MXPA06010758A

MXPA06010758A - Terapia de combinacion.

Info

Publication number: MXPA06010758A
Application number: MXPA06010758A
Authority: MX
Inventors: Stephen Robert Wedge
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2005-03-22
Publication date: 2006-12-15
Also published as: AU2005225193B2; ES2335292T3; BRPI0508982A; ATE447974T1; EP1729808B1; AU2005225193A1; CA2610628A1; NO20064755L; IL177952A0; KR20060130763A; DE602005017591D1; CN1964742A; NZ549553A; EP1729808A2; GB0406446D0; WO2005092303A3; JP2007530518A; WO2005092303A2; HK1096023A1; US20080125447A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual opcionalmente se esta tratando con radiacion ionizante, en particular un metodo para el tratamiento de un cancer, particularmente un cancer que involucre un tumor solido, el cual comprende la administracion de AZD2171 en combinacion con 5-FU, CPT-11, o 5-FU y CPT-11; a una composicion farmaceutica que comprende AZD2171 y 5-FU, CPT-11, o 5-FU y CPT-11; a un producto de combinacion que comprende AZD2171 y 5-FU, CPT-11, o 5-FU y CPT-11, para utilizarse en un metodo de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un estuche terapeutico que comprende AZD2171 y 5-FU, CPT-11, o 4-FU y CPT-11; al uso de AZD2171 y 5-FU, CPT-11, o 5-FU y CPT-11, en la fabricacion de un medicamento para utilizarse en la produccion de un efecto anti-angiogenico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual opcionalmente se esta tratando con radiacion ionizante.

Description

variedad de procesos, incluyendo el desarrollo em brionario, el sanado de heridas, y varios com ponentes de la función reproductora femenina . La ang iogénesis indeseable o patológica se ha asociado eon estados de enfermedad que inc)uyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, aterom a , sarcom a de Kaposi, y hem ang iom a (Fan y colaboradores, 1 995 , Trends Pharmacol. Sci. 1 6:57-66; Folkman , 1 995, Nature Medicine 1 :27-31 ). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular tiene un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan- Bove y colaboradores, 1 993, Endocrinology 1 33:829-837; Senger y colaboradores, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento de las células endoteliales in vitro, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos , y básicos (aFGF y bFGF), y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular, en contraste con aquélla de los factores de crecimiento de fibroblastos, es relativamente específica hacia las células endoteliales. La evidencia reciente indica que el factor de crecimiento endotelial vascular es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman y colaboradores, 1 993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch y colaboradores, 1 995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 1 39-1 55), y de la permeabilidad vascular (Connolly y colaboradores, 1 989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonism o de la acción del factor de crecimiento endotelial vascular mediante el secuestro del factor de crecim iento endotelial vascu lar con anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecim iento tum oral (Kim y colaboradores, 1 993 , Nature 362:841 - 844). Las quinasas de tirosina receptoras (RTKs) son importantes en la transmisión de las señales bioqu ímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas transmembrana consisten característicamente en un dominio de enlace de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma con un dominio de quinasa de tirosina intracelular. El enlace del ligando con el receptor da como resultado el estímulo de la actividad de la quinasa de tirosina asociada con el receptor, que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina sobre tanto el receptor como otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado cuando menos 1 9 subfamilias de quinasas de tirosina receptoras distintas, definidas por la homolog ía de las secuencias de aminoácidos. U na de estas subfamilias está actualmente comprendida por el receptor de quinasa de tirosina tipo fms, Flt-1 (también referido como VEGFR-1 ), el receptor que contiene el dominio del inserto de quinasa, KDR (también referido como VEGFR-2 ó Flk-1 ) , y otro receptor de quinasa de tirosina tipo fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas q uinasas de tirosina receptoras relacionadas, Flí-1 y KDR, se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular con una alta afinidad (De Vries y colaboradores, 1992, Science 255:989-991; Terman y colaboradores, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). El enlace del factor de crecimiento endotelial vascular con estos receptores expresado en células heterólogas, se ha asociado con los cambios en el estado de fosforilación de tirosina de las proteínas celulares y de los flujos de calcio. El factor de crecimiento endotelial vascular es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de brote vascular mediante la inducción de la proliferación de las células endoteliales, la expresión y migración de proteasa, y la organización subsecuente de (as células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D. T., Science (Washington, DC), 246:1309-1312, 1989; Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A., y Charles, S. T., Microvasc. Res. 55:29-42, 1998; Peppér, M. S. Montesano, R., androita, S. J., Orci, L. y Vassalli, J. D., Enzyme Protein, 49:138-162, 1996). En adición, el factor de crecimiento endotelial vascular induce una permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H. F., Detmar, M., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L, y Senger, D. R. (Int. Arch. Allergy Immunol. 107:233-235, 1995; Bates, D. O., Heald, R. I., Curry, F. E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533-263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura hiper-permeable que es característica de la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la activación del KDR solamente es suficiente para promover todas las principales respuestas fenotípicas al factor de crecimiento endotelial vascular, incluyendo la proliferación, migración, y sobrevivencia de las células endoteliales, y la inducción de la permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G. Ziche, M., Lanz, C, Bütner, M., Rziha, H. J., y Dehio, C, EMBO J. 18:363-374, 1999; Zeng H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B. Zioncheck, T. F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276:3222-3230, 2001). Los derivados de quinazolina que son inhibidores de la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular se describen en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212. AZD2171 se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, y es el Ejemplo 240 en la misma. AZD2171 es 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-¡l)-propoxi)-qu¡nazolina: AZD2171 AZD21 71 m uestra u na excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC, que se describen en la Solicitud de Patente I nternacional Número WO 00/4721 2 (páginas 80-83) . Los valores IC50 del AZD2171 para la inhibición de las actividades de q uinasa de tirosina del KDR aislado (VEGFR-2) y de Flt-1 (VEGFR-1 ) en el ensayo enzimático fueron de <2 n y de 5 i 2 nM, respectivamente. AZD2171 inhibe la proliferación de células endoteliales estimulada por el factor de crecimiento endotelial vascular de una manera potente (valor IC50 de 0.4 +. 0.2 mM en el ensayo HUVEC), pero no inhibe la proliferación basal de células endoteliales apreciablemente a una concentración > 1 ,250 veces mayor (el valor IC50 es >500 nM). El crecimiento del xenoinjerto tumoral Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N úmero WO 00/4721 2 (página 83) fue inhibido por el 49 por ciento**, el 69 por ciento***, y el 91 por ciento***, en seguida de 28 d ías del tratamiento oral una vez al día con 1 .5, 3, y 6 miligramos/kilogramo/d ía de AZD2171 , respectivamente (P**<0.01 , P***<0.0001 ; prueba t de una cola). Se ha demostrado q ue AZD21 71 provoca una actividad anti-tumoral de amplio espectro en un número de modelos en seguida de su administración oral una vez al d ía. La Solicitud de Patente I nternacional Número PCT/G B2004/005359 describe la sal de maleato de AZD2171 , y declara que se puede aplicar la sal de maleato de AZD2171 como la única terapia, o se puede utilizar con una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Se da una lista de otras sustancias, incluyendo 5-fluoro-uracilo, irinotecano. En la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, se óeciara que los compuestos de la invención: "se pueden aplicar como la única terapia, o pueden involucrar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Este tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales del tratamiento". Entonces, la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 pasa a describir los ejemplos de este tratamiento conjunto, incluyendo cirugía, radioterapia, y diferentes tipos de agentes quimioterapéuticos, incluyendo 5-fIuoro-uracilo (5-FU) e irinotecano (CPT-1 ). En ninguna parte de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 hay una combinación específica de AZD2171 y CPT-11 y/o 5-FU sugerida. En ninguna parte de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212 menciona que el uso de cualquier compuesto de la invención en la misma con otros tratamientos, producirá efectos sorprendentemente benéficos. De una manera inesperada y sorprendente, ahora hemos descubierto que el compuesto particular AZD2171 utilizado en combinación con una selección particular de terapias de combinación, es decir, con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, produce efectos anti-angiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular significativamente mejores que cualquiera de: AZD2171; 5- FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 utilizados solos. De conformidad con un aspecto de la presente invención, AZD2171 utilizado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos contra el cáncer significativamente mejores que cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 utilizados solos. De conformidad con un aspecto de la presente invención, AZD2171 utilizado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, produce efectos, significativamente mejores sobre los tumores sólidos que cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 utilizados solos. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, AZD2171 utilizado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, produce efectos significativamente mejores en el cáncer colo-rectal que cualquiera de: AZD2171; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 utilizados solos. Los efectos contra el cáncer de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, efectos ánti-tumorales, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, y el índice de sobrevivencia. Los efectos anti-tumorales de un método de tratamiento de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibición del crecimiento tumoral, demora del crecimiento tumoral, regresión del tumor, encogimiento del tumor, mayor tiempo para que vuelva a crecer el tumor al cesar el tratamiento, y hace más lento el progreso de la enfermedad. Se espera que, cuando se administre un método de tratamiento de la presente invención a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite tratamiento para cáncer, con o sin un tumor sólido, este método de tratamiento producirá un efecto, medido, por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto anti-tumoral, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el . progreso de la enfermedad, y el índice de sobrevivencia. Los efectos contra el cáncer incluyen el tratamiento profiláctico así como el tratamiento de la enfermedad existente. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato .de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer color-rectal en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti- angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal úna cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, ó simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU, y CPT-11 pueden cada uno opcionalmente administrarse junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5- FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal en una animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer colo-rectal en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11; en donde AZD2171, 5-FU y CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CPT-11, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un producto de combinación que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, para utilizarse en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, sé proporciona un estuche terapéutico que comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) CPT-11 en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria; b) CPT-11 en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente, invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; c) CPT-11 en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un elemento de recipiente para contener las primera, segunda, y tercera formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU en una segunda forma de dosificación unitaria; c) CPT- 1 en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un elemento de recipiente para contener las primera, segunda, y tercera formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo, farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) CPT-11, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) CPT-11, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente, para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) CPT-11, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un elemento de recipiente para contener las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) 5-FU, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) CPT-11, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un elemento de recipiente para contener las primera, segunda, y tercera formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de; a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en. un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde el cáncer es un cáncer colo-rectal. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde el cáncer es un cáncer colo-rectal. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a. un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171 y el 5-FU se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171 y el 5-FU se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171 y el CPT-11 se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171 y el CPT-11 se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11, se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. Un tratamiento de combinación de la presente invención, como se define en la presente, se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia, o separada de los componentes individuales de este tratamiento. Un tratamiento de combinación, como se define en la presente, se puede aplicar como la única terapia, o puede involucrar cirugía o radioterapia o un agente quimioterapéutico adicional, en adición a un tratamiento de combinación de la invención. La cirugía puede comprender el paso de resección tumoral parcial o completa, antes, durante, o después de la administración del tratamiento de combinación con AZD2171 descrito en la presente. Otros agentes quimioterapéuticos para uso opcional con un tratamiento de combinación de la presente invención incluyen aquéllos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, la cual se incorpora a la presente como referencia. Esta quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agentes terapéuticos: (i) otros agentes anti-angiogénicos, incluyendo agentes de dirección vascular; (¡i) agentes citostáticos; (üi) modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón); (¡v) anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab); y (v) fármacos anti-proliferativos/anti-neoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica; y otras categorías de agentes son: (vi) terapias anti-sentido; (vii) planteamientos de terapia genética; y (ix) planteamientos de inmunoterapia. Los ejemplos particulares de los agentes quimioterapéuticos para utilizarse con un tratamiento de combinación de la presente invención son raltitrexed, etoposida, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, oxaliplatina, gemcitabina; y se espera que estas combinaciones sean particularmente útiles para el tratamiento de cáncer de pulmón, cabeza y cuello, colon, cerebro, tiroides, recto, esófago, estómago, cérvix, ovario, piel, mama, vejiga, y páncreas. La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU, y radiación ionizante, o de AZD2171, CPT-11, y radiación ionizante, o de AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos anti-tumorales, mayores que los que se logran con cualquiera de AZD2171, 5-FU, CPT-1, y radiación ionizante utilizados solos. La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU, y radiación ionizante, o de AZD2171, CPT-11, y radiación ionizante, o de AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos anti- tumorales, mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171 y 5-FU, mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171 y CPT-11, y mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171, 45-FU, y CPT-11. La administración de una combinación múltiple de AZD2171, 5-FU, y radiación ionizante, o de AZD2171, CPT-11, y radiación ionizante, o de AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante, puede producir efectos, tales como efectos anti-tumorales, mayores que los que se logran con la combinación de AZD2171 y radiación ionizante, mayores que se logran con la combinación de 5-FU y radiación ionizante, mayores que se logran con la combinación de CPT-11 y radiación ionizante, y mayores que los que se logran con la combinación de 5-FU, CPT-11, y radiación, ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5- FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con ¡a presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal. como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente . con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. De conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después,, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante. En particular, el cáncer que involucra un tumor sólido es un cáncer colo-rectal. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, . y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde él AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el 5-FU pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171 y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer que involucre un tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de CPT-11, y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante, en donde el AZD2171, el 5-FU, y el CPT-11 pueden cada uno administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, el animal de sangre caliente, tal como un ser humano, tiene cáncer colo-rectal.

De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se, proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la. presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo ' tratado con radiación ionizante.

De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéMticamente aceptable del mismo, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre callente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. En particular, el animal de sangre caliente, tal como un ser humano, tiene cáncer colo-rectal. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT- 1, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el CPT-11, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo la sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el CPT-11, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, el CPT-11, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento terapéutico de combinación, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de 5-FU, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de CPT-11, opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la administración de una cantidad efectiva de radiación ionizante, a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite dicho tratamiento terapéutico, en donde el AZD2171, el 5-FU, el CPT-11, y la radiación ionizante se pueden administrar de una manera simultánea, en secuencia, o por separado y en cualquier orden. Un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante, significa un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que es tratado con radiación ionizante antes, después, o al mismo tiempo que la administración de un medicamento o tratamiento de combinación que comprenda AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. Por ejemplo, esta radiación ionizante se puede dar al animal de sangre caliente, tal como un ser humano, dentro del período de una semana antes hasta una semana después de la administración de un medicamento o de un tratamiento de combinación que comprenda AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. Esto significa que el AZD2171, el 5-FU, el CPT-11, y la radiación ionizante se pueden administrar por separado o en secuencia en cualquier orden, o se pueden administrar de una manera simultánea. El animal de sangre caliente puede experimentar el efecto de cada uno del AZD2171, 5-FU, CTP-11, y radiación, de una manera simultánea. De conformidad con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de uno de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, o después de uno de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la radiación ionizante se administra antes de cualquiera de AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, o después de todo el AZD2171 y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11. De conformidad con un aspecto de la presente invención, el AZD2171 se administra a un animal de sangre caliente después de que se haya tratado al animal con radiación ionizante. Como se mencionó anteriormente, los tratamientos de combinación de la presente invención, es decir, AZD2171, opcionalmente con radiación ionizante, combinado con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, como se definen en la presente, son de interés por sus efectos anti-angiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. La angiogénesis y/o una mayor permeabilidad vascular, está presente en un gran número de estados de enfermedad, incluyendo cáncer (incluyendo leucemia, mieloma múltiple, y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, linfoedema, formación de cicatriz excesiva y adhesiones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retínales (incluyendo degeneración macular relacionada con la edad). Se espera que los tratamientos de combinación de la presente invención sean particularmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y sarcoma de Kaposi.

Los tratamientos de combinación de la presente invención se pueden emplear para tratar cáncer, en particular un cáncer que involucre un tumor sólido. En particular, se espera que los tratamientos de combinación de la invención hagan más lento convenientemente el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, cerebro, tiroides, mama, próstata, pulmones, y piel. De una manera más particular, se espera que estos tratamientos de combinación de la invención inhiban cualquier forma de cáncer asociado con el factor de crecimiento endotelial vascular, incluyendo leucemia, mieloma múltiple, y linfoma, y también, por ejemplo, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que estén asociados con el factor de crecimiento endotelial vascular, en especial los tumores que dependan de una manera significativa del factor de crecimiento endotelial vascular, para su crecimiento y extensión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, cerebro, tiroides, mama, próstata, pulmón, vulva, y piel. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se espera que estos tratamientos de combinación de la invención hagan más lento convenientemente el crecimiento de tumores primarios y secundarios (recurrentes) en el cáncer colo-rectal. En otro aspecto de la presente invención, se espera que el AZD2171, opcionalmente con radiación ionizante, y uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con el factor de crecimiento endotelial vascular, en especial los tumores que dependan de una manera significativa del factor de crecimiento endotelial vascular para su crecimiento y extensión. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea cuando menos equivalente a la adición de los efectos de cada uno de los componentes de este tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante utilizados solos. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea mayor que la adición de los efectos de cada uno de los componentes de este tratamiento utilizados solos, es decir, de cada uno de AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante utilizados solos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se espera que el efecto de un método de tratamiento de la presente invención sea un efecto sinérgico. De conformidad con la presente invención, un tratamiento de combinación se define por proporcionar un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, medido, por ejemplo, por el grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo para el progreso de la enfermedad, o el período de sobrevivencia, hasta aquél que se puede alcanzar con la dosificación de uno u otro de los componentes del tratamiento de combinación en su dosis convencional. Por ejemplo, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior al efecto que se puede alcanzar con AZD2171, 5-FU, CTP-11, 5-FU y CPT-11, o radiación ionizante utilizados solos. Además, el efecto del tratamiento de combinación es sinérgico si se obtiene un efecto benéfico en un grupo de pacientes que no responda (o que responda pobremente) al AZD2171, 5-FU, CPT-11, 5-FU y CPT-11, o radiación ionizante utilizados solos. En adición, el efecto del tratamiento de combinación se define por proporcionar un efecto sinérgico si uno de los componentes se dosifica en su dosis convencional, y los otros componentes se dosifican en una dosis reducida, y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por el grado de respuesta, la velocidad de respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, o el período de sobrevivencia, es equivalente al que se puede alcanzar con la dosificación de las cantidades convencionales de los componentes del tratamiento de combinación. En particular, se considera que está presente el sinergismo si se puede reducir la dosis convencional de AZD2171, 5-FU, CPT-11, 5-FU y CPT11, o radiación ionizante, sin detrimento de uno o más del grado de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo hasta el progreso de la enfermedad, y los datos de sobrevivencia, en particular sin detrimento para la duración de la respuesta, pero con menos efectos secundarios y/o menos problemáticos que aquéllos que se presentan cuando se utilizan las dosis convencionales de cada componente. Las composiciones descritas en la presente pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para administración nasal o administración mediante inhalación, por ejemplo como un polvo o solución, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), por ejemplo como una solución, suspensión, o emulsión estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema, para administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la vía de administración puede ser mediante inyección directa en el tumor, o mediante suministro regional, o mediante suministro local. En otras modalidades de la presente invención, el AZD2171 del tratamiento de combinación se puede suministrar endoscópicamente, . intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente, intravenosamente, subcutáneamente, intraperitonealmente, o intratumoralmente. De preferencia, el AZD2171 se administra oralmente. En general, las composiciones descritas en la presente se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan convenientemente en una forma de dosificación unitaria. AZD2171 normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 1 a 50 miligramos por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo, de aproximadamente 0.03 a 1.5 miligramos/kilogramo en un ser humano. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.01 a 1.5 miligramos/kilogramo, de preferencia de 0.03 a 0.5 miligramos/kilogramo, y ésta es normalmente una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta o cápsula, normalmente contendrá, por ejemplo, de 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. De preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 0.03 a 0.5 miligramos/kilogramo. CPT-11 también se conoce como irinotecano. CPT-11 se puede administrar de acuerdo con cualquier vía de administración y dosificación conocida. Por ejemplo, el CPT-11 se puede dosificar en 350 miligramos/metro cuadrado como una infusión intravenosa durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas. CPT-11 es un derivado semi-sintético de la camptotecina, y se metaboliza ¡n vivo hasta un metabolito activo SN-38. 5-FU es 5-fluoro-uracilo.5-FU se puede administrar de acuerdo con cualquier vía de administración y dosificación conocidas. Por ejemplo, el 5-FU se puede dar como una infusión intravenosa diaria de 15 miligramos/kilogramo, diluida en 500 mililitros de solución de de trosa al 5 por ciento, o 500 mililitros de solución de cloruro de sodio al 0.9 por ciento, dados mediante infusión intravenosa: a la velocidad de 40 gotas por minuto durante 4 horas; o se puede infundir durante 30 a 60 minutos; o como una infusión continua diaria durante 24 horas. Se recomienda que la dosis diaria de 5-FU no exceda de 1 gramo.5-FU normalmente se da diariamente en una de tres maneras hasta que se hayan dado de 12 a 15 gramos, y esto constituye un curso de 5-FU. Es una práctica usual dejar de 4 a 6 semanas entre los cursos de 5-FU. De una manera alternativa, el 5-FU se puede dosificar mediante inyección intravenosa en una dosis de 12 miligramos/kilogramo en 3 días consecutivos, seguida por 6 miligramos/kilogramo en los días 5, 7, y 9, es decir, en los 3 siguientes días alternados, seguida por una dosis de mantenimiento de 5 a 15 miligramos/kilogramo mediante inyección intravenosa una vez a la semana. De una manera alternativa, el 5-FU se puede dar mediante inyección intravenosa en una dosis de 15 miligramos/kilogramo una vez a la semana por la duración del tratamiento del paciente. El 5-FU también se puede dosificar intra-arterialmente como una perfusión regional en 5 a 7.5 miligramos/kilogramo mediante infusión continua de 24 horas. El 5-FU también se puede dosificar oralmente, en una dosis de 15 miligramos/kilogramo una vez a la semana, o en una dosis de 15 miligramos/kilogramo por 6 días sucesivos, seguidos por 15 miligramos/kilogramo una vez a la semana. El 5-FU comúnmente se administra con leucovorina. Para evitar dudas, los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de 5-FU cuando se da con o sin leucovorina. La leucovorina se puede administrar de acuerdo con cualquier vía de administración y dosificación conocida. Por ejemplo, la leucovorina se puede administrar oralmente. Cuando se utiliza en combinación con el 5-FU, la leucovorina convenientemente se administra como leucovorina de calcio, y se da intravenosamente. Por ejemplo, la leucovorina de calcio se puede dar en una dosis de 200 miligramos/metro cuadrado mediante inyección intravenosa lenta, seguida inmediatannente por 5-FU en una dosis inicial de 370 miligramos/metro cuadrado mediante inyección intravenosa. La inyección de leucovorina no se debe dar más rápidamente que durante 3 a 5 minutos, debido al contenido de calcio de la solución. Este tratamiento se repite diariamente durante 5 días consecutivos. Se pueden dar cursos subsecuentes después de un intervalo sin tratamiento de 21 a 28 días. De una manera alternativa, se puede emplear el siguiente régimen: leucovorina en 500 miligramos/metro cuadrado dados mediante infusión de 2 horas cada semana durante seis semanas, con 5-FU en 500 miligramos/metro cuadrado dados como un bolo intravenoso a la mitad del período de seis semanas. De una forma alternativa, se puede emplear el siguiente régimen: leucovorina en 200 miligramos/metro cuadrado dados mediante infusión intravenosa de 2 horas, seguida por 5-FU en 400 miligramos/metro cuadrado en bolo intravenoso, seguido por 5-FU en 600 miligramos/metro cuadrado dado mediante infusión intravenosa de 22 horas, y repetido durante 2 días consecutivos. El ciclo se repite cada dos semanas. De una manera alternativa, el 5-FU se puede administrar oralmente como capecitabina (Xeloda R), tegafur, o TS-1, la capecitabina es un carbamato de fluoro-pirimidina relativamente no citotóxico que funciona como un precursor oralmente administrado del 5-FU. La capecitabina se puede administrar de acuerdo con cualquier dosificación conocida. Por ejemplo, se puede dar una dosis de 1,250 miligramos/metro cuadrado oralmente dos veces al día (equivalente a una dosis diaria de 2,500 miligramos/metro cuadrado) durante 14 días, seguidos por un período de descanso de 7 días. Los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de 5-FU cuando se da en cualquier forma (incluyendo las formas de profármaco y precursor que se convierten hasta 5-FU sistémicamente o adentro del tumor), cuando se administra por cualquier vía, y cuando se da con o sin leucovorina. Los tratamientos de combinación de la presente invención incluyen el uso de CPT-1 ó SN-38 cuando se da en cualquier forma (incluyendo las formas de fármaco y precursor que se convierten hasta SN-38 sistémicamente o adentro del tumor, e incluyendo las formulaciones liposomales), cuando se administra por cualquier vía.

La radioterapia se puede administrar de acuerdo con las prácticas conocidas en la radioterapia clínica. Las dosificaciones de radiación ionizante serán aquéllas conocidas para utilizarse en radioterapia clínica. La terapia de radiación utilizada incluirá, por ejemplo, el uso de rayos-?, rayos-X, y/o el suministro directo de radiación desde los radioisótopos. También se incluyen otras formas de factores que dañan el ADN en la presente invención, tales como microondas e irradiación ultravioleta. Por ejemplo, los rayos-X se pueden dosificar en dosis diarias de 1.8 a 2.0 Gy, 5 días a la semana durante 5 a 6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada total estará en el intervalo de 45 a 60 Gy. Se pueden administrar dosis individuales mayores, por ejemplo de 5 a 10 Gy como parte de un curso de radioterapia. Las dosis individuales se pueden administrar intraoperativamente. Se puede utilizar la radioterapia hiper-fraccionada, en donde se administran pequeñas dosis de rayos-X regularmente durante un período de tiempo, por ejemplo 0.1 Gy por hora durante un número de días. Los intervalos de dosificación para los radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la vida media del isótopo, de la concentración y tipo de radiación emitida, y de la absorción por parte de las células. El tamaño de la dosis de cada terapia que se requiera para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente se variará dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración, y de la severidad de la enfermedad que se esté tratando. De conformidad con lo anterior, la dosificación óptima puede ser determinada por el practicante que esté tratando a cualquier paciente particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis anteriormente mencionadas de (os componentes de los tratamientos de combinación, con el objeto de reducir la toxicidad. Los tratamientos de combinación de la presente invención comprenden: AZD2171 y 5-FU; AZD2171 y CPT-11; AZD2171, 5-FU y CPT-11; AZD2171, 5-FU y radiación ionizante; AZD2171, CPT-11 y radiación ionizante; AZD2171, 5-FU, CPT-11, y radiación ionizante. Los agentes de los mismos se pueden administrar por separado o en secuencia en cualquier orden, o se pueden administrar de una manera simultánea.

La presente invención comprende combinaciones de 5-FU ó CPT-11 ó 5-FU y CPT-11 con AZD2171 ó con una sal de AZD2171. Una sal particular es una sal de maleato de AZD2171. En particular, la presente invención se refiere a combinaciones de 5-FU, CPT-11, y 5-FU y CPT-11, con una forma de la base libre de AZD2171. Las sales de AZD2171 para utilizarse en las composiciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción del AZD2171 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de adición de ácido.. Estas sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionen los aniones farmacéuticamente aceptables, tales como haluros de hidrógeno, o el ácido sulfúrico o fosfórico, o el ácido trifluoro^ acético, cítrico, o maleico. En adición, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Estas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, y una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio. El AZD2171 se puede sintetizar de acuerdo con los procesos descritos en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional Número WO 00/47212, en particular aquéllas descritas en el Ejemplo 240 de la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional La sal de m aleato de AZD21 71 se puede sintetizar de acuerdo con los procesos descritos en la Solicitud de Patente I nternacional N o. P CT/G B2004/0005359. Se pueden em plear las siguientes pruebas para demostrar la actividad del AZD21 71 en com binación con 5-FU y CPT-1 . Xenoiníertos de tum or de colon LS-1 74T hum ano en ratones sin pelo Se inyectaron subcutáneamente (s.c.) 1 07 células tumorales LS-174T en los flancos de ratones atímicos (genotipo nu/nu, suizo). Cuando los tumores alcanzaron un volumen de 1 00 a 200 mil ímetros cúbicos (1 0 días después del injerto) , los ratones se seleccionaron aleatoriamente en grupos (15 por grupo), y se inició el tratamiento. (a) 5-FU + AZD2171 , • El grupo de control (Grupo 1 ) recibió una administración oral (p.o.) diaria de vehículo de AZD2171 durante 14 días consecutivos (días 0-13). • Para el Grupo 2, el tratamiento consistió en una administración oral diaria de AZD21 71 solo en 3 miligramos/kilogramo/- administración durante 14 d ías consecutivos (días 0-13). AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1 por ciento (es decir, una solución al 1 por ciento (volumen/volumen) de mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) en agua desionizada). • Para el Grupo 3, el tratamiento consistió en una administración oral diaria de AZD2171 solo en 1 .5 miligramos/kilogramo/- administración durante 14 d ías consecutivos (d ías 0-13) . AZD2171 se preparó com o una suspensión en polisorbato 80 al 1 por ciento (es decir, una solución al 1 por ciento (volumen/volum en) de m ono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) en ag ua desionizada) . • El Grupo 4 recibió una administración oral diaria de AZD2171 en 3 miligramos/kilogramo/administración durante 14 d ías consecutivos (d ías 0-1 3) , combinado con dos inyecciones intravenosas de 5-FU en 5 miligramos/kilogramo/inyección, en los días 0 y 7. • El Grupo 5 recibió una administración oral diaria de AZD21 71 en 1 .5 miligramos/kilogramo/administración durante 14 días consecutivos (d ías 0-1 3), combinado con dos inyecciones intravenosas de 5-FU en 50 miligramos/kilogramo/inyección , en los días 0 y 7. • El Grupo 6 recibió dos inyecciones intravenosas de 5-FU en 50 miligramos/kilogramo/inyección, en los días 0 y 7. El volumen de administración de AZD2171 fue de 1 0.0 mililitros/kilogramo (200 microiitros para un ratón de 20 gramos) . El volumen de inyección de 5-FU fue de 10.0 mililitros/kilogramo (200 microiitros para un ratón de 20 gramos). En los días en que los animales recibieron tanto AZD21 71 como 5-FU , el 5-FU se administró 2 horas después de la dosificación oral de AZD2171 .

Dosis de Días de No. de fármacos Vía de No. de intervalo Tratatrata- Grupo combinados administratrataentre mientos miento/- (mg base/kg/- ción mientos tratamiendía iny.) tos (días) 1 Vehículo 0.0 p.o. 14 p.o. 1 p.o. 1 de AZD2171 2 AZD2171 3 p.o. 14 p.o. 1 p.o. 1 3 AZD2171 1.5 p.o. 14 p.o. 1 p.o. 1 4 AZD2171 3 para p.o. para 14 p.o. 1 p.o. 1 para p.o. +5-FU AZD2171 AZD2171 2 i.v. 1 i.v. 7 para i.v. 50 para 5-FU i.v. para 5-FU 5 AZD2171 1.5 para p.o. para 14 p.o. 1 p.o. 1 para p.o. +5-FU AZD2171 AZD2171 2 i.v. 1 i.v. 7 para i.v. 50 para 5-FU i.v. para 5-FU 6 5-FU 50 i. . 2 i.v. 1 i.v. 7 Se eval uaron los volúmenes tumorales (mil ímetros cú bicos) cuando menos dos veces a las semana mediante medición con cali bre Vernier bilateral , y tomando la long itud como el diá metro más l argo a través del tumor, y la anchura como la perpendicular correspondiente, calculado uti lizando la fórmula (p/6) x (long itud x anchura) x la ra íz cuadrada de (longitud x anchura). La inhibición del crecimiento desde el principio del tratam iento se evaluó mediante una comparación de las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control y tratados. Adicionalmente, se evalúan los efectos del tratamiento de combinación mediante la comparación del crecimiento tumoral en el grupo de animales que recibieron 5-FU más AZD2171, con el crecimiento tumoral en los grupos de los animales que recibieron la terapia del agente individual solo. Los datos para los estudios de combinación para AZD2171 y 5-FU, en donde AZD2171 se dosificó entre 3 ó en 1.5 miligramos/kilogramo, se muestran en las Figuras 1 y 2. El significado estadístico se evaluó utilizando una prueba-t de dos muestras y de una cola. La combinación de 5-FU con AZD2171 dosificado en 3 miligramos/kilogramo, produjo una inhibición del crecimiento tumoral significativamente mayor que el 5-FU solo ó el AZD2171 solo (Figura 1). La inhibición del crecimiento tumoral producida por la combinación de los agentes AZD2171 y 5-FU, fue todavía mayor que aquélla producida por cualquier agente solo, cuando se redujo la dosis de AZD2171 hasta 1.5 miligramos/kilogramo (Figura 2). • El grupo de control (Grupo 1) recibió una administración oral (p.o.) diaria de vehículo de AZD2171 durante 14 días consecutivos (días 0-13). • Para el Grupo 2, el tratamiento consistió en una administración oral diaria de AZD2171 solo en 3 miligramos/kilogramo/- administración durante 14 días consecutivos (días 0-13). AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1 por ciento (es decir, u na solución al 1 por ciento (volumen/volumen) de m ono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) en agua desionizad a) . • Para el Grupo 3, el tratamiento consistió en una administración oral diaria de AZD2171 solo en 1.5 miligramos/kilogramo/- administración durante 14 d ías consecutivos (días 0-13). AZD2171 se preparó como una suspensión en polisorbato 80 al 1 por ciento (es decir, una solución al 1 por ciento (volumen/volumen) de mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20) en agua desionizada). • El Grupo 4 recibió una administración oral diaria de AZD2171 en 3 miligramos/kilogramo/administración durante 14 días consecutivos (días 0-13), combinado con dos inyecciones intravenosas de CPT-1 1 en 25 miligramos/kilogramo/inyección, en los d ías 0 y 7. • El Grupo 5 recibió una administración oral diaria de AZD2171 en 1 .5 miligramos/kilogramo/administración durante 14 d ías consecutivos (d ías 0-13), combinado con dos inyecciones intravenosas de CPT- 1 1 en 25 miligramos/kilogramo/inyección, en los d ías 0 y 7. • El Grupo 6 recibió dos inyecciones intravenosas de CPT-1 1 en 25 miligramos/kilogramo/inyección, en los días 0 y 7. El volumen de administración de AZD2171 fue de 1 0.0 mililitros/kilogramo (200 microlitros para un ratón de 20 gramos). El volumen de inyección de CPT-1 1 fue de 10.0 mililitros/kilogramo (200 microlitros para un ratón de 20 gramos). En los días en que los animales recibieron tanto AZD2171 como CPT-11, el CPT-11 se administró 2 horas después de la dosificación oral de AZD2171.

Los volúmenes tumorales (milímetros cúbicos) se evaluaron cuando menos dos veces a las semana mediante medición con calibre Vernier bilateral, y tom ando la longitud como el diámetro m ás largo a través del tum or, y la anchura com o la perpendicular correspondiente, calculado utilizando la fórm ula (p/6) x (longitud x anchura) x la raíz cuadrada de (longitud x anchura) . La inhibición del crecimiento desde el principio del tratamiento se evaluó mediante una comparación de las diferencias en el volumen del tumor entre los grupos de control y tratados. Adicionalmente, se evalúan los efectos del tratamiento de combinación mediante la comparación del crecimiento tumoral en el grupo de animales que recibieron CPT-1 1 más AZD2171 , con el crecimiento tumoral en los grupos de los animales que recibieron la terapia del agente individual solo. Los datos para los estudios de combinación para AZD2171 y CPT-1 1 , en donde AZD2171 se dosificó entre 3 ó en 1 .5 miligramos/kilogramo, se muestran en las Figuras 3 y 4. El significado estad ístico se evaluó utilizando una prueba-t de dos muestras y de una cola. La combinación de CPT-1 1 con AZD2171 dosificado en 3 miligramos/kilogramo o en 1 .5 miligramos/kilogramo, produjo una inhibición del crecimiento tumoral significativamente mayor que CPT-1 1 solo ó que AZD2171 solo (Figuras 3 y 4) . Se puede emplear un experimento análogo para investigar en la combinación de .AZD2171 , 5-FU , y CPT-1 1 en este modelo animal. Se puede emplear un experimento análogo para investigar en la combinación de AZD2171 , 5-FU , CPT-1 1 , y radiación ionizante, en este modelo animal .

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y . c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

3. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y uno de: a) 5-FU; b) CPT-1 ; y c) 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

4. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

5. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

6. El uso de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto contra el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que esté siendo tratado con radiación ionizante.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5, y 6, en donde el cáncer es cáncer colo-rectal.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el AZD2171 está en una forma de la base libre.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y 5-FU, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica, la cual comprende AZD2171 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica, la cual, comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un estuche terapéutico, el cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU.

13. Un estuche terapéutico, el cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y CPT-11.

14. Un estuche terapéutico, el cual comprende AZD2171 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 5-FU y CPT-11.

15. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o de una manera simultánea con una cantidad efectiva de uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11.

16. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de AZD2171, o üna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, excluyendo una sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT- ; y antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de radiación ionizante.

17. Un método de acuerdo con la reivindicación 15 ó con la reivindicación 16, en donde el AZD2171 está en la forma de la base libre.

18. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal . de sangre caliente, tal como un ser humano, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de sal de maleato de AZD2171, antes, después, o simultáneamente con una cantidad efectiva de 5-FU y CPT-11. 19.. El uso de la sal de maleato de AZD2171 y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-angiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.