MXPA06008314A - Compuestos y procedmientos para uso - Google Patents
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Abstract
Los compuestos seleccionados son eficaces para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por HGF. La invención abarca nuevos compuestos, análogos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y otros trastornos o afecciones que implican cáncer y similares. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar tales compuestos asícomo a intermediosútiles en tales procedimientos.
Description
COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y procedimientos para tratar la inflamación, angiogénesis y cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3 , CDK4, CDK5, CD 6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3 , ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3 , FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante . El receptor de factor de crecimiento de hepatocitos ("c-Met") es la única tirosina quinasa de receptor que se demuestra que está sobreexpresada en una variedad de cánceres. c-Met típicamente comprende, en su forma nativa, una proteína tirosina quinasa transmembrana heterodimérica de 190-kDa (una cadena a de 50 kDa y una cadena ß de 145 kDa unida por enlaces disulfuro) (Porc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se expresa
principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met da lugar a la dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis (véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) . El ligando para c-Met es un factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)). Se han descrito diversas actividades biológicas para
HGF a través de la interacción con c-Met (Hepatocyte Growth
Factor- Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor,
Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79
(1993) ) . El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce una variedad de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad y la invasión de células de carcinoma, estando implicado lo primero en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como un "factor de dispersión" , una actividad que promueve la disociación de células epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J. , 10:2867-2878 (1991); Proc . Nati. Acad. Sci . Estados Unidos, 90:649-653 (1993)). Por lo tanto, se cree que HGF es
importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) . HGF y c-Met se expresan a niveles anormalmente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado niveles altos de HGF y/o c-Met en el hígado, mama, páncreas, pulmón, riñon, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y tumores de mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996) ) . Se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogén de c-Met desempeña un papel en la hepatogénesis y progresión de tumores tiroideos derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un morfogen (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697- 711 (1991)) y un factor angiogénico potente (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992) ) . El reciente trabajo en la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o inversión de la progresión tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor. La angiogénesis puede estimularse mediante HGF, así como mediante el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) . La angiogénesis, el proceso de ramificación de nuevos vasos sanguíneos desde la vasculatura y arteriogénesis existente, el remodelamiento de vasos pequeños en vasos de conducto más grandes son aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos del crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales reparación de tejidos, curación de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual . También se requieren para el desarrollo de afecciones patológicas tales como crecimiento de mioplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de la degeneración macular y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos . Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endoteliar vascular o su receptor ha dado lugar a la inhibición del crecimiento tumoral y a retinopatía. Además, el desarrollo de pannus patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y debe bloquearse por inhibidores de angiogénesis. La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica y apoplejía. La ramificación de nuevos
vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos previenen la muerte de tejido isquémico e induce la reparación de tejidos. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías
(incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o después de transplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . El tratamiento de la malaria y de enfermedades virares relacionadas también pueden estar mediado por HGF y c-Met. También se han observado niveles elevados de HGF y c- Met en situaciones no oncológicas, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda y col . , supra) y en el plasma
(Hepatol., 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8- 13 (1991) ) de animales con lesión hepática inducida experimentalmente. Se ha demostrado que HGF es un mitógeno para ciertos tipos de células, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem.
Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Se ha postulado que tanto HGF como el protooncogen c-Met desempeñan un papel en las reacciones microgliales para lesiones del SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993)). En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de tales enfermedades o afecciones patológicas, sería útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. De esta forma, sería útil un compuesto que reduzca el efecto de HGF. Las células T desempañan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunes y son importantes para establecer inmunidad contra patógenos. Además, las células T suelen activarse durante enfermedades autoinmunes inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, miastenia grave, psoriasis y lupus. La activación de células T también es un componente importante del rechazo de transplantes, reacciones alérgicas y asma. Las células T se activan mediante antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR) que se expresa sobre la superficie celular. Esta activación provoca una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas expresadas en la célula (Kane, LP y col. Current Opinión in Immunol. 200, 12, 242) . Estas
cascadas conducen a eventos de regulación de genes que dan lugar a la producción de citoquinas, como interleuquina-2
(IL-2) . IL-2 es una citoquina importante en la activación de células T, que conduce a la proliferación y amplificación de respuestas inmunes específicas. Una clase de enzimas que se considera importante en la transducción de señales es la enzima quinasa. Los miembros de la familia SRC de las tirosina quinasas incluyen, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para un análisis, véase: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371) . Los estudios de interrupción de genes sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia SRC de quinasas conducirá potencialmente a un beneficio terapéutico. Los ratones Src (-/-) tienen anomalías en la remodelación ósea u osteoporosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693) , lo que sugiere que la inhibición de esta quinasa debe ser útil en enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis. Los ratones Lck(-/-) tienen defectos en la maduración y activación de células T (Anderson, SJ y col. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), lo que sugiere que la inhibición de esta quinasa debe ser útil en enfermedades de inflamación mediada por células T. Además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que realizan la actividad de quinasa Lck (Goldman, FD y col. J. Clin. Invest.1998, 102, 421). Estos pacientes padecen un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) . Sin desear insinuar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en
virtud de un efecto en un único proceso biológico, se cree que los compuestos modulan la activación de células T mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas múltiples implicadas en etapas de transducción de señales tempranas que conducen a la activación de células T, por ejemplo, mediante la inhibición de la quinasa Lck. La familia de quinasas Src también es importante para la señalización corriente debajo de otros receptores celulares inmunes. Fyn, como Lck, está implicado en la señalización de TCR en células T (Appleby, MW y col. Cell 1992, 70, 751) . Hck y Fgr están implicados en la señalización del receptor Fe? que conduce a la activación de neutrófilos (Vicentini, L. y col. J. Immunol . 2002, 168, 6446) . Lyn y Src también participan en la señalización de receptor Fe? que conduce a la liberación de la histamina y a otros mediadores alérgicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24) . Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de la familia de quinasa Src pueden ser útiles para tratar enfermedades alérgicas y asma. La publicación PCT WO 03/000660 describe compuestos de fenilo sustituidos. Las quinolinas sustituidas se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.143.764. En el documento WO 03/82272 se describen benzazoles sustituidos. En el documento WO 00/61580 se describen bencimidazoles. El documento WO 02/32872 describe quinolinas sustituidas. El documento WO 00/47212 describe derivados de quinazolina sustituidos. El documento WO 96/23775 describe compuestos de tioquinolina.
Los compuestos de la presente invención no se han descrito para el tratamiento del cáncer. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y la angiogénesis se define por la Fórmula I
E^XYYYY i en la que R se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir y alquinilo sustituido o sin sustituir; en la que R1 se selecciona entre heterociclilo de 5-14 miembros que contiene nitrógeno, sustituido o sin sustituir, en la que A es un anillo bicíclico de diez miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un anillo aromático; en la que X se selecciona entre 0, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona entre -NRb(CR3R4)p-, NRbC(=0) (CR3R4)p-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC (=0) (CR3R4)pO- , -NRbC (=0) O (CR3R4) p- , -NRC (=S) (CR3R4) p- , -NRbC (=NRa) (CR3R4) P ' -NRbS02-(CR3R)p-, -0C(=0) (CR3R4)P-, -0(CR3R4)p-, - (CR3R4) S(=0)t-, -(CR3R4)p-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R4)P- , C(=0) (CR3R4)p-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C (=S) NH (CR3R4) p- y C(=0)NH(CR3R4)p-; donde Y está en cualquier dirección;
en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=0) -, y R5-(=0)-; donde cada uno de Ra y Rb está opcionalmente sustituido; en la que R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; en la que cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en la que R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NRR5 y -NR2R5; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y en la que t es 0, 1 ó 2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I, R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6
miembros, alquilo C?_6, alquenilo C2.6 y alquinilo C2-6; donde R está sustituido o sin sustituir; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R es fenilo o naftilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3- dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1,3- benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R es cicloalquilo de 4-6 miembros seleccionado entre ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre etenilo y
propenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que A se selecciona entre
donde R7 se selecciona entre H, halo y alquilo C?_3; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que A es benzotiazol; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes .
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 es
donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R50- ; y donde R5 se selecciona entre alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquil C?_6-amino-alquilo C?_6, aril-alquilo C?-6/ heterociclil-alquilo C?_6, cicloalquil-alquilo C?-6, arilo, heterociclilo y cicloalquilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre
y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil C?_ 3-amino-alcoxi C?_3, fenil-alcoxi C?-3/ heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4_6-alcoxi C?.3; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p0-, -NHC (=0) O (CH2)P- , -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0)NH (CH2)P- ; y en la que p es 0, 1 ó 2; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC (=0) CH2- , -NHC (=0) (CH2) 2- , NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC (=0) 0CH2- , -NHC(=0)NH-, (CH2)NHC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0) NHCH2- ; junto con
cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde A es naftilo; donde X es -O- o -CH2-; donde Y se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC(=0) (CH2)-, -NHC(=0) (CH2)2-, - (CH2)p-NHC (=0) - ,
NHC(=0)NH- y -NHS02-; y donde R1 se selecciona entre 6,7- dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4- quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados entre N- [6- (6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -3-metil-benzamida;
Ácido Tiofeno-3-carboxílico [6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -amida; 2-Fenil-N- [6- (7-trifluorometil-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida; N- [6- (2-Metil-piridin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -2-fenil-acetaraida; 4-Cloro-N- [6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2- il] -benzamida; 5- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1,3-benzoxazol-2-amina; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) -2-tiofenocarboxamida;
N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) benzamida; Y N- (6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- ( -morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I'
en la que R se selecciona entre a) arilo sustituido o sin sustituir, b) heterociclilo sustituido o sin sustituir, c) cicloalquilo sustituido o sin sustituir, d) cicloalquenilo sustituido o sin sustituir,
e) H, f) alquilo sustituido o sin sustituir, g) alquenilo sustituido o sin sustituir, h) alquinilo sustituido o sin sustituir, i) alquilaminocarbonilo, j ) aminocarbonilo, y k) ciano;
en la que R1 es donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CRX; donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, alquil C?-6-amino-alcoxi C?-6, aril-alcoxi C?_6, heterociclil-alcoxi C?-6, cicloalquil-alcoxi C?_6, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?-6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?_6, aril- (hidroxialcoxi) C?_6, alcoxi C?-6-alcoxi, ariloxi-alcoxi C?_6, heterocicliloxi-alcoxi C_6, cicloalquiloxi-alcoxi C?_6, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi; donde A se selecciona entre los siguientes:
donde X se selecciona entre O, S, NR2 y CR3R4; donde Y se selecciona entre -NR (CR3R4)P-, NRC (=0) (CR3R4) p- , -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p- , -NRC (=0) (CR3R4) p0- , -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRC (=S) (CR3R4)p- , -NRbC (=NRa) (CR3R4) p- , -NRbS02-(CR3R4)p-, -0C(=0) (CR3R4)P-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)P-S(=0)t-, -(CR3R4)P-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R4) p- , -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C (=S)NH (CR3R4) p- y -C(=0)NRb(CR3R4)p-; donde Y está en cualquier dirección; donde cada uno de Ra y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=0) - y R5- (=0)-; donde cada uno de Ra y Rb está opcionalmente sustituido; donde R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; donde cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; donde R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo;
donde R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR , halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2 , -NR5C (=0) NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 y -NR2R5; en la que p es 0, 1, 2 ó 3 ; y en la que t es 0, 1 ó 2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea 4-cloro-3- (1-metilpirrolidin-2-il) fenil cuando Y sea NH y A sea 2,5-benzoxazolilo y cuando R1 sea 6, 7-dimetoxiquinolinilo; con la condición adicional de que R no sea 4-cloro-3- (1-metilpirrolidin-2-il) fenil cuando Y sea NH y A sea 2,5-benzoxazolilo y cuando R1 sea 6, 7-dimetoxiquinazolinilo; con la condición adicional de que R no sea fenilo cuando Y sea CH2 y A sea 2, 5-bencimidazolilo y cuando R1 sea 6,7- dimetoxiquinolinilo; con la condición adicional de que Y no sea -NH- o -NMe- cuando X sea 0, S, CH2 o NH, y A sea bencimidazolilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo; y con la condición adicinal de que R no sea metilo cuando Y sea - (CR3R4)P-, cuando p sea 0, y A sea 2, 5-indolilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C?_6, alquenilo C2.6 y alquinilo C2_6; donde R está sustituido o sin sustituir. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado ente pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofurilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R es un anillo no sustituido o sustituido seleccionado entre 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3- dihidrobenzofur-7-ilo, 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5- oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R se selecciona entre 1-metil- ciclopropilo, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R se selecciona entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, butilo y pentilo.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R se selecciona entre ciclohexenilo, etenilo y propenilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R es H. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R es dimetilamino. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que A se selecciona entre
donde R7 se selecciona entre H, halo y metilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que A es
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que A es
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que
La invención también se refiere a compuestos de
Formula I' en la que R1 es R10 ; donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R80- ; y donde R8 se selecciona entre alquilo C?_6, haloalquilo C?-S, alquil C?_6- amino-alquilo C?-6, aril-alquilo C?_6, heterociclil-alquilo C?-6, cicloalquil-alquilo C?-6, heterociclil-C?_6- (hidroxialquilo) , cicloalquil-C?-6- (hidroxialquilo) , aril- Ca_6- (hidroxialquilo) , alcoxi C?-6-alquilo, ariloxi-alquilo C?-6, heterocicliloxi-alquilo C?_6, cicloalquiloxi-alquilo C?-6, arilo, heterociclilo y cicloalquilo.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R1 se selecciona entre
y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil C?_3- amino-alcoxi C?-3, heterociclil de 5-6 iembros-alcoxi C?-3, cicloalquil C4_6-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros- (hidroxialcoxi) C?_3, cicloalquil C3_6- (hidroxialcoxi) C?_3, fenil- (hidroxialcoxi) C_3, alcoxi C?-2-alcoxi C?_3, feniloxi- alcoxi C_3, heterocicliloxi de 5-6 miembros-alcoxi C?_4, cicloalquiloxi-alcoxi C?-3, heterocicliloxi de 5-6 miembros y cicloalquiloxi C3_6. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-4- quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4- quinolinilo, 6-metoxi-7- (4-morfolinilpropoxi) -4- quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, - NHC(=0) (CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)p0-, -NHC (=0) 0 (CH2)p- , -(CH2)p-
NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C(=0)NH(CH2)p-; y en la que p es O , 1 ó 2. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC (=0) CH2- , -NHC (=0) (CH2) 2- , NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC (=0) 0CH2- , -NHC(=0)NH-, (CH2)NHC(=0)-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0) NHCH2- . La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I' en la que R se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, 4- metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 4- terc-butil-fenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 4-fluorofenilo, 3- fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3- clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4- metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2- metilsulfonilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2- trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2- cloro-4-trifluorometilfenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) fenilo,
4-dimetilaminofenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo,
2- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-1-il-5- trifluorometil-fenilo, 2- [(3- dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5- trifluorometilfenilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-
pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 2-pirrolilo, l-metil-2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 3-pirazolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 2- furanilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3- furilo, 3-furanilo, 3-tienilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2- tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2- tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4- metoxi-3-tienilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 5-metil- isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 5- erc-butil- pirazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' en la que X es O. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I' seleccionados entre N- [6- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2- il] -3-metil-benzamida; [6- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] - amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
2-Fenil-N- [6- (7-trifluorometil-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -acetamida; N- [6- (2-Metil-piridin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -2-fenil-acetamida; 4-Cloro-N- [6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -benzamida; 5- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1, 3-benzoxazol-2-amina; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) -2-tiofenocarboxamida; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida;
N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) benzamida; y N- (6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -1,3-benzotiazol-2~il) -3-tiofenocarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II
en la que Xa es O o CH2; en la que Y se selecciona entre -?H(CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)p-?HC (=0) - , -?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y -
C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3 ; o Y es un enlace si R es tienilo; en la que Z es CH o N; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, alquenilo C2-4 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, cicloalquilo C3_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en la que R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclil de 5 ó 6 miembros-alcoxi C?-3, alquil C?_ 2-amino-alcoxi C?_ y alcoxi C?_4; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea - co2-. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que Xa es O; donde Ya se selecciona entre -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)pO-, - (CH2) P-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC (=0) O (CH2)p- , -NHS02- y -C (=0)NH (CH2)p- ; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde R' se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre 4-morfolinpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; donde R10 se une a las posiciones 6 y 7 del anillo quinolin-4-ilo o quinazolin-4-ilo; donde R8 es H; y donde R9 es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que Ya se selecciona entre -NHC(=0)-, - NHC(=0) (CH2)-, -NHC(=0) (CH2)2-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH- y -NHS02-; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que Ya es -NHC(=0)- y -NHC (=0)NH- ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que R' es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-f ranilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II en la que R' es un anillo seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3- dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4- isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5- tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde el anillo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre metoximetiltio, 4-metilpiperazin-l- ilmetilo, trifluorometilo, metilo, bromo, cloro, fluoro y tere-butilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que R8 es H; y donde R9 es H o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto
con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de
en la que Xa es O o CH2; en la que Ya se selecciona entre -NH(CH2) ?-3-, NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)P0-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p- y -C(=0)0-; en la que Z es CH o N; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo Cx-3, alcoxi-alquilo Ca-3, alcoxi C?_3-carbonil- alquilo C?_3, cianoalquilo C?.5, aminocarbonil-alquilo C?-5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?-5, amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-amino-alquilo C?_5, alquil C?-5-sulfonil-alquilo C?-5, fenil-alquilo C?_3, cicloalquil C3_6-alquilo C-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2,3- dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2- a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo,
benzo [1,2, 5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; en la que R10a es H o metoxi; y en la que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l- il) ropoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-1-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos donde R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil- CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-
trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo,
(2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo,
,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6- diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5- metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, -trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5- di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3- cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2- metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-
fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N (CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5- trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1,1-dioxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5- trifluorometil-fenilo, 2- [ (3- dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1- metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5- trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3- dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2- metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-
fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2,3-dihidro-l,4~benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3~isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo- 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien- 3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2- aminocarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio- 2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3- cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3- tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2- furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2- pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4- metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4- trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro- 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-
etoxi- 3 -piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2 , 5 -dicloro- 3 -piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] - tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2 , 5-dimetil-4-tiazolilo, 2 , 4-dimetil-5-tiazolilo, 5- tere- butil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trif luorometil-1 , 3 , 4- tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5- ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-dif enil-pirazol-3-ilo, 1, 3-dimetil- pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino- 3-metil-pirazol-l-ilo, 3 -metil-1- terc-butil -pirazol -3 -ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3- terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- terc-butil-pirazol-5- ilo, 4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7- quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l- metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3 -dimetil- 2 , 3 -dihidro- indol - 6-ilo, 4- terc-butil-imidazo [l, 2-a] piridin-6-ilo, 3- quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2 .5] tiadiazol-4-ilo, 7- metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5 , 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo,
bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-me ilbenzotiazol-5-ilo. en la que R10 es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2,4-triazol-l-iDpropoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, di etila inoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos donde R8 es H; y donde R9 es H, metilo o fluoro. La invención también se refiere a compuestos donde Ya se selecciona entre -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p0-, (CH2)p-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH-, -NHC (=0) O (CH2) p- , -NHS02- y - C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3. La invención también se refiere a compuestos donde Ya se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC(=0) (CH2) -, NHC(=0) (CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH- y -NHS02- . La invención también se refiere a compuestos donde ? es -NHC(=0)- y -NHC (=0) CH2- . La invención también se refiere a compuestos donde X es O. La invención también se refiere a compuestos donde R' se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3- metilfenilo, 2-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3- isopropilfenilo, 4- erc-butil-fenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 4-
isopropil-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 3,5-di (trifluorometil) fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil) metilamino] -5- trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5- trifluorometilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3- il) amino] -5-trifluorometilfenilo, bifenilo, 2- pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 2- pirrolilo, l-metil-2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 3- pirazolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4- pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 4-cloro- 2-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 4-metoxi-5- piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7- ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4- ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3- isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-
tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 2-furanilo, 4,5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 3-tienilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 5- erc-butil-pirazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III
en la que Ya se selecciona entre -NRZ(CH2)P-, NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p0-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y - C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en la que Z es CRX o N; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?_3-alquilo C?_-j, alcoxi C?-3- carbonil-alquilo C?_3, cianoalquilo C?_5/ aminocarbonil-
alquilo C-5, alquil d-5-aminocarbonil-alquilo C?-5, aminoalquilo C?_5, alquil C?-5-amino-alquilo C?_5, alquil C?-5-sulfonil-alquilo C?-5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3-6-alquilo Cx-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1, -benzodioxinilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5-6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1,2, 5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; en la que Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en la que Ra se selecciona entre H, bencilo y alquilo C?-3 ; en la que R10a es H o metoxi; y en la que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi,
1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4- metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l- il) ropoxi, 3- (1, 2 , 4-triazol-1-il) propoxi,
triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos donde Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-?ropoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l- iDpropoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) ropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos donde R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil- CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-
fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, -dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2, 4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6- diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5- di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3- cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2- metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l- metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1- metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2- oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-
trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [ etilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3- dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (meti1carbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5- trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3- dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4-terc-butilfenilo, 2- metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5- fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metil?irrolidin-3- il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2,2-difluorobenzodioxol- 4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- ilo, 7~fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-
benzodioxol-4-ilo, l-isopro?ilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4,5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- erc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien- 3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2- aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio- 2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3- cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5- bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3- tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2- furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1- metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2- pirazinilo, -pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4- metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4- trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro- 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2- etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2 , 5-dicloro-3- piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5- piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi- 5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo,
4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-tere-butil-tiazol-2-ilo, 5-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , -tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino- 3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-l- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3- terc-butil-pirazol-5-ilo, 1-metil-3- erc-butil-pirazol-5- ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7- quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l- metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol- 6-ilo, 4-tere-butil-imidazo [1,2-a] piridin-6-ilo, 3- quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7- metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol- 2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2- metilbenzotiazol-5-ilo.
La invención también se refiere a compuestos donde Ya se selecciona entre -NHC(=0)- , -NH- y -NHC (=0) -NH- . La invención también se refiere a compuestos donde Ya es -NHC(=0)- o -NHC(=0) -NH-. La invención también se refiere a compuestos donde R8 y R9 es H. La invención también se refiere a compuestos donde R es metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos donde Ra es metilo. La invención también se refiere a compuestos donde Z es CH. La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre N- (6- ( (6,7- is(metiloxi) - -quinolinil) oxi) -1-metil -1H-indazol-3-il) -4-clorobenzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lií- indazol-3-il) -4- (trifluorometil) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil -1H- indazol-3-il) -4- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7- is (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -l-metil-lH- indazol-3-il) -3-cloro-4-fluorobenzamida; N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-li?- indazol-3-il) -3 , 5 -bis (trifluorometil) benzamida; N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil- 1H- indazol-3-il) -4-cloro-2-piridincarboxamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil -1H- indazol-3-il) -3-metilbenzamida;
N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-1H-indazol-3-il) -N' - (4-metilfenil) urea; N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH-indazol-3-il) -N' -fenilurea; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil -1H-indazol-3-il) -3- (trifluorometil) benzamida; y N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-ÍH-indazol-3-il) -N' - (4- (metiloxi) fenil)urea.
INDICACIONES Los compuestos de la presente invención serán útiles, pero sin limitación, para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplasia o para minimizar efectos perjudícales de VEGF. Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero sin limitación: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide
(incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hemapoyéticos de la linaje mieloide (incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo tejido blando y huesos) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo atrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros
tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoctantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de la neoplasia seleccionada entre cáncer de pulmón, cáncer de colón y cáncer de mama. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, tumores hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumor y ascitos malignos . Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína quinasas, por ejemplo, tie-2, lck, src, fgf, KDR, ron, ckit y ret, y de esta forma pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Como se usa en este documento, los compuestos de la presente invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto significa también un único compuesto, sal y similares. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES "Angiogénesis" se define como cualquier alteración de lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficia la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante la ramificación de células endoteliales desde vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar las propiedades de tamaño, madurez, dirección, o flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido. Como se usa en este documento, "HGF" se refiere al factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos.
Esto incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos química sintetizados del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, derivados o versiones mutadas del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, y proteínas de fusión que comprende el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos y otra proteína. "HGF" como se usa en este documento también incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos aislado de una especie distintas a seres humanos .
Como se usan en este documento "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos químicamente sintetizados del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se usa en este documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de los seres humanos . Como se usa en este documento, "HGF" se refiere al factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos.
Este incluye factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos químicamente sintetizados del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, derivados o versiones mutadas del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, y proteínas de fusión que comprenden el factor de dispersión/factor de crecimiento y otra proteína. "HGF" como se usa en este documento también incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos aislado de una especie distinta de los seres humanos. Como se usan en este documento "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos químicamente sintetizados del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se usa en este
documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de los seres humanos. Como se usa en este documento, los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" se refieren a un factor de crecimiento que tiene típicamente una estructura con seis dominios (finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y dominios serina proteasa) . Los fragmentos de HGF constituyen HGF con algunos dominios y variantes de HGF que pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos; ambos se incluyen si siguen teniendo su capacidad respectiva para unir un receptor de HGF. Las expresiones
"factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen el factor de crecimiento de hepatocitos de seres humanos
("huHGF") y cualquier especie de mamífero no humana, y en particular HGF de rata. Los términos como se usan en este documento incluyen formas maduras, pre, pre-pro y pro formas, purificadas de una fuente natural, sintetizadas químicamente o producidas de forma recombinante. HGF humano se codifica mediante la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa y col., (1989), supra, o Nakamura y col., (1989), supra. Las secuencias presentadas por Miyazawa y col., y Nakamura y col., (1989) difieren en 14 aminoácidos. La razón de esta diferencias no está totalmente clara; el polimorfismo o artefactos de clonación están entre la posibilidades. Los términos anteriores abarcan específicamente ambas secuencias. Se entenderá que existen y pueden producirse variaciones alélicas naturales entre individuos, como se demuestra por las diferencias de uno o
más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cada individuo. Las expresiones "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen específicamente el 5 huHGF delta descrito por Seki y col., supra. Las expresiones "receptor de HGF" y "c-Met" cuando se usan en este documento se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye típicamente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, así como variantes y fragmentos de los mismos que tienen la capacidad de unir HGF. Las expresiones "receptor de HGF" y "c-Met" incluyen la molécula polipeptídica que comprende la secuencia de aminoácidos nativa de longitud completa codificada por el gen conocidos de diversas formas como pl90MET. La presente definición abarca específicamente formas solubles del receptor de HGF, y el receptor de HGF de fuentes naturales, producido sintéticamente in vitro u obtenido por manipulación genética incluyendo procedimientos de tecnología de ADN recombinante. Las variantes o fragmentos del receptor de HGF o fragmentos comparten preferiblemente al menos aproximadamente el 65% de la homología de secuencia, y más preferiblemente al menos el 75% de la homología de secuencia con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humana publicado en Rodrigues y col., Mol. Cell. Biol., 11:2962- 2970 (1991); Park y col., Proc. Nati. Acad. Sci., 84:6379- 6383 (1987); o Ponzetto y col., Oncogene, 6:553-559 (1991).
El término "agonista" cuando se usa en este documento se refiere a o describe una molécula que puede, directa o
indirectamente, inducir, fomentar, o mejorar sustancialmente la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF. Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en este documento se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen pero sin limitación carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término "cáncer" como se usa en este documento no está limitado a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los procedimientos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que van acompañados de niveles altos de HGF o expresión de c-Met en el mamífero. Los términos "tratar", "tratamiento" y "terapia" como se usan en este documento se refieren a terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El término "mamífero" como se usa en este documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización preferida de la invención, el mamífero es un ser humano. Dados los elevados niveles de c-Met y HGF que se observan en hipertensión, arteriesclerosis, infarto de
miocardio y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades. El término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (para prevenir totalmente el comienzo de trastornos o para retardar el comienzo de un estado pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o a cualquier otro compuesto que después de la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir la angiogénesis. La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente, que alcanzará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de proliferación rápida asociado con el neoplasma, o efectúan la regresión del neoplasma.
El término "H" se refiere a un átomo de hidrógeno unitario. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Cuando se usa el término "alquilo" , sólo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son "alquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" incluye radicales alquilo divalentes de unión tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R2" no incluye un resto acetal . El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono- carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo radicales incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que
tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z" . El término "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Se prefieren más radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
El término "halo" significa átomos de halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que uno o más cualesquiera de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente.
Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo.
Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical.
Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloro etilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren aún más radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxi" incluye radicales lineales o ramificados que contienen oxi y que cada uno tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Se prefieren aún más radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Además, los radicales alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como
fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Se prefieren aún más radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, alcoxi y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente aril benzodioxolilo. El término "heterociclilo" incluye radicales de anillos que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluyen anillos que contienen porciones -0-0-, -O-S- o -S- S- . Dicho grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" , incluyen grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo
[por ejemplo, H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2 , 3-triazolilo, 2H- 1, 2, 3-triazolilo] ; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5- oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6
miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo] . El término heterociclilo también incluye radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo] ; grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico condensado insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 oxígeno o átomos de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1.4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos
heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos particulares de heterociclilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares . Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro- benzo[1.4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1, 2, 3 ,4-tetrahidro- isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2, 3,4,4a, 9, 9a- hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-l,2,4- triazolo [3, 4-a] isoquinolilo, 3, 4-dihidro -2H- benzo [1.4] oxazinilo, benzo [1.4] dioxanilo, 2, 3-dihidro -1H- l?' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazolilo y similares. El término "sulfonilo", si se usa solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -S02- . Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a un radical sulfonilo
sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida
(-S02NH2) . El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo" , si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -C02H. El término "carbonilo" , si se usa solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", se refiere a - (C=0) -
El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida de fórmula -C(=0)?H2# Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N- dialquilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren más "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se ha descrito anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" incluyen radicales alquilo sustituidos con heterociclilo. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Se prefieren aún más radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienil etilo. El término "arilalquilo" y "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más "fenilalquilenilo" unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi . El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio. El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" donde los grupos amino están sustituidos independientemente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Se prefieren aún más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N- etilamino, N N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Los radicales arilamino may pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radical. El término "heteroarilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo,
tales como N-tienilamino . Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren más radicales fenil-alquil C?-C3-amino, tales como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo. Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N- alquilamino" se refieren a grupos amino que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, en un grupo amino. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más amino radicales. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren aún más radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituido con alquilamino radicales. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo
de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares. El término "alquilaminoalcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminoetoxi , N,N- dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi y similares. El término "alquilaminoalcoxialcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi . Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N- metilaminometoxietoxi , N-metilaminoetoxietoxi , N,N- dimetilaminoetoxietoxi, N,N-dietilaminometoximetoxi y similares .
El término "carboxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales carboxi. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Se prefieren aún más radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH2. El término "halosulfonilo" incluye radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo. El término "ariltio" incluye radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se ha descrito anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren más radicales fenil-alquil C?_3-tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "ariloxi" incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos aun átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi. El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son
radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente. El término "heteroariloxi" incluye radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. El término "heteroarilalcoxi" incluye radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente. El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciciohexilo. El término "cicloalquilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Los radicales cicloalquilalquilo preferidos son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más "cicloalquilalquilo de 5-6 miembros" unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo de dichos radicales puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi e hidroxi.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos de "cicloalquildienilo" . Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo . El término "que comprende" pretende tener un sentido amplio, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos. El término "Fórmulas I-III" incluye cualquier sub-fórmula . Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de c-Met. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la fabricación de un medicamento para el tratamiento de forma intensa o crónica de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anti-canceroso. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de c-Met. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmulas I-III junto con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable . La presente invención también comprende un procedimiento para tratar trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto que tiene o es propenso a tal trastorno, comprendiendo el procedimiento tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I-III. COMBINACIONES Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes . Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en periodos de tiempo diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una composición única. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en el uso delimitado de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de una forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación del fármaco, y también pretende abarcar la coadministración de esos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como una única cápsula que
tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada gente. Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede estar junto con terapias adicionales conocidas para los especialistas en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos . Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de la administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, de forma simultanea con o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguida de radiación o de quimioterapia administrada por IV. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK o venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima y por lo tanto, las toxicidades de limitación de dosis incluyen típicamente, nauseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponible para uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que se seleccionarán para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de fármaco de combinación. Tales agentes antineoplásicos están dentro de varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, y una categoría de diversos agentes. Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos inhibidores de timidilato sintasa/tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP- 30694, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshito i DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil) -5- fluorouracilo, Daiichi Seiyáku F0-152, isopropil pirrolizina, Lilly LI-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, ñorespermidina, ?CI ?SC-127716, ?CI ?SC-264880, ?CI ?SC-39661, ?CI ?SC-
612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por Shionogi 254-S, análogos de aldo- fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR- 2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clora bucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CI-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA- 2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de estramustina sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCl NSC- 264395, NCl NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmitKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol . Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente
invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMI-25067, Bristol-Myers BMI-25551, Bristol-Myers BMI-26605, Bristol-Myers BMI-27557, Bristol-Myers BMI-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C- 1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubiciña, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92- B, ditrisarrubicina B, Shionogi D0B-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, esperamicina- Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grinacamicina, herbimicina, idarrubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKlinae M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Inaternational NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-
I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi 1-25024 y zorrubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de una familia variada de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I, y agentes hormonales, seleccionados, pero sin limitación, entre el grupo constituido por a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinil, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3 , antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMI-40481, boro-10 Vestar, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI- 958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259,
compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross H0-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76C00Na, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LI-186641, NCl (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo ácidos MST-16, N- (retinoil) aminoácidos, ?isshin Flour Milling ?-021, N- actilado-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho ?CU-190, derivado de nocodazol, ?ormosang, ?CI ?SC-145813, ?CI ?SC- 361456, ?CI ?SC-604782, ?CI ?SC-95580, ocreotida, Ono O?O- 112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, paceliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido ICRT D, piroxantrona,
polihaematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmitKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecán, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucraína, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534. Como alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemannan, aclarrubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolvulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleuquina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileuquina diftitox, deslorelina, dexrazoxana, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina,
bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubiciña, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoyetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fludarabina fosfato, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-Ib, interferón gamma, natural interferón gamma-la, interferón gamma-lb, interleuquina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena desacoplado, itoguazona, mitolactol, mitoxantrona, olgra ostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, niluta ida, noscapina, nueva proteína estimuladora de eritropoyesis, octreótrido NSC 631570, oprelvequina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico,
pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosán, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal de conejo antitimocito, interferón alf -2a de polietilenglicol, porfí ero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirán, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, ti alfasina, tirotropina alfa, topotecán, tore ifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna contra lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, o ácido zoldrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , amba ustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexa inoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorecherche) , eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7 (Vical) , factor estimulante de colonia de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetán, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, MAb CA 125 (Bio ira) , MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical
Development) , MAb HER-2 y Fe (Medarex) , MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology) , MAb CEA idiópico (Trilex) , MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone) , MAb mucina-itrio epitelial polimórfico 90 (Antisoma) , marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecán, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etil etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra cáncer (Biomira) , vacuna contra melanoma (New York University) , vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna contra oncosilato de melanoma (New York Medical College) , vacuna contra lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar. Como alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias con otros agentes antineoplásicos, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasa de matriz
(MMP) , inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, SIDA, miméticos de SOD o inhibidores de ?vß3. La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de Fórmula I-III. En la familia de compuestos de Fórmula I-III también se incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula I-III pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, siendo ejemplos de los mismos ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2- hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-
fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico . Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I-III incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de Fórmula I-III. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de Fórmula I-III también puede formar sales internas. PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas
1-13, donde los sustituyentes son como se han definido para las Fórmulas I-III, anteriormente, excepto cuando se indique . Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva:
AcOH ácido acético BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo BBr3 tribromuro de boro BH3-THF complejo de borano-tetrahidrofurano BOC t-butoxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino n-BuLi n-butillitio CO monóxido de carbono C202C12 o (COCÍ) 2 cloruro de oxalilo Cs C03 carbonato de cesio CHCI3 cloroformo Et20 éter dietílico DCM, CH2C12 cloruro de metileno DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DIEA, DIPEA, base de Hunig diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida dppa difenilfosforil azida DPPP 1,3-difenilfosfino propano DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc, EA acetato de etilo EtOH etanol Et20 éter dietílico EDC, EDCI clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EtNH2 etilamina FBS suero bovino fetal
g gramo h hora HCl ácido clorhídrico HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato H2 hidrógeno H20 agua H202 peróxido de hidrógeno HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1- il- ) N, N, N' , N' - tetrametiluronio
KOH hidróxido potásico K2C03 carbonato potásico K3P04 fosfato potásico KMn04 permanganato potásico LAH hidruro de litio y aluminio LiHMDS litio bis (trimetilsilil) -amida
LiOH hidróxido de litio MgS04 sulfato de magnesio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeOH, CH3OH metanol MeNH2 metilamina NH4C1 cloruro amónico NH4OH hidróxido amónico NMP N-metilpirrolidinona NaHC03 bicarbonato sódico NaN3 azida sódica Na2SO sulfato sódico NaOH hidróxido sódico
NaH hidruro sódico Na2S04 sulfato sódico NaOt-Bu tere-butóxido sódico NaHB(OAc)3 triacetoxiborohidruro sódico N2 nitrógeno O/N durante una noche P0C13 oxicloruro de fósforo Pd/C paladio sobre carbono Pd2(dba)3 bis (dibencilidenoacetona) paladio Pd(OAC)2 acetato de paladio (II) P(t-bu)3 tri (terc-butil) fosfina PBS solución salina tamponada con fosfato PyBop Hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il-oxi- tripirrolidino-fosfonio TA temperatura ambiente S0C12 cloruro de tionilo TBTU 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' - tetrametiluronio tetrafluoroborato TBAI yoduro de tetrabutilamonio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TEA, Et3N trietilamina
Esquema 1
Pueden prepararse compuestos bicíclicos sustituidos 4
[donde Ya son aminas amidas sustituidas] mediante el procedimiento indicado en el Esquema 1. La amina 2 [donde X es O] se acopla con un derivado de quinolina 1 [donde LG es halo y similares] tal como en presencia de KOH y Cu, en un disolvente tal como CH2C12 seco a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 70 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 100°C, formando el compuesto enlazado 3. Tal calentamiento se realiza preferiblemente con microondas. La amina 3 puede someterse a aminación reductora con aldehidos, tal como en presencia de NaBH(OAc)3, en un disolvente tal como CH2C12 seco a una
temperatura de aproximadamente la TA, formando las amidas 4 de la presente invención. Como alternativa, la amina 3 puede acoplarse con compuestos que tienen un resto acilo, tal como cloruros de ácido y ácidos carboxílicos, tal como en presencia de PyBOP y una base tal como K2C03, formando las amidas 4 de la presente invención. Esquema 2
Como alternativa, las aminas 3 pueden prepararse por aminación de un derivado de bromo 5 por ejemplo un derivado de halo más preferiblemente un derivado de bromo tal como en presencia de Pd y una base fuerte, por ejemplo LiHMDS. Preferiblemente, se usa Pd2(dba)3 en presencia de P(t-Bu)3. Preferiblemente, la reacción se mantiene aproximadamente a TA. Esquema 3
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C02- 6 pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. Un
éster de ácido carboxílico sustituido 6 se trata con una base fuerte, tal como NaH, preferiblemente en un disolvente tal como DMF, formando el anión. Preferiblemente la temperatura de reacción es de aproximadamente la TA. Los compuestos heteroarilo sustituidos que contienen nitrógeno 1, tales como quinazolinas o quinolinas sustituidas, se acoplan con el anión, formando los compuestos de la presente invención 7. La temperatura de reacción está por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 60°C.
Esquema 4
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C(=0)NH- 10 pueden prepararse como se describe en el
Esquema 4. Un ácido carboxílico sustituido 8 puede acoplarse con una amina en química de acoplamiento convencional, tal como con EDC en presencia de un disolvente como DMF, formando las amidas 9. La temperatura de reacción se mantiene preferiblemente a aproximadamente
TA. El acoplamiento de las amidas 9 con compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como quinolinas y quinazolinas 1, mediante el procedimiento descrito anteriormente en el Esquema 1 proporciona compuestos de la presente invención 10 [donde Y es - C(=?)NH-] .
Esquema 5
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C(=0)NH- 10 pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. Una amina sustituida 11 puede acoplarse con un compuesto de carbonilo activo (Y"-R) como se describe en el Esquema 1 , formando las amidas 12. El acoplamiento de las amidas 12 con compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como quinolinas y quinazolinas 1 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 4, proporciona compuestos de la presente invención 10 [donde Y es -NHC(=0) -] .
Esquema 6
Pueden proporcionarse intermedios de bromonaftilo 14 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 6. Una mezcla de la quinolina sustituida 1 [donde LG es cloro] , el compuesto 6-bromo 13 y DMAP, en un disolvente tal como tolueno, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 100°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 180°C, forma los intermedios 14. Esquema 7
R**tt*TH + H-Y-'-R R^A^R 15 16 17 Pueden prepararse compuestos bicíclicos sustituidos mediante el procedimiento indicado en el Esquema 7. El acoplamiento de los compuestos bicíclicos (donde R no es H)
16 con los intermedios 15 (donde Y' es una porción de Y, tal como NH, C(=0), etc.) proporciona los compuestos 17. Esquema 8
Las ureas de la presente invención 18 se preparan mediante el procedimiento indicado en el Esquema 8. Las aminas 11 se tratan con isocianatos, preferiblemente un exceso de isocianato, en presencia de una base, preferiblemente un exceso de base, en un disolvente tal como DMF, formando las
ureas 18. Preferiblemente, la temperatura de reacción se mantiene a aproximadamente la TA. Esquema 9
Acoplamiento , n A-COH Br-A-CH (OH) R de Grignard 21
19 deshidroxilación
-A-Br
24
Los compuestos bicíclicos sustituidos 24 [donde Y es una amida] pueden prepararse mediante el procedimiento indicado en el Esquema 9. Se preparan compuestos 6-bromo-2- hidroximetilo 21 tal como por acoplamiento de 6- carbaldehídos 20 y compuestos activados que contienen R1 19, tales como compuestos sustituidos con fenilsulfinilo. Preferiblemente, el acoplamiento se realiza en presencia de un reactivo de Grignard, tal como bromuro de fenilmagnesio, en un disolvente prótico apropiado tal como .THF. La temperatura se mantiene preferiblemente a aproximadamente TA. Preferiblemente, el reactivo de Grignard se añade primero al compuesto que contiene R1 19 antes de la adición del carbaldehído 20. El compuesto hidroximetilo resultante 21 se deshidroxila, tal como en presencia de Zn y ácido fórmico. La deshidroxilación se realiza preferiblemente a una temperatura por encima de la TA, más preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, y aún preferiblemente a
aproximadamente la temperatura de reflujo. El compuesto 6-bro onaftilo resultante 22 se amina de manera similar a la descrita en el Esquema 2, formando la naftilamina 23 y posteriormente se forman las amidas 24 de manera similar a la descrita en el Esquema 1. Esquema 10
Los compuestos activados que contienen R1 19 pueden prepararse tal como mediante el procedimiento identificado en el Esquema 10. Los compuestos halosustituidos 25 se deshidrogenan, tal como con una base acuosa, por ejemplo KOH, y después se tratan con un compuesto tiol, tal como tiofenol, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de 75°C, más preferiblemente a aproximadamente 100°C. El compuesto tio 26 se oxida, tal como con mCPBA, a una temperatura por debajo de la TA, preferiblemente por debajo de -23 °C, más preferiblemente a aproximadamente -78°C, formando los compuestos sulfinilo 19. Esquema 11 reactivo de einreb Br-A-CO,H »- Br-A-C0N(CH,)0CH, " Br-A-COH ¿ DIBAL 20 21 28 Se preparan 6-bromonaftil-2-carbaldehídos 20 a partir del ácido carboxílico 27 por reducción del intermedio amida
28. La amida 28 se forma por acoplamiento de tipo péptido, tal como en presencia de EDC, HOBt y base, de una hidroxilamina sustituida, a una temperatura preferiblemente
a aproximadamente TA. La reducción de la amida 28, tal como con DIBAL, en un disolvente tal como THF, a una temperatura entre -78°C y TA, preferiblemente a aproximadamente TA, proporciona el 6-bromonaftaleno-2-carbaldehído deseado 20.
Pueden prepararse otros benzotiazoles y benzoxazoles mediante procedimientos descritos en al bibliografía (por ejemplo, J. Heterocycl . Chem., 17 (4): 817 (1980);
Tetrahedron, 42 (20): 5739 (1986); y Chem. Pharm. Bull., 43
(10) : 1614 (1995) ) . Esquema 12
Como alternativa, los compuestos (en los que A son indazoles) pueden prepararse como se describe en el Esquema 12. Una solución de 6-fluoro-4-hidroxi benzonitrilo se hace reaccionar con una hidrazina, tal como metil hidrazina a
una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C y más preferiblemente a aproximadamente 80°C, proporcionando el 1H-indazol-6-ol 30. El alcohol 30 se acopla con las quinolinas o quinazolinas apropiadamente sustituidas (donde LG es halo y similares) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, formando los éteres 31. La temperatura de reacción está por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 100°C. Pueden prepararse otros compuestos de la invención 32 sustituyendo la amina 31 usando química tal como aminación reductora de aldehidos tal como usando NaBH(OAc)3 a una temperatura de aproximadamente TA. Como alternativa, puede usarse una solución/suspensión de Pddba3, 2- (diciclohexilfosfino) -2' -4' -6' -tri-i-propil- 1,1' -bifenilo, una base tal como tere-butóxido sódico, la 1H-indazol-3-amina 31 y un compuesto halo, tal como un haluro de arilo, en un disolvente tal como tolueno para formar las aminas sustituidas 32. La temperatura de reacción está por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 100°C. Como alternativa, una solución de 1H-indazol-3-amina
31 en un disolvente tal como piridina, se trata con un cloruro de ácido sustituido tal como cloruro de p-anisoílo, formando las amidas sustituidas 32. La reacción se mantiene preferiblemente a una temperatura de aproximadamente la TA.
Como alternativa, una solución de 1H-indazol-3-amina en un disolvente tal como benceno se trata con un isocianato sustituido, formando las ureas sustituidas 32.
La reacción se mantiene preferiblemente a una temperatura de aproximadamente la TA. Esquema 13
33 34
NaOMe,
Las dimetoxi-quinolinas 35 pueden prepararse a partir de los compuestos nitro correspondientes 33 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 13. La reducción del compuesto nitro 33 en la amina 34, tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd, por ejemplo Pd/C, seguido de tratamiento con una base y dimetil éter, proporciona las quinolinas deseadas 35. Pueden prepararse diversas quinolinas y quinazolinas sustituidas mediante los procedimientos descritos en el documento 98/13350.
Los compuestos de partida definidos en los Esquemas 1-13 también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sal y la reacción en forma de sal sea posible. Si se desea, un compuesto de Fórmula I puede convertirse en otro compuesto de Fórmula I, por ejemplo un N-óxido del mismo; un compuesto de Fórmula I puede convertirse en una sal; una sal de un compuesto de Fórmula I puede convertirse en el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de Fórmula I puede separarse en los isómeros individuales . Los N-óxidos pueden obtenerse de manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con H202, oxona, o un perácido, por ejemplo mCPBA, en un disolvente inerte, por ejemplo CH2C12, o una mezcla de agua y un alcohol tal como MeOH o EtOH, a una temperatura entre aproximadamente -10-35°C, tal como aproximadamente 0°C -TA. Si se protegen o es necesario proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto, en un compuesto de Fórmula I o en la preparación de compuestos de Fórmula I, porgue no deberían tomar parte en la reacción, éstos son los grupos que se usan normalmente en la síntesis de compuestos péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar presentes en precursores y deberían proteger los grupos funcionales implicados frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es característico de los grupos protectores que les hace así mismos fáciles, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, de retirar, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y a continuación en este documento. La protección de dichos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores por sí mismos y sus reacciones de retirada se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en
T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",
Wiley, Nueva York (1981), en "The Peptides", Volumen 3, E.
Gross y J. Meienhofer editors, Academic Press, Londres y Nueva York (1981) , en "Methoden der organischen Chemie"
(Methods of Organic Chemistry), Houben Weilo, 4a edición,
Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.- D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine"
(Amino Acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim,
Deerfield Beach, y Basel (1982) , y en Jochen Leh ann,
"Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate"
(Chemistry of carbohidratos: monosaccharides and derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) . En las etapas de procedimiento adicionales, realizadas según se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberían tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o pueden protegerse por ejemplo con uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente como "grupos protectores" . Después, los grupos protectores se retiran total o parcialmente de acuerdo con uno de los procedimientos descritos en este documento. Las sales de un compuesto de Fórmula I con un grupo formador de sal pueden prepararse de manera conocida per se . Las sales de adición de ácidos de los compuestos de Fórmula I pueden obtenerse de esta manera por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de Fórmula I) también puede convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto puede realizarse por calentamiento hasta un material fundido, o por ejemplo por calentamiento en forma de un sólido a alto vacío y a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por cada molécula de un compuesto de Fórmula I.
Normalmente, las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo por tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico. Todas las etapas de procedimiento descritas en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente anteriormente, en ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales como los que son inertes a los reactivos usados y capaces de disolver a éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferiblemente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C, a TA, de aproximadamente -20 a aproximadamente 40°C o en el punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, según sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en atmósfera de argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida e intermedios, si éstos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de dichos compuestos, con la condición de que la no se perjudique por ello. En ciertos casos, típicamente en procedimientos de hidrogenación, es posible conseguir reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más sencilla de isómeros individuales . Los disolventes que pueden seleccionarse como adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, esteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, Et0, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH,
EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2C12, amidas de ácidos, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílieos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción del procedimiento. Tales mezclas de
disolventes también pueden usarse en el procedimiento, por ejemplo en cromatografía. La invención también se refiere a aquellas formas de los procedimientos en las que se parte de un compuesto que puede obtenerse en cualquier etapa en forma de un intermedio y que realiza las etapas que faltan, o rompe el procedimiento en cualquier etapa, o forma un material de partida en las condiciones de reacción, o usa dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos que se han descrito anteriormente como preferidos. Los compuestos de Fórmula I, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente usado para la cristalización (presentes en forma de solvatos) . Los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como los procedimientos para la preparación de los mismos, también son objeto de esta invención. En la realización preferida, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se eligen para que puedan obtenerse los compuestos preferidos. Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles en el mercado, o pueden sintetizarse por
analogía con o de acuerdo con procedimientos que se conocen en la técnica. En la preparación de materiales de partida, deberían protegerse los grupos funcionales existentes que no van a participar en la reacción, si es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su retirada se han descrito anteriormente o en los ejemplos. Todos los materiales de partida restantes se conocen, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos o pueden obtenerse en el mercado; en particular, pueden prepararse usando procedimientos que se describen en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral seleccionada
óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se hidrolizan para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse de igual forma usando materiales de partida ópticamente activos . Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden tomar la forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros unitarios, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación:
La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en este documento.
Los compuestos también pueden existir en formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- o E- o Z- . Todas estas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en este documento se incluyen expresamente en la presente invención. Los sustituyentes sobre restos del anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden unirse a átomos específicos, mediante los cuales pretenden fijarse al átomo, o pueden representarse no unidos a un átomo específico, mediante el cual pretenden unirse a cualquier átomo disponible que no esté sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos. Tales sistemas de anillos heterocíclicos pueden unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del sistema de anillos. Como alternativa, un compuesto de cualquiera de las fórmulas representadas en este documento puede sintetizarse de acuerdo con cualquiera de los procedimientos indicados en este documento. En los procedimientos indicados en este documento, las etapas pueden realizarse en orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, de etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario.
os procedimientos pueden comprender además el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03 y similares) , catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los intermedios pueden aislarse o realizarse in situ, con o sin purificación. Los procedimientos de purificación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquidas o de gas y similares) , extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares . Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción. Como puede apreciarse por los especialistas en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista extensa de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados de esta memoria descriptiva. Otros procedimientos serán evidentes para los especialistas en la técnica. Además, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en este documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos que se describen en R. Larock, "Comprehensive
Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Synthesis", John Wiley y Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, "Handbook of Heterociclic Chemistry", 2a edición (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlín Heidelberg (1984) ; J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- y Borohidrides en Organic Synthesis", 2a edición, Wiley-VCH, (1997) ; y L. Paquette, editor, "Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley y Sons (1995) . Los compuestos de esta invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado
(por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Estas descripciones detalladas están dentro del alcance, y sirven como ejemplificación, de los
Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden ser una restricción del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros tales como
DMF, THF, CH2C12 y tolueno se obtuvieron de la Compañía Aldrich Chemical.
Ejemplo (2-Clorobencil) - [6- 1 (6 ,7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi)
benzotiazol-2-il- a ina
(a) 6- (6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2- ilamina. A un vial para microondas se le añadieron 4-cloro- 6,7-dimetoxi-quinolina preparada mediante el procedimiento de Miwa, y col., (documento WO 03/33472) (0,300 g, 1,3 mmol), 2-amino-benzotiazol-6-ol (0,334 g, 2,0 mmol) y granulos de KOH (0,140 g, 2,6 mmol), seguido de 4% en peso de polvo de Cu en 3 ml de CH2C12 seco. El vial cerrado herméticamente se sometió a microondas durante 10 min a 100°C y 60 W. (Powermax, CEM) . La mezcla se diluyó con CH2C12 y se transfirió a un embudo de decantación. Se añadió NaOH (40 ml) y la fase orgánica se extrajo con 3 x extrajo con 3 x CH2C12. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto bruto se purificó por cristalización en CH2C12 al 10%/Hexanos, dando el compuesto del título en forma de un polvo púrpura claro. EM (IEN de
ion pos.) m/z: 354 (M+H). Masa Exacta Cale, para C18H15N303S: 353,08. (b) (2-Cloro-bencil) - [6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il-amina. A una mezcla de 6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-ilamina (0,100 g, 0,28 mmol, Etapa a) en CH2C12 seco se le añadió 2-cloro-benzaldehído (1,5 ml, 0,4 mmol) . La mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (0,200 g, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la TA en una atmósfera inerte. La mezcla se inactivo con agua, se diluyó con CH2C12 y se vertió en un embudo de decantación. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) , dando el producto en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN ion pos.) m/z: 479 (M+H). Masa Exacta Cale, para C25H20ClN3O3S : 477,09.
-
benzotiazol- 2-il] -amida del ácido 4- metoxi- tiofeno-3- carboxxlico
A una mezcla de 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-ilamina (0,100 g, 0,28 mmol (Ejemplo 1, Etapa a) en CH2C12 seco se le añadieron ácido 4-metoxi-tiofeno-3-carboxílico (0,063 g, 0,3 mmol), PyBOP (0,437 g, 1,2 mmol) y K2C03 (0,116 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a la TA durante una noche en una atmósfera inerte. La mezcla se inactivo con agua, se diluyó con CH2C12 y se transfirió a un embudo de decantación. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Me0H/CH2Cl2) , dando el producto en forma de un sólido de color herrumbre. EM (IEN ion pos.) m/z: 494 (M+H). Masa Exacta Cale, para C24H?9N305S2 : 493,08.
2-Metoxi -N- [6- (6-metoxi- quinolin-4-
iloxi) - benzotiazol-2- il] -benzamida
(a) Preparación de 6- (6-Metoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-ilamina. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1, Etapa a, con 4-cloro-6-metoxi- quinolina preparada mediante el procedimiento de Krogstad y col. (J. Med. Chem., 41: 4918-4926 (1998)).
(b) Preparación de 2-Metoxi-JST- [6- (6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -benzamida. El compuesto del título se preparó a partir de 6- (6-metoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-ilamina de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 2.
Los siguientes se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 ó 2.
C26H24N404S 520,12 521
N-(6-((7-((2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1,3-benzotiazol-2-il) -2-tiofenocarboxamida C26H24?404S 520,12 521
N-(6-((7-((2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1,3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida
104 C29H2aN405S 576,15 577
N- (6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3 - (4- morfolinil) propil) oxi) - 4-quinolinil) oxi) -1,3- benzotiazol~2-il) -3- tiofenocarboxamida
Ej. (3-Metoxi-fenil) -amida del ácido 5-(6,7-105 dimetoxi-quinolin-4- iloxi) -lff-indol-2- carboxílico
(a) Éster etílico del ácido 5- (6,7-dimetoxi-quinolin- 4-iloxi) -12?-indol-2-carboxílico. Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0,4 g, 1,8 mmol), éster etílico del ácido 5-hidroxi- 1H- indol-2-carboxílico (0,37 g, 1,8 mmol, Biosynth AG) y DMAP (0,22 g, 1,8 mmol , Aldrich) en tolueno (en un
tubo para microondas) se calentó en un microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a la TA y se diluyó con 30 ml de EtOAc. La solución se lavó dos veces con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc del 50% al 100% en hexanos) , proporcionando una espuma blanca en forma del compuesto deseado. EM (IEN ion pos.) m/z: 393 (M+H). Masa Exacta Cale, para C22H20N2O5: 392,40. (b) Ácido 5- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -12?-indol-2-carboxílico. A una solución de éster etílico del ácido 5- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -l_?-indol-2-carboxílico (0,2 g, 0,51 mmol, de la etapa a) en 1:1 de THF/MeOH (4 ml) se le añadieron 1,53 ml de NaOH 1 N. La reacción se agitó a la TA durante 16 h y después se concentró al vacío. La solución restante se acidificó con HCl al 10% a pH ~5. El precipitado blanco se recogió y se secó al vacío, produciendo un sólido blanco en forma del ácido deseado. EM (IEN ion pos.) m/z: 365 (M+H) . Masa Exacta Cale, para C20H16N2?5: 364,35. (c) (3 -Metoxi-fenil) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -lH-indol-2-carboxílico. A una solución de ácido 5- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -1H-indol-2-carboxílico (0,1 g, 0,27 punol, de la etapa b) , 3-metoxi-fenilamina (68 mg, 0,55 mmol) y DIEA (0,1 ml, 0,55 mmol) en 3 ml de DMF se le añadió PyBOP
(0,29, 0,55 mmol, Aldrich) a la TA. La reacción se agitó a la TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con 50 ml de EtOAc y la solución resultante se lavó con 30 ml de NaHC03 sat. seguido de 30 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc del 50% al 100%/hexano) , produciendo un sólido blanquecino en forma del producto deseado. EM (IEN ion pos.) m/z: 470 (M+H). Masa Exacta Cale, para C27H23N305: 469,49.
Ejemplo Ciclopropilmetil-amida del 106 ácido 5- (6 ,7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) -líT-indol-2-
carboxílico
A una solución del ácido 5- (6, 7-dimetoxi-quinolin- - iloxi) -lH-indol-2-carboxílico (1,2 g, 3,3 mmol, Ejemplo 105, Etapa b) y pentafluorofenol (1,21 g, 6,6 mmol, Aldrich) en 25 ml de EtOAc se le añadió EDC (1,36 g, 6,6 mmol, Aldrich) a TA. La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con 25 ml de EtOAc y se filtró para retirar el sólido blanco. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un aceite amarillo claro. Este éster se usó sin purificación adicional.
A una solución de pentafluorofenil éster del ácido 5- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -lfí-indol-2-carboxílico (0,5 g, anterior) en 5 ml de THF se le añadió ciclopropilmetilamina (0,175 g, 2,46 mmol, Aldrich) y la solución resultante se agitó a TA durante 8 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de NaHC03 sat. seguido de 20 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc del 30% al 100%/hexano) , proporcionando sólido blanco en forma del producto deseado. EM (IEN ion pos.) m/z: 418 (M+H) . Masa
Exacta Cale, para C24H23N304: 417,46. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 105.
Ejemp Estructura y Nombre Formula PM M+H lo N° Mol 107 C26H2?N304 439 , 46 440
Fenilamida del ácido 5- (6,7- dimetoxi-quinolin- -iloxi) - 1H- indol-2-carboxílico 108 C27H 3N3?5 469,49 470
(2-Metoxi-fenil) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) - 1H-indol-2• carboxílico 109 C26H20ClN3O 473 , 91 474
(2-Cloro-fenil) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) -lH-indol-2- carboxílico
110 C26H20ClN3O 473 , 91 474
(4 -Clorof enil) amida del ácido 5- ( 6 , 7-dimetoxi-quinolin-4- iloxi) -1H- indol -2 -carboxílico 111 C27H23 3?5 469,49 470
(4-Metoxi-fenil) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) -lH-indol-2- carboxílico 112 C26H22N40s 470,48 471
(6-Metoxi-piridin-3-il) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) - 1H-indol-2- carboxílico
113 C26H2oFN304 457,45 458
(3-Fluoro-fenil) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) -1H-indol-2- carboxílico 114 C5H Q 40 440,45 441
Piridin-2-ilamida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4- iloxi) -lH-indol-2-carboxílico 115 C23H18N404S 446,48 447
Tiazol-2-ilamida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4- iloxi) -1H-indol-2-carboxílico
116 C2-3H19N5O4 429,43 430
(lH-Pirazol-3-il) -amida del ácido 5- (6, 7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) -lH-indol-2- carboxílico
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 106.
118 C25H25N304 431 , 48 432
Ciclopentilamida del ácido 5- (6 , 7-dimetoxi-quinolin-4- iloxi) -1 H-indol-2- carboxílico 119 C25H26N?4 446,50 447
[5- (6, 7-Dimetoxi-quinolin- 4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (4- metil-piperazin-1-il) - metanona
Ejemplo 6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4- 120 quinolinil) oxi) -1-metil- 1H-indazol-3 -amina
Etapa (a) Preparación de 3-amino-l-metil-lJT-indazol-6-ol Se agitó una solución de 6-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (Aldrich, 10,1 g, 73,9 mmol) en metilhidrazina (Aldrich, 20,0 ml, 379 mmol) a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la porción volátil se retiró al vacío. El residuo se trituró con DCM y MeOH. El
compuesto del título se obtuvo por filtración en forma de un sólido blanquecino. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(DCM/MeOH: de 100/0 a 95/5) , dando una cantidad adicional del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa (b) Preparación de 6- ( (6,7 -bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -l-metil-lJ-T-indazol-3-amina Se agitaron 4-Cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (2,60 g, 11,7 mmol), 3-amino-l-metil-lH-indazol-6-ol (Etapa a, 2,72 g, 16,7 mmol) y carbonato de cesio (Aldrich, 16,3 g, 50,1 mmol) en DMSO (16,7 ml, Aldrich) a 100°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-100% de una solución 90:10:1 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH) como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 351,1 (M+l) . Masa Cale, para C19H18N403 : 350,38.
Ejemplo 6- ( (6, -bis (Metoxi) -4- !21 quinolinil) oxi) -N-etil- l-metil-líZ-indazol-3 -
amina
A una solución agitada de 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-1H-indazol-3-amina (Ejemplo 120, 140 mg, 0,40 mmol) en DCM seco (Aldrich, 4,0 ml) a TA se le
añadió acetaldehído (Aldrich, 21,1 mg, 0,48 mmol) seguido de NaHB(0Ac)3 (Aldrich, 102 mg, 0,48 mmol). Después de agitar durante 4 h a TA, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/acetona: de 100/0 a 60/40) proporcionó el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z : 379,3 (M+l) . Masa Cale, para C2?H22N403: 378,43. El siguiente compuesto también se aisló a partir de la mezcla de reacción:
Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al procedimiento indicado anteriormente:
Ejemplo 128 6-((6,7-J->is(Metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- etil -N- fenil- 1H- indazol-3-amina
Una solución/suspensión de Pd2dba3 (9,30 mg, 0,01 mmol) , 2- (diciclohexilfosfino) -2' -4' -6' -tri-i-propil-l, l' - bifenilo (19,5 mg, 0,04 itimol) , tere-butóxido sódico (46,0 mg, 0,48 mmol), 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-
metil-1H-indazol-3-amina (Ejemplo 120, 119 mg, 0,34 mmol) y bromobenceno (53,4 mg, 0,34 mmol) en tolueno (1 ml) se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(DCM/acetona: de 100/0 a 70/30) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 427,3 (M+l) . Masa Cale, para C25H22N403: 426,47. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al procedimiento indicado anteriormente:
(metiloxi)benzamida
A una solución de 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil)oxi)-l-metil-lH-indazol-3-amina (Ejemplo 120, 119 mg, 0,34 mmol) en piridina (1 ml) se le añadió cloruro de p-anisoílo (116 mg, 0,68 mmol). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. La trituración con MeOH y la filtración proporcionaron el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 485,1 (M+l) . Masa Cale, para C25H22N403: 484,51. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al Ejemplo 132 y se aislaron después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice y/o cristalización:
Ejemplo ( (6,7 -bis(metoxi) -4- 142 linil) oxi) -1-metil- ol-3-il) -N' - (4-
metilfenil) urea A una solución de 6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -l-metil-lH-indazol-3-amina (Ejemplo 120, 115 mg, 0,33 mmol) en benceno (1 ml) se le añadió isocianato p-tolilo (87,6 mg, 0,66 mmol). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. La trituración con MeOH/EtOAc (l/l) y la filtración proporcionaron el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 484,0 (M+l) . Masa Cale, para C27H25N504: 483,53. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar al Ejemplo 142 y se aislaron después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice y/o cristalización:
Ejemplo 5-<6'7- 146 oxiquinolin-4- ) benzofuran-2-
xílico Etapa (a) Preparación de ácido 5-hidroxibenzofuran-2- carboxxlico Una mezcla de clorhidrato de piridina (15,1 g, 130 mmol) y ácido 5-hidroxibenzofuran-2-carboxílico se calentó a 150°C durante 24 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua. La fase acuosa se acidificó hasta pH = 1 usando HCl acuoso 6 M y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título. Etapa (b) Preparación de ácido 5- (6,7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) benzofuran-2-carboxílico A una solución agitada de ácido 5-hidroxibenzofuran-2- carboxílico (Etapa a, 2,00 g, 11,23 mmol) en DMSO (23 ml) a TA se le añadió carbonato de cesio (11,0 g, 33,7 mmol). La
reacción se agitó durante 10 min seguido de la adición de 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (preparada mediante el procedimiento descrito en el documento WO 03/33472) (1,75 g, 7,86 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua. La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico hasta pH = 5, se filtró y el sólido se suspendió en EtOAc. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico. Después de la acidificación de la capa acuosa, el compuesto del título se aisló por filtración y se secó a alto vacío. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo Ejemplo 146:
Nc Estructura y Nombre Formula Masa M+H
147 C26H19F?2?5 458,44 459,0
- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -N- (3- f luorof enil) benzofuran- 2- carboxamida 148 C27H22?2?6 470,78 471,1
- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -N- (3- metoxifenil) benzofuran-2- carboxamida 149 C26H19F?2Os 458,44 459,0
- (6,7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -N- (4- fluorofenil) benzofuran-2- carboxamida
E j emplo 6- ( (6,7 -bis(Metoxi) - 151 4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1-
benzofuran-3- carboxamida
Etapa (a) Preparación de 6-metoxibenzofuran-3 (2ff) -ona. Se disolvió 6-hidroxibenzofuran-3 (2H) -ona (6 g, 40,0 mmol) en DMF (80 ml) y después se añadieron carbonato potásico (6,07 g, 43,97 mmol) y yoduro de metilo (4,12 ml, 65,95 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El aceite restante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x) . Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El sólido naranja-rojo restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:4 de EtOAc/hexano) , proporcionando 6-metoxibenzofuran-
3 (2H) -ona en forma de un sólido cristalino amarillo brillante. EM (IEN, ion pos . ) m/z: 165,1 (M+l) . Etapa (b) Preparación de trifluorometanosulfonato de 6-metoxibenzof ran-3-ilo. Se disolvió 6-metoxibenzofuran-3 (2H) -ona (5,6 g, 34,15 mmol) en diclorometano (100 ml) y después se enfrió a -65°C. Se añadió gota a gota N, N-diisopropiletilamina (6,84 ml, 39,27 mmol) mediante una jeringa, seguido de la adición de anhídrido trifluorometano sulfónico (6,88 ml, 40,97 mmol) . La mezcla se calentó lentamente de -65°C a 0°C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El líquido naranja-pardo restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano) , proporcionando trifluorometanosulfonato de 6-metoxibenzofuran-3-ilo en forma de un líquido naranja claro. EM (IE?, ion pos . ) m/z: 296,9 (M+l). Etapa (c) Preparación de 6-metoxibenzofuran-3-carboxilato de metilo. Se añadió trifluorometanosulfonato de 6- metoxibenzofuran-3-ilo (500 mg, 1,69 mmol) a un recipiente de reacción a alta presión de acero inoxidable y después se disolvió en N, N-dimetilformamida (6,5 ml) . Se burbujeó gas monóxido de carbono a través de la solución durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,3- bis(difenilfosfino) propano (21 mg, 0,051 mmol), metanol (1,8 ml) , trietilamina (342 mg, 3,38 mmol) y acetato de
paladio (11 mg, 0,051 mmol), mientras que se continuó burbujeando gas monóxido de carbono a través de la mezcla.
El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se cargó sobre monóxido de carbono (206,842 kPa (30 psi)). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4,5 horas. La mezcla se concentró al vacío. La mezcla naranja restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano) , produciendo 6-metoxibenzofuran-3- carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 207,1 (M+l). Etapa (d) Preparación de 6-hidroxibenzofuran~3-carboxilato de metilo. Se disolvió 6-metoxibenzofuran-3-carboxilato de metilo
(498 mg, 2,42 mmol) en diclorometano (100 ml) y después se enfrió a -10°C. Se añadió lentamente una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (9,67 ml, 9,67 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción de color púrpura se calentó a TA durante 3 h y después la agitación se continuó a TA durante 4 h más. La mezcla se inactivo lentamente con ácido clorhídrico acuoso 1 N hasta que se volvió incolora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2 x) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El sólido naranja-pardo restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:4 de EtOAc/hexano) , proporcionando 6- hidroxibenzofuran-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN, neg. ion) m/z: 191,1 (M-l) .
Etapa (e) Preparación de 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)benzofuran-3-carboxilato de metilo. Se disolvió 6-hidroxibenzofuran-3-carboxilato de metilo (312 mg, 1,62 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 ml) y después se añadieron 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (451 mg, 2,02 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2' ,4' , 6' -triisopropil-l,l'-bifenilo (77 mg, 0,162 mmol), acetato de paladio (36 mg, 0,162 mmol) y fosfato potásico (687 mg, 3,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante una noche. A la mezcla se le añadió más acetato de paladio (36 mg, 0,162 mmol) y el calentamiento se continuó a 100°C durante 4 h. A la mezcla se le añadieron más 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina
(181 mg, 0,812 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) -2' ,4' , 6' - triisopropil-1, 1' -bifenilo (77 mg, 0,162 mmol) y el calentamiento se continuó a 100°C durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El aceite naranja restante se redisolvió en tolueno (5 ml) y DMF (1 ml) y después se añadieron 4-cloro-6,7- dimetoxiquinolina (225 mg, 1,01 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2' ,4' ,6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo
(38 mg, 0,080 mmol), acetato de paladio (18 mg, 0,080 mol) y fosfato potásico (343 mg, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante una noche y se concentró al vacío. El aceite naranja-negro restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol del 1% al 2% en diclorometano), proporcionando 6- (6,7- dimetoxiquinolin-4-iloxi)benzofuran-3-carboxilato de metilo
en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 380,1 (M+l) . Etapa (f) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)benzofuran-3-carboxílico. Se disolvió 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) benzofuran-3-carboxilato de metilo (102 mg, 0,269 mmol) en dioxano (1,6 ml) y agua (0,5 ml) y después se añadió hidróxido sódico acuoso 2 N (141 µl) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 N
(282 µl) y el precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó a alto vacío, dando ácido 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) benzofuran-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo claro (65 mg) . EM (IEN, ion pos.) m/z: 366,1 (M+l) . Etapa (g) Preparación de N- (4-clorofenil) -6- (6,7- dimetoxiquinolin-4-iloxi) benzofuran-3-carboxamid . A un tubo de reacción se le añadieron ácido 6- (6, 7- dimetoxiquinolin-4-iloxi)benzofuran-3-carboxílico (31 mg, 0,085 mmol) y tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1- il) -1,1,3,3-tetrametiluronio (41 mg, 0,127 mmol) y después se disolvieron en DMF (0,6 ml) . A la mezcla de reacción se le añadió 4-cloroanilina (13 mg, 0,102 mmol), seguido de N, N-diisopropiletilamina (22 mg, 0,17 mmol) y la agitación se continuó durante 2 días. La mezcla se concentró al vacío. El aceite naranja restante se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (metanol al del 1% al 2% en diclorometano), proporcionando N- (4-clorofenil) -6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)benzofuran-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo (5 mg) . EM (IE?, ion pos.) m/z: 475,1
(M+l). Masa Cale, para C26H19C1?205 : 474,89. Ejemplo 6- ( (6,7-bis(Metoxi) - 152 4-quinolinil) oxi) -N- (3-metilfenil) -1- benzofuran-3-
carboxamida
Preparado como se ha descrito anteriormente en el ej emplo 151. EM (IE?, ion pos . ) m/z: 455 , 1 (M+l) . Masa Cale , para C27H22?205 : 454 , 48 .
Tabla 1
?e R1 153. piridin-4-ilo 154. 4-pirimidinilo 155. quinazolin-4-ilo 156. 6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilo
Tabla 2
N°
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Formulas I-III varían con el cambio estructural, en general, la actividad que poseen los compuestos de Formulas I-III pueden demostrarse in vivo.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta
invención pueden confirmarse mediante una diversidad de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se muestran a continuación se han realizado con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de c-Met quinasa a dosis menores de 20 µM. ENSAYO BIOLÓGICO A continuación se demuestra la eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con VEGFR y/o GF. Ensayo de receptor de c-Met Clonación, expresión y purificación del dominio quinasa de c-Met Se genera un producto de PCR que incluye los restos 1058-1356 de c-Met (dominio quinasa de c-Met) a partir del ADNc QuickClone™ de hígado humano (Invitrogen) usando el cebador directo 5 ' -ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA- 3' (SEC ID N° 1) y el cebador inverso 5'~ ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEC ID N° 2) . El producto PCR se clona en el vector de expresión pFastBacl modificado (que lleva el gen para glutatión S-transferasa de S. japonicum inmediatamente corriente arriba del sitio de clonación múltiple) usando técnicas convencionales de biología molecular. El gen del dominio de fusión quinasa
GST-c-Met (GST-Met) se transpone en ADN de baculovirus de longitud completa usando el sistema BacToBac™
(Invitrogen) . Las células High5 se infectan con el
baculovirus recombinante durante 72 horas a 27°C. Las células infectadas se recogen por centrifugación y el sedimento se almacena a -80°C. El sedimento se resuspende en tampón A (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10% (p/v) , cóctel inhibidor de proteasa al 0,5% (v/v) (Sigma P8340) ) , se agita a 4°C hasta homogeneidad, y las células se interrumpen por microfluidización (Microfluidics) a 10.000 psi (68.947,57 kPa) . El lisado resultante se centrifuga a 5.000 x g durante 90 minutos a 4°C, el sobrenadante se adsorbe en 10 ml de glutatión sefarosa™ 4B (Amersham) por el procedimiento de lotes. La suspensión se agita suavemente durante una noche a 4°C. La resina glutatión se recoge por centrifugación y se lava 3 veces con 40 ml de tampón A mediante el procedimiento de lotes . La resina se lava 3 veces con tampón B (tampón A ajustado a NaCl 0,1 M, menos inhibidores de proteasa) . La proteína se eluye con tampón B que contiene glutatión reducido 25 mM. Las fracciones eluidas se analizan por SDS-PAGE y se concentran a < 10 ml (-10 mg/ml de proteína total) . La proteína concentrada se separa por cromatografía de exclusión por tamaños Superdex™ 200 (Amersham) en tampón C (Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 0,1 M, 2-mercaptoetanol 10 M, glicerol al 10%) . Las fracciones se analizan por SDS-PAGE y las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran a ~1 mg/ml. La proteína se dispensa en alícuotas y se almacena a -80°C.
Purificación alternativa de GST-cMET humano a partir de células de Baculovirus Las células de baculovirus se rompen en 5x (volumen/peso) de tampón de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% más Inhibidores de Proteasa Completos (Roche (N° 10019600) , 1 comprimido por 50 ml de tampón) . La suspensión celular Usada se centrifuga a 100.000 x g (29.300 rpm) en un rotor Ti45 de ultracentrífuga Beckman durante 1 h. El sobrenadante se incuba con 10 ml de Glutatión Sefarosa 4B de Amersham Biosciences (N° 27-4574-01) . La incubación se realiza durante una noche a una temperatura fría
(aproximadamente 8°C) . La resina y el sobrenadante se vierten en una columna desechable de tamaño apropiado y se recogió el flujo a través del sobrenadante. La resina se lava con 10 volúmenes de columna (100 ml) de Tampón de
Lisis. El GST-cMET se eluye con 45 ml de Glutatión 10 mM
(Sigma N° G-4251) en Tampón de Lisis. La elución se recoge como fracciones de 15 ml. Las alícuotas de las fracciones de elución se corren en SDS-PAGE (gel de Tris Glicina al 12%, Invitrogen N° EC6005BOX) . El gel se tiñe con tinción Azul de Coomassie al 0,25%. Las fracciones con GST-cMET se concentran con un concentrador Vivaspin de 20 ml (N° VS2002; límite 10,00 PM) a un volumen final de menos de 2,0 ml. La solución concentrada de GST-cMET se aplica a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences N° 17-1068- 01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7,54, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. El GST-cMET se eluye
con una carrera isocrática del tampón anterior, con el eluyente recogido en fracciones de 1,0 ml. Las fracciones con lecturas de DO280 significativas se corren en otro gen de Tris Glicina al 12%. Los tubos máximos con GST-cMET se agrupan y la D028o se lee con el tampón de columna indicado anteriormente como tampón blanco. La fosforilación de CST-cMET se realiza incubando la proteína durante 3 h a TA con lo siguiente Concentración final
a) ATP 100 mM (Sigma N° A7699) 25 M b) MgCl21,0 M (Sigma N° M-0250) 100 mM c) Ortovanadato sódico 200 mM (Sigma N° 15 mM S-6508) d) Tris-HCl 1,0 M, pH 7,00 (fabricación 50 mM propia) e) H20 f) GST-cMET 0,2 - 0,5 mg/ml
Después de la incubación, la solución se concentra en un concentrador Vivaspin de 20 ml a un volumen de menos de 2,00 ml . La solución se aplica a la misma columna Superdex 75 16/60 usada anteriormente después del reequilibrado. El CST-cMET se eluye como se ha descrito anteriormente. Las fracciones de elución que corresponden al primer pico eluido en el cromatograma se corren en un gel de Tris Glicina al 12%, como anteriormente, para identificar las
fracciones con CST-cMET. Las fracciones se agrupan y la DO280 se lee con el tampón de columna usado como blanco. Se prepara un tampón de reacción quinasa como se indica a continuación:
Por 1 1 HEPES 60 mM, pH Solución madre 16,7 60 ml 7,4 1 M X NaCl 50 mM Solución madre 100 X 10 ml 5 M MgCl2 20 M Solución madre 50 X 20 ml 1 M MnCl2 5 mM Solución madre 200 X 5 ml 1 M
Cuando se realiza el ensayo, se añade recién preparado : DTT 2 M Solución madre 1 500 X M BSA al 0,05% Solución madre al 100 X 5% Na3OV4 0,1 mM Solución madre 1000 X 0,1 M
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, BSA al 0,1 %, Tween 20 al 0,05%, EDTA 5 mM. Se añade SA-APC recién preparado (PJ25S Phycolink Streptavidin-Allophycocyanin Conjúgate, Prozyme Inc.) y Eu-
PT66 (anticuerpo PT66 anti-fosforotirosina marcado con Eu-W1024, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) para alcanzar la concentración final: Concentración final de Eu PT66 0,1 nM Concentración final de SA-APC 11 nM Procedimientos: 1. Diluir la enzima GST-cMet (P) en tampón de quinasa como se muestra a continuación: Preparar la solución de trabajo de GST-cMET (P) 8 nM (7,32 µM a 8 nM, 915 X, 10 µl a 9,15 ml) . En una placa transparente de 96 pocilios [Costar N° 3365] añadir 100 µl en once columnas, en una columna añadir 100 µl de tampón de reacción quinasa solo. 2. Preparación de la placa de ensayo: Usar Biomek FX para transferir 10 µl de la enzima GST- cMet (P) 8 nM, 48,4 µl de tampón de reacción quinasa, 1,6 µl de compuesto (en DMSO) (concentración de partida a 10 mM, 1 mM y 0,1 mM, dilución secuencial 1:3 para alcanzar 10 puntos de ensayo) en una placa transparente costar de 96 pocilios [Costar N° 3365], mezclar varias veces. Después incubar la placa a TA durante 30 min. 3. Preparar la solución de trabajo de Gastrina y ATP en el tampón de reacción de quinasa como se muestra a continuación:
Preparar Gastrina 4 µM y la solución de trabajo de ATP 6 µM. Por 10 ml Solución madre de Gastrina (500 µM a 4 µM, 125 80 µl 4 µM X) Solución madre de ATP 16 (1000 µM a 16 µM, 160 µl µM 62,5 X)
trabajo de ATP y Gastrina a la placa de ensayo para iniciar la reacción, incubar la placa a TA durante 1 h. 4. Transferir 5 µl del producto de reacción al final de 1 h en 80 µl de tampón de HTRF en una placa blanca [Costar N° 3356] , leer en Discover después de 30 min de incubación. Resumen del estado del ensayo:
KM ATP * 6 µM [ATP] - 4 µM M 3 , 8 µM Gastrina/p (EY) [gastrina] - l µM [enzima] - 1 nM
KM de ATP, KM de gastrina para diversas enzimas se determinó por los procedimientos de HTRF y de mareaje de HTRF/33P. Los ejemplos 1, 2, 4-31, 90-93 y 96 mostraron actividad con valores de CI50 de menos de 0,5 µM
Ensayo de autofosforilación basado en células de c-Met Se obtienen de ATCC células PC3 humanas y CT26 de ratón. Las células se cultivaron en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) y FBS al 5%. Se cultivaron 2 x 104 células por pocilio en medio, en una placa de 96 pocilios y se incubaron a 37°C durante una noche. Las células se mantuvieron sin suero reemplazando los medios de cultivo con medio básico (DMEM con glucosa baja + BSA 0,1, 120 µl por pocilio) a 37°C durante 16 h. Los compuestos (1 mM y 0,2 mM) en DMSO al 100% se diluyeron en serie (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocilios, diluyendo 1:3 con DMSO a partir de una columna 1 a 11 (las columnas 6 y 12 no reciben el compuesto) . Las muestras de compuesto (2,4 µl por pocilio) se diluyeron con medio básico (240 µl) en una placa de 96 pocilios. Las células se lavaron una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) después se añadió la solución del compuesto (100 µl) . Las células se incubaron a 37°C durante 1 h. Se diluyó una solución (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 µl) con 30 ml de medio básico para proporcionar una concentración final de 500 ng/ml. Este medio que contenía HGF (120 µl) se transfirió a una placa de 96 pocilios. Los compuestos (1,2 µl) se añadieron al medio que contenía HGF y se mezclaron bien. La mezcla del medios/HGF/compuesto (100 µl) se añadió a las células (concentración final de HGF - 250 ng/ml) después se incubó a 37°C durante 10 minutos. Se preparó un tampón de lisado celular (20 ml) que contenía Tritón X-100 al 1%, Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, inhibidor de
proteasa (Sigma, N° P-8340) 200 µl, inhibidor de proteasa de Roche (Complete, N° 1-697-498) 2 comprimidos, inhibidor de fosfatasa II (Sigma, N° P-5726) 200 µl, y una solución de vanadato sódico (que contenía 900 µl de PBS, 100 µl de NaV03 300 mM, 6 µl de H202 (solución madre al 30%) y se agitó a TA durante 15 min) (90 µl) . Las células se lavaron una vez con hielo frío IX PBS (GIBCO, N° 14190-136) , después se añadió tampón de lisis (60 µl) y las células se incubaron en hielo durante 20 minutos. El ensayo IGEN se realizó como se muestra a continuación: se preincubaron perlas de estreptavidina Dynabeads M-280 con HGFR antihumano biotinilado (240 µl de HGFR anti-humano (R&D system, BAF527 o BAF328) a 100 µg/ml + 360 µl de perlas (IGEN N° 10029 + 5,4 µl de tampón - PBS/BSA al 1%/Tween20 al 0,1%) rotando durante 30 min a TA. Se transfirieron perlas de anticuerpo (25 µl) a una placa de 96 pocilios. Se transfirió además a solución de lisado celular (25 µl) , y la placa se agitó a TA durante 1 h. Se añadió anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 µl de anticuerpo + 6 ml IX PBS) (12,5 µl) a cada pocilio, después se incubó durante 1 h a TA. Se añadió a cada pocilio IgG anti-ratón marcada con ORÍ (ORIGEN N° 110087) (24 µl de anticuerpo + 6 ml de tampón) (12,5 µl) , después se incubó a TA durante 30 min. Se añadió a cada pocilio IX PBS (175 µl) y se leyó electroquimioluminiscencia mediante un IGEN M8. Los datos de partida se analizaron usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Después, se determinan los valores de CI50 usando el software Grafit .
Los ejemplos 46, 82, 96, 102 y 104 mostraron actividad en células PC93 con valores de CI50 de menos de 1,0 µM. Los ejemplos 36, 46, 71, 82, 89, 96, 100-102 y 104 mostraron actividad en células CT26 con valores de CI50 de menos de 1,0 µM. Ensayo de proliferación de HUVEC Se adquirieron de Clonetics, Inc. células endoteliales de vena umbilical humanas en forma de células crioconservadas recogidas de un grupo de donadores. Estas células, en el paso 1, se descongelaron y expandieron en medio completo EBM-2 hasta el paso 2 o 3. Las células se tripsinaron, se lavaron en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se centrifugaron a 1000 rmp durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para un recuento celular. Después de la centrifugación, se desecha el medio, y las células se resuspenden en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para conseguir una concentración de 3 x 105 células/ml . Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a 3 x 104 células/ml en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se añaden 100 µl de células a una placa de 96 pocilios. Las células se incuban a 37°C durante 22 h. Antes de completar el periodo de incubación, se preparan las diluciones del compuesto. Se preparan en DMSO diluciones en serie de cinco veces y cinco puntos, a concentraciones 400 veces superiores a las concentraciones finales deseadas. Se diluyen 2,5 µl de cada dilución de
compuesto de forma adicional en un total de 1 ml de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x) . El medio que contiene DMSO al 0,25% también se prepara para la muestra del compuesto 10 µM. En el punto temporal 22 h, el medio se retira de las células, y se añaden 100 µl de cada dilución de compuesto. Las células se incuban a 37°C durante 2-3 h.
Durante el periodo de preincubación del compuesto, los factores de crecimiento se diluyen a las concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF en las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, y 0 ng/ml. Para las células tratadas con compuesto, se preparan soluciones de VEGF a 550 ng/ml o bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, ya que se añadirán a las células (110 µl de volumen final) 10 µl de cada uno. En el periodo de tiempo apropiado después de añadir los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. Se añade VEGF a un grupo de placas, mientras que bFGF se añade a otro grupo de placas. Para las curvas de control del factor de crecimiento, los medios en los pocilios B4-G6 de las placas 1 y 2 se reemplazan con medios que contiene VEGF o bFGF en las diversas concentraciones
(50 - 0 ng/ml) . Las células se incuban a 37°C durante 72 h más. Al terminar el periodo de incubación de 72 h, el medio se retira, y las células se lavan 2 veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se golpean suavemente para retirar el exceso de PBS, y las células se
colocan a -70°C durante al menos 30 min. Las células se descongelan y se analizan usando el tinte fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm (excitación/emisión) . Los datos de partida se recogen y se analizan usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Después, se determinan los valores de CI50. Los ejemplos 132, 134-140, 142, 144 y 145 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada con VEGF a un nivel por debajo de 500 nM. Modelo tumoral Las células tumorales de glioma humano (células U87MG,
ATCC) se expanden en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10) . La administración posterior del compuesto mediante una sonda oral o mediante IP (10 -100 mpk/dosis) comienza en cualquier punto temporal desde el día 0 hasta el día 29 después de la exposición de la célula tumoral y continúa generalmente una vez o dos veces al día mientras dure el experimento. La evolución del crecimiento tumoral se continúa mediante mediciones de calibre tridimensional y se registran como una función de tiempo. El análisis estadístico inicial se realiza mediante análisis de mediciones repetidas de la varianza (RMANOVA) , seguido del ensayo Scheffe post hoc para comparaciones múltiples. El vehículo solo (captisol, o similares) es el control
negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 100 pk. FORMULACIONES Dentro de esta invención también se abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de Fórmula I-II, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (en su conjunto referidos en este documento como materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar, tal como por pulverización para inhalación o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables . Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se realizarse preferiblemente en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar bastante dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando procedimientos habituales . La cantidad de compuestos que se administra y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. De esta forma, el régimen de dosificación puede variar bastante, pero puede determinarse de forma habitual usando procedimientos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso
corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan de forma habitual con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden administrarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil esteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y calcicas de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinil pirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después, pueden comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo de hidroximetilpropil celulosa. En el caso se psoriasis u otras afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de 2 a 4 veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración en la piel, (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) o gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg adminsitrada de una a
cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% en p/p, por ejemplo, del 1% al 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% en p/p, aunque preferiblemente no más del 5% en p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% en p/p del alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos . La formulación tópica puede incluir de forma deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados . Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. La administración preferiblemente transdérmica se realizará usando un parche de tipo depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra de forma continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo
permeable del agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una forma conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con el emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir ambos un aceite y una grasa. De forma conjunta, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizante o estabilizantes constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada emulsionante que forma la base dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que es probable que puedan usarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas es mucho más baja. De esta forma, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, no teñido y lavable con una consistencia adecuada para evitar fuga de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isodipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palimitato o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos con puntos de fusión altos tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos . Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, de forma ventajosa del 0,5 al 10% y particularmente de aproximadamente el 1,5% en p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas. Esas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o
granulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral o para usar otros agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, goma de tragacanto y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y bastante otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol) , solubilización del codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como disolvente o como medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blanco, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido
oleico encuentran uso en la preparación de agentes inyectables . Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo el aerosol de polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos . Las variaciones y cambios que son obvios para un especialista en la técnica pretenden estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas. A partir de la descripción anterior, un especialista en la técnica puede determinar fácilmente las
características esenciales de esta invención, sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y estados . No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administren de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas se incorporan por la presente como referencia en su totalidad, como si estuviesen descritas en este documento.
Claims (52)
1. Un compuesto de Fórmula I ' X. r. RJ A' R en el que R se selecciona entre a) arilo sustituido o sin sustituir, b) heterociclilo sustituido o sin sustituir, c) cicloalquilo sustituido o sin sustituir, d) cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, e) H, f) alquilo sustituido o sin sustituir, g) alquenilo sustituido o sin sustituir, h) alquinilo sustituido o sin sustituir, i) alquilaminocarbonilo, j) aminocarbonilo, y k) ciano; en el que R1 es a) donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CRX; donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, alquil Ci-6-amino-alcoxi C?-6, aril-alcoxi L-6, heterociclil-alcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi C?_6, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?_6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?_6, aril- (hidroxialcoxi) C?-6 , alcoxi Cx-6-alcoxi, ariloxi-alcoxi C?-6, heterocicliloxi-alcoxi C?-6, cicloalquiloxi-alcoxi C?_6, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi; en el que A se selecciona entre los siguientes: en el que X se selecciona entre 0, S, NR2 y CR3R4; en el que Y se selecciona entre -NRb (CR3R4)P-, NRbC (=0) (CR3R4) p- , -NRbC (=0) NRb (CR3R4) p- , -NRbC (=0) (CR3R4) p0- , -NRC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S) (CR3R4)p-, -NRbC(=NRa) (CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R)p-, -0C(=0) (CR3R4)p-, -0(CR3R)p-, -(CR3R4)p-S(=0)t-, -(CR3R4)P-, -S(=0)tNRb(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R4) p- , -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C (=S) NH (CR3R4)p- y -C(=0)NH(CR3R)p-; donde Y está en cualquier dirección; en el que cada uno de Ra y R se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=0) - y R5- (=0)-; donde cada uno de Ra y Rb está opcionalmente sustituido; en el que R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; en el que cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en el que R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en el que R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0) NR2R5 y -NR2R5; en el que p es 0, 1, 2 ó 3 ; y en el que t es 0 , 1 ó 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que R no sea 4-cloro-3- (1-metilpirrolidin-2-il) fenilo cuando Y sea NH y A sea 2,5-benzoxazolilo y cuando R1 sea 6, 7-dimetoxiquinolinilo; con la condición adicional de que R no sea 4-cloro-3- (1- metilpirrolidin-2-il) fenilo cuando Y sea NH y A es 2,5- benzoxazolilo y cuando R1 sea 6, 7-dimetoxiquinazolinilo; con la condición adicional de que R no sea fenilo cuando Y sea CH2 y A sea 2, 5-bencimidazolilo y cuando R1 sea 6,7- dimetoxiquinolinilo; con la condición adicional de que Y no sea -NH- o -NMe- cuando X sea O, S, CH2 o NH, y A sea bencimidazolilo, benzoxazolilo o benzotiazolilo; y con la condición adicional de que R no sea metilo cuando Y sea - (CR3R4)p-, cuando p sea 0, y A sea 2, 5-indolilo.
2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo d-6, alquenilo C2_6 y alquinilo C2-6; donde R está sustituido o sin sustituir.
3. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
4. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofurilo, 2,3- dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-l,4- benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo.
5. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre 2- pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2- pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3- dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4- isoxazolilo, 3-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre 1-metil-ciclopropilo, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
7. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre H, metilo, etilo, rt-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) - , fenil- CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo y feniletilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre ciclohexenilo, 5, 5-dimetil-3- oxociclohexenilo, etenilo y propenilo.
9. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es H.
10. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es dimetilamino.
11. Compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona entre en el que R7 se selecciona entre H, halo y metilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
1 . Compuesto de la reivindicación 1 en el que A es
13. Compuesto de la reivindicación 1 en el que A es
1 . Compuesto de la reivindicación 1 en el que
15. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es ; donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R80-; y donde R8 se selecciona entre alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquil C?-6-amino-alquilo C?-6, aril-alquilo C?_6, heterociclil-alquilo ?-6, cicloalquil-alquilo C_6, heterociclil- (hidroxialquilo) ?-6, cicloalquil- (hidroxialquilo) C?_6, aril- (hidroxialquilo) C?.6 l alcoxialquilo C?-6, ariloxi-alquilo C?_6 heterocicliloxi-alquilo C?-6, cicloalquiloxi-alquilo C?-6, arilo, heterociclilo y cicloalquilo.
16. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil C?_3- amino-alcoxi Cx-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3, cicloalquil C4_6-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros- (hidroxialcoxi) C?-3, cicloalquil C3_6- (hidroxialcoxi) C?-3, fenil- (hidroxialcoxi) C1-3, alcoxi C?_2-alcoxi C?_3, feniloxi- alcoxi C?-3, heterocicliloxi 5-6 miembros-alcoxi C?_4, cicloalquiloxi-alcoxi C_3, heterocicliloxi 5-6 miembros y cicloalquil C3_6-oxi.
17. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre 6 , 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (4- morfolinilpropoxi) -4-quinolinilo, 6 , 7-dimetoxi-4- quinazolinilo, y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4- quinazolinilo .
18. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC (=0) (CH2)p- , NHC(=0) (CH2)P0-, -NHC(=0)0(CH2)P-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0) NH (CH2) p- ; y donde p es 0, 1 ó 2.
19. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC(=0) (CH2)2-, -NHC(=0)-, -NHC (=0) CH20- , -NHC(=0)0CH2-, -NHC(=0)NH-, - (CH2) NHC (=0) - , -C(=0)0-, -NHS02-y -C(=0)NHCH2-.
20. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2- fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3,4- dimetilfenilo, 3 , 5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3- etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3- metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2,3- dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2,3- difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4- dimetoxifenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3 -fluoro-5-metoxifenilo, 3 -cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4- dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3,5-di (trifluorometil) -fenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2- oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4- trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4- bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2- trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3- trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5- trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1- metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5- trifluorometil-fenilo, 2-[(3- dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3-(metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilamino etilcarbonilamino] -4-terc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2,2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3- isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5- dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo- 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien- 3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2- aminocarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio- 2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3- cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-?iridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro- 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2- etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3- piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5- piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi- 5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin- 5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4- cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2- ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5- nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] - tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4- nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2 , 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc- butil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4- tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5- ilo, 3-pirazolilo, l,3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil- pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-l- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3-terc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3, 3-dimetil-1-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-indol- 6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3- quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol- 2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2- metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. Compuesto de la reivindicación 1 en el que X es O.
22. Compuesto de la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre N- [6- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2- il] -3-metil-benzamida; [6- (6, 7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] - amida del ácido tiofeno-3-carboxílico; 2-Fenil-N- [6- (7-trifluorometil-quinolin-4-iloxi) - benzotiazol-2-il] -acetamida; N- [6- (2-Metil-piridin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -2- fenil-acetamida; 4-Cloro-N- [6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -benzotiazol-2-il] -benzamida; 5- ( (6, 7-bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -?- (4-clorofenil) -1,3-benzoxazol-2-amina; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) -2-tiofenocarboxamida; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1, 3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) benzamida; y N- (6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- ( -morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -l,3-benzotiazol-2-il) -3-tiofenocarboxamida.
23. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Xa es O o CH2; en el que Ya se selecciona entre -?H(CH2) x_3- , ?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)P-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p- y -C(=0)0-; en el que Z es CH o ?; en el que R' se selecciona entre H, alquilo d_5, haloalquilo d-3, alcoxi C?_3-alquilo C?_3# alcoxi Cx_3-carbonil-alquilo d_3, cianoalquilo d_5, aminocarbonil- alquilo d-5, alquil d-5-aminocarbonil-alquilo d-5, aminoalquilo Ci-s, alquil C?_5-amino-alquilo Cx-S , alquil C1-5-sulfonil-alquilo C?_5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3-6-alquilo d-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C1-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-e, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4- metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l- il)propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. Compuesto de la reivindicación 23 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2- fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3- metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5- dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4- isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3- isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3- fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4- difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2, 4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6- diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3- cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2- metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1- metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1- metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2- oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4- trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4- bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2- trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3- trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5- trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1- metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1,1-dioxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5- trifluorometil-fenilo, 2- [(3- di etilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpi?erazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5-terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5- fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3- il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2,2-difluorobenzodioxol- 4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6- ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3- isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5- dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo- 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien- 3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2- aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio- 2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro- 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2- etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi- 5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin- 5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4- cloropiridin-2-ilo, 1-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2- ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5- nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] - tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4- nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc- butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3, 4- tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5- ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-l-terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3-terc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3, 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-indol- 6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol- 2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2- metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. Compuesto de la reivindicación 23 en el que R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4- metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l- iDpropoxi, 3- (l,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. Compuesto de la reivindicación 23 en el que R8 es H; y donde R9 es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
27. Compuesto de la reivindicación 23 en el que Ya se selecciona entre -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC (=0) (CH2)pO-, -(CH2)P-NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC (=0) 0 (CH2)p- , -NHS02- y -C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0 , 1, 2 ó 3; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
28. Compuesto de la reivindicación 23 en el que Ya se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC (=0) (CH2) - , -NHC (=0) (CH2) 2- , -(CH2)p-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH- y -NHS02-; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
29. Compuesto de la reivindicación 23 en el que Ya es - NHC(=0)- y -NHC(=0) CH2-; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
30. Compuesto de la reivindicación 23 en el que X es O; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
31. Compuesto de la reivindicación 23 en el que R' se selecciona entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2- metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3- cloro-4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3 ,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4- etoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 3,5-di (trifluorometil) fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- (4-metilpiperazin-1-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil) metilamino] -5- trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5- trifluorometilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3- il) amino] -5-trifluorometilfenilo, bifenilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 2- pirrolilo, l-metil-2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 3- pirazolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4- pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi- -pirimidinilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-cloro-5-piridilo, 4-cloro- 2-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 4-metoxi-5- piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7- ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4- ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 4,5-dicloro-3- isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4- tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2-tiazolilo, 2- furanilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3- furilo, 3-furanilo, 3-tienilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 5- terc-butil-pirazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo.
32. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre -NRZ(CH2) -, NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en el que Z es CRX o N; en el que R' se selecciona entre H, alquilo d_5, haloalquilo C?_3, alcoxi d_3-alquilo Cx_3, alcoxi d-3~ carbonil-alquilo C?_3, cianoalquilo C?_5, aminocarbonilalquilo C?-5, alquil d-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, aminoalquilo C?-5, alquil d_5-amino-alquilo Cx.5 l alquil Cx-5- sulfonil-alquilo C1-5, fenil-alquilo d-3, cicloalquil C3-6-alquilo C?_3# heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3-.6, cicloalquenilo C5-6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2 ,3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1- etil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; en el que Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en el que Ra se selecciona entre H, bencilo y alquilo d_3 ; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4- metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l- il) propoxi, 3- (1, 2 , 4-1riazol-1-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin- -il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
33. Compuesto de la reivindicación 32 en el que Z es CH; donde R10 es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-il?ropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
34. Compuesto de la reivindicación 32 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil- CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2- fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2, , 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4- hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5- di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3- cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2- metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l- metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1- metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2- oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4- trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5- trifluorometil-fenilo, 2-[(3- dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1- metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5- trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3- dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- fluorofenilo, 2-metoxi-5-terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2- metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5- fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3- il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2, 2-difluorobenzodioxol- 4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3- benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4,5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- erc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo- 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien- 3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2- aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio- 2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3- cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5- bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3- tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2- furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1- metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2- pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4- metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4- trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro- 3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2- etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3- piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5- piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi- 5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, -etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-l- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3- terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3-terc-butil-pirazol-5- ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7- quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol- 6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol- -ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
35. Compuesto de la reivindicación 32 en el que Ya se selecciona entre -NHC(=0)- , -NH- y -NHC(=0) -NH-; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
36. Compuesto de la reivindicación 32 en el que Ya es -NHC(=0)- o -NHC(=0)-NH- ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
37. Compuesto de la reivindicación 32 en el que R8 y R9 es H; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
38. Compuesto de la reivindicación 32 en el que R10b es metoxi; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
39. Compuesto de la reivindicación 32 en el que Ra es metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
40. Compuesto de la reivindicación 32 en el que Z es CH; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
41. Compuesto de la reivindicación 32 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -4-clorobenzamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -4- (trifluorometil) benzamida; N. (6_ ( (6, 7-bís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH-indazol-3-il) -4- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lír-indazol-3-il) -3-cloro-4-fluorobenzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lJÍ-indazol-3-il) -3 , 5-bis (trifluorometil) benzamida; N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil- 1H-indazol-3-il) -4-cloro-2-piridincarboxamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil -1H-indazol-3-il) -3-metilbenzamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -N' - (4-metilfenil)urea; N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -N' -fenilurea; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -3- (trifluorometil) benzamida; y N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-metil-lH- indazol-3-il) -N' - (4- (metiloxi) fenil) urea.
42. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-41.
43. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
44. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
45. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento de neoplasia.
46. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento de afecciones oftalmológicas .
47. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular.
48. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor.
49. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para reducir el tamaño de un tumor.
50. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 42 para preparar un medicamento para el tratamiento de retinopatía diabética.
51. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-41 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico.
52. El uso de la reivindicación 43 que comprende una combinación con un compuesto seleccionado entre agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y diversos agentes.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/538,935 | 2004-01-23 |
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