MXPA06007319A - Composiciones farmaceuticas - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo que se puede implantar en un cuerpo humano o animal, el cual comprende un polímero biodegradable que comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A:(ver fórmula A) que tiene un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20ºC en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5ºC a 50ºC, degradable mediante la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrólítico.
Description
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
La presente invención se refiere a un dispositivo que se puede implantar en un cuerpo humano o animal, el cual comprende un polímero biodegradable, así como al uso de este dispositivo para la liberación controlada de un agente farmacológicamente activo para el tratamiento o la prevención de la proliferación y engrosa iento neointimal, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, o para promover el sanado del tejido. Muchos seres humanos sufren de enfermedades circulatorias causadas por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que perfunden el corazón y otros órganos principales. Un bloqueo severo de los vasos sanguíneos en estos seres humanos con frecuencia conduce a lesión isquémica, hipertensión, embolia, o infarto de miocardio. Las lesiones ateroescleróticas que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario o periférico son la principal causa de patología y mortalidad relacionadas con enfermedad isquémica, incluyendo cardiopatía coronaria y embolia. Con el fin de detener el proceso de la enfermedad y de prevenir los estados más avanzados de la enfermedad en donde se comprometen el músculo cardíaco y otros órganos, se emplean procedimientos médicos de revascularización, tales como angioplastía coronaria transluminal percutánea (PCTA), angioplastía transluminal percutánea (PTA), aterectomía, injerto de derivación, u otros tipos de procedimientos de injertos vasculares. Se presenta re-estrechamiento (restenosis) de una arteria coronaria ateroesclerótica después de varios procedimientos de revascularización en el 10 al 80 por ciento de los pacientes que se someten a este tratamiento, dependiendo del procedimiento empleado y del sitio arterial. Además de abrir una arteria obstruida por la ateroesclerosis, la revascularización también lesiona las células endoteliales y las células de músculo liso adentro de la pared del vaso, iniciando de esta manera una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de las células, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, los macrófagos de infiltración, los leucocitos, o las células de músculo liso mismos provocan las respuestas proliferativas y migratorias en las células de músculo liso. Si ultáneamente con la proliferación local y migración, las células inflamatorias también invaden el sitio de la lesión vascular, y pueden migrar hasta las capas más profundas de la pared del vaso. La proliferación/migración normalmente empieza dentro de 1 a 2 días después de la lesión, y, dependiendo del procedimiento de revascularización empleado, continúa durante días y semanas. Tanto las células dentro de la lesión ateroesclerótica como aquéllas dentro del medio migran, proliferan, y/o secretan cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración, y síntesis de matriz extracelular, continúan hasta que se repara la capa endotelial dañada, en cuyo tiempo, la proliferación se hace más lenta dentro de la íntima. El tejido recién formado se denomina neoíntima, engrosamiento intimal, o lesión restenótica, y normalmente da como resultado un estrechamiento del lumen del vaso. Puede tener lugar un estrechamiento adicional del lumen debido a la remodelación constructiva, por ejemplo la remodelación vascular, conduciendo a un engrosamiento intimal adicional o a hiperplasia. También existen lesiones ateroescleróticas que no limitan ni obstruyen el flujo sanguíneo del vaso, pero que forman las denominadas "placas vulnerables". Estas lesiones ateroescleróticas o placas vulnerables son susceptibles a ruptura o a ulcerarse, lo cual da como resultado trombosis, y por lo tanto, producen angina de pecho inestable, infarto de miocardio, o muerte repentina. Las placas ateroescleróticas inflamadas se pueden detectar mediante termografía. Las complicaciones asociadas con los dispositivos de acceso vascular son una causa principal de patología, por ejemplo en los pacientes de hemodiálisis, por ejemplo causada por las estenosis de flujo hacia afuera en la circulación venosa. La hiperplasia neointimal venosa caracterizada por estenosis y la subsecuente trombosis, cuenta para la abrumadora mayor parte de patología que da como resultado falla del injerto de diálisis. Se encontró que la patología relacionada con el acceso vascular cuenta por aproximadamente el 23 por ciento de todas las estancias hospitalarias para los pacientes de enfermedad renal avanzada, y que contribuye con tanto como la mitad de todos los costos de hospitalización para estos pacientes. Adicionalmente, la disfunción del acceso vascular en los pacientes de quimioterapia generalmente es causada por las estenosis de flujo hacia afuera en la circulación venosa, y da como resultado una capacidad disminuida para administrar medicamentos a los pacientes de cáncer. Con frecuencia, las estenosis de flujo hacia afuera son tan severas que requieren intervención. Adicionalmente, la disfunción del acceso vascular en los pacientes de nutrición parenteral total (TPN) en general es causada por las estenosis de flujo hacia afuera en la circulación venosa, y da como resultado una capacidad reducida para cuidar a estos pacientes. Hasta el tiempo presente, no ha habido un tratamiento efectivo para la prevención o la reducción de la disfunción del acceso vascular que acompaña a la inserción o reparación de una derivación, fístula, o catéter internamente alojado, tal como un catéter de orificio grande, en una vena en un mamífero, en particular en un paciente humano. Se ha encontrado que los stents (implantes vasculares) son útiles en lugar de, o junto con, la angioplastía para reducir el re-estrechamiento de una arteria que se presenta después de la angioplastía de globo o de otros procedimientos que utilizan catéteres. Los stents (implantes vasculares) ayudan a restablecer el flujo sanguíneo normal, y mantienen una arteria abierta después de la intervención con el catéter de globo; sin embargo, la restenosis (re-cierre) también es un problema con el procedimiento del stent (implante vascular). La reoclusión en seguida del implante vascular del stent se puede deber tanto a la formación de lesión restenótica dentro de los límites del stent (implante vascular), como a la remodelación constrictiva tanto en el margen proximal como distal del dispositivo o sistema de suministro local, por ejemplo el stent (implante vascular). Recientemente, se han propuesto stents (implantes vasculares) que se recubren con fármacos que se liberan lentamente y ayudan a evitar que se vuelva a cerrar el vaso. Sin embargo, los principales obstáculos asociados con los stents (implantes vasculares) recubiertos con fármaco son la biodegradabilidad del polímero en donde se puede incorporar el fármaco, y la biocompatibilidad de las superficies de los dispositivos médicos. Además, para el éxito a largo plazo del procedimiento, son importantes las propiedades mecánicas del polímero. De conformidad con lo anterior, continúa existiendo una necesidad de un tratamiento y sistemas de suministro de fármacos efectivos para el procedimiento de revascularización, por ejemplo, para prevenir o tratar el engrosamiento intimal o la restenosis que se presenta después de la lesión, por ejemplo lesión vascular, incluyendo, por ejemplo, lesión quirúrgica, por ejemplo lesión inducida por revascularización, por ejemplo también en el corazón o en otros injertos, para un procedimiento de estabilización de las placas vulnerables, o para la prevención o el tratamiento de disfunciones del acceso vascular. De acuerdo con la presente invención, ahora se ha encontrado de una manera sorprendente, que se puede obtener un dispositivo médico superior implantable en un cuerpo humano o animal mediante el recubrimiento del dispositivo con un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula -(-C(O)-O-CH2-CH2-0-)-, que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C a una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, por ejemplo de 15°C a 50°C, degradable mediante la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico. El polímero utilizado para recubrir el dispositivo de la invención es referido posteriormente en la presente como el polímero de la invención. Muestra propiedades superiores de biocompatibilidad, biodegradabilidad, y mecánicas, por ejemplo propiedades elásticas-duras, por ejemplo viscoelasticidad, así como características de liberación superiores de un agente farmacológicamente activo incorporado, por ejemplo disuelto, dispersado, o suspendido, en el polímero. De conformidad con la invención, se ha encontrado que esta combinación única de propiedades se puede explotar para mejorar el éxito a largo plazo de los procedimientos, por ejemplo de los procedimientos de implante de stent (implante vascular) u otros procedimientos de injerto, como se describe anteriormente en la presente. Como se utiliza en la presente, el significado de los términos "polímero de la invención", "matriz polimérica de la invención", "polímero utilizado de acuerdo con la invención", "poli -(carbonato de etileno) (PEC)", "(co)-polímero", o en algunos casos "(co)-polímero utilizado en la invención" o "(co)-polímero utilizado en el dispositivo de la invención", se debe entender como equivalente. "Biocompatible" significa un material que no provoca, o que provoca una reacción negativa mínima del tejido, incluyendo, por ejemplo, formación de trombo y/o inflamación. De acuerdo con el descubrimiento particular de la presente invención, se proporciona un dispositivo que comprende un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A: -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- A que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, por ejemplo de 15°C a 50°C, degradable mediante la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico, referido posteriormente en la presente como un dispositivo de la invención . En una modalidad adicional de la invención, se proporciona el uso de un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A: -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- A que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, por ejemplo de 15°C a 50°C, degradable mediante la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico, para el recubrimiento de un dispositivo, por ejemplo un dispositivo médico que se pueda implantar en un cuerpo humano o animal, referido posteriormente en la presente como el uso de la invención. El dispositivo médico se puede seleccionar a partir de catéteres, alambres de guía, globos, filtros, injertos vasculares, conectores de injertos, tuberías, implantes, suturas, grapas quirúrgicas, injertos de stents (implantes vasculares), y stents (implantes vasculares). De preferencia, el dispositivo médico es un stent (implante vascular). El stent (implante vascular) de acuerdo con la invención, puede ser cualquier stent (implante vascular), incluyendo un stent (implante vascular) de auto-expansión, o un stent (implante vascular) que se pueda expandir radialmente inflando un globo, o que se pueda expandir mediante un miembro de expansión, o un stent (implante vascular) que se expanda mediante la utilización de radiofrecuencia, la cual proporcione calor para hacer que el stent (implante vascular) cambie su tamaño. Los stents (implantes vasculares) se pueden utilizar comúnmente como una estructura tubular que se deja adentro del lumen de un conducto o vaso para liberar una obstrucción. Se pueden insertar en el lumen del conducto en una forma no expandida, y luego se expanden de una manera autónoma (stents (implantes vasculares) de auto-expansión), o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ, por ejemplo un globo de angioplastía montado en catéter que se infla adentro del vaso con estenosis o del pasaje corporal con el objetd de alterar las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso, y con el fin de obtener un lumen agrandado. De una manera alternativa, se pueden utilizar stents (implantes vasculares) que se deformen fácilmente a una temperatura más baja para insertarse en los tubos huecos: después de desplegarse en el sitio, estos stents (implantes vasculares) recuperan su forma original y ejercen una fuerza de retención suave sobre la pared interna de los tubos huecos, por ejemplo del esófago o de la traquea. Se puede utilizar cualquier stent (implante vascular) comercialmente disponible, por ejemplo JOSTENT® Flex, JOMED, JOSTENT® SelfX, JOSTENT® Peripheral, JOSTENT® Renal, BiodivysionMR (Biocom patibles Ltd., Reino Unido), BX high velocity Stainless Steel L316M (Cordis, Johnson & Johnson Co., EUA), NIR Primo Stainless Steel 316LMR, NIRoyal Stainless Steel 316LMR (recubierto con una capa de 7 mieras de chapa de oro), Radius self-expanding NitinolMR stent (Medinol, Scimed, Boston Scientific Co., EUA), S6MR y S7MR (AVE, Metronic, EUA), Multilink DuettMR y UltraMR (ACS, Guidant S. A., Bélgica). La superficie externa del dispositivo puede consistir en metal, por ejemplo oro, plata, platino, acero inoxidable, níquel, titanio, y aleaciones biocompatibles de los mismos, o un polímero orgánico o inorgánico biodegradable y/o biocompatible, por ejemplo fibrina, poli- tetra-fluoro-etileno (PTFE), poli-p-xilileno (PPX), silicona, hule de silicona, nylon, y/o poli-tereftalato de etileno (Dacron), ó de metal previamente cubierto con uno o más polímeros orgánicos o inorgánicos biodegradables y/o biocompatibles, por ejemplo, previamente cubierto con PPX. El polímero utilizado en el dispositivo de la invención, y su proceso de fabricación, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 95/06077, cuyo asunto objeto, en particular con respecto al polímero y su proceso de fabricación, se incorpora en la presente solicitud por referencia a esta publicación. El contenido de carbonato de etileno del polímero utilizado de acuerdo con la invención es del 70 al 100 por ciento molar, en particular del 80 al 100 por ciento, de preferencia del 90 al 99.9 por ciento, tal como del 94 al 99.9 por ciento. La viscosidad intrínseca del (co)-polímero es de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo, medida en cloroformo a 20°C, y en una concentración de 1 gramo/decilitro en cloroformo de 0.4 a 3.0 decilitros/gramo. Su temperatura de transición de cristal es de 5°C a 50°C, por ejemplo de 15°C ó de 18°C a 50°C.
Co o una consecuencia de su método de producción, los (co)-polímeros contienen, en la mayoría de los casos, como una co-unidad, la unidad de óxido de etileno de la Fórmula B: -(-CH2-CH2-0-)- B en los (co)-polímeros utilizados en la invención, si se exponen a un medio acuoso, por ejemplo un suero regulado con fosfato de un pH de 7.4, prácticamente no se transportará medio alguno hasta su parte en volumen. Por consiguiente, no se presentará erosión en volumen, y se mantendrá constante la masa polimérica restante (100 por ciento). Su fármaco empotrado, si es sensible a la humedad, permanece estable. El (co)-polímero utilizado en la invención, se produce mediante la co-polimerización de óxido de etileno y C02 en una proporción molar de 1:4 a 1:5, bajo la influencia de un catalizador. En el alcance de esta reacción, es posible la introducción de unidades de óxido de etileno en el ( c o ) -polímero, si reaccionan dos moléculas de epóxido una con la otra sin la intervención de una molécula de C02, es decir, si un intermediario de anión oxi ataca a otra molécula de óxido de etileno antes de carboxilarse mediante el C02. Por lo tanto, es probable que el (co)-polímero contenga varias unidades de óxido de etileno. El (co)-polímero utilizado en la invención, si contiene unidades de óxido de etileno, tiene una distribución aleatoria de unidades de carbonato de etileno y óxido de etileno de acuerdo con la fórmula de suma: Am-Bn = -(C(0)-0-CH2-CH2-0-)-m-(-CH2-CH2-0-)-n en donde: m x 100 = 70 a 100 n + m En el proceso, se reduce considerablemente el contenido de unidades de óxido de etileno, y por lo tanto, el contenido de funciones de éter, que demora o inhibe la velocidad de biodegradación del (co)-polímero, mediante la especificación de las condiciones de reacción, tales como la proporción molar descrita de los componentes de reacción, la temperatura de reacción, y además, mediante la elección de un catalizador apropiado, por ejemplo el preparado a partir de Z n ( C 2 H 5 ) 2 y agua o acetona o un di- ó tri-fenol, por ejemplo floroglucina, en una proporción molar de 0.9:1 a 1:0.9 ó de 2:1 a 1:2, respectivamente, o de preferencia preparado a partir de Zn(C2H5)2 y un diol, en especial etilenglicol, en una proporción molar de 0.9:1 a 1:0.9. El proceso de preferencia se lleva a cabo en un solvente o en un sistema de agente dispersante de un solvente orgánico, por ejemplo dioxano y C02. El C02 de preferencia se aplica en una forma líquida, y está presente en un exceso. La presión de preferencia es de 20 a 70 bar, y la temperatura es de preferencia de 10°C a 80°C, en especial de 20°C a 70°C.
Los polímeros así obtenidos comprenden normalmente menos del 15 por ciento de funciones de éter, de preferencia menos del 10 por ciento, en particular menos del 5 por ciento, por ejemplo menos del 3 por ciento. Los poli(carbonato de etileno)s, si se preparan utilizando el catalizador a partir de etilenglicol o acetona y dietil-zinc, exhiben bajas polidispersidades (Mw/Mn), normalmente menores de 5, tal como menores de 2.5. De acuerdo con el proceso anterior, el catalizador o una parte del mismo, se considera como el iniciador de cadena para la (co)-polimerización . Cuando se termina la reacción y está completa la cadena, su grupo terminal final es un grupo hidroxilo. El sitio opuesto de la cadena, allí en donde se inició la cadena, puede estar ocupado por el grupo catalizador o un fragmento del mismo. Si el catalizador se prepara a partir de etilenglicol y dietil-zinc, o agua y dietil-zinc, se supone que ambos extremos de una cadena polimérica son idénticos. Sin embargo, si el catalizador se prepara a partir de un di- ó tri-fenol y dietil-zinc, se incorporará el grupo aromático en el extremo de una cadena, en onde inicia la cadena, mientras que el otro extremo de la cadena será un grupo hidroxilo. Se demostró que el poli-(carbonato de etileno), si está bloqueado uno de sus grupos terminales, por ejemplo mediante un iniciador aromático tal como floroglucina, tiene una biodegradación más lenta. De una manera alternativa, también se puede considerar una derivación posterior de un grupo hidroxilo terminal, por ejemplo mediante esterificación, para bloquear los grupos hidroxilo terminales, y para controlar la biodegradación de los poli-(carbonato de etileno)s utilizados en la invención. Los grupos éster terminales adecuados son grupos éster biocompatibles, como grupos éster de ácido graso (de 1 a 48 átomos de carbono), de preferencia grupos éster de ácido graso (de 1 a 30 átomos de carbono), en especial (de 1 a 18 átomos de carbono), por ejemplo los grupos éster de ácido acético y ácido esteárico, o un grupo éster de ácido carbónico, por ejemplo el grupo carbonato de etileno, o el grupo éster pamoico, o un grupo éster de ácido láctico o glicólico, o poliláctico o poliglicólico, o poli-láctico-co-glicólico. Los poli(carbonato de etileno)s utilizados en la invención, son estables durante varias horas en agua destilada o desmineralizada caliente (de 90°C a 100 ° C ) . Se observa un aumento significativo de la temperatura de transición de cristal después de exponerse a agua bidestilada en ebullición durante 5 horas, por ejemplo hasta arriba de 18°C, por ejemplo a 28°C. Mediante la realización de este paso de purificación, se obtiene una pureza más alta del polímero, y un polímero mejor procesable. La porción de poli-(carbonato de etileno) de los (co)-polímeros utilizados en la invención, no es hidrolizable, es decir, durante cuando menos un mes, mediante las enzimas hidrolíticas bajo condiciones fisiológicas, o mediante agua a un pH de 12 y a 37°C. Sin embargo, se ha encontrado que los (co)- polímeros utilizados en la invención, se degradan in vivo e in vitro mediante la erosión superficial bajo la influencia del anión del radical de superóxido 02". Los aniones de radical de superóxido 02" se generan en las células inflamatorias, tales como aquéllas que pueden presentarse durante el proceso de restenosis. De conformidad con lo anterior, cuando se incorpora un fármaco en el polímero de la invención, puede aumentar la velocidad de liberación del fármaco en el caso de los procesos de restenosis, y puede hacerse más lenta en el caso de índices reducidos de restenosis. El polímero de la invención puede servir como un recubrimiento de elución de fármaco "sobre-demanda", por ejemplo matriz, que libere un fármaco incorporado en un sitio de implante inflamado, por ejemplo mediante su contacto con los m acróf agos. La velocidad de degradación de los (co)-polímeros de la invención se puede ajustar dentro de amplios límites, dependiendo de su peso molecular, de su contenido de óxido de etileno, de la identidad de los grupos terminales, por ejemplo los grupos éster biocompatibles, y de la presencia de los eliminadores del radical 02", por ejemplo vitamina C, y puede durar entre 5 días y 6 meses o más, por ejemplo hasta 1 año. Se puede empotrar un eliminador de radicales en el (co)-polímero como un aditivo. A medida que el polímero utilizado en la invención se degrada mediante la erosión superficial, se puede ajustar la degradación global de la masa polimérica mediante la cantidad de polímero implantado y la proporción específica de la superficie al volumen del implante. El peso molecular (Mw) de los (co)-polímeros de la invención es desde 80,000, de preferencia desde 100,000, en particular desde 200,000 hasta 2,000,000 de Dáltones, determinado mediante cromatografía de permeación de gel con cloruro de metileno como el eluente, y con poliestireno como la referencia. El (co)-polímero utilizado en el dispositivo de la invención se puede utilizar solo o en combinación con otro polímero adecuado para recubrir un dispositivo médico, por ejemplo un stent (implante vascular), implantable en un cuerpo humano o animal. Los polímeros adecuados para utilizarse en combinación con el polímero utilizado en el dispositivo de la invención pueden ser uno o más de los siguientes: materiales hidrofílicos, hidrofóbicos, o biocompatibles y biodegradables, por ejemplo poli-ácidos carboxílicos; polímeros celulósicos; almidón; colágeno; ácido hialurónico; gelatina; poliésteres y co-poliésteres basados en lactona, por ejemplo poliláctido; poli-glicólido; poli-láctido- glicólico; poli-caprolactona; poli-caprolactona-glicólido; poli-(hidroxi-butirato); poli-(hidroxi-valerato); poli-hidroxi- (butirato-co-valerato); poli-glicólido-co-carbonato de trimetileno; poli-(diaxanona); poli-orfo-ésteres; poli-anhídridos; poli-aminoácidos; poli-sacáridos; poli-fosfoéteres; poli-fosfoéster-uretano; poü-ciano-acrilatos; poli-fosfazenos; copolímeros de poli-(éter-éster) , por ejemplo PEO-PLLA, fibrina; fibrinógeno; o mezclas de los mismos; y materiales no degradantes biocompatibles, por ejemplo poli-p-xilileno (PPX), poli-uretano; poli-olefinas; poli-ésteres; poli-amidas; poli-caprolactama; poli-imida; poli-cloruro de vinilo; poli-vinil-metil-éter; poli-alcohol vinílico o copolímeros de alcohol vinílico/olefina, por ejemplo copolímeros de alcohol vinílico/etileno; poli-acrilonitrilo; copolímeros de poli-estireno de monómeros de vinilo con olefinas, por ejemplo copolímeros de estireno-acrilonitrilo, copolímeros de etileno-metacrilato de metilo; poli-dimetil-siloxano; poli-(etileno-acetato de vinilo); polímeros o copolímeros basados en acrilato, por ejemplo poli-metacrilato de butilo, poli-(metacrilato de h ¡droxi-etil-metilo) ; poli-vinil-pirrolidinona; polímeros fluorados tales como poli-tetrafluoro-etileno; esteres de celulosa, por ejemplo acetato de celulosa, nitrato de celulosa, o propionato de celulosa. Por ejemplo, en un aspecto de la Invención, el stent (implante vascular) de metal se puede recubrir previamente con un polímero biocompatible no biodegradable, por ejemplo PPX, y luego se cubre con el polímero de poli-(carbonato de etileno) de la invención . Los (co)-polímeros utilizados en la invención convenientemente se combinan con agentes farmacológicamente activos. Por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos se pueden incorporar en la matriz polimérica. Debido a que en condiciones in vitro e in vivo no se presenta erosión en volumen, y el compuesto activo está protegido por el polímero, el compuesto activo se libera tan pronto como aparece en la superficie de la matriz debido a la erosión superficial de la matriz. De una manera conveniente, el tamaño de la molécula del compuesto farmacológicamente activo no tiene influencia sobre su velocidad de liberación. Sin embargo, de acuerdo con la invención, se ha encontrado que, por ejemplo, se pueden utilizar diferentes tamaños de partículas para tener influencia sobre la velocidad de liberación hasta cierto grado. En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la invención también proporciona un dispositivo como se describe anteriormente en la presente, el cual comprende además un agente farmacológicamente activo incorporado, por ejemplo disuelto, dispersado, o suspendido, en el polímero. En un aspecto, la invención proporciona el uso del dispositivo de la invención para el suministro controlado, por ejemplo sostenido, del agente farmacológicamente activo, por ejemplo de suficiente actividad farmacológica, en o cerca de las superficies recubiertas del dispositivo. En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo como se describe anteriormente en la presente, en la forma de stent (implante vascular) de elución de fármaco. El término "liberación sostenida" o "liberación controlada", como se utiliza en la presente, significa que el (co)-polímero utilizado libera no más del 10, 20, 30, 40, ó 50 por ciento y hasta el 60, 70, 80, ó 90 por ciento en peso del agente farmacológicamente activo disuelto o dispersado en el mismo, dentro de 3 a 10, por ejemplo 7 días después de la implantación del dispositivo en un cuerpo humano o animal. En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona el uso del (co)-polímero como se define en la presente, como una matriz para la liberación controlada de un agente farmacéuticamente activo a partir de un dispositivo, por ejemplo un dispositivo médico que se pueda implantar en un cuerpo humano o animal, por ejemplo un stent (implante vascular). Como se utiliza en la presente, el término "agente farmacológicamente activo" comprende cualesquiera sustancias que puedan producir una respuesta fisiológica cuando se administren a un organismo vivo. Esta sustancia se debe administrar en una "cantidad terapéuticamente efectiva". Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad o concentración que sea efectiva para reducir, eliminar, tratar, prevenir, o controlar los síntomas de una enfermedad o condición que afecte a un mamífero. El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos en donde pueda haber un alentamiento, interrupción, detención, o paro del progreso de las enfermedades y condiciones que afecten al mamífero. Sin embargo, "controlar" no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y condición, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico. La cantidad terapéuticamente efectiva apropiada es conocida por un experto ordinario en la materia, debido a que la cantidad varía con el compuesto terapéutico que se esté utilizando, y con la indicación que se esté resolviendo. Como se utiliza en la presente, el significado de los términos "agente farmacéutico activo", "ingrediente activo", "compuesto farmacológicamente activo", "sustancia activa", o "sustancia de fármaco", debe entenderse como equivalente. De conformidad con la invención, el agente farmacológicamente activo se puede seleccionar a partir de cuando menos uno de: a) un agente inmunosupresor, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, por ejemplo una ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A, ISA tx 247, ó FK506, b) un agonista del receptor de EDG que tenga propiedades consumidoras de linfocitos, por ejemplo FTY720 (2-am ino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1 ,3-diol en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el clorhidrato), o un análogo, tal como se describe en la Publicación Internacional Número WO96/06068 ó 98/45249, por ejemplo 2-amino-2-{2-[4-(1 -oxo-5-fenil-pentil)-fenil]-etil}-propano-1,3-diol ó 2-amino-4-(4-heptiloxi-fenil)-2-metil-butanol en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, c) un agente anti-inflamatorio, por ejemplo un esteroide, por ejemplo un corticosteroide, por ejemplo dexametasona o prednisona, un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal, por ejemplo un inhibidor de ciclo-oxigenasa, por ejemplo un inhibidor de cox-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, ó valdecoxib, una ascomicina, por ejemplo ASM981 (o pimecrolim us), un inhibidor de citoquina, por ejemplo un inhibidor de linfocina, por ejemplo un inhibidor de IL-1, IL-2, ó -6, por ejemplo pralnacasan ó anaquinra, o un inhibidor de factor de necrosis tumoral, por ejemplo Etanercept, o un inhibidor de quimiocina, d) un agente anti-trombótico o anti-coagulante, por ejemplo heparina, o un inhibidor de glicoproteína llb/llla, por ejemplo abciximab, eptifibatida, o tirofibrano, e) un agente anti-proliferativo, por ejemplo un agente estabilizante o desestabilizante de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo taxol, paclitaxel, o docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas o epotilonas o un derivado de las mismas, por ejemplo epotilona B ó un derivado de la misma; un inhibidor de quinasa de proteína tirosina, por ejemplo quinasa C de proteína, o un inhibidor de quinasa Pl(3), por ejemplo estaurosporina y moléculas pequeñas relacionadas, por ejemplo UCN-01, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina, Limofosina, midostaurina, CGP52421, RO318220, RO320432, GO 6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296, etc. La midostaurina es un derivado del alcaloide que se presenta naturalmente estaurosporina, con el nombre químico (N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-di-indolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]-pirrolo-[3,4-j][1,7]-benzo-diazonin-11-il]-N- metil-benzamida), y se ha descrito específicamente en la Patente Europea Número 0,296,110, así como en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,093,330, y en la Patente Japonesa Número 2,708,047. La midostaurína fue originalmente identificada como un inhibidor de la quinasa C de proteína (PKC) (Meyer T. Regenass U, Fabbro D. y colaboradores: Int. J. Cáncer 43:851 -856, 1989); un compuesto o anticuerpo que inhiba la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un compuesto que se enlace con el factor de crecimiento derivado de plaquetas, o que reduzca la expresión del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, CT52923, RP-1776, GFB-111, una pirrolo-[3,4-c]-beta-carbolina-diona, etc.; un compuesto o anticuerpo que inhiba la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, o un compuesto que se enlace al factor de crecimiento epidérmico, o que reduzca la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3, y ErbB4, o que se enlace al factor de crecimiento epidérmico o a ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular aquéllos compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en las Patentes Números EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0,566,226; EP 0,787,722; EP 0,837,063; US 5,747,498; WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y en especial WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839, Iressa), y WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, ácido retinoico, alfa-, gamma-, ó delta-tocoferol, o alfa-, gamma-, ó delta-tocotrienol, o los compuestos que afecten a GRB2, IMC-C225; o un compuesto o anticuerpo que inhiba la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, o un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o un compuesto que se enlace con el factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo proteínas, moléculas pequeñas, o anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo 1-(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202, y EP 0,769,947, los descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 5_9_ (1999) 5209- 5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, volumen 93, páginas 14765-14770, diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, volumen 27, No. 1, páginas 14-21, 1999, AngiostatinMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328, En dostati nMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285, amidas del ácido antranílico, ZD4190; ZD6474, SU5416, SU6668 ó anticuerpos anti-factor de crecimiento endotelial vascular, ó anticuerpos anti-receptor de factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo RhuMab; f) una estatina, por ejemplo que tenga una actividad inhibidora de la H MG-CoA-reductasa, por ejemplo fluvastatina, lovastatina, sim vastatí na, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, rosuvastatina, o nivastatina; g) un compuesto, proteína, factor de crecimiento, o compuesto que estimule la producción del factor de crecimiento, que mejore el re-crecimiento endotelial del endotelio luminal, por ejemplo FGF, IGF; h) un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, por ejemplo batimistato, marimistato, trocade, CGS 27023, RS 130830, ó AG3340; k) un modulador (es decir, antagonistas o agonistas) de quinasas, por ejemplo JNK, ERK1/2, MAPK ó STAT; I) un compuesto estimulante de la liberación de (NO), o un donador de NO, por ejemplo diolatos de diazenio, S-nitrosotioles, oxatriazoles mesoiónicos, isosorbide o una combinación de la misma, por ejemplo mononitrato y/o dinitrato; m) un análogo de somatostatina, por ejemplo octeotrida, lanreotida, vapreotida, o un ciciohexapéptido que tenga propiedades agonistas de somatostatina, por ejemplo ciclo-[4-(NH2-C2H4-NH-CO-0)-Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]; o un análogo de GH modificado, químicamente enlazado con PEG, por ejemplo Pegvisomant; n) un inhibidor de sintetasa de aldosterona o un bloqueador del receptor de aldosterona, por ejemplo eplerenona, o un compuesto que inhiba al sistema de renina-angiotensina, por ejemplo un inhibidor de renina, por ejemplo SPP100, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, por ejemplo captopril, enalapril, lisinopril, fosinopril, benazepril, quinapril, ramipril, imidapril, perindopril erbumina, trandolapril, o moexipril, o un bloqueador del receptor de la enzima convertidora de angiotensina, por ejemplo losarían, ¡rbesartan, candesartan, cilexetil, valsarían, u olmesartan medoxomil; o) ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo micofenolato de sodio, o un profármaco del mismo, por ejemplo micofenolaío-mofef il; p) un derivado de rapamicina. La rapamicina es un antibiólico de macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopicus, que inhibe a mTOR. El derivado de rapamicina que tiene propiedades inhibidoras de mTOR significa una rapamicina sustituida, por ejemplo una rapamicina 40-sustituida o una rapamicina 16-sustituida, o una rapamicina 32-hidrogenada. Los derivados de rapamicina representativos son, por ejemplo, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 16-pent-iniloxi-32(S ó R)-dihidro-rapam icina, 16-pent-2-iniloxi-32(S ó R)-dihidro-40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metíl-propanoato]-rapamicina (también denominada como CCI779), ó 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también denominada como ABT578). Un compuesto preferido es, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina dada a conocer en el Ejemplo 8 de la Publicación Internacional Número WO 94/09010, ó 32-desoxo-rapamicina ó 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, como se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 96/41807. Los derivados de rapamicina también pueden incluir los denominados rapálogos, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/02441 y WO01/14387, por ejemplo AP23573; q) un antibiótico.
La lista anterior comprende además las sales farmacéuticamente aceptables, los racematos, diaestereoisómeros, enantiómeros, tautómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos, y polimorfos. Además están comprendidos los metabolitos y los conjugados de fármacos. Anticuerpo significa los anticuerpos monoclonales, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Los agentes farmacológicamente activos preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan a partir de cuando menos uno de un derivado de rapamicina que tenga propiedades inhibidoras de mTOR, o rapamicina, un agonista del receptor de EDG que tenga propiedades consumidoras de linfocitos, un inhibidor de cox-2, pimecrolimus, un inhibidor de citoquina, un inhibidor de quimiocina, un agente anti- proliferativo, una estatina, una proteína, un factor de crecimiento o un compuesto estimulante de la producción de factor de crecimiento que mejore el re-crecimiento endotelial del endotelio luminal, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un análogo de somatostatina, un inhibidor de sintetasa de aldosterona, o un bloqueador del receptor de aldosterona, y un compuesto que inhiba al sistema de renina-angiotensina. De una manera más preferible, se pueden utilizar agentes farmacológicamente activos seleccionados a partir de un inhibidor de calcineurina, ácido micofenólico, rapamicina, y midostaurina, o una sal de los mismos o un profármaco de los mismos. De acuerdo con la invención, cualquiera de los compuestos anteriormente enlistados, solos o en combinación, o cualquier otro compuesto útil en el tratamiento o en la prevención de la proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, disfunción de acceso vascular, o para promover el sanado de tejido, se puede utilizar para incorporarse en el polímero utilizado en el dispositivo de la invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo recubierto con un (co)-polímero como se define en la presente, el cual comprende un agente farmacológicamente activo como se describe en lo anterior, que muestre una erosión superficial no hidrolítica, en especial con una correlación lineal, en especial lineal de 1:1, de la liberación del compuesto activo y de la degradación no hidrolítica de la masa (co)-polimérica, y la protección del compuesto activo en la matriz (co)-polimérica. En un aspecto adicional de la invención, la composición que comprende al (co)-polímero y al agente farmacológicamente activo, puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo tensoactivos iónicos o no iónicos, adhesivos, estabilizantes, antioxidantes, lubricantes, y/o reguladores del pH. Se apreciará que estos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. EL agente farmacológicamente activo puede estar presente en una concentración del 0.01 al 99 por ciento en peso ( % en peso). La dosificación típica del agente farmacológicamente activo varía dentro de un amplio rango, y depende de diferentes factores, tales como los requerimientos particulares de cada individuo receptor, el agente activo utilizado, la circunstancia bajo la cual se aplique, y el dispositivo médico particular utilizado. La dosificación está en general dentro del intervalo de 0.001 a 100 miligramos/kilogramo, por ejemplo de 0.001 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal; sin embargo, ciertas circunstancias pueden requerir otros intervalos.
El suministro local de conformidad con la presente invención permite tener una alta concentración de los fármacos en el sitio de la enfermedad, con una baja concentración de compuesto circulante. La cantidad de fármacos utilizados para las aplicaciones de suministro local variará dependiendo de los compuestos utilizados, de la condición que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Para los propósitos de la invención, se administrará una cantidad terapéuticamente efectiva; por ejemplo, el dispositivo o sistema de suministro de fármaco se configura para liberar el agente activo y/o el co-agente activo a una velocidad de 0.001 a 800 microgramos/día, de preferencia de 0.001 a 200 microgramos/día. Una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad suficiente para inhibir la proliferación celular, y que dé como resultado la prevención y el tratamiento del estado de enfermedad .. Específicamente, para la prevención o el tratamiento de problemas vasculares, por ejemplo después de la revascularización, o el tratamiento anti -tumoral, el suministro local puede requerir de menos compuesto que la administración sistémica. Un período de tratamiento contemplado para utilizarse en la presente invención puede ser de aproximadamente 14 a aproximadamente 85 días, por ejemplo de aproximadamente 28, 50, ó 70 días, en asociación con la inserción o reparación de un stent (implante vascular), una derivación, fístula, o catéter internamente alojado. El stent (implante vascular) puede permanecer durante la toda la vida en su lugar. El polímero puede desaparecer debido a la degradación. La capa polimérica recubierta sobre el dispositivo puede tener un espesor en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 1,000 mieras, por ejemplo de cuando menos aproximadamente 0.5 mieras, por ejemplo hasta 20 mieras, por ejemplo de aproximadamente 1 a 1,000 mieras. En un aspecto de la invención, el espesor de la capa polimérica se puede utilizar convenientemente para tener influencia sobre la duración de liberación del agente farmacológicamente activo. La cantidad total de fármaco liberado por el tiempo puede ser Influenciada por la carga del fármaco y la superficie polimérica. En una modalidad adicional o alternativa, la invención también proporciona el uso de un dispositivo como se describe en la presente, para el tratamiento o la prevención de la proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, o para promover el sanado del tejido. En todavía un aspecto adicional, también se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, o para promover el sanado del tejido en un cuerpo humano o animal, el cual comprende implantar un dispositivo como se describe en la presente, en un sitio en donde se requiera dicho tratamiento, profilaxis, o sanado de tejido.
De conformidad con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona además un método para prevenir, tratar, reducir, o estabilizar: (i) la proliferación y migración de células de músculo liso en los tubos huecos, por ejemplo un dispositivo basado en catéter, o una mayor proliferación celular, o una apoptosis disminuida, o un aumento en el depósito de matriz; (ii) el engrosamiento intimal en las paredes de los vasos, por ejemplo remodelación, remodelación hipertrófica, depósito de matriz, depósito de fibrina, crecimiento de neoíntima, estenosis, restenosis, por ejemplo en seguida de revascularización o neovascularización, y/o inflamación y/o trombosis; (iii) trastornos inflamatorios, por ejemplo inflamación inducida por células-T, en los tubos huecos; (iv) la estabilización de las placas vulnerables en los vasos sanguíneos; (v) restenosis, por ejemplo en los pacientes diabéticos o hipertensos; (vi) la disfunción del acceso vascular, por ejemplo en los pacientes de diálisis, por ejemplo hemodiálisis; (vii) aneurismas arteriales o venosos; (viii)la hiperplasia anastómica; (ix) anastomosis de derivación arterial, por ejem pío aórtica; (x) enfermedades infecciosas; en un sujeto que lo necesite, cuyo método comprende el uso, por ejemplo la inserción o reparación, de un dispositivo, por ejemplo cualquier dispositivo basado en catéter, por ejemplo una derivación, fístula, o catéter internamente alojado, por ejemplo un catéter de orificio grande, dispositivo médico intraluminal, o dispositivo médico adventicial, por ejemplo en una vena o arteria, en donde el dispositivo se recubre con el polímero como se describe anteriormente en la presente, por ejemplo en conjunto con uno o más ingredientes farmacológicamente activos, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo o sistema de suministro de fármaco, el cual comprende un dispositivo médico adaptado para aplicación o administración local en los tubos huecos, por ejemplo un dispositivo de suministro basado en catéter, por ejemplo un derivador, fístula, o catéter internamente alojado, o un dispositivo médico intraluminal o afuera de los tubos huecos, tal como un implante o una vaina colocada dentro de la adventicia, recubierto con el polímero como se describe en la presente, y una dosificación terapéutica de un agente farmacológicamente activo incorporado en el polímero. Este dispositivo o sistema de suministro local se puede utilizar para reducir las lesiones vasculares mencionadas en la presente, por ejemplo estenosis, restenosis, o restenosis en el stent (implante vascular), como un auxiliar para los procedimientos de revascularización, derivación, o injerto, llevados a cabo en cualquier localización vascular, incluyendo arterias coronarias, arterias carótidas, arterias renales, arterias periféricas, arterias cerebrales, o cualquier otra localización arterial o venosa, para reducir la estenosis anastómica o la hiperplasia, incluyendo, en el caso del acceso de diálisis arterial-venosa, o en conjunto con cualesquiera otros procedimientos cardíacos o de trasplante, o intervenciones vasculares congénitas. En todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo recubierto con un polímero como se define anteriormente en la presente, para utilizarse en cualquier método como se define en (i) a (x). La invención proporciona además el uso de un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)-, que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, por ejemplo de 15°C a 50°C, degradable mediante la erosión superficial que es regulada por un mecanismo no hidrolítico, opcionalmente en conjunto con un agente farmacológicamente activo, para el recubrimiento de un dispositivo, por ejemplo un dispositivo médico, por ejemplo un stent (implante vascular), por ejemplo para utilizarse en cualquier método como se define en (i) a
(x). En un aspecto adicional, se proporciona un proceso para la producción del dispositivo de la invención, el cual comprende recubrir el dispositivo con el polímero de carbonato de etileno definido en la presente. Por ejemplo, los agentes farmacológicamente activos se pueden incorporar en el polímero o en la matriz polimérica de la invención, por ejemplo se pueden disolver, dispersar, o suspender en una solución del polímero, y se pueden rociar sobre la superficie externa del stent (implante vascular). Se puede preparar una mezcla de los fármacos y el material polimérico en un solvente o en una mezcla de solventes, y se puede aplicar a las superficies de los stents (implantes vasculares) también mediante recubrimiento por inmersión, recubrimiento con brocha, por ejemplo recubrimiento con brocha de aire, recubrimiento por impresión y/o por inmersión/centrifugación, permitiéndose a los solventes evaporarse para dejar una película con los fármacos atrapados. Como los solventes, por ejemplo, se pueden utilizar dicloro-metano o cloruro de metileno. En una modalidad alternativa de la invención, se proporciona un proceso para la producción del dispositivo de la invención, en donde el dispositivo se recubre previamente con un polímero, por ejemplo un polímero biocompatible y/o no biodegradable, y luego se recubre con el polímero de la invención que contenga al fármaco disuelto, dispersado, o suspendido en el mismo. El espesor del recubrimiento puede depender de factores tales como la viscosidad, por ejemplo la concentración del polímero, la naturaleza del solvente, la velocidad de pulverización, por ejemplo como es conocido por un experto en este campo. Con el objeto de aumentar el espesor del recubrimiento, y con esto la duración de liberación del fármaco, se pueden rociar capas adicionales sobre el stent (implante vascular) ya recubierto. De una manera alternativa, se puede ajustar la velocidad de pulverización y la velocidad de secado de tal manera que resulte un proceso de recubrimiento continuo. La utilidad del dispositivo de la invención en el tratamiento, la prevención, la promoción, o la estabilización de las condiciones descritas anteriormente en la presente, se puede demostrar en pruebas con animales o en estudios clínicos convencionales, por ejemplo utilizando dosificaciones de los agentes farmacológicamente activos dentro del intervalo de 0.001 a 100 miligramos/kilogramo, por ejemplo de 0.001 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal. El efecto del dispositivo de la invención en el tratamiento o en la prevención de la proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, y/u oclusión vascular en seguida de lesión vascular, o para promover el sanado del tejido, se puede monitorear mediante cualquiera de los métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo la reducción en la extensión de la formación de la lesión restenótica comparándose con el tratamiento con placebo, por ejemplo la reducción en el grosor neointimal promedio, la reducción en el área neointimal, y el porcentaje de reducción de estenosis arterial, el sanado (neo) intimal y endotelial, la supresión del crecimiento y la remodelación neointimal dentro del stent (implante vascular), por ejemplo remodelación hipertrófica, reducción en el depósito de fibrina. Se puede efectuar una prueba con animales como sigue: Se lleva a cabo un procedimiento combinado de angioplastía e implante de stent (implante vascular) en arterias ilíacas de conejo blanco Nueva Zelanda. La lesión con globo en la arteria ilíaca se lleva a cabo inflando un globo de angioplastía de 3.0 x 9.0 milímetros en la porción media de la arteria, seguido por un "jalón hacia atrás" del catéter por la longitud de un globo. La lesión con globo se repite dos veces, y se despliega un stent (implante vascular) de 3.0 x 12 milímetros recubierto de acuerdo con la invención, a 6 atm durante 30 segundos en la arteria ilíaca. Luego se lleva a cabo la lesión con globo y la colocación del stent (implante vascular) sobre la arteria ilíaca contralateral de la misma manera. Se lleva a cabo un angiograma posterior al despliegue del stent (implante vascular). Todos los animales reciben aspirina oral en 40 miligramos/día, diariamente, como una terapia anti-plaquetas, y se alimentan con el alimento para conejos estándar bajo en colesterol. Veintiocho días después del implante del stent (implante vascular), los animales se anestesian y se eutanasian, y se perfunde el árbol arterial a 100 mmHg con solución de Ringer lactatada durante varios minutos, y luego se perfunden con formalina al 10 por ciento a 100 mmHg durante 15 minutos. La sección vascular entre la aorta distal y las arterias femorales proximales se corta y se limpia del tejido periadventicial. La sección con el stent (implante vascular) de la arteria se empotra en plástico, y se toman secciones de las porciones proximal, media, y distal de cada stent (implante vascular). Todas las secciones se tiñen con hematoxilina-eosina y tintes de pentacromo Movat. Se lleva a cabo la planimetría computarizada para determinar el área de la lámina elástica interna (IEL), de la lámina elástica externa (EEL), y del lumen. Se mide la neoíntima y el grosor neointimal tanto en como entre los vertederos del stent (implante vascular). El área del vaso se mide como el área dentro de la lámina elástica externa. Los datos se expresan como el promedio +. SEM. El análisis estadístico de los datos histológicos se lleva a cabo utilizando el análisis de variación (ANOVA), debido al hecho de que se miden dos arterias con stent (implante vascular) por animal, generándose un promedio por animal. Un P<0.05 se considera estadísticamente significativo. Los agentes farmacológicamente activos o las combinaciones de los agentes farmacológicamente activos preferidos para utilizarse en las pruebas con animales o en los estudios clínicos convencionales, son los que tengan propiedades anti-proliferativas, por ejemplo taxol, paclitaxel, docetaxel, y epotilona, un inhibidor de quinasa de tirosina, un inhibidor de quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, un compuesto que se enlace con el factor de crecimiento endotelial vascular, un agente inhibidor de mTOR, por ejemplo derivados de rapamicina, por ejemplo 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, un compuesto que tenga propiedades anti-inflamatorias, por ejemplo un esferoide, un inhibidor de ciclo-oxigenasa. El polímero utilizado en el dispositivo de la invención es biodegradable, y muestra una liberación, tolerabilidad, biocompatibilidad, y propiedades mecánicas superiores. Por ejemplo, el polímero de carbonato de etileno utilizado en la presente es extremadamente viscoelástico, por ejemplo se puede estirar hasta el 1,000 por ciento, por ejemplo del 500 al 1,000 por ciento, sin ruptura, dependiendo también del peso molecular del polímero. La liberación del fármaco desde el dispositivo, por ejemplo el stent (implante vascular), se puede controlar mediante la composición del recubrimiento, por ejemplo el proceso para fabricar el polímero, la cantidad y/o el tamaño de partículas del fármaco, así como la cantidad de radicales de superóxido presentes durante un proceso de restenosis. Debido a la degradación del polímero por la erosión superficial que es regulada por un mecanismo no hidrolítico, el compuesto activo es protegido por el polímero. El compuesto activo se liberará durante el proceso de degradación, y se protegerá completamente del medio ambiente sanguíneo hasta que se erosione el polímero. Debido a la biocompatibilidad del polímero, no se presentan, o solamente se presentan reacciones inflamatorias menores. De conformidad con lo anterior, el dispositivo de la invención muestra un mayor éxito a largo plazo del procedimiento empleando el dispositivo, por ejemplo el procedimiento de implante de stent (implante vascular). De preferencia, se inhibe o se reduce la proliferación o migración de células de músculo liso de acuerdo con la invención, inmediatamente proximales o distales al área localmente tratada o con el implante del stent (implante vascular). Sin mayor elaboración, se cree que un experto en la materia, empleando la descripción anterior, puede utilizar la presente invención hasta su grado más completo. Por consiguiente, el siguiente Ejemplo se debe interpretar meramente como ilustrativo, y no como una limitación del alcance de la presente invención de ninguna manera. En los siguientes Ejemplos, se utiliza 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina (RAD), por ejemplo en una concentración de 0.05 a 25 miligramos/mililitro, como un fármaco (posteriormente en la presente el "Compuesto I"), para incorporarse en el polímero de la invención. Se pueden suspender otros fármacos, por ejemplo como se mencionan anteriormente en la presente, en la solución polimérica.
Ejemplo 1 : Se fabrica un stent (implante vascular) de acero inoxidable médico 316LS, y se compone de una serie de anillos cilindricamente orientados alineados a lo largo de un eje longitudinal común. Cada anillo consiste en tres barras de conexión y seis elementos de expansión. El stent (implante vascular) se monta previamente sobre un sistema de suministro.
1.1 El Compuesto I, opcionalmente junto con 2,6-diterbutil-4-metil-fenol (0.01 miligramos/mililitro), se incorpora en una matriz polimérica basada en un polímero que comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)-, que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca del 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 15°C a 50°C, degradable mediante la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico (el polímero de la invención, PEC). El stent (implante vascular) se recubre con esta matriz.
1.2 Se disuelven 1 gramo de PEC y 50 miligramos del Compuesto I en 10 mililitros de cloruro de metileno. Esta solución se rocía sobre el stent (implante vascular). Después de secarse utilizando un flujo de gas o vacío definido, queda sobre el stent (implante vascular) una película de polímero/fármaco definida.
Se pueden emplear otros métodos para recubrir el stent (implante vascular), por ejemplo inmersión, aplicación con brocha, impresión, o recubrimiento centrífugo.
Ejem pío 2A: El PEC se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la presente. Los stents (implantes vasculares) se recubren con brocha de aire, con una solución de PEC o poli-(D, L-ácido láctico-co-glicólico) (PLGA, RG502H Resomer 50:50), de Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemania), en dicloro-metano, formando una matriz polimérica que cubre la superficie externa dirigida a la pared del vaso del stent (implante vascular). Los stents (implantes vasculares) recubiertos con PEC y PLGA se expanden utilizando un catéter de globo encerrado, y se examina la condición del recubrimiento después de la expansión mediante el microscopio de exploración de electrones (SEM), utilizando un microscopio Hitachi S-4100 (Hitachi, Alemania). El stent (Implante vascular) flexiblemente recubierto con PEC, muestra una superficie sin signos de desintegración (Figura 1 (A, B)), mientras que el stent (implante vascular) recubierto con PLGA muestra rupturas y grietas en partes del stent (implante vascular) altamente cargadas (Figura 1 (C-F)).
Estas rupturas y grietas pueden inducir una rápida restenosis. Ejem pío 2B : Los stents (implantes vasculares) se recubren previamente de una forma completa con poli-p-xilileno (PPX), utilizando el método de depósito de vapor químico, como se describe en, por ejemplo, Gorham WF, J. Polym. Chem. 1966, 4(12):3027-39, antes de recubrirse con una solución de PEC ó PLGA.
Ejemplo 2 C : Se incorpora el Compuesto I en la solución de PEC ó PLGA antes de formar una matriz polimérica que cubra la superficie externa de los stents (implantes vasculares).
Figura 1 : Micrografías de exploración de electrones de stents (implantes vasculares) recubiertos con brocha de aire después de la dilatación del globo. Recubrimiento superficial de PEC liso sin signos de desintegración a amplificación 1,000x (A) y a 4,000x (partícula de polvo como auxiliar de enfoque) (B). Recubrimiento superficial de RG502H (PLGA) que muestra rupturas a una amplificación 900x (C), y grietas en partes del stent (implante vascular) altamente cargadas a una amplificación 800x (D), 6,000x (E), y 7,500x (F).
Claims (13)
1. Un dispositivo que comprende un polímero iodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A: -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- A que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, degradable por la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrol ítico.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde su superficie se recubre con el polímero.
3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, el cual comprende además un agente farmacológicamente activo.
4. El dispositivo de la reivindicación 3, en donde el agente farmacológicamente activo se disuelve o se dispersa en el polímero.
5. El dispositivo de la reivindicación 3 ó 4, el cual contiene un agente inmunosupresor o anti-proliferativo como el agente farmacológicamente activo.
6. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de un stent (implante vascular) o catéter.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en la forma de un stent (implante vascular) de elución de fármaco.
8. El uso del dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la liberación controlada de un agente farmacológicamente activo.
9. El uso del dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento o la prevención de proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, oclusión vascular en seguida de lesión vascular, y/o para promover el sanado del tejido.
10. Un método para el tratamiento o la prevención de la proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, oclusión vascular en seguida de lesión vascular, y/o para promover el sanado del tejido en un cuerpo humano o animal, el cual comprende implantar un dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en un sitio en donde se requiera dicho tratamiento, profilaxis, o sanado de tejido.
11. Un proceso para la producción de un dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el cual comprende recubrir el dispositivo con el polímero de carbonato de etileno.
12. El uso de un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A: -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- A que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, degradable por la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico, para el recubrimiento de un dispositivo.
13. El uso de un polímero biodegradable, el cual comprende unidades de carbonato de etileno de la Fórmula A: -(-C(0)-0-CH2-CH2-0-)- A que tienen un contenido de carbonato de etileno del 70 al 100 por ciento molar, una viscosidad intrínseca de 0.4 a 4.0 decilitros/gramo medida en cloroformo a 20°C en una concentración de 1 gramo/decilitro, y una temperatura de transición de cristal de 5°C a 50°C, degradable por la erosión superficial, la cual es regulada por un mecanismo no hidrolítico, para la fabricación de un dispositivo para el tratamiento o la prevención de proliferación y engrosamiento neointimal, restenosis, oclusión vascular en seguida de lesión vascular, y/o para promover el sanado del tejido.
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