MXPA06009363A

MXPA06009363A - Fructosaamina 3 cinasa y la formacion de colageno y elastina.

Info

Publication number: MXPA06009363A
Application number: MXPA06009363A
Authority: MX
Inventors: Francis Kappler; Annette Tobia; Michael L Schwartz
Original assignee: Dynamis Therapeutics Inc
Priority date: 2004-02-17
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2007-01-26
Also published as: KR20070004730A; AU2005214971A1; EP1753861A2; WO2005079463A2; EP1753861A4; WO2005079463A3; JP2007523908A; US20070065443A1; CA2557837A1

Abstract

La invencion describe el descubrimiento que los niveles de colageno y elastina se pueden modular cambiando el flujo a traves de la trayectoria de amadori y que complejos y compuestos que contienen cobre inhiben la enzima fructosaamina-3-cinasa.

Description

FRUCTOSAAM1NA 3 CINASA Y LA FORMACIÓN DE COLÁGENO Y ELASTINA La flexibilidad y extensibilidad del tejido han sido requerimientos esenciales en la evolución de organismos multicelulares. Las fibras de colágeno y elásticas son los componentes principales de la matriz extracelular insoluble (ECM) que dota a los tejidos conectivos con resistencia a la tracción y elasticidad, permitiendo la deformabilidad de largo intervalo y retroceso pasivo sin entrada de energía. Estas propiedades son críticas para la función de las arterias, las cuales sufren ciclos repetidos de extensión y retroceso, y para los pulmones, piel y todos los otros tejidos conectivos dinámicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los colágenos son glicoproteínas extracelulares insolubles que se encuentran en todos los animales y son las proteínas más abundantes en el cuerpo humano. Existen componentes estructurales esenciales de todos los tejidos conectivos, tales como cartílago, hueso, tendones, ligamentos, fascia y piel. Los colágenos son centralmente involucrados en la formación de redes fibrilares y microfibrilares de la matriz extracelular, membranas de basamento así como también otras estructuras de la matriz extracelular (Gelse, K. et al., 2003, Adv Drug Deliv Rev 55:1531-46).. Los colágenos son las proteínas principales responsables de la integridad estructural de los vertebrados y muchos otros organismos multicelulares. En tejidos como piel, tendones, hueso y cartílago, los fibrilos de colágeno proporcionan resistencia a tensión por tracción. Dependiendo del tejido, los fibrilos se arreglan con diferentes arquitecturas suprafibrilares y con diámetros hasta 500 nm. Los fibrilos de diámetro pequeño se encuentran en cartílago y también en la córnea, donde en la última el arreglo altamente ordenado de los fibrilos dentro de las láminas ortogonales es esencial para la transparencia óptica. Todos los colágenos fibrilares son sintetizados y secretados en la matriz extracelular en la forma de precursores solubles llamados procolágenos. Los colágenos formadores de fibrilo (tipo I, II, III, V y XI) dan razón de solamente 5 de más de 20 diferentes tipos genéticos de colágeno en humanos. Todos los colágenos son proteínas modulares que consisten de tres cadenas de polipéptido con al menos un estiramiento de triple hélice. De los colágenos encontrados en humanos, los tipos l-IV son los más abundantes. El tipo I es el componente jefe de tendones, ligamentos, y hueso. El colágeno tipo II representa más de 50% de la proteína en el cartílago. También se usa para construir la notocorda de embriones vertebrados. El tipo III fortalece las paredes de estructuras huecas como arterías, el intestino, y el útero. El tipo IV forma la lámina basal de epitelios la cual frecuentemente es llamada la membrana de basamento. Una red de colágeno tipo IV proporciona el filtro de capilares sanguíneos y glomérulos renales. Los otros 15 tipos son probablemente igualmente importantes pero son mucho menos abundantes. La unidad de colágeno básica es un polipéptido que consiste de la secuencia de repetición (glicina (Gly) - X - Y)n, donde X es frecuentemente prolina (Pro) y Y es frecuentemente hidroxiprolina (prolina a la cual un grupo - OH se adiciona después de la síntesis del polipéptido). Para formar la estructura secundaria y terciaria, la molécula se enrosca en una hélice alargada a la izquierda. Cuando se sintetiza, los N- y C-término del polipéptido tienen dominios globulares, los cuales mantienen la molécula soluble. Cuando pasan a través del retículo endoplásmico (ER) y aparato de Golgi, las moléculas son glicosiladas, y los grupos hidroxilo se adicionan para producir el aminoácido "Y". Los enlaces de disulfuro de cadena intermedia covalentemente enlazan tres cadenas y las tres moléculas retorcidas conjuntamente para formar una triple hélice. Cuando la triple hélice se secreta de la célula, usualmente por un fibroblasto, los extremos globulares se escinden. Las moléculas insolubles lineales resultantes se juntan en las fibras de colágeno. Se juntan en una configuración escalonada que ocasiona las estrías vistas en los micrógrafos electrónicos. Los colágenos tipo IV son una excepción debido a que forman una red antes que fibras estriadas. En algunos colágenos (por ejemplo, tipo II), las tres moléculas son idénticas (el producto de un gen único). En otros colágenos (por ejemplo, tipo I), dos polipéptidos de una clase (producto de gen) se juntan con un segundo polipéptido, bastante similar, que es el producto de un segundo gen. En la piel, la capas de dermis está compuesta grandemente de haces de colágeno que corren horizontalmente, los cuales son en un material gelatinoso llamado la sustancia base. El colágeno es el componente principal de la dermis constituyendo 75% del peso seco. Más de 70% es colágeno tipo I y 15% es colágeno tipo III. El tamaño y arreglo de las fibras de colágeno distingue dos regiones dérmicas en la piel de adulto. La dermis papilar, la cual se entrelaza con la epidermis es un área bien vascularizada compuesta principalmente de colágeno tipo III, también conocida como reticulin. Las fibras de colágeno son estrechas, cortas, escasamente entretejidas, aleatoriamente orientadas e incrustadas dentro de la sustancia base. La dermis reticular está compuesta principalmente de colágeno tipo I, con fibras de colágeno que son más amplias y herméticamente empacadas conjuntamente en haces grandes, amplios y ondulados. Estos haces son escasamente entretejidos, arreglados en paralelo con la superficie de la piel y también se incrustan en la sustancia base (Lavker et al., 1987, J. Invest. Dermatol. 88:44-51). El proceso de envejecimiento natural desminuye la síntesis de colágeno e incrementa la expresión de metaloproteinasas de matriz, mientras que el foto envejecimiento resulta en un incremento de la síntesis de colágeno y una cantidad mayor correspondiente de matriz. (Chung et al., 2001 , J. Inest. Dermatol. 117:1218-24). También se ha discutido que la síntesis de colágeno tipo I disminuye con la edad en la piel del párpado (DeBacker et al., 1998, Ophtal. Plast. Reconstr. Surg. 14:13-16). Colectivamente, los procedimientos de envejecimiento, si son intrínsecos o extrínsecos, tienen tanto efectos cuantitativos como cualitativos en fibras de colágeno y elásticas en la piel (El-Domyati et al., 2002, Exp. Dermatol. 11 :398-405). La piel protegida contra el sol envejecida naturalmente y la piel foto envejecida comparten características moleculares importantes que incluyen daño del tejido conectivo, niveles de metaloproteinasa de matriz elevados, y producción de colágeno reducida. (Varani et al., 2000, J. Invest. Dermatol. 114:480-6). Aunque el colágeno tipo IV es un componente de membrana de basamento y se deteriora con el envejecimiento, el espesor total de esta membrana incrementa, lo cual sugiere una reducción en la renovación de tejido (Vázquez et al., 1996, Maturitas 25:209-15). La dermabrasión superficial clínicamente mejora la piel foto envejecida, y este mejoramiento se correlaciona fuertemente con la expresión de gen de colágeno I incrementada (Nelson et al., 1994, Arch. Dermatol. 130:1136-42). El envejecimiento involucra los cambios dérmicos tales como daño a las fibras de colágeno y elásticas originando así fibras gruesas, enredadas, y degradadas no funcionales. La reticulación de colágeno es influenciada por muchos factores y la configuración de reticulación, por lo tanto, puede reflejar el estado estructural de los fibrilos de colágeno. Las reticulaciones intermoleculares de colágeno son estables y esenciales para la estabilidad y resistencia a la tracción. Con la edad, la rigidez de la piel incrementa, concomitantemente con un incremento en reticulaciones de colágeno. Las reticulaciones divalentes son convertidas en reticulaciones trivalentes maduras, por ejemplo, de histidinohidroxilisinonorleucina. Dos mecanismos están involucrados: un procedimiento de maduración controlado por enzima y una glicosilación no enzimática, la reacción de Maillard, que conduce a reticulaciones en proteínas tales como entre arginina y lisina en colágeno. Tal como se puede ver con la edad y en diabetes mellitus. Sin embargo, los estudios de auto fluorescencia han mostrado que UVR reduce las reticulaciones de colágeno. Los cambios relacionados con la exposición a UVR crónica pueden ser debido a la pérdida de colágeno, el cual es compensado ya sea por el material elastótico que es compacto y uniforme o por una mezcla de agua y sustancia base (de Rigal et al., 1989, J. Invest. Dermatol. 93:621-5). Los cambios en la composición de colágeno también pueden jugar un papel. De conformidad con esto se ha mostrado que la proporción de colágeno tipo III se incrementa en la piel foto-dañada (Plastow et al., 1987, J. Invest. Dermatol. 88:145-8). La producción anormal de colágeno así como mutaciones en el gen de colágeno puede resultar en varias enfermedades. El colágeno tipo VI parece estar relacionado con un problema de ojos muy común conocido como enfermedad macular relacionada con la edad (AMD). La AMD es una enfermedad que afecta la mácula, y mancha la visión central aguda necesaria para actividades tales como lectura, costura, y manejo. Es poco conocido acerca de la patogénesis de esta condición, pero los depósitos en la membrana de Bruch e inmediatamente debajo del epitelio de pigmento retinal son descubrimientos asociados con esta enfermedad. Dos tipos de montaje están presentes: uno que exhibe bandas dobles transversales de densidad de proteína que son 30 nm aparte y repetidas axialmente cada aproximadamente 100 nm; el otro con bandas dobles transversales de densidad de proteína, 30 nm aparte y que se repiten axialmente cada aproximadamente 50 nm. (Knupp et al., 2002, J. Struct. Biol. 137:31-40). La AMD comparte muchas características clínicas y patológicas con distrofia de fondo de Sorsby (SFD), una enfermedad dominante autosómica, que es asociada con las mutaciones en el inhibidor de tejido de gen de metaloproteinasa-2 (TIMP-3). La osteoartritis es una enfermedad crónica caracterizada por destrucción progresiva de cartílago articular y hueso subcartilaginoso y reacción sinovial. La osteoartritis y enfermedad de disco intervertebral son los trastornos musculoesqueléticos más comunes. Aunque se asocian con un número de factores de riesgo, los resultados recientes sugieren que los factores genéticos pueden jugar un papel principal en su patogénesis. Tanto el cartílago hialino como disco intervertebral contienen relativamente pocas células pero una abundante matriz extracelular. Puesto que la osteoartritis y enfermedad de disco son caracterizadas por la degeneración de cartílago hialino y disco intervertebral, estos factores genéticos pueden incluir genes que codifican las proteínas de tejido conectivo tales como colágenos. Los colágenos de cartílago (colágenos II, IX y XI) se encuentran en cartílago hialino y disco intervertebral. El colágeno II es la proteína más abundante en cartílago hialino, con la estructura interior de un disco intervertebral, el núcleo pulposo, que contiene 20% de su peso seco como colágeno II. Los colágenos IX y XI son componentes cuantitativamente menores en el cartílago hialino y disco intervertebral. Además del núcleo pulposo, el colágeno IX también se encuentra en la capa externa del disco, la fibrosis anular. El colágeno II, conjuntamente con los colágenos IX y XI, forma una estructura fuerte de fibrilos con una resistencia a la tracción comparable con aquella del acero. Los colágenos II y XI pertenecen al grupo de colágenos formadores de fibrilo. Las mutaciones en el colágeno II tienen fenotipos relativamente severos y pueden resultar en un espectro de enfermedades que varían de condrodisplasias a osteoartritis. Este descubrimiento más probablemente refleja la importancia del colágeno II en el desarrollo y soporte mecánico del tejido (Ala-Kokko et al., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 87:6565-8). (Kotaniemi et al., 2003, Clin. Exp. Rheumatol. 21 :95-8). La matriz de colágeno miocardial consiste de una red de colágeno fibrilar la cual es íntimamente conectada a los miocitos. Los colágenos fibrilares tipos I y III son los componentes principales de la matriz de colágeno miocardial. Residen en paralelo con los miocitos, y tienen una apariencia ondulada, tensa o enrollada. Se ha encontrado que el colágeno tipo I representa casi 80% de la proteína de colágeno total, mientras que el colágeno tipo III está presente en proporciones menores (aproximadamente I I %). Los fibroblastos cardíacos son la fuente celular de colágeno fibrilar, con miocitos cardiacos que expresan solamente ARNm para colágeno tipo IV. Los colágenos tipo I y III exhiben una alta resistencia a la tracción la cual juega un papel importante en el comportamiento del ventrículo durante el ciclo cardiaco. La concentración de colágeno y la reticulación intermolecular del colágeno incrementan con la edad. Las mediciones del contenido de colágeno en tejido miocardial sugieren que es las fibras de colágeno tipo I que incrementan en número y espesor con la edad. Al mismo tiempo, las observaciones microscópicas electrónicas han mostrado un incremento en el número de fibrilos de colágeno con un diámetro grande en el corazón envejecido. El mecanismo responsable de la fibrosis miocardial en el miocardio senescente no es claro. La deposición de colágeno en el miocardio podrá ser debido a la regulación de la biosíntesis de colágeno a niveles pre-traslacionales. Es posible que los elementos reguladores involucrados en este procedimiento son factores de crecimiento tales como TGF-beta 1 y hormonas y neurotransmisores. Los detalles de los mecanismos reguladores que pueden llegar a estar en juego durante el envejecimiento se pueden aclarar por investigaciones adicionales. La acumulación de colágeno dentro del miocardio incrementa la rigidez muscular. La función miocardial es afectada por este procedimiento; esto usualmente es reflejado por la relajación incompleta durante el llenado diastólico temprano, y probablemente responden a la disminución del acatamiento diastólico ventricular izquierdo temprano (de Souza, 2002, Biogerontology 3:325-35). La acumulación de tejido fibroso es una característica integral de la remodelación estructural adversa del tejido cardiaco vista con la enfermedad de corazón hipertensivo. (López et al., 2001 , Circulation 104:286-91 ). El envejecimiento y diabetes mellitus (DM) ambos afectan la estructura y función del miocardio, resultando en colágeno incrementado en el corazón y función cardiaca reducida. Como parte de este procedimiento, la hiperglicemia es un estímulo para la producción de productos finales de glicación avanzada (AGEs), la cual modifica covalentemente las proteínas y deteriora la función celular (Liu et al., 2003, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 285:2587-91 ). Los niveles de colágeno son alterados como un resultado de los procedimientos inflamatorios. Para investigar las propiedades del colágeno en tejido crónicamente inflamado, el colágeno de la piel de la oreja de ratones con dermatitis por contacto crónica se aisla y examina para sus características bioquímicas que regulan la secreción de metaloproteinasa 2 de matriz y otras enzimas que degradan el colágeno de células endoteliales y fibroblastos. El colágeno en la piel con dermatitis por contacto crónica está comprendido de 60% colágeno tipo I y 40% colágeno tipo III, de los cuales el último es mayor que el contenido en la piel de control. La actividad de degradación de colágeno secretada de los fibroblastos también se sobre-regula cuando las células están en contacto con el colágeno de piel crónicamente inflamada. Estos resultados sugieren que el colágeno en tejido crónicamente inflamado tiene funciones y características bioquímicas alteradas, las cuales pueden afectar la patogénesis de enfermedad de la piel crónica (Hirota et al., 2003, J. Invest. Dermatol. 121 :1317-25).

La reticulación del colágeno tipo I y tipo IV por irradiación UV también se observa. Los análisis de aminoácido revelaron que los residuos Try en ambos tipos de colágenos disminuyeron por irradiación, y las pérdidas de los residuos His y Met también se observaron en el colágeno tipo IV. Estas pérdidas de colágeno tipo IV pueden ser debido a la degradación de Trp, la cual está presente en colágeno tipo IV y disminuye dramáticamente durante la irradiación UV (Kato et al., 1995, Photochem. Photobiol. 61 :367-72). Otra enfermedad relacionada con la anormalidad del colágeno es fibrosis endomiocardial. Esta es una forma distinta de la enfermedad del corazón que conduce a llenado ventricular restrictivo e insuficiencia cardiaca. La enfermedad se caracteriza por un espesamiento marcado del endocardio debido a la deposición de tejido fibroso denso compuesto de haces de colágeno ondulados. (Radhakumary et al., 2001 , Indian Heart J. 53:486-9). La fibrosis pulmonar es un trastorno que origina una alta proporción de mortalidad para la cual las opciones terapéuticas son limitadas. Por lo tanto, el efecto de halofuginona, un nuevo inhibidor de síntesis de colágeno tipo I, en fibrosis pulmonar inducida por bleomicina se estudia en ratas. La halofuginona es un potente inhibidor in vivo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, y que se puede usar potencialmente como un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de esta disfunción (Nagler et al., 1996, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154:1082-6). Otra enfermedad, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), es una inflamación de los pulmones la cual llega a ser rígida y fibrosa y no puede intercambiar oxígeno.

(Deheinzelin et al., 1997, Chest 112:184-8). El desarrollo de alta miopía es asociado con acumulación de colágeno escleral reducida, aclareo escleral, y pérdida de tejido escleral, tanto en modelos humanos como animales. El diámetro de fibrilo de colágeno reducido también se observa en la esclerótica de los ojos con alta miopía. Se encontró que la mayoría de los colágenos investigados se expresan en la esclerótica, con 11 subtipos siendo identificados. La expresión de ARNm de colágeno tipo I se redujo en la esclerótica de ojos miópicos, sin embargo, la expresión de colágeno tipo III y tipo V estuvo sin cambio con relación al control, resultando en un incremento neto en la relación de expresión de colágeno tipo 11 I/tipo I y colágeno tipo V/tipo I. Estos resultados muestran que la acumulación de colágeno escleral reducida en ojos miópicos es un resultado tanto de la síntesis de colágeno disminuida como de la degradación de colágeno acelerada. Además, los cambios en la síntesis de colágeno se impulsan por la producción reducida de colágeno tipo I. Los incrementos de corto plazo de la relación de colágeno tipo 11 I/tipo I nuevamente sintetizado y tipo V/tipo I probablemente serán importantes en el incremento de frecuencia de fibrilos de colágeno escleral de diámetro pequeño observados en alta miopía y pueden ser importantes en el desarrollo subsiguiente de estafiloma posterior en humanos con miopía patológica (Gentle et al., 2003, J. Biol. Chem. 278:16587-94). (Sagara et al., 1999, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:2568-76). Se ha indicado que la deposición excesiva de colágenos es responsable de la rigidez anormal y función cardiaca alterada durante la hipertrofia e insuficiencia cardiaca. Los datos mostraron que durante la fase crónica de hipertrofia en ratas hipertensivas espontáneas (SHR) existe una reducción gradual en la relación de tipo I a III, principalmente debido a una carencia de incremento en el colágeno tipo III durante la fase crónica de hipertrofia. Esto sugiere que la calidad de colágeno es un factor importante en la determinación del grado de rigidez cardiaca [Yang et al., 1997, Cardiovasc. Res. 36:236-45). La osteogénesis imperfecta (Ol), comúnmente conocida como "enfermedad de los huesos quebradizos", es un trastorno autosomal dominante caracterizado por fragilidad del hueso y anormalidades de tejido conectivo. Los estudios genéticos moleculares y bioquímicos han mostrado que la vasta mayoría de individuos afectados tienen mutaciones ya sea en los genes COL1A1 o COL1A2 que codifican las cadenas de pocolágeno tipo I. La Ol es asociada con un amplio espectro de fenotipos que varían de condiciones leves a severas y letales. Las formas leves usualmente son originadas por mutaciones las cuales ¡nactivan un alelo del gen COL1A1 y resultan en una cantidad reducida de colágeno tipo I normal, mientras que las formas severas y letales resultan de las mutaciones negativas dominantes en COL1A1 o COL1A2 las cuales producen defectos estructurales en la molécula de colágeno. Las mutaciones más comunes son las sustituciones de residuos de glicina, las cuales son cruciales para la formación y función de la triple hélice de colágeno, por aminoácidos grandes. Aunque el colágeno tipo i es la proteína estructural principal del hueso y piel, las mutaciones en los genes de colágeno tipo I originan una enfermedad ósea. Algunos reportes muestran que el colágeno mutante se puede expresar de manera diferente en el hueso y en la piel. Puesto que la mayoría de las mutaciones por Ol son negativas dominantes, la terapia de gen requiere un procedimiento fundamentalmente diferente de aquel usado para trastornos genéticos recesivos. La terapia antisentido, por reducción de la expresión de genes mutantes, puede ser capaz de cambiar una mutación estructural en una mutación nula, y por consiguiente convertir formas severas de la enfermedad en Oí tipo I leve (Gajko-Galicka, 2002, Acta. Biochim. Pol. 49:433-41 ). (Cabral et al., 2003, J. Biol. Chem. 278:10006-12). (Nuyh'ncketal., 1997, Eur.J. Hum. Genet 5:161-7). Todavía otra enfermedad que se puede persuadir por defectos de colágeno es Osificación Heterotópica (HO). Puede ocurrir como una consecuencia de diversas enfermedades y de varias formas de trauma. En la HO, las células condrogénicas juegan un papel central para producir el fenotipo de HO debido a las alteraciones de colágeno y expresión de TGF-beta ARNm (Bosse et al., 194, Pathologe 15:216-25). La escleroderma o esclerosis sistémica (SSc), es una enfermedad autoinmune crónica del tejido conectivo generalmente clasificada como una de las enfermedades reumáticas. Es una enfermedad en la cual los síntomas ya sea pueden ser visibles, como cuando la piel es afectada, o invisible, como cuando solamente los orgánicos internos están involucrados. Ocasiona engrasamiento, endurecimiento o tensión de la piel, vasos sanguíneos y órganos internos. La escleroderma es una enfermedad altamente individualizada que se puede manifestar de síntomas leves a amenazas de la vida. La enfermedad se caracteriza por síntesis de colágeno excesiva por fibroblastos y por hiper-reactividad vascular y fenómenos de obliteración. La producción de colágeno excesiva es la consecuencia de las interacciones anormales entre células endoteliales, fibroblastos y células mononucleares. Las anormalidades inmunológicas están presentes muy temprano en el desarrollo de SSc. Las citocinas de células mononucleares, particularmente macrófagos y linfocitos T, juegan un papel prominente en la activación de fibroblasto y síntesis de colágeno. Los infiltrados linfocíticos en la piel y en el pulmón preferentemente están compuestos de linfocitos T CD8+ que producen interleucina 4 (IL-4). Los efectos de IL-4 combinados con el factor de crecimiento de transformación B (TGF-B) y factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) estimulan la síntesis de colágeno por fibroblastos. Los linfocitos T también producen el interferón gamma (INF-gamma), un inhibidor efectivo de la síntesis de colágeno por fibroblastos. Sin embargo, el efecto inhibidor del INF-gamma sobre la síntesis de colágeno se disminuye en pacientes con SSc. Numerosos autoanticuerpos también están presentes en el suero de los pacientes con SSc (Mouthon et al., 2002, Ann. Med. Interne. 153:167-78). La sobre-regulación de la expresión de gen de colágeno en fibroblastos de SSc parece ser un evento crítico en el desarrollo de fibrosis de tejido. La activación transcripcional coordinada de un número de genes de matriz extracelular sugiere una alteración fundamental en el control regulador de la expresión de gen en fibroblastos de SSc. (Jiménez et al., 1996, Rheum. Dis. Clin. North Am. 22:647-74). La escleroderma se caracteriza por fibrosis que involucra la piel y varios órganos internos. El colágeno tipo I (Col I) es la proteína de matriz extracelular más abundante depositada en la implicación cutánea (Allanore et al., 2003, J. Rheumatol. 30:68-73). La síntesis de los polipéptidos de colágeno alfal y alfa 2 que comprenden colágeno tipo I es altamente regulada de manera transcripcional por diferentes citocinas. La síntesis excesiva y deposición de colágeno en la región dérmica origina piel gruesa y dura, una manifestación clínica de escleroderma (Ghosh, 2002, Exp. Biol. Med. 227:301-14). La escleroderma también incluye Escleroderma Morfea, o escleroderma localizada. La enfermedad de injerto contra hospedero crónica (cGvHD) y escleroderma comparten características clínicas, incluyendo fibrosis de órgano interno y piel. La fibrosis, sin considerar la causa, se caracteriza por deposición de matriz extracelular, de la cual el colágeno tipo I es el principal constituyente. La acumulación progresiva del tejido conectivo resulta en la destrucción de arquitectura de tejido normal y falla de órgano interno. Tanto en SSc como cGvHD, la severidad de la fibrosis de piel y órgano interno se correlaciona con el curso clínico de la enfermedad (Pines et al., 2003, Biol. Blood Marrow Transplant 9:417-25). Los fibroblastos de SSc expresaron niveles incrementados de proteína TGF(beta)RI y TGF(beta)RII y ARNm, así como niveles incrementados de proteína de colágeno tipo I y ARNm de colágeno alfa2(l). Las vidas medias de ARNm de TGF(beta)RI y TGF(beta)RII en fibroblastos de SSc no cambian comparadas con aquellas en fibroblastos dérmicos de control, sin embargo las actividades promotoras de ambos genes fueron incrementadas ambas significativamente en fibroblastos de SSc. Estos resultados sugieren que los niveles incrementados de TGF(beta)RI y II en fibroblastos de SSc juegan un papel en la producción de colágeno excesiva, y que la sobre-regulación de la expresión de TGF(beta)R puede ocurrir al nivel transcripcional. La proteína cinasa C y/o Pl 3-cinasa puede contribuir a la sobre-regulación de la expresión de TGF(beta)R en fibroblastos de SSc. (Yamane et al., 2002, Arthritis Rheum. 46:2421-8). La génesis de las fibras elásticas en el desarrollo temprano involucra la deposición de tropoelastina (el precursor soluble de elastina madura) en un templado preformado de microfibrilos ricos en fibrilinos. Las fibras elásticas maduras por consiguiente son un biomaterial compuesto que comprende un manto microfibrilar y un núcleo interno de elastina reticulada amorfa. Los fibrilinos y microfibrilos ricos en fibrilinos son conservados entre invertebrados y vertebrados (Reber-Muller et al., 1995, Dev. Biol. 169:662-72). La tropoelastina evolucionó más recientemente para reforzar los sistemas circulatorios cerrados de alta presión de vertebrados mayores. La distribución de microfibrilos en tejidos elásticos dinámicos tales como vasos sanguíneos, pulmón, ligamentos y piel implica un papel biomecánico central. Los microfibrilos también son abundantes en algunos tejidos flexibles que no expresan elastina, por ejemplo zónulas ciliares que mantienen las lentes en suspensión dinámica (Ash orth et al., 1999, Biochem. J. 340:171-81), la cual enfatiza su función evolucionaría independiente. La biología de las fibras elásticas es compleja debido a que sus componentes múltiples, configuración de desarrollo herméticamente regulada, montaje jerárquico multi-etapas, propiedades elastoméricas únicas e influencia sobre fenotipo celular. Las fibras elásticas se encuentran en la matriz extracelular del tejido conectivo, proporcionando elasticidad y resiliencia a los tejidos que se deforman repetitivamente y reversiblemente. Las fibras son organizadas en distintas morfologías en diferentes tejidos: redes pequeñas en forma de cordel en pulmón, piel y ligamento; hijas concéntricas delgadas en vasos sanguíneos; y estructuras alveolares de tres dimensiones grandes en cartílago elástico (Vrhovski et al., 1998, Eur. J. Biochem. 258:1-18). La elastina es una proteína extremadamente insoluble debido a la reticulación extensiva en residuos Lys. La reticulación es precedida por la oxidación de lisina selectiva por la enzima lisil oxidasa para producir a-amino adípico, 5-semialdehído. La elastina se encuentra en todos los vertebrados estudiados excepto los ciclostomas primitivos, pero no se ha identificado en invertebrados. Se conoce que varias enfermedades adquiridas y heredadas afectan la estructura, distribución y abundancia de fibras elásticas. Los órganos más evidentemente afectados son aquellos ricos en elastina. Debido a la complejidad de la fibra elástica y la interacción de un conjunto de moléculas en la estructura y formación de fibras, la mayoría de estas enfermedades no involucran elastina como el defecto primario; aún severamente afectan la integridad de la fibra elástica. Las fibras elásticas son designadas para mantener la función elástica por un tiempo de vida. Sin embargo, varias enzimas (metaloproteinasas de matriz y serina proteasas) son capaces de escindir las moléculas de fibra elástica (Kielty et al., 1994, FEBS Lett 351 :85-9). En efecto, la pérdida de elasticidad debido a los cambios degenerativos es un factor de contribución principal en el envejecimiento de tejidos conectivos, en el desarrollo de aneurismas aórticos y enfisema, y en cambios degenerativos en la piel dañada por el sol (Watson et al., 1999, J. Invest. Dermatol. 112: 782-7). La importancia de las fibras elásticas es adicionalmente destacada por las enfermedades de tejido conectivo hereditarias severas originadas por las mutaciones en los componentes de fibras elásticas (Milewicz et al., 2000, Matrix Biol. 19:471-80; Robinson et al., 2000, J. Med. Genet. 37:9-25). Las mutaciones de fibrilino-1 originan síndrome de Marfan, el cual es asociado con defectos cardiovasculares, oculares y esqueléticos. Las mutaciones de fibrilino-2 originan aracnodactilia contractural congénita (CCA) con síntomas oculares y esqueléticos de superposición, y las mutaciones de elastina originan síndrome de Williams, estenosis supravalvular (SVAS) y cutis laxa (Tassabehji et al., 1998). (Le Saux et al., 2000, Nat. Genet. 25:223-7). El pseudoxantoma elástico (PXE) una enfermedad hereditaria asociada con la calcificación de fibra elástica, se enlaza a mutaciones en una proteína de canal ¡ónico (Struk et al., 2000, J. Mol. Med. 78:282-6; Le Saux et al., 2000, Nat. Genet. 25:223-7; Ringpfeil et al., 2001 , Exp. Dermatol. 10:221-8). La acumulación anormal de las fibras de elastina es vista en pseudoxantoma elástico y síndrome de Buschke-Ollendorff, mientras que un incremento en la fragmentación y pérdida de fibras se observa en cutis laxa, síndrome de Marfan y enfermedad de Menkes. Las enfermedades adquiridas incluyen enfisema, donde una degradación incrementada de fibras elásticas es vista en el pulmón, y ateroesclerosis, donde una pérdida de elasticidad en vasos sanguíneos principales se realiza por deposición de lípidos y calcio. La destrucción de elastina es modulada por proteasas tales como metaloproteinasas de matriz y otras elastasas. Algunas de estas enfermedades se han enlazado a errores en el metabolismo de cobre, y por lo tanto a lisis oxidasa, o a errores en proteínas microfibrilares. Por consiguiente, una alteración en una de muchas moléculas clave involucrada en la síntesis de fibra elástica puede resultar en daño severo a la fibra completa y sistema de órgano afectado. Un entendimiento más completo de la función y biosíntesis de fibra elástica tiene el potencial de iluminar estas enfermedades y conducir a terapias posibles. Debido a la insolubilidad extrema de elastina, la búsqueda en el procedimiento de formación de fibra elástica fue entorpecida hasta el descubrimiento del precursor soluble, tropoelastina, el cual primero se aisla de animales deficientes de cobre. La expresión de ARNm de tropoelastina y síntesis de fibra elástica es más alta en el desarrollo temprano y ocurre principalmente dentro de un período limitado durante el desarrollo, como se demuestra en aorta de pollo, fibroblastos de piel humana, y ligamento nucal de oveja y pulmón de rata. Los cambios en la síntesis de elastina parecen ser una consecuencia tantos de los cambios de proporción como cantidad de ARNm de elastina y existe una fuerte correlación entre los niveles de ARNm y síntesis de tropoelastina. Esto indica que la expresión de tropoelastina es principalmente bajo control pre-traslacional y mecanismos de control tanto pre- como post-transcripcional se han descrito. La expresión de dependencia con la edad del promotor de elastina humana se ha demostrado en ratones in vivo. En células de aorta de pollo, la disminución en la síntesis de elastina que ocurre con la edad resulta parcialmente de la desestabilización de ARNm. Los factores de crecimiento y hormonas tales como factor de crecimiento de transformación, factor de crecimiento I similar a insulina, vitamina D e interleucina-l todos han afectado la síntesis de tropoelastina ya sea al nivel de promotor o pos-transcripcionalmente afectando la estabilidad de ARNm de tropoelastina. Además, existe evidencia que la tropoelastina puede estar bajo auto-regulación de retroalimentación negativa por lo cual la acumulación de tropoelastina en el espacio de matriz extracelular puede inhibir la producción adicional de ARNm de tropoelastina. La tropoelastina sufre muy poca modificación post-traslacional y no existe evidencia de glicosilación. La hidroxilación de residuos Pro ocurre a un grado variable con 0-20% del Pro hidroxilado total por la enzima prolil hidroxilasa. Parece que la hidroxilación de Pro no es necesaria para la síntesis de fibra elástica y que la sobre-hidroxilación puede ser perjudicial. La inhibición de prolil hidroxilasa no afecta la secreción de tropoelastina sino la sobre-hidroxilación originada por la adición de ascorbato, un cofactor de prolil hidroxilasa, a cultivos de células resulta en una disminución en la producción de elastina. Se ha propuesto que el efecto del ascorbato puede ser debido a la regulación transcripcional de niveles de ARNm de elastina, aunque el mecanismo no se muestra. La sobre-hidroxilación puede resultar en la desestabilización de la estructura secundaria de tropoelastina, inhibiendo así la coacervación y disminución de la capacidad de la tropoelastina para formar fibras a temperatura fisiológica. La reticulación y la formación de elastina insoluble es en consecuencia, reducida también. La hidroxilación puede ser un sub-producto de la hidroxilación de colágeno, la cual ocurre en el mismo compartimiento celular. Alternativamente, la presencia de hidroxiprolina puede ser una simple consecuencia de contaminación menor de colágeno de preparaciones de tropoelastina. La deposición de tropoelastina en el espacio extracelular ocurre solamente en regiones específicas sobre la superficie celular, y la tropoelastina es rápidamente incorporada en formación de la fibra elástica sin proteólisis adicional. Antes de que cualquier elastina se deposite, los microfibrilos son secretados en el espacio extracelular cerca de la superficie celular, marcando la primera etapa de elastogénesis. El contenido de elastina relativo incrementa cuando la elastina se establece en pequeños grupos, los cuales gradualmente se fusionan para formar fibras amorfas. Recientemente, la existencia de otras proteínas de enlace de tropoelastina intracelular se ha demostrado. Una chaperona de retículo endoplásmico, BiP, y FKBP65, un miembro de la familia de inmunofilina con capacidad de isomerización cis-trans de peptidil prolil se co-inmunoprecipita con tropoelastina y puede ser importante para el doblado apropiado de tropoelastina. Sus roles todavía no se han aclarado pero probablemente serán distintos de aquellos de EBP. La tropoelastina es soluble en soluciones acuosas frías de menos de 20°C. Sin embargo, elevando la temperatura hacia el intervalo fisiológico la solución llega a ser turbia cuando las moléculas de tropoelastina se agregan por interacciones entre dominios hidrofóbicos, tales como las secuencias repetitivas de oligopéptido, GVGVP, GGVP y GVGVAP, en un proceso llamado coacervación. La coacervación de tropoelastina se considera que es una etapa importante en la fibrilogénesis y se ha sugerido que la coacervación tanto concentra como alinea las moléculas de tropoelastina previo a la reticulación. Existe evidencia de estudios de dicroismo circular (CD) que la formación coacervada de tropoelastina y a-elastina (un derivado de elastina solubilizado en ácido oxálico) es un procedimiento de ordenamiento por el cual las moléculas de polipéptido se convierten de un estado de muy poco orden a una conformación típica de niveles de estructura sustanciales. La coacervación de tropoelastina inapropiada puede ser perjudicial a la formación de fibras y parece que muchas moléculas diferentes pueden influenciar este procedimiento. Después de la secreción en el espacio extracelular, la tropoelastina es rápidamente vuelta insoluble por formación de reticulación sin algunas modificaciones adicionales o procesamiento proteolítico. La reacción inicial es una desaminación oxidativa de residuos Lys por la enzima lisil oxidasa para producir alisina, también conocida como a-amino adípico (5- semialdehído). Todas las reacciones subsiguientes son espontáneas e involucran la condensación de residuos Lys y alisina estrechamente colocados para producir reticulaciones tales como alisina aldol, lisinonorleucina, merodesmosina, y reticulaciones tetrafuncionales únicas a elastina, tales como desmosina e isodesmo-sína. La desmosina e isodesmosina tetrafuncionales se piensa que resultan de dos diferentes trayectorias. La lisil oxidasa es una enzima altamente termoestable dependiente de cobre con un pH amplio óptimo. Inicia la formación de reticulación tanto en colágeno como elastina. Cuando la lisil oxidasa es inhibida, la reticulación es grandemente reducida y la tropoelastina se acumula en tejidos, demostrando la importancia vital de esta enzima en elastogénesis. La privación nutricional de cobre en humanos y animales puede conducir a hemorragias y aneurismas aórticos. Esta es la base para la mayoría de los protocolos de purificación de tropoelastina; los animales son ya sea alimentados con dietas deficientes de cobre, reduciendo por esto la actividad de lisil oxidasa, o la lisil oxidasa se inhibe reversiblemente por latirógenos tales como aminopropionitrilo. La afinidad de lisil oxidasa es mayor para formas insolubles de tropoelastina y colágeno que para monómeros en solución, enfatizando la importancia de coacervación de tropoelastina para eventos biosintéticos subsiguientes. La lisil oxidasa se ha localizado a la fibra elástica madura y se puede incorporar en la fibra de crecimiento. La mayoría de los residuos Lys en tropoelastina se incorporan en reticulaciones. La desmosina e isodesmosina se forman de cuatro residuos Lys pero solamente enlazan dos cadenas de tropoelastina. Tres alisinas y un residuo Lys contribuyen a cada desmosina e isodesmosina. Se cree que la presencia de un residuo aromático (Tyr o PHe) sobre el lado C-terminal de Lys previene la oxidación de lisil oxidasa. Esto favorece la formación de lisnonorleucina y por consiguiente dirige la formación de desmosina e isodesmosina. Los residuos Lys en regiones ricas en Ala siempre están en grupos de dos o tres separados ya sea por dos o tres residuos Ala. Estas regiones probablemente serán ahelicoidales y la separación de Lys por dos o tres residuos Ala coloca los residuos Lys cerca uno de otro en el mismo lado de la hélice, resultando en una conformación favorables a formación de desmosina e isodesmosina. Solamente dos exones, 19 y 25, contienen tres residuos Lys en lugar de dos. Estos exones son significativos porque tres cadenas de tropoelastina separadas se unen usando estos dominios. Los exones 19 y 25 de dos cadenas antiparalelas se unen por una desmosina y el exón 10 de una tercera cadena de tropoelastina los puentea a través de dos reticulaciones de lisinonorleucina que utilizan los dos residuos Lys restantes. Los residuos Lys en dominios que contienen Pro, los cuales dominan la mitad N-terminal de tropoelastina, serán improbablemente ahelicoidales y por lo tanto improbablemente forman desmosina o isodesmosina. Sin embargo, sus interacciones y estructuras específicas no se han determinado. La elastina insoluble tiene una renovación muy lenta en tejidos normales. En pulmón de rata adulta, la renovación se estima que es varios años, aproximándose al tiempo de vida del organismo; este también parece ser el caso en el humano. Una de las razones de esto puede ser la alta resistencia de elastina a degradación proteolítica. El grupo principal de proteasas capaz de degradar la elastina insoluble es colectivamente conocido como elastasas y generalmente son activas en un gran número de sustratos además de elastina. Las serina elastasas de mamífero más abundantes incluyen elastasa pancreática; elastasa de leucocito polimorfonuclear (también conocida como elastasa de neutrofilo) y catepsina G. Los monocitos sanguíneos también producen metaloproteinasas de matriz elastolítica, las cuales incluyen gelatinasas de 92 kDa y 72 kDa, elastasa de matrilisina y macrófago. Los monocitos sanguíneos producen serina elastasas pero después de la diferenciación a macrófagos pierden esta capacidad y en su lugar producen metaloproteinasas de matriz. Un regulador importante de la función de serina elastasa, particularmente en pulmón, es inhibidor de al-proteinasa. La degradación de elastina es importante en muchos procedimientos fisiológicos tales como crecimiento, curación de heridas, embarazo y renovación de tejido. Sin embargo, la elastólisis inapropiada e incontrolada puede ser destructiva, contribuyendo a trastornos tales como enfisema en el pulmón y aterosclerosis en arterías. La elastólisis en arterías se puede mejorar por lípidos y colesterol. La actividad elastolítica incrementada también se ha observado en trastornos de la piel tal como cutis laxa. La elastólisis incrementada y degradación de elastina también es una característica de envejecimiento anormal. La reparación de elastina dañada por proteasa puede ocurrir pero no parece producir elastina de la misma calidad como cuando se establece originalmente durante el crecimiento. Por ejemplo, en la reparación del tejido de pulmón después de enfisema experimentalmente inducido, los niveles de elastina pueden retornar a normal pero las nuevas fibras elásticas son altamente desorganizadas y no completamente funcionales. Alguna reutilización de péptidos de elastina parece ocurrir durante la reparación. Antes que la degradación completa de elastina dañada y resíntesis de nuevas fibras, el mecanismo de reparación parece incluir la reduplicación y reutilización de péptidos en las fibras. La tropoelastina es mucho más vulnerable que la elastina a proteólisis. La purificación de tropoelastina de tejidos usualmente resulta en degradación excesiva, la cual puede ser sustancialmente reducida usando inhibidores de proteasa, particularmente de serina proteasas. La degradación específica por metaloproteinasa también se ha notado en cultivos celulares de células de músculo liso. La tropoelastina aún altamente purificada se ha reportado que se degrada en aproximadamente cinco bandas discretas en almacenamiento prolongado, conduciendo a una hipótesis que es co- purificada con una proteasa intrínseca, la cual gradualmente se quiebra. Durante la purificación de tropoelastina recombinante se observan ocasionalmente productos de degradación específicos, similares a aquellos vistos después de la purificación de tejido. El suero de mamífero contiene proteasas, las cuales son capaces de degradar la tropoelastina. También se ha mostrado que el suero induce la actividad de elastasa en células de músculo liso conduciendo a la degradación de elastina. Los inhibidores de serina proteasa pueden reducir la degradación de tropoelastina originada por suero. Varias hipótesis se han sugerido en cuanto al posible rol y las consecuencias de degradación de tropoelastina. Las serina proteasas, en particular plásmino, modulan los niveles de ARNm de tropoelastina sugiriendo que la acumulación de tropoelastina soluble actúa como un mecanismo de control de retroalimentación negativo para la transcripción. Se ha demostrado que los péptidos solubles producidos por degradación de elastina con elastasa bajo-regulan los niveles de ARNm cuando se adicionan a cultivos que producen elastina no digerida, mientras que incrementa los niveles de ARNm en cultivos dañados, sirviendo así para localizar la reparación a tejidos dañados. Los péptidos de elastina solubles pueden originar vasodilatación y son quimio-atrayentes para monocitos y fibroblastos. Esto sugiere que los productos de degradación de proteasa derivados de material reticulado juegan un papel en la inflamación y migración celular. Por consiguiente, la degradación proteolítica de tropoelastina y elastina puede tener consecuencias importantes para elastogénesis normal y procedimientos de reparación. El aminoácido lisina es un aminoácido esencial en mamíferos, y existe una trayectoria bioquímica para recuperar la lisina de modo que se puede reutilizar. Brown et al. en Patente de E.U.A. No. 6,006,958, incorporada para referencia y citada en su totalidad en la presente, enseña que la lisina es recuperada enzimáticamente de fructosalisina con la producción concomitante de 3 desoxiglucosona (3DG) en la Trayectoria Amadori. La 3DG y la enzima también se encuentran en la piel como se enseña en la Publicación Internacional Número WO 03/089601 , que tiene un número de Solicitud de Patente Internacional de PCT/US03/12003, incorporada para referencia y citada en su totalidad en la presente. La lisina llega a ser glicada en el cuerpo como un resultado de una reacción reversible entre la glucosa y grupos e-NH2 de proteínas que contienen lisina. Este procedimiento procede vía un intermediario de base de Schiff el cual rearregla a la fructosalisina más estable (FL), un "producto Amadori". Los productos de animales cocidos introducidos por la dieta también pueden contribuir a proteína glicada. La proteína glicada es con el tiempo degradada resultando en fructosalisina (FL). La fructosaamina-3-cinasa (F3K) fosforila la FL en su 3'-OH creando fructosalisina-3-fosfato (FL3P) el cual luego se descompone espontáneamente en lisina, Pi, y 3DG. Por consiguiente la F3K permite al cuerpo recuperar lisina- Brown et al., Patente de U.S.A. No. 6,004,958 y Publicación Internacional Número WO 03/089601 , que tiene un número de Solicitud de Patente Internacional de PCT/US03/12003, describen compuestos los cuales inhiben la conversión enzimática de fructosalisina a FL3P, inhiben la formación de lisina de la desglicación de fructosalisina (FL), inhiben la formación de 3DG, así como proporcionan la inactivación de 3DG y desintoxicación de 3DG. Los compuestos específicos los cuales son representativos de la clase también se han descrito (Brown et al., Publicación Internacional No. WO 98/33492). Por ejemplo, se encontró que la 3DG urinaria a plasma se puede reducir por meglumina, sorbitolisina, manitolisina, y galactilolisina. Id. También se encontró que las dietas altas en proteína glicada son dañinas para el riñon y originan una disminución en la natalidad. Id. También se ha descrito que la trayectoria de fructosalisina se involucra en carcinogénesis de riñon. Id. Además, estudios previos demuestran que la dieta y 3DG pueden jugar un papel en la carcinogénesis asociada con esta trayectoria (véase Publicaciones Internacionales Nos. WO 00/24405; WO 00/62626; WO 98/33492). La 3DG es una molécula altamente reactiva que se puede desintoxicar en el cuerpo por al menos dos trayectorias. En una trayectoria, la 3DG se reduce a 3-desoxifructosa (3DF) por aldehido reductasa, y la 3DF luego se excreta eficientemente en orina (Takahashi et al., 1995, Biochemistry 34:1433-8). Otra reacción de desintoxicación oxida la 3DG a ácido 3-desoxi-2- cetoglucónico (DGA) por oxoaldehído deshidrogenasa (Fujii et al., 1995, Biochem. Biophys. Res. Commun. 210:852-7). Los resultados de los estudios a la fecha muestran que una de estas enzimas, aldehido reductasa, es adversamente afectada en diabetes. Cuando se aisla del hígado de rata diabética, esta enzima es glicada en lisina en las posiciones 67, 84 y 140 y tiene una eficiencia catalítica baja cuando se compara con la enzima no modificada normal (Takahashi et al., 1995, Biochemistry 34:1433-8). Puesto que los pacientes diabéticos tienen relaciones mayores de proteínas glicadas que los individuos normoglicémicos, probablemente están para tener tanto niveles mayores de 3DG como una capacidad reducida para desintoxicar esta molécula reactiva por reducción a 3DF. También se ha encontrado que la sobreexpresión de aldehido reductasa protege las células PC12 de los efectos citotóxicos de metilglioxal o 3DG (Suzuki et al., 1998, J. Biochem. 123:353-7). El mecanismo por el cual la aldehido reductasa trabaja se ha estudiado. Estos estudios demuestran que esta enzima de desintoxicación importante es inhibida por inhibidores de aldosa reductasa (ARIs)(Barski et al., 1995, Biochemistry 34:11264-75). Los ARIs están actualmente bajo investigación clínica para su potencia para reducir complicaciones diabéticas. Estos compuestos, como una clase, han mostrado algún efecto en complicaciones diabéticas a corto plazo, pero carecen de efecto clínico en complicaciones diabéticas a largo plazo y empeoran la función del riñon en ratas alimentadas con una dieta de alta proteína. Este descubrimiento es consistente con la trayectoria metabólica nuevamente descubierta para recuperación de lisina. La aminoguanidina (AG), un agente que desintoxica la 3DG farmacológicamente vía la formación de derivados covalentes rápidamente excretados (Hirsch et al., 1992, Carbohydr. Res. 232:125-30), se ha mostrado que reduce las patologías retínales, neurales, arteriales y renales asociadas con AGE en modelos animales (Brownlee, 1994, Diabetes 43:836-41 ; Brownlee et al., 1986, Science 232:1629-32; Ellis et al., 1991 , Metabolism 40:1016-9; Soulis-Liparota et al., 1991 , Diabetes 40:1328-34, y Edelstein et al., 1992, Diabetologia 35:96-7). Estudios pasados se han concentrado en el papel de 3DG en diabetes. Se ha demostrado que los humanos diabéticos tiene niveles detectablemente elevados de 3DG y 3-desoxifructosa (3DF), producto de desintoxicación de 3DG, en plasma (Niwa et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:837-43; Wells-Knecht et al., 1994, Diabetes 43:1152-6) y en orina (Wells-Knecht et al., 1994, Diabetes 43:1152-6), cuando se compara con individuos no diabéticos. Además, se encontró que los diabéticos con nefropatía tienen niveles en plasma elevados de 3DG comparados con no diabéticos (Niwa et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:837-43). Un estudio reciente que compara pacientes con diabetes mellitus insulino dependientes (IDDM) y diabetes mellitus no insulino dependientes (NIDDM) confirma que los niveles de 3DG y 3DF son elevados en sangre y orina de ambos tipos de poblaciones de pacientes. Por consiguiente, la trayectoria normal para desintoxicación reductiva de 3DG (conversión a 3DF) se puede deteriorar en humanos diabéticos (Lal et al., 1995, Arch. Biochem. Biophys. 318:191-9). Aún se ha mostrado que la incubación de glucosa y proteínas ¡n vitro bajo condiciones fisiológicas produce 3DG. A su vez, se ha demostrado que la 3DG somete a glicación y retícula la proteína que crea productos AGE detectables (Baynes et al., 1984, Methods Enzymol. 106:88-98; Dyer et al., 1991 , J. Biol. Chem. 266:11654-60). Además, se han encontrado niveles elevados de proteínas modificadas con 3DG en riñones de rata diabética comparados con los riñones de rata de control (Niwa et al., 1997, J. Clin. Invest. 99:1272-80). Se ha demostrado que la 3DG tiene la capacidad de inactivar las enzimas tal como glutationa reductasa, una enzima antioxidante central. También se ha mostrado que los niveles de hemoglobina-AGE son elevados en individuos diabéticos (Makita et al., 1992, Science 258:651-3) y se ha mostrado que otras proteínas AGE en modelos experimentales se acumulan con el tiempo, incrementando desde 5-50 partes durante períodos de 5-20 semanas en la retina, lentes y corteza renal de ratas diabéticas (Brownlee, 1994, Diabetes 43:836-41 ). Además, se ha demostrado que la 3DG es un factor teratogénico en embriopatía diabética (Eriksson et al., 1998, Diabetes 47:1960-6). La glicación no enzimática, en la cual azúcares de reducción son covalentemente unidos a grupos amino libres y finalmente de AGEs, se ha encontrado que ocurre durante el envejecimiento normal y ocurre a una proporción acelerada en diabetes mellitus (Bierhaus et al., 1998, Cardiovasc. Res. 37:586-600). La reticulación de proteínas y la formación de AGE subsiguiente son procedimientos irreversibles que alteran las propiedades funcionales y estructurales de proteínas, componentes lípidos, y ácidos nucleicos (Bierhaus et al., 1998, Cardiovasc. Res. 37:586-600). Estos procedimientos se han postulado para contribuir al desarrollo de un intervalo de complicaciones diabéticas incluyendo nefropatía, renitopatía, y neuropatía (Rahbar et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 262:651-6). Se ha demostrado que la inhibición de formación de AGE reduce el grado de nefropatía en ratas diabéticas (Ninomiya et al., 2001 , Diabetes 50:A178-179). Por lo tanto, las sustancias que inhiben la formación de AGE y/o tensión oxidativa parecen limitar la progresión de complicaciones diabéticas y pueden ofrecer nuevas herramientas para intervenciones terapéuticas en el tratamiento de diabetes (Thomalley, 1996, Endocrinol. Metab. 3:149-166; Bierhaus et al., 1998, Cardiovasc. Res. 37:586-600). Finalmente, un enlace directo entre niveles de suero de 3DG en diabéticos y el riesgo de desarrollo de complicaciones diabéticas se ha demostrado (Kusonoki et al., 2003, Diabetes Care 26:1889-94). Los resultados muestran que el nivel de 3DG en suero se eleva rápidamente en pacientes diabéticos y que los pacientes con niveles de 3DG relativamente mayores son propensos a sufrir de complicaciones más severas, indicando una asociación posible de 3DG con microangiopatía diabética. En resumen, la 3DG tiene numerosos efectos tóxicos en células y está presente en niveles elevados en diversos estados de enfermedad. Los efectos dañinos de 3DG incluyen, pero no se limitan a, los siguientes. Se muestra que la 3DG induce especies de oxígeno reactivas en células endoteliales de vena umbilical humana, lo cual resulta en daño de ADN oxidativo (Shimoi et al., 2001 , Mutat. Res. 480-481 :371-8). Estudios previos indican que la 3DG inactiva la aldehido reductasa (Takahashi et al., 1995, Biochemistry 34:1433-8). Es importante, puesto que la aldehido reductasa es la enzima celular que protege el cuerpo de 3DG. Existe evidencia sustentadora que está desintoxicación de 3DG a 3-desoxifructosa (3DF) es deteriorada en humanos diabéticos puesto que su relación de 3DG a 3DF en plasma y urinario difiere significativamente de individuos no diabéticos (Lal et al., 1997, Arch. Biochem. Biophys. 342:254-60). Adicionalmente, se ha demostrado que la 3DG inducida por especies de oxígeno reactivas contribuye al desarrollo de complicaciones diabéticas (Araki, 1997, Nippon Roñen Igakkai Zasshi 34:716-20). Específicamente, la 3DG induce el factor de crecimiento epidérmico que enlaza a heparina, un mitógeno de músculo liso que es abundante en placas ateroscleróticas. Esto sugiere que un incremento en 3DG puede activar la aterogénesis en diabetes (Taniguchi et al., 1996, Diabetes 45 Suppl. 3:S81-3; Che et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:18453-9). Además, la 3DG es un factor teratogénico conocido en embriopatía diabética que conduce a malformación de embrión (Eriksson et al., 1998, Diabetes 47:1960-6). Esto parece surgir de acumulación de 3DG, lo cual conduce a embriopatía mediada por superóxido. Más recientemente, se demostró que la 3DG induce la apoptosis en líneas celulares derivadas de macrófagos (Okado et al., 1996, Biochem. Biophys. Res. Commun. 225:219-24), y es tóxica a neuronas corticales cultivadas (Kikuchi et al., 1999, J. Neurosci. Res. 57:280-9) y células PC12 (Suzuki et al., 1998, J. Biochem. 123:353-7). Un estudio reciente sobre la causa de esclerosis lateral amiotrópica, una forma de enfermedad de neuronas motriz, ha sugerido que la acumulación de 3DG puede conduce a neurotoxicidad como un resultado de la generación de ROS (Shinpo et al., 2000, Brain Res. 861 :151-9). Estudios previos demuestran que la 3DG se somete a glicación y retícula la proteína conduciendo a una mezcla compleja de compuestos llamados productos finales de glicación avanzada (AGEs)(Baynes et al., Methods Enzymol. 106:88-98; Dyer et al., 1991 , J. Biol. Chem. 266:11654-60). Los AGEs se han implicado en más enfermedades inflamatorias tales como diabetes, ateroesclerosis y demencia. Más comúnmente se forman en proteínas estructurales de larga vida tal como colágeno. Los niveles de AGE en hemoglobina son elevados en individuos diabéticos (Makita et al., 1992, Science 258:651-3), y otras proteínas de AGE se han mostrado en modelos experimentales que se acumulan con el tiempo, incrementando desde 5-50 partes durante períodos de 5-20 semanas en la retina, lentes y corteza renal de ratas diabéticas (Brownlee, 1994, Diabetes 43:836-41 ).

Los AGEs tienen receptores específicos en células llamados RAGE. La activación de RAGE celular en endotelio, fagocitos mononucleares, y linfocitos activa la generación de radicales libre y la expresión de mediadores de gen inflamatorios (Hofmann et al., 1999, Cell 97:889-901 ). Esta tensión oxidativa incrementada conduce a la activación del factor de transcripción NF-kB y promueve la expresión de genes NF-kB que se han asociado con ateroesclerosis (Bierhaus et al., 1998, Cardiovasc. Res. 37:586- 600). Con relación al cáncer, el bloqueo de activación de RAGE inhibe diversos mecanismos enlazados a la proliferación de tumor y migración trans-endotelial de células de tumor. Esto también disminuye el crecimiento y metástasis de tumores tanto espontáneos como implantados (Taguchi et al., 2000, Nature 405:354-60). Los humanos diabéticos tienen niveles elevados de 3DG y 3DF en plasma (Niwa et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:837-43; Wells-Knecht et al., 1994, Diabetes 43:1152-6) y orina (Niwa et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:837-43; Wells-Knecht et al., 1994, Diabetes 43:1152-6), cuando se comparan con individuos no diabéticos. Se encontró que los diabéticos con nefropatía tienen niveles en plasma elevados de 3DG comparados con otros diabéticos (Niwa et al., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 196:837-43). Los niveles elevados de proteínas modificadas por 3DG se encuentran en riñones de rata diabética contra control (Niwa et al., 1997, J. Clin. Invest. 99:1272-80). Además, el nivel de 3-DG en suero rápidamente se eleva en pacientes diabéticos y los pacientes con niveles de 3-DG relativamente mayores están propensos a sufrir de complicaciones más severas, indicando una asociación posible de 3- DG con microangiopatía diabética (Kusunoki et al., 2003, Diabetes Care 26:1889-94). Hasta la fecha, uno no ha identificado un método útil o prometedor de intervención para la regulación de colágeno o elastina en mamíferos, y en particular, en humanos. Por lo tanto, el papel de la regulación de los niveles de colágeno y elastina en enfermedades, trastornos, o condiciones relacionados con el tejido conectivo no se ha aclarado. Existe una necesidad sentida de identificar métodos de tratamiento y/o alivio de tales estados de enfermedad, tal como diabetes. Además, el envejecimiento, arrugamiento de la piel y similares, son el objeto de mucha búsqueda y existe una necesidad sentida en la técnica del desarrollo de nuevos métodos para tratar el arrugamiento o envejecimiento de la piel, así como piel enferma. La presente invención satisface estas necesidades.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye un método para disminuir los niveles de desmosina en un mamífero en necesidad del mismo, el método comprende administrar a un mamífero una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa. En una modalidad, el inhibidor inhibe la fructosaamina cinasa. En otra modalidad, la composición adicionalmente comprende un inhibidor de 3DG. En un aspecto, el mamífero es un humano.

En otro aspecto, un humano tiene al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes y fibrosis pulmonar. La invención también incluye un método para estabilizar los niveles de desmosina en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrar al mamífero una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa. En una modalidad, la composición comprende un inhibidor de fructosaamina cinasa. En otra modalidad, la composición adicionalmente comprende un inhibidor de 3DG.9. En un aspecto, el mamífero es un humano. En otro aspecto, un humano tiene al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes y fibrosis pulmonar. En una modalidad de un método de la invención, las desmosinas están en al menos una de las ubicaciones seleccionadas del grupo que consiste de la matriz extracelular, pulmón, riñon, piel, corazón, arterías, ligamento y cartílago elástico. En otra modalidad de un método de la invención, un inhibidor de fructosaamina cinasa se administra a un mamífero vía una ruta seleccionada del grupo que consiste de tópica, oral, rectal, vaginal, intramuscular, subcutánea, e intravenosa. En todavía otra modalidad de un método de la invención, un inhibidor de fructosaamina cinasa es un anticuerpo.

En aún otra modalidad de un método de la invención, la fructosaamina cinasa se codifica por un ácido nucleico que comprende un ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácido descrita en la SEC ID NO:2. En una modalidad de la presente invención, un método para disminuir los niveles de desmosina en un mamífero en necesidad del mismo comprende administrar al mamífero una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa, en donde el inhibidor es un compuesto que comprende la fórmula de la fórmula XIX: CH2-X— R I I Y Y | (XIX) Z- C — H Ri a. en donde X es -NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R' se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, CH2(CHOR2)nCH20R2 donde n = 1-5 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), CH(CH2OR2)(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-4 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustítuido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido, y un grupo aralquilo de (C7-C10) ¡nsustituido o sustituido; b. R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, un residuo aminoácido, un residuo poliaminoácido, una cadena de péptido, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno e interrumpido por al menos una porción de -O-, -NH-, o - NR"-; c. R" es grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), con la condición que cuando X representa -NR'-, R y R', conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, también pueden representar un anillo heterocíclico sustituido o insustituido que tiene desde 5 a 7 átomos en el anillo, con al menos uno de nitrógeno y oxígeno siendo los únicos heteroátomos en el anillo, el grupo arilo de (C6-C10) o grupo aralquilo de (C7-C10) y los sustituyentes de anillo heterocíclico se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo de (C1-C6); R1 es una porción poliol que tiene 1 a 4 átomos de carbono lineales, Y es una porción de hidroximetileno -CHOH-; Z se selecciona del grupo que consiste de -H-, -O-alquilo de (C1-C6), -halógeno, -CF3, -CN, -COOH, y -SO3H2, y opcionalmente -OH; d. Los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, excepto que X-R en la fórmula anterior no represente hidroxilo o tiol. En un aspecto de la invención, la composición comprende el inhibidor desde aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 15% en peso. En otro aspecto, la composición es una composición farmacéutica. En otro aspecto de la invención, el compuesto que comprende la fórmula XIX se selecciona del grupo que consiste de galactitol lisina, 3-desox¡ sorbitol lisina, 3-desoxi-3-fluoro-xilitol lisina, 3-desoxi-3-ciano sorbitol lisina, 3- O-metil sorbitol lisina, meglumina, sorbitol lisina y manitol lisina. En todavía otro aspecto, el compuesto es 3-O-metil sorbitol lisina. En una modalidad, la presente invención caracteriza un método para disminuir el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero incrementando el flujo a través de la trayectoria de Amadori en el mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto que comprende la fórmula X?X(b) a. en donde X es -NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R' se selecciona del grupo que consiste de H o un grupo guanidina, grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, CH2(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-5 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), CH(CH2OR2)(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-4 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), un grupo arilo de (C6-C10) insustituído o sustituido, y un grupo aralquilo de (C7-C10) insustituido o sustituido; b. R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, un residuo aminoácido, un residuo poliaminoácido, una cadena de péptido, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno e interrumpido por al menos una porción de -O-, -NH-, o -NR"-; c. R" es grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), con la condición que cuando X representa -NR'-, R y R', conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, también pueden representar un anillo heterocíclico sustituido o insustituido que tiene desde 5 a 7 átomos en el anillo, con al menos uno de nitrógeno y oxígeno siendo los únicos heteroátomos en el anillo, el grupo arilo de (C6-C10) o grupo aralquilo de (C7-C10) y los sustituyentes de anillo heterocíclico se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo de (C1-C6); R1 es una porción poliol que tiene 1 a 4 átomos de carbono lineales, Z se selecciona del grupo que consiste de -H, -O-alquilo de (C1-C6), -halógeno, -CF3, -CN, -COOH, y -SO3H2, y opcionalmente -OH; d. Los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, excepto que X-R en la fórmula anterior no representa hidroxilo o tiol. En un aspecto de la invención, el colágeno es colágeno tipo I. en otro aspecto, el compuesto es un sustrato para fructosaamina cinasa. En un aspecto, el compuesto es fructosalisina. En una modalidad, la presente invención caracteriza un método para tratar escleroderma en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto que incrementa el flujo a través de la trayectoria de amadorasa en el mamífero, por lo cual se disminuyen los niveles de ARNm para colágeno tipo I. En otra modalidad, la presente invención caracteriza un método para tratar queloides en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto que incrementa el flujo a través de la trayectoria de amadorasa en el animal, por lo cual se disminuyen los niveles de ARNm para colágeno tipo I. En un aspecto, el compuesto estimula la fructosaamina cinasa. En otro aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de fosfato de fructosa lisina 3 y un análogo de fosfato de fructosa lisina 3. En una modalidad, la presente invención caracteriza un método para tratar escleroderma en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una composición que comprende un primer compuesto que estimula el flujo a través de la trayectoria de amadorasa y un segundo compuesto que inactiva la 3DG. En un aspecto, el segundo compuesto es la fórmula estructural I: I En donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; o en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos piridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. La presente invención también caracteriza un método para inhibir la reacción de al menos un compuesto dicarbonilo con tropoelastina en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de una función de azúcar de alfa-dicarbonilo. En un aspecto, el compuesto dicarbonilo es 3DG. En otro aspecto, el inhibidor quela la 3DG. En todavía otro aspecto, el inhibidor desintoxica la 3DG. En un aspecto de la invención, el inhibidor se selecciona del grupo que consiste de las fórmulas estructurales l-XVIl y XVIII. En otro aspecto de la invención, el inhibidor es la fórmula estructural I: En donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; o en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos píridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica, diamida imidodicarbonimídica, diamida N-fenilimidodicarbonimídica, N- (aminoiminometil)-4-morfolincarboximidamída, N-(aminoiminometil)-4-tiomorfolincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-4-metil-1-piperazincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1-piperidincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1 -pirrolidincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1 -hexahidroazepincarboximidamida, (aminoiminometil)-l - hexahidroazepincarboximidamida, diamida N-4-piridilimidodicarbonimídica, diamida N,N-di-n-hexilimidodicarbonimídica, diamida N,N-di-n- pentilimidodicarbonimídica, diamida N,N-d-n-butilimidodicarbonimídica, diamida N,N-dipropil¡midodicarbonimídica, y diamida N,N- 5 dietilimidodicarbonimídica. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural II: En donde Z es N o CH; en donde X, Y, y Q cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un heterociclo, un amino alquilo inferior, un alquilo inferior, y un hidroxi; adicionalmente en donde R3 comprende un hidrógeno o un grupo 5 amino o sus correspondientes 3-óxidos; en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde X, Y, y Q cada uno puede estar presente como una variante de hidroxi en un átomo de nitrógeno. 0 En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 4,5-diaminopirimidina, 4-amino-5-aminometil-2- metilpirimidina, 3-óxido de 6-(piperidino)-2,4-diaminopirimidina, 4,6- diaminopirimidina, 4,5,6-triaminopirimidina, 4,5-diamino-6-hidroxi pirimidina, 2,4,5-tr¡amino-6-hidroxipirimidina, 2,4,6-triaminopirimidina, 4,5-diamino-2- metilpirimidina, 4,5-diamino-2,6-dimetilpirimidina, 4,5-diamino-2-hidroxi- pirimidina, y 4,5-diamino-2-hidroxi-6-metilpirimidina. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural III: En donde R4 es hidrógeno o acilo, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, Xa es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un carboxi, un carboximetilo, un fenilo opcionalmente sustituido y un piridilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste de un halógeno, un grupo alquilo inferior, un hidroxi alquilo inferior, un hidroxi, y un acetilamino; adicionalmente en donde, cuando X es un grupo fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno; y en donde, el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de N-acetil-2-(fenilmetilen)hidrazincarboximidamida, 2- (fenilmetilen)hidrazincarbox¡midamida, piridoxal guanilhidrazona de 2-(2,6-diclorofenilmetilen)hidrazincarboxim¡damida, guanilhidrazona de fosfato de piridoxal, 2-(1-metiletiliden)hidrazincarboximidamida, guanilhidrazona de ácido pirúvico, guanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído, N- acetilguanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído, y guanilhidrazona de ácido acetoacético. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural IV: En donde, R6 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo fenilo, adicionalmente en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por una estructura seleccionada del grupo que consiste de 1-3 grupos halo, un amino, un hidroxi, y un alquilo inferior, en donde cuando el grupo fenilo es sustituido, un punto de la sustitución se selecciona del grupo que consiste de un punto de unión orto, meta, y para del anillo de fenilo a una cadena recta de la fórmula estructural IV; R7 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo amino; R8 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona de un grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de hidrazida del ácido equival n-butanhidrazónico, 4-metilbenzamidrazona, hidrazida del ácido N-metilbencencarboximídico, 1-metilhidrazida del ácido bencencarboximídico, 3-cIorobenzamidrazona, 4-clorobenzamidrazona, 2-fluorobenzamidrazona, 3-fluorobenzamidrazona, 4- fluorobenzamidrazona, 2-hidroxibenzamidrazona, 3-hidroxibenzamidrazona, 4- hidroxibenzamidrazona, 2-aminobenzamidrazona, hidrazida del ácido bencencarbohidrazónico, y 1-metilhidrazida del ácido bencencarbohidrazónico. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural V: En donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrógeno, un hidroxi, un alquilo inferior, y un alcoxi inferior, adicionalmente en donde un grupo amino "flotante" está adyacente a un grupo amino fijo; el grupo alquilo inferior se selecciona de un grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo alcoxi inferior se selecciona de un grupo alcoxi inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diaminopiridina, 2,3-diaminopiridina, 5-metil-2,3-diaminopiridina, 4-met¡I-2,3-diaminopiridina, 6-metil-2,3-piridindiamina, 4,6-dimetil-2,3-p¡ridindiamina, 6-hidroxi-2,3-diaminopiridina, 6-etoxi-2,3-diaminopiridina, 6-dimetilamino-2,3-diaminopiridina, 2-(2,3-diamino-6-piridil)malonato de dietilo, 6-(4-metil-1-piperazinil)-2,3-piridindiamina, 6- (metilt¡o)-5-(tr¡fluorometil)-2,3-piridindiamina, 5-(trifluorometil)-2,3- piridindiamina, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina, 6- cloro-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina, 5-metoxi-6-(metiltio)-2,3- piridindiamina, 5-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina, 5-(trifluorometil-2,3- piridindiamina, 6-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina, 5-bromo-6-metil-2,3- piridindiamina, 6-metox¡-3,4-piridindiamina, 2-metoxi-3,4-piridindiamina, 5- metil-3,4-piridindiamina, 5-metoxi-3,4-piridínd¡amina, 5-bromo-3,4- piridindiamina, 2,3,4-piridintriamina, 2,3,5-piridintriamina, 4-metil-2,3,6- piridintriamina, 4-(metiltio)-2,3,6-piridintriamina, 4-etoxi-2,3,6-piridintriamina, 2,3,6-piridintriamina, 3,4,5-piridintriamina, 4-metoxi-2,3-piridindiamina, 5-metoxi-2,3-piridindiamina, y 6-metoxi-2,3-piridindiamina. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural VI: En donde n es 1 ó 2, R11 es un grupo amino o un grupo hidroxietilo, y R12 se selecciona del grupo que consiste de un grupo amino, un grupo hidroxialquilamino, un grupo alquilo inferior, y un grupo de la fórmula alq-Ya, adicionalmente en donde alq es un grupo alquileno inferior y Ya se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilamino inferior, y un grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; adicionalmente en donde, cuando el R11 es un grupo hidroxietilo entonces el R12 es un grupo amíno; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alquileno inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 1-amino-2-[2-(2-hidroxietil)hidrazino]-2-imidazolina, 1-amino-[2-(2-hidroxietil)hidrazino]-2-imidazolina, 1 -amino-2-(2-hidroxietilamino)-2-imidazolina, 1 -(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1 -(2-hidroxietil)-2-h¡drazino-2-imidazolina, 1 -amino-2-([2-(4-morfolino)etil]amino)imidazol¡na, ([2-(4-morfolino)etil]amino)imidazol¡na, 1 -amino-2-([3-(4-morfolino)propil]amino)imidazolina, 1-amino-2-([3-(4-metiIpiperazin-1-il)propil]-amino)imidazolina; 1-amino-2-([3- (dimetilamino)propil]amino)imidazolina, 1 -amino-2-[(3-etoxipropil)amino]imidazolina, 1-amino-2-([3-(1-imidazolil)propil]amino)imidazolina, 1-amino-2-(2-metoxietilamino)-2-imidazolina, (2-metoxietilamino)-2-imidazolina, 1-amino-2-(3-isopropoxipropilamino)-2-imidazolina, 1 -amino-2-(3-metiltiopropilamino)-2-imidazolina, 1 -amino-2-[3-(1 -piperidino)propilamino)imidazolina, 1 -amino-2-[2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilamino]-2-imidazolina, y 1 -amino-2- (neopentilamino)-2-imidazolina.

En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural VII: En donde, R13 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino, R14 y R15 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo amino, un grupo hidrazino, un grupo alquilo inferior, y un grupo arilo, adicionalmente en donde, uno de los R13, R14, y R15 debe ser un grupo amino o un grupo hidrazino; en donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono, y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diamino-5-metil-1 ,2,4-triazol, 3,5-dimetil-4H-1 ,2,4-triazol-4-amina, 4-triazol-4-amína, 4-triazol-4-amina, 4-triazol-4-amina, 2,4-triazol-3,4-diamina, 5-(1-etilpropil)-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-ísopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-ciclohexil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diam¡na, 5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-fenil-4H-1 ,2,4-triazoI-3,4-díamina, 5-propil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, y 5-ciclohexil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural VIII: En donde, R16 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R17 se selecciona del grupo que consiste de un grupo amino o un grupo guanidino, adicionalmente en donde el R16 es hidrógeno, el R17 es un grupo guanidino o un grupo amino, y cuando el R16 es un grupo amino, el R17 es un grupo amino; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrógeno, un hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo arilo; adicionalmente en donde, el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 2-guanidinobencimidazol, 1 ,2-díaminobencimidazol, clorhidrato de 1 ,2-diaminobencimidazol, 5-bromo-2-guanidinobencimidazol, 5-metoxi-2-guanidinobencimidazol, 5-metilbencimidazol-1 ,2-diamina, 5-clorobencimídazol-1 ,2-diamina, y 2,5-diaminobencimidazol. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural IX: R2o-CH-(NHR2?)-CO2H IX En donde, R20 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiltiol inferior, un grupo carboxi, un grupo aminocarboxi y un grupo amino; R21 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo acilo; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de 2 a 10 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de lisina, ácido 2,3-diaminosuccínico, y cisteína. En otro aspecto de la invención, el compuesto es un compuesto que comprende la fórmula de la fórmula estructural X: En donde R22 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un grupo mono-amino alquilo inferior, y un grupo di-amino alquilo inferior; R23 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un grupo mono-amino alquilo inferior, y un grupo di-amino alquilo inferior; R24 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo y un grupo acilo; R25 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo y un grupo acilo; adicionalmente en donde, uno de los R22 o R23 debe ser un grupo amino, o un grupo mono- o di-amino alquilo inferior; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos mono- o di-amino alquilo son grupos alquilo inferior sustituidos por uno o dos grupos amino; el grupo arilo se selecciona del grupo arilo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; el grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un ácido heteroaril carboxílico que contiene 2 a 10 átomos de carbono; y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 1 ,2-diamino-4-fenil[1 H]imidazol, 1 ,2-diaminoimidazoI, triclorhidrato de 1-(2,3-diaminopropil)imidazol, 4-(4-bromofenil)imidazoI-1 ,2-diamina, 4-(4-clorofenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-(4-hexilfenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-(4-metoxifenil)im¡dazol-1 ,2-diamina, 4-fenil-5-propilimidazol-1 ,2-diamina, 1 ,2-diamino-4-metilimidazol, 1 ,2-diamino-4,5-dimetilimidazol, y 1 ,2-diamino-4-metil-5-acetilimidazol. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XI: En donde R26 se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino, un grupo amino alcoxi inferior, un grupo mono-alquilamino inferior alcoxi inferior, un grupo dialquilamino inferior alcoxi inferior, un grupo hidrazino, y la fórmula NR29R30; R29 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo alquilo inferior; R30 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo carboxi alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo inferior y un grupo heterocíclico que contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; adicionalmente en donde, el R29, R30, y nitrógeno forman una estructura seleccionada del grupo que consiste de un morfolino, un piperidinilo, y un piperazinilo; R27 se selecciona del grupo que consiste de 0 a 3 grupos aminos, 0 a 3 grupos nitro, 0 a 1 grupo hidrazino, un grupo hidrazinosulfonilo, un grupo hidroxietilamino, y un grupo amidino; R28 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, uno o dos grupos fluoro, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior e hidroxi alquilamino inferior; adicionalmente en donde, cuando el R26 es un hidroxi o un alcoxi inferior, entonces el R27 es un sustituyente no hidrógeno; adicionalmente en donde, cuando R26 es hidrazino, deben existir al menos dos sustituyentes no hidrógeno en el anillo de fenilo de la fórmula XI; cuando el R28 es hidrógeno, el R30 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo carboxi alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo inferior, un grupo heterocíclico que contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos, un grupo aminoimino, un grupo guanidilo, un grupo aminoguanidinilo, y un grupo diaminoguanidilo; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4 a 7 átomos de carbono. En otra aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de 4-(ciclohexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 3,4-diaminobenzhidrazida, diclorhidrato de 4-(n-butilamino-carbonil)-o-fenilen-diamina, diclorhidrato de 4-(etilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, clorhidrato de 4-carbamoil-o-fenilen diamina, clorhidrato de 4-(morfolino-carbonil)-o-fenilen-diamina, 4-[(4-morfolino)hidrazino-carboniI]-o-fenilendiamina, diclorhidrato de 4-(1-piperidiniIamino-carbonil)-o-fenilendiamina, ácido 2,4-diamino-3-hidroxibenzoico, ácido 4,5-diamino-2-hidroxibenzoico, 3,4-diaminobenzamida, 3,4-diaminobenzhidrazida, 3,4-diamino-N,N-bis(1-metiIetiI)benzamida, 3,4-diamíno-N,N-díetilbenzamida, 3,4-diamino-N,N-dipropilbenzamida, 3,4-diamino-N-(2-furanilmetil)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-metÍlpropil)benzamida, 3,4-diamino-N(5-metil-2-tiazol)benzamida, 3,4-diamino-N-(6-metoxi-2-benzotiazolil)benzamida, 3,4-diamino-N-(6-metox¡-8-qu¡noIinil)benzamida, 3,4-diamino-N-(6-metil-2-piridinil)benzamida, 3,4-diamino-N-(1 H-bencimidazol-2-il)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-piridinil)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-tiazolil)benzamida, 3,4-diamino-N-(4-piridiniI)benzamida, 3,4-diamino-N-[9H-pirido(3,4-b)indol-6-iljbenzamida, 3,4-diamino-N-butilbenzamida, 3,4-diamino-N-ciclohexilbenzamida, 3,4-diamino-N-ciclopentilbenzamida, 3,4-diamino-N- decilbenzamida, 3,4-diamino-N-dodecilbenzamida, 3,4-diamino-N- metilbenzamida, 3,4-diamino-N-octilbenzamida, 3,4-diamino-N- pentilbenzamida, 3,4-diamino-N-fenilbenzamida, 4-(dietilamino-carbonil)-o- fenilen diamina, 4-(terc-butilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-isobutílamino- carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(neopentilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4- (dipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-hexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-decilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-dodecilamino- carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(1-hexadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(octadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(hidroxilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(2-h¡droxietilamino-carbonil)-o-fenilen, 4-[(2- hidroxietilamino)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[(2-hidroxietiloxi)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-(6-hidroxihexilamino-carboniI)-o-fenilen diamina, 4-(3-etoxipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-isopropoxipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-dimet¡Iaminopropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-[4-(2-aminoetil)morfolino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[4-(3-aminopropil)morfolíno-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-N-(3-aminopropil)pirroIidino-carbonil]-o-fen¡len diamina, 4-[3-(N-piperidino)propilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[3-(4-metilpiperazinil)propilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-(3-imidazoilpropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-fenilpropilamino-carbonil)-o-fenilendiamina, 4-[2-(N,N-dietilamino)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-(imidazolilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(pirrolidinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(piperidino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(1- metilpiperazinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(2,6-dimetilmorfolino-carbonil)-o-fenilendiamina, 4-(pirrolidin-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(homopiperidin-1 -ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(4-metilpiperazin-1 -ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(1 ,2,4-triazol-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(guanidinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(guanidiniIamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-aminoguanidinilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(diaminoguanidinilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, ácido 3,4-aminosalicílico, ácido guanidinobenzoico, ácido 3,4-diaminobenzohidroxámico, ácido 3,4,5-triaminobenzoico, ácido 2,3-diamino-5-fluoro-benzoico, y ácido 3,4-diaminobenzoico. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XII: En donde R31 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi; R32 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior, y un grupo arilo; R33 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo hidroxi alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de configuraciones de sustituyente alcohol primario, secundario y terciario; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; y un átomo halo, en donde el átomo halo se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diaminopirazol, 3,4-diamino-5-hidroxipirazol, 3,4- diamino-5-metilpirazol, 3,4-diamino-5-metoxipirazol, 3,4-diamino-5-fenilpirazol, 1-metil-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol, 1-(2-hidroxietil)-3-hidroxi-4,5- diaminopirazol, 1-(2-hidroxietil)-3-fenil-4,5-diaminopirazol, 1-(2-hidroxietil)-3- metil-4,5-diaminopirazol, 1 -(2-hidroxietil)-4,5-diaminopirazol, 1 -(2-hidroxiprop¡l)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol, 3-amino-5-hidroxipirazol, y 1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XIII: X R H,N- -N- -(CH2)n- -CH- XIII H NH O En donde n = 1-6; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, adicionalmente en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada; Y se selecciona del grupo que consiste de -N-, -NH-, y -O-; Z se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal, y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada.

En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XIV: NH2 N C=N NR37R38 XIV R40 H R39 En donde R37 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior y un grupo de la fórmula NR41 NR42; adicionalmente en donde R41 y R42 conjuntamente se seleccionan del grupo que consiste de R41 es hidrógeno y R42 es un grupo alquilo inferior, R41 es hidrógeno y R42 es un grupo hidroxi alquilo (inferior), y R41 y R42 conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo heterocíclico, adicionalmente en donde el grupo heterocíclico contiene 4 a 6 átomos de carbono y 0 a 1 átomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R38 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R39 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R40 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde al menos uno de los R38, R39, y R40 es diferente de hidrógeno y uno de los R37 y R38 no puede ser un grupo amino; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo heterocíclico formado por el grupo NR41 R42 es un anillo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 1 heteroátomos adicionales. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de hidrazida 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)hidrazincarboximídica, N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida, 1 - metil-N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida, 1 -metil-N-(4- piperidino)hidrazincarboximidamida, 1-(N- hexahidroazepino)hidrazincarboximidamida, dihidrazida N,N- dimetilcarbonimídica, dihidrazida 1-metilcarbonímídíca, dihidrazida 2-(2- hidroxi-2-metilpropil)carbohidrazónica, y dihidrazida N-etilcarbonimídica.

En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XV: NHR43=C W C=NHR43 XV R44 R45 En donde R43 se selecciona del grupo que consiste de un grupo piridilo, un fenilo, y un fenilo sustituido con ácido carboxílico; en donde R46 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y una porción de solubilización en agua; en donde W se selecciona del grupo que consiste de un enlace carbono-carbono y un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R44 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; R45 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste de una cadena recta y una cadena ramificada; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; un átomo halo se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de 1 heteroátomo y 2 heteroátomos. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de metilglioxal bis-(ácido 2-hidrazino-benzoico)hidrazona, metilglioxal bis-(dimetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona, metilglioxal bis-(fenilhidrazina)hidrazona, metilglioxal bis-(dimetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona, metilgioxal bis-(ácido 4-hidrazinobenzoico)hidrazona, metilglioxal bis-(dimetil-4-hidrazinobenzoato)hídrazona, metilglioxal bis-(2-piridil)hidrazona, metilglioxal bis-( metiléter-2-hidrazinobenzoato de dietilenglicol)hidrazona, metilglioxal bis-[1-(2,3-dihidroxipropano)-2-hidrazinbenzoatohidrazona, metilglioxal bis-[1-(2-hidroxietano)-2-hidrazinobenzoato]hidrazona, metilglioxal bis-[(1-hidroximetil- 1 -acetoxi))-2-hidrazino-2-benzoato]hidrazona, metilglioxal bis-[(4-nitrofenil)-2-hidrazinobenzoatojhidrazona, metilglioxal bis-[(4-metilpiridil)-2-hidrazinobenzoatojhidrazona, metilglioxal bis-(2-hidrazinobenzoato de trietilen glicol)hidrazona, y metilglioxal bis-(2-hidroxietilfosfato-2-hidrazinbenzoato)hidrazona. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XVI: En donde R47 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y conjuntamente con R48 y grupo alquileno de 2 a 3 átomos de carbono; en donde el R48 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alq-N-R5051 , cuando el R47 es un hidrógeno; adicionalmente en donde, el alq es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el R50 y R51 son independientemente cada uno un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, o el R50 y el R51 conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo seleccionado del grupo que consiste de un morfolino, un piperidinilo y un metilpiperazinilo; R49 es un hidrógeno o el R49 es un hidroxietilo cuando el R47 y el R48 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace carbono-carbono, un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo 1 ,2-, 1 ,3- ó 1 ,4-fenileno, un grupo 2,3-naftileno, un grupo 2,5-tiofenileno, un grupo 2,6-piridileno, un grupo etileno, un grupo eteníleno, y un grupo metileno; R52 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; R53 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; adicionalmente en donde, cuando W es un enlace carbono-carbono, R52 y R53 conjuntamente también pueden ser un grupo 1 ,4-butileno, o cuando W es un grupo 1 ,2-, 1 ,3-, ó 1 ,4-fenileno, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos amino o alquilo inferior, R52 y 53 son ambos hidrógeno o un grupo alquilo inferior; cuando W es un grupo etileno, R52 y R53 conjuntamente son un grupo etileno; cuando W es un grupo metileno y R52 y R53 conjuntamente son un grupo de la fórmula =C(-CH3)-N-(H3C-)C= o -C-W-C-, entonces R52 y R53 conjuntamente forman un grupo biciclo-(3,3,1 )- nonano o un biciclo-3,3,1 -octano y R47 y R48 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono y R49 es hidrógeno; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo se puede sustituir opcionalmente por un grupo halo hidroxi, un amino o grupo alquilamino inferior; el grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste de cadena recta y ramificada; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; un átomo halo, seleccionado del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo y un yodo; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de 1 a 2 heteroátomos. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de metil glioxal bis(guanilhidrazona), metil glioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina-hidrazona), tereftaldicarboxaldehído bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), tereftaldicarboxaldehído bis(guanilhidrazona), fenilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), furilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), metil glioxal bis (1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), metil glioxal bis (1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), fenil glioxal bis(guanilhidrazona), fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), furil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), furil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), 2,3- butanodiona bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), dicarboxaldehído bis(2- hidrocarboximidamida hidrazona) o-ftálico, dihidrato de furilglioxal bis(guanil hidrazona)diclorhidrato, dibromhidrato de 2,3-pentanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,2-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-butanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, 2,6-diacetilpiridina-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato; 2,6-diacetilpiridina-bis-(guanil hidrazona)diclorhidrato, trihidrato de 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato), 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis(guanil hidrazona)diclorhidrato, dihidrato de 1 ,4-diacetiI bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato, dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis(guanil)-hidrazona, dibromhidrato de isoftalaldehído-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de isoftalaldehído-bis-(guanil)hidrazona, diclorhidrato de 2,6-diacetilanilina bis-(guanil)hidrazona, dibromhidrato de 2,6-diacetil anilina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(guanil)hidrazona, dibromhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 3,4-hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal- bis-(4-amino-3-hidrazino-1 ,2,4-triazol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal- bis-(4-amino-3-hidrazino-5-metil-1 ,2,4-triazol)hidrazona, dibromhidrato de 2,3- pentanodiona-bis-(2-hidrazino-3-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-hexanodiona-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 3-etil-2,4-pentano diona-bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-etil-1 ,2,4-tr¡azol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxaI-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-isopropil-1 ,2,4-triazol)hidrazona, diclorhidrato de metil gl¡oxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-ciclopropil-1 ,2,4-triazol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-ciclobutiI-1 ,2,4-triazol)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,3-ciclohexanodiona-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 6-dimetil piridina bis(guanil)hidrazona, dibromhidrato de 3,5-diacetiI-1 ,4-dihidro-2,6-dimetilpiridina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de biciclo-(3,3,1 )nonano-3,7-diona bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, y dibromhídrato de cis-biciclo-(3,3,1)octano-3,7-diona bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XVII: En donde R54 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo (inferior), un grupo aciloxi inferior alquilo (inferior), y un grupo alquilo inferior; R55 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo (inferior), un grupo aciloxi inferior alquilo (inferior), y un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde R54 y R55 conjuntamente con sus carbonos del anillo pueden ser un anillo fusionado aromático; Za es hidrógeno o un grupo amino; Ya se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo de la fórmula -CH2C(=O)-R56, y un grupo de la fórmula -CHR', adicionalmente en donde, cuando el Ya es un grupo de la fórmula -CH2C(=O)-R56, el R se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi, un hidroxi, un grupo amino, y un grupo arilo; en donde cuando el Ya es un grupo de la fórmula -CHR', el R' se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquinilo inferior, y un grupo arilo; en donde A se selecciona del grupo que consiste de un ion haluro, un tosilato, un metansulfonato, y un mesitilensulfonato; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1-6 átomos de carbono; el grupo alquinilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 2 a 6 átomos de carbono; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo aciloxi inferior alquilo (inferior) contiene una porción aciloxi y una porción alquilo inferior, adicionalmente en donde la porción aciloxi se selecciona del grupo que consiste de 2 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; y un átomo halo de la fórmula XVII se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de mesitilensulfonato de 3-aminotiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4,5-dimetilaminotiazolio, mesitilensulfonato de 2,3-diaminotiazolinio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-tiazolio, bromuro de 3- (2-metoxi-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4- metiltiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4- metiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-metiltiazolio, bromuro de 3-(3-(2-fenil-2-oxoetil)-5-metiltiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetiljtiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metiltiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-5-metiltiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, yoduro de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-etiI-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol¡o, cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 3-[2-(4'bromofenil)-2-oxoetiljbenzotiazolio, bromuro de 3-(carboximetil)benzotiazolio, mesitilensulfonato de 2,3-(diamino)benzotiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metiItiazolio, bromuro de 3- (2-amino-2-oxoetil)-5-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 3- (2-amino-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol¡o, cloruro de 3-(2-metil-2-oxoetil)tiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoet??)-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-amino-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-amino-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-metoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(2',4 '-dimetoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(4'-fluorofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(2',4'-difluorofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(4'-dietilaminofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-propargil-tiazolinio, bromuro de 3-propargil-4-metiltiazolinio, bromuro de 3-propargil-5-metiItiazolinio, bromuro de 3-propargil-4,5-dimetiltiazolinio, y bromuro de 3-propargil-4-metil-5-(2-hidroxietil)-tiazolinio. En otro aspecto de la invención, la fórmula estructural es la fórmula estructural XVIII: xvm En donde, R57 se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un NHCONCR61 R62, y un N=C(NR61R62)2; R61 y R62 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada, un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mono-sustituido, y un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono di-sustituído, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, un yodo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, y un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada; en donde R58 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un amino, un amino mono-sustituido y un amino di-sustituido, y R59 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un amino, un amino mono-sustituido y un amino di-sustituido; adicionalmente en donde, cuando R58 y R59 no son ambos amino o amino sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada, y un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde R60 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un trifluorometilo, un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. La presente invención también caracteriza un método de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices, en donde el mamífero está en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto capaz de interrumpir una reticulación entre proteínas reticuladas. En un aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula XXV: X (XXV); En donde R.sup.1 y R.sup.2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo, el cual puede ser sustituido por un grupo hidroxi; Y es un grupo de la fórmula -CH.sub.2 C(=O)R en donde R es un grupo heterocíclíco diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, oxo, alcoxicarbonílalquilo, arilo, y aralquilo; y uno o más sustituyentes se pueden sustituir por uno o más grupos alquilo o alcoxi; o el grupo de la fórmula -CH.sub.2 C(.dbd.O)-NHR' en donde R' es un grupo heterocíclico diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alcoxicarbonilalquilo; y X es un ion farmacéuticamente aceptable; y un portador del mismo.

La presente invención también caracteriza un método de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices, en donde el mamífero está en necesidad de tal tratamiento, el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto capaz de prevenir la reticulación de la proteína. En otra modalidad, la invención caracteriza un método de tratamiento de un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende: al menos un compuesto capaz de prevenir la reticulación de la proteína y al menos un compuesto capas de interrumpir una reticulación entre las proteínas reticuladas. En una modalidad, la invención caracteriza un método de prevención de la reticulación de colágeno en un paciente en necesidad del mismo, el método comprende administrar al paciente una composición que comprende un compuesto que inactiva la 3DG. En un aspecto, el compuesto inhibe la formación de 3DG. En otro aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos que tienen la fórmula estructural I: En donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; o en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos piridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. En otro aspecto de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de meglumina, sorbitol lisina, manitol lisina, y galactitol lisina. En otro aspecto de la invención, un paciente tiene al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides y cicatrices. La presente invención también caracteriza un método de inhibición de fructosaamina cinasa en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto que contiene cobre. En un aspecto, el compuesto que contiene cobre se selecciona del grupo que consiste de un conjugado de cobre-ácido salicílico, un conjugado de cobre-péptido, un conjugado de cobre-aminoácido, y una sal de cobre. En otro aspecto, el compuesto que contiene cobre se selecciona del grupo que consiste de un conjugado de cobre-lisina y un conjugado de cobre-arginina. En una modalidad de la invención, el mamífero tiene una enfermedad asociada con al menos una complicación diabética. En un aspecto, la complicación diabética se selecciona del grupo que consiste de retinopatía, neuropatía, enfermedad cardiovascular, demencia, y nefropatía. En una modalidad, la invención caracteriza un método de incremento de la producción de colágeno en un mamífero administrando al mamífero una composición que inhibe la trayectoria de Amadorasa, en donde la composición comprende un compuesto que contiene cobre, incrementando por esto la producción de colágeno en el mamífero. En un aspecto, el compuesto que contiene cobre inhibe la fructosaamina cinasa. En otro aspecto, el colágeno es colágeno tipo I. En todavía otro aspecto, el colágeno es colágeno tipo III. En aún otro aspecto, el colágeno comprende colágeno tipo I y tipo III. En una modalidad, la invención caracteriza un método para incrementar el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que inhibe la trayectoria de Amadorasa, la composición 11 comprende un compuesto que contiene cobre, por esto incrementa el nivel de colágeno de ARNm en el mamífero. En otra modalidad, la invención caracteriza un método para disminuir niveles de desmosina en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria Amadorasa, en donde el inhibidor es un compuesto que contiene cobre. En todavía otra modalidad, la invención caracteriza un método de estabilización de niveles de desmosina en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de Amadorasa, en donde el inhibidor es un compuesto que contiene cobre. La invención también caracteriza un método para disminuir el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero incrementando el flujo a través de la trayectoria de Amadori en el mamífero, el método comprende administrar al mamífero una composición que comprende al menos un quelante de cobre. En un aspecto, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de diclorhídrato de trietilentetramina (trieno), penicilamina, sar, diamsar, ácido etilendiamin tetraacético, o-fenantrolina, e histidina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS El breve resumen anterior, así como también la siguientes descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención, serán mejor entendidas cuando se lea en conjunción con los dibujos anexos. Para el propósito de ilustración de la invención, se muestran en los dibujos modalidades, las cuales actualmente son preferidas. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita a los arreglos precisos e instrumentalidades mostradas. La Figura 1 es un diagrama esquemático que muestra la etapa inicial involucrada en la reacción de etapas múltiples que conducen a la reticulación de proteínas. La Figura 2 es un diagrama esquemático, el cual ilustra las reacciones involucradas en la trayectoria de recuperación de lisina. La fructosalisina (FL) se somete a fosforilación por una fructosaamina cinasa tal como Amadorasa para formar 3-fosfato de fructosalisina (FL3P). FL3P espontáneamente se descompone en lisina, Pi, y 3DG (Brown et al., Patente de E.U.A. No. 6,004,958). La Figura 3 es una gráfica que representa un perfil urinario que muestra la variación en el tiempo de 3DF, 3DG y FL desde un único alimento individual de 2 gramos de FL y seguido por 24 horas. La Figura 4 es una gráfica que representa excreción 3DF en orina por tiempo de alimento de siete voluntarios de 2 gramos de fructosalisina. La Figura 5 gráficamente compara niveles de 3DF y N-acetil-ß-glucosaminidasa (NAG) en animales de control y un grupo experimental mantenido en alimentación que contiene 0.3% de proteína glicada (Brown et al., Patente de E.U.A. No. 6,004,958). La Figura 6 es una gráfica que demuestra la relación lineal entre niveles de 3DF y 3DG en orina de ratas alimentadas ya sea con una dieta de control o una dieta enriquecida en proteína glicada (Brown et al., Patente de E.U.A. No. 6,004,958). Las Figuras 7A y 7B gráficamente muestran niveles de ayunas de 3DG urinario en sujetos normales y en pacientes diabéticos, trazados contra el nivel de ayuno de 3DF. Las Figuras 8A y 8B muestran imágenes fotomicrográficas que ilustran los efectos de una dieta que contiene altos niveles de proteína glicada en el riñon. Las secciones de riñon manchadas con ácido periódico y Schiff (PAS) se preparan a partir de una rata alimentada con una dieta enriquecida en proteína ligeramente glicada (Figura 8A) y una rata alimentada con una dieta normal (Figura 8B). En este experimento, se alimentan ratas no diabéticas con una dieta que contiene 3% de proteína glicada por 8 meses. Esta dieta eleva sustancialmente los niveles de FL y sus metabolitos (>3 veces en el riñon). La Figura 8A es una imagen de una fotomicrográfica de un glomérulo a partir de una rata alimentada con la dieta glicada por 8 meses. El glomérulo muestra esclerosis segmental del mechón glomerular con adhesión del área esclerótica a cápsula de Bowman (izquierda inferior). También existe metaplasia tubular del epitelio parietal desde aproximadamente 9 a 3 en punto. Estos cambios escleróticos y metaplásticos son reminiscentes de las patologías observadas en la enfermedad del riñon diabético. La Figura 8B es una imagen de una rata con la dieta de control por 8 meses, que comprende un glomérulo histológicamente normal. La Figura 9 es una comparación gráfica de los niveles de 3DG y 3DF en fracciones glomerular y tubular de riñones de rata después de la alimentación con FL. La Figura 10 es una imagen que muestra la secuencia de ácido nucleico (SEC ID NO:1) de Amarosa humana (fructosaamina-3-cinasa), número de acceso de NCBI NM_022158. El número de acceso para el gen humano en cromosoma 17 es NT_010663. La Figura 11 es una imagen que muestra la secuencia de aminoácido (SEC ID NO:2) de Amadorasa humana (fructosaamina-3-cinasa), número de acceso de NCBO NP_071441. La Figura 12 es una imagen de un gel de poliacrilamida que demuestra los efectos de 3DG en reticulación de colágeno y la inhibición de reticulación inducida de 3DG por arginina. El colágeno tipo I se trata con 3DG en la presencia o ausencia de arginina. Las muestras se someten a digestión de bromuro de cianógeno (CNBr), se somete a electroforesis en un gel de 16.5% de SDS Tris-tricina, y luego los geles se procesan usando técnicas de manchado con plata para visualizar las proteínas. La ruta 1 contiene estándares de marcador de peso molecular. Las rutas 2 y 5 contienen 10 y 20 µl de la mezcla de colágeno seguido de digestión de CNBr. Las rutas 3 y 6 contienen la mezcla de colágeno tratada con 3DG y luego se digiere con CNBr, y se carga a 10 y 20 µl, respectivamente. Las rutas 4 y 7 contienen la mezcla de colágeno incubada con 5mM de 3DG y 10 mM de arginina y luego se digiere con CNBr, y se carga a 10 y 20 µl, respectivamente. La Figura 13 es una imagen de un gel de agarosa que demuestra que el ARNm para Amadorasa/fructosaamina cinasa está presente en piel de humano, RT-PCR se utilizan y secuencias de Amadorasa publicadas se usan como la base para preparar moldes de PCR. Basado en los iniciadores usados (ver Ejemplos) para la reacción de PCR, la presencia de un fragmento de 519 bp en el gel indica la presencia de ARNm de Amadorasa. La expresión de Amadorasa, cuando se basa en la presencia de ARNm de Amadorasa indicado por un fragmento de 519 bp, se encuentra en el riñon (ruta 1 ) y en la piel (ruta 3). No se encontraron fragmentos de 519 bp en las rutas de control, las cuales contienen iniciador pero no molde (rutas 2 y 4). La ruta 5 contiene marcadores de peso molecular de ADN. La Figura 14 es una ilustración gráfica de los efectos del tratamiento DYN 12 (3-O-metilsorbitol lisina) en la elasticidad de la piel. Se tratan ratas diabéticas o normales con DYN 12 (50 mg/kg por día) o solución salina por ocho semanas y luego se someten a pruebas de elasticidad de piel. Los cuatro grupos usados incluyen controles diabéticos (inyección salina; barra negra sólida), diabéticos tratados con DYN 12 (barra abierta), controles de animal normal (inyecciones salinas; barra punteadas), y animales normales tratados con DYN 12 (barra sombreada transversal). Los datos se expresan en kilopascales (kPA). La Figura 15 es una ilustración gráfica de los efectos del tratamiento DYN 12 (3-O-metilsorbitol lisina) en elasticidad de piel. Las ratas diabéticas o normales se trataron con DYN 12 (50 mg/kg por día) o solución salina por ocho semanas y luego se someten a pruebas de elasticidad de piel. Los cuatro grupos usados incluyen controles diabéticos (inyección salina; barra negra sólida), diabéticos tratados con DYN 12 (barra abierta), controles de animal normal (inyecciones salinas; barra punteada), y animales normales tratados con DYN 12 (barra sombreada transversal). Los datos se expresan en kilopascales (kPA) y se muestran como promedios de los resultados obtenidos con cada grupo particular de sujetos de prueba. Las mediciones se hacen en la pata trasera de los sujetos de prueba y se tomaron en un animal alerta contenido por un técnico. La Figura 16 es una ilustración esquemática de una nueva trayectoria metabólica en el riñon. La formación de 3DG en el riñon ocurre usando cualquier proteína glicada endógena o proteína glicada derivada de fuentes dietéticas. Por medio de la trayectoria endógena, la combinación química de glucosa y lisina conduce a la proteína glicada. Alternativamente, la proteína glicada también se puede obtener a partir de fuentes dietéticas. El catabolismo de proteínas glicadas resulta en la producción de fructosalisina, la cual posteriormente actúa sobre Amadorasa. La Amadorasa, una fructosaamina-3-cinasa, es parte de ambas trayectorias. La fructosalisina de fosforilatos de Amadorasa para formar fructosalisina-3-fosfato, el cual luego se puede convertir a 3-desoxigIucosona (3DG), produce productos de lisina y fosfato inorgánico (Una cantidad muy pequeña de fructosalisina (<5% de fructosalisina total) se puede convertir a 3DG por medio de una trayectoria no enzimática). Luego 3DG se puede desintoxicar por conversión a 3-desoxifructosa (3DG) o puede seguir produciendo especies de oxígeno reactivo (ROS) y productos finales de glicación avanzada (AGEs). Como se muestra en la Figura 16, DYN 12 (3-O-metilsorbitol lisina) inhibe la acción de Amadorasa en fructosalisina, y DYN 100 (arginina) inhibe la producción mediada por 3DG de ROS y AGEs. La Figura 17 es una ilustración esquemática de los estados de enfermedad afectados por especies de oxígeno reactivo (ROS), la 3DG puede producir ROS directamente, o puede producir productos finales de glicación avanzada, los cuales siguen formando ROS. Los ROS son entonces responsables de proponer varios estados de enfermedad como se muestra en la figura. La Figura 18 es una ilustración esquemática de ambos formación de aductos e inhibiciones de formación de aductos de acuerdo con modalidades de la presente invención. La 3DG puede formar un aducto con un grupo amino primario en una proteína. La formación del aducto de proteína-3DG crea una base de Schiff, el equilibrio de la cual se muestra en la Figura 18. El aducto de base de Schiff de proteína-3DG puede seguir formando una proteína reticulada, por formación de un segundo aducto de proteína-3DG por medio de la molécula 3DG involucrada en el primer aducto de base Schiff de proteína-3DG descrito anteriormente, por lo cual se forma un "puente 3DG" entre dos grupos amino primarios de una proteína única (trayectoria "A). Alternativamente, tal reticulación puede ocurrir entre dos grupos amino primario de proteínas separadas, que forman un "puente 3DG" entre dos grupos amino primario de dos proteínas separadas, resultando en un par reticulado de moléculas de proteína. Los primeros aductos de base de Schiff de proteína-3DG pueden prevenir de seguir formando tales proteínas reticuladas como se muestra en la trayectoria "A". Por ejemplo, tal reticulación de proteína se puede inhibir por agentes nucleófilos tales como glutationa o penicilamina, como se ilustra en la Figura 18 por la trayectoria "B". Tales agentes nucleófilos reaccionan con el átomo de carbono de 3DG responsable de formar la segunda base de Schiff, previniendo que el átomo de carbono forme un aducto 3DG-proteína de base de Schiff y por esto previene la reticulación de la proteína. La Figura 19 es un Northern blot con muestras sondeadas para Col 1A1 y GAPDH ARNs. La Figura 20 es una ilustración gráfica del efecto de cobre en la actividad de Amadorasa. Los datos se grafican como por ciento de actividad de amadorasa (eje y) como una condición de concentración de sulfato de cobre (eje x). Sin cobre adicionado es 100% de actividad. Cuando la concentración de cobre se incrementa, la actividad de Amadorasa se inhibe. La Figura 21 es una gráfica del efecto de fructosa lisína en producción de colágeno en fibroblastos dérmicos humanos. Los fibroblastos se tratan con fructosalisina o ascorbato de magnesiio (As-PM) por 72 hr. Cada barra representa el promedio + SD de la concentración de colágeno tipo I, y la gráfica de línea representa el promedio de número de células n=3). *P<0.05, ***P<0.001 contra control (prueba de comparación múltiple de Dunnett). La Figura 22 es un gráfica de DYN-12 en la producción de colágeno tipo I en fibroblastos dérmicos humanos. Los fibroblastos se trataron con DYN-12 o ascorbato de magnesio (As-PM) por 72 horas. Cada barra representa el promedio + SD de la concentración de colágeno tipo I, y la gráfica de línea representa el promedio de número de células n=3). *P<0.05, ***P<0.001 contra control (prueba de comparación múltiple de Dunnett).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, como se describe por primera vez en la descripción provista en la misma, se basa en el descubrimiento sorprendente que alterando el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa resulta en cambios en ARNm para colágeno y la formación de desmosinas, los componentes esenciales de elastina. Por lo tanto, la invención incluye composiciones y métodos para disminuir niveles de ARNm para colágeno incrementando el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa, estas composiciones y métodos incluyen administrar compuestos a un mamífero que actúa como substratos para FL3K, y generar lisina libre. La invención además incluye el tratamiento de enfermedades asociadas con la producción excesiva de ARNm para colágeno, por la administración de compuestos que incrementan el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa y por lo cual disminuye los niveles de ARNm para colágeno. Las enfermedades asociadas con niveles excesivos de colágeno tipo I incluyen escleroderma, fibrosis endomiocardíaca, ARDS y fibrosis de pulmón. La invención también incluye la remoción de 3DG producido por el flujo incrementado a través de la trayectoria de Amadorasa, para proteger de los efectos tóxicos de 3DG. La invención además incluye el tratamiento de enfermedades asociadas con niveles disminuidos o bajos de ARNm para colágenos. Estas enfermedades incluyen envejecimiento, especialmente en la piel y arterias y miopía, con respecto al colágeno tipo I, osteoartritis y enfermedad del disco intervertebral con respecto al colágeno tipo II. Por lo tanto, la invención incluye composiciones y métodos para incrementar niveles de ARNm para colágenos disminuyendo el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa, estas composiciones y métodos incluyen administrar compuestos a un mamífero que actúa como substratos para FL3K que no resulta en la producción de 3DG y/o lisina libre, compuestos que inhiben FL3K y de otra forma disminuye el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa. La invención incluye composiciones y métodos para mejorar el resultado de implantes de colágeno que comprenden la adición de compuestos que incrementan niveles de ARNm para colágenos disminuyendo el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa, estas composiciones y métodos incluyen administrar los compuestos a un mamífero que ha recibido un implante de colágeno o integrar los compuestos en un implante previo a ia inserción en un mamífero. Los compuestos incluidos en la invención incluyen substratos para FL3K que no resulta en la producción de 3DG y/o lisina libre, compuestos que inhiben FL3K y compuestos que de otra forma disminuyen el flujo a través de la trayectoria de Amadorasa. La invención además incluye el descubrimiento de que los niveles de desmosinas, en diabetes, son elevados, y que estos niveles se pueden reducir por métodos y compuestos que afectan la Trayectoria de Amadorasa. La invención, por lo tanto, incluye composiciones y métodos para inhibir el flujo a través de la enzima fructosaamina 3 cinasa, que inhiben la enzima fructosaamina 3 cinasa y que inhiben la formación de 3DG, así como también inactivan 3DG. Los compuestos que inhiben la enzima y compuestos que inactivan 3DG se describen con detalle en otra parte en la misma, y son referidos, en parte, en la Solicitud de Patente Internacional número de PCT/US03/12003 (Número de Publicación WO 03/089601) y en la Patente de E.U.A. No. 6,006,958, incorporada en la presente como referencia. La invención además incluye composiciones y métodos para inhibir la formación de 3DG o para remover 3DG de órganos que contienen elastina, así como también composiciones y métodos para incrementar la proporción de desintoxicación y remoción de 3DG de órganos que contienen elastina. La invención también se basa en el concepto que el desarrollo de elastina inelástica y piel envejecida inelástica que contiene órganos se puede prevenir e invertir por composiciones y métodos que inhiben la formación de desmosinas inhibiendo el flujo a través de la enzima fructosaamina 3 cinasa, que inhiben la enzima fructosaamina 3 cinasa y que inhibe la formación de 3DG, así como también inactivan 3DG. En elastina que contiene órganos incluyen la matriz extracelular que forma la estructura interna del cuerpo y sus órganos, y en forma más específica la piel, pulmones, ligamento, vasos sanguíneos, y cartílago elástico. La invención también incluye métodos y composiciones para prevenir y tratar cierta enfermedad relacionada con elastina. Las enfermedades relacionadas con elastina incluyen aterosclerósis, síndrome Buscke-Oljlendorff, dermatolisis, enfisema, síndrome Marfan, síndrome Menkes, pseudoxantoma elasticum, estenosis aórtica supravalvular y síndrome de Williams. Por lo tanto, la invención incluye métodos y composiciones para inhibir la producción disminuida de desmosinas en elastina que contiene órganos y métodos y composiciones para remover 3DG de los órganos que contienen elastina. La invención también incluye composiciones de cobre y cobre que contiene compuestos que inhiben la enzima fructosaamina 3 fosfato cinasa. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden usar en la práctica o que prueban la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen en la presente. Como se usa en la presente, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con éste en esta sección. Los artículos "un" y "una" se usan en la presente para referirse a uno o más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. Por medio de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

El término "acumulación de 3DG" o "acumulación de azúcares de alfa-dicarbonilo" como se usa en la presente se refiere a un incremento detectable en el nivel de 3DG y/o azúcar de alfa-dicarbonilo sobretiempo. "Azúcar de alfa-dicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a una familia de compuestos, incluyendo 3-desoxiglucosona, glioxal, metilglioxal y glucosona. "Parámetro asociado al azúcar de alfa-dicarbonilo de arrugamiento, envejecimiento, enfermedad o trastorno de la piel", como se usa en la presente, se refiere a los marcadores biológicos descritos en la presente; que incluyen niveles de 3DG, niveles de 3DG, niveles de fructosaamina cinasa, reticulación de proteína, y otros marcadores o parámetros asociados con azúcar de alfa-dicarbonilo asociada al arrugamiento, envejecimiento, enfermedades o trastornos de la piel. "3-Desoxiglucosona" o "3DG", como se usan en la presente, se refieren al 1 ,2-dicarbonil-3-desoxiazúcar (también conocido como 3-desoxihexulosona), la cual se puede formar vía una trayectoria enzimática o se puede formar vía una trayectoria no enzimática. Para propósitos de la presente descripción, el término 3-desoxiglucosona es un azúcar de alfa-dicarbonilo el cual se puede formar por trayectorias que incluyen trayectorias no enzimáticas descritas en la Figura 1 y la trayectoria enzimática que resulta en el rompimiento de FL3P descrito en la Figura 2. Otra fuente de 3DG es la dieta. El 3DG es un miembro de la familia de azúcar de alfa-dicarbonilo, también conocido como 2-oxoaldehídos.

Una enfermedad o trastorno "asociado con 3DG" o "relacionado con 3DG" como se usa en la presente, se refiere a una enfermedad, condición, o trastorno el cual es causado por, indicado por o asociado con 3DG, que incluye defectos relacionados para síntesis mejorada, producción, formación, y acumulación de 3DG, así como también aquellos causados por medicación por o asociado con niveles disminuidos de degradación, desintoxicación, enlace, y evacuación de 3DG. "Una cantidad que inhibe el 3DG" o una "cantidad que inhibe el alfa-dicarbonilo" de un compuesto se refiere a aquella cantidad de compuesto la cual es suficiente para inhibir la función o proceso de interés, tal como síntesis, acumulación de formación y/o función de 3DG u otro azúcar de alfa-dicarbonilo. El término "aductos de proteína/péptido de 3DG" se refiere a enlaces covalentes formados entre 3DG y residuos de aminoácido en una proteína o péptido. "3-O-metil sorbitol lisina (3-O-Me-sorbitol lisina)", es un inhibidor de fructosaamina cinasas, como se describe en la presente. Se usa intercambiablemente con el término "DYN 12". Como se usa en la presente, "aliviar un síntoma de enfermedad o trastorno", significa reducir la severidad del síntoma. El término "proteínas de AGE" (proteínas modificadas del producto Final de Glicación Avanzada), como se usa en la presente, se refiere a un producto de la reacción entre azúcares y proteínas [Brownlee, M.

Glycation producís and the pathogenesis of diabetic complications. 1992. Diabetes Care 15(12) : p. 1835-43; Niwa, T. et al. Elevated serum levéis of 3- deoxyglucosone, a potent protein-cross-linking intermedíate of the Maillard reaction, in ?remic patients. 1995. Nephron 69(4): p. 438-43]. Por ejemplo, la reacción entre residuos de lisina de proteína y glucosa, esto no se detiene con la formación de fructosalisina (FL). FL puede padecer deshidratación múltiple y reacciones de rearreglo para producir 3DG no enzimática, el cual reacciona de nuevo con grupos amino libres, que conducen a la reticulación y ennegrecimiento de la proteína involucrada. AGEs también incluye los productos que se forman de la reacción de 3DG con otros compuestos, tales como, pero sin limitarse a, como se muestra en la Figura 16. "Amadorasa", como se utiliza en la presente, se refiere a una proteína, fructosaamina cinasa, responsable para la producción de 3DG. De manera más específica se refiere a una proteína la cual puede convertir enzimáticamente FL a FL3P, como se definió anteriormente, cuando adicionalmente se suministra con una fuente de fosfato de alta energía. Adicionalmente, esta enzima puede convertir fructosa a fructosa-3-fosfato cuando se suministra con una fuente de fosfato de alta energía. El término "producto Amadori", como se usa en la presente, se refiere a una cetoamina, tal como, pero no se limita a, fructosalisina, que comprende un producto de rearreglo seguido de interacción de glucosa con los grupos e-NH2 de proteínas que contienen lisina. Como se usa en la presente, "aminoácidos" se representan por el nombre completo de estos, por el código de tres letras que corresponde a los mismos, o por el código de una letra que corresponde a estos, como se indica en el siguiente cuadro: Nombre Completo Código de Tres Letras Código de Una Ácido aspártico Asp D Ácido Glutámico Glu E Lisina Lys K Arginina Arg R Histidina Hís H Tirosina Tyr Y Cisteína Cys C Asparagina Asn N Glutamina Gln Q Serina Ser S Treonina Thr T Glicina Gly G Alanina Ala A Valina Val V Leucina Leu L Isoleucina He I Metionina Met M Prolina Pro P Fenilalanina Phe F Triptófano Trp W El término "enlace" se refiere a la adherencia de moléculas entre sí, tal como, pero sin limitarse a, enzimas a substratos, ligandos a receptores, anticuerpos a antígenos, dominios de enlace de ADN de proteínas a ADN, y hebras de ADN o ARN a hebras complementarias. "Pareja de enlace", como se usa en la presente, se refiere a una molécula capaz de unir a otra molécula. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, se refiere a muestras obtenidas a partir de un organismo vivo, incluyendo piel, cabello, tejido, sangre, plasma, células, sudor y orina. El término "evacuación", como se usa en la presente se refiere al proceso fisiológico de remover un compuesto o molécula, tal como por difusión, exfoliación, remoción vía la corriente sanguínea, y excreción en orina, o vía otra transpiración u otro fluido. Una "región de codificación" de un gen consiste de residuos de nucleótido de la hebra de codificación del gen y los nucleótidos de la hebra sin codificación del gen los cuales son homólogos con o complementarios a, respectivamente, la región de codificación de una molécula de ARNm la cual se produce por transcripción del gen. "Complementario" como se usa en la presente se refiere al amplio concepto de complementariedad de secuencia de subunidad entre dos ácidos nucleicos, por ejemplo, dos moléculas de ADN. Cuando una posición de nucleótido en ambas moléculas se ocupa por nucleótidos normalmente capaces de emparejar la base entre sí, luego los ácidos nucleicos se considera que son complementarios entre sí en esta posición. Por consiguiente, dos ácidos nucleicos son complementarios entre sí cuando un número substancial (al menos 50%) de posiciones correspondientes en cada una de las moléculas se ocupan por nucleótidos los cuales normalmente emparejan la base entre sí (por ejemplo, pares de nucleótidos A:T y G:C). Por consiguiente, se conoce que un residuo de adenina de una primera región de ácido nucleico es capaz de formación de enlaces de hidrógeno específicos ("emparejamiento de base") con un residuo de una segunda región de ácido nucleico la cual está antiparalela a la primera región si el residuo es timina o uracilo. De manera similar, es conocido que un residuo de citosina de una primera hebra de ácido nucleico es capaz de emparejar la base con un residuo de una segunda hebra de ácido nucleico la cual está antiparalela a la primera hebra si el residuo es guanina. Una primera región de un ácido nucleico es complementaria a una segunda región del mismo o un ácido nucleico diferente si, cuando las dos regiones se arreglan en un modo antiparalelo, al menos un residuo de nucleótido de la primera región es capaz de emparejar la base con un residuo de la segunda región. Preferiblemente, la primera región comprende una primera porción y la segunda región comprende una segunda porción, por lo cual, cuando las primera y segunda porciones se arreglan en un modo antiparalelo, al menos aproximadamente 50%, y preferiblemente al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95% de los residuos de nucleótidos de la primera porción son capaces de emparejar la base con residuos de nucleótidos en la segunda porción. De manera más preferible, todos los residuos de nucleótido de la primera porción son capaces de emparejar la base con residuos de nucleótido en la segunda porción. Un "compuesto", como se usa en la presente, se refiere a cualquier tipo de sustancia o agente que es considerado comúnmente como un fármaco o un candidato para uso como un fármaco, así como también combinaciones y mezclas de las versiones anteriores o modificadas o derivados del compuesto. Como se usa en la presente, los términos "variación conservadora" o "sustitución conservadora" se refieren al remplazo de un residuo de aminoácidos por otro, residuo biológicamente similar. Las variaciones o sustituciones conservadoras no son probablemente para cambiar de manera significativa la forma de la cadena de péptido. Los ejemplos de variaciones conservadoras, o sustituciones, incluyen el remplazo de un residuo hidrofóbico tal como isoleucina, valina, leucina o alanina por otro, o la sustitución de un aminoácido cargado por otro, tal como la sustitución de arginina por lisina, glutámico por ácido aspártico, o glutamina por asparagina, y similares. El término "Desmosinas" como se usa en la presente se refiere a reticulaciones tetrafuncionales que son únicas para elastina. Desmosina e Isodesmosína se forman de cuatro residuos de Lys pero solamente enlaza dos cadenas de tropoelastina. Tres alisinas y un residuo de Lys contribuyen para cada desmosina e isodesmosina. Se considera que la presencia de un residuo aromático (Tyr o Phe) en el lado C-terminal de Lys previene la oxidación por lisil oxidasa. Esto favorece la formación de lisinonorleucina y por consiguiente dirige la formación de desmosina e isodesmosina. "Desintoxicación" de 3DG se refiere a la separación o conversión de 3DG a una forma la cual no le permite realizar su función normal. La desintoxicación se puede ocasionar o estimular por cualquier composición o método, incluyendo "desintoxicación farmacológica", o trayectoria metabólica la cual puede causar la desintoxicación de 3DG. "Desintoxicación farmacológica" de "3DG" u otros azúcares de alfa-dicarbonilo se refiere a un proceso en el cual un compuesto se une con o modifica 3DG, el cual a su vez causa que llegue a estar inactivo o sea removido por procesos metabólicos tales como, pero sin limitarse a, excreción. El término "diabetes" como se usa en la presente se refiere a un trastorno metabólico de etiología múltiple caracterizado por hiperglicemia crónica con alteraciones de metabolismo de carbohidrato, grasa y proteína que resulta de defectos en secreción de insulina, acción de insulina, o ambos. "Complicaciones diabéticas" se refiere a retinopatía, nefropatía, neuropatía demencia y aterosclerosis. Una "enfermedad" es un estado de salud de un animal en donde el animal no puede mantener la homeostasis, y en donde si la enfermedad no es mejorada entonces la salud del animal continua en deterioro. Como se usa en la presente, el envejecimiento normal se incluye como una enfermedad. Un "trastorno" en un animal es un estado de salud en el cual el animal es capaz de mantener la homeostasis, pero en el cual el estado de saluda del animal es menos favorable que el que podría ser en la ausencia del trastorno. Dejar de tratar, un trastorno no necesariamente causa una disminución adicional en el estado de salud del animal. Como se usa en la presente, el término "dominio" se refiere a una parte de una molécula o estructura que comparte características fisicoquímicas comunes, tales como, pero sin limitarse a, dominios o propiedades hidrofóbicas, polares, globulares y helicoidales tales como enlace de ligandos, transducción de señal, penetración celular y similares. Los ejemplos específicos de dominios de enlace incluyen, pero no se limitan a, dominios de enlace de ADN y dominios de enlace de ATP. El término "Elastina" como se usa en la presente se refiere a una proteína insoluble encontrada en la matriz extracelular de tejido conectivo, (incluyendo cartílago, hueso, grasa y el tejido que soporta los nervios y vasos sanguíneos en todo el cuerpo), que proporciona elasticidad y resiliencia a tejidos que requieren la capacidad de deformación repetitiva y reversiblemente. El término "órganos que contienen elastina" como se usa en la presente se refiere a la matriz extracelular de tejido conectivo incluyendo por medio de ejemplo los pulmones, corazón, intestinos, vasos sanguíneos, piel y cualquier otro órgano en el cuerpo que contiene la elastina de proteína. Una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es aquella cantidad de compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto benéfico al sujeto al cual el compuesto se administra, o proporciona la apariencia de proporcionar un efecto terapéutico como en un cosmético. Como se usa en la presente, el término "dominio efector" se refiere a un dominio capaz de interactuar directamente con una molécula efectora, o estructura en el citoplasma el cual es capaz de regular una trayectoria bioquímica. "Codificar" se refiere a la propiedad inherente de secuencias específicas de nucleótidos en un polinucleótido, tal como un gen, un ADNc, o un ARNm, para servir como templados para síntesis de otros polímeros y macromoléculas en procesos biológicos que tienen ya sea una secuencia definida de nucleótidos (es decir, ARNr, ARNt y ARNm) o una secuencia definida de aminoácidos y las propiedades biológicas que resultan de estos.

Por consiguiente, un gen codifica una proteína si la transcripción y translación de ARNm que corresponden a este gen produce la proteína en una célula u otro sistema biológico. Tanto la hebra de codificación, la secuencia de nucleótido de la cual es idéntica a la secuencia de ARNm y usualmente se proporciona en los listados de secuencia, y la hebra sin codificación, usada como el templado para la transcripción de un gen o ADNc, se puede referir como codificación de la proteína u otro producto de este gen o ADNc. A menos que de especifique de otra forma, una "secuencia de nucleótido que codifica una secuencia de aminoácidos" incluye todas las secuencias de nucleótido que son versiones degeneradas entre sí y que codifican la misma secuencia de aminoácido. Las secuencias de nucleótido que codifican proteínas y ARN pueden incluir intrones. El término "fibrosis" en la presente se refiere a cicatrizar lo que pueden ser la base para uno de los signos cardinales de inflamación, principalmente, pérdida de función. La pérdida puede ser ya sea debido al remplazo de tejido parenquimatoso (por ejemplo, fibras de músculo de corazón contráctil) o a problemas mecánicos que puede producir tejido cicatrizado. Por ejemplo, cuando el tejido cicatrizado madura, se contrae. Por lo tanto, puede constreñir órganos que lo circundan (cicatriz de anillo para servilleta así llamado o fibrosis del intestino) o movimiento obstruido (por ejemplo, cuando atraviesa una unión). El término "flotante", como se usa en la presente, se refiere a uniones de un sustituyente para una estructura de anillo, de modo que el sustituyente se puede unir a la estructura de anillo en cualquier unión de carbono disponible. Una unión "fija" significa que se une un sustituyente a un sitio específico. El término "formación de 3DG" se refiere a 3DG, el cual no está necesariamente formado vía una trayectoria sintética, pero se puede formar vía una trayectoria tal como separación espontánea o inducida de un precursor. Como se usa en la presente, el término "fragmento", cuando se aplica a una proteína o péptido, ordinariamente puede ser al menos aproximadamente 3-15 aminoácidos en longitud, al menos aproximadamente 15-25 aminoácidos, al menos aproximadamente 25-50 aminoácidos en longitud, al menos aproximadamente 50-75 aminoácidos en longitud, al menos aproximadamente 75-100 aminoácidos en longitud, y mayor que 100 aminoácidos en longitud. Como se usa en la presente, el término "fragmento", cuando se aplica a un ácido nucleico, ordinariamente puede ser al menos aproximadamente 20 nucleótidos en longitud, típicamente, al menos aproximadamente 50 nucleótidos, de manera más típica, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 100 nucleótidos, preferiblemente, al menos aproximadamente 100 a aproximadamente 200 nucleótidos, de forma aún más preferida, al menos aproximadamente 200 nucleótidos a aproximadamente 300 nucleótidos, en forma todavía aún más preferible, al menos aproximadamente 300 a aproximadamente 350, en forma aún más preferible, al menos aproximadamente 350 nucleótidos a aproximadamente 500 nucleótidos, en forma todavía aún más preferible, al menos aproximadamente 500 a aproximadamente 600, en forma aún más preferible, al menos aproximadamente 600 nucleótidos a aproximadamente 620 nucleótidos, en forma todavía aún más preferible, al menos aproximadamente 620 a aproximadamente 650, y en forma más preferible, el fragmento de ácido nucleico será mayor que aproximadamente 650 nucleótidos en longitud. El término "fructosalisina" (FL) se usa en la presente para significar cualquier lisina glicada, si se incorpora en una proteína/péptido o se libera de una proteína/péptido por digestión proteolítica. Este término específicamente no se limita a la estructura química comúnmente referida como fructosalisina, la cual se reporta para formar a partir de la reacción de residuos de lisina de proteína y glucosa. Como se señaló anteriormente, los grupos de lisina amino pueden reaccionar con una amplia variedad de azúcares. En efecto, un reporte indica que la glucosa es el azúcar menos reactiva fuera de un grupo de dieciséis (16) diferentes azúcares probadas (Bunn, H.F. and Higgins, P.J. Reaction of monosaccharides with proteins: possible evolutionary significance. 1981. Science 213(4504): p.222-4]. Por consiguiente, la tagatosa-lisina formada de galactosa y lisina, análogamente a glucosa se incluye donde el término fructosalisina se menciona en esta descripción, cuando es el producto de condensación de todos los azúcares, si se presenta de forma natural o no. Se entenderá a partir de la descripción en la presente que la reacción entre residuos de proteína-lisina y azúcares involucra etapas de reacción múltiples. Las etapas finales en esta secuencia de reacción involucran la reticulación de proteínas y la producción de especies multiméricas, conocidas como proteínas de AGE, algunas de las cuales son fluorescentes. Una vez que una proteína de AGE se forma, entonces la digestión proteolítica de tales proteínas de AGE no produce lisina covalentemente enlazada a una molécula de azúcar. Por consiguiente, estas especies no se incluyen dentro del significado de "fructosalisina", cuando este término se usa en la presente. El término "Fructosalisina-3-fosfato", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto formado por la transferencia enzimática de un grupo de fosfato de alta energía de ATP a FL. El término fructosalisina-3-fosfato (FL3P), como se usa en la presente, se entiende que incluye todas las porciones de fructosalisina fosforilada que se puede formar enzimáticamente o se enlace de proteína o libre. La "fructosalisina-3-fosfato cinasa" (FL3K), como se usa en la presente, se refiere a una o más proteínas, tales como Amadorasa, la cual puede convertir enzimáticamente FL a FL3P, como se describe en la presente, cuando se aplica con una fuente de fosfato de alta energía. El término se usa intercambiablemente con "fructosalisina cinasa (FLK)", fructosalisina-3-cinasa (F3K), y con "Amadorasa". El término "Trayectoria de Amadori", o "trayectoria de Amadorasa" como se usa en la presente, se refiere a una trayectoria de recuperación de lisina la cual existe en la piel humana, riñon, pulmón y otros órganos que contienen colágeno, y posiblemente otros tejidos, los cuales regeneran lisina no modificada como un aminoácido libre o cuando se incorpora en una cadena de polipéptído o proteína e incluye substratos y productos por lo tanto, incluyendo métodos o medios que inician o estimulan la trayectoria o eventos que conducen a la síntesis, producción o formación de lisina y 3DG. Se entiende que la trayectoria incluye la fosforilación de fructosa (actividad de fructosa 3-cinasa) sin un aminoácido unido para formar el fructosa-3-fosfato, el cual a su vez se descompone para producir la 3DG. El término "Dieta Glicada" como se usa en la presente se refiere a cualquier dieta dada en la cual un porcentaje de proteína normal se reemplaza con la proteína glicada. La expresión "dieta glicada" y "dieta de proteína glicada" se usan intercambiablemente en la presente. "Residuos de lisina glicada" como se usa en la presente, se refiere al residuo de lisina modificada de un aducto estable producido por la reacción de una azúcar reductora y una proteína que contiene lisina. La mayoría de los residuos de lisina de proteína se ubican en la superficie de las proteínas como se espera para un aminoácido positivamente cargado. Por consiguiente, los residuos de lisina en las proteínas, los cuales llegan a estar en contacto con suero, u otros fluidos biológicos, pueden reaccionar libremente con moléculas de azúcar en solución. Esta reacción ocurre en etapas múltiples. La etapa inicial involucra la formación de una base de Schiff entre el grupo amino libre de lisina y el grupo ceto de azúcar. Este producto inicial luego sufre el rearreglo de Amadori, para producir un compuesto cetoamina estable. Esta serie de reacciones puede ocurrir con varios azúcares. Cuando el azúcar involucrado es glucosa, el producto de base de Schiff inicial involucrará la formación de ¡mina entre la porción aldehido sobre C-1 de la glucosa y el grupo lisina-amino. El rearreglo de Amadori resultará en la formación de lisina acoplada al carbón C-1 de la fructosa, 1-desoxi-1- (aminolisina)-fructosa, en la presente referida como fructosalisina o FL. Ocurrirán reacciones similares con otros azúcares de aldosa, por ejemplo galactosa y ribosa [Dills, W. L., Jr. Protein fructosylation: fructose and the Maillard reaction. 1993. Am J Clin Nutr 58(5 Suppl): p.779S-787S]. Para el propósito de la presente invención, los primeros productos de la reacción de cualquier azúcar reductor y el residuo ?-amino de lisina de proteína se incluyen dentro del significado de residuo de lisina glicada, sin considerar la estructura exacta de la molécula de azúcar modificadora. "Guanidino" como se usa en la presente es -N(R")-C(=NH)-NH2 donde R" representa H, o un grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada. "Homólogo" como se usa en la presente, se refiere a la semejanza de secuencia de subunidad entre dos moléculas políméricas, por ejemplo, entre dos moléculas de ácido nucleico, por ejemplo, dos moléculas de ADN o dos moléculas de ARN, o entre dos moléculas de polipéptído. Cuando una posición de subunidad en ambas dos moléculas se ocupa por la misma subunidad monomérica, por ejemplo, si una posición en cada una de las dos moléculas de ADN se ocupa por adenina, entonces son homologas en esta posición. La homología entre dos secuencias es una función directa del número de igualación o posiciones homologas, por ejemplo, si la mitad (por ejemplo, cinco posiciones en unas subunidades de diez polímeros de longitud) de las posiciones en dos secuencias de compuesto es homologa entonces las dos secuencias son 50% homologas, si es 90% de las posiciones, por ejemplo 9 de 10, son igualadas u homologas, las dos secuencias comparten 90% de homología. Por vía de ejemplo, las secuencias de ADN 3?TTGCC5' y 3TATGGC comparten 50% de homología. Como se usa en la presente, "homólogo" u "homología" se usan sinónimamente con "identidad". La determinación de porcentaje de identidad u homología entre dos nucleótidos de secuencias de aminoácidos se puede realizar usando un algoritmo matemático. Por ejemplo, un algoritmo matemático útil para comparar dos secuencias es el algoritmo de Karlin and Altschul (Altschul et al., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 87:5509-13) modificado como en Karlin and Altschul (Karlin et al., 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873-7). Este algoritmo se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul, et al. (Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-10) y se puede ingresar, por ejemplo en el sitio web mundial del Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI). Las búsquedas de nucleótido por BLAST se pueden realizar con el programa NBLAST (designado "blastn" en el sitio web de NCBI), usando los siguientes parámetros: penalidad de abertura = 5; penalidad de extensión de abertura = 2; penalidad de desigualdad = 3; retribución de igualdad = 1 ; valor de expectación 10.0; y tamaño de palabra = 11 para obtener secuencias de nucleótido homologas a un ácido nucleico descrito en la presente. Las búsquedas de proteína por BLAST se pueden realizar con el programa XBLAST (designado "blastn" en el sitio web de NCBI) o el programa "blastp" de NCBI, usando los siguientes parámetros: valor de expectación 10.0, matriz de escoriación BLOSUM62 para obtener secuencias de aminoácidos homologas a una molécula de proteína descrita en la presente. Para obtener alineaciones de abertura para propósitos de comparación, se puede utilizar Gapped BLAST como se describe en Altschul et al. (1997, (Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-402). Alternativamente, PSI-Blast o PHI-Blast se pueden usar para realizar una búsqueda iterada la cual detecta relaciones distantes entre moléculas (Id), y relaciones entre moléculas las cuales comparten una configuración común. Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST, PSI-Blast, y PHI-Blas, los parámetros de incumplimiento de los programas respectivos (por ejemplo, XBLAST y NBLAST) se pueden usar. "Inhibición de 3DG" como se describe en la presente, se refiere a cualquier método o técnica, el cual inhibe la síntesis, producción, formación, acumulación, o función de 3DG, así como métodos de inhibición de la inducción o estimulación de síntesis, formación, acumulación, o función de 3DG. También se refiere a cualquier trayectoria metabólica, la cual regula la función o inducción de 3DG. El término también se refiere a cualquier composición o método para inhibir la función de 3DG por desintoxicación de 3DG u originando la evacuación de 3DG. La inhibición puede ser directa o indirecta. La inducción se refiere a la inducción de síntesis de 3DG o la inducción de función. De manera similar, la frase "inhibición de azúcares de alfa-dicarbonilo" se refiere a la inhibición de miembros de la familia de azúcar de alfa-dicarbonilo, incluyendo 3DG, glioxal, metil glioxal, y glucosona. El término "inhibición de acumulación de 3DG" como se usa en la presente, se refiere al uso de cualquier composición o método el cual disminuye la síntesis, incrementa la degradación, o incrementa la evacuación, de 3DG de modo que el resultado es niveles inferiores de 3DG o 3DG funcional en el tejido a ser examinado o tratado, comparados con los niveles en tejido no tratado con la composición o método. De manera similar, la frase "inhibición de acumulación de azúcares de alfa-dicarbonilo", se refiere a la inhibición de acumulación de miembros de la familia de azúcar de alfa-dicarbonilo, incluyendo 3DG, glioxal, metil glioxal y glucosona, e intermediaros de los mismos. Como se usa en la presente, un "material instructivo" incluye una publicación, un registro, un diagrama, o cualquier otro medio de expresión, el cual se puede usar para comunicar la utilidad del péptido de la invención en el kit para efectuar el alivio de varias enfermedades o trastornos citados en la presente. Opcionalmente, o alternativamente, el material instructivo puede describir uno o más métodos de alivio de enfermedades o trastornos en una célula o un tejido de un mamífero. El material instructivo del kit de la invención, por ejemplo, puede ser fijado a un contenedor que contiene el compuesto identificado de la invención o ser enviado conjuntamente con un contenedor, el cual contiene el compuesto identificado. Alternativamente, el material instructivo se puede enviar separadamente del contenedor con la intención que el material instructivo y el compuesto se usan cooperativamente por el receptor. Un "ácido nucleico aislado" se refiere a un segmento o fragmento de ácido nucleico el cual se ha separado de las secuencias las cuales lo flanquean en un estado que se presenta naturalmente, por ejemplo, un fragmento de ADN el cual se ha removido de las secuencias las cuales normalmente están adyacentes al fragmento, por ejemplo, las secuencias adyacentes al fragmento en un genoma en el cual se presenta naturalmente. El término también se aplica a ácidos nucleicos que se han purificado sustancialmente de otros componentes los cuales acompañan naturalmente el ácido nucleico, por ejemplo ARN o ADN o proteínas, los cuales naturalmente los acompañan en la célula. El término por lo tanto incluye, por ejemplo, un ADN recombinante el cual se incorpora en un vector, en un virus o plásmido autónomamente replicador, o en el ADN genómico de un procariota o eucariota, o el cual existe como una molécula separada (por ejemplo, como un ADNc o un fragmento de ADNc o genómico producido por PCR o digestión de enzima de restricción) independiente de otras secuencias. También incluye un ADN recombinante, el cual es parte de un gen híbrido que codifica la secuencia de polipéptido adicional. El término "lupus" como se usa en la presente se refiere a una enfermedad auntoinmune crónica, frecuentemente de larga vida, que varía de leve a severa y aflige principalmente a mujeres. El lupus eritematoso sistémico (SLE) puede afectar sitios propagados, pero más frecuentemente se manifiesta en la piel, articulaciones, sangre, y riñones.

Compuesto "modificado", como se usa en la presente, se refiere a una modificación o derivación de un compuesto, el cual puede ser una modificación química, tal como alterar químicamente un compuesto para incrementar o cambiar su capacidad o actividad funcional. El término "mutagenicidad" se refiere a la capacidad de un compuesto para inducir o incrementar la frecuencia de mutación. El término "ácido nucleico" típicamente se refiere a polinucleótidos grandes. El término "oligonucleótido" típicamente se refiere a polinucleótidos cortos, generalmente, no mayor que aproximadamente 50 nucleótidos. Se entenderá que cuando una secuencia de nucleótido se representa por una secuencia de ADN (es decir, A, T, G, C), ésta también incluye una secuencia de ARN (es decir, A, U, G, C) en la cual "U" reemplaza n-pii El término "péptido" típicamente se refiere a polipéptidos cortos. "Mejoramiento de permeación" y "mejoradores de permeación" como se usan en la presente se refieren a los procedimientos y materiales agregados los cuales originan un incremento en la permeabilidad de la piel a un agente farmacológicamente activo que permea pobremente la piel, es decir, para incrementar la proporción a la cual el fármaco permea a través de la piel y entra a la corriente sanguínea. "Mejorador de permeación" se usa intercambiablemente con "mejorador de penetración". Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa una composición química con la cual un derivado o compuesto apropiado se puede combinar y el cual, después de la combinación, se puede usar para administrar el compuesto apropiado a un sujeto. Como se usa en la presente, el término éster o sal "fisiológicamente aceptable" significa una forma de sal o éster del ingrediente activo el cual es compatible con cualesquiera otros ingredientes de la composición farmacéutica, el cual es no perjudicial al sujeto al cual la composición será administrada. "Polipéptido" se refiere a un polímero compuesto de al menos dos residuos aminoácidos, variantes estructurales que se presentan naturalmente relacionadas, y análogos que se presentan no naturalmente sintéticos de los mismos enlazados vía enlaces de péptido, variantes estructurales que se presentan naturalmente relacionadas, y análogos que se presentan no naturalmente sintéticos de los mismos. Un "polinucleótido" significa una hebra única o hebras paralelas y anti-paralelas de un ácido nucleico. Por consiguiente, un polinucleótido puede ser ya sea un ácido nucleico de hebra única o de hebra doble. "Iniciador" se refiere a un polinucleótido que es capaz de hibridizar específicamente a un molde de polinucleótido designado y proporcionar un punto de iniciación de síntesis de un polinucleótido complementario. Tal síntesis ocurre cuando el iniciador de polinucleótido se coloca bajo condiciones en las cuales la síntesis se induce, es decir, en la presencia de nucleótidos, un molde de polinucleótido complementario, y un agente de polimerización tal como polimerasa de ADN. Un iniciador típicamente es de hebra única, pero puede ser de hebra doble. Los iniciadores típicamente son ácidos desoxirribonucleicos, pero una amplia variedad de iniciadores que se presentan naturalmente y sintéticos es útil para muchas aplicaciones. Un iniciador es complementario al molde al cual se designa que sea hibridado para servir como un sitio para la iniciación de síntesis, pero no necesita reflejar la secuencia exacta del molde. En tal caso, la hibridación específica del iniciador al molde depende de la severidad de las condiciones de hibridación. Los iniciadores se pueden etiquetar con, por ejemplo, porciones cromogénicas, radioactivas, o fluorescentes y usar como porciones detectable. Como se usa en la presente, el término "secuencia promotora/reguladora" significa una secuencia de ácido nucleico que es requerida para la expresión de un producto de gen operablemente enlazado a la secuencia promotora/reguladora. En algunos casos, esta secuencia puede ser la secuencia promotora de núcleo y en otros casos, esta secuencia también puede incluir una secuencia mejoradora y otros elementos reguladores, los cuales son requeridos para la expresión del producto de gen. La secuencia promotora/reguladora, por ejemplo, puede ser una que exprese el producto de gen de una manera específica al tejido. Un promotor "constitutivo" es un promotor, el cual impulsa la expresión de un gen al cual se enlaza operablemente, de una manera constante en una célula. Por vía de ejemplo, los promotores que impulsan la expresión de genes de iniciación celulares se considera que con promotores constitutivos. Un promotor "inducible" es una secuencia de nucleótido la cual, cuando se enlaza operablemente con un polinucleótido el cual codifica o específica un producto de gen, origina que el producto de gen sea producido en una célula viviente sustancialmente solamente cuando un inductor el cual corresponde al promotor está presente en la célula. Un promotor "específico de tejido" es una secuencia de nucleótido la cual, cuando se enlaza operablemente con un polinucleótido el cual codifica o específica un producto de gen, origina que el producto de gen sea producido en una célula viviente sustancialmente solamente si la célula es una célula del tipo de tejido correspondiente al promotor. Un tratamiento "profiláctico" es un tratamiento administrado a un sujeto quién no exhibe signos de una enfermedad o exhibe solamente signos tempranos de la enfermedad para el propósito de disminuir el riesgo de desarrollar patología asociada con la enfermedad. El término "proteína" típicamente se refiere a polipéptidos grades. El término "Especies de Oxígeno Reactivas" incluye varias formas dañinas de oxígeno generadas en el cuerpo; oxígeno singlete, radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, y radicales hidroxilo, todos los cuales pueden originar daño de tejido. Un término de identificación general para estas y similares especies relacionadas con oxígeno es "especies de oxígeno reactivas" (ROS). El término también incluye ROS formadas por la internalización de AGEs en células y las ROS que se forman de las mismas. "Remoción de 3-desoxiglucosona", como se usa en la presente, se refiere a cualquier composición o método, el uso del cual resulta en niveles inferiores de 3-desoxiglucosona (3DG) o niveles inferiores de 3DG funcional cuando se comparan con el nivel de 3DG o el nivel de 3DG funcional en la ausencia de la composición. Los niveles inferiores de 3DG pueden resultar de su formación o síntesis disminuida, degradación incrementada, evacuación incrementada, o cualquier combinación de los mismos. Los niveles inferiores de 3DG funcional pueden resultar de la modificación de la molécula de 3DG de modo que puede funcionar menos eficiente en el procedimiento de glicación o puede resultar del enlace de 3DG con otra molécula la cual bloquea o inhibe la capacidad de 3DG para funcionar. Los niveles inferiores de 3DG también pueden resultar de la evacuación incrementada y excreción de orina de 3DG. El término también se usa intercambiablemente con "inhibición de acumulación de 3DG". De manera similar, la frase "remoción de azúcares de alfa-dicarbonilo", se refiere a la remoción de miembros de la familia de azúcar de alfa-dicarbonilo, incluyendo 3DG, glioxal, metil glioxal, y glucosona. Además, los términos residuo de lisina glicada, proteína glicada y proteína glicosada o residuo de lisina se usan intercambiablemente en la presente, es consistentemente con el uso actual en la técnica donde tales términos son usados intercambiablemente reconocidos en la técnica.

El término "reticulación de proteína" se refiere a un enlace covalente de una proteína o péptído a si mismo o a una o más otras proteínas o péptidos. Estos enlaces reticulados de proteína no son normales al estado o función fisiológica natural de la proteína o proteínas y pueden resultar en la inactivación y/o precipitación de las proteínas. Estas reticulaciones se pueden romper por el uso de composiciones o compuestos llamados "rompedores de reticulación". Un ejemplo de tal rompedor de reticulación es ALT-711 de Alteon (Vasan et al., 2003, Arch. Biochem. Biophys. 419:89-96). El término "escleroderma" como se usa en la presente se refiere a una enfermedad progresiva que afecta la piel y tejido conectivo (incluyendo cartílago, hueso, grasa, y el tejido que soporta los nervios y vasos sanguíneos en todo el cuerpo). El escleroderma es un trastorno autoinmune, lo cual significa que el sistema inmune del cuerpo se voltea contra si mismo. En el escleroderma, existe una sobreproducción de colágeno anormal (un tipo de fibra de proteína presente en el tejido conectivo). Este colágeno se acumula en todo el cuerpo, originando endurecimiento (esclerosis), cicatrices (fibrosis) y otros daños. El daño puede afectar la apariencia de la piel, o puede involucrar solamente los órganos internos. Los síntomas y severidad de escleroderma varían de persona a persona. El término "piel", como se usa en la presente, se refiere a la definición de piel comúnmente usada, por ejemplo, la epidermis y dermis, y las células, glándulas, tejido mucosal y conectivo el cual comprende la piel. El término "estándar", como se usa en la presente, se refiere a algo usado para comparación. Por ejemplo, puede ser un agente o compuesto estándar conocido el cual se administra y usa para comparar resultados cuando se administra un compuesto de prueba o puede ser una función o parámetro estándar que se mide para obtener un valor de control cuando se mide un efecto de un agente o compuesto en un parámetro o función. "Estándar" también se puede referir a un "estándar interno", tal como un agente o compuesto el cual se adiciona en cantidades conocidas a una muestra y el cual es útil en la determinación de tales cosas como proporciones de purificación o recuperación cuando una muestra se procesa o somete a procedimientos de purificación o extracción antes de que un marcador de interés se mida. Los estándares internos son frecuentemente pero no se limitan a, un marcador purificado de interés el cual se ha etiquetado, tal como con un isótopo radioactivo, permitiendo que sea distinguido de una sustancia endógena en una muestra. Un "animal de prueba susceptible", como se usa en la presente, se refiere a una cepa de animal de laboratorio la cual, debido a por ejemplo la presencia de ciertas mutaciones genéticas, tiene una mayor propensión hacia una enfermedad, trastorno o condición de elección, tal como diabetes, cáncer, y similares. "Síntesis de 3DG", como se usa en la presente se refiere a la formación o producción de 3DG. La 3DG se puede formar basada en una trayectoria dependiente de enzima o una trayectoria dependiente no de enzima. De manera similar, la frase "síntesis de azúcares de alfa-dicarbonilo", se refiere a la síntesis o formación espontánea de miembros de la familia de azúcar de alfa-dicarbonilo, incluyendo 3DG, glioxal, metil glioxal, y glucosona, y aductos como se describe en la presente. "Péptídos o polipéptidos sintéticos" significan un péptido o polipéptido que se presenta no naturalmente. Los péptidos o polipéptidos sintéticos se pueden sintetizar, por ejemplo, usando un sintetizador de polipéptido automatizado. Aquellos de experiencia en la técnica conocen varios métodos de síntesis de péptido. Un tratamiento "terapéutico" es un tratamiento administrado a un sujeto quién exhibe signos de patología, para el propósito de disminuir o eliminar aquellos signos. Por suministro "transdérmico" se propone ya sea administración transdérmica (o "percutánea") y transmucosal, es decir, suministro por paso de un fármaco a través de la piel o tejido mucosal y en la corriente sanguínea. Transdérmica también se refiere a la piel como un portal para la administración de fármacos o compuestos por aplicación tópica del fármaco o compuesto a la misma. El término "aplicación tópica", como se usa en la presente, se refiere a la administración a una superficie, tal como la piel. Este término se usa intercambiablemente con "aplicación cutánea". El término "tratar", como se usa en la presente, significa reducir la frecuencia con la cual los síntomas son experimentados por un paciente o sujeto o administrar un agente o compuesto para reducir la frecuencia con la cual los síntomas son experimentados. Como se usa en la presente, "tratar una enfermedad o trastorno", significa reducir la frecuencia con la cual un síntoma de la enfermedad o trastorno es experimentado por un paciente. Enfermedad y trastorno se usan intercambiablemente en la presente. El término "tropoelastína" como se usa en la presente se refiere al precursor soluble a elastina. La tropoelastina reforza los sistemas circulatorios cerrados de alta presión de vertebrados mayores. Como se usa en la presente, el término "tipo silvestre" se refiere al genotipo y fenotipo que es una característica de la mayoría de los miembros de una especie que se presenta naturalmente y que contrasta con el genotipo y fenotipo de un mutante. El término "modula", como se usa en la presente, se refiere a la alteración de un procedimiento o actividad desde un estado o condición a otro. Por ejemplo, la modulación de la actividad de 3DG incluye la actividad incrementada de 3DG por vía de una concentración incrementada de 3DG. Al mismo tiempo, la modulación de la actividad de 3DG también incluye la actividad disminuida de 3DG a través de la inhibición de producción de 3DG. Adicionalmente, la actividad, nivel, concentración, o efecto de una composición, compuesto, polipéptido, o similar, se puede "mejorar", como el término se usa en la presente, si la actividad, nivel, concentración, o efecto de una composición, compuesto, polipéptido, o similar, es mayor con relación a un valor de referencia comparativo de la actividad, nivel, concentración, o efecto de una composición, compuesto , polipéptido, o similar. Un "análogo" de un compuesto, como el término se usa en la presente, se refiere a un segundo compuesto que tiene alguna o todas las propiedades de un primer compuesto. Un análogo puede ser un análogo funcional, un análogo estructural, o ambos. Las propiedades de un análogo pueden ser menores que, iguales a, o mayores que las propiedades correspondientes del compuesto del cual es un análogo. "Desintoxicación" de 3DG, como el término se usa en la presente, se refiere a la alteración, inactivación, o remoción de 3DG de un mamífero. Por ejemplo, la 3DG se puede desintoxicar por conversión química de 3DG a una nueva entidad química, ya sea por adición o remoción de uno o más átomos o moléculas a o de 3DG. "Estabilización" se refiere al mantenimiento de un estado o condición a o cerca de su estado actual. La invención generalmente se refiere al nuevo descubrimiento que la modulación de la trayectoria de amadorasa resulta en cambios de niveles de ARNm para colágeno y en la formación de desmosinas, los elementos esenciales de elastina. La invención adicionalmente se basa en el conocimiento que los niveles de ARNm para colágeno tipo I en ciertas enfermedades, son elevados, y que estos niveles se pueden reducir por los métodos y compuestos que afectan la trayectoria de amadorasa. Por vía de ejemplo solamente, estas enfermedades incluyen escleroderma, fibrosis endomiocardial, fibrosis pulmonar, ARDS, y cGvH. La invención por lo tanto incluye métodos y compuestos que incrementan el flujo a través de la trayectoria de amadorasa de modo que el ARNm para colágeno tipo I se reduce, reduciendo por esto el nivel de producción de colágeno tipo I y los efectos de cualquiera de las enfermedades relacionadas. Es especialmente importante en el tratamiento de escleroderma y queloides, dos enfermedades caracterizadas por cantidades excesivas de producción de colágeno. Después del tratamiento con los compuestos para incrementar el flujo a través de la trayectoria de amadorasa, es importante eliminar cualquier 3DG que se forme. Esto se puede realizar por un medio de desintoxicación eficiente y/o mejorando la desintoxicación de 3DG o por inactivación de 3DG. Preferiblemente, los métodos usados para incrementar el flujo a través de la trayectoria de amadorasa no resultan en la formación de 3DG. Los compuestos que incrementan el flujo a través de la trayectoria de amadorasa incluyen proteínas glicadas y compuestos de amadori tales como fructosalisina, tagatosa lisina, y morfolinofructosa y fructosa de azúcar. Como se discute con detalle en otra parte en la presente, los niveles de colágeno incrementados caracterizan muchas enfermedades. En ninguna parte se enseña que los niveles incrementados de colágeno se pueden disminuir incrementando el flujo a través de la trayectoria de fructosaamina 3 cinasa. Se enfatiza que en respuesta al cuerpo que produce más colágeno, la trayectoria de fructosaamina 3 cinasa se activa de modo que los niveles de ARNm de colágeno tipo I se reducen significativamente, resultando en menos colágeno. Desafortunadamente, el incremento continuo del flujo a través de la trayectoria resulta en la acumulación del compuesto tóxico 3 desoxiglucosona la cual origina tensión oxidativa, la formación de reticulaciones de colágeno y la formación de productos finales de glicación avanzada. Los compuestos que originan la formación de fosfato de fructosa lisina 3 y compuestos similares a fosfato de fructosa lisina 3 originarán una disminución en los niveles de ARNm de colágeno, así como sustratos para la enzima. Sin embargo, en el caso que el sustrato o producto de la enzima resulte en la producción de 3DG, es necesario administrar otro compuesto que inactiva la 3DG, u otro compuesto que es bifuncional. En lo alternativo, uno podrá inhibir la enzima para disminuir la formación de 3DG, y no obtener el beneficio de disminuir el ARNm de colágeno tipo I. Previo a la presente invención, descrita en la presente por primera vez, no se conoce que la modulación de la trayectoria de amadori afecta la formación de ARNm para colágeno y que los niveles de ARNm para colágeno se pueden modular cambiando el flujo a través de la trayectoria de amadori, de modo que el incremento de flujo resulta en menor producción de colágeno tipo I y la disminución del flujo resulta en más producción de colágeno tipo I. Además, en ninguna parte se describe que los niveles de ARNm para colágeno se pueden controlar por métodos y compuestos para inhibir la formación de FL, la enzima fructosaamina-3-cinasa, y la 3DG y en ninguna parte se describe que la trayectoria de amadori se puede regular para inhibir la síntesis de colágeno para prevenir y/o tratar escleroderma y enfermedades inflamatorias relacionadas.

Cuando se arma con la descripción descrita en la presente por primera vez, el artesano experto por lo tanto entenderá que un paciente que tiene una enfermedad resultante de un exceso de colágeno puede beneficiarse de la administración de un activador de la trayectoria de amadorasa. En una modalidad de la invención, un activador de la trayectoria de amadorasa puede disminuir posteriormente el ARNm de colágeno, disminuyendo por esto la producción de colágeno en el paciente. Alternativamente, un paciente que tiene una enfermedad resultante de una deficiencia de colágeno puede beneficiarse de la administración de un inhibidor de la trayectoria de amadorasa. En otra modalidad de la invención, un inhibidor de la trayectoria de amadorasa puede incrementar posteriormente el ARNm de colágeno, incrementando por esto la producción de colágeno en un paciente. Además, se muestra en la presente por primera vez que la modulación de la trayectoria de amadori afecta la formación de desmosinas en diabéticos, y que los niveles de desmosina se pueden disminuir por la inhibición de la trayectoria de amadori. Por lo tanto, la invención adicionalmente incluye composiciones y métodos para inhibir la formación de 3DG o para remover la 3DG de la matriz extracelular y órganos que contienen colágeno, así como composiciones y métodos para incrementar la proporción de desintoxicación y remoción de 3DG de la matriz extracelular y órganos que contiene colágeno. Además, la invención incluye composiciones y métodos para separar los aductos de proteína/péptido de 3DG presentes en el colágeno reticulado, elastina y otras proteínas. Estos compuestos podrían ser usados en conjunto con los compuestos para incrementar el flujo a través de la trayectoria de amadorasa para disminuir la oportunidad de que se formen efectos laterales indeseados de la 3DG. La invención por lo tanto incluye métodos y composiciones para prevenir y tratar las complicaciones de ciertas enfermedades inflamatorias asociadas con niveles elevados de ARNm para colágeno tipo I, las enfermedades incluyen escleroderma y queloides. La invención también incluye métodos y composiciones para prevenir y tratar ciertas enfermedades relacionadas con colágeno. Las enfermedades relacionadas con colágeno incluyen aquellas listadas anteriormente. Hasta la presente invención, la regulación de ARNm de tipo I no se asoció con la trayectoria de amadorasa. Los datos descritos en la presente demuestran, por primera vez que el ARNm de colágeno se puede regular haciendo variar el flujo a través de la trayectoria de amadorasa. El incremento de flujo a través de la trayectoria de amadorasa resulta en la producción de menos ARNm para colágeno tipo I en la piel. La inhibición del flujo a través de la trayectoria de amadorasa resulta en menos ARNm para colágeno tipo I y menos colágeno en la piel. También existen condiciones y enfermedades en donde los niveles de colágeno tipo I disminuyen, tal como en el envejecimiento de las arterías y piel. Bajo tales circunstancias, la inhibición del flujo a través de la trayectoria de amadorasa para incrementar los niveles de ARNm para colágeno tipo I podría ser benéfica para prevenir la disminución de colágeno tipo I y prevenir, por vía de ejemplo, el aclareo de la piel y arrugas asociadas con la edad y el aclareo de vasos sanguíneos y arterías asociado con el envejecimiento. La invención por lo tanto incluye composiciones y métodos para inhibir el flujo a través de la enzima fructosaamina 3 cinasa, inhibir la enzima fructosaamina 3 cinasa e inhibir la formación de 3DG, así como inactivar la 3DG. Los compuestos que inhiben la enzima y compuestos que inactivan la 3DG se describen en otra parte en la presente, y también son referenciados, en parte, en la Solicitud de Patente Internacional número PCT/US03/12003 y Patente de E.U.A. No. 6,006,958, incorporada en la presente para referencia.

Elastina La invención se basa adicionalmente en el descubrimiento que los niveles de desmosinas, en diabetes, son elevados, y que estos niveles se pueden reducir por métodos y compuestos que afectan la trayectoria de amadorasa. La invención por lo tanto incluye composiciones y métodos para inhibir el flujo a través de la enzima fructosaamina 3 cinasa, inhibir la enzima fructosaamina 3 cinasa e inhibir la formación de 3DG, así como inactivar la 3DG. Los compuestos que inhiben la enzima y compuestos que inactivan la 3DG se describen después, y son referenciados en la Publicación Internacional Número WO 03/089601 , que tiene un número de Solicitud de Patente Internacional de PCT/US03/12003 y Patente de E.U.A. No. 6,006,958, incorporada en la presente. La invención adicionalmente incluye composiciones y métodos para inhibir la formación de 3DG o para remover la 3DG de órganos que contienen elastina, así como composiciones y métodos para incrementar la proporción de desintoxicación y remoción de 3DG de órganos que contienen elastina. La invención se basa adicionalmente en el concepto que el desarrollo de piel envejecida inelástica y órganos que contienen elastina inelástica se puede prevenir e invertir por composiciones y métodos que inhiben la formación de desmosinas inhibiendo el flujo a través de la enzima fructosaamina 3 cinasa, inhibiendo la enzima fructosaamina 3 cinasa e inhibiendo la formación de 3DG, así como inactivación. Los órganos que contienen elastina inelástica incluyen la matriz extracelular que forma la estructura interna del cuerpo y sus órganos, y más específicamente piel, pulmones, ligamento, vasos sanguíneos, y cartílago elástico. La invención también incluye métodos y composiciones para prevenir y tratar ciertas enfermedades relacionadas con elastina. Las enfermedades relacionadas con elastina incluyen arteroesclerosis, síndrome de Buscke-Oljlendorff, cutis laxa, enfisema, síndrome de Marfan, síndrome de Menkes, pseusodantoma elástico, estenosis aórtica supravalvular y síndrome de Williams.

Métodos de inhibición de la trayectoria de Amadorasa Un experto en la técnica podrá concebir de muchas maneras modular la trayectoria de amadorasa. Estas incluyen anticuerpos. El anticuerpo puede ser un anticuerpo que es conocido en la técnica o puede ser un anticuerpo preparado usando técnicas conocidas y la secuencia publicada de la fructosaamina cinasa/amadorasa (Acceso No. NP_071441 ). En un aspecto, el anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de un anticuerpo policlonal, un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, y un anticuerpo sintético. En otra modalidad de la invención, la función de la fructosaamina cinasa se puede inhibir usando técnicas de silenciación de gen ARNsi o antisentido. En una modalidad, los ácidos nucleicos antisentido complementarios al ARNm de fructosaamina cinasa se pueden usar para bloquear la expresión o traslación del ARNm correspondiente (véase SEC ID NO:1 ) (véase ejemplos 20 y 22). En otra modalidad, un ARNsi al ARNm de fructosaamina cinasa se puede usar para desmontar la expresión de la proteína activada por la introducción de ARN de doble hebra (ARNds) lo cual conduce a silenciar el gen de una manera específica de secuencia. La invención no se deberá construir para incluir solamente la inhibición de fructosaamina cínasa usando técnicas de ARNsi o antisentido, sino también se deberá construir para incluir la inhibición o sobre-regulación de otros genes y sus proteínas que se involucran en la trayectoria de amadori.

Uso de compuestos para disminuir los niveles de ARNm para colágeno tipo I. En una modalidad la invención incluye un método para incrementar los niveles de ARNm para colágeno tipo I, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de síntesis de FL3K, o un derivado o modificación del mismo, disminuyendo por esto los niveles de ARNm para colágeno tipo I. En una modalidad, la invención incluye un método de inhibición de niveles de desmosina, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un inhibidor de síntesis de desmosina, o un derivado o modificación del mismo, inhibiendo por esto la síntesis de desmosina. Como se discute con detalle en otra parte en la presente, un inhibidor de desmosina puede comprender desde aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 155 en peso de la composición farmacéutica. En un aspecto, el inhibidor se administra como una formulación de liberación controlada. En otro aspecto la composición farmacéutica comprende una loción, una crema, un gel, un linimento, un ungüento, una pasta, pasta de dientes, un enjuague bucal, un enjuague oral, un revestimiento, una solución, un polvo, y una suspensión. En todavía otro aspecto, la composición adicionalmente comprende un hidratante, un humectante, un emoliente, aceite, agua, un emulsionante, un espesante, un diluyente, un agente de superficie activa, una fragancia, un conservador, un antioxidante, un agente hidrotrópico, un agente quelante, una vitamina, un mineral, un mejorador de permeación, un adyuvante cosmético, un agente blanqueador, un agente de despigmentación, un agente espumante, un acondicionador, un viscosificante, un agente de regulación de pH, y un protector solar. También como se discute con mayor detalle en otra parte en la presente, la invención se deberá construir para incluir varios métodos de administración, incluyendo tópica, oral, intramuscular, e intravenosa. En un aspecto de la invención, el inhibidor de FL3K es un compuesto tal como aquellos de la fórmula (fórmula XIX): Y | (XIX) Z- C — H En donde X es una porción divalente seleccionada del grupo que consiste de -NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R' se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10) o CH2(CHOR2)nCH2OR2 con n siendo 1-5 o CH(CH2OR2)(CHOR2)nCH2OR2 con n siendo 1-4 donde R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10); R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, un residuo aminoácido, el aminoácido incluye la porción NR', un residuo de poliaminoácido, el poliaminoácido incluye la porción NR', una cadena de péptido, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustítuido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno e interrumpido por al menos una porción -O-, -NH-, o - NR3-, R3 es grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), con la condición que cuando X representa -NR1-, R y R1 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, también pueden representar un anillo heterocíclico sustituido o insustituido que tiende de 5 a 7 átomos en el anillo, con al menos uno de nitrógeno y oxígeno siendo los únicos heteroátomos en el anillo, el grupo arilo de (C6-C10) o grupo aralquilo de (C7-C10) y los sustituyentes del anillo heterocíclico se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo de (C1-C6); R1 es una porción poliol que tiene 1 a 4 átomos de carbono lineales, Y es ya sea un a porción carbonilo o una porción hidroximetileno; Z se selecciona de un grupo que consiste de -H, -O-alquilo de (C1-C6), halógeno, -CF3, -CN, -COOH, y -SO3H2 y los estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Otros reactivos apropiados incluyen sin limitación compuestos arilo de (C6-C10) insustituidos o sustituidos, en donde el sustituyente puede ser grupos alquilo de (C1-C3), alcoxi, carboxi, nitro o halógeno, aléanos insustituidos o sustituidos, en donde el sustituyente puede ser al menos un grupo alcoxi; o compuestos heterocíclicos que contiene nitrógeno insustituidos o sustituidos, en donde los sustituyentes pueden ser grupos alquilo de (C1- C3), arilo de (C6-C10), alcoxi, carboxi, nitro o halógeno. Los ejemplos ilustrativos del grupo de reactivos mencionado último incluyen m-metil-, p- metil-, m-metox¡-, o-metoxi- y m-nitro-aminobencenos, ácidos o- y p- aminobenzoicos; n-propilamina, n-butilamina, 3-metoxipropilamina; morfolina y piperidina. En un aspecto de la invención, los compuestos inhibidores representativos que tienen la fórmula anterior incluyen galactitol lisina, 3-desoxi sorbitol lisina, 3-desoxi-3-fluoro-xilitol lisina y 3-desoxi-3-ciano sorbitol lisina y 3-O-metil sorbitol lisina. Los ejemplos de compuestos conocidos que se pueden usar como inhibidores en la práctica de esta invención incluyen, sin limitación, meglumina, sorbitol lisina, galactitol lisina y manitol lisina. Un inhibidor preferido es 3-O-metil sorbitol lisina. Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, a una célula, un tejido, o un sujeto por cualquiera de los diversos métodos descritos en la presente y por otros que son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. La invención no se deberá construir para incluir solamente las modificaciones, derivados, o sustituciones de la fórmula XIX y los compuestos representativos descritos en la presente. La invención también se deberá construir para incluir otras modificaciones no descritas en la presente, así como compuestos no descritos en la presente, los cuales son representativos de la fórmula XIX.

En otro aspecto de la invención, el inhibidor de actividad de fructosaamina 3 cinasa es un compuesto o complejo que contiene cobre u otro metal incluyendo pero no limitado a zinc, aluminio, indio, manganeso, titanio, platino, oro o estaño. Los compuestos o complejos que contiene cobre adecuados como inhibidores de la enzima fructosaamina 3 cinasa son referenciados en [Sorenson, JR Copper complexes offer a physiological approach to treatment of chronic diseases. 1989 Prog Med Chem 26:427; Pickart LR, Patente de E.U.A. No. 5,554,375; Konishi Patente de E.U.A. No. 4,461 ,724; Fairlie DP and Whitehouse MW 1991 Drug Des Discov 8:83-102), y se incorporan en la presente para referencia. Por vía de un ejemplo no limitante los compuestos y complejos de cobre útiles en la presente invención incluyen sales de cobre, y complejos con aminoácidos, péptidos (Cu(ll):Gly-Ser-His-Lys) y moléculas orgánicas (Cu(ll): 3,5-diisopropilsalicilato). En otro aspecto de la presente invención, el flujo a través de la trayectoria de amadorasa se puede incrementar quelando el cobre o un compuesto que contiene cobre, de modo que el cobre no está disponible como un inhibidor de la trayectoria de amadorasa. En una modalidad, la presente invención incluye composiciones y métodos de quelación de cobre, de modo que el cobre no está disponible como un inhibidor de la trayectoria de amadorasa, incrementando por esto el flujo a través de la trayectoria de amadorasa. En un aspecto, la invención caracteriza un método que comprende la administración de una composición a un paciente en necesidad de la activación de la trayectoria de amadorasa, en donde la composición comprende un quelante de cobre. Los quelantes de cobre útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diclorhidrato de trietilentetramina (trieno), penicilamina, sar, diamsar, ácido etilendiamin tetraacético, o-fenantrolina, e histidina. Otros quelantes de cobre útiles en la presente invención incluyen aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,610,693, incorporada por este medio para referencia. En un aspecto de la invención, un inhibidor de la invención que disminuye los niveles de ARN mensajero para colágeno tipo I se puede sintetizar in vitro usando técnicas conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Ejemplos Experimentales 27 y 28).

Compuestos y Métodos para Inhibir la 3DG y producción de 3DG La presente invención caracteriza los compuestos y métodos para inhibir la 3DG y producción de 3DG. Tales compuestos y métodos se pueden usar en conjunto con compuestos que incrementan el flujo a través de la trayectoria de amadorasa. Como se describió anteriormente, la inhibición de la función de 3DG puede ser directa o indirecta. Por lo tanto, la función de 3DG se puede inhibir u originar que se disminuya usando muchos procedimientos como se describen en otra parte en la presente con mayor detalle. La inhibición de la función de 3DG se puede ensayar o monitorear usando técnicas descritas en la presente así como otras conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. La función se puede medir directamente o se puede estimar usando técnicas para medir los parámetros los cuales son conocidos por ser correlativos de la función de 3DG. Por ejemplo, la reticulación de proteína y producción de proteína se pueden medir directamente usando técnicas tales como análisis electroforéticos (véase figura 12 y Ejemplos Experimentales 7 y 18) así como otras técnicas (véase Ejemplos Experimentales 21-24). La invención se deberá construir para incluir no solamente compuestos útiles para prevenir la reticulación inducida por 3DG de moléculas tales como procolágeno y colágeno sino también se deberá construir para incluir compuestos los cuales inhiben la reticulación de otras moléculas también. En una modalidad, el inhibidor comprende desde aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 15% en peso de la composición farmacéutica. En un aspecto, el inhibidor se administra como una formulación de liberación controlada. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende una loción, una crema, un gel, un linimento, un ungüento, una pasta, una pasta de dientes, un enjuague bucal, un enjuague oral, un revestimiento, una solución, un polvo, y una suspensión. En todavía otro aspecto, la composición adicionalmente comprende un hidratante, un humectante, un emoliente, aceite, agua, un emulsionante, un espesante, un diluyente, un agente de superficie activa, una fragancia, un conservador, un antioxidante, un agente hidrotrópico, un agente quelante, una vitamina, un mineral, un mejorador de permeación, un adyuvante cosmético, un agente blanqueador, un agente de despigmentación, un agente espumante, un acondicionador, un viscosificante, un agente de regulación de pH, y un protector solar. La invención se deberá construir para incluir varios métodos de administración, incluyendo tópica, oral, intramuscular, subcutánea e intravenosa. Por vía de un ejemplo no limitante, un inhibidor de función de 3DG puede ser un ácido nucleico aislado que codifica un ácido nucleico el cual es complementario a un ARNm de fructosaamina cinasa y en una orientación antisentido. Otros inhibidores incluyen un oligonucleótido antisentido, un anticuerpo, u otros compuestos o agentes tales como moléculas pequeñas. Un método de la invención también incluye el uso de los siguientes compuestos, como se ilustra por sus fórmulas estructurales, para inhibir o bloquear la función de 3DG. Los compuestos los cuales se pueden usar en la práctica de esta invención incluyen uno o más (es decir, combinaciones) de los siguientes: La fórmula I comprende una estructura en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno, grupo alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, e incluye sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y biocompatibles.

Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula (I) contienen 1 -6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos alcoxi inferior tienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, y hexiloxi e isómeros de cadena ramificada de los mismos. Los grupos arilo incluyen grupos fenilo y piridilo tanto sustituidos como insustituidos. Los sustituyentes de grupo arilo típicos son aquellos tales como grupos alquilo inferior, átomos de fluoro, cloro, bromo, y yodo.

De los compuestos incluidos por la fórmula I, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, cuando R, es un átomo de hidrógeno, entonces R2 es preferiblemente hidrógeno o un grupo arilo. Cuando R y R2 son ambos grupos alquilo, entonces los compuestos que tienen grupos alquilo R y R2 idénticos son preferibles. Cuando R y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, los anillos heterocíclicos preferidos serán morfolino, piperazinilo, piperidinilo y tíomorfolino, con el morfolino siendo más preferido.

Representativos de los compuestos de la fórmula (I) son: diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica; diamida imidodicarbonimídica; diamida N-fenilimidodicarbonimídica; N-(aminoiminometil)-4- morfolincarboximidamida; N-(aminoiminometil)-4-tiomorfolincarboximidamida; N-(aminoiminometil)-4-metil-1-piperazincarboximidamida; N- (aminoiminometil)-l-piperidincarboximidamida; N-(aminoiminometil)-1- pirrolidincarboximidamida; N-(aminoim¡nometil)-1 - hexahidroazepincarboximidamida; (aminoiminometil)-l - hexahidroazepincarboximidamida; diamida N-4-piridilimidodicarbonimídica; diamida N,N-di-n-hexilimidodicarbonimídica; diamida N,N-di-n-pentilimidodicarbonimídica; diamida N,N-d-n-butilimidodicarbonimídica; diamida N,N-dipropilimidodicarbonimídica; diamida N,N-dietilimidodicarbonimídica; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula II comprende una estructura en donde Z es N o CH-; X, Y y Q son cada uno independientemente un hidrógeno, un grupo amino, heterociclo, amino alquilo inferior, alquilo inferior o hidroxi, y R3 es hidrógeno o un grupo amino, sus correspondientes 3-óxidos, e incluye sus sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles. Los compuestos de la fórmula II, en donde el sustituyente X, Y o Q está en un nitrógeno del anillo, existen como tautómeros, es decir, 2-hidroxipirimidina, pueden existir también como 2-(1H)-pirimidina. Ambas formas se pueden usar en la práctica de esta invención.

Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula II contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos heterocíclicos de los compuestos de la fórmula II contienen desde 3-6 átomos de carbono y se ejemplifican por grupos tales como pirrolidinilo, -metilpirrolidinilo, piperidinol, 2-metilpiperidino morfolino, y hexametilenamino. Los enlaces X, Y, Q y NHR3 "flotantes" en la fórmula II indican que estas variantes se pueden unir a la estructura de anillo a cualquier unión de carbono disponible. La variante hidroxi de X, Y y Q también puede estar presente en el átomo de nitrógeno. De los compuestos incluidos por la fórmula II, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, los compuestos que tienen R3 como hidrógeno, como un grupo CH, y al menos uno de X, Y o Q como otro grupo amino, son preferidos. El grupo de compuestos donde R3 es hidrógeno, Z es un grupo CH y uno de X o Y es un grupo amino alquilo inferior también son preferidos. Otro grupo preferido de compuestos es aquel donde R es hidrógeno y Z es N (nitrógeno). Ciertas configuraciones de sustitución son preferidas, es decir, la posición 6 (numeración IUPAC, Z.dbd.CH) es preferiblemente sustituida, y más preferiblemente por un grupo que contiene amino o nitro. También son preferidos los compuestos donde dos o más de X, Y y Q son diferentes de hidrógeno. Representativos de los compuestos de la fórmula II son: 4,5- díaminopirimidina; 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina; 3-óxido de 6- (piperidino)-2,4-diaminopirimidina; 4,6-diaminopirimidina; 4,5,6- triaminopirimidina; 4,5-diamino-6-hidroxi pirimidina; 2,4,5-triamino-6- hidroxipirimidina; 2,4,6-triaminopirimidina; 4,5-diamino-2-metilpirimidina; 4,5- diamino-2,6-dimetilpirimidina; 4,5-diamino-2-hidroxi-pirimidina; y 4,5-diamino- 2-hidroxi-6-metilpirimidina. La fórmula III comprende una estructura en donde R4 es hidrógeno o acilo, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, Xa es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo alquilo inferior, carboxi, carboximetilo, fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxi, o acetilamino con la condición que cuando X es un grupo fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido, entonces R5 es hidrógeno e incluye sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y biocompatibles. Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula III contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Las variantes halo pueden ser sustituyentes fluoro, cloro, bromo, o yodo.

Equivalentes a los compuestos de la fórmula III para el propósito de esta invención son las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos incluyendo pero no limitado a ácidos metansulfónico, clorhídrico, toluensulfónico, sulfúrico, maleico, acético y fosfórico. Representativos de los compuestos de la fórmula III son: N-acetil-2-(fenilmetilen)hidrazincarboximidamida; 2- (fenilmetilen)hidrazincarboximidamida; piridoxal guanilhidrazona de 2-(2,6-diclorofenilmetilen)hidrazincarboximidamida; guanilhidrazona de fosfato de piridoxal; 2-(1-metiletiliden)hidrazincarboximidamida; guanilhidrazona de ácido pirúvico; guanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído; N-acetilguanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído; guanilhidrazona de ácido acetoacético; y las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. La fórmula IV comprende una estructura en donde R6 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 grupos halo, amino, hidroxi o alquilo inferior, R7 es hidrógeno, grupo alquilo inferior, o un grupo amino y R8 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior e incluye sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y biocompatibles. Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula IV contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Las variantes halo pueden ser sustituyentes fluoro, cloro, bromo o yodo. Donde el anillo de fenilo es sustituido, el punto o puntos de sustitución pueden ser orto, meta o para al punto de unión del anillo de fenilo a la cadena recta de la molécula.

Representativos de los compuestos de la fórmula IV son: hidrazida del ácido equival n-butanhidrazónico; 4-metilbenzamidrazona; hidrazida del ácido N-metilbencencarboximídico; 1-metilhidrazida del ácido bencencarboximídico; 3-clorobenzamidrazona; 4-clorobenzamidrazona; 2-fluorobenzamidrazona; 3-fluorobenzamidrazona; 4-fluorobenzamidrazona; 2-hidroxibenzamidrazona; 3-hidroxibenzamidrazona; 4-hidroxibenzamidrazona; 2-aminobenzamidrazona; hidrazida del ácido bencencarbohidrazónico; 1-metilhidrazida del ácido bencencarbohidrazónico; y las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. La fórmula V comprende una estructura en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior, con la condición que el grupo amino "flotante" está adyacente al grupo amino fijo e incluye sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y biocompatibles. Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula V contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Igualmente, los grupos alcoxi inferior de los compuestos de la fórmula V contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos.

Equivalentes a los compuestos de la fórmula V para el propósito de esta invención están las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos incluyendo pero no limitado a ácidos metansulfónico, clorhídrico, toluensulfónico, sulfúrico, maleico, acético y fosfórico. De los compuestos incluidos por la fórmula V, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, cuando R9 es hidrógeno entonces R10 es preferiblemente también hidrógeno. Representativos de los compuestos de la fórmula V son: 3,4-diaminopiridina; 2,3-diaminopiridina; 5-metil-2,3-diaminopiridina; 4-metil-2,3-diaminopiridina; 6-metil-2,3-piridindiamina; 4,6-dimetil-2,3-p¡ridind¡amina; 6-hidroxi-2,3-diaminopirid¡na; 6-etox¡-2,3-diaminopiridina; 6-dimet¡lamino-2,3-diaminopiridina; 2-(2,3-diamino-6-piridil)malonato de dietilo; 6-(4-metil-1-piperazinil)-2,3-piridindiamina; 6-(metiltio)-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina; 5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina; 6-(2,2,2-trifluoretox¡)-5-(trifluorometil)-2,3-p¡ridindiamina; 6-cloro-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina; 5-metoxi-6-(metiltio)-2,3-piridindiamina; 5-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina; 5-(trifluorometil-2,3-piridindiamina; 6-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina; 5-bromo-6-metil-2,3-piridindiamina; 6-metoxi-3,4-piridindiamina; 2-metoxi-3,4-piridindiam¡na; 5-metil-3,4-piridindiamina; 5-metoxi-3,4-piridindiamina; 5-bromo-3,4-piridindiamina; 2,3,4-piridintriamina; 2,3,5-piridintriamina; 4-metil-2,3,6-piridintriamina; 4-(metiltio)-2,3,6-piridintriamina; 4-etoxi-2,3,6-p¡ridintriamina; 2,3,6-piridintriamina; 3,4,5-piridintriamina; 4-metoxi-2,3-piridindiamina; 5-metoxi-2,3-pirid¡ndiamina; y 6-metoxi-2,3-piridindiamina; y las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. La fórmula VI comprende una estructura en donde n es 1 ó 2, R11 es un grupo amino o un grupo hidroxietilo, y R12 es un grupo amino, un hidroxialquilamino, un alquilo inferior o un grupo de la fórmula alq-Ya en donde alq es un grupo alquileno inferior y Ya se selecciona del grupo que consiste de grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior y heterocíclicos que contienen 4-7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; con la condición que cuando R11 es un grupo hidroxietilo entonces R es un grupo amino; sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y biocompatibles.

Los grupos alquilo inferior, alquileno inferior y alcoxi inferior referidos en la presente contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, metileno, metoxi, etilo, etileno, etoxi, propilo, propileno, propoxi, butilo, butileno, butoxi, pentilo, pentileno, pentiloxi, hexilo, hexileno, hexiloxi y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos heterocíclicos referidos en la presente incluyen anillos de 4-7 miembros que tienen al menos uno y hasta 3 heteroátomos en este. Los grupos heterocíclico representativos son aquellos tales como morfolino, piperidino, piperazino, metilpiperazino, y hexametilenimino. Equivalentes a los compuestos de la fórmula VI para el propósito de esta invención están las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos incluyendo pero no limitado a ácidos metansulfónico, clorhídrico, toluensuifónico, sulfúrico, maleico, acético y fosfórico. De los compuestos incluidos por la fórmula VI, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, cuando R11 es un grupo hidroxietilo, entonces R12 es un grupo amino. Cuando R11 es un grupo amino, entonces R12 es preferiblemente un grupo hidroxi alquilamino inferior, un alquilo inferior o un grupo de la fórmula alq-Y, en donde alq es un grupo alquileno inferior y Y se selecciona del grupo que consiste de grupos hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior y heterocíclicos que contienen 4-7 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos. Representativos de los compuestos de la fórmula VI son: 1-amino-2-[2-(2-hidroxietil)hidrazino]-2-imidazolina; 1-amíno-[2-(2-hidroxietiI)hidrazino]-2-imidazolina; 1-amino-2-(2-hidroxietilamino)-2-imidazolina; 1 -(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina; 1 -(2-hidroxietiI)-2-hidraz¡no-2-imidazol¡na; 1-amino-2-([2-(4-morfoIino)etil]amino)imidazolina; ([2-(4-morfolíno)etil]amino)imidazolina; 1-amino-2-([3-(4-morfolino)propil]amino)imidazolina; 1-amino-2-([3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-amino)imidazolina; 1 -amino-2-([3- (dimetilamino)propil]amino)imidazolina; 1 -amino-2-[(3-etoxipropil)amino]imidazolina; 1-amino-2-([3-(1-imidazolil)propil]amino)imidazolina; 1-amino-2-(2-metoxietilamino)-2-imidazolina; (2-metoxietilamino)-2-imidazolina; 1-amino-2-(3-isopropoxipropilamino)-2-imidazolina; 1 -amino-2-(3-metiltiopropilamino)-2-imidazolina; 1 -amino-2-[3-(1 -piperid¡no)propilamino)imidazolina; 1 -amino-2-[2,2-dimetil-3-(dimetilamíno)propilam¡no]-2-imidazolina; 1-amino-2- (neopentilamino)-2-imidazolina; y las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. La fórmula Vil comprende un estructura en donde R13 es un hidrógeno o un grupo amino, R14 y R15 son independientemente un grupo amino, un grupo hidrazino, un grupo alquilo inferior, o un grupo arilo con la condición que uno de R13, R14, y R15 debe ser un grupo amino o hidrazino, e incluye sus sales de adición álcali o de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior referidos anteriormente preferiblemente contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos arilo incluidos por la fórmula Vil son aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y fenilo sustituido por 1-2 grupos halo, hidroxi o alcoxi inferior.

Los átomos halo en la fórmula Vil pueden ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos alcoxi inferior contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono y se ilustran por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. Equivalentes a los compuestos de la fórmula Vil para los propósitos de esta invención están las sales de adición de ácido biológicamente y farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales sales de adición de ácido se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula Vil, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, cuando R13 es hidrógeno, entonces R14 es preferiblemente un grupo amino. Cuando R14 es un grupo hidrazino, entonces R es preferiblemente un grupo amino. Representativos de los compuestos de la fórmula Vil son: 3,4-diamino-5-metil-1 ,2,4-triazol; 3,5-dimetil-4H-1 ,2,4-triazoI-4-amina; 4-triazol-4-amina; 4-triazol-4-amina; 4-triazol-4-amina; 2,4-triazol-3,4-diamina; 5-(1-etilpropil)-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina; 5-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina; 5-ciclohexil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina; 5-metil-4H-1 ,2,4-triazoI-3,4-diamina; 5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina; 5-propil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamína; 5-cíclohexil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina. La fórmula VIII comprende una estructura en donde R16 es hidrógeno o un grupo amino, R17 es un grupo amino o un grupo guanidino cuando R16 es hidrógeno, o R17 es un grupo amino cuando R16 es un grupo amino, R18 y R19 son independientemente hidrógeno, grupo hidroxi, alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo arilo, e incluye sus sales de adición álcali o de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables.

Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula VIII preferiblemente contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos alcoxi inferior igualmente contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono, y se ¡lustran por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxí y similares.

Los grupos arilo incluidos por la fórmula anterior son aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y fenilo sustituido por 1-2 grupos halo, hidroxi o alcoxi inferior. Los átomos halo en la fórmula VIII pueden ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Las sales biológicamente o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula VIII son aquellas toleradas por el cuerpo del mamífero e incluyen sales de adición de ácido derivadas de una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula VIII, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, los compuestos en donde R es un grupo amino son grupos preferidos. Representativos de los compuestos de la fórmula VIII son: 2- guanidinobencimidazol; 1 ,2-diaminobencimidazol; clorhidrato de 1 ,2- diaminobencimidazol; 5-bromo-2-guanídinobencimídazol; 5-metoxi-2- guanidinobencimidazol; 5-metilbencimidazol-1 ,2-diamina; 5-clorobencimidazol- 1 ,2-diamina; y 2,5-diaminobencimidazol. La fórmula IX, que comprende R20-CH-(NHR21 )-COOH (IX) es una fórmula estructural en donde R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxilo, tiol, fenilo, hidroxifenilo, alquiltiol inferior, carboxi, aminocarboxi o amino y R21 se selecciona del grupo de hidrógeno y un grupo acilo; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y biocompatibles. R20-CH-(NHR2?)-CO2H IX Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula IX contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos acilo referidos en la presente son residuos de ácidos alquilo inferior, aril y heteroaril carboxílicos que contienen 2-10 átomos de carbono. Se tipifican por acetilo, propionilo, butanoilo, valerilo, hexanoilo y los análogos de los mismos de cadena ramificada y cadena mayor correspondientes. Los radicales acilo también pueden contener uno o más enlaces dobles y/o un grupo funcional ácido adicional, por ejemplo, glutarilo o succinilo. Los aminoácidos utilizados en la presente pueden poseer ya sea la configuración estereoquímica L y D o se utilizan como mezclas de los mismos. Sin embargo, la configuración L es preferida Equivalentes a los compuestos de la fórmula IX para los propósitos de esta invención están las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos metansulfónico, clorhídrico, toluensulfónico, sulfúrico, maleico, acético, fosfórico y relacionados. Los compuestos representativos de los compuestos de la fórmula IX son: lisina; ácido 2,3-diaminosuccínico; cisteína y las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. La fórmula X comprende una estructura en donde R22 y R23 son independientemente hidrógeno, un grupo amino o un grupo mono- o di-amino alquilo inferior, R24 y R25 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, o un grupo acilo con la condición que uno de R22 y R23 debe ser un grupo amino o un grupo mono- o di-amino alquilo inferior, e incluye sus sales de adición álcali o de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula X contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos mono- y di-amino alquilo son grupos alquilo inferior sustituidos en la cadena por uno o dos grupos amino.

Los grupos arilo referidos en la presente incluyen aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y fenilo sustituido por 1-2 grupos halo, hidroxi y alcoxi inferior. Los grupos acilo referidos en la presente son residuos de ácidos alquilo inferior, aril y heteroaril carboxílicos que contienen 2-10 átomos de carbono. Se tipifican por acetilo, propionilo, butanoilo, valerilo, hexanoilo y los análogos de los mismos de cadena ramificada y cadena mayor correspondientes. Los radicales acilo también pueden contener uno o más enlaces dobles y/o un grupo funcional ácido adicional, por ejemplo, glutarilo o succinilo. Los grupos heteroarilo referidos anteriormente incluyen grupos heterocíclicos aromáticos que contienen 3-6 átomos de carbono y uno o más heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Los átomos halo en la fórmula X anterior pueden ser fluoro, cloro, bromo, y yodo. Los grupos alcoxi inferior contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono y se ilustran por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares.

El término sales biológicamente o farmacéuticamente aceptables se refiere a sales las cuales son toleradas por el cuerpo del mamífero y se ejemplifican por sales de adición de ácido derivadas de una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula X, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, cuando R22 y R23 ambos son grupos amino, entonces R24 y R25 ambos son preferiblemente átomos de hidrógeno. Cuando R22 o R23 es un grupo amino y uno de R24 o R25 es un grupo arilo, el otro de R24 y R25 es preferiblemente hidrógeno. Los compuestos representativos de la fórmula X son: 1 ,2-diamino-4-fenil[1 H]imidazol; 1 ,2-diaminoimidazol; triclorhidrato de 1-(2,3-diaminopropil)imidazol; 4-(4-bromofenil)imidazol-1 ,2-diamina; 4-(4-cIorofeniI)imidazol-1 ,2-diamina; 4-(4-hexilfenil)imidazol-1 ,2-diamina; 4-(4-metoxifenil)imidazol-1 ,2-diamina; 4-fenil-5-propilimidazol-1 ,2-diamina; 1 ,2-diamino-4-metilimidazol; 1 ,2-diamino-4,5-dimetilimidazol; y 1 ,2-diamino-4-metil-5-acetilimidazol. La fórmula XI comprende una estructura en donde R26 es un grupo hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino alcoxi inferior, mono-alquilamino inferior alcoxi inferior, di-alquilamino inferior alcoxi inferior o hidrazino, o un grupo de la fórmula -NR29R30, en donde R29 es hidrógeno o alquilo inferior, y. R30 es un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo carboxi alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo inferior o un grupo heterocíclico que contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; o R29 y R30 conjuntamente con el nitrógeno forman un grupo morfolino, piperidinilo, o piperazinilo; o cuando R29 es hidrógeno, entonces R30 también puede ser un grupo hidroxi; R27 es 0-3 grupos amino o nitro, y/o un grupo hidrazino, un grupo hidrazinosulfonilo, un grupo hidroxietilamino o un grupo amidino; R28 es hidrógeno o uno o dos grupos fluoro, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alquilamino inferior, dialquilamino inferior o hidroxi alquilamino inferior; con la condición que cuando R26 es hidroxi o alcoxi inferior, entonces R27 es un sustituyente no hidrógeno; con la condición adicional que cuando R26 es hidrazino, entonces deben estar al menos dos sustituyentes no hidrógeno en el anillo de fenilo; y con la condición adicional que cuando R28 es hidrógeno, entonces R30 también puede ser un grupo aminoimino, guanidilo, aminoguanidinilo o diaminoguanidilo, e incluye sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula XI contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos cicloalquilo contienen 4-7 átomos de carbono y se ejemplifican por los grupos tales como grupos ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo y cicloheptilo.

Los grupos heterocíclicos de los compuestos de la fórmula XI incluyen anillos de 4-7 miembros que tienen al menos uno hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, o azufre, en este, e incluyen varios grados de insaturación. Representativos de tales grupos heterocíclicos son aquellos tales como morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazino, metílpiperazino, hexametilenimino, piridilo, metilpiridilo, imidazolilo, pirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolino, furfural, 1 ,2,4-triazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, metiltiazolilo, y similares. Equivalentes a los compuestos de la fórmula XI para los propósitos de esta invención están las sales de hidratos farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, pero no limitados a, ácidos metansulfónico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, toluensulfónico, sulfúrico, maleico, acético y fosfórico. Cuando los compuestos de la fórmula XI contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, mezclas de enantiómeros, así como la forma enantiomérica (R) o (S) pura se pueden utilizar en la práctica de esta invención. Además, los compuestos que tienen una configuración de sustituyente 3,4-diamino- o 2,3-diamino-5-fluoro en el anillo de fenilo son altamente preferidos. Los compuestos representativos de la fórmula XI de la presente invención son: 4-(ciclohexilamino-carboníl)-o-fenilen diamina; 3,4- diaminobenzhidrazida; diclorhidrato de 4-(n-butilamino-carbonil)-o-fenilen-diamina; diclorhidrato de 4-(etiIamino-carbonil)-o-fenilen-diamina; clorhidrato de 4-carbamoil-o-fenilen diamina; clorhidrato de 4-(morfolino-carbonil)-o-fenilen-diamina; 4-[(4-morfolino)hidrazino-carbonil]-o-fenilendiamina; diclorhidrato de 4-(1-piperidinilamino-carbonil)-o-fenilendiamina; ácido 2,4-diamino-3-hidroxibenzoico; ácido 4,5-diamino-2-hidroxibenzoico; 3,4-diaminobenzamida; 3,4-diaminobenzhidrazida; 3,4-diamino-N,N-bis(1-metiletil)benzamida; 3,4-diamino-N,N-dietilbenzamida; 3,4-diamino-N,N-dipropilbenzamida; 3,4-diamino-N-(2-furanilmetil)benzamida; 3,4-diamino-N-(2-metilpropil)benzamida; benzamida; 3,4-diamino-N(5-metil-2-tiazol)benzamida; 3,4-diamino-N-(6-metoxi-2-benzotiazolil)benzamida; 3,4-diamino-N-(6-metoxi-8-quinolinil)benzamida; 3,4-diamino-N-(6-metil-2-piridinil)benzamida; 3,4-diamino-N-(1 H-bencimidazol-2-il)benzamida; 3,4-diamino-N-(2-piridinil)benzam¡da; 3,4-diamíno-N-(2-tiazolil)benzamida; 3,4-diamino-N-(4-piridinil)benzamida; 3,4-diamino-N-[9H-pirido(3,4-b)indol-6-iljbenzamida; 3,4-diamino-N-butilbenzamida; 3,4-diamino-N-ciclohexilbenzamida; 3,4-diamino-N-ciclopentilbenzamida; 3,4-diamino-N- decilbenzamida; 3,4-diamino-N-dodecilbenzamida; 3,4-diamino-N- metilbenzamida; 3,4-diamino-N-octilbenzamida; 3,4-diamino-N- pentilbenzamída; 3,4-diamino-N-fenilbenzamida; 4-(dietilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(terc-butilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-¡sobutilamino- carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(neopentilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4- (diprop¡Iamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(n-hexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(n-decilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(n-dodecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(1-hexadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamína; 4-(octadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(hidroxilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(2-hidroxietilamino-carbonil)-o-fen¡Ien; 4-[(2-hidroxietilamino)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina; 4-[(2-hidroxietiloxi)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina; 4-(6-hidroxihexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(3-etoxipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(3-isopropoxipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(3-dimetilaminopropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-[4-(2-aminoetil)morfolino-carbonil]-o-fenilen diamina; 4-[4-(3-aminopropil)morfolino-carbonilj-o-fenilen diamina; 4-N-(3-aminopropil)pirrolidino-carbonil]-o-fenilen diamina; 4-[3-(N-p¡peridino)propilamino-carbonil]-o-fenilen diamina; 4-[3-(4-metilpiperazinil)propilamino-carbonil]-o-fen¡len diamina; 4-(3-imidazoilpropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(3-fenilpropilamino-carbonil)-o-fen¡Iendiamina; 4-[2-(N,N-dietilamino)etilamino-carboniI]-o-fenilen diamina; 4-(imidazolilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(pirrolidinil-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(piperidino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(1- metilpiperazinil-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(2,6-dimetílmorfolino-carbonil)-o-feriilendiamina; 4-(pirrolidin-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4- (homopiperidin-1 -ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(4-metilpiperazin-1 - ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(1 ,2,4-triazol-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(guanidinil-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(guanidinilamino- carboniI)-o-fenilen diamina; 4-aminoguanidinilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(diaminoguanidin¡lamino-carbonil)-o-fenilen diamina; ácido 3,4-aminosalicílico; ácido guanidinobenzoico; ácido 3,4-diaminobenzohidroxámico; ácido 3,4,5-triaminobenzoico; ácido 2,3-diamino-5-fluoro-benzoico; y ácido 3,4-diaminobenzoico; y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. La fórmula XII comprende una estructura en donde R31 , es hidrógeno, un grupo alquilo inferior o hidroxi; R32 es hidrógeno, grupo hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, o un grupo arilo; R33 es hidrógeno o un grupo amino; y sus sales de adición de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula XII contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Igualmente, los grupos alcoxi inferior contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono e incluyen metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, propoxi, y similares. Los grupos hidroxi alquilo inferior incluyen configuraciones de sustituyente de alcohol primario, secundario y terciario.

Los grupos arilo de los compuestos de la fórmula XII incluyen aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y fenilo sustituido por 1- 2 grupos halo, hidroxi y alcoxi inferior. Los átomos halo en la fórmula XII pueden ser fluoro, cloro, bromo, y yodo. El término "sales biológicamente o farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales las cuales son toleradas por el cuerpo del mamífero y se ejemplifican por sales de adición de ácido derivadas de una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula XII, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, los compuestos en donde R32 es hidroxi y R33 es un grupo amino son preferidos. Representativos de los compuestos de la fórmula XII incluyen, pero no se deberán limitar a: 3,4-diaminopirazol; 3,4-diamino-5-hidroxipirazol; 3,4-diamino-5-metilpirazol; 3,4-diamino-5-metoxipirazol; 3,4-diamino-5- fenilpirazol; 1 -metil-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol; 1 -(2-hidroxietil)-3-hidroxi-4,5- diaminopirazol; 1-(2-hidroxietil)-3-fenil-4,5-diaminopirazol; 1-(2-hidroxietil)-3- metil-4,5-diaminopirazol; 1 -(2-hidroxietil)-4,5-diaminopirazol; 1 -(2- hidroxipropil)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol; 3-amino-5-hidroxipirazol; y 1-(2- hidroxi-2-metilpropil)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol; y sus sales de adición de ácido biológicamente y farmacéuticamente aceptables. La fórmula XIII comprende una estructura donde n = 1-6, en donde X es -NR1-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada. Y = -N-, -NH-, o -O- y Z se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada.

H,N- -N- -(CH2)n CH- XIII H NH O Para la fórmula XIV, en donde R37 es un grupo alquilo inferior, o un grupo de la fórmula NR41 NR42, en donde R41 es hidrógeno y R42 es un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi alquilo (inferior); o R41 y R42 conjuntamente con el átomo de nitrógeno son un grupo heterocíclico que contiene 4 a 6 átomos de carbono y, además del átomo de nitrógeno, 0-1 átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; R38 es hidrógeno o un grupo amino; R39 es hidrógeno o un grupo amino; R40 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior; con la condición que al menos uno de R38, R39, y R40 es diferente de hidrógeno; y con la condición adicional que R37 y R38 no pueden ser ambos grupos amino; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula XIV contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos.

NH2 N C=N NR37R38 XIV R40 H R39 Los grupos heterocíclicos formados por el grupo NR41 R42 son anillos de 4-7 miembros que tienen 0-1 heteroátomos adicionales, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre, en este, e incluyen varios grados de insaturación. Representativos de tales grupos heterocíclicos son aquellos tales como morfolino, piperidino, hexahidroazepino, piperazino, metilpiperazino, hexametilenimino, piridilo, metilpiridilo, imidazolílo, pirrolidínilo, 2,6-dimetilmorfolino, 1 ,2,4-triazolilo, tiazolilo, tiazolinilo, y similares.

Equivalentes a los compuestos de la fórmula XIV para los propósitos de esta invención están las sales farmacéuticamente aceptables y biocompatibles de los mismos. Tales sales se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, pero no limitado a, ácidos metansulfóníco, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, toluensulfónico, sulfúrico, maleico, acético y fosfórico. Cuando los compuestos de la fórmula XIV contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, mezclas de enantiómeros, así como la forma enantiomérica (R) o (S) pura se pueden utilizar en la práctica de esta invención. De los compuestos incluidos por la fórmula XIV, ciertas combinaciones de sustituyentes son preferidas. Por ejemplo, los compuestos en donde R37 es un grupo heterocíclico, y particularmente un grupo morfolino o hexahidroazepino, son altamente preferidos. Representativos de los compuestos de la fórmula XIV son: hidrazida 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)hidrazincarboximídica; N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida; 1-metil-N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida; 1 -metil-N-(4-piper¡dino)hidrazincarboximidamida; 1-(N-hexahidroazepino)hidrazincarboximidamída; dihidrazida N,N-dimetilcarbonimídica; dihidrazida 1-metilcarbonimídica; dihidrazída 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)carbohidrazónica; y dihidrazida N-etilcarbonimídica. La fórmula XV es una estructura que comprende (R43HN=)CR44-W-CR45 (=NHR43) (XV); en donde R43 es grupo piridilo, fenilo o fenilo sustituido con ácido carboxílico de la fórmula; en donde R46 es hidrógeno, alquilo inferior o una porción de éster de solubilización en agua; W es un enlace carbono-carbono o un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R44 es un grupo alquilo inferior, arilo, o heteroarilo y R45 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior, arilo, o heteroarilo; e incluye sus sales de adición de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables.

Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula XV preferiblemente contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Estos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos halo, hidroxi, amino o alquilamino inferior. Los grupos alquíleno de los compuestos de la fórmula XV igualmente pueden ser de cadena recta o ramificada, y por consiguiente se ejemplifican por etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, y sus isómeros de cadena ramificada correspondientes. En los grupos R los cuales son un grupo fenilo sustituido con ácido carboxílico de la fórmula: NHR43=C W C=NHR43 XV R44 R45 En donde R44 es hidrógeno, alquilo inferior o una porción de éster de solubilización en agua, la porción de éster de solubilización en agua se puede seleccionar de una variedad de tales esteres conocidos en la técnica. Típicamente, estos esteres se derivan de dialquilen o trialquilen glicoles o éteres de los mismos, grupo dihidroxialquilo, grupo arilalquilo, por ejemplo, grupos nitrofenilalquilo y piridilalquilo, y esteres de ácido carboxílico y esteres de ácido fosfórico de grupos hidroxi y alquilo sustituido con carboxi. Las porciones de éster de solubilización en agua particularmente preferidas son aquellas derivadas de 2,3-dihidroxipropano, y 2-hidroxietilfosfato.

Los grupos arilo incluidos por la fórmula XV son aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y son opcionalmente sustituidos por 1-2 grupos halo, nitro, hidroxi o alcoxi inferior. Donde existe la posibilidad de sustitución de un anillo de fenilo o arilo, la posición de los sustituyentes puede ser orto, meta, o para al punto de unión del anillo de fenilo o arilo al nitrógeno del grupo hidrazina. Los átomos halo en la fórmula XV anterior pueden ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos alcoxi inferior contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono y se ¡lustran por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. Los grupos heteroarilo en la fórmula XV anterior contienen 1-2 heteroátomos, es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre, y se ejemplifican por furilo, pirrolinilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, quinolilo, y los compuestos sustituidos con alquilo correspondientes. Para los propósitos de esta invención los equivalentes a los compuestos de la fórmula XV son las sales de adición de ácido biológicamente y farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales sales de adición de ácido se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico, metansulfónico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula XV, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, los compuestos en donde W es un enlace carbono-carbono, R44 es un grupo metilo y R45 es hidrógeno, son preferidos. Representativos de ios compuestos de la fórmula XV son: metilglioxal bis-(ácido 2-hidrazino-benzoico)hidrazona; metilglioxal bis-(dimetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona; metilglioxal bis-(fenilhidrazina)hidrazona; metilglioxal bis-(dimetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona; metilgioxal bis-(ácido 4-hidrazinobenzoico)hidrazona; metilglioxal bis-(dimetil-4-hidrazinobenzoato)hidrazona; metilglioxal bis-(2-piridil)hidrazona; metilglioxal bis-( metiléter-2-hidrazinobenzoato de dietilenglicol)hidrazona; metilglioxal bis-[1 -(2,3-dihidroxipropano)-2-hidrazinbenzoatohidrazona; metilglioxal bis-[1 -(2-hidroxietano)-2-hidrazinobenzoato]hidrazona; metilglioxal bis-[(1 -hidroximetil-1 -acetoxi))-2-hidrazino-2-benzoato]hidrazona; metilglioxal bis-[(4-nitrofenil)-2-hidrazinobenzoatojhidrazona; metilglioxal bis-[(4-metilpiridil)-2-hidrazinobenzoatojhidrazona; metilglioxal bis-(2-hidrazinobenzoato de trietilenglicol)hidrazona; y metilglioxal bis-(2-hidroxietilfosfato-2-hidrazinbenzoato)hidrazona. La fórmula XVI comprende una estructura en donde R47 y R48 son cada uno hidrógeno o, conjuntamente, son un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono, o, cuando R47 es hidrógeno, entonces R48 puede ser un grupo de la fórmula alq-N-R50R51 , en donde alq es un grupo alquileno de 1-8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, y R50 y R51 son independientemente cada uno un grupo alquilo inferior de 1-6 átomos de carbono, o conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo morfolino, piperidinilo o metilpiperazinilo; R49 es hidrógeno, o cuando R47 y R49 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono, un grupo hidroxietilo; W es un enlace carbono-carbono o un grupo alquileno de 1- 3 átomos de carbono, y R52 es un grupo alquilo inferior, arilo, o heteroarilo y R53 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior, arilo o heteroarilo; con la condición que cuando W es un enlace carbono-carbono, entonces R52 y R53 conjuntamente también pueden ser un grupo 1 ,4-butileno; o W es un grupo 1 ,2-, 1 ,3-, ó 1 ,4-fenileno, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo inferior o amino, un grupo 2,3-naftileno; un grupo 2,5-tiofenileno; o un grupo 2,6-piridileno; y R52 y R53 son ambos hidrógeno o ambos son grupos alquilo inferior; o W es un grupo etileno y R52 y R53 conjuntamente son un grupo etileno; o W es un grupo etenileno y R52 y R53 conjuntamente son un grupo etenileno; o W es un grupo metileno y R52 y R53 conjuntamente son un grupo de la fórmula =C(-CH3)-N-(H3C-)C= o -C-W-C y R52 y R53 conjuntamente forman un grupo biciclo-(3,3,1)-nonano o biciclo-3,3,1 -octano y R47 y R48 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono y R49 es hidrógeno; y sus sales de adición de ácido biológicamente o farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo inferior de los compuestos de la fórmula XVI preferiblemente contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Estos grupos son opcíonalmente sustituidos por uno o más grupos halo, hidroxi, amino o alquilamino inferior.

Los grupos alquileno de los compuestos de la fórmula XVI igualmente pueden ser de cadena recta o ramificada, y por consiguiente se ejemplifican por etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, y sus isómeros de cadena ramificada correspondientes. Los grupos arilo incluidos por la fórmula XVI anterior son aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo, tolilo y xililo, y son opcionalmente sustituidos por 1-2 grupos halo, hidroxi o alcoxi inferior. Los átomos halo en la fórmula XVI anterior pueden ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos alcoxi inferior contienen 1-6, y preferiblemente 1-3, átomos de carbono y se ¡lustran por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. Los grupos heteroarilo en la fórmula XVI anterior contienen 1-2 heteroátomos, es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre, y se ejemplifican por furilo, pirrolinilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, quinolilo, y los compuestos sustituidos con alquilo correspondientes. Para los propósitos de esta invención los equivalentes a los compuestos de la fórmula XVI son las sales de adición de ácido biológicamente y farmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales sales de adición de ácido se pueden derivar de un variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácidos sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfámico, cítrico, láctico, maleico, succínico, tartárico, cinámico, acético, benzoico, glucónico, ascórbico, metansulfónico y relacionados. De los compuestos incluidos por la fórmula XVI, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, los compuestos en donde R48 y R49 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono son preferidos. Los compuestos en donde R52 y R53 conjuntamente son un grupo butileno, etileno, o etenileno y aquellos en donde R52 y R53 son ambos grupos metilo o furilo también son altamente preferidos. Representativos de los compuestos de la fórmula XVI son: metil glioxal bis(guanilhidrazona); metil glioxal bis(2-hidrazino-2-im¡dazolina-hidrazona); tereftaldicarboxaldehído bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona); tereftaldicarboxaldehído bis(guanilhidrazona); fenilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona); furilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazol¡na hidrazona); metil glioxal bis (1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona); metil glioxal bis (1-(2-h¡droxietil)-2-h¡drazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimid¡na hidrazona); fenil glioxal bis(guanilhidrazona); fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona); furil glioxal b¡s(1-(2-hidroxiet¡l)-2-h¡drazino-2-imidazolina hidrazona); fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidraz¡no-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona); furil glioxal b¡s(1-(2-h¡droxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona); 2,3-butanodiona bis(2-hidrazino-2- imidazolina hidrazona); 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-hidrazino-2-ímidazolina hidrazona); dicarboxaldehído bis(2-hidrocarboximidamida hidrazona) o-ftálico; dihidrato de furilglioxal bis(guanil hidrazona)dic!orhidrato; dibromhidrato de 2,3-pentanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; dibromhidrato de 1 ,2-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; dibromhidrato de 2,3- hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; dibromhidrato de 2,3-butanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; 2,6-diacetilpiridina-bis-(2-hidraz¡no-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato; 2,6-diacetilpiridina-bis-(guanil hidrazona)diclorhidrato; trihidrato de 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato); 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis(guanil hidrazona)diclorhidrato; dihidrato de 1 ,4-diacetil bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato; dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; diclorhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis(guanil)-hidrazona; dibromhidrato de isoftalaldehído-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; diclorhidrato de isoftalaldehído-bis-(guanil)hidrazona; diclorhidrato de 2,6-diacetilanilina bis-(guanil)hidrazona; dibromhidrato de 2,6-diacetil anilina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; diclorhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(guanil)hidrazona; dibromhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; dibromhidrato de 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropirim¡d¡na)hidrazona; dibromhidrato de 3,4-hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona; diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-1 ,2,4-triazol)hidrazona; diclorhidrato de metilglioxal- bis-(4-amino-3-hidrazino-5-metil-1 ,2,4-triazol)hidrazona; dibromhidrato de 2,3- pentanodiona-bis-(2-hidrazino-3-imidazolina)hidrazona; dibromhidrato de 2,3- hexanodiona-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; dibromhidrato de 3-etiI- 2,4-pentano diona-bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-etil-1 ,2,4-triazol)hidrazona; diclorhidrato de metilglioxaI-b¡s-(4-amino-3-hidrazino-5-isopropil-1 ,2,4-triazol)hidrazona; diclorhidrato de metil glioxaI-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-ciclopropil-1 ,2,4-triazol)hidrazona; diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-ciclobutil-1 ,2,4-triazol)hidrazona; dibromhidrato de 1 ,3-ciclohexanodiona-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; diclorhidrato de 6-dimetil piridina bis(guanil)hidrazona; dibromhidrato de 3,5-diacetil-1 ,4-dihidro-2,6-dimetilpiridina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona; dibromhidrato de biciclo-(3,3,1 )nonano-3,7-diona bis-(2-h¡drazino-2-imidazolina)hidrazona; y dibromhidrato de cis-biciclo-(3,3,1 )octano-3,7-diona bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona. La fórmula XVII comprende una estructura en donde R54 y R55 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi alquilo (inferior), aciloxi inferior alquilo (inferior), alquilo inferior, o R54 y R55 conjuntamente con sus carbonos del anillo pueden ser un anillo fusionado aromático; Za es hidrógeno o un grupo amino; Ya es hidrógeno, o un grupo de la fórmula -CH2C(=O)-R56 en donde R es un grupo alquilo inferior, alcoxi, hidroxi, amino o arilo; o un grupo de la fórmula -CHR' en donde R' es hidrógeno, o un grupo alquilo inferior, alquinilo inferior, o arilo; y A es un ion haluro, tosilato, metansulfonato o mesitilensulfonato. Los grupos alquilo inferior en los compuestos de la fórmula XVII contienen 1-6 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Los grupos alquinilo inferior contienen de 2 a 6 átomos de carbono. De manera similar, los grupos alcoxi inferior contienen de 1 a 6 átomos de carbono, e incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, y hexoxi, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Estos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos halo, hidroxi, amino o alquilamino inferior.

Los grupos aciloxi inferior alquilo (inferior) incluidos por la fórmula XVII anterior incluyen aquellos en donde la porción aciloxi contiene de 2 a 6 átomos de carbono y la poción alquilo inferior contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Las porciones aciloxi típicas son aquellas tales como acetoxi o etanoiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, y los isómeros de cadena ramificada correspondientes de los mismos. Las porciones alquilo inferior típicas son como se describió en la presente anteriormente. Los grupos arilo incluidos por la fórmula anterior son aquellos que contienen 6-10 átomos de carbono, tales como fenilo y fenilo sustituido con alquilo inferior, por ejemplo tolilo y xililo, y son opcionalmente sustituidos por 1-2 grupos halo, hidroxi, alcoxi inferior o dialquilamino (inferior). Los grupos arilo preferidos son grupos fenilo, metoxifenilo y 4-bromofenilo. Los átomos halo en la fórmula XVII anterior pueden ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Para los propósitos de esta invención, los compuestos de la fórmula XVII se forman como sales biológicamente y farmacéuticamente aceptables. Las formas de sal útiles son los haluros, particularmente sales de bromuro y cloruro, tosilato, metansulfonato, y mesitilensulfonato. Otras sales relacionadas se pueden formar usando de manera similar aniones no tóxicos, y biológicamente y farmacéuticamente aceptables. De los compuestos incluidos por la fórmula XVII, ciertos sustituyentes son preferidos. Por ejemplo, los compuestos en donde R54 o R55 son grupos alquilo inferior son preferidos. También son altamente preferidos los compuestos en donde Ya es un grupo 2-fenil-2-oxoetil o 2-[4'-bromofenil]-2-oxoetil. Representativos de los compuestos de la fórmula XVII son: mesitilensulfonato de 3-aminotiazolio; mesitilensulfonato de 3-amino-4,5-dimetilaminotiazolio; mesitilensulfonato de 2,3-diaminotiazolinio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-tiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio; mesitilensulfonato de 3-amino-4-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-metilt¡azolio; bromuro de 3-(3-(2-fenil-2-oxoetil)-5- metiltiazolio; bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]tiazolio; bromuro de 3- [2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metiltiazolio; bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2- oxoetil]-5-metiltiazolio; bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4,5- dimetiltiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2- hidroxietil)tiazolio; bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4-metil-5-(2- hidroxietil)tiazolio; bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metil-5-(2- hidroxietil)tiazolio; yoduro de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazolio; bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio; cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)benzotiazolio; bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)benzotiazolio; bromuro de 3-[2-(4'bromofenil)-2-oxoetiQbenzotiazolio; bromuro de 3-(carboximetil)benzotiazolio; mesitilensulfonato de 2,3-(diamino)benzotiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)tiazoIio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-5-metiltiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4,5-dimetíltiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)benzotiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio; mesitilensulfonato de 3-amino-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol¡o; cloruro de 3-(2-metil-2-oxoetil)tiazolio; mesitilensulfonato de 3-amino-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio; bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)tiazolio; bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio; bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio; bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazolio; bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)benzotiazolio; bromuro de 2-amino-3-(2-amino-2-oxoetil)tiazolio; bromuro de 2-amino-3-(2-amino-2- oxoetil)benzotiazolio; bromuro de 3-[2-(4'-metoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio; bromuro de 3-[2-(2',4 '-dimetoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio; bromuro de 3-[2-(4'-fluorofenil)-2-oxoetiI]-tiazolinio; bromuro de 3-[2-(2',4'-difluorofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio; bromuro de 3-[2-(4'-dietilaminofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio; bromuro de 3-propargil-tiazolinio; bromuro de 3-propargil-4-metiltiazolinio; bromuro de 3-propargil-5-metiltiazolinio; bromuro de 3-propargil-4,5-dimetiltiazolinio; y bromuro de 3-propargil-4-metil-5-(2-hidroxietil)-tiazolinio. La fórmula XVII comprende una estructura en donde, R57 es OH, NHCONCR61 R62, o N=C(NR61 R62)2; R61 y R62 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C1-10, de cadena recta o ramificada; aril alquilo de C1-4; y aril alquilo de C1-4 mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes son fluoro, cloro, bromo, yodo o alquilo de C1-10 de cadena recta o ramificada; adicionalmente en donde R58 y R59 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, amino, y amino mono- o di-sustituido donde los sustituyentes son alquilo de C1-10, de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-8; siempre que R58 y R59 no puedan ser ambos amino o amino sustituido; y R60 es hidrógeno, trifluorometilo; fluoro; cloro; bromo; o yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. xvm En otro aspecto de la invención, el inhibidor de la función de 3DG puede ser un compuesto tal como el aminoácido arginina, el cual reacciona irreversiblemente con 3DG para formar un anillo de cinco miembros llamado una imidazolona. Una vez que la reacción ocurre, la 3DG no puede originar reticulación debido a que el reticulante activo se ha removido. Por consiguiente, el enlace de arginina con 3Dg previene la reticulación de la proteína (véase Ejemplo 18 y Figura 12). Como se describe en la presente, el tratamiento de colágeno con 3DG origina que el colágeno rnígre electroforéticamente como si tuviera un peso molecular mayor, lo cual es indicativo de reticulación. Sin embargo, el tratamiento de una muestra de colágeno con 3DG en la presencia de arginina previene la apariencia de proteínas que migren más lentamente (Ejemplo 18 y Figura 12). La arginina se deberá construir para inhibir otros azúcares de alfa-dicarbonilo también. La invención se deberá construir para incluir no solo arginina, sino también se deberá construir para incluir derivados y modificaciones de la misma. En un aspecto de la invención, la arginina se puede derivar o modificar para asegurar mayor eficiencia de penetración o paso en la piel u otros tejidos o para asegurar un resultado más eficaz. El aminoácido arginina tiene la estructura: Arginina En todavía otro aspecto de la invención, el inhibidor de 3DG u otra función de azúcar de alfa-dicarbonilo puede ser L-cisteína o un derivado tal como un a-amino-ß,ß-mercapto-ß,ß-dimetil-etano, o un derivado o modificación del mismo. Los miembros de la familia de a-amino-ß,ß-mercapto-ß,ß-dimetil-etano incluyen, pero no se limitan a, compuestos tales como D-penicilamina, L-penicilamina, y D,L-penicilamina (véase Jacobson et al., WO 01/78718). Las funciones inhibidas incluyen, pero no se limitan a, las diversas funciones descritas en la presente, tal corno inhibición, reticulación de proteínas y otras moléculas, así como otras funciones las cuales originan daño a las moléculas tales como proteínas, lípido y ADN. Por ejemplo, el daño a lípidos puede incluir peroxidación de lípido y el daño a ADN puede incluir daño tal como mutagénesis. En un aspecto de la invención, un a-amino-ß,ß-mercapto-ß,ß-dimetil-etano se puede derivar o modificar para asegurar mayor eficiencia de penetración o paso en la piel u otros tejidos o para asegurar mayor eficiencia en la inhibición de la función deseada de 3DG y otros azúcares de alfa-dicarbonilo. Por ejemplo, el derivado de a-amino-ß,ß-mercapto-ß,ß-dimetil-etano, D-penicilamina, tiene la estructura: D-Penicilamina Se deberá entender que los compuestos descritos en la presente no son los únicos compuestos capaces de inhibir la producción de desmosina. Se reconocerá por uno de experiencia en la técnica que las diversas modalidades de la invención como se describe en la presente, referidas a la inhibición de la función de desmosina, también incluyen otros métodos y compuestos útiles para inhibir la función desmosina. También se reconocerá por uno de experiencia en la técnica que otros compuestos y técnicas se pueden usar para practicar la invención. En otra modalidad de la invención, como se discute en otra parte en la presente, cualquiera de los compuestos o métodos descritos o enseñados en la presente se usan para prevenir o tratar el envejecimiento, cicatrices y pérdida de elasticidad de la piel. En un aspecto de la invención, varios cambios en la piel se pueden medir siguiendo el tratamiento con los compuestos que inhiben la producción de desmosinas, inhibiendo la fructosaamina 3 cinasa y 3DG. La topografía de la piel se puede definir por parámetros tales como: (a) número de cicatrices; (b) área total de cicatrices; (c) longitud total de cicatrices; (d) longitud promedio de cicatrices; y (e) profundidad promedio de cicatrices. El tipo de cicatrices se puede determinar sobre la base de profundidad, longitud y área. Estas propiedades se pueden usar cuando se evalúan los cambios en la piel debido a la enfermedad o trastorno o los efectos de un tratamiento en la piel. Los efectos de los cambios de elastina y la función en varias calidades de piel se pueden determinar basado en las técnicas conocidas en la técnica. Los métodos para medir la calidad de la piel incluyen, pero no se limitan a, medición de propiedades viscoelásticas con instrumentos tales como balistómetro, medición de las propiedades de deformación mecánica/vertical de la piel con un instrumento tal como un cutómetro, o medición de cambios en la capacitancia de la piel resultantes de los cambios en el grado de hidratación usando un corneómetro. La presente invención también se refiere a la inversión de reticulación de proteína en un mamífero. En una modalidad, la invención se refiere a la inversión o escisión de reticulaciones formadas dentro de una proteína única o entre dos o más proteínas como una consecuencia de la formación de productos finales de glicosilación (glicación) avanzada. En un aspecto, la presente invención caracteriza compuestos y métodos útiles en la inversión de colágeno y elastina. En otra modalidad, la presente invención caracteriza composiciones y métodos útiles en la inversión de reticulación de proteína resultante de complicaciones diabéticas, tales complicaciones se describen con mayor detalle en otra parte en la presente. Por lo tanto, una modalidad de la presente invención caracteriza un método de tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices, en donde el mamífero está en la necesidad de tal tratamiento. El método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto capaz de interrumpir una reticulación entre las proteínas reticuladas. Los ejemplos de compuestos y métodos útiles en la presente invención se pueden encontrar, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,319,934, la cual se incorpora en la presente para referencia. Cuando se arma con la descripción descrita en la presente solicitud por primera vez, el artesano experto conocerá cómo aplicar los compuestos y métodos de la Patente de E.U.A. No. 6,319,934 de la presente invención.

En un aspecto de la invención, un compuesto útil en el método se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula XXV: X (XXV); En donde R.sup.1. y R.sup.2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo, el cual puede ser sustituido por un grupo hidroxi; Y es un grupo de la fórmula -CH.sub.2 C(=O)R en donde R es un grupo heterocíclico diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, oxo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, y aralquilo; y uno o más sustituyentes se pueden sustituir por uno o más grupos alquilo o alcoxi; o el grupo de la fórmula -CH.sub.2 C(.dbd.O)-NHR' en donde R' es un grupo heterocíclico diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alcoxicarbonilalquilo; y X es un ion farmacéuticamente aceptable; y un portador del mismo. La invención se refiere a la administración de un compuesto identificado en una composición farmacéutica o cosmética para practicar los métodos de la invención, la composición comprende el compuesto o un derivado o fragmento apropiado del compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención se deberá construir para incluir el uso de una, o uso simultáneo de más de una, generación de lisina. Cuando más de un estimulador o inhibidor se usa, se pueden administrar conjuntamente o se pueden administrar separadamente. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas útiles para practicar la invención se pueden administrar para suministrar una dosis entre 1 ng/kg/día y 100 mg/kg/día. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas útiles para practicar la invención se pueden administrar para suministrar una dosis de entre 1 ng/kg/día y 100 g/kg/día. Los portadores farmacéuticamente aceptables, los cuales son útiles, incluyen, pero no se limitan a, glicerol, agua, solución salina, etanol y otras soluciones de sal farmacéuticamente aceptables tales como fosfatos y sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos de estos y otros portadores farmacéuticamente aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (1991 , Mack Publication Co., New Jersey). Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar, o vender en la forma de una suspensión o solución aceitosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión o solución se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, y puede comprender, además del ingrediente activo, ingredientes adicionales tales como los agentes de dispersión, agentes de humectación, o agentes de suspensión descritos en la presente. Tales formulaciones inyectables estériles se pueden preparar usando un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como agua o 1 ,3-butanodiol, por ejemplo. Otros diluyentes y solventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica, y aceites fijos tales como mono- y di-glicéridos sintéticos. Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la invención se pueden administrar, preparar, envasar, y/o vender en las formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, u otra ruta. Otras formulaciones contempladas incluyen nanopartículas proyectadas, preparaciones liposomales, eritrocitos liberados que contienen el ingrediente activo, y formulaciones inmunológicamente basadas. Las composiciones de la invención se pueden administrar vía numerosas ritas, incluyendo, pero no limitadas a, rutas de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, u oftálmica. Las rutas de administración serán fácilmente evidentes para el artesano experto y dependerá de cualquier número de factores incluyendo el tipo y severidad de la enfermedad a ser tratada, el tipo y edad del paciente humano o veterinario a ser tratado, y similares.

Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la invención se pueden administrar sistemáticamente en formulaciones sólidas orales, oftálmicas, supositorios, aerosoles, formulaciones tópicas u otras similares. Además del compuesto tal como sulfato de heparina, o un equivalente biológico del mismo, tales composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes conocidos por mejorar y facilitar la administración de fármaco. Otras formulaciones posibles, tales como nanopartículas, liposomas, eritrocitos liberados, y sistemas inmunológicamente basados también se pueden usar para administrar los compuestos de acuerdo con los métodos de la invención. Los compuestos los cuales son identificados usando cualquiera de los métodos descritos en la presente se pueden formular y administrar a un mamífero para tratamiento de envejecimiento de la piel, cicatrices de la piel, y pérdida de elasticidad de la piel. Tal composición farmacéutica puede consistir del ingrediente activo solo, en una forma adecuada para administración a un sujeto, o la composición farmacéutica puede comprende al menos un ingrediente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, uno o más ingredientes adicionales, o alguna combinación de estos. El ingrediente activo puede estar presente en la composición farmacéutica en la forma de una sal o éster fisiológicamente aceptable, tal como en combinación con un catión o anión fisiológicamente aceptable, como es bien conocido en la técnica. Un obstáculo para la administración tópica de preparaciones farmacéuticas es la capa córnea de la epidermis. La capa córnea es una capa altamente resistente comprendida de proteína, colesterol, esfingolípidos, ácidos grasos libres y varios otros lípidos, e incluye células vivientes y de córnea. Uno de los factores que limitan la proporción de penetración (flujo) de un compuesto a través de la capa córnea es la cantidad de sustancia activa que se puede cargar o aplicar sobre la superficie de la piel. Cuanto mayor la cantidad de sustancia activa la cual se aplica por unidad de área de la piel, tanto mayor el gradiente de concentración entre la superficie de la piel y las capas inferiores de la piel, y a su vez tanto mayor la fuerza de difusión de la sustancia activa a través de la piel. Por lo tanto, una formulación que contiene una mayor concentración de la sustancia activa más probablemente resultará en la penetración de la sustancia activa a través de la piel, y más de ésta, y a una proporción más consistente, que una formulación que tiene una concentración menor, todas las otras cosas son iguales. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden preparar por cualquier método conocido o desarrollado después en la técnica de farmacología. En general, tales métodos preparatorios incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con un portador o uno o más otros ingredientes secundarios, y luego, si es necesario o deseable, conformar o envasar el producto en una unidad de dosis única o múltiple deseada. Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se dirigen principalmente a las composiciones farmacéuticas las cuales son adecuadas para administración ética a humanos, se entenderá por el artesano experto que tales composiciones generalmente son adecuadas para la administración a animales de toda clase. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a humanos para hacer las composiciones adecuadas para administración a varios animales es bien entendida, y el farmacólogo veterinario ordinariamente experto puede designar y realizar tal modificación con solamente experimentación ordinaria, si la hay. Los sujetos a los cuales la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención se contempla incluyen, pero no se limitan a, humanos u otros primates, mamíferos incluyendo mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, gatos y perros. Las composiciones farmacéuticas que son útiles en los métodos de la invención se pueden preparar, envasar, o vender en formulaciones adecuadas para rutas de administración oral, recta, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, intratecal u otras. Otras formulaciones contempladas incluyen nanopartículas proyectadas, preparaciones liposomales, eritrocitos liberados que contiene el ingrediente activo, y formulaciones inmunológicamente basadas. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar, o vender en volumen, como una dosis unitaria única, o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Como se usa en la presente, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo generalmente es igual a la dosificación del ingrediente activo que podría ser administrado a un sujeto o una fracción conveniente de tal dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de tal dosificación. Las cantidades relativas del ingrediente activo, el portador farmacéuticamente aceptable, y cualquiera de los ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, tamaño, y condición del sujeto tratado y adicionalmente dependiendo de la ruta por la cual la composición será administrada. Por vía de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1 % y 100% (p/p) de ingrediente activo. Además del ingrediente activo, una composición farmacéutica de la invención puede comprender adicionalmente uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Los agentes adicionales particularmente contemplados incluyen anti-eméticos y depuradores tales como depuradores de cianuro y cianato. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida de una composición farmacéutica de la invención se puede hacer usando tecnología convencional. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, emulsiones aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas, y soluciones o suspensiones. Las formulaciones tópicamente administrables, por ejemplo, pueden comprender desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el solvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender adicionalmente uno o más ingredientes adicionales descritos en la presente. Se pueden usar mejoradores de permeación. Estos materiales incrementan la proporción de penetración de fármacos a través de la piel. Los mejoradores típicos en la técnica incluyen etanol, monolaurato de glicerol, PGML (monolaurato de polietilenglicol), dimetilsulfóxido, y similares. Otros mejoradores incluyen ácido oleico, alcohol oleico, etoxidiglicol, laurocapram, ácidos alcancarboxílicos, dimetilsulfóxido, lípidos polares, o N-metil-2-pirrolidona. Un vehículo aceptable para suministro tópico de algunas de las composiciones de la invención puede contener liposomas. La composición de los liposomas y su uso se conocen en la técnica (por ejemplo, véase Constanza, Patente de E.U.A. No. 6,323,219). La fuente de compuesto activo a ser formulado generalmente dependerá de la forma particular del compuesto. Pequeñas moléculas orgánicas y peptidilo o fragmentos de oligo se pueden sintetizar químicamente y proporcionar en una forma pura adecuada para uso farmacéutico/cosmético. Los productos de extractos naturales se pueden purificar de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica. Las fuentes recombinantes de compuestos también están disponibles para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. En modalidades alternativas, la composición cosmética o farmacéutica tópicamente activa se puede combinar opcionalmente con otros ingredientes tales como hidratantes, adyuvantes cosméticos, anti-oxidantes, agentes quelantes, agentes blanqueadores, inhibidores de tirosina, y otros agentes de despigmentación conocidos, agente tensioactivo, agentes espumantes, acondicionadores, humectantes, agentes de humectación, agentes emulsionantes, fragancias, viscosificantes, agentes de regulación de pH, conservadores, protectores solares y similares. En otra modalidad, un mejorador de permeación o penetración se incluye en la composición y es efectivo en el mejoramiento de la penetración percutánea del ingrediente activo en y a través de la capa córnea con respecto a una composición que carece del mejorador de permeación. Varios mejoradores de permeación, incluyendo ácido oleico, alcohol de oleilo, etoxidiglicol, laurocapram, ácidos alcancarboxílicos, dimetiisulfóxido, lípidos polares, o N-metil-2-pirrolidona, son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. En otro aspecto, la composición puede comprender adicionalmente un agente hidrotrópico, el cual funciona para incrementar el desorden en la estructura de la capa córnea, y por consiguiente permite el transporte incrementado a través de la capa córnea. Varios agentes hidrotrópicos tales como alcohol isopropílico, propilenglicol, o xilen sulfonato de sodio, son conocidos por aquellos de experiencia en la técnica. Las composiciones de esta invención también pueden contener cantidades activas de retinoides (es decir, compuestos que enlazan a cualquiera de los miembros de la familia de receptores retinoides), incluyendo, por ejemplo, tretinoína, retinol, esteres de tretinoína y/o retinol y similares. La composición cosmética o farmacéutica tópicamente activa se deberá aplicar en una cantidad efectiva para afectar los cambios deseados. Como se usa en la presente, "cantidad efectiva" significará una cantidad suficiente para cubrir la región de la superficie de la piel donde un cambio se desea. Un compuesto activo deberá estar presente en la cantidad desde aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 15% en peso en volumen de la composición. Más preferible, deberá estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.0005% a aproximadamente 5% de la composición; muy preferiblemente, deberá estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1 % de la composición. Tales compuestos pueden ser sintéticamente o naturalmente derivados. Los derivados líquidos y extractos naturales hechos directamente de fuentes biológicas se pueden emplear en las composiciones de esta invención en una concentración (p/v) de aproximadamente 1 a aproximadamente 99%. Las fracciones de extractos naturales e inhibidores de proteasa pueden tener un intervalo diferente preferido, desde aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 20% y, más preferiblemente, desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% de la composición. Desde luego, las mezclas de los agentes activos de esta invención se pueden combinar y usar conjuntamente en la misma formulación, o en aplicaciones en serie de diferentes formulaciones. La composición de la invención puede comprender conservador desde aproximadamente 0.005% a 2.0% en peso total de la composición. El conservador se usa para prevenir el desperdicio en el caso de un gel acuoso debido al uso repetido del paciente cuando se expone a contaminantes en el ambiente, por ejemplo, de exposición a aire u la piel del paciente, incluyendo contacto con los dedos usados para aplicar una composición de la invención tal como una crema o gel terapéutico. Los ejemplos de conservadores útiles de conformidad con la invención incluyen pero no se limitan a aquellos seleccionados del grupo que consiste de alcohol bencílico, ácido sórbico, parabenos, imidourea y combinaciones de los mismos. Un conservador particularmente preferido es una combinación de aproximadamente 0.5% a 2.0% de alcohol bencílico y 0.05% a 0.5% de ácido ascórbico. La composición preferiblemente incluye un antioxidante y un agente quelante los cuales inhiben la degradación del compuesto para el uso en la invención en la formulación de gel acuoso. Los antioxidantes preferidos para algunos compuestos son BHT, BHA, alfatocoferol y ácido ascórbico en el intervalo preferido de aproximadamente 0.01 % a 0.3% y más preferiblemente BHT en el intervalo de 0.03% a 0.1 % en peso del peso total de la composición. Preferiblemente, el agente quelante está presente en una cantidad desde 0.01 % a 0.5% en peso del peso total de la composición. Los agentes quelantes particularmente preferidos incluyen sales de edetato (por ejemplo, edetato de disodio) y ácido cítrico en el intervalo de peso de aproximadamente 0.01% a 0.20% y más preferiblemente en el intervalo de 0.02% a 0.10% en peso por peso total de la composición. El agente quelante es útil para quelar iones de metal en la composición los cuales pueden ser perjudiciales a la vida en anaquel de la formulación. Mientras que BHT y edetato de disodio son los antioxidantes y agente quelante respectivamente particularmente preferidos para algunos compuestos, otros antioxidantes y agentes quelantes adecuados y equivalentes se pueden sustituir por lo tanto como podría ser conocido por aquellos expertos en la técnica. Las preparaciones de liberación controlada también se pueden usar y los métodos para el uso de tales preparaciones se conocen por aquellos de experiencia en la técnica. En algunos casos, las formas de dosificación a ser usadas se pueden proporcionar como liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos en la presente usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para el uso con las composiciones farmacéuticas de la invención. Por consiguiente, las formas de dosificación unitaria única adecuadas para la administración oral, tales como tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, comprimidos recubiertos de gelatina, que se adaptan para liberación controlada se incluyen por la presente invención. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con fármacos sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. De manera ideal, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento del paciente incrementado. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de comienzo de acción u otras características, tales como nivel en la sangre del fármaco y por consiguiente pueden afectar la ocurrencia de efectos laterales. La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y gradualmente o continuamente la liberación de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel del efecto terapéutico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco se debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varios inductores, por ejemplo pH, temperatura, enzimas, agua, u otros compuestos o condiciones fisiológicas. El término "componente de liberación controlada" en el contexto de la presente invención se define en la presente como un compuesto o compuestos, incluyendo, pero no limitado a, polímeros, matrices poliméricas, geles, membranas permeables, liposomas o microesferas o una combinación de los mismos que facilitan la liberación controlada del ingrediente activo. Las suspensiones líquidas se pueden preparar usando métodos convencionales para lograr la suspensión del ingrediente activo en un vehículo acuoso o aceitoso. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua, y solución salina isotónica. Los vehículos aceitosos incluyen, por ejemplo, aceite de almendra, esteres aceitosos, alcohol etílico, aceites vegetales tales como aceites de cacahuate, oliva, sésamo o coco, aceites vegetales fraccionados, y aceites minerales tales como parafina líquida. Las suspensiones líquidas pueden comprender adicionalmente uno o más ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitado a, agentes de suspensión, agentes de dispersión o humectantes, agentes emulsionantes, emolientes, conservadores, reguladores de pH, sales, saborizantes, agentes colorantes, y agentes edulcorantes. Las suspensiones aceitosas pueden comprender adicionalmente un agente espesante. Los agentes de suspensión conocidos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de sorbitol, grasas comestibles hidrogenadas, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acacia, y derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, los agentes de dispersión o humectantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, fosfátidos que se presentan naturalmente tales como lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, con un alcohol alifático de cadena larga, con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, o con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenoxicetanol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y monooleato de polioxietilen sorbitan, respectivamente). Los agentes emulsionantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, lecitina, y acacia. Los conservadores conocidos incluyen, pero no se limitan a, metil, etil, o n-propil-para-hidroxibenzoatos, ácido ascórbico, y ácido sórbico. Los agentes edulcorantes conocidos incluyen, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, sucrosa, y sacarina. Los agentes espesantes conocidos para suspensiones aceitosas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, y alcohol cetílico. Las soluciones líquidas del ingrediente activo en solventes acuosos o aceitosos se pueden preparar en substancialmente la misma manera como suspensiones líquidas, la diferencia primaria es que el ingrediente activo se disuelve, antes que suspenderse en el solvente. Las soluciones líquidas de la composición farmacéutica de la invención pueden comprender cada uno de los componentes descritos con respecto a suspensiones líquidas, se entiende que los agentes de suspensión no ayudarán necesariamente a la disolución del ingrediente activo en el solvente.

Los solventes acuosos incluyen, por ejemplo, agua, y solución salina ¡sotónica. Los solventes aceitosos incluyen, por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos, alcohol etílico, aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, oliva, sésamo, o coco, aceites vegetales fraccionados, y aceites minerales tales como parafina líquida. Las formulaciones granulares y en polvo de una preparación farmacéutica de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos. Tales formulaciones se pueden administrar directamente a un sujeto, usadas, por ejemplo, para formar tabletas, rellenar cápsulas o para preparar una suspensión o solución acuosa o aceitosa por adición de un vehículo acuoso o aceitoso además. Cada una de estas formulaciones puede comprender además uno o más de agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión, y un conservador. Los excipientes adicionales, tales como agentes rellenadores y edulcorantes, saborizantes o colorantes, también se pueden incluir en estas formulaciones. Una composición farmacéutica de la invención también se puede preparar, envasar o vender en la forma de emulsión aceite en agua o una emulsión agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o cacahuate, un aceite mineral tal como parafina líquida, o una combinación de estos. Tales composiciones pueden comprender adicionalmente uno o más agentes emulsionantes tales como gomas que se presentan naturalmente tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente tales como fosfátido de lecitina o soya, esteres o esteres parciales derivados de combinaciones de ácidos grasos y anhídridos de hextiol, tales como monooleato de sorbitan, y productos de condensación de tales esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Estas emulsiones también pueden contener ingredientes adicionales incluyendo, por ejemplo, agentes edulcorantes o saborizantes. Como se usa en la presente, un líquido "aceitoso" es uno el cual comprende una molécula de líquido que contiene carbono y la cual exhibe un carácter menos polar que el agua. Una formulación de una composición farmacéutica de la invención adecuada para la administración oral se puede preparar, envasar o vender en la forma de una unidad de dosis sólida discreta que incluye, pero no se limita a, una tableta, una cápsula dura o suave, una oblea, una pastilla, o una gragea, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, formulación granular o en polvo, una suspensión acuosa o aceitosa, una solución aceitosa o acuosa, una pasta, un gel, pasta de dientes, un enjuague bucal, un revestimiento, un enjuague oral, o una emulsión. Los términos enjuague oral y enjuague bucal se usan intercambiablemente en la presente. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar o vender en una formulación adecuada para administración oral o bucal. Tal formulación puede comprender, pero no se limita a, un gel, un líquido, una suspensión, una pasta, una pasta de dientes, un enjuague bucal o enjuague oral, y un revestimiento. Por ejemplo, un enjuague oral de la invención puede comprender un compuesto de la invención a aproximadamente 1.4%, gluconato de clorhexidina (0.12%), etanol (11.2%), sacarina de sodio (0.15%), Azul No. 1 FD&C (0.001 %), aceite de menta piperita (0.5%), glicerina (10.0%), Tween 60 (0.3%), y agua a 100%. En otra modalidad, una pasta de dientes de la invención puede comprender un compuesto de la invención a aproximadamente 5.5% sorbitol, 70% en agua (25.0%), sacarina de sodio (0.15%), lauril sulfato de sodio (1.75%), carbopol 934, 6% dispersión en (15%), aceite de menta piperita (1.0%), hidróxido de sodio, 50% en agua (0.76%), dihidrato de fosfato de calcio dibásico (45%), y agua a 100%. Los ejemplos de las formulaciones descritas en la presente no son exhaustivos y se entiende que la invención incluye modificaciones adicionales de estas y otras formulaciones no descritas en la presente, pero las cuales son conocidas por aquellos de experiencia en la técnica. Una tableta que comprende el ingrediente activo puede, por ejemplo, hacerse por compresión o moldeo del ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en un dispositivo adecuado, el ingrediente activo en forma fluyente tal como un polvo o preparación granular, opcionalmente mezclado con uno o más de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un agente de superficie activa, y un agente de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en un dispositivo adecuado, una mezcla del ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y al menos líquido suficiente para humectar la mezcla. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la manufactura de las tabletas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes de granulación y desintegración, agentes aglutinantes, y agentes lubricantes. Los agentes de dispersión conocidos incluyen, pero no se limitan a, almidón de papa y glicolato de almidón de sodio. Los agentes de superficie activa conocidos incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio. Los diluyentes conocidos incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, fosfato ácido de calcio, y fosfato de sodio. Los agentes de granulación y desintegración conocidos incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz y ácido algínico. Los agentes aglutinantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, gelatina, acacia, almidón de maíz pre-geletanizado, polivinilpirrolidona, e hidroxipropil metilcelulosa. Los agentes lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílices y talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o se pueden revestir usando métodos conocidos para lograr la desintegración retardada en el tracto gastrointestinal de un sujeto, proporcionando por esto la liberación sostenida y absorción del ingrediente activo. Por vía de ejemplo, un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerol se puede usar para revestir las tabletas. Adicionalmente por vía de ejemplo, las tabletas se pueden revestir usando métodos descritos en las Patentes de E.U.A. números 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para formar tabletas de liberación osmóticamente controlada. Las tabletas adicionalmente pueden comprender un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente colorante, un conservador, o alguna combinación de estos para proporcionar la preparación farmacéuticamente magnífica y aceptable. Las cápsulas duras que comprenden el ingrediente activo se pueden hacer usando una composición fisiológicamente degradable, tal como gelatina. Tales cápsulas duras comprenden el ingrediente activo, y adicionalmente pueden comprenden ingredientes adicionales incluyendo, por ejemplo, un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín. Las cápsulas de gelatina suave que comprenden el ingrediente activo se pueden hacer usando una composición fisiológicamente degradable, tal como gelatina. Tales cápsulas suaves comprenden el ingrediente activo, el cual se puede mezclar con agua o un medio aceitoso tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las formulaciones líquidas de una composición farmacéutica de la invención las cuales son adecuadas para administración oral se pueden preparar, envasar y vender ya sea en forma líquida o en la forma de un producto seco propuesto para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado previo al uso. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar o vender en una formulación adecuada para administración rectal. Tal composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, una preparación de enema de retención, y una solución para irrigación rectal o colónica. Las formulaciones de supositorios se pueden hacer combinando el ingrediente activo con un excipiente farmacéuticamente aceptable no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente ordinaria (es decir, aproximadamente 20°C) y el cual es líquido a la temperatura rectal del sujeto (es decir, aproximadamente 37°C en un humano saludable). Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, polietilenglicoles, y varios glicéridos. Las formulaciones de supositorios pueden comprender adicionalmente varios ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitados a, antioxidantes, y conservadores. Las preparaciones de enema de retención o soluciones para irrigación rectal o colónica se pueden hacer combinando el ingrediente activo con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien conocido en la técnica, las preparaciones de enema se pueden administrar usando, y se pueden envasar dentro, un dispositivo de suministro adaptado a la anatomía rectal del sujeto. Las preparaciones de enema pueden comprender adicionalmente varios ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitados a, antioxidantes, y conservadores. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar o vender en una formulación adecuada para administración vaginal. Tal composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, un material vaginalmente insertable revestido o impregnado tal como un tampón, una preparación de ducha vaginal, o gel o crema o una solución para irrigación vaginal. Los métodos para impregnar o revestir un material con una composición química son conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a métodos de deposición o unión de una composición química sobre una superficie, los métodos de incorporación de una composición química en la estructura de un material durante la síntesis del material (es decir, tal como con un material fisiológicamente degradable), y métodos de absorción de una solución o suspensión acuosa o aceitosa en un material absorbente, con o sin secado subsiguiente. Las preparaciones de ducha vaginal o soluciones para irrigación vaginal se pueden hacer combinando el ingrediente activo con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien conocido en la técnica, las preparaciones de ducha vaginal se pueden administrar usando, y se pueden envasar dentro, un dispositivo de suministro adaptado a la anatomía vaginal del sujeto. Las preparaciones de ducha vaginal pueden comprender adicionalmente varios ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitados a, antioxidantes, antibióticos, agentes antifúngicos, y conservadores. Como se usa en la presente, "administración parenteral" de una composición farmacéutica incluye cualquier ruta de administración caracterizada por ramificación física de un tejido de un sujeto y administración de la composición farmacéutica a través de la ramificación en el tejido. La administración parenteral por consiguiente incluye, pero no se limita a, administración de una composición farmacéutica por inyección de la composición por aplicación de la composición a través de una incisión quirúrgica, por aplicación de la composición a través de una herida no quirúrgica que penetra el tejido, y similares. En particular, la administración parenteral se contempla que incluya, pero no se limita a, inyección subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraestemal, y técnicas de infusión dialítica de riñon. Las formulaciones de una composición farmacéutica adecuadas para administración parenteral comprenden el ingrediente activo combinado con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como una solución salina isotónica estéril o agua. Tales formulaciones se pueden preparar, envasar, o vender en una forma adecuada para administración por bolo o para administración continua. Las formulaciones inyectables se pueden preparar, envasar, o vender en una forma de dosificación unitaria, tal como en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples que contienen un conservador. Las formulaciones para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos aceitosos y acuosos, pastas, y formulaciones biodegradables o de liberación sostenida implantables. Tales formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitado a, agentes de suspensión, estabilización o dispersión. En una modalidad de una formulación para administración parenteral, el ingrediente activo se proporciona en forma seca (es decir, polvo o granular) para reconstitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua libre de pirógenos) previo a la administración parenteral de la composición reconstituida. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, envasar, o vender en la forma de una solución o suspensión acuoso o aceitosa inyectable, estéril. Esta suspensión o solución se puede formular de acuerdo con la técnica conocida, y puede comprender, además del ingrediente activo, ingredientes adicionales tales como los agentes de dispersión, agentes humectantes, o agentes de suspensión descritos en la presente. Tales formulaciones inyectables estériles se pueden preparar usando un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como agua o 1 ,3-butano-diol, por ejemplo. Otros diluyentes y solventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica, y aceites fijos tales como mono- o di-glicéridos sintéticos. Otras formulaciones parenteralmente administrables las cuales son útiles incluyen aquellas las cuales comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina, en una preparación liposomal, o como un componente de un sistema de polímero biodegradable. Las composiciones para implantación o liberación sostenida pueden comprender materiales hidrofóbicos o poliméricos farmacéuticamente aceptables tales como una emulsión, o una resina de intercambio iónico, un polímero escasamente soluble, o una sal escasamente soluble. Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar o vender en una formulación adecuada para administración bucal. Tales formulaciones pueden, por ejemplo, estar en la forma de tabletas o grageas hechas usando métodos convencionales y, por ejemplo, tienen 0.1 a 20% (p/p) de ingrediente activo, el resto comprende una composición degradable o que se disuelve oralmente y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en la presente. Alternativamente, las formulaciones adecuadas para administración bucal pueden comprender un polvo o una solución o suspensión aerosolizada o atomizada que comprende el ingrediente activo. Tales formulaciones en polvo, en aerosol, o aerosolizadas, cuando se dispersan, preferiblemente tienen un tamaño de gota o partícula promedio en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 nanómetros, y adicionalmente pueden comprender uno o más ingredientes adicionales descritos en la presente. Como se usa en la presente "ingredientes adicionales" incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: excipientes; agentes de superficie activa; agentes de dispersión; diluyentes inertes; agentes de granulación y desintegración; agentes aglutinantes; agentes lubricantes; agentes edulcorantes; agentes saborizantes; agentes colorantes; conservadores; composiciones fisiológicamente degradables tales como gelatina; vehículos y solventes acuosos; vehículos y solventes aceitosos; agentes de suspensión; agentes de dispersión o humectación; agentes emulsionantes, emolientes; reguladores de pH; sales; agentes espesantes; rellenadores; agentes emulsionantes; antioxidantes; antibióticos; agentes antifúngicos; agentes de estabilización; y materiales hidrofóbicos o poliméricos farmacéuticamente aceptables. Otros "ingredientes adicionales" los cuales se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas de la invención se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Genaro, ed. (1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA), la cual se incorpora en este documento por referencia. Típicamente, las dosificaciones del compuesto de la invención, el cual se puede administrar a un animal, preferiblemente un humano, variarán dependiendo de cualquier número de factores, que incluyen pero no se limitan a, el tipo de animal y tipo de estado de enfermedad a ser tratado, la edad del animal y la ruta de administración. El compuesto se puede administrar a un animal tan frecuentemente como varias veces diariamente, o se puede administrar menos frecuentemente, tal como una vez al día, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, o aún menos frecuentemente, tal como una vez cada varios meses o aún una vez al año o menos. La frecuencia de la dosis será fácilmente aparente para aquellos expertos y dependerá de cualquier número de factores, tales como, pero no limitados a, el tipo y la severidad de la enfermedad a ser tratada, el tipo y edad del animal, etc. Se reconocerá por uno de habilidad en la técnica, que las varias modalidades de la invención como se describen anteriormente, se refieren a métodos para inhibir 3DG o tratar enfermedades o condiciones relacionadas con 3DG, incluyen otras enfermedades y condiciones no descritas en este documento.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES La invención es ahora descrita con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración únicamente y la invención no debe ser construida en ninguna forma para ser limitada a estos Ejemplos, sino preferentemente, debe ser construida para abarcar cualquiera y todas las variaciones las cuales llegan a ser evidentes como un resultado de las enseñanzas proporcionadas en este documento.

EJEMPL0 1 Aislamiento e identificación de FL3P Se realizaron los siguientes ensayos para verificar que la fructuosalisina (FL) pueda ser identificada en su estado fosforilado, por ejemplo., FL3P. Se realizó un análisis de 31 P RMN de un extracto de ácido perclórico de riñones de ratas diabéticas y se mostró una nueva resonancia de monofosfato de azúcar a 6.24 ppm, la cual no se observa en tejido no de riñon y está presente en niveles mayormente reducidos en riñon no diabético. El compuesto responsable para la resonancia observada se aisló por cromatografía del extracto en una columna de celulosa microcristalina usando 1-butanol-ácido acético-agua (5:2:3) como eluyente. La estructura se determinó por protón 2D COSY, por ser 3-fosfato de fructuosalisina. Esta se confirmó después inyectando animales con FL, preparada como se describe previamente (Fínot and Mauson, 1969, Helv. Chim. Acta, 52:1488), y que muestra la forsforilación directa a FL3P. El uso de FL, específicamente se deutera en la posición 3, confirmando la posición del fosfato en el carbón 3. Eso se realiza analizando el espectro de 31 P RMN, tanto acoplado como desacoplado. El acoplamiento normal P-O-C-H, produce un doblete en FL3P con un valor J de 10.3 Hz; mientras el P-O-C-D no tiene acoplamiento y produce un singlete único acoplado y desacoplado, como se encuentra por FL3P 3-deuterado. Una propiedad única de FL3P es que cuando se trata con borohidruro de sodio, se convierte en dos nuevas resonancias a 5.85 y 5.95 ppm, lo cual corresponde a manitol y sorbitol-lisina-3-fosfatos.

EJEMPLO 2 Síntesis de FL3P Se sometió a reflujo 1 mmol de 3-fosfato de dibencil-glucosa y 0.25 mmol de a-carbobenzoxi-lisina, en 50 mi de MeOH por 3 horas. La solución se diluyó con 100 mi de agua y se sometió a cromatografía en una columna Dow-50 (2.5 x 20 cm) en la forma de piridinio y se eluyó primero con agua (200 mi) y después con 600 mi de regulador de pH (0.1 M de piridina y 0.3 M de ácido acético). El compuesto objetivo eluyó al final del lavado con agua y al comienzo del lavado con regulador de pH. Los resultados demuestran que la remoción de cbz y grupos bloqueadores de bencilo con Pd/C al 5% a 20 psi de hidrógeno, dio FL3P en 6% de rendimiento.

EJEMPLO 3 Producción enzimática de FL3P a partir de FL y ATP y ensayo para selección de inhibidores Inicialmente, se usó 31P RMN para demostrar la actividad cinasa en la corteza del riñon. Una muestra de 3 g de corteza de riñon de cerdo fresca, se homogenizó en 9 mi de 50 mM de Tris-HCl que contiene 150 mM de KCI, 5 mM de DTT, 15 mM de Mg2CI, pH 7.5. Esto se centrifugó a 10,000 por 30 minutos, y después se centrifugó el sobrenadante a 100,000 g por 60 minutos. Se agregó sulfato de amonio a 60% de saturación. Después de 1 hora a 4°C, lo precipitado se colectó por centrifugación y se disolvió en 5 mi de regulador de pH original. Se incubó 2 mi de alícuota de esta solución con 10 mM de ATP y 10 mM de FL (preparado como en el Ejemplo 1 anterior), por 2 horas a 37°C. La reacción se apagó con 300 µl del ácido perclórico, se centrifugó para remover la proteína y se desaló en una columna de Sephadex G 10 (5 x 10 cm). El análisis de 31 P RMN de la mezcla de reacción, detectó la formación de FL3P. Basados en las pruebas de la actividad cinasa así obtenida, se desarrolló un ensayo radioactivo. Este ensayo se designó por tomar ventaja del enlace a la resina de intercambio catiónico Dow-50 por FL3P. Esta característica de FL3P se descubrió durante los esfuerzos por aislarla. Puesto que la mayoría de los fosfatos no se enlazan a esta resina, se sospecha que el volumen de todos los compuestos que reaccionan con ATP, así como también cualquier exceso de ATP, podría no estar enlazado. La primera etapa fue para determinar la cantidad de resina requerida para remover el ATP en el ensayo. Esto se realizó pipeteando la mezcla en una suspensión de 200 mg de Dow-1 en 0.9 mi de H2O, sometiéndola a vórtices y centrifugándola para empacar la resina. D esto, 0.8 mi de sobrenadante se pipetearon sobre 200 mg de resina seca fresca, se sometieron a vórtices y se centrifugaron. Se pipeteó un volumen de 0.5 mi de sobrenadante sobre 10 mi de Ecoscint A y se contó. Los conteos residuales fueron de 85 cpm. Este procedimiento se usó para el ensayo. Lo precipitado de la precipitación de sulfato de amonio al 60% de lo homogenado de la corteza cruda, se redisolvieron en el regulador de pH homogenado a 4°C. El ensayo contiene 10 mM de ?33P-ATP (40.000 cpm), 10 mM de FL, 150 mM de KCI, 15 mM de MgCI2, 5 mM de DTT en 0.1 mi de 50 mM de Tris.CHI, pH 7.5. La relación entre las relaciones de producción de FL3P y concentración de enzima, se determinó usando determinaciones por triplicado con 1 , 2 y 4 mg de proteína por 30 minutos a 37°C. Los blancos que se corrieron concurrentemente con FL, fueron sustraídos y se registró el dato. La actividad observada corresponde a una relación de síntesis de FL3P aproximada de 20 nmol/hr/mg de proteína.

EJEMPLO 4 Inhibición de la formación de lisina libre medida por meglumina, formación de 3DG y varias poliol usinas a. Síntesis general de poliol lisina El azúcar (11 mmoles), a-carbobenzoxi-lisina (10 mmoles) y NaBH3CN (15 mmoles), se disolvieron en 50 mi de MeOH-H20 (3:2) y se agitaron a 25°C por 18 horas. La solución se trató con un exceso de resina de intercambio iónico Dow-50 (H) para descomponer el exceso de NaBH3CN. Esta mezcla (líquido más resina), se transfirió sobre una columna Dow-50 (H) (2.5 X 15 cm) y se lavó bien con agua para remover el exceso de azúcar y ácido bórico. La carbobenzoxi-poliol lisina se eluyó con NH4OH al 5%. El residuo obtenido después de la evaporación se disolvió en agua-metanol (9:1 ) y se redujo con gas de hidrógeno (20 psi) usando un catalizador de paladio en carbono al 10%. La filtración y evaporación proporciona la poliol lisina. b. Protocolo experimental para reducción de 3-desoxiglucosa del plasma y urinaria por sorbitol lisina, manitol lisina y galactilol lisina Se colectó la orina de seis ratas por tres horas. También se obtuvo una muestra de plasma. A los animales entonces se les dio 10 µmols de ya sea sorbitol lisina, manitol lisina, o galactitol lisina por inyección intraperitoneal. Se colectó la orina por otras tres horas, y se obtuvo una muestra de plasma al minal de las tres horas. Se midió 3-desoxiglucosa en las muestras, como se describe en el Ejemplo 5, abajo, y se normalizaron volúmenes variables a creatinina. La reducción promedio de 3-desoxiglucosa urinaria fue de 50% por sorbitol lisina, 35% por manitol lisina y 35% por galactitol lisina. Se redujo 3-desoxiglucosona del plasma por 40% por sorbitol lísína, 58% por manitol lisina y 50% por galactitol lisina. c. Uso de meglumina para reducir la 3-desoxiglucosona urinaria Se trataron tres ratas como en b), inmediatamente arriba, excepto que se inyectó meglumina (100 µmols) intraperitonealmente, en lugar de los derivados de usina mencionados anteriormente. Tres horas después de la inyección, el promedio de las concentraciones de 3-desoxigIucosona en la orina se disminuyó 42%.

EJEMPLO 5 Elevación de FL, 3DG y 3DF urinario en humanos, después de la ingestión de proteína glicada a. Preparación de proteína glicada que contiene producto alimenticio Se mezclaron 260 g de caseína, 120 g de glucosa y 720 mi de agua, para dar una mezcla homogénea. Esta mezcla se transfirió a una placa metálica y se calentó a 65°C por 68 horas. La pasta resultante entonces se pulverizó a un polvo grueso. Este polvo contiene proteína al 60% como se determina por el procedimiento de Kjeldahl. b. Medición de contenido de lisina glicada Un gramo del polvo preparado en la etapa a, anterior, se hidrolizó sometiéndolo a reflujo con HCl 6N por 20 horas. La solución resultante se ajustó a pH 1.8 con solución de NaOH y se diluyó a 100 mi. El contenido de fructuosalisina se midió en un analizador de aminoácido como furosina, el producto obtenido de la hidrólisis de ácido de fructuosalisina. En esta forma, se determinó que la pasta contiene fructuosalisina al 5.5% (p/p). c. Protocolo experimental Voluntarios pasaron dos días en una dieta libre de fructuosalisina y después consumieron 22.5 g del producto alimenticio preparado como se describe en este documento, de este modo, recibiendo efectivamente una dosis de 2 gramos de fructuosalisina. Se colectó la orina a intervalos de 2 horas por 14 horas y se hizo una colección final a 24 horas. d. Medición de FL, 3DG y 3DF en orina: Se midió FL por HPLC con un Arreglo de diodo Waters 996, usando una columna Waters C18 libre de amino ácido a 46°C y un sistema de elución de gradiente de acetonitrilo-alcohol metílico-agua (45:15:40) en acetonitrilo-acetato de sodio-agua (6:2:92) a 1 ml/min. La cuantificación empleó un estándar interno de meglumina. El 3DF se midió por HPLC después de la desionización de la muestra. Se realizaron análisis en un sistema de HPLC Dionex DX-500 empleando una columna PA1 (Dionex) y eluyendo con 32 mM de hidróxido de sodio a 1 ml/min. La cuantificación se realizó de curvas estándares obtenidas diariamente con 3DF sintético. Se midió 3DG por GC-MS después de la desionización de la muestra. Se derivatizó 3DG con un exceso de 10 partes de diaminonaftaleno en PBS. La extracción de acetato de etilo dio una fracción libre de sal, la cual se convirtió a los éteres de trimetilsililo con Tri-Sil (Pierce). Se realizó análisis en un sistema GC-MS de monitoreo de ion seleccionado de Hewlett-Packard 5890. Se realizó GC en una columna capilar de sílice fusionado (DB-5, 25 m x .25 mm), usando el siguiente programa de temperatura: puerto inyector a 250°C, temperatura de columna inicial 150°C, la cual se mantuvo por 1 minuto, después se incrementó a 290°C a 16°C/minuto y se mantuvo por 15 minutos. La cuantificación de 3DG empleó monitoreo de ion seleccionado, usando un estándar interno de U-13C-3DG. La gráfica representada en la Figura 3, representa la producción de FL, 3DF y 3DG en la orina de un voluntario después de consumir la proteína glicada. La rápida aparición de los tres metabolitos es claramente evidente. Tanto 3DF como 3DG mostraron una ligera elevación aún después de las veinticuatro horas. La gráfica mostrada en la figura 4, representa la formación de 3DF en cada uno de los elementos de un grupo de prueba de siete personas. Un patrón similar se observó en todos los casos. Como se demuestra en la Figura 4, son notables aún 24 horas después del bolo, picos de excreción de 3DF aproximadamente 4 horas después del bolo de FL y una ligera elevación de 3DF.

EJEMPLO 6 Efectos de la absorción incrementada de la dieta de proteínas glicadas La N-acetil-ß-glucosaminidasa (NAGasa), es una enzima excretada en la orina en concentración elevada en diabéticos. Se piensa es un marcador temprano del daño tubular, pero la patogénesis de la NAGasa incrementada en la orina no está bien entendida. Se ha propuesto el rendimiento urinario incrementado de NAGasa en diabéticos, por ser debido a la activación de lisosomas en túbulos próximos inducidos por diabetes con un rendimiento incrementado en la orina, en lugar de la destrucción de las células. Las ratas fueron alimentadas con una dieta que contiene proteína glicada al 0.3% o alimento de control durante varios meses. El rendimiento urinario de NAGasa y 3FD se determinó en varios tiempos, como se indica en la Figura 5. La cantidad de 3DG excretada en la orina también se determinó. Los resultados obtenidos en este ejemplo, demuestran que en todas las comparaciones, los niveles de 3DF y NAGasa se elevaron en el grupo experimental, con relación al control. De este modo, los animales alimentados con proteína glicada, excretan un exceso de NAGasa en sus orina, similar a los resultados obtenidos con diabéticos. El rendimiento de NAGasa se incrementó por aproximadamente 50% en el grupo experimental, comparado con los animales de control. Los animales experimentales también tienen un incremento de cinco veces de 3DF en la orina, comparado con los controles. El 3DF urinario se encontró por correlacionarse extremadamente bien con 3DG, como se puede observar en las Figuras 5 y 6.

EJEMPLO 7 Análisis electroforético de proteínas de riñon Se inyectaron dos ratas diariamente con 5 µmol de ya sea FL o manitol (usado como un control) por 5 días. Los animales fueron sacrificados y los riñones se removieron y se disectaron en la corteza y médula. Los tejidos se homogenizaron en 5 volúmenes de 50 mM de Tris-HCl que contiene 150 mM de KCI, 15 mM de Mg2CI y 5 mM de DTT, pH 7.5. Los desechos celulares se removieron por centrifugación a 10,000 x g por 15 minutos, y el sobrenadante entonces se centrifugó a 150,000 x g por 70 minutos. Las proteínas solubles se analizaron por SDS-PAGE en geles de poliacrilamida al 12%, así como también en geles de gradientes al 4-15 y 10-20%. Se encontró que en todos los casos, las bandas de peso molecular inferior se perdieron o visualmente se redujeron del extracto de riñon del animal inyectado con FL, cuando se comparan con el animal inyectado con manitol.

EJEMPLO 8 Síntesis de 3-O-metilsorbitol lisina (Estructura XIX) Se disolvieron 3-OMe glucosa (25 gramos, 129 mmol) y a-Cbz-lisína (12 gramos, 43 mmol) en 200 mi de agua-metanol (2:1 ). Se agregó solución de cianoborohidruro (10 gramos, 162 mmol) y la reacción se agitó por 18 días a temperatura ambiente. La reacción de a-Cbz-lisina se monitoreó por cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice, empleando 1-butanol-ácido acético-agua (4:1 :1 ) usando ninhidrina para visualización. La reacción se completó cuando no permaneció la a-Cbz-lisina. La solución se ajustó a pH 2 con HCl para descomponer el exceso de cianoborohidruro, se neutralizó y después se aplicó a una columna (5 x 50 cm) de Dowex-50 (H+) y la columna se lavó bien con agua para remover el exceso de 3-O-me-glucosa. El compuesto objetivo se eluyó con hidróxido de amonio al 5%. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en 50 mi de agua-metanol (2:1 ) y se agregó Pd/C al 10% (0.5 gramos). La mezcla se sacudió bajo 20 psi de hidrógeno por 1 hora. El carbón vegetal se filtró completamente y lo filtrado se evaporó para dar un polvo blanco (10.7 gramos, 77% de rendimiento, basado en a-Cbz-lisina) que se homogenizó cuando se analizó por HPLC de fase inversa como el derivado de fenilisotiocianato. Análisis elemental: Calculado para C13H28N207. CH3OH.2 H2O C, 42.86; H, 9.18; N, 7.14; Encontrado: C, 42.92; H, 8.50; N, 6.95. Otros compuestos específicos que tienen la estructura de fórmula (XIX), anterior, pueden ser elaborados por ejemplo, por glicación de un material de partida que contiene nitrógeno u oxígeno seleccionado, el cual puede ser un aminoácido, poliaminoácido, péptido o similar, con un agente de glicación, tal como fructuosa, la cual puede ser químicamente modificada, si se desea, de conformidad con los procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

EJEMPLO 9 Ensayo adicional para actividad de cinasa FL3P a. Preparación de Soluciones base Se preparó una solución reguladora de pH de ensayo, la cual es de 100 mM de HEPES, pH 8.0, 10 mM de ATP, 2 mM de MgCI2, 5 mM de DTT, 0.5 mM de PMFS. Se preparó una solución base de fructosil-espermina la cual fue de 2 mM de fructosil-HCI de espermina. Se preparó una solución de control de espermina la cual es de 2 mM de HCl de espermina. Se realizó la síntesis de fructosil-espermina por una adaptación de un procedimiento conocido (J. Hodge and B. Fisher, 1963, Methods Carbohydr. Chem., 2:99-107). Una mezcla de espermina (500 mg), glucosa (500 mg), y pirosulfito de sodio (80 mg), se preparó en una relación molar de 8:4:1 (espermina:glucosa:pirosulfito) en 50 mi de metanol-agua (1:1) y se sometió a reflujo por 12 horas. El producto se diluyó a 200 mi con agua y se cargó sobre una columna DOW-50 (5 x 90 cm). La glucosa sin reaccionar se removió por 2 volúmenes de agua en columna y el producto y la espermina sin reaccionar se removieron con 0.1 M de NH4OH. Las fracciones pico combinadas del producto fueron liofilizadas y se determinó la concentración de fructosil-espermina midiendo la integral del pico fructosil C-2 en un espectro de 13C RMN cuantitativo del producto (datos de RMN colectados con un pulso a 45°, un retardo de 10 segundos de relajación y sin descacoplamiento de NOE). c. Ensayo de cinasa para determinar la purificación Se preparó una mezcla de incubación que incluye 10 µl de la preparación de enzima, 10 µl de regulador de pH de ensayo, 1.0 uCi de 33P ATP, 10 µl de solución base de fructosil-espermina y 70 µl de agua y se incubó a 37°C por 1 hora. Al final de la incubación, 90 µl (2 x 45 µl) de la muestra se mancharon sobre dos discos de fosfato de celulosa de 2.5 cm de diámetro (Whatman P-81 ) y se dejaron secar. Los discos se lavaron extensivamente con agua. Después del secado, los discos se colocaron en viales de escintilación y se contaron. Cada fracción de la enzima se sometió a ensayo por duplicado con un control apropiado de espermina.

EJEMPLO 10 Patología del riñon observada en animales de prueba en dieta de proteína glicada Se mantuvieron tres ratas en una dieta de proteína glicada (20% de proteína total; 3% de glicada), por 8 meses y se compararon con 9 ratas de la misma edad mantenidas en una dieta de control. La dieta de proteína glicada consiste de una dieta nutritiva estándar a la cual se ha sustituido proteína glicada al 3% por la proteína no glicada. La proteína glicada se elaboró mezclando en conjunto, caseína y glucosa (2:1 ), agregando agua (2X el peso del material seco), y horneando la mezcla a 60°C por 72 horas. El control se preparó en la misma forma, excepto que no se usó agua y la caseína y la glucosa no se mezclaron antes del horneado. El hallazgo primario fue un incremento sustancial en los glomérulos dañados en los animales en la dieta glicada. Las lesiones típicas observadas en estos animales fueron esclerosis segmental del nudo glomerular con adhesión a la cápsula de Bowman, metaplasia tubular del epitelio parietal y fibrosis intersticial. Todos los animales en la dieta de proteína glicada, y solamente uno de los animales en la dieta de control, mostró más de 13% de glomérulos dañados. La probabilidad de que esto suceda por la ocasión es menos de 2%. Además de los cambios patológicos observados en el glomérulo, se observaron un número de coladas hialinadas dentro de túbulos. Más de estas coladas hialinadas se encontraron en animales en la dieta glicada, aunque estas no fueron cuantificadas. Los niveles incrementados de NAGasa también se observaron en los animales en la dieta glicada. Basados en los resultados de este experimento, la dieta glicada pareció ser la causa de que los animales de prueba desarrollen una serie de lesiones histológicas similares a aquellas observadas en el riñon diabético.

EJEMPLO 11 La excreción urinaria de 3-desoxi-fructuosa es indicativa del progreso a microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo I Como se expone en este documento, niveles del suero del intermediario de glicación, tres desoxi-glucosona (3DG) y su producto de destoxificación reductiva, tres desoxi-fructuosa (3DF), son elevados en la diabetes. La relación entre los niveles de línea base de estos compuestos y el progreso subsecuente de microalbuminuria (MA), se ha examinado en un grupo de 39 individuos de un grupo prospecto de pacientes en el Centro para Diabetes Joslin con diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM) y microalbuminuria (basada en mediciones múltiples durante los dos años de la línea base de partida entre 1990-1993) y sin inhibidores ACE. Los niveles de línea base de 3DF y 3DG en orinas de manchas aleatorias, se midieron por HPLC y GC-MS. Individuos que progresan a ya sea un nivel superior de MA o proteinuria en los siguientes cuatro años (n=24), tienen niveles de línea base significantemente superiores de relaciones de creatinina urinaria/3DF, comparadas con no-progresores (n=15)(p)0.02). Los niveles de línea base determinados en este estudio, fueron aproximadamente 0.24 µmole/mg de creatinina en los progresores contra aproximadamente 0.18 µmole/mg de relaciones de creatinina en los no-progresores. Las relaciones de línea base 3DG/creatinina de orina, no difieren entre los grupos. El ajuste del nivel de línea base de HgAlc (la fracción principal de hemoglobina glicosilada), no altera sustancialmente, estos hallazgos. Estos resultados proporcionan evidencia adicional de la asociación entre el 3DF urinario y el progreso de las complicaciones renales en diabetes. a. Cuantificación de 3-desoxifructuosa Se procesaron muestras pasando una alícuota de 0.3 mi de las muestras de prueba, a través de una columna de intercambio iónico que contiene 0.15 mi de resinas AG 1-X8 y 0.15 mi de AG 50W-X8. Las columnas son entonces lavadas dos veces con 0.3 mi de agua desionizada, aspirada para remover el líquido libre y filtrada a través de un filtro de 0.45 mm Millipore. Las inyecciones (50 µl) de las muestras tratadas, se analizaron usando un sistema de cromatografía Dionex DX 500. Se empleó una columna de intercambio aniónico PA1 carbopac con un eluyente que consiste de hidróxido de sodio al 16% (200 mM) y agua desionizada al 84%. Se detectó 3DF electroquímicamente usando un detector amperométrico pulsado. Soluciones estándares de 3DF que expanden las concentraciones anticipadas de 3DF, se corrieron tanto antes como después de cada muestra desconocida. b. Medición de creatinina de orina Se determinaron las concentraciones de creatinina de orina por el método colorimétrico de punto final (kit Sigma Diagnostic 555-A), modificado para uso con una placa lectora. Se valoraron las concentraciones de creatinina para normalizar volúmenes de orina por medición de los niveles de metabolitos presentes en estos. c. Medición de albúmina en la orina Para valorar los niveles de albúmina en la orina de los sujetos de prueba, se colectaron manchas de orina y se formó ¡nmunonefelometría en un aparato BN 100 con el kit N-albúmina (Behring). Anticuerpos anti-albúmina son comercialmente disponibles. Los niveles de albúmina en la orina pueden ser valorados por cualquier ensayo adecuado que incluye, pero no se limita a, ensayos ELISA, radioinmunoensayos, Western blot y manchado de punto. Basados en los datos obtenidos en el estudio de los pacientes del Centro para Diabetes Joslin, parece que los niveles elevados de 3DF urinario, están asociados con el progreso a microalbuminuria en diabetes. Esta observación proporciona un nuevo parámetro de diagnóstico para valorar la probabilidad del progreso a serias complicaciones renales en pacientes afligidos con diabetes.

EJEMPLO 12 Niveles sistémicos de 3-O-metil sorbitol lisina de 3DG en ratas normales y diabéticas Un grupo de doce ratas diabéticas se dividió en dos grupos de seis. El primer grupo recibió inyecciones solamente de salina, y el segundo recibió inyecciones de 2-O-metil sorbitol lisina (50 mg/kg de peso corporal) en solución salina. Se condujo el mismo procedimiento en un grupo de doce ratas no diabéticas. Como se resume en el Cuadro A, dentro de una semana, el tratamiento de 3-O-metil sorbitol lisina, reduce significantemente los niveles de 3DG en el plasma, comparados con los controles de salina respectivos en ratas tanto diabéticas como no diabéticas.

CUADRO A 3-O-metil sorbitol lisina (3-OMeSL) reduce los niveles de 3DG en plasma en ratas diabéticas u no diabéticas La capacidad de 3-O-metil sorbitol lisina para reducir niveles sistémicos de 3DG, indica que las complicaciones diabéticas distintas de la nefropatía (por ejemplo, retinopatía y rigidización de la aorta), pueden ser controlables por terapia inhibidora de Amadorasa.

EJEMPLO 13 Sitio de absorción de 3-O-metil sorbítol lisina ín vivo en el riñon Se inyectaron seis ratas intraperitonealmente con 13.5 mmoles (4.4 mg) de 3-O-metil sorbitol lisina. Se colectó la orina por 3 horas, después de lo cual las ratas se sacrificaron. El tejido a ser analizado se removió y se congeló sujetado en nitrógeno líquido. Los extractos de ácido perclórico de los tejidos, se usaron para análisis de metabolito. Los tejidos examinados se tomaron del cerebro, corazón, músculo, nervio ciático, bazo, páncreas, hígado y riñon. Se analizó también el plasma. El único extracto de tejido encontrado que contiene 3-O-metil sorbitol lisina, es aquel del riñon. La orina también contiene 3-O-metil sorbitol lisina, pero el plasma no. El porcentaje de dosis inyectada recuperado de la orina y riñon varió entre 39 y 96%, como se muestra en el Cuadro B, abajo. CUADRO B *3-O-metil sorbitol lisina EJEMPLO 14 Conteos de actividad de cinasa amadorasa/fructuosamina para la mayoría de producción de 3DG La producción enzímática de 3DG se demostró en un ensayo in vitro con varios componentes clave (10 mM de Mg-ATP, Amadorasa parcialmente purificada, 2.6 mM de FL), omitidos de la reacción, para valorar su importancia en la producción de 3DG. Los resultados muestran que la producción de 3DG es 20 veces superior en la presencia de extracto de riñon que contiene Amadorasa y sus sustratos (comparar Cuadro C, reacciones 1 y 3). Claramente, la vasta mayoría de producción de 3DG, es enzimáticamente mediada en la presencia de Amadorasa.

CUADRO C Producción dependiente de amadorasa de 3DG después de 24 horas EJEMPLO 15 Efectos de 3DG e inhibición de 3DG en reticulación de colágeno El colágeno está presente a niveles elevados en la piel. Con este in, se determinó que efecto tiene 3DG en la reticulación de colágeno. El colágeno I se incubó en la presencia o ausencia de 3DG in vitro. El colágeno de piel de ternera tipo I (1.3 mg; Sigma), se incubó en 20 mM de regulador de pH de Na-fosfato, pH 7.25, ya sea solo con 5 mM de 3DG, o con 5 mM de 3DG más 10 mM de arginina, a un volumen total de 1 mi a 37°C por 24 horas y después se congeló y liofilizó. El residuo se disolvió en 0.5 mi de ácido fórmico al 70% y se agregó bromuro de cianógeno (20:1 , p/p). Esta solución se incubó a 30°C por 18 horas. Las muestras se dializaron contra 0.125 M de Tris, pH 6.8, que contiene SDS al 2% y glicerol al 2%, en el entubado con diálisis con un valor límite de peso molecular de 10,000. Las muestras todas se ajustaron a un volumen de 1 mi. La extensión de reticulación de colágeno se determinó aplicando volúmenes iguales de la muestra y se analizaron por electrofóresis en SDS-PAGE (16.5% de gel de Tris-tricina), como se determina por los efectos de 3DG en la migración de colágeno. Se encontró que el tratamiento de colágeno con 3DG causó que el colágeno migrara como si tuviera un peso molecular superior, lo cual es indicativo de reticulación. La imagen de gel teñido con plata en la Figura 12, demuestra que existen algunas bandas moleculares superiores en los grupos que contienen colágeno solo o colágeno más 3DG más arginina. Existen más bandas de alto peso molecular en el grupo tratado con 3DG, en la ausencia de un inhibidor de 3DG. Parece ahí estar más proteína en la muestra tratada con 3DG solo. Debido a que las tres muestras inician con la misma cantidad de proteína, sin ser ligado por la teoría, se puede concluir que durante la diálisis, algunos péptidos escapan de la muestra tratada con 3DG, debido a que se producen más reticulaciones y se retienen proteínas de peso molecular superior. En otras palabras, parece ahí estar menos proteína en el control y 3DG más los grupos de argínina, debido a que los péptidos moleculares más pequeños se difunden durante la diálisis.

EJEMPLO 16 Localización de 3DG en la piel La invención como se describe en la presente descripción, identifica por primera vez, la presencia de 3DG en la piel. Se usó un modelo de piel de ratón. Un centímetro cuadrado (1 cm) de piel se preparó y se sometió a extracción con ácido perclórico. Se midió 3DG como se describe anteriormente. Se usaron seis ratones y la cantidad promedio de 3DG detectada en la piel fue de 1.46 +/- 0.3 micronesM. Este valor fue sustancialmente superior que las concentraciones de plasma de 3DG detectado en los mismos animales (0.19 +/- 0.05 micrónM). Estos datos, y los datos descritos abajo en el Ejemplo 17, indican que los niveles elevados de 3DG en la piel, son debido a la producción de 3DG en la piel.

EJEMPLO 17 Localización de Amadorasa de ARNm en la piel Aunque los niveles elevados de 3DG se encontraron en la piel (véase Ejemplo 16), no se sabe si se formó 3DG localmente y si la piel tiene la capacidad para producir enzimáticamente 3DG. Se analizó la presencia de Amadorasa de ARNm y se utilizó una medida de la capacidad de la piel para producir el 3DG presente en la piel (véase ejemplo previo). Se adquirió ARN mensajero de PoliA+ de riñon humano y piel, de Stratagene. El ARNm se usó en los procedimientos de RT-PCR. Usando la secuencia publicada para Amadorasa [Delpierre, G. et al. Identification, cloning, and heterologous expression ofa mammalian fructuosamine-3-kinase. 2000. Diabetes 49 (10): p. 1627-34.; Szwergold, B. S. et al. Purífication, sequencing and characterization of fructoseamine-3-kinase (FN3K): An enzyme potentially involved in the control of non-enzymatic glycosylation. (Abstract). 2001. Diabetes 50 Suppl. (2): p. A 167], un iniciador inverso al extremo terminal 3' del gen (pb 930-912), se sometió a RT para crear una plantilla de ADNc para PCR. Este mismo iniciador se usó junto con un iniciador delantero a partir de la mitad del gen Amadorasa (pb 412-431 ) para amplificar el gen Amadorasa de la plantilla de ADNc. El producto de la PCR debe ser un fragmento de 519 pb. Las muestras de piel y riñon humano se sometieron a RT-PCR y se analizaron por electrofóresis en gel de agarosa, como lo fueron los controles los cuales no contienen plantillas de ADNc. Los resultados demuestran que la piel sin embargo, expresa ARNm de Amadorasa. La expresión subsecuente de la proteína podría contar para la producción de 3DG en la piel. Como se esperaba, se observó un producto de 519 pb (véase Figura 13). No solamente el fragmento de 519 pb se encontró en el riñon (línea 1 ), también se encontró en la piel (línea 3). El fragmento de 519 pb no se detectó en los grupos los cuales no recibieron la plantilla de ADNc (líneas 2 y 4).

EJEMPLO 18 Inhibición de 3DG por inhibición de ARNm de Amadorasa y proteína Se puede inhibir la síntesis de 3DG inhibiendo los componentes de la trayectoria enzimática que conduce a su síntesis. Esto puede hacerse en varias formas. Por ejemplo, la enzima la cual conduce a la síntesis de 3DG, llamada Amadorasa aquí (una fructuosamina-3-cinasa), puede ser inhibida de actuar usando un compuesto como se describe anteriormente, pero puede también ser inhibida bloqueando la síntesis de su mensaje o proteína, o bloquear la proteína misma, de manera distinta con un compuesto, como se describe anteriormente. El ARNm de Amadorasa y la síntesis de proteína y función, pueden ser inhibidas usando compuestos o moléculas tales como inhibidores de transcripción o traducción, anticuerpos, mensajes antisentído u oligonucleótidos, o inhibidores competitivos.

Secuencias de ácido nucleico y proteínas Lo siguiente representa los 988 pb de secuencia de ADN derivada de ARNm para Amadorasa (fructuosamina-3-cinasa), Acceso No. NM_022158 (SEC ID NO:1 ) (véase Figura 10): 1 cgtcaagctt ggcacgaggc catggagcag ctgctgcgcg ccgagctgcg caccgcgacc 61 ctgcgggcct tcggcggccc cggcgccggc tgcatcagcg agggccgagc ctacgacacg 121 gacgcaggcc cagtgttcgt caaagtcaac cgcaggacgc aggcccggca gatgtttgag 181 ggggaggtgg ccagcctgga ggccctccgg agcacgggcc tggtgcgggt gccgaggccc 241 atgaaggtca tcgacctgcc gggaggtggg gccgcctttg tgatggagca tttgaagatg 301 aagagcttga gcagtcaagc atcaaaactt ggagagcaga tggcagattt gcatctttac 361 aaccagaagc tcagggagaa gttgaaggag gaggagaaca cagtgggccg aagaggtgag 421 ggtgctgagc ctcagtatgt ggacaagttc ggcttccaca cggtgacgtg ctgcggcttc 481 atcccgcagg tgaatgagtg gcaggatgac tggccgacct ttttcgcccg gcaccggctc 541 caggcgcagc tggacctcat tgagaaggac tatgctgacc gagaggcacg agaactctgg 601 tcccggctac aggtgaagat cccggatctg ttttgtggcc tagagattgt ccccgcgttg 661 ctccacgggg atctctggtc gggaaacgtg gctgaggacg acgtggggcc cattatttac 721 gacccggctt ccttctatgg ccattccgag tttgaactgg caatcgcctt gatgtttggg 781 gggttcccca gatccttctt caccgcctac caccggaaga tccccaaggc tccgggcttc 841 gaccagcggc tgctgctcta ccagctgttt aactacctga accactggaa ccacttcggg 901 cgggagtaca ggagcccttc cttgggcacc atgcgaaggc tgctcaagta gcggcccctg 961 ccctcccttc ccctgtcccc gtccccgt Los siguientes representan la secuencia de 309 residuos de aminoácido de Amadorasa humana (fructuosamina-3-cinasa), Acceso No. NP:071441 (SEC ID NO:2), (véase Figura 11 ): 1 meqllraelr tatlrafggp gagcisegra ydtdagpvfv kvnrrtqarq mfegevasle 61 alrstglvrv prpmkvidlp gggaafvmeh Ikmkslssqa sklgeqmadl hlynqklrek 121 Ikeeentvgr rgegaepqyv dkfgfhtvtc cgfipqvnew qddwptffar hrlqaqldli 181 ekdyadrear elwsrlqvki pdlfcgleiv pallhgdlws gnvaeddvgp iiydpasfyg 241 hsefelaial mfggfprsff tayhrkipka pgfdqrllly qlfiiylnhwn hfgreyrsps 301 Igtmrrllk Las secuencias identificadas anteriormente, fueron proporcionadas por Delpierre et al. [Delpierre, G. et al. Identification, cloning, and heterologous expression of a mammalian fructoseamine-3-kinase. 2000. Diabetes 49(10): p. 1627-34.]. Los datos de secuencia de Szwergold et al. [Szwergold, B.S. et al. Purification, sequencing and characterization of ftuctoseaniine-3-kínase (FN3K): An enzyme potentially involved in the control ofnon- enzymatic glycosylation. (Abstract). 2001. Diabetes 50 Suppl. (2): p. A167] están en excelente acuerdo con aquellas de Delpierre et al. en 307 de 309 residuos de aminoácido.

EJEMPLO 19 Presencia de azúcares alfa-dicarbonilo en sudor Como se describe en este documento, los azúcares alfa- dicarbonilo están presentes en la piel, pero su presencia en el sudor no ha sido determinada. Una de las funciones de la piel es actuar como un órgano excretor, por lo tanto, se determinó si los azúcares alfa-dicarbonilo son excretados en el sudor. Las muestras de sudor humano se analizaron para determinar la presencia de 3DG, como se describe anteriormente. Las muestras de cuatro sujetos se obtuvieron y se determinó el 3DG por estar presente a niveles de 0.189, 2.8, 0.312 y 0.11 uM, respectivamente. Por lo tanto, los resultados demuestran la presencia de 3DG en el sudor.

EJEMPLO 20 Efectos de DYN 12 (3-O-metilsorbitollisina) en la elasticidad de la piel La administración de DYN 12, un inhibidor de molécula pequeña de Amadorasa, reduce niveles de 3DG en el plasma de animales diabéticos y no diabéticos [Kappler, F., Su, B., Schwartz, ML, Tobia, AM, and, Brown, T. DYN12, a small molecule inhibitor of the enzyme Amadorase, lowers 3-deoxyglucosone levéis in diabetic rats. 2002 Diabetes Technol. Ther. Winter 3 (4): p. 609-606].

Se realizaron experimentos para determinar los efectos de DYN 12 en la pérdida de elasticidad de la piel, asociada con la diabetes. Con este fin, dos grupos de ratas diabéticas STZ y dos grupos de ratas normales, se sometieron a tratamiento con DYN 12 o salina. Un grupo de ratas diabéticas STZ (n=9), recibió diariamente inyecciones subcutáneas de DYN 12 a 50 mg/kg por ocho semanas, como lo hizo un grupo de ratas normales (n=6). Un grupo de control de ratas diabéticas (n=10) y un grupo de ratas normales (n=6), recibieron salina en lugar de DYN 12. Una rata se removió del grupo DYN 12 diabético, después de 2 semanas debido a que sus lecturas de glucosa en la sangre fueron inconsistentes (también bajas) con otras ratas diabéticas. Se usó un procedimiento no invasivo basado en CyberDERM, Inc., technology, utilizando un dispositivo medidor de la elasticidad de la piel, para probar los efectos del tratamiento de DYN 12 en la elasticidad de la piel. El procedimiento proporciona medición no invasiva de la elasticidad de la piel, basado en la cantidad de extracción a vacío requerida para desplazar la piel. Se adhirió una sonda de copa de succión a un área de la piel afeitada para formar un sello hermético al aire. Entonces, se aplicó vacío al área de la piel dentro de la copa de succión hasta que la piel se desplazó más allá de un sensor localizado dentro de la sonda. Por consiguiente, a mayor presión que se requiere para desplazar la piel, menor es la elasticidad de la piel. Los datos demuestran que después de ocho semanas de tratamiento, la elasticidad de la piel en ratas diabéticas tratadas con DYN 12 es mayor que la elasticidad de la piel en animales diabéticos los cuales se trataron con salina. Como se observa en la Figura 14, la cantidad de presión necesaria para desplazar la piel de ratas diabéticas tratadas con salina (7.2 +/-3.0 kPA), es aproximadamente 2 hasta 2.25 veces mayor que la presión necesaria para desplazar la piel de animales diabéticos tratados con DYN 12 (3.2 +/- 1.2 kPA). También, el valor de elasticidad observado en ratas diabéticas tratadas con DYN 12, no fue estadísticamente diferente del valor encontrado en ratas no diabéticas tratadas con salina (p = 0.39)(Cuadro D). Así, el resultado del tratamiento de animales diabéticos con DYN 12, un inhibidor indirecto de 3DG, es piel con mayor elasticidad que la piel en animales diabéticos los cuales recibe únicamente salina.

CUADRO D Análisis Estadístico y Comparación de Grupos de una Generación.

Los datos anteriores demuestran que la administración de DYN 12 a ratas diabéticas previene la pérdida de elasticidad de la piel (por ejemplo, esclerosis y espesamiento de la membrana basal de la piel) que se observa típicamente en ratas diabéticas no tratadas, lo cual es evidente que el exceso de 3DG encontrado es la causa de pérdida de elasticidad. Los datos descritos en este documento además, indican que la reducción de niveles 3DG puede también servir para mantener la elasticidad de la piel en individuos normales. Las mediciones de elasticidad de la piel se toman también en los sujetos de prueba como se describe anteriormente, pero sin sedar a los animales de prueba antes de la medición. La figura 15 ilustra mediciones de elasticidad de la piel tomadas en la pata posterior de los sujetos de prueba, mientras los sujetos son vigilados y encerrados por un técnico. En estos experimentos, los animales fueron encerrados luchando fuertemente y los resultados son diferentes. Los animales diabéticos sin tratamiento de fármaco mostraron menos capacidad para "separarse" de la copa de succión y por lo tanto mostraron menos "resistencia al tirón". Por otra parte, tanto animales diabéticos que recibieron el fármaco como los animales normales, tienen una mayor capacidad para separarse de la copa de succión, y ambos grupos de animales demostraron rigidez y tensión muscular. Esto indica que la inhibición de la enzima, y más probablemente, la inactivación de 3DG, resulta en el escaso deterioro de microcirculación y neuro-déterioro que representan la condición diabética.

EJEMPLO 21 Nivel de 3DG en piel con escleroderma.

Se ha determinado, de conformidad con los métodos descritos previamente en otra parte en este documento, que la piel normal tiene las siguientes concentraciones de 3DG (datos de varios sujetos): 0.9 µM, 0.7 µM y 0.6 µM. Se sometieron a ensayo similarmente, varias muestras de piel de varios pacientes con esclerodermia y tienen el siguiente nivel de 3DG: 15 µM, 130 µM y 3.5 µM. Por consiguiente, estos datos demuestran que el nivel de 3DG en la piel de pacientes con esclerodermia, es significantemente elevado comparado con el nivel de 3DG en la piel de humanos normales.

EJEMPLO 22 El ARNm para colágeno tipo 1 es regulado de forma descendente después de la administración de fructuosalisina, el sustrato para Amadorasa, a células con escleroderma.

En estos experimentos, se agregó 5 mM de FL a fibroblastos dérmicos humanos cultivados, adquiridos de un paciente con escleroderma. Después de 72 horas, las células se colectaron y se aisló el ARNm. Se separaron cantidades iguales de cada preparación de ARNm por electroforesis, y la cantidad de ARNm 1A1 de colágeno detectada por Northern blot usando una sonda radioactiva al ARNm 1A1 de colágeno, se muestra en la Figura 19. Se usó un fosfoimager para cuantificar la cantidad de ARNm de colágeno tipo 1. Se usó una sonda radioactiva para el ARNm de GAPDH como un control, para normalizar el nivel de ARNm 1A1 de colágeno en cada muestra. El nivel de ARN 1 A1 de colágeno diminuyó por 40%. Estos datos demuestran que la trayectoria de Amadorasa puede regular de forma descendente la cantidad de ARNm de colágeno tipo 1 producido.

EJEMPLO 23 La actividad de amadorasa es inhibida por cobre en una concentración de manera dependiente Se realizaron experimentos para probar el efecto de cobre en la actividad de la enzima Amadorasa ¡n vitro. Usando métodos descritos en otra parte, se agregaron cantidades incrementadas de cobre en la forma de CuSO4, a un ensayo in vitro. Se agregó Amadorasa purificada a la reacción, se incubó a 37°C por 15 minutos y se midió la cantidad de FL3P. La gráfica descrita en la Figura 20, representa el porcentaje de actividad de Amadorasa como una función de concentración de cobre. El sulfato cobre inhibe la Amadorasa por 50% a una concentración de aproximadamente 1 µM.

EJEMPLO 24 Supresión de producción de colágeno.

La producción de colágeno tipo I se suprime por aproximadamente 40% después de la administración de 3 mM de fructuosalisina, el sustrato por Amadorasa, a fibroblastos dérmicos humanos. Recíprocamente, la administración de 3 mM de DYN 12 (3-O-metilsorbitollisina), un inhibidor de Amadorasa, incrementa la producción de colágeno tipo I por 50%. En estos experimentos, se agregan FL o DYN 12 a fibroblastos dérmicos humanos cultivados adquiridos de una persona femenina de 66 años de edad. Después de 72 horas, se midió la concentración del colágeno de tipo 1 (péptido C, procolágeno tipo I) en el sobrenadante usando EIA. Los cambios de porcentaje son relativos a los cultivos de controles sin adiciones. Estos datos (Figura 21 ) demuestran que la trayectoria de Amadorasa puede afectar la producción de colágeno tipo I. La actividad incrementada de la trayectoria por FL, disminuye el colágeno tipo I, mientras el inhibir la trayectoria usando DYN 12, tiene el efecto opuesto exacto (Figura 22).

EJEMPLO 25 Análisis de desmosina Para análisis de desmosina, la biopsia del tejido se fijó usando parafina. La parafina se removió de las secreciones en tubos de Micrófugo incubando 10 minutos con 500 µl de xileno. Se agregaron cinco microlitros de agua, los tubos se sometieron a vórtices suavemente y después se microcentrifugaron. El xileno se removió cuidadosamente, se agregaron 400 µl de 6N de HCl a la pelotilla de proteína, y las muestras se hidrolizaron por 24 horas a 100°C. El ácido se evaporó en un centrífugo a vacío savant y lo hidrolizado se disolvió nuevamente en 400 µl de agua destilada. Las muestras se sometieron a vórtices y se microcentrifugaron y se removieron 20 µl de cada tubo para análisis de desmosina por radioinmunoensayo. Se determinó el contenido de proteína en 2 µl de lo hidrolizado modificando ligeramente el método de ninhidrina. Se hizo una solución base de ninhidrina disolviendo 10 g de ninhidrina en 375 mi de etilenglicol y 125 mi de 4N de regulador de pH de acetato de sodio, pH 5.5. Para la solución trabajada, se agregaron 250 µl de suspensión de cloruro estanoso al 10% por cada 10 mi de la solución base de ninhidrina. Se determinó la hidroxiprolina en 50 µl del hidrolizado por análisis de aminoácido.

EJEMPLO 26 Regulación de Desmosina vía la trayectoria de Amadorasa La producción de desmosinas, un precursor para elastina, se puede regular por compuestos que afectan la trayectoria de Amadorasa. Piel de animales normales, diabéticos y diabéticos tratados con 1-desoxi-1-morfolinofructuosa se escindió y se midió para contenido de desmosina como se describe en el ejemplo 29. Los resultados demuestran que los animales diabéticos tienen niveles mayores de desmosinas que los animales no diabéticos (P = 0.00034), y que los animales diabéticos tratados con 1-desoxi-1 -morfolinofructuosa, tienen niveles inferiores de desmosinas comparados con animales diabéticos no tratados (P = 0.00242).

EJEMPLO 27 La producción de desmosinas, un precursor para elastina, puede ser regulada por compuestos gue afectan la trayectoria de Amadorasa - Colección de Muestra Se cortaron tejidos de pulmón de ratones hechos diabéticos con STZ y se analizaron para determinar niveles de desmosinas. Los niveles de desmosinas en ratones diabéticos son mayores que en ratones no diabéticos. Los niveles de desmosinas en ratones tratados con meglumina son menores que en ratones no tratados, sin tener en cuenta si los ratones son diabéticos.

EJEMPLO 28 La producción de desmosinas, un precursor para elastina, se pueden regular por compuestos gue afectan la trayectoria de Amadorasa Unas muestra de la aorta de ratas diabéticas tratadas con 1-desoxi-1 -morfolinofructuosa, muestra una disminución en niveles de desmosina comparados con ratas diabéticas no tratadas (P = 0.104).

EJEMPLO 29 Distribución de DYN-12 Se inyectaron ratas intraperitonealmente con 1 mi de una solución 100 mM de DYN-12 (100 micromoles). Se colectó la orina por 1 hora, y se midieron los niveles de DYN-12. Después de 1 hora, los animales se sacrificaron y los niveles de DYN-12 se midieron en tanto tejido de riñon como hepático.

Esto ilustra que después de 1 hora, el DYN-12 está presente en niveles muy bajos en el plasma, excretado en orina, y en riñones a niveles de 2-3x superiores que el Ki para la inhibición de fructuosamina cinasa (2-3 mM). Mientras esta invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas, es aparente que otras modalidades y variaciones de esta invención pueden estar contempladas por otros expertos en la técnica, sin apartarse del espíritu verdadero y alcance de la invención. Las reivindicaciones adjuntas están propuestas para ser construidos para incluir tales modalidades y variaciones equivalentes. Las descripciones de cada una y todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en este documento, están incorporadas aquí por referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa en la elaboración de un medicamento para disminuir los niveles de desmosina en un mamífero. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición comprende un inhibidor de fructosaamina cinasa. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición adicionalmente comprende un inhibidor de 3DG. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el humano tiene al menos una enfermedad selecciona del grupo que consiste de diabetes y fibrosis pulmonar. 6.- El uso de una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa en la elaboración de un medicamento para estabilizar los niveles de desmosina en un mamífero. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde la composición comprende un inhibidor de fructosaamina cinasa. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde la composición adicionalmente comprende un inhibidor de 3DG. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 6, en donde el mamífero es un humano. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde el humano tiene al menos una enfermedad selecciona del grupo que consiste de diabetes y fibrosis pulmonar. 11.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 o reivindicación 6, en donde los niveles de desmosina están en al menos una de las ubicaciones seleccionadas del grupo que consiste de la matriz extracelular, pulmón, riñon, piel, corazón, arterías, ligamento y cartílago elástico. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 2 o reivindicación 7, en donde el inhibidor de fructoasamina cinasa se administra al mamífero vía una ruta seleccionada del grupo que consiste de tópica, oral, rectal, vaginal, intramuscular, subcutánea, e intravenosa. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 2 o reivindicación 7, en donde el inhibidor de fructosaamina cinasa es un anticuerpo. 14.- El uso que se reclama en la reivindicación 2 o reivindicación 7, en donde la fructosaamina cinasa se codifica por un ácido nucleico que comprende un ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácido descrita en la SEC ID NO:2. 15.- El uso de una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de amadorasa, en donde el inhibidor es un compuesto que comprende la fórmula de la fórmula XIX: CH2-X— R I Y | (xrx) z- c — H I Ri a. en donde X es -NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R' se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, CH2(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-5 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), CH(CH2OR2)(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-4 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido, y un grupo aralquilo de (C7-C10) insustituido o sustituido; b. R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, un residuo aminoácido, un residuo poliaminoácído, una cadena de péptido, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno e interrumpido por al menos una porción de -O-, -NH-, o -NR"-; c. R" es grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), con la condición que cuando X representa -NR'-, R y R', conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, también pueden representar un anillo heterocíclico sustituido o insustituido que tiene desde 5 a 7 átomos en el anillo, con al menos uno de nitrógeno y oxígeno siendo los únicos heteroátomos en el anillo, el grupo arilo de (C6-C10) o grupo aralquilo de (C7-C10) y los sustituyentes de anillo heterocíclico se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo de (C1-C6); R1 es una porción poliol que tiene 1 a 4 átomos de carbono lineales, Y es una porción de hidroximetileno -CHOH-; Z se selecciona del grupo que consiste de -H-, -O-alquilo de (C1-C6), -halógeno, -CF3, -CN, -COOH, y -SO3H2, y opcionalmente -OH; d. Los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, excepto que X-R en la fórmula anterior no represente hidroxilo o tiol en la elaboración de un medicamento para disminuir los niveles de desmosina en un mamífero. 16.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde la composición comprende al inhibidor de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 15% en peso. 17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde la composición es una composición farmacéutica. 18- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto que comprende la fórmula XIX se selecciona del grupo que consiste de galactitol lisina, 3-desoxi sorbitol lisina, 3-desoxi-3-fIuoro-xilitol lisina, 3-desoxi-3-ciano sorbitol lisina, 3-O-metil sorbitol lisina, meglumina, sorbitol lisina y manitol lisina. 19.- El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el compuesto es 3-O-metil sorbitol lisina. 20.- El uso del compuesto que comprende la fórmula X?X(b): CH2 X R = 0 Rl (XK(b)) a. en donde X es -NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, o -O-, R' se selecciona del grupo que consiste de H o un grupo guanidina, grupo alquilo de (C1-C4) de cadena lineal o ramificada, CH2(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-5 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), CH(CH2OR2)(CHOR2)nCH2OR2 donde n = 1-4 y R2 es H, alquilo de (C1-C4) o un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido, y un grupo aralquilo de (C7-C10) insustituido o sustituido; b. R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, un residuo aminoácido, un residuo poliaminoácido, una cadena de péptido, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno, un grupo alifático de (C1-C8) de cadena lineal o ramificada, el cual es insustituido o sustituido con al menos un sustituyente que contiene nitrógeno u oxígeno e interrumpido por al menos una porción de -O-, -NH-, o -NR"-; c. R" es grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal o ramificada y un grupo arilo de (C6-C10) insustituido o sustituido o grupo aralquilo de (C7-C10), con la condición que cuando X representa -NR'-, R y R', conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen, también pueden representar un anillo heterocíclico sustituido o insustituido que tiene desde 5 a 7 átomos en el anillo, con al menos uno de nitrógeno y oxígeno siendo los únicos heteroátomos en el anillo, el grupo arilo de (C6-C10) o grupo aralquilo de (C7-C10) y los sustituyentes de anillo heterocíclico se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-C6), halógeno, CF3, CN, NO2 y -O-alquilo de (C1-C6); R1 es una porción poliol que tiene 1 a 4 átomos de carbono lineales, Z se selecciona del grupo que consiste de -H, -O-alquilo de (C1-C6), -halógeno, -CF3, -CN, -COOH, y -SO3H2, y opcionalmente -OH; d. los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, excepto que X-R en la fórmula anterior no representa hidroxilo o tiol en la elaboración de un medicamento para disminuir el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero. 21.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde el colágeno es colágeno tipo I. 22.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde el compuesto es un sustrato para fructosaamina cinasa. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 20, en donde el compuesto es fructosalisina. 24.- El uso de una composición que comprende un compuesto que incrementa el flujo a través de la trayectoria de amadorasa en la elaboración de un medicamento para tratar escleroderma en un mamífero. 25.- El uso de una composición que comprende un compuesto que incrementa el flujo a través de la trayectoria de amadorasa en la elaboración de un medicamento para tratar queloides en un mamífero. 26.- El uso que se reclama en la reivindicación 24 o reivindicación 25, en donde el compuesto estimula la fructosaamina cinasa. 27.- El uso que se reclama en la reivindicación 24 o reivindicación 25, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de fosfato de fructosa lisina 3 y un análogo de fosfato de fructosa lisina 3. 28.- El uso de una composición que comprende: a) un primer compuesto que estimula el flujo a través de la trayectoria de amadorasa; y b) un segundo compuesto que inactiva la 3DG en la elaboración de un medicamento para tratar escleroderma en un mamífero. 29.- El uso que se reclama en la reivindicación 28, en donde el segundo compuesto es la fórmula estructural I: en donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; o en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos piridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. 30.- El uso de un inhibidor de una función de azúcar de alfa-dicarbonilo en la elaboración de un medicamento para inhibir la reacción de al menos un compuesto dicarbonilo con tropoelastina en un mamífero. 31.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto dicarbonilo es 3DG. 32.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el inhibidor quela la 3DG. 33.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el inhibidor desintoxica la 3DG. 34.- El uso que se reclama en la reivindicación 31 , en donde el inhibidor se selecciona del grupo que consiste de las fórmulas estructurales I-XVII y XVIII. 35.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el inhibidor es la fórmula estructural I: en donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; 0 en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos piridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. 36.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de diamida N,N-dimetilimidodicarbonimídica, diamida imidodicarbonimídica, diamida N-fenilimidodicarbonimídica, N-(aminoiminometil)-4-morfolincarboximidamida, N- (aminoiminometiI)-4-tiomorfolincarboxim¡damida, N-(aminoiminometil)-4-metil- 1 -piperazincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1 -piperidincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1 -pirrolidincarboximidamida, N-(aminoiminometil)-1 -hexahidroazepincarboximidamida, (aminoiminometil)-l -hexahidroazepincarboximidamida, diamida N-4-piridilimidodicarbonímídica, diamida N.N-di-n-hexilimidodicarbonimídica, diamida N,N-di-n-pentilimidodicarbonimídica, diamida N,N-d-n-butilimidodicarbonimídica, diamida N,N-diprop¡limidodicarbonimídica, y diamida N,N-dietilimidodicarbonimídica. 37.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural II: en donde Z es N o CH; en donde X, Y, y Q cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un heterociclo, un amino alquilo inferior, un alquilo inferior, y un hidroxi; adicionalmente en donde R3 comprende un hidrógeno o un grupo amino o sus correspondientes 3-óxidos; en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de 3 a 6 átomos de carbono; y en donde X, Y, y Q cada uno puede estar presente como una variante de hidroxi en un átomo de nitrógeno. 38.- El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 4,5-diaminopirimidina, 4-am¡no-5-aminometil-2-metilpirimidina, 3-óxido de 6-(piperidino)-2,4-diaminopirimidina, 4,6-diaminopirimidina, 4,5,6-triaminopirimidina, 4,5-diamino-6-hidroxi pirimidina, 2,4,5-triamino-6-hidroxipirimidina, 2,4,6-triaminopirimidina, 4,5-diamino-2-metilpirimidina, 4,5-diamino-2,6-dimetilpirimidina, 4,5-diamino-2-hidroxi-pirimidina, y 4,5-d¡am¡no-2-hidrox¡-6-metilp¡rimidina. 39.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural III: ip en donde R4 es hidrógeno o acilo, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, Xa es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un carboxi, un carboximetilo, un fenilo opcionalmente sustituido y un piridilo opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste de un halógeno, un grupo alquilo inferior, un hidroxi alquilo inferior, un hidroxi, y un acetilamino; adicionalmente en donde, cuando X es un grupo fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido, R5 es hidrógeno; y en donde, el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 40.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de N-acetil-2-(fenilmetilen)hidrazincarboximidamida, 2- (fenilmetilen)hidrazincarboximidam¡da, piridoxal guanilhidrazona de 2-(2,6-diclorofenilmetilen)hidrazincarboximidamida, guanilhidrazona de fosfato de piridoxal, 2-(1-metiletiliden)hidrazincarboximidamida, guanilhidrazona de ácido pirúvico, guanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído, N-acetilguanilhidrazona de 4-acetamidobenzaldehído, y guanilhidrazona de ácido acetoacético. 41.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural IV: en donde, R6 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo fenilo, adicionalmente en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido por una estructura seleccionada del grupo que consiste de 1-3 grupos halo, un amino, un hidroxi, y un alquilo inferior, en donde cuando el grupo fenilo es sustituido, un punto de la sustitución se selecciona del grupo que consiste de un punto de unión orto, meta, y para del anillo de fenilo a una cadena recta de la fórmula estructural IV; R7 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y un grupo amino; R8 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona de un grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 42.- El uso que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de hidrazida del ácido equival n-butanhidrazónico, 4-metilbenzamidrazona, hidrazida del ácido N-metilbencencarboximídico, 1-metilhidrazida del ácido bencencarboximídico, 3-clorobenzamidrazona, 4-clorobenzamidrazona, 2-fluorobenzamidrazona, 3-fluorobenzamidrazona, 4-fluorobenzamidrazona, 2-hidroxibenzamidrazona, 3-hidroxibenzamidrazona, 4-hidroxibenzamidrazona, 2-aminobenzamidrazona, hidrazida del ácido bencencarbohidrazónico, y 1-metilhidrazida del ácido bencencarbohidrazónico. 43.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural V: en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrógeno, un hidroxi, un alquilo inferior, y un alcoxi inferior, adicionalmente en donde un grupo amino "flotante" está adyacente a un grupo amino fijo; el grupo alquilo inferior se selecciona de un grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo alcoxi inferior se selecciona de un grupo alcoxi inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 44.- El uso que se reclama en la reivindicación 43, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diaminopiridina, 2,3-diaminopiridina, 5-metil-2,3-diaminopiridina, 4-metil-2,3-diaminopiridina, 6-metil-2,3-piridindiamina, 4,6-dimetil-2,3-piridind¡amina, 6-hidroxi-2,3-diaminopiridina, 6-etoxi-2,3-diaminopirid¡na, 6-dimetilamino-2,3-diaminopiridina, 2-(2,3-diamino-6-piridil)malonato de dietilo, 6-(4-metiI-1-p¡perazinil)-2,3-piridindiamina, 6-(metiltio)-5-(trifluorometil)-2,3-pirid¡ndiamina, 5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina, 6-(2,2,2-trifluoretoxi)-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina, 6-cloro-5-(trifluorometil)-2,3-piridindiamina, 5-metoxi~6-(metiltio)-2,3-piridindiamina, 5-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina, 5- (trifluorometil-2,3-piridindiam¡na, 6-bromo-4-metil-2,3-piridindiamina, 5-bromo-6-metil-2,3-piridindiamina, 6-metoxi-3,4-piridindiamina, 2-metoxi-3,4- piridindiamina, 5-metil-3,4-p¡ridindiamina, 5-metoxi-3,4-piridindiamina, 5- bromo-3,4-piridindiamina, 2,3,4-piridintriamina, 2,3,5-piridintriamina, 4-metil-2,3,6-piridintriamina, 4-(metiltio)-2,3,6-piridintr¡amina, 4-etoxi-2,3,6- piridintriamina, 2,3,6-piridintriamina, 3,4,5-piridintriamina, 4-metoxi-2,3- piridindiamina, 5-metoxi-2,3-piridindiamina, y 6-metoxi-2,3-piridindiamina. 45.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural VI: en donde n es 1 ó 2, R11 es un grupo amino o un grupo hidroxietilo, y R12 se selecciona del grupo que consiste de un grupo amino, un grupo hidroxialquilamino, un grupo alquilo inferior, y un grupo de la fórmula alq-Ya, adicionalmente en donde alq es un grupo alquileno inferior y Ya se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilamino inferior, y un grupo heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; adicionalmente en donde, cuando el R11 es un grupo hidroxietilo entonces el R12 es un grupo amino; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, el grupo alquileno inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 46.- El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 1-amino-2-[2-(2- hidroxietil)hidrazino]-2-im¡dazolina, 1-am¡no-[2-(2-hidroxietil)hidraz¡no]-2- imidazolina, 1 -amino-2-(2-hidroxíetilamino)-2-imidazolina, 1 -(2-hidroxietil)-2- hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2- imidazolina, 1 -amino-2-([2-(4-morfolino)etil]amino)imidazolina, ([2-(4- morfolino)etil]amino)imidazolina, 1 -amino-2-([3-(4- morfolino)propil]amino)imidazolina, 1 -amino-2-([3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-amino)imidazolina; 1-amino-2-([3-(dimetilamino)propil]amino)¡midazolina, 1- amino-2-[(3-etoxipropil)amino]imidazolina, 1-amino-2-([3-(1- imidazolil)propil]amino)imidazolina, 1-amino-2-(2-metoxietiIamino)-2- imidazolina, (2-metoxietilamino)-2-imidazolina, 1-amino-2-(3-isopropoxipropilamino)-2-imidazolina, 1-amino-2-(3-metiltiopropilamino)-2-imidazolina, 1 -amino-2-[3-(1 -piperidino)propilamino)imidazoIina, 1 -amino-2-[2,2-dimetil-3-(dimetilamino)propilamino]-2-imidazol¡na, y 1-amino-2- (neopentilamino)-2-imidazolina. 47.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural Vil: en donde, R13 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino, R14 y R15 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo amino, un grupo hidrazino, un grupo alquilo inferior, y un grupo arilo, adicionalmente en donde, uno de los R13, R14, y R15 debe ser un grupo amino o un grupo hidrazino; en donde el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono, y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 48.- El uso que se reclama en la reivindicación 47, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diamino-5-metil-1 ,2,4-triazol, 3,5-dimetil-4H-1 ,2,4-triazoI-4-amina, 4-triazol-4-amina, 4-triazol-4-amina, 4-triazol-4-amina, 2,4-triazol-3,4-diamina, 5-(1-etilpropil)-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-isopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-ciclohex¡I-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, 5-propil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina, y 5-ciclohexil-4H-1 ,2,4-triazol-3,4-diamina. 49.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural VIII: en donde, R16 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R17 se selecciona del grupo que consiste de un grupo amino o un grupo guanidino, adicionalmente en donde el R16 es hidrógeno, el R17 es un grupo guanidino o un grupo amino, y cuando el R16 es un grupo amino, el R17 es un grupo amino; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidrógeno, un hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo arilo; adicionalmente en donde, el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono. 50.- El uso que se reclama en la reivindicación 49, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 2-guanidinobencimidazol, 1 ,2-diaminobencimidazol, clorhidrato de ,2-diaminobencimidazol, 5-bromo-2-guanidinobencimidazol, 5-metoxi-2-guanidinobencimidazol, 5- metilbencimidazol-1 ,2-diamina, 5-clorobencimidazol-1 ,2-diamina, y 2,5-diaminobencimidazol. 51.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural IX: R2o-CH-(NHR2?)-CO2H IX en donde, R20 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiltiol inferior, un grupo carboxi, un grupo aminocarboxi y un grupo amino; R21 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo acilo; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de 2 a 10 átomos de carbono. 52.- El uso que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de lisina, ácido 2,3-diaminosuccínico, y cisteína. 53.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto es un compuesto que comprende la fórmula de la fórmula estructural X: en donde R22 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un grupo mono-amino alquilo inferior, y un grupo di-amino alquilo inferior; R23 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo amino, un grupo mono-amino alquilo inferior, y un grupo di-amino alquilo inferior; R24 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo y un grupo acilo; R25 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo y un grupo acilo; adicionalmente en donde, uno de los R22 o R23 debe ser un grupo amino, o un grupo mono- o di-amino alquilo inferior; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo alquilo inferior que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; los grupos mono- o di-amino alquilo son grupos alquilo inferior sustituidos por uno o dos grupos amino; el grupo arilo se selecciona del grupo arilo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; el grupo acilo se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un ácido heteroaril carboxílico que contiene 2 a 10 átomos de carbono; y el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono. 54.- El uso que se reclama en la reivindicación 53, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 1 ,2-diamino-4-fenil[1 H]imidazol, 1 ,2-diaminoimidazol, triclorhidrato de 1-(2,3-diaminopropil)imidazol, 4-(4-bromofenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-(4-clorofenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-(4-hexilfenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-(4-metoxifenil)imidazol-1 ,2-diamina, 4-fenil-5-propilim¡dazol-1 ,2-diamina, 1 ,2-diamino-4-metilimidazol, 1 ,2-diamino-4,5-dimetilimidazol, y 1 ,2-diamino-4-metil-5-acetilimidazol. 55.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XI: en donde R26 se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino, un grupo amino alcoxi inferior, un grupo mono-alquilamino inferior alcoxi inferior, un grupo di-alquilamino inferior alcoxi inferior, un grupo hidrazino, y la fórmula NR29R30; R29 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo alquilo inferior; R30 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo carboxi alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo inferior y un grupo heterocíclico que contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos; adicionalmente en donde, el R29, R30, y nitrógeno forman una estructura seleccionada del grupo que consiste de un morfolino, un piperidinilo, y un piperazinilo; R27 se selecciona del grupo que consiste de 0 a 3 grupos aminos, 0 a 3 grupos nitro, 0 a 1 grupo hidrazino, un grupo hidrazinosulfonilo, un grupo hidroxietilamino, y un grupo amidino; R28 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, uno o dos grupos fluoro, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alquilamino inferior, dialquilamino inferior e hidroxi alquilamino inferior; adicionalmente en donde, cuando el R26 es un hidroxi o un alcoxi inferior, entonces el R27 es un sustituyente no hidrógeno; adicionalmente en donde, cuando R26 es hidrazino, deben existir al menos dos sustituyentes no hidrógeno en el anillo de fenilo de la fórmula XI; cuando el R28 es hidrógeno, el R30 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo carboxi alquilo inferior, un grupo ciclo alquilo inferior, un grupo heterocíclíco que contiene 4 a 7 miembros en el anillo y 1 a 3 heteroátomos, un grupo aminoimino, un grupo guanidilo, un grupo aminoguanidinilo, y un grupo diaminoguanidilo; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de 4 a 7 átomos de carbono. 56.- El uso que se reclama en la reivindicación 55, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de 4-(ciclohexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 3,4-diaminobenzhidrazida, diclorhidrato de 4-(n-butilamino-carbonil)-o-fenilen-diamina, diclorhidrato de 4- (etilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, clorhidrato de 4-carbamoil-o-fenilen diamina, clorhidrato de 4-(morfolino-carbonil)-o-fenilen-diamina, 4-[(4- morfolino)hidrazino-carbonil]-o-fenilendiamina, diclorhidrato de 4-(1- piperidinilamino-carboniI)-o-fenilendiamina, ácido 2,4-diamino-3- hidroxibenzoico, ácido 4,5-diamino-2-hidroxibenzoico, 3,4-diaminobenzamida, 3,4-diaminobenzhidrazida, 3,4-diamino-N,N-bis(1 -metiletil)benzamida, 3,4-diamino-N,N-dietilbenzamida, 3,4-diamino-N,N-dipropilbenzamida, 3,4-diamino-N-(2-furanilmetil)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-metilpropiI)benzam¡da, 3,4-diamino-N(5-metil-2-tiazol)benzamida, 3,4-diamino-N-(6-metoxi-2-benzotiazolil)benzamida, 3,4-diamino-N-(6-metoxi-8-quinolinil)benzamida, 3,4-d¡amino-N-(6-metil-2-piridinil)benzamida, 3,4-diamino-N-(1 H-bencimidazol-2-il)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-piridinil)benzamida, 3,4-diamino-N-(2-tiazolil)benzamida, 3,4-diamino-N-(4-piridinil)benzamida, 3,4-diamino-N-[9H-pirido(3,4-b)indol-6-il]benzamida, 3,4-diamino-N-butilbenzamida, 3,4-diamino-N-cicIohexilbenzamida, 3,4-diamino-N-cicIopentilbenzamida, 3,4-diamino-N-decilbenzamida, 3,4-diamino-N-dodecilbenzamida, 3,4-diamino-N-metilbenzamida, 3,4-diamino-N-octilbenzamida, 3,4-diamino-N-pentilbenzamida, 3,4-diamino-N-fenilbenzamida, 4-(dietilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(terc-butilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-¡sobutilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(neopentilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(dipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-hexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-decilamíno-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(n-dodecilamino- carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(1-hexadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(octadecilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(hidroxílamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(2-hidroxietilamino-carbonil)-o-fenilen, 4-[(2- hidroxietilamino)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[(2- hidroxietiloxi)etilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-(6-hidroxihexilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-etoxipropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-isopropoxipropilam¡no-carboniI)-o-fenilen diamina, 4-(3-dimetilaminopropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-[4-(2-aminoetil)morfolino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[4-(3-aminopropil)morfolino-carbonil]-o-feniIen diamina, 4-N-(3-am¡noprop¡l)pirrolidino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[3-(N-piperidino)propilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-[3-(4-metilpiperazinil)propilamino-carbonil]-o-fenilen diamina, 4-(3-imidazoílpropilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(3-fenilpropilamino-carbonil)-o-fenilendiamina, 4-[2-(N,N-dietilamino)etilamino-carbon¡l]-o-feniIen diamina, 4-(imidazolilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(pirrolidinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(piperidino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(1-metilpiperazinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(2,6-dimetilmorfolino-carbon¡l)-o-fenilendiamina, 4-(pirrolidin-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(homopiperidin-1 -ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(4-metilpiperazin-1 -ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina; 4-(1 ,2,4-triazol-1-ilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(guanidinil-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(guanidiniIamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-aminoguanidinilamino-carbonil)-o-fenilen diamina, 4-(diaminoguanidiniIamino-carbonil)-o-fenilen diamina, ácido 3,4- aminosalicílico, ácido guanidinobenzoico, ácido 3,4-diaminobenzohidroxámico, ácido 3,4,5-triaminobenzoico, ácido 2,3-diamino-5-fluoro-benzoico, y ácido 3,4-diaminobenzoico. 57.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XII: en donde R31 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi; R32 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquilo inferior, y un grupo arilo; R33 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo hidroxi alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de configuraciones de sustituyente alcohol primario, secundario y terciario; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; y un átomo halo, en donde el átomo halo se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. 58.- El uso que se reclama en la reivindicación 57, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3,4-diaminopirazol, 3,4- diamino-5-hidroxipirazol, 3,4-diamino-5-metilpirazol, 3,4-diamino-5- metoxipirazol, 3,4-diamíno-5-fenilpirazol, 1 -metil-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol, 1 -(2-hidroxietil)-3-h¡droxi-4,5-diaminopirazol, 1 -(2-hidroxietil)-3-fenil-4,5-diaminopirazol, 1-(2-h¡droxietil)-3-metil-4,5-diaminopirazol, 1-(2-hidroxietil)-4,5-diaminopirazol, 1-(2-hidroxipropil)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol, 3-amino-5-hidroxipirazol, y 1-(2-hidrox¡-2-metilpropil)-3-hidroxi-4,5-diaminopirazol. 59.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XIII: en donde n = 1-6; X se selecciona del grupo que consiste de -NR1-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, adicionalmente en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada; Y se selecciona del grupo que consiste de -N-, -NH-, y -O-; Z se selecciona del grupo que consiste de H, grupo alquilo de (C1-C6) de cadena lineal, y grupo alquilo de (C1-C6) de cadena ramificada. 60.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XIV: NH5 -N— -C: :N— -NR37R38 XIV R40 H R39 en donde R37 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior y un grupo de la fórmula NR41 NR42; adicionalmente en donde R41 y R42 conjuntamente se seleccionan del grupo que consiste de R41 es hidrógeno y R42 es un grupo alquilo inferior, R41 es hidrógeno y R42 es un grupo hidroxi alquilo (inferior), y R41 y R42 conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo heterocíclico, adicionalmente en donde el grupo heterocíclico contiene 4 a 6 átomos de carbono y 0 a 1 átomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R38 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R39 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo amino; R40 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno y un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde al menos uno de los R38, R39, y R40 es diferente de hidrógeno y uno de los R37 y R38 no puede ser un grupo amino; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo heterocíclico formado por el grupo NR41 R42 es un anillo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 1 heteroátomos adicionales. 61.- El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de hidrazida 2-(2-hidrox¡-2-metilpropil)hidrazincarboximídica, N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida, 1 -metil-N-(4-morfolino)hidrazincarboximidamida, 1 -metil-N-(4-piperidino)hidrazincarboximidamida, 1 -(N-hexahidroazepino)hidrazincarbox¡midamida, dihidrazida N,N-dimetilcarbonimídica, dihidrazida 1-metilcarbonimídica, dihidrazida 2-(2-hidroxi-2-metilprop¡l)carbohidrazón¡ca, y dihidrazida N-etilcarbonimídica. 62.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XV: NHR43=C W C=NHR43 XV R44 R45 en donde R43 se selecciona del grupo que consiste de un grupo piridilo, un fenilo, y un fenilo sustituido con ácido carboxílico; en donde R46 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, y una porción de solubilización en agua; en donde W se selecciona del grupo que consiste de un enlace carbono-carbono y un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; R44 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; R45 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste de una cadena recta y una cadena ramificada; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; un átomo halo se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de 1 heteroátomo y 2 heteroátomos. 63.- El uso que se reclama en la reivindicación 62, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de metilglioxal bis-(ácido 2-hidrazino-benzoico)hidrazona, metilglioxal bis-(dimetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona, metilglioxal bis-(fenilhidrazina)hidrazona, metilglioxal bis-(dímetil-2-hidrazinobenzoato)hidrazona, metilgioxal bis-(ácido 4-hidrazinobenzoico)hidrazona, metilglioxal bis-(dimetil-4- hidrazinobenzoato)hidrazona, metilglioxal bis-(2-piridil)hidrazona, metilglioxal bis-( metiléter-2-hidrazinobenzoato de dietilenglicol)hidrazona, metilglioxal bis- [1 -(2,3-dihidroxipropano)-2-hidrazinbenzoatohidrazona, metilglioxal bis-[1 -(2- 5 hidroxietano)-2-hidrazinobenzoato]hidrazona, metilglioxal bis-[(1-hidroximetil- 1 -acetoxi))-2-hidrazino-2-benzoato]hidrazona, metilglioxal bis-[(4-nitrofenil)-2- hidrazinobenzoatojhidrazona, metilglioxal bis-[(4-metilpirid¡l)-2- hidrazinobenzoatojhidrazona, metilglioxal bis-(2-hidrazinobenzoato de trietilen glicol)hidrazona, y metilglioxal bis-(2-hidroxietilfosfato-2- 10 hidrazinbenzoato)hidrazona. 64.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XVI: en donde R47 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y conjuntamente con R48 y grupo alquileno de 2 a 3 átomos de carbono; en donde el R48 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alq-N- 0 R5051 , cuando el R47 es un hidrógeno; adicionalmente en donde, el alq es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el R50 y R51 son independientemente cada uno un grupo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, o el R50 y el R51 conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo seleccionado del grupo que consiste de un morfolino, un piperidinilo y un metilpiperazinilo; R49 es un hidrógeno o el R49 es un hidroxietilo cuando el R47 y el R48 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono; W se selecciona del grupo que consiste de un enlace carbono-carbono, un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo 1 ,2-, 1 ,3- ó 1 ,4-fenileno, un grupo 2,3-naftileno, un grupo 2,5-tiofenileno, un grupo 2,6-piridileno, un grupo etileno, un grupo etenileno, y un grupo metileno; R52 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; R53 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, y un grupo heteroarilo; adicionalmente en donde, cuando W es un enlace carbono-carbono, R52 y R53 conjuntamente también pueden ser un grupo 1 ,4-butileno, o cuando W es un grupo 1 ,2-, 1 ,3-, ó 1 ,4-fenileno, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos amino o alquilo inferior, R52 y 53 son ambos hidrógeno o un grupo alquilo inferior; cuando W es un grupo etileno, R52 y R53 conjuntamente son un grupo etileno; cuando W es un grupo metileno y R52 y R53 conjuntamente son un grupo de la fórmula =C(-CH3)-N-(H3C-)C= o -C-W-C-, entonces R52 y R53 conjuntamente forman un grupo bicicIo-(3,3,1)-nonano o un biciclo-3,3,1 -octano y R47 y R48 son conjuntamente un grupo alquileno de 2-3 átomos de carbono y R49 es hidrógeno; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo se puede sustituir opcionalmente por un grupo halo hidroxi, un amino o grupo alquilamino inferior; el grupo alquileno se selecciona del grupo que consiste de cadena recta y ramificada; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; un átomo halo, seleccionado del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo y un yodo; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de 1 a 2 heteroátomos. 65.- El uso que se reclama en la reivindicación 64, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de metil glioxal bis(guanilhidrazona), metil glioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina-hidrazona), tereftaldicarboxaldehído bis(2-hidrazino-2-¡midazolina hidrazona), tereftaldicarboxaldehído bis(guanilhidrazona), fenilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), furilglioxal bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), metil glioxal bis (1-(2-hidroxietil)-2-h¡drazino-2-imidazolina hidrazona), metil glioxal bis (1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), fenil glioxal bis(guanilhidrazona), fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), furil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), fenil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), furil glioxal bis(1-(2-hidroxietil)-2-hidrazino-1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina hidrazona), 2,3-butanodiona bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona), dicarboxaldehído bis(2-hidrocarboximidamida hidrazona) o-ftálico, dihidrato de furilglioxal bis(guanil hidrazona)diclorhidrato, dibromhidrato de 2,3-pentanodiona bis(2-tetrah¡dropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,2-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropírimidina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3- hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-butanodiona bis(2- tetrahidropirimidina)hidrazona, 2,6-diacetilpiridina-bis-(2-hidrazino-2- imidazolina hidrazona)dibromhidrato; 2,6-diacetilpiridina-bis-(guanil hidrazona)diclorhidrato, trihidrato de 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis-(2- hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato), 2,6-piridina dicarboxaldehído-bis(guanil hidrazona)diclorhidrato, dihidrato de 1 ,4-diacetil bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina hidrazona)dibromhidrato, dibromhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 1 ,3-diacetil bencen-bis(guanil)-hidrazona, dibromhidrato de isoftalaldehído-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de isoftalaldehído-bis-(guanil)hidrazona, diclorhidrato de 2,6-diacetilanilina bis-(guanil)hidrazona, dibromhidrato de 2,6-diacetil anilina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(guaniI)hidrazona, dibromhidrato de 2,5-diacetiltiofeno bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,4-ciclohexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, dibromhidrato de 3,4-hexanodiona bis(2-tetrahidropirimidina)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-am¡no-3-hidrazino-1 ,2,4-tr¡azol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-metil-1 ,2,4-triazol)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-pentanodiona-bis-(2-hidrazino-3-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 2,3-hexanodiona-bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de 3-etil-2,4-pentano diona-bis(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxaI-bis-(4-amino-3-hídrazino-5-etil-1,2,4-triazol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxaI--bis-(4-amino-3-hidrazino-5-isopropil-1 ,2,4-triazol)h¡drazona, diclorhidrato de metil glioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5-ciclopropil-1 ,2,4- triazol)hidrazona, diclorhidrato de metilglioxal-bis-(4-amino-3-hidrazino-5- ciclobutil-1 ,2,4-triazol)hidrazona, dibromhidrato de 1 ,3-ciclohexanodiona-bis- (2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, diclorhidrato de 6-dimetil piridina bis(guanil)hidrazona, dibromhidrato de 3,5-diacetiI-1 ,4-dihidro-2,6- dimetilpiridina bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, dibromhidrato de biciclo-(3,3,1 )nonano-3,7-diona bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona, y dibromhidrato de cis-biciclo-(3,3,1)octano-3,7-d¡ona bis-(2-hidrazino-2-imidazolina)hidrazona. 66.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XVII: en donde R54 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo (inferior), un grupo aciloxi inferior alquilo (inferior), y un grupo alquilo inferior; R55 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo hidroxi alquilo (inferior), un grupo aciloxi inferior alquilo (inferior), y un grupo alquilo inferior; adicionalmente en donde R54 y R55 conjuntamente con sus carbonos del anillo pueden ser un anillo fusionado aromático; Za es hidrógeno o un grupo amino; Ya se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo de la fórmula -CH2C(=O)-R56, y un grupo de la fórmula -CHR', adicionalmente en donde, cuando el Ya es un grupo de la fórmula -CH2C(=O)-R56, el R se selecciona del grupo que consiste de un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxí, un hidroxi, un grupo amino, y un grupo arilo; en donde cuando el Ya es un grupo de la fórmula -CHR', el R' se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquinilo inferior, y un grupo arilo; en donde A se selecciona del grupo que consiste de un ion haluro, un tosilato, un metansulfonato, y un mesitilensulfonato; el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1-6 átomos de carbono; el grupo alquinilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 2 a 6 átomos de carbono; el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo aciloxi inferior alquilo (inferior) contiene una porción aciloxi y una porción alquilo inferior, adicionalmente en donde la porción aciloxi se selecciona del grupo que consiste de 2 a 6 átomos de carbono y la porción alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste de 6 a 10 átomos de carbono; y un átomo halo de la fórmula XVII se selecciona del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. 67.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de mesitilensulfonato de 3-aminotiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4,5-dimetilaminotiazolio, mesitilensulfonato de 2,3-diaminotiazolinio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)- tiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2- metoxi-2-oxoetil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)-4,5-dimetiltiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-metilt¡azolio, bromuro de 3-(3-(2-fenil-2-oxoetil)-5-metiltiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]tiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metiltiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-5-metiltiazol¡o, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetiI)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-bromofenil)-2-oxoetil]-4-metil-5-(2-hidroxiet¡l)tiazolio, yoduro de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio, cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetiI)benzotiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetiI)benzotiazolio, bromuro de 3-[2-(4'bromofenil)-2-oxoetiljbenzotiazolio, bromuro de 3-(carboximetil)benzotiazolio, mesitilensulfonato de 2,3-(diamino)benzotiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-5-metiltiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetiI)-4,5-dimetiltiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metil-5-(2-hidroxietil)tiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio, cloruro de 3-(2-metil-2-oxoetil)tiazolio, mesitilensulfonato de 3-amino-4-metil-5-(2-acetoxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-fenil-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-4-metil-5-(2- acetoxietil)tiazolio, bromuro de 3-(2-amino-2-oxoetil)-4-metil-5-(2- acetoxietil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-metoxi-2-oxoetil)benzotiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2- amino-2-oxoetil)tiazolio, bromuro de 2-amino-3-(2-amino-2-oxoetiI)benzotiazolio, bromuro de 3-[2-(4'-metoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(2',4 '-dimetoxifenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(4'-fluorofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(2',4'-difluorofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-[2-(4'-dietilaminofenil)-2-oxoetil]-tiazolinio, bromuro de 3-propargil-tiazolinio, bromuro de 3-propargil-4-metiltiazolinio, bromuro de 3-propargil-5-metiltiazolinio, bromuro de 3-propargil-4,5-dimetiltiazolinio, y bromuro de 3-proparg¡l-4-metil-5-(2-hidroxietil)-tiazolinio. 68.- El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde la fórmula estructural es la fórmula estructural XVIII: en donde, R57 se selecciona del grupo que consiste de un hidroxi, un NHCONCR61 R62, y un N=C(NR61 R62)2; R61 y R62 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada, un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mono-sustituido, y un aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono di-sustítuido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de un fluoro, un cloro, un bromo, un yodo, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, y un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada; en donde R58 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un amino, un amino mono-sustituido y un amino di-sustituido, y R59 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un amino, un amino mono-sustituido y un amino di-sustituido; adicionalmente en donde, cuando R58 y R59 no son ambos amino o amino sustituido, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta, un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena ramificada, y un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y en donde R60 se selecciona del grupo que consiste de un hidrógeno, un trifluorometilo, un fluoro, un cloro, un bromo, y un yodo. 69.- El uso de una composición que comprende al menos un compuesto capaz de interrumpir una reticulación entre proteínas reticuladas en la elaboración de un medicamento para tratar un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices. 70.- El uso que se reclama en la reivindicación 69, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de compuestos de la fórmula XXV: X (XXV); en donde R.sup.1 y R.sup.2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo, el cual puede ser sustituido por un grupo hidroxi; Y es un grupo de la fórmula -CH.sub.2 C(=O)R en donde R es un grupo heterocíclico diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de grupos alquilo, oxo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, y aralquilo; y uno o más sustituyentes se pueden sustituir por uno o más grupos alquilo o alcoxi; o el grupo de la fórmula --CH.sub.2 C(.dbd.O)--NHR' en donde R' es un grupo heterocíclico diferente de alquilendioxiarilo que contiene 4-10 miembros en el anillo y 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre, el grupo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alcoxicarbonilalquilo; y X es un ion farmacéuticamente aceptable; y un portador del mismo. 71.- El uso de una composición que comprende al menos un compuesto capaz de prevenir la reticulación de la proteína en la elaboración de un medicamento para tratar un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices. 72.- El uso de una composición que comprende: a) al menos un compuesto capaz de prevenir la reticulación de la proteína; y b) al menos un compuesto capaz de interrumpir una reticulación entre las proteínas reticuladas en la elaboración de un medicamento para tratar un mamífero que tiene una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides, y cicatrices. 73.- El uso de una composición que comprende un compuesto que inactiva la 3DG en la elaboración de un medicamento para prevenir la reticulación de colágeno en un paciente. 74.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde el compuesto inhibe la formación de 3DG. 75.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos que tienen la fórmula estructural I: en donde R1 y R2 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un alcoxi inferior y un arilo; o en donde el R1 y R2 conjuntamente con un átomo de nitrógeno forman un anillo heterocíclico que contiene desde 1 a 2 heteroátomos y 2 a 6 átomos de carbono, el segundo de los heteroátomos comprende nitrógeno, oxígeno o azufre; adicionalmente en donde el grupo alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo alcoxi inferior se selecciona del grupo que consiste de 1 a 6 átomos de carbono; y en donde el grupo arilo comprende grupos piridilo y fenilo sustituidos e insustituidos. 76.- El uso que se reclama en la reivindicación 74, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de meglumina, sorbitol lisina, manitol lisina, y galactitol lisina. 77.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde el paciente tiene al menos una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de escleroderma, queloides y cicatrices. 78.- El uso de una composición que comprende un compuesto que contiene cobre en la elaboración de un medicamento para inhibir fructosaamina cinasa en un mamífero. 79.- El uso que se reclama en la reivindicación 78, en donde el compuesto que contiene cobre se selecciona del grupo que consiste de un conjugado de cobre-ácido salicílico, un conjugado de cobre-péptido, un conjugado de cobre-aminoácido, y una sal de cobre. 80.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde el compuesto que contiene cobre se selecciona del grupo que consiste de un conjugado de cobre-lisina y un conjugado de cobre-arginina. 81.- El uso que se reclama en la reivindicación 78, en donde el mamífero tiene una enfermedad asociada con al menos una complicación diabética. 82.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde la complicación diabética se selecciona del grupo que consiste de retinopatía, neuropatía, enfermedad cardiovascular, demencia, y nefropatía. 83.- El uso de una composición que inhibe la trayectoria de Amadorasa, en la elaboración de un medicamento para incrementar la producción de colágeno en un mamífero, en donde la composición comprende un compuesto que contiene cobre. 84.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde el compuesto que contiene cobre inhibe la fructosaamina cínasa. 85.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde el colágeno es colágeno Tipo I. 86.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde el colágeno es colágeno Tipo III. 87.- El uso que se reclama en la reivindicación 67, en donde el colágeno comprende colágenos Tipo I y Tipo III. 88.- El uso de una composición que inhibe la trayectoria de Amadorasa, en la elaboración de un medicamento para incrementar el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero, en donde la composición comprende un compuesto que contiene cobre. 89.- El uso de una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de Amadorasa, en la elaboración de un medicamento para disminuir los niveles de desmosina en un mamífero, en donde el inhibidor es un compuesto que contiene cobre. 90.- El uso de una composición que comprende un inhibidor de la trayectoria de Amadorasa, en la elaboración de un medicamento para estabilizar niveles de desmosina en un mamífero, en donde el inhibidor es un compuesto que contiene cobre. 91.- El uso de una composición que comprende al menos un quelante de cobre en la elaboración de un medicamento para disminuir el nivel de ARNm para colágeno en un mamífero. 92.- El uso que se reclama en la reivindicación 91 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de diclorhidrato de trietilentetramina (trieno), penicilamina, sar, diamsar, ácido etilendiamin tetraacético, o-fenantrolina, e histidina.