), 7.68 (br s, ÍH) , 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , ; MS m/z: 332 (M+l) . Dihidrocloruro de ?- (6-pirazin-2-ilpiridin-2-il) -2, 3' Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm ) bipiridin-6'-amina aH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 12.41 (br, 1H), 9.65 (d, J= 1.4 Hz, 1H) , 9.23 (s, ÍH) , 8.90 - 8.96 (m, 1H), 8.82- 8,87 (m, 1H) , 8.74 - 8.80 (m, ÍH) , 8.16 - 8.29 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.8 Hzl, H) , 7.70 - 7.75 (m, ÍH) , 7.60 - 7.66 ( , 1H) ; MS m/z: 327 (M+l) . Dihidrocloruro de 3-metoxi-N-(5-piperidin-l-ilpiridin-2-il) - 6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (brs, 1H) , 8.27-8.37 ( , 3H) , 7.96 (d, J= 3.4 Hz, ÍH), 7.85 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 1.77 (brs, 4H) , 1.61 (brs, 2H) ; MS m/z: 368 (M+l) . Trihidroeloruro de 3-metoxi-N- (5-piperidin-l-ilpiridin-2-il)-6-pirazin-2-ilpiridin-2-amina XH ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, ÍH), 9.47 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.72 (d, J= 2.5 Hz, ÍH), 8.26-8.29 (m, 2H) , 8.13 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 1.76 (brs, 4H), 1.61 (brs, 2H) ; MS m/z: 363 (M+l) . Trihidrocloruro de 5-Metoxi-N-(5-piperidm-l-ilpiridin-2-il) -2,2'-bipiridin-6-amina XH ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.83 (s, 1H) , 8.90 (d, J= 4.4 Hz, ÍH) , 8.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 8.25-8.40 (m, 3H), 8.23 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 8.01 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.77-7.80 ( , 1H) , 4.10 (s, 3H) , 1.79 (brs, 4H) , 1.62 (brs, 2H) ; MS m/z: 362 (M+l). Dihidrocloruro de ?- (5-isopropilpiridin-2-il) -3-metoxi-6- Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) (l,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-dí) d 10.86 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 3H) , 7.98 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.90 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 8.8 Hz, ÍH), 4.02 (s, 3H) , 3.07 (t, J= 6.9 Hz, ÍH) , 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; MS m/z: 327 (M+l) . Dihidrocloruro de N- (5-isopropilpiridin-2-il) -3-metoxi-6-pirazin-2-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMS0-d5) d 11.06 (s, 1H) , 9.47 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 8.80-8.82 (m, 1H) , 8.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 8.36 (dd, J= 2.1 Hz, 9.3 Hz, ÍH), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 3.08 (sept, J= 6.9 Hz, ÍH) , 1.26 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; MS m/z: 322 (M+l) . Dihidrocloruro de N- (5-isopropilpiridin-2~il) -5-metoxi-2,2' bipiridin-6--amina ""? NMR (4O0 MHz , DMSO-dg) d 11.13 (s, 1H), 8.90 (d, J= 4.4 Hz, : 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 1 .9 Hz, ÍH), 8.37 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 2.1 Hz, 9:.3 Hz, ÍH) , 8.25 (d, J= 8.7 Hz, ÍH), 8.11 (d, J= 9.3 Hz, ÍH), 7. 84 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7 .77-7. 32 (m, 1H), 4.10 (S, 3H), 3. 07 (sept, J= 6.9 Hz, ÍH) , 1.28 (d, J= 6.9 Hz, 6H); MS m/z 321 (M+l) . Trihidrocloruro de 3-metoxi -N-- (5-morfólin-4--ilpiridin-2-il)- 6-(l , 3-tiazol-2-il)pi? •idin -2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10 .57 (s, ÍH), 8.25--8.33 (m, 2H) , 7. 82 (d, J= 2.5 Hz, 1H), Nombre Químico Solvente MS m/z ^?-NMR d (ppm) 7.97 (d, J= 3.4 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.79 (brt, J= 4.9 Hz5 4H) , 3.24 (brt, J= 4.9 Hz, 4H) ; MS /z 370 (M+l) . Trihidrocloruro de 3-metoxi-N- (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il) - 6-pirazin-2-ilpiridin-2-amina ^? ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 10.89 (s, ÍH), 9.46 (s, 1H) , 8.84 (s, ÍH) , 8.72 (d, J= 2.5 Hz, 1?) , 8.12-8.18 (m, 2H) , 8.06-8.08 (m, 2H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 4.06 (s, 3H) , 3.78 (brt, J= 4.9 Hz, 4H) , 3.24 (brt, J= 4.9 Hz, 4H) ; MS m/z: 365 (M + I)- Trihidrocloruro de 5-metoxi-N- (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il) -2,2'-bipiridin-6-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-df) d 10.93 (s, 1H), 8.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 8.32-8.42 (m, ÍH) , 8.19 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 8.10 (d, J= 3.5 Hz, ÍH) , 8.06-8.11 (m, ÍH) , 7.98-8.03 (m, 1H) , 7.80-7.85 ( , 1H) , 7.79 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 4.10 (s, 3H) , 3.80 (brt, J= 4.9 Hz, 4H) , 3.23 (brt, J= 4.9 Hz, 4H) ; MS m/z : 364 (M+l).
Dihidrocloruro de 3-metoxi-N- f5- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-6- (1, 3 -tiazol-2-il)piridin-2-amina ^? ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.39 (s, ÍH) , 8.31 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 8.14-8.18 (m, 1H) , 8.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 7.95 (d, J= 3.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.88 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H) , 3.10-3.21 (m, 4H) , 2.85 (d, Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) J= 4.4 Hz, 3H) ; MS m/z: 383 (M+l). Dihidrocloruro de 3-metoxi-N- [5- (4-metilpiperazin-l- il)piridin-2-il]-6-pirazin-2-ilpiridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.50 (s, 1H) , 10.81 (s, ÍH) , 9.48 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 8.86-8.87 ( , 1H) , 8.74 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 8.12- 8.19 (m, 3H), 8.05 (d, J= 9.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 4.07 (s, 3H), 3.92 (d, J= 12.7 Hz, 2H) , 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.28 (q, J= U.I Hz, 2H) , 3.18-3.25 (m, 2H) , 2.81 (d, J= 3.9 Hz, 3H) ; MS m/z: 378 (M+l). Trihidrocloruro de 5-metoxi-?-[5- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-2,21-bipiridin-6-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 11.49 (s, 1H) , 8.93 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 11.09 (s, ÍH) , 8.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J= 9.8 Hz, 2.9 Hz, 1H) , 7.85 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J= 7.3 Hz, 4.9 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.93 (d, J= 12.7 Hz, 2H) , 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H) , 3.28 (q, J= 11.7 Hz, 2H) , 3.15-3.25 (m, 2H) , 2.82 (d, J= 4.9 Hz, 3H) ; MS m/z : 377 (M+l). Dihidrocloruro de ?5- (2-metoxietil) -?2- [3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] -?5-metilpiridina-2, 5-diamina XH ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 10.38 (s, ÍH) , 8.32 (d, J= 9.8 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J= 9.8 Hz, 2.9 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J= 3.4 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.57 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 4.00 (s, 3H) , 3.61 (t, J= 4.7 Hz, 2H) , Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) 3.54 (t, J= 4.7 Hz, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) ; MS m/z: 372 (M+l) . Dihidrocloruro de N- [3-Metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2- il]-2,3'-bipiridin-61-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.31 (brs, 1H), 9.16 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 8.91 (dd, J= 9.3 Hz, 1.9 Hz, ÍH), 8.77 (d, J= 4.9 Hz, ÍH) , 8.52 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 8.19 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 8.90 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J= 2.9 Hz, ÍH), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.63 (t, J= 6.2 Hz, ÍH) , 4.04 (s, 3H) ; MS m/z: 362 (M + I)- Hidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -N-piridin-2-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.24 (brs, ÍH), 8.50 (d, J= 5.6 H, zlH) , 8.27 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.88 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J= 7.6 Hz, ÍH)., 7. 49 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (t, J= 2 .4 H? : ÍH); MS m/z : 289 (M+l)-. Trihidrocloruro de 3-metoxi- N- (5 -pirrolidin -1-ilpiridin -2-il)-6-(l, 3-tiazol-2-il) iridin-2-amina 1 H ?MR (400 MHz, DMSO- -dß) d. 10.35 (s, ÍH), 8 .21 (d, J= 9.3 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J= 3 .4 Hz, ÍH), 7.85 (d, J= = 2 .9 Hz, ÍH), 7.82-7. 85 (m, ÍH) , 7.81 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7. 67 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J= 8 3 Hz , 1H), 4.02 (s, 3H) , 3.32 (s, 4H) , 2. 01 (s, 4H) ; MS m/z 354 (M+l) . Dihidrocloruro de 1- (6-{ [3-metoxi-6--d,3 -tiazol -2- Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)pirrolidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, DMS0-d<j) d 10.56 (s, ÍH) , 8.85 (d, J= 1.9 Hz, 1H) , 8.62 .(dd, J= 9.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 8.41 (d, J= 9.8 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.87 (d, J= 3.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 4.03 (s, 3H) , 3.91 (t, J= 7.6 Hz, 2H) , 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H) , 2.14 (quintet, J= 7.6 Hz, 2H) ; MS m/z: 368 (M+l). Dihidrocloruro de 6- (5-isopropil-l, 3-tiazol-2-il) -N-piridin-•2-ilpiridin-2-amina E ?MR (400 MHz, DMSO-d&) d 12.68 (brs, 1H) , 8.54 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 8.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 8.05 (t, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J= 7.3 Hz, ÍH) , 7.85 (d J= 6.8 .Hz, 1H), 7.80 (s, ÍH) , 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.33 (sep, J= 6.9 Hz, ÍH) , 1.38 (d, J= 6.9 Hz, 6H) ; MS m/z 297 (M+l) . Dihidrocloruro de 1- (6-{ [3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridi?-3-il)piperidin-2-ona 1H ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.37 (brs, ÍH) , 8.53 (d, J= 2.0 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J= 9.3. Hz, ÍH) , 8.26 (dd, J= 9.3 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.67 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 4.03 (s, 3H) , 3.71 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 6.5 Hz, 2H) , 1.85-1.95 (m, 4H) ; MS m/z: 382 (M+l). Trihidrocloruro de 1- (6-{ [3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)piperidin-4-ol """H ?MR Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) (400 MHz, DMSO-ds) d 10.23 (brs, ÍH) , 8.31 (s, 2H) , 8.19 (s, ÍH) , 7.96 (d, J= 3.4 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J= 3.4 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.75 (br quintet, J= 3.9 Hz, ÍH) , 3.57-3.65 (m, 2H) , 3.12 (brt, J= 9.3 Hz, 2H) , 1.87-1.97 (m, 2H) , 1.52-1.66 (m, 2H) ; MS m/z : 384 (M+l) . Dihidrocloruro de 6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -J\7-piridin-2-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 12.77 (brs, ÍH) , 8.53 (d, J= 6.4 Hz, ÍH) , 8.30 (td, J= 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (t, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J= 7.3 Hz, 1H) , 7.75 (d, J= 1.0 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.34 (t, J= 6.3 Hz, 1H) , 2.56 (d, J= 1.0 Hz, 3H) ; MS m/z : 269 (M+l) .
Dihidrocloruro de 6-(5 -cloro-1, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi -N-piridin-2-ilpiridin -2--amina XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.55 (brs , ÍH), 8 52 (d, j= 4.4 Hz, ÍH), 8.35 (td, J= 7.8 Hz, 2.0 Hz , ÍH), 8. 27 (d, J= 8 .8 Hz, 1H) , 7 .98 ( s, 1H) , 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7 .69 (d, J= = 8.8 Hz, 1HX , 7.38 (t, J= 6.3 Hz, ÍH) , 4 .03 (s, 3H); MS m/z: 319 (M+l) . Dihidrocloruro de 6- (5 -etil -1, 3-tiazol-2 -il)- N-piridin-2-ilpiridin-2-amina L n NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.72 (brs, 1H) , 8.54 (d, J= 4 9 Hz, 1H), 8.30 (td, J= 8.3 Hz, 1.5 Hz, ÍH) , 8.06 (t, J= 7. 8 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 7 .8 H; , 2H) , 7.79 Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.37 (t, J= 6.8 Hz, ÍH) , 2.95 (q, J= 7.3 Hz, 2H) , 1.34 (t, J= 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 283 (M+l) . Monohidrocloruro de 1- (6-{ [6- (lH-pirazol-l-il)piridin-2- il]amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona -""H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 11.61 (br s, 1H) , 8.65 (br s, 1H) , 8.38 (br s, 1H) , 8.74 - 8.78 ( , ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 8.02 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz5 ÍH) , 7.56 ( , 1H) , 7.33 - 7.40 ( , 2H) , 6.60 (br s, 1H) , 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 1.83 -1.93 (m, 4H) ; MS m/z: 335 (M+l). 3-Metlioxi -N- [5- (4-metoxipiperidin Trihidrocloruro de 3-metoxi-N- [5- (4-metoxipiperidin-l-il)piridin-2-il] -6- (l,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XH NMR (400 MHz, DMSO-dír) d 10.34 (br s, ÍH) , 8.32 (br s, 2H) , 8.16 (br s, 1H) , 7.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J= 3.2 Hz, ÍH), 7.84 (d, J= 8.4 Hz , ÍH) , 7.63 (d, J= 8.4 Hz , 1H), 3.53 - 3.59 (m, 2H) , 3.41- 3 47 (i?, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.11- 3.16 (m, 2H) , 2.98 -2.04 ( , 2H), 1.61-1 .67 (m, 2H); MS m/z . 3-98 (M+l) . Dihidrocloruro de N-[6- (5-isopropil--1,3--tiazol-2-il)piridin- 2-il] -5-morfolin-4-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.19 (br - s, ÍH) , 8.20 (dd, J= 2.8, 9. 2 Hz, 1H), 7 96 - 8.01 ( , 2H) , 7.84 (d, J= 9 .2 Hz, 1H), 7 81 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, ÍH), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.81 (t, J= = 4.4 Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) Hz, 4H) , 3.32 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 3.24 (t, J= 4.4 Hz, 4H) , 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z: 382 (M+l). Dihidrocloruro de N- [6- (5~isopropil-l, 3-tiazol-2-il)piridin- 2-il]-5-piperidin-l-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 11.16 (br s, 1H) , 8.53 (br s, 1H) , 8.31 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J= 9.2 Hz, ÍH) , 7.91 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.44 (br s, 4H) , 3.32 (q, J= 6.8 Hz, ÍH) , 1.91 (br s, 4H), 1.64 (br s, 2H) , 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z: 380 (M+l) . Dihidrocloruro de N- [6- (5-isopropil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-5-pirrolidin-l-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.10 (br s, ÍH) , 7.95 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.77 -7.82 (m, 3H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.60 (br s, ÍH) , 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.38 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 2.31 (t, J= 6.4 Hz, 4H) , 2.21 (t, J= 6.4 Hz;, 4H) , 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z : 366 (M+l) . Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-isopropil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)pirrolidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 12.02 (br s, ÍH) , 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.91- 7.98 ( , 3H) , 7.82 (br s, 1H) , 7.76 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J= 8.2 Hz, ÍH) , 3.42 (q, J= 6.8 Hz, 1H) , 3.31 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 1.86 -1.94 (m, 2H) , 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z : 380 (M+l).
Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) Dihidrocloruro de 1- ( 6-{ [6- (5-isopropil-l, 3-tiazol-2- il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona -"? NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.49 (br s, ÍH) , 8.41 (d, J= 2.4 Hz, ÍH), 8.03 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, ÍH) , 7.93 - 7.97 (m, 2H) , 7.74 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.77 (br s, 1H) , 7.48 (d, J= 8.2 Hz, ÍH), 3.68 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 3.28 - 3.34 (m, 1H) , 2.44 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.18 (t, J= 6.6 Hz, 4H) , 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z : 394 (M+l). Dihidrocloruro de N- [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-5-morfolin-4-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.02 (br s, 1H) , 8.17 - 8.23 (m, ÍH) , 8.07 (s, 1H) , 8.04 (d, J= 2.8 Hz, ÍH) , 7.99 (t, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.83 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J= 8.0 Hz, ÍH), 3.80 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.24 (t, J= 4.8 Hz, 4H) ; MS. m/z: 31 A (M+l) . Dihidrocloruro de N- [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-5-piperidin-l-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.07 (br s, ÍH) , 8.59 (br s, 1H) , 8.34 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H) , 8.02- 8.05 (m, 2H) , 8.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.46 (br s, 4H), 1.93 (br s, 4H) , 1.65 (br s, 2H) ; MS m/z 372 (M+l).
Dihidrocloruro de N- [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]-5-pirrolidin-l-ilpiridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (br s, 1H) , 7.97 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.06 (s, Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) ÍH), 7.84 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, ÍH) , 7.69 - 7.76 (m, 3H) , 7.26 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 3.33 (br s, 4H) , 2.02 (br s, 4H) ; MS m/z : 358 (M+l) . Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin-•2-il] amino}piridiri-3-il)pirrolidin-2-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.13 (br s, ÍH) , 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.34 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, ÍH) , 8.04 (s, 1H) , 7.98 (d, J= 9.2 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.88 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.08 -2.15 (m, 2H) ; MS m/z : 372 (M+l). Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin- 2-il]amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.93 (br s, ÍH) , 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 3H) , 7.67 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 2.43 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 1.82-1.93 (m, 4H) ; MS m/z : 386 (M+l). Trihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12. 53 (br s, ÍH), 8.53 ' (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 8 .21 (dd , J= 2 . 4 , 9.2 H2 ,, 1H) , 8. 07 (d, J= 2.8 Hz, ÍH) , 8. 05 (d , J= 8.4 Hz, 1H), 8. 00 (d, J= = 2. 8 H? ., ÍH), 7.92 (d , J= = 9. 2 Hz, ÍH), 7.86 (d, J= - 7.2 Hz, ÍH) , 7. 52 (d, J= 8 .4 Hz, 1H) , 3.71 (t, J= 6.4 H;- t 2H) , 2. 46 (t, J= 6.4 Hz, 2H) r 1 85 -1.93 (m, 4H); MS m/z : 352 (M+l) .
Nombre Químico Solvente MS m/z aH-NMR d (ppm) Trihidrocloruro de N5- (2-metoxietil) -N5-metil-N2- [6- (1, 3- tiazol-2-il)piridin-2-il]piridina-2,5-diamina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.01 (br s, 1H) , 7.97 - 8.07 (m, 4H) , 7.74 - 7.82 (m, 3H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.61 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.53 (t, J= 4.8 Hz, 2H)', 3.00 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) ; MS m/z: 342 (M+l) . Trihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (1, 3-Triazol-2-il)piridin-2- il]amino}piridin-3-il)piperidm-4-ol E NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 11.40 (br s, 1H) , 8.36 (br s, 1H) , 8.27 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, ÍH), 8.04 (d, J= 2.8 Hz, ÍH) , 7.93 - 7.98 (m, 3H) , 7.78 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.80 (br s, 1H)., 3..61 (br s, 2H) , 3.22 (br s, 2H) , 1.99 (br s, 2H) , 1.67 (br s, 2H) ; MS m/z : 354 (M+l). Trihidrocloruro de 5- (4-metoxipiperidin-l-il) -N- [ 6- (1, 3 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.78 (br s, 1H) , 8.33 (br s, ÍH) , 8.29 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J= 3.2 Hz, 1H) , 7.93 - 7.98 ( , 3H) , 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.54 - 3.61 ( , 2H) , 3.46 - 3.51 (m, ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.21-3.28 (m, 2H) , 2.08 (br s, 2H) , 1.79 (br s, 2H) ; MS m/z: 368 (M+l). Dihidrocloruro de 3-metiloxi-N- (5-fenilpiridin-2-il ) -6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-amina E ?MR (400 MHz, DMSO-ds) d 10.74 (br s, 1H) , 8.89 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 8.71 (dd, J= 2.4, Nombre Químico Solvente MS m/z ^-NMR d (ppm) 9.2 Hz, 1H) , 8.49 (d, J= 9.2 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J= 3.6 Hz, ÍH) , 7.92 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.2 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) ; MS m/z: 361 (M+l) . Dihidrocloruro de N- [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2- il]-5- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.33 (br s,. ÍH) ,• 8.06 - 8.14 (m, 3H) , 7.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H)5 7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.40 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 3.87 (d, J= 11.6 Hz, 2H) , 3.52 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.28 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) ; MS m/z 387 (M+l) . Trihidrocloruro de N- [6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-5-piperidin-l-ilpiridin-2-amina E NMR (400 MHz, DMSO-d6) . d 11.26 (br s, ÍH) , 8.48 (br s, 1H) , 8.30 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H) , 8.05 (br d, ÍH)', 7.91 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.42 (br s, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 1.90 (br s, 4H) , 1.63 (br s, 2H); - MS m/z: 352 (M+l). Trihidrocloruro de 5- (4-metilpiperazin-l-il) -N- [6- (5-metil-l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina aH ?MR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.55 (br s, ÍH) , 8.23 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, ÍH), 8.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 8.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 7.76 (s, ÍH) , 7.37 (d, J= 8.8 Hz, ÍH) , Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) 3.90 (d, J= 11.6 Hz, 2H) , 3.53 (d, J= 11.6 Hz, 2H) , 3.18 - 3.33 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) ; MS m/z: 367 (M+l).
Dihidrocloruro de N- [6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2- il]-5-pirrolidin-l-ilpiridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 11.59 (br s, ÍH) 7.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.73 - 7.80 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 2H) , 7.19 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 3.33 (br s, 4H), 2.56 (s, 3H) , 2.00 (br s, 4H) ; MS m/z: 338 (M+l) . Trihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.79 (br s, 1H> , 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H) , 7.96 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) , 2.44 (t, J= 6.0 Hz, 2H) 1.84 -1.94 ( , 4H) ; MS m/z: 366 (M+l) . Dihidrocloruro de N - [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]-N5- 2-metoxietil) -N5-met: Llpiridina-2, 5-diamina XE NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 11. 73 (br s, 1H), 8 .06 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, ÍH) r .96 (t, J= 8 .0 Hz, ÍH), 7.82 (br s, 1H), 7.78 (d, J= 9.6 Hz , ÍH), 7.71 (d , J= 8.0 Hz, ÍH), 7.29 (d , J= 8.0 Hz, 1H>, 3 61 (t, J= 5 2 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.25 (s >, 3H), 3. 00 (£ >, 3H), • MS m/z: 376 (M+l) .
Nombre Químico Solvente MS m/z 1H-NMR d (ppm) Trihidrocloruro de N - (2-metoxietil) -N -metil-N2- [6- (5-metil- 1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridina-2, 5-diamina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.11 (br s, ÍH) , 8.05 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, ÍH), 7.96 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.79 (br s, ÍH) , 7.77 (d, J= 9.6 Hz, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.28 (d, J= 8.4 Hz, ÍH), 3.61 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.53 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) ; MS m/z: 356 (M+l) .
Trihidrocloruro de N2- [6- (5-isopropil-l, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il] -N5- (2~metoxietil) -N5-metilpiridina-2, 5-diamina XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.16 (s, ÍH) , 8.06 (dd, J= 2.0, 9.6 Hz, ÍH) , 7.96 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J= 9.6 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.77 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.61 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.28 - 3.36 (m, ÍH) , 3.26 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; MS m/z: 384 (M+l) . Trihidrocloruro de N2- [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxipiridin-2-il] -N5~ (2-metoxietil) -N5-metilpiridina-2, 5-dia ina XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (br s, 1H) , 8.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, ÍH), 7.83 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H) , 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) 3.53 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) ; MS m/z: 406 (M+l) . Dihidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi-N- (5- piperidin-l-ilpiridin-2-il)piridin-2-amina -""H ?MR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, ÍH) , 8.33 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J=.9.6 Hz, 1H) , 8.17 (br s, 1H) , 7.95 (s, ÍH) , 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.52- 3.60 ( , 2H), 3.41- 3.47 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.10 - 3.18 (m, 2H) , 1.96 -2.04 ( , 2H) , 1.60 -1.68 (m, 2H) ; MS m/z: 432 (M+l) . Trihidrocloruro de ?- [5- (4-isopropilpiperazin-l-il)piridin- 2-il] -3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2- amina ? ?MR (400 MHz, DMSO-ds) d 11.36 -11.60 (m, 1H) , 10.46 -10.60 (m, 1H), 8.25 - 8.39 ( , 2H) 5 8.15 - 8.18 (m, 1H) , 7.96 - 8.00 ( , ÍH), 7.82- 7.89 (m, 2H) , 7.61- 7.68 (m, ÍH) , 3.95 - 4.06 ( , 5H), . 3.38 - 3.60 (m, 5H) 3.08 - 3.24 (m, 2H) , 1.35 (d, J= 6.4Hz , 6H) ; MS m/z : 411 (M+l) . Dihidrocloruro de 4-metil-l- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin- 2-il] amino}piridin-3-il)piperazin-2-ona XE ?MR (400 MHz, DMSO-de) d 12.16 (IH, brs), 10.71 (IH, brs), 8.34 (IH, d, J= 3.0Hz), 8il0 (IH, d, J= 8.8Hz), 8.02 (IH, d, J= 3.0Hz), 7.83 - 7.94 (3H, m) , 7.72 (IH, d, J= 7.3Hz), 7.58 (IH, d, J= 8.3Hz) , 3.50 - 5.00 (6H, m) , 2.93 (3H, s) ; MS m/z: 367 (M+l) .
Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) Tetrahidrocloruro de 1- (6-{ [3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2- il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) -4-metilpiperazin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 12.36 (brs, 1H) , 9.91 (brs, 1H) , 8.51 (d, J= 2.5Hz5 1H) , 8.45 (d, J~ 9.3Hz, ÍH) , 8.17 (dd, J= 9.3, 2.5Hz, 1H) , 7.97 (d, J= 3.4Hz, 1H) , 7.83 - 7.87 ( , ZH) , 7.63 (d, J= 8.3Hz5 ÍH) , 3.40 - 4.30 (m, 9H) , 2.94 (s, 3H) ; MS m/z: 397 (M+l). Dihidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi-N-(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)piridin-2- amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.06 (brs, 1H) 5 8.16 - 8.24 ( . 2H) , 8.03 - 8.06 (m, 1H) , 7.96 (s, ÍH) , 7.74 - 7.79 (m, ÍH) , 7.61 (d, J= 8.3HZ5 1H)5 4.02 (s, 3H)5 3.75 - 3.82 (m, 4H)5 3.19 - 3.26 ( , 4H); MS m/z 404 (M+l). Dihidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi-N-(5-piperidin-l-ilpíridin-2-il)piridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.97 (brs, ÍH) , 8.14 - 8.36 (m, 3H) , 7.94 - 7.97 (m, ÍH), 7.69 - 7.79 (m, 1H) , 7.53 - 7.64 ( , 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.24 - 3.42 (m, 4H)5 1.53 -1.82 ( , 6H) ; MS m/z: 402 (M+l) . Dihidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi-N-[5-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-2-il]piridin-2-amina 1H NMR :(400 MHz, DMSO-de) d 11.06 (brs, 1H) , 9.72 (brs, ÍH) 5 8.28 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.06 - 8.18 (m, 2H) 5 7.97 (s, 1H) 5 7.74 (d, J= 8.3Hz, lH),-7.58 (d, J= 8.3Hz5 1H) , 4.01 (s, 3H) , Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) 3.42- 3.60 (m, 4H) , 3.15 - 3.28 ( , 4H) , 2.77 -2.88 ( , 3H) ; MS m/z : 411 (M+l) . Dihidrocloruro de 6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxi-N- (5- pirrolidin-l-ilpiridin-2-il)piridin-2-amina 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.11 (brs, 1H)5 8.14 (d, J= 9.3Hz, 1H)5 7.96 (S5 1H) , 7.84 (dd, J= 9.8, 3.0Hz5 ÍH) , 7.74 (d, J= 8.3Hz, ÍH) , 7.71 (d, J= 2.9Hz, 1H)5 7.59 (d, J= 8.3Hz, 1H)5 4.02 (s, 3H) , 3.28 - 3.37 ( , 4H) , 1.96 -2.04 ( , 4H) ; MS m/z: 388 (M+l) . Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-cloro-l, 3-tiazol-2-il) -3-metoxipiridin-2-il] amino}piridin-3-il)piperidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 9.49 (brs, 1H)5 8.43 (d, J= 2.4Hz, ÍH) , 8.29 (d, J= 9.3Hz, ÍH) , 8.12 (dd, J= 8.8, 2.4Hz5 1H)5 7.95 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.3Hz5 1H) 5 7.59 (d, J= 8.3Hz, ÍH) , 4.02 (s, 3H)5 3.69 (t, J= 5.4Hz, 2H) , 2.44 (t, J= 6.4Hz, 2H), 1.80 -1.96 ( , 4H) ; MS m/z: 416 (M+l). Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (5-etil-l, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]amino}piridin-3-il)pirrolidin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.64 (brs, ÍH) , 8.72 (d, J= IA Hz, 1H) , 8.38 (dd, J= 9.8 Hz, 2.4Hz, ÍH) , 7.92-8.0 (m, 2H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H)5 7.43 (d, J= 8.3 Hz5 1H) , 3.89 (t, J= 7.8 Hz, 2H)5 2.95 (q, J= 7.3 Hz, 2H) , 2.54 (t, J= 7.8 Hz, 2H) 5 2.12 (quintet, J= 7.8 Hz5 2H) 5 1.32 (t, J= 13 Hz5 3H) ; MS m/z: 366 (M+l) .
Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm ) Dihidrocloruro de l-metil-4- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin- 2-il] amino}piridin-3-il) -1, 4-diazepan-5-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.40-11.64 (br, ÍH) , 10.42-10.62 (br, ÍH) , 8.28 (d, J= 2.4Hz, ÍH), 8.09 (d, 8.7Hz, ÍH) , 8.01 (d, J= 2.9Hz, ÍH) , 7.90 (d, J= 2.9Hz, ÍH) , 7.87 (d, J= 7.8, 8.3Hz, 1H) , 7.81 (dd, J= 2.4, 8.7Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 7.8Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.40-4.53 (m, 1H) , 3.80-3.90 ( , ÍH) , 3.34-3.68 (m, 5H) , 2.83 (s, 1.5H), 2.82 (s, 1.5H), 2.63-2.75 ( , 1H) ; MS m/z: 381 (M+l). Dihidrocloruro de l-bencil-4- (6-{ [3-metoxi-6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) -1, 4-diazepan-5-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.95 (brs, ÍH) , 9.40 (brs, ÍH) , 8.44 (d, J= 8.8Hz, ÍH) , 8.40 (d, J= 2.4Hz, ÍH) , 8.04 (dd, J= 9.3, 2.5HzI, H) , 7.96 (d, J= 3.4Hz, ÍH) , 7.84 (d, J= 2.9Hz, 1H) , 7.80, (d, J= 8.3Hz, 1H) , 7.65 - 7.72 ( , 2H) , 7.58 (d, J= 8.3Hz, ÍH) , 7.43 - 7.53* ( , 3H) , 4.20 - 5.10 (m, 4H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 - 3.95 (m, 1H) , 3.36 - 3.72 (m, 4H) , 2.69 -2.78 ( , -1H) ; MS m/z: 487 (M+l). tert-Butil3-oxo-4- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)piperazin-l-carboxilato XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.02 (s, ÍH) , 8.27 (d, J= 2.5Hz, ÍH) , 8.08 (d, J= 8.8Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 3.4Hz, ÍH) , 7.87 (d, J= 2.9Hz, 1H) , 7.78 - 7.85 (m, ÍH) , 7.76 (dd, J= 8.8, 2.9Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 7.4HzI, H) , 7.59 (d, J= 8.3Hz, 1H) , 4.09 Nombre Químico Solvente MS m/z XH-NMR d (ppm) ( s , 2H) , 3 . 65 - 3 . 79 (m, 4H ) , 1 . 45 ( s , 9H) ; MS m/z : 453 (M+l ) . EJEMPLO 15 Preparación de 18 a partir de 17 15.1 Acoplamiento Cruzado de Stille Una mezcla de 1.41 mmol de 17, 1.41 mmol de 14, y 0.07 mmol de Pd(PPh3)4 en 10 ml de tolueno se agitó a 100°C durante 15 h bajo Ar. La reacción se templó con 10 ml de NaHC03 saturado. Después la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 1.16 mmol de 18. La mayor parte de 18 se convirtió a sal de HCl al agregar exceso de HCl 4M en 1,4-dioxano a una solución de 18 en MeOH. Las sales puras se obtuvieron al retirar los solventes bajo presión reducida o cristalización en etil acetato. 15. 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 18 se proporcionan abajo 15 . 2. a 4 , 6-Dipiridin-2-il-3 , 4-dihidro-2H- pirido [3. 2-b] [1 , 4] oxazina XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.26 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.72 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.22 (t, J = 4.8 Hz, ÍH), 6.93 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 4.39 (t, J - 4.4 Hz, 2H) , 4.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H) ; MS m/z : 291 (M+l). 15.2.£> (5-Nitro-2, 2 ' -bipi idin- 6- il) (piridín-2- il) amina XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 10.6 (s, ÍH) , 8.75 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 8.70 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.47 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.43 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.81 (t, Ji - 8.0 Hz, J2 = 4.4 Hz, ÍH) ; MS m/z : 294 (M+l). 15. 2. c N- [6- (Pi idin-2- ilamino) -2 , 2 ' -bipiridin-5- il) acetamída XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68-8.69 (m, 1H) , 8.51 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 8.23-8.27 (m, 1H) , 7.65-7.80 (m, 4H) , 7.30-7.35 (m, ÍH) , 7.05-7.09 (m, ÍH) , 2.17 (s, 3H) ; MS m/z : 306 (M+l). 15. 2. d (5-Metoxi -2, 2 ' -bipir idin- 6- il) (píridin-2- il) amina XE NMR (400 MHz, CDC13) d 8.69 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.62 (m, ÍH) , 8.27-8.29 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.80 (m, ÍH), 7.74 (m, ÍH) , 7.24 (dd, J2 = 8.4 Hz, J2 = 4.8 Hz, ÍH) , 7.13 (d, J - 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 4.8 Hz, ÍH), 3.94 (s, 3H) ; MS m/z : 279 (M+l). 15.2. e Metil 6- (piridin-2-ilamíno) -2 , 2' - bipiridina- 5 -carboxilato XH NMR (400 MHz, CDC13) d 10.39 (br s, ÍH) , 8.72 (s, 1H) , 8.69 (s, ÍH) , 8.44 (m, ÍH) , 8.42 (m, ÍH) , 8.36 (m, 1H) , 8.24 (d,- J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (m, ÍH) , 7.34 (dd, Ja = 8.4 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H) , 7.07 (dd, Jx = 8.4 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H) , 4.33 (s, 3H) ; MS m/z: 307 (M+l) . 15.2. f N,N-Dimetil-6- (piridin-2-ilamino) -2 ,2 ' - bipir idína- 5 -carboxamida XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.67-8.69 (m, 2H) , 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.9-9 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 6.91 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 3.12 (s, 3H>, 3.11 (s, 3H) ; MS m/z: 320 (M+l) . 15.2. g Hidrocloruro de 5-isopropoxi-N-piridin-2-il- 2, 2 ' -bipiridín-6-amina XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.61-8.63 (m, 1H) , 8.27-8.29 (m, 2H) , 7.98 (br s, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 6.8 Hz, ÍH), 7.17-7.23 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88-6.91 (m, ÍH) , 4.63-4.71 (m, 6H) , 1.42 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 1.41 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) ; MS m/z: 307 (M+l) . 15.2. h 5- (Benciloxi) -N-piridin-2-il-2 , 2 ' -bipir idin -6 -amina XH NMR (400 MHz, CDC13) d 5.12 (s, 2H) , 6.89 (dd, J2 = 7.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.20 (dd, Jx = 7.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, ÍH) , 7.34-7.44 (m, 5H) , 7.70- 7.78 (m, 2H) , 7.92 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.97 (br s, 1H) , 8.24-8.28 (m, 2H) , 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) ; MS m/z: 355 (M+l) . 15.2. i 5'- (2-Metoxietoxi) -N-piridin-2-il-2 , 2' ' - bipir idin-'ó- amina XE NMR (400 MHz, CDC13) d 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.62-8.64 (m, 1H) , 8.27-8.29 ( , 2H) , 8.02 (br s, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.80 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.73 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.23 (t, J = 5.2 Hz, ÍH) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.91 (t, J = 5.2 Hz, ÍH) , 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H) ; MS m/z: 323 (M+l) . 15.2. j Metil { [6- (piridin-2-ilamino) -2 , 2' '- bipiridin-5-il] oxi}acetato XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.20 (br s, 1H) , 8.62 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.31-8.33 ( , 2H) , 8.28 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.73 (t, J - 7.6 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.25 (t, J = 4.8 Hz, ÍH), 7.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.18 (s, 3H) ; MS m/z: 337 (M+l) . EJEMPLO 16 Preparación de 18 16.1 Estanización Se agregó 17 (5 mmol, en 50 ml de TDF seco), a través de una cánula, a una suspensión de 6 mmol de KH (30% aceite mineral) en 50 ml de TDF seco a 0°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó durante 30 min at 0°C 'después se enfrió a -78 °C. A la solución fría se agregó 10.5 mmol de n-BuLi (2.5 M en hexano), y la mezcla se agitó durante 1 h antes de agregar 10.5 mmol de Bu3SnCl. La solución entonces se agitó durante 2 h a -78 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h antes que la reacción se templara con 5 ml de isopropanol y 50 ml de agua. Después la mezcla se diluyó con 200 ml de etil acetato, la fase orgánica de la mezcla se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 4.4 mmol de 19. 16. 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 19 se proporcionan abajo. 16. 2. a (5-Cloro-piridin-2-il) - ( 6-tríbutilestanil- piridin-2-il) -amina XH NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 9.71 (s, ÍH) , 8.18 (d, J = 2.6 Hz, ÍH), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.62-7.58 (m, ÍH) , 7.43 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 6.8 Hz, ÍH), 1.62-1.45 (m, 6H) , 1.42-1.19 (m, 6H) , 1.17-0.94 (m, 6H) , 0.91-0.72 (m, 9H) ; MS m/z : 496 (M+l). 16. 2. b (5-Fenil~piridin-2-il) - (6-tributilestanil- piridin-2-il) -amina XH NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 9.66 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.87 (dd, Ji = 8.7 Hz, J2 = 2.5 Hz, ÍH), 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.47-7.39 (m, 4H) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 1.69-1.48 (m, 6H) , 1.34-1.17 (m, 6H) , 1.14-1.00 (m, 6H) , 0.97-0.74 (m, 9H) ; MS m/z : 538 (M+l) . 16.3 Síntesis de 18 a partir de 19 Una soluciónde 0.25 mmol de 19, 0.275 mmol de 12, y 0.025 mmol de Pd(PPh3)4 en 4 ml de dry DMF was refluxed for 1 day bajo N2. La reacción se templó con 2 ml de concentrated NH40H. Después removal de DMF bajo reduced. pressure, el residuo se diluyó con 100 ml de etil acetato y the organic mixture se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 0.12 mmol de 18. La mayor parte de 18 se convirtió a sal de HCl al agregar exceso de 4 M de HCl en 1,4-dioxano a una solución de 18 en MeOH. Las sales puras se obtuvieron al retirar los solventes bajo presión reducida o cristalización en etil acetato. 16. 4 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 18 se proporcionan abajo. 16.4. a (5-Cloro-piridin-2-il) - [6- (1-metil-lH- imidazol-4-il) -pir idin-2-il] -amina -2HC1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 10.65 (s, ÍH) , 8.99 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 8.23 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.86 (dd, J = 6.2 Hz, J2 = 4.3 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) ; MS m/z: 22, 6 (M + I) . 16.4. b (5-Cloro-piridin-2-il) - (6-pirazin-2-il- piridin-2-il) -amina -2HC1 XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) d 10.71 (s, ÍH) , 9.53 (s, ÍH) , 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 6.4 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1H) ; MS m/z: 284 (M+l) . 16.4. c (5-Fenil-piridin-2-il) - (6-tiazol-2-il- píridin-2-íl) -amina -2 HCl XH NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 12.10 (s, ÍH) , 8.78 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 8.49 (dd, J = 6.4 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1H) ; 8.05-7.97 (m, 4H) , 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.55-7.40 (m, 4H) ; MS m/z: 331 (M+l) . EJEMPLO 17 Preparación de 22 17.1 Síntesis de 21 A una solución de 25 mmol de 20 en 80 ml de TDF seco a 0°C se agregó 25 mmol de KH (30% aceite mineral) bajo N2. La suspensión se agitó durante 20 min antes de agregar 10 mmol de 15 en 20 ml de TDF seco durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó durante dos días a 60 °C bajo N2. La reacción se templó gota a gota con isoprspanol (10 ml) y NaCl saturado (50 ml) a 0°C y la mezcla se diluyó con 200 ml de etil acetato. Después de separar las dos fases, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida para dar 10 mmol de 21. 17.2 Resul tados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 21 se proporcionan abajo. 1 7. 2. a 2. 6-Di-pirazol-l -il-piridina XE NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 8.11 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 0.9 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.61 (dd, Jx = 2.8 Hz, J2 = 0.9 Hz, 2H) ; MS m/z : 111 (M+l) . 1 7. 2. b 2 , 6-Bis- (4-metil-pirazol-l -il) -piridina XH NMR (300 MHz, DMS0-d5) d 8.67 (s, 2H) , 8.04 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.69 (s, 2H) , 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 2.12 (s, 6H) ; MS m/z : 240 (M+l). 1 7. 3 Síntesis de 22 a través de Remplazo Nucleofílico A una solución de 1.66 mmol de 11 en 10 ml de 1,4-dioxano anhídrido se agregó 6.6 mmol de NaH (60% en aceite mineral) seguido por la adición de 1.66 mmol de 21, y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche bajo N2. Después la reacción se templó con metanol, los solventes se retiraron. El residuo se disolvió en 40 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 0.8 mmol de 22. 1 7. 4 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 22 se proporcionan abajo. 17. 4. a (5-Metoxi-piridxn-2-il) - [6- (4-metil-pirazol- 1 -il) -pi idin- 2-il] -amina -2HC1 XH NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 11.61 (s, ÍH) , 8.40 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J - 8.0 Hz, ÍH) , 7.89 (dd, Jx = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, ÍH) , 7.77 (dd, J-? = 5.7 Hz, J2 = 3.5 Hz, 1H) , 7.65 (s, ÍH) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 3.86 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) ; MS m/z : 282 (M+l) . 1 7. 4. b [6- (4-Metil-pirazol-l -il) -piridin-2-il] - (5-mofolin-4-il -piridin-2-il) -amina -2HC1 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.34 (s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH) , 8.21 (dd, Ji = 9.6 Hz, J2 = 2.6 Hz, ÍH) , 7.96 (s, 1H) , 8.04-7.92 (m, 1H) , 7.50 (dd, Jx = 9.6 Hz, J2 = 3.7 Hz, 1H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 2.06 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H) , 3.18-3.14 (m, 4H) ; MS m/z : 337 (M+l) . 1 7. 4. c [5- (3-Fluoro-fenil) -piridin-2-il] - [6- (4- metil-pirazol-1-il) -piridin-2-il] -amina -2HC1 XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 11.99 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.50 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.45 (s, 1H) , 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.67 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) , 7.59-7.52 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 2.15 (s, 3H) ; MS m/z : 346 (M+l). EJEMPLO 18 Preparación de 22 18. 1 Síntesis de 23 Una mezcla de 3.18 mmol de 15, 3.50 mmol de pirazol 20, 0.32 mmol de Pd2(dba>3, 0.32 mmol de BINAP, y 4.77 mmol de Cs2C03 en 30 ml de tolueno se agitó a 80°C durante un día bajo Ar. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de cloroformo y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 1.36 mmol de 23. 18. 2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 23 se proporcionan abajo. 18. 2. a 6-Yodo-3-metoxi-2- (IH-pirazol-l-il) piridina XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.45 (t, J = 2.0 Hz, ÍH) , 3.90 (s, 3H) ; MS m/z: 302 (M+l) . 18.2. b 2-Bromo-6- ( 4 -br orno- IH-p ir azol-1-il) piridina XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.56 (s, 1H) , 7.88 (d, J= 8.0 Hz, ÍH), 7.64-7.70 (m, 2H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ; MS m/z : 306 (M+l) . 18.3 Síntesis de 22 a través de Remplazo Nucleofílico A una solución de 1.66 mmol de 11 en 10 ml de 1,4-dioxano anhídrido se agregó 6.6 mmol de NaH (60% en aceite mineral) seguido por la adición de 1.66 mmol de 23, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche bajo N2. Después la reacción se templó con metanol, los solventes se retiraron. El residuo se disolvió en 40 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 0.8 mmol de 22. 18.4 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 22 se proporcionan abajo. 18. 4. a 5-Metil-N-[6- (lH-pirazol-l -xl)piridin-2- il ] piridin-2 -amina XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 9.75 (s, ÍH) , 8.52 (d, J- 3.0 Hz, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.77-7.81 (m, 2H) , 7.72 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.58 (dd, Jx = 8.3 Hz, J2 = 1.9 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.33 (d, J= 7.9 Hz, ÍH) , 6.58 (br t, J= 1.9 Hz, ÍH) , 2.24 (s, 3H) ; MS m/z: 252 (M+l) . 18.4. b Monohidrocloruro de metil 6-{[6-(lH- pira zol-l-il) pi idin-2-xl] amino ¡nicotina to XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 10.54 (s, ÍH) , 8.82 (d, J= 2.4 Hz5 1H) , 8.59 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 8.26 (dd, Ji = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 7.92 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 7.90 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.82 (s, ÍH) , 7.60 (d, J= 7.9 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.60 (br t, J= 1.5 Hz, ÍH) , 3.85 (s, 3H) ; MS m/z: 296 (M +*1) . 18.4. c Dihidrocloruro de 5-metoxí-N- (5-morfolin-4- ilpiridin-2-il) -6- (lH-pirazol-l-íl)piridin-2-amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 12.48 (s, ÍH) , 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.19 (dd, Jx = 9.6 Hz, J2 = 2.8 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 6.63 (t, J = 2.4 Hz, ÍH) , 3.98 (s, 3H) , 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; MS m/z: 353 (M+l) . 18.4. d Dihidrocloruro de 4-metil-l- (6-{ [6- (4-metil- IH-pirazol-l-il) piridin-2-il] amino }piridin-3- xl)piperazin—2-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-df) d 11.50-12.00 (br, ÍH) , 10.05-10.40 (br, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.25-8.31 ( , ÍH) , 7.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.76-7.88 (m, 2H) , 7.63 (s, ÍH) , 7.33- 7.45 (m, 2H) , 3.45-4.35 (m, 6H) , 2.93 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) ; MS m/z: 364 (M+l) . 18.4. e Dihidrocloruro de 4-metil-l- (6-{ [6- (1H- pirazol-1-il) piridin-2-il] amino }piridin-3- íl)piperazin-2-ona XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70-12.15 (br, ÍH) , 10.30-10.60 (br, 1H) , 8.57-8.62 (m, 1H) , 8.28-8.34 (m, ÍH) 5 7.80-7.94 (m, 4H) 5 7.42-7.50 (m, 2H) , 6.57-6.62 (m, 1H) , 3.95-4.50 ( , 3H) 5 3.70-3.95 ( , 2H) 5 3.50-3.70 ( , 1H) 5 2.92 (s, 3H) ; MS m/z: 350 (M+l). 18.4. f Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (4-bromo-lH- pirazol-l-il) piridin-2-il] amino }piridin-3-il) -4- metilpiperazin-2-ona H NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.50-11.90 (br, ÍH) , 10.31 (s, 1H), 8.70 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H>, 7.96 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.88 (dd, Jx = 8.3 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J? = 9.3 Hz, J2 = 2.4 Hz 1H>, 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.70-4.23 (m, 6H) , 2.93 (s, 3H) ; MS m/z: 430 (M+l) . EJEMPLO 19 Preparación de 24 19.1 Reduction A una solución de 2.2 mmol de LiAlH4 en 4 ml de éter se agregó 0.74 mmol de 18 a 0°C se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se templó con Na2S04 saturado, se filtró a través Celite, y se lavó con THF. El filtrado se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.25 mmol de 24. 19.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 24 se proporcionan abajo. 19. 2. a (6- { [6- (1 , 3-Tl iiazol-2-il)piridin-2- il] amino }piridin-3-il) metanol XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.86 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.00 (d-, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J - 3.4 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, Jx = 8.6 Hz, J2 = 2.2 Hz, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.60 (s, 1H) , 5.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 5.8 Hz5 2H) ; MS m/z : 285 (M+l) . 19. 2. b Dihidrocloruro de 3- (6- { [6- (1 , 3-tiazol-2- il) pir idin-2-il] amino }piridin-3-il) propan-1-ol XH NMR (400 MHz, DMSO-dff) d 12.58 (s, ÍH) , 8.38 (s, 1H) , 8.23 (dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz, ÍH) , 8.04-8.08 (m, 2H) , 8.01 (d, J = 3.5 Hz, ÍH), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.82 (br, ÍH) , 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ; MS m/z : 313 (M +J) . EJEMPLO 20 Preparación de 25 20. 1 Halogenación Una suspensión de 10.1 mmol de 24 en 15 ml de SOCl2 se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó en EtOH-AcOEt y los precipitados se recolectaron mediante filtración para dar 6.5 mmol de 25. 20.2 Resultados Los datos analíticos para el compuesto ejemplificativo de la estructura 25 se proporcionan abajo. 20.2.a Dihidrocloruro de 5- (clorometil) -N- [6- (1 ,3- tiazol-2-il) piridin-2-il] pir idin-2 -amina XE ?MR (300 MHz, OMSO-d6) d 11.49 (br s, 1H) , 8.47 (s, ÍH), 8.18-7.89 (m, 5H) , 7.91 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H) ; MS m/z: 304 (M+l). EJEMPLO 21 Preparación de 26 21 .1 Nucleophilxc Replacement A una solución de 0.61 mmol de 25 en 5 ml de DMF se agregó 3.0 mmol de una amina primaria o secundaria a temperatura ambiente se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con AcOEt y agua. La mezcla se extrajo con HCl diluido y la fase orgánica se hiso alcalina con K2C03. La mezcla se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró xn vacuo . El residuo se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice y se convirtió en sal de HCl para dar 0.47 mmol de 26. 21.2 Resultados Los datos analíticos para el compuesto ejemplificativo de la estructura 26 se proporcionan abajo. 21.1.a Trihidrocloruro de 5- (pirrolidin-1-ilmetil) - N- [6- (1 , 3-tiazol-2-il) piridin-2-il) pir idin-2 -amina XE NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.14 (s, 1H) 5 11.78 (br s, ÍH) , 9.36 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 9.30 (br, 1H) , 8.43 (dd, Jx Ji = 8.8 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H) , 7.96-8.08 (m, 4H) , 7.86 (d-, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8-.3 Hz, ÍH) , 4.42 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H) , 3-.02-3.15 (m, 2H) , 1.84-2.10 (m, 2H) ; MS m/z: 338 (M+l) . 21.2. b Trihidrocloruro de 5- (2-Pírrolidín-l- iletil) -N- [6- (1 , 3-tiazol-2-íl) piridin-2-il]piridin- 2-amina El compuesto del título se preparó a partir de derivado de hidroxietil por el mismo método (Ej . 20 y Ej . 21) . XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.74 (s, ÍH) , 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (dd, Jx = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, ÍH) , 8.06-8.09 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.53 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) ; MS m/z: 352 (M+l) . 1.2.c Dihidrocloruro de 5- [ (bencxlamino) metil] -N- [6- (1 , 3-tiazol-2-il) pirídin-2-il] pir idin-2 -amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.28 (s, ÍH) , 9.93 (s, ÍH) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 8.24 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.23 (dd, Jx = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, ÍH) , 8.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.94-7.97 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.56-7.63 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H) , 4.16-4.23 ( , 4H) ; MS m/z: 31 A (M+l) . 21.2. d Dihidrocloruro de 5- [ (Ciclohexilamino) metil] -N- [6- (1 ,3-tiazol-2-il)pirídin-2-il]piridin-2-amína XH NMR (400 MHz, DMSO-d<j) d 9.42 (br s, ÍH) , 8.55 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.99-8.05 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.10-4.21 (m, 2H) , 2.94-3.07 (m, 1H) , 2.15 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 11.07 (br s, ÍH) , 1.79 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.56-1.65 (m, 1H) , 1.35-1.49 (m, 2H) , 1.03-1.32 (m, 3H) ; MS m/z: 366 (M+l) . 21.2. e Trihidrocloruro de 5- [ (isopropilamino) metil] -N- [6- (1 ,3-tiazol-2-il)pirídin-2-il]piridin- 2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 11.76- (br s, ÍH) , 9.57 (br s, ÍH) , 8.63 (d, J = 2.4 Hz5 ÍH) , 8.37 (dd, Jx = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.96-8.02 ( , 3H) , 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ; MS m/z: 326 (M+l) . 21.2. f Trihidrocloruro de 5- { [Cíclohexil (metxl) amino] metil } -N- [ 6- (1 ,3-tiazol-2- il) pir idin-2-il] pi idin-2 -amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.04 (br s, ÍH) , 8.64 (d, J = 2.0 Hz, ÍH), 8.35 (dd, J?_ 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, ÍH) , 8.04 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.98-8.01 ( , 2H) , 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H>, 4.41 to 4.45 (m, 1H) , 4.21 to 4.26 (m, 1H) , 3.20 (t, J = 11.6 Hz, ÍH) , 2.59 (d, J = 4.8 Hz, 3H) 3 2.19 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.12-1.63 (m, 6H) ; MS m/z 380 (M+l) . 21.2. g Dihidrocloruro de 5- [ (ter-butilamino) metxl] -N- [6- (1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-íl]pxridín-2-amxna XH NMR (400 MHz, DMSO-d<j) d 11.58 (br s, 1H) , 9.51 • (br s, ÍH) , 8.63 (br s, 1H) , 8.36 (t, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H>, 7.94-8.00 ( , 3H) , 7.80 (dd, J Jx = 7.6 Hz, J2 = 3.2 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.14 (br s, 2H) , 1.40 (s, 9H); MS m/z: 340 (M+l) . 21.2. h Trih drocloruro de 5- [ (cíclopent ilamino) metxl] -N- [6- (1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin- 2-amina XH NMR (400 MHz, DMS0-de) d 11.83 (br s, ÍH) , 9.72 (br s, ÍH) , 8.63 (br s, 1H) , 8.37 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.05 (d, J - 3.2 Hz, ÍH) , 7.96-8.03 (m, 3H) , 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.44-3.54 (m, ÍH) , 1.94-2.04 ( , 2H) , 1.70-1.83 ( , 4H) , 1.49-1.59 ( , 2H) ; MS m/z: 352 (M+l) . 21.2. i Dihidrocloruro de 5- (3 ,4-dihidroisoquinolxn- 2 (1H) -ilmetil) -N-[6- (1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-il] pi idin- 2-amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.85 (br s, 1H) , 8.43 (s, ÍH) , 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.79-8.10 (m, 9H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ; MS m/z: 400 (M+l) . 21.2. j Trihidrocloruro de 5- [ (2 , 6-dimetilpiperidín- l-xl)metxl]-N-[6-(l,3-tiazol-2-íl)pxridxn-2- il] pir idin~2 -amina XH NMR (400 MHz, OMSO-d6) d 11.58 (br s, ÍH) , 8.56 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 7.97-8.00 (m, 3H) , 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.49 (s, 2H) , 3.01 to 3.10 (m, 2H) , 1.70-1.83 ( , 6H) , 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; MS r0/z: 380 (M + l). 21.2. k Dihidrocloruro de 5- [ (dietilamino) metil] -N- [6- (1 ,3-tiazol-2-il)pirxdin-2-íl]piridín-2-amina XH NMR (400 MHz, DMSO-df) d 10.88 (br s, 1H) , 10.82 (br s, ÍH), 8.54 (s, ÍH) , 8.19 (d, ÍH) , 8.02-8.06 (m, 2H) , 7.90-7.94 ( , 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.64 (d, ÍH) , 4.30 (d, 2H) , 3.07 ( , 4H) , 1.28 (s, 6H) ; MS m/z: 340 (M+l) . 21.2.1 Dihidrocloruro de 5- (píperidxn-1- ilmetil) -N- [6- (1 , 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]pirxdin-2-amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.17 (br s, ÍH) , 11.06 (br s, ÍH) , 8.55 (q, 1H) , 8.23 (q, 1H) , 8.02-8.04 (m, 2H) , 7.93-7.97 (m, 2H) , 7.78 (d, ÍH) , 7.63 (d, ÍH) , 4.28 (d, 2H) , 3.34 (d, 2H) , 2.84-2.89 (m, 2H) 3 1.80-1.92 (m, 4h) , 1.69-1.72 ( , ÍH) , 1.35-1.41 (m, 1H) ; MS m/z : 352 (M+l). 21 . 2. Dihidrocloruro de 5- (morfolxn-4-ilmetxl) -N- [6- (l , 3-tiazol-2-íl)piridin-2- il] pir idin- 2- amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.75 (br s, 1H) , 10.99 (br s, ÍH), 8.53 (d, 1H) , 8.20 (d, ÍH) , 8.02-8.05 (m, 2H) , 7.91-7.95 (m, 2H) , 7.76 (d, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 4.35 (br s, 2H) , 3.94-3.97 ( , 2H>, 3.81 to 3.87 ( , 2H) , 3.28-3.31 (m, 2H) , 3.08-3.11 (m, 2H) ; MS m/z: 354 (M+l). 21 . 2. n Dihidrocloruro de 5- (3, 6-dihidropxrídxn-l (2H) - lmetil) -N- [6- (1 , 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] piridin-2 -amina XH NMR (400 MHz, DMSO-de) d 11.31 (br s, ÍH), 11.11 (hr s, ÍH), 8.57 (d, 1H) , 8.24 (q, 1H) , 8.03-8.07 (m, 2H) , 7.92-7.96 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H) , 7.63 (d, ÍH) , 5.90-5.92 (m, ÍH) , 5.70 (d, ÍH) , 4.32-4.42 (m, 2H) , 3.61 (br s, 2H) , 3.45-3.50 (m, 1H) , 3.06-3.09 (m, ÍH) , 2.50-2.55 (m, ÍH) , 2.28-2.33 (br d, 1H); MS m/z : 350 (M+l). 21 .2. o Dihidrocloruro de 5- (1 . 3-dihidro-2H- isoindol -2 -ilmetil) -N- [6- (1 , 3-tíazol-2-il) piridxn- 2-il] pir idin- 2 -amina XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 12.58 (br s, ÍH) , 11.35 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H) , 8.36 (d, ÍH) , 8.03-8.05 (m, 2H>, 7.95-7.99 (m, 2H) , 7.80 (d, ÍH) , 7.64 (d, ÍH) , 7.35-7.41 (m, 4H), 4.65 (br s, 6H) ; MS m/z: 386 (M+l) . 21.2. p Dihidrocloruro de N~ [ (6-{ [6- (1 ,3-tiazol-2- il) pxr idin- 2-il] amino ipirxdin-3-il) met iljpírazin- 2-amina H NMR (400 MHz, OMSO-d6) d 12.32 (br s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH) , 8.25 (d, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 7.99-8.07 (m, 4H) , 7.83-7.89 ( , 2H) , 7.78 (d, ÍH) , 7.45 (d, 1H) , 4.58 (s, 2H) ; MS m/z: 362 (M+l) . 21.2. q Dihidrocloruro de N- [ (6-{ [6- (1 ,3-tíazol-2- il) piridin-2-il] -amino jpir din-3- il) metxl] pir xmidin-2 -amina XE NMR (400 MHz, OMSO-d6) d 12.25 (br s, 1H) , 8.48 (d, 2H) , 8.43 (s, ÍH) , 8.24 (d, ÍH) , 7.98-8.06 (m, 3H) 5 7.86-7.89 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 6.81-6.84 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) ; MS m/z: 362 (M+l) . 21.2. r Dihxdrocloruro de 5- [ (Etilamino) metil] -N- [6- (1 ,3-txazol-2-il)piridin-2-il] piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMS0-dff) d 11.09 (br s, ÍH) , 9.46 (br s, 2H) , 8.52 (s, ÍH) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.92-8.04 (m, ÍH) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.98-3.20 ( , 2H) , (br, 2H) , 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; MS m/z: 312 (M+l) . 21.2. s Dihidrocloruro de 5- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridín-1 (2H) -il)metil] -N- [6- (l,3-tiazol-2- il) pir idín-2-il] pir xdin-2 -amina XH NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 11.41 (br s, ÍH) , 11.11 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.91-8.15 (m, 4H) , 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.64 (d, J - 8.0 Hz, ÍH) , 7.30-7.50 ( , 5H) , 6.18 (s, 1H) , 4.40-4.52 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, ÍH) , 3.20-3.30 (m, ÍH) , 2.70-3.02 ( , 2H) ; MS m/z : 426 (M+l) . EJEMPLO 21A Una mezcla de 0.025 mmol de 5- (clorometil) -N- [6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]piridin-2-amina-2HCl, 0.05 mmol de amina y 0.05 mmol de diisopropiletilamina unido a poliestileno (PS-DIEA) en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución se agregó 0.05 mmol de PS-NCO se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por LC-MS preparativo para producir el producto. Condition de HPLC: Wakosil-II 5C18 AR 4.6*30 mm MeOH/5 mM TFA-H2O=10/90 (0 min) -100/0 (4.0 min) -100/0 (4.5 min) , MS: ESI (+) . Los datos de caracterización para algunos moduladores de la presente invención se presentan en la Tabla 2 de abajo. Tabla 2 TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN OBS (mm) tiazol~2-il)piridin-2-il]piridin-2-a?uina 5- ( { [2- (lH-Benzimmdazol-2- il) etil] aminoj etil) -N-[6- (1, 3-tiazol-2- 1.57 428 il) piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (Propila ino)metil] -N-[6- (1, 3-tiazol-2- 1.06 326 il) piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (Isopropilamino)metil] -N-[6- (1, 3-tiazol- 326 2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-[ (ter-Butilamino) etil] -N-[6- (1, 3-tiazol- 1.09 340 2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [ (3-Metilbutil) amino]metil }-N-[6- (1,3- 1.49 354 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-[ (Pentilamino)metil]-N-[6-(l,3-tiazol-2- 1.54 354 il)piridin-2- ilpiridin-2-amina 5-{ [ ( 1-Metilhexil) amino]metil }-N-[6- (1,3- 1.9 382 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [ (l-Propilbutil)amino]metil}-M-[6-(l,3- 1.8 382 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-[ (Ciclopentilamino) metil] -N-[6-(l,3- 1.23 352 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina ?,?-Dimetil-N-[ (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin3il)metil] 0.72 395 ciclopentano-1, 2-diamina TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN OBS (mm) il) metil] etano-1, 2-diamina 5-{ [ (2-Metoxietil) amino] etil } -N- [ 6- (1,3- 342 tiazol-2-il) piridin-2-il]piridin-2-amina N, N-Dietil-N'- [ (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2- il)piridin-2-il]amino}piridin-3- 0.78 397 il)metil] propane-1, 3-diamina 5-{ [ (3-Pirrolidin-l-ilpropil) amino] metil} - N- [ 6- (1, 3-tiazol-2~il)piridin-2-il] piridin- 0.74 395 2-amina l-(3-{ [ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il)metil] amino}propil] 1.1 409 pirrolidin-2-ona 5- ( { [3- (4-Metilpiperazin-l-il)propil] amino}metil) -N- [ 6- (1, 3-tiazol-2- 0.7 424 il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [ (3-Morfolin-4-ilpropil) amino] etil } -N- [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- 0.7 411 amina ?, ?-Dimetil-N'- [ (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3- 0.63 355 il)metil] etano-1, 2-diamina 5-{ [Bencil (metil) amino] etil } -N- [6- (1,3- 1.49 388 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN OBS (mm) [6- (1, 3- tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin- 2-amina 5-{ [Bis (2-metoxietil) amino] metil } -N- [ 6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- 1.26 400 a ina 5- [ (Dibutilamino)metil] ~N- [ 6- (1, 3-tiazol-2- 1.73 396 il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (Diciclohexilamino)metil] -N~ [ 6- (1, 3- 1.85 448 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina Dietil2,2'-{ [ (6-{ [6- (1, 3-Tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3- 2.11 456 il)metil] imino}diacetato 3-{Bencil[ (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin- 2-il] amino}piridin-3- 2.22 427 il)metil] amino}propanenitrilo 2-{Bencil[(6-{ [6- (1, 3-tiazol-2~il)piridin- 1.51 418 2-il] amino}piridin-3-il)metil] amino} etanol 5- [ (Diisobutilamino)metil] -N- [6- (1,3- 1.7 396 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (Dipropilamino) metil] -N- [ 6- (1, 3-tiazol- 1.34 368 2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [Etil (propil) amino]metil } -N- [ 6- (1,3- 1.16 354 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN OBS (mm) il] amino}piridin-3-il) metil] piperidina-4- carboxilato l-[ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2- 0.83 368 il] amino}piridin-3-il) metil]piperidin-4-ol 5- [ (4-Bencilpiperidin-l-il)metil] -N-[6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il] piridin-2- 1.95 442 amina 5-(l,4'-Bipiperidin-l'-ilmetil) -N-[6-(l,3- 1.73 435 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (2, 6-Dimetilpiperidin-l-il)metil] -N-[6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- 1.25 380 amina 5- [ (2,2, 6, 6-Tetrametilpiperidin-l-il)metil] -N-[6-(l,3- tiazol-2-il)piridin-2- 1.29 408 il] piridin-2-amina 5- (3, 6-Dihidropiridin-l (2H) -ilmetil) -N-[6-(1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il]piridin-2- 1.02 350 amma 5-[ (4-Fenil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il)metil] -N-[6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2- 1.77 426 il] piridin-2-amina 5- (3, 4-Dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -ilmetil) -N- 1.47 400 [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- TIEMPO DE Nombre RETENCIÓN MASA OBS (mm) amina 5- [ (4-Metilpiperazin-l-il)metil] -N-{ 6- (1,3- 1.58 367 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (4-Isopropilpiperazin-l-il)metil] -N~ [ 6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- 1.12 395 a ina Etil4-[ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2- il] amino}piridin-3-il) metil] piperazin-1- 1.31 425 carboxilato 5-{ [4- (2-Metoxietil)piperazin-l-il]metil} ?-[6-(l,3- tiazol-2-il)piridin-2- 1.14 411 il] piridin-2-amina 5- [ (4-Fenilpiperazin-l-il) metil] -N- [ 6- (1,3- 1.62 429 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [4- (2-Metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-N- [6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il].piridin- 1.69 459 2-amina 5-{ [4- (3-Metoxifenil)piperazin-l-il]metil}-N- [ 6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin- 1.7Í 459 2-amina 5- [ (4-Bencilpiperazin-l-il) metil] -N- [ 6-(1, 3-tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2- 1.47 443 amina TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN (mm) OBS il]piridin-2-amina 5-{ [4- (3-Metoxipropil)piperazin-l- il]metil}-N-[6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2- 1.1? 425 il]piridin-2-amina 5-{ [4- (2-Metoxibencil)piperazin-l- il]metil}-N-[6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-2- 1.56 473 il]piridin-2-amina 5-{ [4- (3-Metoxibencil)piperazin-l- il]metil}-N-[6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-2- 1.57 473 il]piridin-2-amina 5-{ [4- (4-Metoxibencil)piperazin-l-il]metil}-N-[6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-2- 1.56 473 il]piridin-2-amina 5- { [4- (Piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]metil}-N-[6- (1, 3-tiazol-2-il)piridin-2- 0.75 444 il]piridin-2-amina {l-[ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) metil]piperidin-4- 0.91 382 il}metanol 5- (Anilino etil) -N- [6- (1, 3-tiazol-2- 2.03 360 il) piridin-2-il]piridin-2-amina 5-{ [ (2-Metoxifenil) amino] metil }-N-[6- (1, 3- 2.08 390 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina TIEMPO DE MASA Nombre RETENCIÓN OBS (mm) 5-[ ( l, 3-Tiazol-2-ilamino) metil] -N- [ 6- (l, 3- 1.21 367 tiazol-2-il)piridin-2-il] piridin-2-amina 5- [ ( Piridin-2-ilamino) etil] -N- [ 6- ( 1 , 3- 1.08 361 tiazol-2-il) piridin-2-il]piridin-2-amina 5- [ (Piridin-3-ilamino)metil] -N- [ 6- (1, 3- 0.91 361 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina 2- { 4- [ ( 6- { [ 6- (1, 3-Tiazol-2-il) piridin-2-il] amino}piridin-3-il) metil]piperazin-l-il} 1.04 397 etanol 5-[ (Piridin-4-ilamino) metil] -N- [ 6- ( l, 3- 0.9 361 tiazol-2-il)piridin-2-il]piridin-2-amina ?-[ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2- 1.59 362 il] amino}piridin-3-il) etil]pirazin-2-amina ?-[ (6-{ [6-(l,3-Tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) metil] irimidin-2- 1.53 362 amina EJEMPLO 22 Preparación de 21 22.1 Síntesis Una solución de 0.57 mmol de 18 en 5 ml áé~ ácido fórmico se agitó a 100°C durante 10 h... Después los solventes se retiraron, el residuo se disolvió en 10 ml de cloroformo y la solución orgánica se lavó con Na'HC03 saturado, NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.29 mmol de 27. 22. 2 Resultados Los datos analíticos para el compuesto ejemplificativo de la estructura 27 se proporcionan abajo. 22.2.a 3, 5-Dipirxdin-2-il -3H-xmidazo [4 , 5- b]piridina XE NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.24 (s, 1H) , 8.98 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.72 (d, J =4.0 Hz, 1H) , 8.53-7.55 (m, 2H) , 8.49 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.24 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.31-7.34 (m, 2H) ; MS m/z : 372 (M+l) . EJEMPLO 23 Preparación de the metal complejo 28 23. 1 Síntesis A una solución de 0.2 mmol de 18 en EtOH a 60°C se agregó 0.1 ml de 1.0 M FeC104 en éter y se formó inmediatamente un precipitado blanco. A la mezcla se agregó 0.06 ml de trietil amina y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró para producir 60% de 28. 23.2 Resultados Los datos analíticos para los compuestos ejemplificativos de la estructura 28 se proporcionan abajo. 23. 2. a Complejo { [2 ,2 f ]bipiridinil-6-il-piridin-2- il-amina }Fe (II) MS m/z: 551 (M + 1) . EJEMPLOS 23A-23F Ejemplo 23A: 6-Yodo-3-metoxi-N-piridin-2-ilpiridin-2-amina A una solución de 1.68 mmol de 2-bromo-6-yodo-3-metoxipiridina en 10 ml de THF anhídrido se agregó 2.52 mmol de NaH (60% en aceite mineral) seguido por la adición de 1.85 mmol de 2-aminopiridina, y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 8 h. Después la reacción se templó con metanol, los solventes se retiraron. El residuo se disolvió en 20 ml de etil acetato y la solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.97 mmol de 6-yodo-3- metoxi -N-piridin-2-ilpiridin-2-amina. E ?MR (400 MHz, CDC13) d 8.40 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 8.24 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.83 (br s, ÍH) , 7.14 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 6.90 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, ÍH) , 6.67 (d, J= 8.0 Hz, ÍH), 3.86 (s, 3H) ; MS m/z: 328 (M+l) . 6-Yodo-3-isopropoxi-?-piridin-2-ilpiridin-2 -amina XE ?MR (400 MHz, CDC13) d 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.24 - 8.26 ( , IHX 7.70 (t, J= 7.2 Hz, ÍH) , 7.82 (br s, ÍH) , 7.13 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 6.90 (dd, J= 4.8, 7.2 Hz, 1H) , 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.55 - 4.59 ( , ÍH) , 1.39 (d, J= 6.0 Hz, 6H) ; MS m/z: 356 (M+l) . 3- (Benciloxi) -6-yodo-?-piridin-2-ilpiridin-2-amina XE ?MR (400 MHz, CDC13) d 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H) 8.21 (d, J= 4.8 Hz3 ÍH) , 7.85 (br s, ÍH) , 7.68 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.35 - 7.41 (m, 5H) , 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 5.07 (s,2H); MS m/z: 404 (M+l) . 6-Yodo-3- (2-metoxietoxi) -ÍV-piridin-2-ilpiridin-2-amina XH ?MR (400 MHz, CDC13) d 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.72 (t, J= 8.0 Hz, ÍH) , 7.90 (br s, ÍH) , 7.14 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 6.91 (dd, J= 5.2, 8.0 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 4.16 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2H) , 3.44 (s, 3H) ; Metil { [6-yodo-2- (piridin-2-ilamino)piridin-3-il] oxi}acetato XE ?MR (400 MHz, CDC13) d 9.11 (br s, ÍH) 8.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.72 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 7.08 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 4.61 (s, 2H) , 4.03 (s,3H); MS m/z: 386 (M+l) . 6-Yodo-4-piridin-2-il-3 , 4-dihidro-2ff-pirido [3 ,2-•fr] [l,4]oxazina Una mezcla de 1.41 mmol de 4, 6-dipiridin-2-il-3, 4-dihidro-2H-pirido [3, 2-b] [1, 4] oxazina, 1.41 mmol de 2- (tributilestanil) piridina, y 0.07 mmol de Pd(PPh3)4 en 10 ml de tolueno se agitó a 100°C curante 15 h bajo Ar. La reacción se templó con 10 ml de NaHC03 saturado. Después la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para dar 1.16 mmol de 6-yodo-4-piridin-2-il-3, 4-dihidro-2H-pirido [3,2-£>] [1, 4] oxazina. MS m/z : 340 (M+l) . Ejemplo 23B: Dihidrocloruro de N6-2-piridin-2-il-2-2' -bipiridina-5 , 6-diamina Una suspensión de 4.77 mmol de (5-nitro-2, 2' bipiridin-6-il) (piridin-2-il) amina y 0.25 g de Pd/C (10%) en 100 ml de etil acetato y 7 ml de HCl 4N en etil acetato se agitó durante 4 h bajo H2 (1 atm) . Después de filtrarse a través de celita, la solución se concentró bajo una presión reducida para dar 4.57 mmol de dihidrocloruro de N6-piridin- 2-Í1-2, 2 ' -bipiridina-5, 6-diamina 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 12.03 (br s, 1H) , 8.80 - 8.85 (m, 2H) , 8.03 - 8.45 (m, 6H) , 7.63 - 7.69 (m, 2H) , 7.29 - 7.39 (m, 2H) ; MS m/z 264 (M+l). Ejemplo 23C : N- [6- (piridin-2-ilamino) -2,2' -bipiridin-5-il] cetamida Una mezcla de 0.38 mmol de I\J6-piridin-2-il-2, 2 ' -bipiridina-5, 6-diamina, 0.57 mmol de acetil cloruro, y 1.14 mmol de trietilamina en 5 ml de cloroformo se agitó a 0°C durante 4 h. Después la reacción se templó con NaHC03 saturado, la mezcla se diluyó con cloroformo. Solución orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.23 mmol de N- [6- (piridin-2-ilamino) -2, 2' - bipiridin-5-il] acetamida . E NMR (400 MHz, CDC13) d 8.68 - 8.69 (m, 1H) , 8.51 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 8.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J= 8.0 Hz, ÍH) , 8.23 - 8.27 (m, ÍH) , 7.65 - 7.80 (m, 4H) , 7.30 - 7.35 (m, ÍH) , 7.05 - 7.09 (m, ÍH) , 2.17 (s, 3H) ; MS m/z: 306 (M+l) . Ejemplo 23D : 6- (Piridin-2-ilamino) -2,2' -bipiridin-5-ol Una suspensión de 0.45 mmol de 5- (benciloxi) -N-piridin-2-il-2, 2' -bipiridin-6-amina y 48 mg de Pd/C (10%) en 10 ml de ethanol se agitó durante 5 h bajo H2 (1 atm) . Después de filtrarse a través de celita, la solución se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 0.38 mmol de 6- piridin-2-ilamino) -2, 2' -bipiridin-5-ol . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.63 (d, J= 4.0 Hz, ÍH) , 8.15 - 8.25 (m, 3H) , 7.63 - 7.76 ( , 4H) , 7.52 (br s, 1H) , 7.15 - 7.19 (m, 2H) , 6.97 (br s, ÍH) ; MS m/z: 265 (M+l). Dihidrocloruro de 2- (6-{ [6- (l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino}piridin-3-il) etanol 1H NMR (400 MHz, DMSO-d^) d 12.71 (s, ÍH) , 8.38 (br s, ÍH) , 8.26 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 8.05 - 8.09 (m, 2H) , 8.02 (d, J= 3.6 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 3.68 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.81 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ; MS m/z: 299 (M+l) . Ejemplo 23E: 5- (l-Metilpiperidin-3-il)piridin-2-amina Una solución de 1.2. mmol de 3, 3' -bipiridin-6-amina en 40 ml de AcOH se hidrogenó con cantidad catalítica de Pt02 a 3 - 4 atmósferas de hidrógeno atómico a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción a través celita y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con CHC13. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó ampliamente por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar una 5-piperidin-3-ilpiridin-2-amina (8.2 mmol) cruda. A una solución del producto en 20 ml de MeOH se agregó 8.2 mmol de yodometano a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con K2C03 acuoso y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con solución de CHCl3-MeOH (10:1) y se filtró a través celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar 1.98 mmol de 5- (l-metilpiperidin-3-il)piridin-2-amina. XE NMR (300 MHz, CDC13) d 7,93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.37 (br s, 2H) , 2.83 -2.92 (m, 2H) , 2.64 -2.77 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.65 -1.94 (m, 5H) , 1.20 -1.45 (m, 1H) ; MS m/z : 192 (M+l) . Ejemplo 23F: Dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (l,3-tiazol-2-il)piridin-2-il] amino} piridin-3-il)piperazin-2-ona Una solución de ter-butil 3-oxo-4- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il] amino}piridin-3-il) piperazin-1-carboxilato en HCl-dioxano 4N se agitó a 60°C durante lh. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y se recristalizó a partir de etanol acuoso para dar 0.20 mmol de dihidrocloruro de 1- (6-{ [6- (1, 3-tiazol-2-il) piridin-2-il] amino}piridin-3-il) piperazin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.52-10.64 (br, 1H) , 10.00-10.12 (br, 2H) , 8.32 (d, J= 2.5Hz, ÍH) , 8.07 (d, J= 8.8Hz, 1H) , 8.01 (d, J= 2.9HzI, H) , 7.90 (d, J= 2.9Hz, 1H) , 7.89 (dd, J= 7.3, 8.3Hz, ÍH) , 7.84 (dd, J= 2.5, 8.8Hz, ÍH) , 7.71 (d, J= 7.3Hz, 1H) , 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 3.90-4.00 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 2H) ; MS m/z: 353 (M+l). Dihidrocloruro de 1- (6-{ [3-metoxi-6- (l,3-tiazol-2-il)piridin- 2-il] amino}piridin-3-il)piperazin-2-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.88-10.00 (br, 2H) , 8.90-9.00 (br, ÍH) , 8.48 (d, J= 8.8Hz, 1H) , 8.37 (d, J= 2.5Hz, 1H) , 7.97 (dd, J-2.5, 8.8Hz, ÍH) , 7.94 (d, J= 3.0Hz, ÍH) , 7.81 (d, J= 3.0Hz, ÍH) , 7.77 (d, J= 8.3Hz, 1H) , 7.55 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.88- 3.99 (m, 4H) , 3.60-3.80 (m, 2H) ; MS m/z: 383 (M+l). Dihidrocloruro de 3-metoxi-iV-(5-piperazin-l-ilpiridin-2-il) -6- (l,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMS(W6) d 10.22 (br s, 1H) , 9.68 (br s, 2H) , 8.34 (d, J= 9.3 Hz, ÍH) , 8.18 (dd, J= 2.9, 9.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.81 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.51-3.54 (m, 4H) , 3.24 (m, 4H) ; MS m/z: 369 (M+l) . Dihidrocloruro de 3-metoxi-ÍV-[5- (3-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 10.30 (br s, 1H) , 9.78 (br s, ÍH) , 9.66-9.68 (m, 1H) , 8.34 (d, J= 9.3 Hz, ÍH) , 8.22 (dd, J= 2.4, 9.8 Hz, ÍH) , 8.14 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.97 (d, J= 3.4 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.82-3.90 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H) , 3.10-3.24 (m, 2H) , 2.98 (dd, J= 12.7, 12.7 Hz, ÍH) , 1.35 (d, J= 6.3 Hz, 6H) ; MS m/z: 383 (M+l). Dihidrocloruro de N- [5- (3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) piridin-2-il] -3-metoxi-6- (1 , 3-tiazol-2-il)piridin-2-amina XE NMR (400 MHz, DMSO-d5) d 10.21 (br si, H) , 9.95 (br s, ÍH) , 9.53-9.56 (m, ÍH) , 8.36 (d, J= 9.8 Hz, ÍH) , 8.21 (dd, J= 2.9, 9.8 Hz, ÍH) 5 8.15 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 3.5 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J= 2.9 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.93 (d, J= 11.2 Hz, 2H) , 3.36-3.40 (m, 2H) , 2.94 (dd, J= 12.7, 12.7 Hz, 2H) , 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ; MS m/z: 397 (M+l). Dihidrocloruro de 4- (6-{ [3-metoxi-6- (1 ,3-tiazol-2-il)piridin-2-il] mino}piridin -3-il) -l,4-diazepan-5-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 9.60 (br s, 2H) , 9.13 (br s, ÍH) , 8.45 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 8.37 (d, J= 2.5 Hz, ÍH) , 8.00 (dd, J= 2.5, 9.3 Hzl, H) , 7.95 (d, J= 2.9 Hz, 1H) , 7.83 (d, J= 2.9 Hz, ÍH), 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J= 8.3 Hz, ÍH) , 4.09-4.11 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.39-3.43 (m, 4H) , 3.00-3.02 (m, 2H) ; MS m/z: 397 (M+l). Dihidrocloruro de 4- (6-{ [6- (l,3-Tiazol-2-il)piridin-2-il] amino }piridin-3-il) -l,4-diazepan-5-ona XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.80 (br s, 1H) , 9.72 (br s, 2H) , 8.33 (d, J= 1.9 Hz, ÍH) , 8.02-8.06 (m, 2H) , 7.86-7.93 (m, 3H) , 7.72 (d, J= 7.4 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 4.09-4.11 (m, 2H) , 3.38-3.42 ( , 4H) , 3.00-3.03 ( , 2H) ; MS m/z : 367 (M+l) . EJEMPLO 24 24. 1 Ensayo para la Actividad del Compuesto Hacia los Canales hSK Las células que expresan pequeña conductancia, canales de potasio activados por calcio, tales como canales similares a SK se cargaron con 86Rb+ mediante cultivo en medio conteniendo 86RbCl. Después de cargarlo, el mdio de cultivo se retiró y las células se lavaron en EBSS para retirar trasas residuales de 86RbX Las células se pre-incubaron con la droga (0.01 a 30 µM en EBSS) y después el flujo 86Rb+ se estimuló al exponer las células a solución EBSS complementada con un ionóforo de calcio, tal como ionomicina, en la presencia continuia de la droga. Después de un periodo adecuado de flujo, la solución de EBSS/ionóforo se retiró de las células y se determinó el contenido de 86Rb+ por conteo de Cherenkov (Wallac Trilux) . Las células se Usaron entonces con una solución de SDS y se determinó el contenido de 86Rb+ del lisado. El porciento de flujo de 86Rb+ se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: (contenido de 86Rb+ en EBSS/ (contenido de 86Rb+ en EBSS + contenido de 86Rb+ del lisado) ) X 100 24.2 Resultados Los compuestos probados en este ensayo, junto con su actividad inhibidora hSK2, se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3 Actividad Nombre del Compuesto lnhibidorahSK2 (5-Metil-pirid¡n-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (5-Fluoro-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ (5-Fluoro-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-¡l)-pir¡din-2-il]-amina +++ (5-lsopropenil-piridin-2-i!)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ (5-Metoxi-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-¡l)-piridin-2-il]-am¡na +++ (5-Furan-2-il-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (5,6,7,8-Tetrahidro-isoquinolin-3-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-morfolir?-4-il-piridin-2-il)-amina +++ (5-Etil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina +++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-amina +++ 1-[6-(3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-pirrolidin-2-ona +++ [6-(5-MetiI-t¡azol-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina +++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-iI)-amina +++ 1-{6-[6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirrolidin-2-ona +++ N2-[6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-il]-N5-(2-metoxi-eti^N5-metil- +++ piridina-2,5-diamina [5-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)- +++ amina (6-Tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-tiofen-3-il-piridin-2-il)-amina +++ [5-(5-Metil-furan-2-il)-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-p¡razol-1-il-piridin-2-il)-amina +++ Actividad Nombre del Compuesto lnhibidorahSK2 (5-Bromo-pirid¡n-2-¡l)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-¡l]-amina +++ (5-Cloro-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-pir¡din-2-il)-amina +++ (5-Cloro-piridin-2-il)-(6-pirazol-1 -il-piridin-2-il)-amina +++ (5-isopropil-piridin-2-ilH6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ [5-(3-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ [5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-il]-[6-(4-metil-pirazol-1 -il)-piridin-2-il]- amina +++ (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ [3,3']Bipiridinil-6-il-(6-pirazin-2-il-piridiri-2-il)-amina +++ (5-Furan-2-il-piridin-2-il)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina +++ lsoquinoIin-3-il-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-p¡ridin-2-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ (3-Metoxi-6-pirazin-2-il-piridir?-2-il)-[5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ (5-Metox¡-[2,2']bipiridinil-6-il)-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-amina +++ [2,3']Bipiridinil-6'-il-(3-metoxi-6-tiazol-2-il-p¡ridin-2-il)-amina +++ 3-[6-(6-Tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-ácido propiónico etil ester +++ (3-Metox¡-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3lbip¡ridinil-6'-il)- +++ amina (S-Metoxi-d-pirazin^-il-piridin^-i -ÍS^.S.T-tetrahidro^H-tl ,31bipiridinil- 6'-il)- +++ amina (3- etoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina +++ (5-Metoxi-[2,2']bipiridinil-6-¡l)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)- +++ amina (5-isopropil-piridin-2-il)-(3-metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ (5-isopropil-p¡ridin-2-il)-(5-metoxi-[2,2']bipiridiníI-6-il)-amina +++ Actividad Nombre del Compuesto lnhibidorahSK2 (5-Pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina +++ [6-(5-isopropil-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina +++ [6-C5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-il-2piridin-2-il-amina +++ +++ [6-(5-Etil-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-piridin-2-il-amina +++ 6'-(6-Pirazol-1-il-piridin-2-ilamino)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,3']bipiridinil-2-ona +++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-(5-morfolin-4-il-piridin-2-il)-amina +++ N2-[6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-N5-(2-metoxi-etil)-N5-metil-piridin-2,5- diamina +++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metox¡-piridin-2-il]-(4-metox¡-3>4,5;6-tetrah¡dro-2H- [1,3']bipiridinil-6'-il)-amina [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-il]-(5-morfoIin-4-il-piridin-2-il)-amina +++ +++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-il]-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-amina -{6-[6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-ilamino]-piridin-3-il}-pirrolidin-2- ona +++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil-6'-il)- amina ++ (5-Cloro-piridin-2-il)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina ++ (5-Fenil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina ++ [6-(4- etil-p¡razol-1-il)-piridin-2-il]-(4-metil-3i4,5,6-tetrahidro-2H- [1,3]bipiridinil-6'-il)-amina ++ 6'-(6-Cloro-1H-benzoimidazol-2-iI)-5-metil-[2,2']bipirid¡nil ++ [5-(2- etoxi-fenil)-piridin-2-¡l]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina ++ (5-Ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-(6-tiazol-2-iI-piridin-2-il)-amina ++ (5-ter-Butil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina Actividad Nombre del Compuesto lnhibidorahSK2 ++ 6-(6-Pirazol-1-il-piridin-2-ilamino)-ácido nicotínico metil ester ++ (5-isopropil-piridin-2-il)-(3-metoxi-6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina ++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil- 6'-il)- amina ++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-fenil-piridin-2-il)-amina ++ [6(5-Metil-tiazol-2-il)-piridin-2-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil- 6'-il)- amina ++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-pir¡din-2-il)- (3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,3]bipiridinil-6'-i!)-amina 4-Metil-1-[6-(6-tiazol-2-il-p¡ridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-2-ona ++ e'-ie-ÍS-Etil-tiazol^-iO-piridin^-ilaminoJ-S^^.ß-tetrahidro-II.S'Jbipiridinil^- ona ++ (5-isopropil-piridin-2-il)-(3-metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina ++ Dihidrodoruro de 5-[(Bencilamino)metil]-N-[6-(1 ,3-tiazol-2-iI)piridin-2-il]piridin- 2-amina ++ (5-Ciclopropil-[1,3,4]t¡adiazol-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina ++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-[5-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)- piridin-2-il]- amina ++ 1-Metil-4-[6-(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-[1,4]diazepan-5-ona ++ 1-[6-(6-Tiazol-2-il-pir¡din-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-2-ona ++ N5-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-N2-(3-metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)- piridina- 2,5-diamina ++ N2-(3-Metoxi-6-tiazol-2-il-pir¡din-2-il)-N5-metil-N5-(1-metil-pirrolidin-3-il)- piridina-2,5-diamina Actividad Nombre del Compuesto lnhibidorahSK2 ++ (3-Metoxi-6-tiazoI-2-il-piridin-2-il)-[5-(3-metil-piperazin-1-ii)-piridin-2-il]-am¡na + [5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-(6-pirazol-1-il-piridin-2-il)-am¡na (6-Fluoro-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-ii)-amina + Clave : + indica 1.0 µM>IC50>0.5 µM; ++ indica 0.5 µM>IC50>0.1 µM; +++ indicates 0.1 µM>IC50. EJEMPLO 25 í? 25. 1 Ensayo para la Actividad del Compuesto en un Choque Electroconvulsivo Modelo - Passivo/ 'Anulación Los efectos de los compuestos de la invención se estudiaron en la formación de aprendizaje y memoria para una ! tarea de anulación dada en ratones siguiendo el entrenamiento de choque electroconvulsivo utilizando una modificación del protocolo descrito por Inan, et al, Eur. J. Pharmacol, (2000), 407(1-2): 159-64. 0 25. 2 Resultados Los compuestos probados en este ensayo, junto con su actividad inhibidora in vivo, se proporcionan en la Tabla 4. Tabla 4 5 Actividad Nombre del Compuesto Inhibidora In Vivo (dosis mínima efectiva, (MED)) Actividad Nombre del Compuesto Inhibidora !n Vivo (dosis mínima efectiva, (MED)) ++ (6-Tiazol-2-¡l-pir¡din-2-il)-(5-tiofen-3-il-piridin-2-il)-amina ++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-[5-(4-metil-piperaz¡n-1-il)- pirid¡n-2-il]-amina ++ -> (5,6,7,8-Tetrahidro-isoquinolín-3-il)-(6-tiazo!-2-il-piridin-2-il)-amina (3-Metox¡-6-tiazol-2-il-piridin-2-¡l)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bip¡ridinil-6'-il)- amina ++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-morfolin-4-il-piridin-2-il)-amina ++ I Q - (5-Pirrolidin-1 -ilmet¡l-piridin-2-il)-(6-tiazo!-2-il-piridin-2-¡l)-amina 1-{6-[6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-piridín-3-il}-pirrolidin-2-ona ++ 4-Metil-1-[6-(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-2-ona ++ [6-(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-metoxi-piridin-2-il]-(5-pirroiid¡n-1-ii- piridin-2-il)-amína ++ [5-(1,3-Dihidro-isoindol-2-ilmet¡l)-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-iI-p¡r¡din-2-il)-amina 15 ++ 1 -Metil-4-[6-(6-tiazol-2-íl-pir¡d¡n-2-ilamino)-piridin-3-il]- [1 ,4]diazepan-5-ona ++ (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-pirídin-2-il)-(5-pirrolidin-1-il-p¡ridin-2-¡l)- amina ++ (5-Fenil-piridin-2-il)-(6-t¡azol-2-il-piridin-2-íl)-amina ++ (5-Bromo-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-am¡na ++ 0 (5-Cloro-piridin-2-il)-(6-p¡razin-2-il-p¡ridin-2-il)-amina ++ [5-(3-Fluoro-fenil)-pirid¡n-2-il]-[6-(4-met¡]-pirazol-1-il)-pir¡din-2-il]- amina ++ 1-[6-(6-Tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-piridin-3-il]-piperazin-2-ona ++ 1-[6-(3-Metoxi-6-tíazol-2-il-piridin-2-ilamino)-pir¡din-3-il]-pirrolid¡n-2-ona ++ 5 [e-íd-Cloro-tiazol^-ii -piridin^-ilJ-ÍS^.d.e-tetrahidro^H-p.Slbipiridinil-e'-il)- amina (5-Cloro-pir¡din-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina [5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina Actividad Nombre del Compuesto Inhibidora In Vivo (dosis mínima efectiva, (MED)) (5-Cloro-pir¡din-2-il)-(6-pirazol-1-il-piridin-2-il)-amina (5-Metil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-íl)- amina Clave: + indica 100.0 mg/kg ip >MED>2.0 mg/kg ip; ++ indica 2.0 mg/kg ip >MED. EJEMPLO 26 26. 1 Compund List La Tabla 5 de abajo establece compuestos representativos de la invención con datos de caracterización de espectro de masa. Tabla 5 # de Compuesto Nombre del Compuesto +1 1. (6'-Bromo-[2,2']b¡pir¡dinil-6-il)-piridin-2-¡l-amina 327 2. N6 N6' -Di-pir¡d¡n-2il-[2,2']bipirid¡nil-6,6'-d¡am¡na 341 3. N,N'-Di-piridin-2-il-piridina-2,6-diamina 264 4. (6'-Bromo-[2,2']bipirid¡nil-6-il)-(5-fluoro-p¡r¡d¡n-2-i!)-arn¡ne 345 5. (6'-Bromo-[2,2']bipiridinil-6-il)-(5-cloro-pir¡d¡n-2-il)-amina 361 6. (6'-Bromo-[2,2']bipiridinil-6-il)-(4-met¡l-p¡rid¡n-2-il)-am¡na 341 7. [2,2']Bip¡ridin¡l-6-il-(4-metil-piridin-2-il)-am¡na 263 8. {[2,2']B¡p¡ridinil-6-il-pirid¡n-2-¡l-am¡na}2 Complejo Zn(ll) 551 9. 2-Amino-[1 ,2';6',2"]terpir¡din-1-il¡um; bromuro 264 # de Compuesto Nombre del Compuesto +1 10. (6'-Bromo-[2,2']bipiridiniI-6-il)-metil-pir¡din-2-il-amina 341 11. N,N'-Dimetil-N,N'-di-p¡ridin-2-il-pir¡d¡n-2,6-diamina 292 12. (6'-Bromo-[2,2']bipiridinil-6-il)-(5-fenil-piridin-2-¡l)-amina 403 13. [2,2']Bipirid¡nil-6-¡l-met¡l-p¡ridin-2-il-amina 263 14. [2,2']B¡piridinil-6-il-(5-fenil-p¡rid¡n-2-il)-amina 325 15. p^'jBipiridinil-e-N-íd-yodo-piridin^-i -amina 375 16. (5'-Cloro-[2,2']bipiridinil-6-il)-(5-cloro-piridin-2-il)-am¡na 317 17. (5-Cloro-piridin-2-il)-(5'-trifluoromet¡l-[2,2']bipir¡dinil-6-il)-am¡na 351 ''X 18. (5-CIoro-pirid¡n-2-¡l)-(5'-morfol¡n-4-il-[2-2']b¡piridinil-6-il)-amina 368 19. P. lBipiridinil-e-il-ld-ÍS-fluoro-feni -piridin^-ill-amina 343 20. [2,2']B¡p¡r¡dinil-6-¡l-[5-(2-fluoro-fenil)-pir¡din-2-il]-amina 343 21. [6-(5-Metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-p¡ridin-2-il]-(5-fenil-piridin-2-iI)- 330 amina 22. (5-Cloro-p¡r¡d¡n-2-il)-[6-(5-met¡l-[1,2,4]oxadiazol-3-¡l)-piridin-2- 288 ¡l]-amina 23. (5-Cloro-pirid¡n-2-il)-(6-p¡rimidin-2-il-p¡r¡din-2-il)-amina 284 24. (5-Cloro-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-pir¡din-2-il)-amina 289 25. [2,2']B¡piridinil-6-¡I-pirazin-2-il-amina 250 26. [2,2']Bip¡ridinil-6-il-(5-yodo-4-met¡l-pir¡din-2-¡l)-am¡na 389 27. [2,2']B¡piridin¡l-6-¡l-(5-yodo-3-met¡l-pir¡din-2-il)-amina 389 28. (5-Cloro-p¡r¡din-2-¡l)-(6-p¡razol-1-il-p¡ridin-2-il)-amina 272 29. (5-Fenil-piridin-2-il)-(6-pirazol-1-¡l-piridin-2-il)-amina 314 30. [2,2']Bipirid¡nil-6-il-(5-yodo-pir¡d¡n-2-¡l)-ác¡do carbámico ter-butil 475 éster # de Compuesto Nombre del Compuesto M+1 31. [2,2']Bipirid¡n¡l-6-il-(5-yodo-2-metil-piridin-2-il)-ácido carbámico 489 ter- butil éster 32. [2,2']Bipiridinil-6-il-[5-(4-fluoro-fenil)-4-metil-pirid¡n-2-il]-ácido 457 carbámico ter-butil éster 33. (5-Fenil-piridin-2-¡l)-(6-pirimidin-2-il-pirid¡n-2-iI)-amina 326 34. (5-Fenil-piridin-2-ilH6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina 326 35. N-[2,2']Bipir¡d¡nil-6-il-N-(5-yodo-piridin-2-il)-acetamida 417 Q 36.;; 4- etil-6-(4-metil-piridin-2-ilaminoH2,2']bipiridinil-5-carbonitrilo 302 37. 4-Met¡l-6-(piridin-2-iIamino)-[2,2']bipiridinil-5-carbonitrilo 288 38. 6-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-4-metil-[2,2']bipiridinil-5- 322 carbonitrilo 39. ?-ÍS-Fluoro-piridin^-ilaminoH-metil-p^'Jbipiridinil-d- 306 carbonitrilo 40. 6-(3,5-Dicloro-piridin-2-ilamino)-4-metil-[2,2']bip¡ridinil-5- 356 carbonitrilo 41. (5-Fluoro-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina 270 42. [2,2']Bipiridinil-6-il-[5-(4-dimetilamino-fen¡l)-4-metiI-pir¡d¡n-2-¡l]- 382 amina 43 (5-Cloro-piridin-2-iI)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina 286 44. [5-(4-Fluoro-fenil)-4-metil-piridin-2-il]-(6-pirazol-1-¡I-piridin-2-il)- 346 amina 45. [4-Metil-5-(4'-dimetiI-amino)fen¡l-piridin-2-il]-(6-p¡razol-1-il- 371 piridin-2-il)-amina 46. 2,6-Bis-tiazol-2-il-piridina 246 # de Compuesto Nombre del Compuesto +1 47. (5-Bromo-3,4-dimetil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 361 48. (5-Bromo-pir¡midin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 334 49. (5-Fluoro-piridin-2-iI)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-¡l)-amina 273 50. (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-pirazol-1-¡l-piridin-2-¡l)-amina 316 51. (5-Bromo-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-amina 330 52. (4-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridin¡l-6'-il)-(6-t¡azoI-2-¡l- 352 piridin-2-il)-amina 53. (5-Fluoro-piridin-2-¡l)-(6-pirazol-1-il-piridin-2-iI)-amina 256 54. (5-Morfolin-4-il-piridin-2-il)-(6-tiazoI-2-il-piridin-2-il)-am¡na 340 55. (6-Tiazol-2-il-piridin-2-il)-(5-tiofen-2-il-piridin-2-il)-amina 337 56. [3,3']Bipiridinil-6-il-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 332 57. (5-lsopropenil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 295 58. (5-isopropil-p¡ridin-2-iI)-[6-(4-metiI-pirazoI-1-il)-piridin-2-il]- 294 amina 59. (5-Fluoro-piridin-2-il)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina 268 60. (5-Bromo-piridin-2-il)-(6-piraz¡n-2-il-piridin-2-iI)-amina 328 61. [3,3']Bipiridinil-6-il-(6-pirazin-2-il-piridin-2-¡l)-amina 327 62. (5-lsopropenil-piridin-2-il)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina 290 63. (6-Pirazin-2-il-p¡rid¡n-2-il)-(5-tiofen-2-il-p¡ridin-2-il)-amina 332 64. (5-isopropil-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 297 65. [6-(4-Metil-p¡razol-1-il)-piridin-2-il]-(5-feniI-pir¡d¡n-2-il)-amina 328 66. (5-lsopropenil-piridin-2-il)-[6-(4-metil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]- 292 amina 67. (5-Metoxi-piridin-2-il)-(6-t¡azol-2-il-piridin-2-il)-am¡na 285 # de Compuesto Nombre del Compuesto M+1 68. [5-(4-Metil-piperazin-1 -iI)-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)- 353 amina 69. [6-(4-Met¡l-pirazol-1-il)-pir¡din-2-il]-(4-metil-3,4,5,6-tetrah¡dro- 349 2H-[1,3']bipiridinil-6'-il)-amina 70. [5-(4-Metil-piperazin-1-¡l)-p¡ridin-2-il]-[6-(4-metil-pirazol-1-¡l)- 350 p¡ridin-2-il]-amina 71. [5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-(6-pirazol-1-il-piridin-2-iI)- 336 amina 72. [5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-il]-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 361 73. (5-Pirrolidin-1-il-pir¡din-2-il)-(6-tiazoI-2-il-piridin-2-il)-amina 324 74. [6-(4-Metil-p¡razol-1-il)-piridin-2-il]-(5-pirroiidin-1 -il-piridin-2-il)- 321 amina 75. (6-T¡azol-2-il-pirid¡n-2-ilH5-tiofen-3-il-piridin-2-il)-amina 337 76. (5-Furan-2-il-p¡ridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 321 77. (6-Fluoro-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 273 78. [5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-il]-[6-(4-metil-pirazol-1 -il)-piridin-2- 358 il]-amina 79. (6-Tiazol-2-il-piridin-2-il)-[2-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-2H-pirazol- 404 3-iI]-amina 80. (5-Bromo-p¡rid¡n-2-¡l)-(6-tiazol-2-il-p¡ridin-2-il)-amina 333 81. 6-([2,2']Bipiridinil-6-¡lam¡no)-N,N-d¡etil-nicotinamida 348 82. N,N-Dietil-6-(6-pirazin-2-il-piridin-2-¡lamino)-nicotinam¡da 349 83. (4-Metil-tiazoI-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 275 84. 1 -[6-(6-Pirazin-2-¡l-pir¡din-2-ilamino)-pirid¡n-3-il]-pirrolidin-2-ona 333 # de Compuesto Nombre del Compuesto M+1 85. N,N-Dietil-6-(6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino)-n¡cotinamida 354 86. (6-Pirazin-2-il-piridin-2-il)-(5-pirrolidin-1-il-piridin-2-il)-amina 319 87. (6-Pirazin-2-il-piridin-2-il)-(5-tiofen-3-il-piridin-2-il)-amina 332 88. (5-Furan-2-¡l-piridin-2-¡l)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina 316 89. [5-(3-Fluoro-fenil)-piridin-2-il]-(6-pirazin-2-il-pirid¡n-2-il)-amina 344 90. [5-(2-Metoxi-fenil)-piridin-2-il]-(6-pirazin-2-iI-piridin-2-il)-amina 356 91. [5-(5-Metil-furan-2-i[)-piridin-2-il]-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)- 330 amina 92. (4- etil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,3']bipiridinil-6'-il)-(6-pirazin-2- 347 il-piridin-2-il)-amina 93. (5-Etoxi-6-fluoro-piridin-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 317 94. lsoquinor?n-3-il-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 305 95. (4-Fenil-tiazol-2-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 337 96. (5-ter-Butil-¡soxazol-3-il)-(6-tiazol-2-il-piridin-2-il)-amina 301 97. (5-Ciclopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)-(6-tiazol-2-il-pir¡d¡n-2-¡l)- 302 amina 98. (5,6,7,8-Tetrahidro-isoquinolin-3-il)-(6-tiazol-2-il-p¡ridin-2-iI)- 309 amina 99. [1 ,10]Fenantrolin-2-il-piridin-2-il-amina 273 100. (6-Tiazol-2-il-p¡r¡din-2-il)-(5-trifluoromet¡l-[1 ,3,4]tiadiazol-2-il)- 330 amina 101. (6-Tiazol-2-il-piridin-2-il)-[1 ,2,4]triazol-4-il-amina 245 102. (5-ter-Butil-isoxazol-3-il)-(6-pirazin-2-il-piridin-2-il)-amina 296 Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son únicamente para propósitos de ilustración y que varias modificaciones o cambios a la luz de estas se sugerirán a personas de experiencia en la técnica y se incluyen dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitides de patente citadas en la presente se encuentran incorporadas mediante la referencia en su totalidad para todo propósito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde A y B son independientemente heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en donde — H— W1 y Z1 son independientemente , H o í ; W2 y Z2 son independientemente -NH- o -N=; X es un enlace o -NR4-; s y t son independientemente enteros de 1 a 4; k es un entero de 1 a 3; R1, R2 y R3 son indepndientemente H, -N02, -CF3, -L1- OR6, -L2-NR7R8, -L3-CONR7R8, -L4-COOR6, -L5-COR6, -L6-S02R6, -L7- S02NR7R8, ciano, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 y R5 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -L3-CONR7R8, -L4-COOR6, -L5-COR6, -L6-S02R6 o -L7-S02NR7R8. en donde L1, Lz, L3, L4, L5, L6, y L7 son independientemente una enlace o alquileno (C?-C6) sustituido o no sustituido. R6 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. R7 y R8 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, -COR81, o -S02R81. R81 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido en donde R7 y R8 se enlazan opcionalmente con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. en donde si s es mayor de uno, entonces cada R1 es opcionalmente diferente; en donde si k es mayor de uno, entonces cada R2 es opcionalmente diferente; en donde si t es mayor de uno, entonces cada R3 es opcionalmente diferente; en donde los dos grupos R1 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde los dos grupos R2 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde los dos grupos R3 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R1 y R2 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R2 y R4 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R2 y R5 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R2 y R3 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R1 y X se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R2 y X se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R2 y R5 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido; en donde R3 y R5 se enlazan opcionalmente juntos con los átomos a los cuales se unen para formar un anillo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es piridinilo sustituido o no sustituido, 1,2,4-tiadiazolilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isoxazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido . 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B es piridinilo sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde El compuesto de la reivindicación 1, en donde Rs es H. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es un enlace. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde A es piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, piridacinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, isotiazolilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido o no sustituido. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde A es piridinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido o pirazolilo sustituido o no sustituido. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde A es piridinilo no sustituido, piracinilo no sustituido, tiazolilo no sustituido, pirazolilo no sustituido o N-metil pirazolilo no sustituido. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H, -OR6, -NR7R8, -N02, halógeno, alquilo (C?-C5) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 5 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R1 es H, -NH2, Br, F, Cl, -CF3, metilo, -OCH3, -NH-C (O) -CH3, -NH-C (O) -CH2CH3 o morfolino no sustituido. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde k es 0. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es -CF3, Cl, F, -OH, -NH2, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R2 es alquilo (C?-C6) sustituido o no sustituido. 15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R2 es -CF3, -0CH3-, -OCH(CH3)2, -OCH2OCH2OCH3, -CH2C (O) OCH3, - OCH2C(0)OCH3, -C(0)N(CH3)2, -CN, -NHC (O) CH3 o 16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es H,. -OH, -NH2, N02, -S02NH2, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R3 es pirrolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, tiofenilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, isoquinolinilo sustituido o no sustituido o dihidroquinolinilo sustituido o no sustituido. 18. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R3 es morfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinonilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, piperacinilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, tetrahidrotiofenilo sustituido o no sustituido o tetrahidrotiopiranilo sustituido o no sustituido. 19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es -L^OR6, -L2-NR7R8, -L3-C0NR7R8, -L-C00R6 o -L5-C0R6, en donde R6 es H, alquilo (C?-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, hetericicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido; R7 y R8 son independientemente H, alquilo (C].-C6) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R6 es H, alquilo (C?~C4) no sustituido, -CH2CH2N (CH3) 2, o bencilo no sustituido R7 y R8 son independientemente H, metilo, etilo, - C(0)CH3 o piridinilo no sustituido; en donde R7 y R8 se unen opcionalmente con el nitrógeno al cual se unen para formar un pirrolidinilo no sustituido; L1 es un enlace, metileno, etileno o propileno; L2 es un enlace, metileno o etileno; L3 es un enlace; L4 es un enlace o etileno; L5 es un enlace. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde ~tr ? R3 es -OCH3, -OCH2CH3, 1* , -C (=0) N (CH3) 2, -C(=0)OCH3, - (CH2)2C(=0)OCH2CH3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH o N(CH3) (CH2CH2OCH3) . 22. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R4 y R5 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde R4 y R5 son independientemente H, alquilo (Ci-Ce) sustituido o no sustituido, heteroalquilo de 2 a 6 miembros sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. 24. El compuesto de la reivindicación 23, en donde R4 y R5 son independientemente H, metilo, -C (0) OC (CH3) 3, C(0)CH3 o piridinilo no sustituido. 25. ün complejo metálico que comprende un ion de metal polivalente y un componente de polidentato de un quelador de ion de metal, en donde dicho componente de polidentato es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 26. El complejo de la reivindicacipon 25, en donde dicho ion de metal polivalente es de hierro, zinc, cobre, cobalto, manganeso o níquel. 27. ün método para disminuir el flujo de iones a través de los canales del ion de potasio en una célula, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con una cantidad del modulador del canal del ion de potasio de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-22 o 33-37 o un complejo de una de las reivindicaciones 24 o 25. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho canal del ion de potasio comprende al menos una subunidad SK. 29. Un método para tratar una enfermedad a través de la modulación de una canal del ion de potasio, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de una de las reivindicacioines 1-22 o 33-37 o un complejo de una de las reivindicaciones 24 o 25. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho trastorno o condición se selecciona a partir de trastornos del sistema nervioso central o periférico, agentes neuroprotectores, trastorno de reflujo gastroesofágico y trastornos de hipomotilidad gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, diarrea secretora, asma, fibrósis cística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinorrea, comvulsiones, espasmos vasculres, espasmos de la arteria coronaria, trastornos renales, enfermedad del riñon policístico, espasmos de vejiga, incontinencia urinaria, obstrucción del flujo de la vejiga, isquemia, isquemia cerebral, enfermedad isquémica cardiaca, angina de pecho, enfermedad coronaria cardiaca, enfermedad de Reynau, claudicación intermitente, síndrome de Sjorgen, arritmia, hipertensión, distrofia muscular miotónica, xerostomia, diabetes tipo II, hiperinsulinemia, labor prematura, calvicie, cáncer y supresión inmune. 31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde dicho trastorno del sistema nervioso central o periférico comprende migraña, ataxia, enfermedad de Parkinson, trastornos bipolares, neuralgia trigeminal, espasticidad, trastornos de mal humor, tumores cerebrales, trastornos psicóticos, miocimia, ataque de apoplejía, epilepsia, pérdida del oído y visión, psicosis, ansiedad, depresión, demencia, déficit de memoria y atención, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria relacionada con la edad, deficiencias del aprendizaje, ansiedad, daño cerebral traumático, dismenorrea, narcolepsia y enfermedades neuraonales motoras. 32. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una de las reivindicaciones 1-22 o 33-37 o un complejo de una de las reivindicaciones 24 o 25. 33. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde A es piridinilo sustituido o no sustituido, piracinilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, bencimidazolilo sustituido o no sustituido o pirazolilo sustituido o no sustituido. R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -COR6, -COOR6, -CONR7R8, -S02R6 o -S02NR7R8; y X es una enlace. 34. El compuesto de la reivindicación 33, en donde A es tiazolilo sustituido o no sustituido. 35. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: (III) en donde G es ciclopropilo sustituido o no sustituido, ciclobutilo sustituido o no sustituido, ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, cicloheptilo sustituido o no sustituido, acetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, acepanilo sustituido o no sustituido, piperacinilo sustituido o no sustituido, morfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino sustituido o no sustituido, tetra idropiridinilo sustituido o no sustituido, diazepanilo sustituido o no sustituido, furanilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, oxadiazolilo sustituido o no sustituido, tiadiazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, tetrazolilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido o piracinilo sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR6 o halógeno; R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R31 y R32 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR311, -NR312R313, -COR311, -COOR311, -CONR312R313, -S02R311, -S02NR312R313, oxo, N02, ciano, imino o halógeno; R33 es H, o alquilo sustituido o no sustituido; R312 y R313 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -COR314, o -S02R314, en donde R314 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido; y R311 es H, alquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido. 36. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde W3 es un enlace, -O-, -S-, -N(R32)-, o -C(R3R35)-; v es un entero de 0 a 2; R3 es H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR6 u halógeno; R5 es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R31, R34, y R35 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, -OR311, -NR312R313, -COR311, -COOR311, -CONR312R313, oxo, -N02, ciano, imino o halógeno; R32 es H, alquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -OR311, -COR311, -COOR311, CONR312R313, -S02R311, -S02NR312R313, oxo, N02, ciano, imino o halógeno. R33 es H o alquilo sustituido o no sustituido; R312 y R313 son independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, -COR314, o -S02R314, en donde R314 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, o heteroalquilo sustituido o no sustituido; y R311 es H, alquilo sustituido o no sustituido o arilo sustituido o no sustituido. 37. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es: ( 6-Tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-tiofen-3-il-piridin-2-il) -amina, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - [5- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-2-il] -amina, (5, 6, 7, 8- Tetrahidro-isoquinolin-3-il) - ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - amina, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (3, ,5,6-tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridinil-6' -il) -amina, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-morfolin-4-il-piridin-2-il) -amina, (5-Pirrolidin-l-ilmetil-piridin-2-il) - (6-tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina, l-{ 6- [6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -piridin-2-ilamino] -piridin-3-il}-pirrolidin-2-ona, 4-Metil-l- [ 6— ( 6— tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -piperazin-2-ona, [ 6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -3-metoxi-piridin-2-il] - (5-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina, [5- (1, 3-Dihidro-isoindol-2-ilmetil) -piridin-2-il] - ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina, l-Metil-4- [6- ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] - [1, 4] diazepan-5-ona, (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-il) - (5-pirrolidin-l-il-piridin-2-il) -amina, (5-Fenil-piridin-2-il) - ( 6-tiazol-2-il-piridin-2-il) -amina, (5-Bromo-piridin-2-il) - [6- (4-metil-pirazol-l-il) -piridin-2-il] -amina, (5-Cloro-piridin-2-il) - ( 6-pirazin-2-il-piridin-2-il) -amina, [5- (3-Fluoro-fenil) -piridin-2-il] - [6- (4-metil-pirazol-1-il) -piridin-2-il] -amina, 1- [6- ( 6-Tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -piperazin-2-ona, 1- [6- (3-Metoxi-6-tiazol-2-il-piridin-2-ilamino) -piridin-3-il] -pirrolidin-2-ona, o [6- (5-Cloro-tiazol-2-il) -piridin-2-il] - (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,3' ]bipiridinil-6' -il) -amina.
MXPA06011807A 2004-04-13 2005-04-13 Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio. MXPA06011807A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56203504P 2004-04-13 2004-04-13
PCT/US2005/012837 WO2005100349A2 (en) 2004-04-13 2005-04-13 Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06011807A true MXPA06011807A (es) 2007-02-21

Family

ID=35149256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06011807A MXPA06011807A (es) 2004-04-13 2005-04-13 Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080108600A1 (es)
EP (1) EP1737852A2 (es)
JP (1) JP2007532676A (es)
KR (1) KR20070030196A (es)
CN (1) CN1980923A (es)
AU (1) AU2005233642A1 (es)
CA (1) CA2560346A1 (es)
IL (1) IL178174A0 (es)
MX (1) MXPA06011807A (es)
NO (1) NO20065179L (es)
RU (1) RU2006139933A (es)
WO (1) WO2005100349A2 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US20050089559A1 (en) 2003-10-23 2005-04-28 Istvan Szelenyi Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US7960436B2 (en) 2006-06-05 2011-06-14 Valeant Pharmaceuticals International Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators
MX2009002002A (es) 2006-08-23 2009-07-22 Valeant Pharmaceuticals Int Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potasio.
US8993593B2 (en) 2006-08-23 2015-03-31 Valeant Pharmaceuticals International N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators
MX2009005652A (es) 2006-11-28 2009-08-07 Valeant Pharmaceuticals Int Analogos 1,4 diamino biciclicos de retigabina como moduladores de canales de potasio.
US8367684B2 (en) 2007-06-13 2013-02-05 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) * 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
UA101166C2 (ru) 2007-09-21 2013-03-11 Аррей Биофарма Инк. Производные пиридин-2-иламино-1,2,4-тиадиазола как активаторы глюкокиназы для лечения сахарного диабета
WO2009119528A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2729681A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
GB0812969D0 (en) * 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
GB0821307D0 (en) * 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
US8932842B2 (en) 2009-02-11 2015-01-13 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
US8278084B2 (en) 2009-02-11 2012-10-02 Northwestern University Aminopyridine dimer compounds, compositions and related methods for neuronal nitric oxide synthase inhibition
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CN103372016A (zh) * 2013-07-04 2013-10-30 丁圣雨 Chukrasone A在降低血糖药物中的应用
CN103372000B (zh) * 2013-07-04 2015-09-16 丁圣雨 Chukrasone B在制备治疗或预防慢性心衰的药物中的应用
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
SG10202008486SA (en) * 2014-09-05 2020-09-29 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US10913734B2 (en) * 2016-07-11 2021-02-09 Baruch S. Blumberg Institute Substituted aminothiazoles
LT3921030T (lt) 2019-02-06 2024-01-25 Eli Lilly And Company 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)karbamido dariniai, kaip kcnq stiprikliai
TW202317106A (zh) 2021-08-27 2023-05-01 南韓商柳韓洋行 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物
TW202328096A (zh) * 2021-08-27 2023-07-16 南韓商柳韓洋行 作為egfr抑制劑之含五員雜芳基之胺基吡啶化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL104426C (es) * 1956-07-13
JPS5335579B2 (es) * 1973-04-11 1978-09-28
US3923773A (en) * 1973-04-25 1975-12-02 Dainippon Ink & Chemicals Method for preparing isoindolenone pigments
JPS54119531A (en) * 1978-03-10 1979-09-17 Nippon Soda Co Ltd Bispyrrolopyrazine compound, its preparation, and method of using it as pigment
JPS5650965A (en) * 1979-10-03 1981-05-08 Dainippon Ink & Chem Inc Preparation of isoindolinone pigment
JPS57155242A (en) * 1981-03-20 1982-09-25 Dainippon Ink & Chem Inc Colorant for polyolefin resin
DE68926082T2 (de) * 1988-09-07 1996-11-28 Minnesota Mining & Mfg Photoinitiator enthaltende Halogenmethyl-1,3,5-Triazine
US5412098A (en) * 1991-12-27 1995-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinolone derivative or salt thereof and antibacterial containing the same
PL181323B1 (pl) * 1994-02-18 2001-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma 2-heteroarylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo[3,2-b:2’,3'-e][1,4] diazepinyi ich zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakazen HIV PL PL PL
US5705499A (en) * 1995-10-06 1998-01-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection
JP3991376B2 (ja) * 1996-02-22 2007-10-17 三菱化学株式会社 カラー画像の形成方法
PL359416A1 (en) * 2000-07-18 2004-08-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JP4177561B2 (ja) * 2001-03-30 2008-11-05 富士フイルム株式会社 ビストリアジン誘導体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
JP2003050447A (ja) * 2001-08-06 2003-02-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料用固体処理剤及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005100349A2 (en) 2005-10-27
US20080108600A1 (en) 2008-05-08
CA2560346A1 (en) 2005-10-27
KR20070030196A (ko) 2007-03-15
AU2005233642A1 (en) 2005-10-27
NO20065179L (no) 2007-01-15
EP1737852A2 (en) 2007-01-03
WO2005100349A3 (en) 2006-03-16
IL178174A0 (en) 2006-12-31
CN1980923A (zh) 2007-06-13
JP2007532676A (ja) 2007-11-15
RU2006139933A (ru) 2008-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06011807A (es) Piridinas policiclicas como moduladores del canal del ion de potasio.
US7642354B2 (en) Polycyclic pyrazines as potassium ion channel modulators
US7560464B2 (en) Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
US20050227989A1 (en) Polycyclic thiazoles as potassium ion channel modulators
TWI448462B (zh) 刺猬（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）訊息轉導之吡啶基抑制劑
AU2011283684B2 (en) AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US7459457B2 (en) Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
EP2049490A1 (en) N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
EP1363884A2 (en) Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
CA2748099A1 (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
CA2537141A1 (en) Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CA3162047A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
KR20190085114A (ko) Gsk-3 억제제
AU2020260426A1 (en) Phenylimidazole compound
AU2002238023A1 (en) Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal