MXPA06006041A - Metodo y sistema para administracion transdermica rapida. - Google Patents
Metodo y sistema para administracion transdermica rapida.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a un metodo para la administracion transdermica de un agente fisiologicamente activo de aplicacion topica que comprende: proporcionar un dispositivo de micro-proyecciones que comprende una disposicion de micro-proyecciones que se extienden desde un sustrato; aplicar la disposicion de micro-proyecciones a una zona de la piel del animal para formar en esta una serie de perforaciones microscopicas; y poner la zona de piel en contacto con una composicion transdermica que comprende un agente fisiologicamente activo y cuando menos un estimulante de penetracion, donde la formacion de las perforaciones microscopicas y los estimulantes de penetracion facilitan al administracion transdermica del agente fisiologicamente activo.
Description
MÉTODO Y SISTEMA PARA ADMINISTRACIÓN TRANSDERMICA RÁPIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método y sistema para el tratamiento de animales, incluyendo humanos, que requieren un efecto terapéutico rápido luego de la administración transdérmica o tópica de un fármaco, con lo que el método de la presente invención proporciona un método para estimular la absorción de un fármaco en la circulación sistémica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una constante necesidad de métodos para la administración segura y efectiva de agentes fisiológicamente activos. En muchas medicaciones, es importante que el régimen de administración sea tan simple y no invasivo como sea posible, con el fin de que el paciente mantenga un alto nivel de cumplimiento. La administración oral es un régimen de uso común, puesto que es relativamente simple seguirlo. Sin embargo, la vía de administración oral es también complicada, debido a complicaciones asociadas con irritación gastrointestinal y el metabolismo hepático de los fármacos, y su consiguiente necesidad de utilizar dosis orales más elevadas que las que de otro modo serían necesarias en la administración transdérmica y otras formas de administración sistémica directa. Para muchos síntomas de una enfermedad o condición, es deseable un efecto rápido del fármaco. Tradicionalmente, la administración de un fármaco por inyección es la vía más rápida de administración a la circulación sistémica; sin embargo, la duración de la acción es frecuentemente breve, además de que el modo de administración es invasivo y doloroso. La administración de agentes fisiológicamente activos a través de la piel ("administración transdérmica de fármacos") ha recibido una atención cada vez mayor, puesto que no sólo proporciona un régimen de dosis relativamente simple, sino que además proporciona tradicionalmente una vía relativamente lenta y controlada para liberar un agente fisiológicamente activo a la circulación sistémica. Sin embargo, la administración transdérmica de fármacos se complica por el hecho de que la piel se comporta como una barrera natural, y por consiguiente el transporte de agentes a través de la piel es un mecanismo complejo. El inicio rápido luego de la administración transdérmica o tópica de un fármaco ofrecería inherentemente muchas ventajas clínicas y para el paciente respecto a la inyección tradicional, en el sentido de ser no invasiva, de mejorar el cumplimiento del paciente sin haber dolor, retener una administración controlada y sostenida del fármaco, y que puede auto-administrarse. Estructuralmente, la piel consiste en dos partes principales, una capa exterior relativamente delgada (la "epidermis") y una región interior más gruesa (la "dermis") . La capa superficial de la epidermis (el "estrato córneo") consiste en células muertas aplanadas rellenas con queratina. La región entre las células muertas aplanadas del estrato córneo está rellena con lípidos que forman fases lamelares, las cuales producen las propiedades naturales de barrera de la piel. El espesor epidérmico varía entre 60 y 800 µ , dependiendo del lugar anatómico, el tamaño de las células y la cantidad de capas celulares, donde el estrato córneo tiene un espesor de entre 0.5 y 20 µm. (Mackenzie J, 1969, Nature 222:881-882. Barry BW, 1983, en: Percutaneous absorption, Nueva York, Marcel & Dekker: Capítulo 1) . Para una administración transdérmica efectiva de un agente terapéutico que se aplica a la superficie de la piel ("aplicación tópica") , primeramente el agente debe separarse del vehículo e ir hacia el estrato córneo; típicamente luego debe difundirse dentro del estrato córneo antes de pasar del estrato córneo a la epidermis y dermis viables, y luego hacia el torrente sanguíneo. Para solucionar algunos de los problemas de la administración transdérmica asociados con el transporte a través de las capas dérmicas ("absorción percutánea") , comúnmente se formulan agentes fisiológicamente activos a los que se incorporan uno o más estimulantes de penetración de fármacos, que muchas veces son compuesto lipofílieos que fácilmente pasan al estrato córneo, donde producen el efecto de mejorar el transporte de fármacos a través de la barrera de la piel. Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. No. 6,299,900 de Reed y colab. describe estimulantes de penetración dérmica segura de esteres de pantalla solar como salicilato de octilo (octisalato) para la mejor administración transdérmica de agentes fisiológicamente activos . Alternativamente, se han utilizado métodos que permiten que un fármaco penetre a la epidermis viable mediante la ruptura del estrato córneo. Los dispositivos de micro-agujas revelados en la técnica anterior muchas veces incluyen una reserva que proporciona un suministro del fármaco para administrarlo por vía transdérmica. En muchos casos, la reserva está ubicada dentro de un parche provisto de micro-agujas, y el fármaco es alimentado a las micro-agujas mediante un canal interior dentro de la aguja misma, o desde el lado inferior del parche. Por ejemplo, la Patente de los EE.UU. 6,503,231 (Prausnitz y colab.) revela un dispositivo de micro-aguja que contiene micro-agujas huecas o porosas, y que permiten que penetre un fármaco a la epidermis viable mediante la ruptura del estrato córneo. Para que sean efectivas, las micro-agujas deben penetrar la barrera que reduce la velocidad, el estrato córneo, pero al mismo tiempo reduciendo al mínimo la profundidad de penetración, de manera que no se rompan las capas inferiores de la epidermis viable, evitando así dolor y sangrado. Uno de los objetivos de muchos de los documentos de la técnica anterior previamente citados es obtener una profundidad de penetración consistente y predecible. WO 98/28037 generalmente utiliza una disposición de micro-navajas para perforar y anclar la piel para obtenerse un mayor flujo transdérmico de un agente. WO 03/053258 además describe una micro-proyección de penetración con un control de profundidad de penetración como una saliente. Sin embargo, se ha prestado menos atención al efecto de la carga de presión sobre la profundidad de la penetración, y al efecto de la formulación de la composición sobre la penetración en la superficie rasgada, por lo que muy probablemente puede ocurrir una administración de fármaco inconsistente e impredecible. Existe la necesidad de una aplicación simple y efectiva de una composición transdérmica o tópica en la piel o sistémica circulación, en la que es deseable un inicio rápido. No se está admitiendo que las referencias, incluyendo patentes o documentos de patentes citados en la presente constituye la técnica anterior. En particular, se comprenderá que, a menos que se indique de otra manera, la referencia a cualquier documento no constituye una admisión de que alguno de estos documentos forme parte del conocimiento general común de la técnica en Australia o en cualquier otro país. La discusión de las referencias indica lo que sus autores aseveran, y el solicitante se reserva el derecho de desafiar la exactitud y pertinencia de cualquiera de los documentos citados en la presente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención surge de los estudios realizados por el inventor de las formulaciones transdérmicas y tópicas que contienen estimulantes de penetración, y que estimulan la absorción percutánea de un agente fisiológicamente activo. Los estudios del inventor demuestran que se puede estimular adicionalmente el grado de liberación de un agente fisiológicamente activo para proporcionar una rápida administración transdérmica de fármacos. La presente invención proporciona un método para estimular absorción percutánea de un agente fisiológicamente activo, con lo que se obtienen rápidamente elevadas concentraciones de fármaco en suero del torrente sanguíneo de un animal. Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método de tratamiento en el que se obtiene una rápida administración sistémica del fármaco, donde el método comprende aplicar un dispositivo de icro-aguja a una zona de la piel de un animal.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de un dispositivo de micro-aguja para la preparación de un sistema de administración transdérmica para una rápida administración sistémica de fármaco medíante la aplicación de un sistema de administración de fármaco a la piel de un animal . El método de la presente invención preferiblemente incluye el paso de aplicar un dispositivo de micro-aguja con una carga de presión predefinida y reproducible sobre el sitio de aplicación transdérmica. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para administración transdérmica a un animal de un agente fisiológicamente activo de aplicación tópica, donde el método comprende: proporcionar un dispositivo de micro-proyecciones que comprende una disposición de micro-proyecciones que se extienden desde un sustrato; aplicar la disposición de micro-proyecciones a una zona de la piel del animal para formar en ésta una serie de perforaciones microscópicas; y poner la zona de piel en contacto con una composición transdérmica que comprende un agente fisiológicamente activo y cuando menos un estimulante de penetración, donde la formación de las perforaciones microscópicas y los estimulantes de penetración facilitan la administración transdérmica del agente fisiológicamente activo.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método para un sistema de administración transdérmica de fármaco, donde el sistema comprende: una pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una serie de micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera; un dispositivo para aplicar una fuerza de constricción predeterminada a la pulsera cuando ésta se coloca alrededor del miembro del cuerpo, con lo que se causa que la disposición de micro-proyecciones penetre al estrato córneo; y una composición transdérmica que comprende: un agente fisiológicamente activo; y cuando menos un estimulante de penetración dérmica; donde el dispositivo de micro-proyecciones facilita la penetración transdérmica de la composición transdérmica. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende un dispositivo de micro-proyecciones que comprende: una pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una serie de micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera; un dispositivo para aplicar una fuerza de constricción predeterminada a la pulsera cuando ésta se coloca alrededor del miembro del cuerpo, con lo que se causa que la disposición de micro-proyecciones penetre al estrato córneo; y una composición transdérmica que comprende: un agente fisiológicamente activo; y cuando menos un estimulante de penetración dérmica; donde el dispositivo de micro-proyecciones facilita la penetración transdérmica de la composición transdérmica. El dispositivo de micro-proyecciones puede ser aplicado a la zona de la piel a través de la que se realizará la penetración transdérmica antes, durante o después de la aplicación de la composición transdérmica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que el uso de un dispositivo de micro-agujas junto con una composición transdérmica que contiene estimulantes de penetración proporciona una absorción aún más rápida del fármaco, comparado con composiciones sin estimulantes de penetración. Esto es particularmente útil para tratamientos como el alivio del dolor, en el que es deseable un efecto fisiológico inmediato. La velocidad de la absorción transdérmica de fármacos se considera en general lenta, aún habiendo abrasión de la superficie de- la piel. El significativo incremento en la velocidad proporcionado por estimulantes particulares proporciona un método rápido, y al mismo tiempo no invasivo, de administración de fármacos para obtenerse resultados inmediatos . Las evidencias anteriores sugerirían que las micro-proyecciones por sí solas serían suficientes para una rápida absorción de fármacos, debido a la ruptura del estrato córneo. Sin embargo, los inventores descubrieron que las micro-proyecciones por sí solas producen una absorción rápida inicial, seguida por un efecto de meseta, que causa un perfil de difusión de primer orden, potencialmente debido al rápido cierre de las perforaciones formadas por las micro-proyecciones. La incorporación de estimulantes de penetración permite un incremento adicional en la absorción y mantenimiento de un perfil de difusión de primer orden. Además de proporcionar una mayor eficiencia en la absorción percutánea, el método y sistema de administración de fármacos de la presente invención también podría proporcionar menor irritación y reducción de riesgos que otros sistemas de administración más invasivos, como una inyección intravenosa, puesto que se trata de un sistema de administración no invasivo para la piel. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método y dispositivo que utiliza un aparato de micro-proyecciones que comprende a pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una disposición de proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera, y un dispositivo para aplicar una fuerza restrictiva para proporcionar una profundidad de penetración predeterminada para las micro-proyecciones. La composición transdérmica utilizada de conformidad con esta modalidad puede comprender, y preferiblemente comprende, un estimulante de penetración además del agente fisiológicamente activo. Sin embargo, existen circunstancias en que el estimulante no es necesario para el tratamiento o dosis requeridos . Los estimulantes de penetración son particularmente preferibles en este aspecto, y proporciona significativas ventajas. En una forma preferida de la presente invención, la pulsera comprende una vejiga interna que puede inflarse a una presión predeterminada, lo que aplica una presión externa al anillo circular colocado alrededor del miembro del cuerpo. Con esto, las micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera pueden ser insertadas en la epidermis sin llegar a las terminaciones nerviosas libres de la percepción del dolor, ubicadas en la capa basal de la epidermis viable o el sistema vascular en la capa dérmica. En estudios anteriores se demostró que las perforaciones que quedaban en piel in vitro luego de extraer las micro-agujas tenían un tamaño de aproximadamente 1 µm (Henry S y colab., 1998, J Pharm Sci . r 87 (8) ; 922-925) . Aunque no se ha reportado reversibilidad, es muy probable que las perforaciones formadas in vivo mediante micro-agujas se vuelvan a cerrar, aunque en el presente se desconoce la cinética del resellado. En una forma preferida de la presente invención, las micro-proyecciones pueden penetrar entre 2 y aproximadamente 800 µm en la capa epidérmica, más preferiblemente entre 20 y aproximadamente 500 µm en la capa epidérmica. En otra forma preferida de la presente invención, se puede inflar la pulsera para ejercer una fuerza de carga de entre 5 y 500 g/cm2 sobre la disposición de micro- proyecciones. De esta manera, se incrementa la carga de presión a una velocidad consistente, con lo que se evitan cargas de presión de impacto y se mantiene el control sobre la profundidad de penetración de las micro-proyecciones. Más preferiblemente, la fuerza de carga es de entre 20 y 200 g/cm2. Aunque se prefiere que el dispositivo de micro-proyecciones y la composición transdérmica sean administrados simultáneamente, se puede aplicar la composición transdérmica antes o después de la aplicación del dispositivo de micro-proyecciones, si así se desea. En otra modalidad más, el dispositivo de micro-proyecciones puede comprender además un componente calefactor, una bomba electromagnética, iontoforesis, sonoforesis, electroforesis, frecuencias de radio, o una combinación de cualquiera de las fuerzas mecánicas antes mencionadas . Una ventaja particular de la composición transdérmica de la presente invención es la incorporación de uno o más estimulantes de penetración dérmica que pueden asistir en el transporte del agente fisiológicamente activo a través de las capas dérmicas, con lo que se mejora la absorción a la circulación sistémica mediante el sistema vascular o linfático. Los estimulantes de penetración dérmica pueden seleccionarse de las clases de estimulantes que son líquidos lipofílicos no volátiles cuya presión de vapor es de menos de 10 mm Hg a presión atmosférica y una temperatura normal de la piel de 32 grados centígrados. Preferiblemente, los estimulantes de penetración dérmica tiene un peso molecular dentro del rango de 200 a 400 Daltons. Los ejemplos de estimulantes de penetración dérmica incluyen: laurocapram (Azone®) y derivados de éste, como las l-alquilazaciclohe?tano-2-onas especificadas en la Patente de los EE.UU. No. 5,196,410, y ácido oleico y sus derivados esféricos, como metil, etil, propil, isopropil, butil, vinil y glicerilmonooleato, y esteres de sorbitano como monolaurato de sorbitano y monooleato de sorbitano, y otros esteres de ácidos grasos como laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitat de isopropilo, adipato de diisopropilo, glicolmonolaurato de propileno y monooleato de propilen glicol, y esteres de alquilos de cadenas largas de 2-pirrolidona, particularmente los esteres 1-laurilo, 1-hexilo y 1- (2-etilhexíl) de 2-pirolideno, y los estimulantes de penetración dérmica revelados en la Patente de los EE.UU. No. 6,299,900, particularmente salicilato de octilo, para- aminobenzoato de dimetil-octilo y parametoxicinamato de octilo (Padimate®) , en la Patente de los EE.UU. No. 5,082,866, particularmente acetato de (N, N-dimetilamino) dodecilo y propionato de (N, N-dimetilamino) dodecilo, y en la Patente de los EE.UU. No. 4,861,764, particularmente 2-n-nonil-l-3-dioxolano. Los estimulantes de penetración dérmica conocidos y preferidos son laurocapram y sus derivados, como las 1-alquilazacicloheptano-2-onas especificadas en la Patente de los EE.UU. No. 5,196,410, ácido oleico y sus derivados esféricos, como metil, etil, propil, isopropil, butil, vinil y glicerilmonooleato, y los descritos en la Patente de los EE.UU. No. 5,082,866, particularmente acetato de (N, N-dimetilamino) dodecilo y propionato de (N, N-dimetilamino) dodecilo, y en la Patente de los EE.UU. No. 4,861,764, particularmente 2-n-nonil-l-3~dioxolano. Los estimulantes de penetración dérmica son ácido oleico y sus derivados esféricos, como metil, etil, propil, isopropil, butil, vinil y glicerilmonooleato, y los revelados en la Patente de los EE.UU. No. 6,299,900, particularmente salicilato de octilo, para-aminobenzoato de dimetil-octilo y parametoxicinamato de octilo (Padimate®), en la Patente de los EE.UU. No. 5,082,866, particularmente acetato de (N, N-dimetilamino) dodecilo y propionato de (N, N-dimetilamino) dodecilo, y en la Patente de los EE.UU. No. 4,861,764, particularmente 2-n- nonil-l-3-dioxolano. La presente invención también proporciona un método para administrar cuando menos un agente fisiológicamente activo sistémico o de acción local, o profármaco de éste, a un animal, que comprende aplicar una cantidad efectiva del agente fisiológicamente activo en forma de un sistema de administración de fármaco de conformidad con la presente invención. Estos agentes fisiológicamente activos incluyen, sin limitación, macromoléculas y hormonas como insulina, ACTH (corticotropina) , hormona paratiroidea, hormona de crecimiento (HC) y sus análogos, antagonistas de HC, hormona de liberación de hormona luteinizante, hormona de estimulación de folículos, G-CSF, heparina, anticuerpos monoclonales, polímeros de DNA, genes y oligonucleótidos, antitripsina alfa-1, agentes anti-angiogénesis, agentes antisentido, butorfanol, calcitonina y sus análogos, ceredasa, inhibidores COX-II, agentes dermatológicos, dihidroergotamina, agonistas y antagonistas de dopamina, péptidos opioides, analgésicos incluyendo analgésicos narcóticos como fentanil, oligosacáridos, prostaglandinas, sildenafil, trombolíticos, activadores de plasminógenos de tejidos, RNF, vacunas, agentes anti-tuberculosos, agentes antiadicciones, agentes antialérgicos, antieméticos y antináusea como granisetron y ondansetron, agentes anti-obesidad, anti-osteoporóticos, anti-infectivos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos como terbutalina, anticonvulsivantes, anti-depresivos, agentes anti-diabéticos, antihistamínicos, agentes anti-inflamatorios incluyendo agentes anti-inflamatorios no esteroides, agentes anti-migraña, antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipruríticos incluyendo corticosteroides, antipsicóticos, antipiréticos, anticolinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores y antivirales. Los agentes fisiológicamente activos aplicados a la piel en ausencia tanto de micro-proyecciones como de estimulantes de penetración dérmica resulten en un perfil de liberación de orden cero, donde la penetración inicial del agente fisiológicamente activo a través de la piel es limitada. Los agentes fisiológicamente activos aplicados a la piel con ayuda de micro-proyecciones, pero en ausencia de un estimulante de penetración dérmica causa un perfil de liberación de primer orden rápido pero que se aplana con relativa rapidez, con lo que se reduce el efecto terapéutico. En contraste, la combinación de micro-proyecciones, agente fisiológicamente activo y estimulantes de penetración dérmica de la presente invención es tal que se obtiene y conserva un perfil de liberación de primer orden rápido. El perfil de velocidad de liberación del agente fisiológicamente activo de la composición hacia la circulación sistémica preferiblemente alcanza una velocidad máxima de flujo dentro de un lapso de 6 horas, y más preferiblemente dentro de un lapso de 1 hora. La cantidad de agente fisiológicamente activo administrada depende de diversos factores, varía de un sujeto a otro, y depende del agente fisiológicamente activo particular que se administre, la severidad de los síntomas, la edad, peso y condición general del sujeto, y el juicio del médico recetante. La cantidad mínima de agente fisiológicamente activo queda determinada por el requisito de que deben estar presentes en la composición cantidades suficientes de fármaco para mantener la velocidad deseada de liberación durante el período de aplicación dado. La cantidad máxima para propósitos de seguridad está determinada por el requisito que la cantidad de fármaco presente no puede exceder un rango de liberación que alcance niveles tóxicos. En general, la concentración máxima queda determinada por la cantidad de agente que se puede recibir sin producir efectos histológicos adversos como irritación. Desde luego, los conocedores de la técnica podrán apreciar que la dosis deseada de un fármaco específico dependerá de la naturaleza del fármaco, así como de otros factores; desde luego, se prefiere la dosis mínima efectiva de cada agente fisiológicamente activo. la presente invención proporciona un método para un sistema de administración transdérmica de fármaco, donde el sistema comprende: una pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una serie de micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera; un dispositivo para aplicar una fuerza de constricción predeterminada a la pulsera cuando ésta se coloca alrededor del miembro del cuerpo, con lo que se causa que la disposición de micro-proyecciones penetre al estrato córneo; y una composición transdérmica que comprende: un agente fisiológicamente activo; cuando menos un estimulante de penetración dérmica; y un vehículo de líquido volátil, donde la penetración del estrato córneo facilita la penetración transdérmica de la composición transdérmica. El dispositivo puede utilizarse antes, durante o después de la aplicación de la composición transdérmica. La presente invención también proporciona un sistema de administración transdérmica de fármacos que comprende un dispositivo de micro-proyecciones para producir microperforaciones en una zona de la piel, y una composición transdérmica que comprende ' cuando menos un agente fisiológicamente activo o profármaco de éste, preferiblemente cuando menos un estimulante de penetración dérmica y cuando menos un líquido volátil; caracterizado en que el estimulante de penetración es una pantalla esférica segura tolerable para la piel. La composición transdérmica preferiblemente comprende: (i) una cantidad efectiva de cuando menos un agente fisiológicamente activo o profármaco de éste; (ii) cuando menos un estimulante de penetración dérmica no volátil; y (iii) cuando menos, un líquido volátil. Los estimulantes de penetración dérmicos están adaptados para transportar el agente fisiológicamente activo a través de una superficie dérmica o membrana mucosa de un animal, incluyendo un humano, cuando se evapora el líquido volátil, para formar una reserva o depósito de una mezcla que comprende los estimulantes de penetración y el agente fisiológicamente activo o profármaco de éste dentro de la superficie o membrana; y los estimulantes de penetración dérmica son de baja toxicidad para, y son tolerados por, la superficie dérmica o membrana mucosa del animal. La presente invención también proporciona un método para administrar cuando menos un agente sistémico fisiológicamente activo o profármaco de éste a un animal, que comprende aplicar tópicamente una cantidad efectiva del agente fisiológicamente activo a una zona de piel para producir microperforaciones . Preferiblemente, el vehículo de líquido volátil tiene una presión de vapor de más de 35mm Hg a presión atmosférica y a una temperatura normal de la piel de 32 grados centígrados. En una forma particularmente preferida de la presente invención, el líquido es etanol, acetato de etilo, isopropanol, o mezclas de estos en un rango de entre 40 y 99%. Un propelente en aerosol, como éter de dimetilo, puede constituir un líquido volátil para propósitos de la presente invención. En sistemas de administración de fármacos de conformidad con la presente invención se puede incorporar un agente farmacéutico de confección, co-solvente, surfactante, emulsificante, antioxidante, preservativo, estabilizador, diluyente o mezcla de dos o más de estos componentes a estos sistemas, como sea apropiado a la forma de dosis particular. La cantidad y tipo de componentes utilizados deben ser compatibles con los estimulantes de penetración dérmica de la presente invención, así como con el ingrediente activo. Puede ser necesario un co-solvente u otro adyuvante estándar, como un surfactante, para mantener el agente en solución o suspensión a la concentración deseada. Preferiblemente el animal es un humano, aunque la presente invención también se extiende al tratamiento de animales no humanos . Preferiblemente la composición transdérmica no está supersaturada respecto al agente fisiológicamente activo o profármaco. Conforme se evapora el líquido volátil del sistema no oclusivo de administración de fármacos, la composición no volátil resultante es impulsada rápidamente a la superficie dérmica o membrana mucosa. Es posible que conforme el líquido volátil se evapora, los estimulantes de penetración dérmica no volátiles se supersaturan respecto al agente activo. Sin embargo, se prefiere que no ocurra supersaturación alguna antes de que ocurra el transporte de la composición no volátil a través de la superficie epidérmica. Es más deseable que, tras la aplicación del sistema de aplicación no oclusiva, percutánea o transdérmica de fármacos, el componente volátil del sistema de administración se evapore y la zona de piel a la que se aplicó el sistema de administración de fármacos se haga seca al tacto. Preferiblemente, esta zona de piel se hace seca al tacto en un lapso de 10 minutos, más preferiblemente en un lapso de 3 minutos, y más preferiblemente en un lapso de 1 minuto. Los líquido volátiles preferidos de la presente invención incluyen solventes seguros tolerables para la piel como etanol e isopropanol. Un propelente en aerosol, como éter de dimetilo o un CHF como R134a, puede constituir un líquido volátil para propósitos de la presente invención. La composición transdérmica puede contener aditivos como un agente farmacéutico de confección, co-solvente, surfactante, emulsificante, antioxidante, preservativo, estabilizador, diluyente o mezcla de dos o más de estos componentes a estos sistemas, como sea apropiado para la vía particular de administración y forma de dosis. La cantidad y tipo de componentes utilizados deben ser compatibles con los estimulantes de penetración dérmica de la presente invención, así como con el ingrediente activo. Puede ser necesario un co-solvente u otro adyuvante estándar, como un surfactante, para mantener el agente en solución o suspensión a la concentración deseada. Los agentes farmacéuticos de confección pueden incluir aceites de parafina, esteres como miristato de isopropilo, etanol, aceites de silicona y aceites vegetales. Preferiblemente estos se utilizan en el rango de entre 1 y 50%. Se pueden utilizar surfactantes como alcoholes grasos etoxilados, monoestearato de glicerol, esteres fosfatados y otros emulsificantes y surfactantes de uso común, preferiblemente en el rango de entre 0.1 y 10%, así como preservativos como esteres de hidroxibenzoato para la preservación del compuesto, preferiblemente en cantidades de entre 0.01 y 0.5 %. Los co-solventes y adyuvantes típicos pueden ser alcohol etílico, alcohol isopropílico, acetona, éter dimetílico y éteres de glicol como éter monoetílico de dietilen glicol. Estos pueden utilizarse en cantidades de entre 1 y 50%. En sistemas de administración de fármaco de conformidad con el segundo aspecto de la presente invención, y aunque ser puede incorporar un agente farmacéutico de confección, co-solvente, surfactante, emulsificante, antioxidante, preservativo, estabilizador, diluyente o mezcla de dos o más de estos componentes a estos sistemas, se prefiere particularmente que estos sean seleccionado para que sean compatibles con la capacidad del sistema a quedar seco al tacto tras la aplicación. Debido a la eficiencia del método de la presente invención, la dosis del agente fisiológicamente activo muchas veces puede ser menor que la utilizada convencional ente . Se propone que inicialmente se utilice una dosis cerca del mínimo del rango útil del agente particular, y que, si es necesario, se incremente como lo indique la respuesta observada. La concentración de agente fisiológicamente activo utilizada en el sistema de administración de fármaco dependerá de sus propiedades, y puede ser equivalente a la normalmente utilizada para el agente particular en formulaciones convencionales. Tanto la cantidad de agente fisiológicamente activo como la cantidad de estimulantes de penetración serán influidas por el tipo de efecto deseado. Por ejemplo, si es necesario un efecto más localizado para tratar una infección superficial con un agente antibacteriano, pueden ser apropiadas menores cantidades de agentes fisiológicamente activos y menores concentraciones de estimulante. Si se desea una penetración más profunda, como es el caso de anestesias locales, puede ser apropiada una mayor concentración de estimulante.
Cuando sea deseable obtener una concentración sistémica de un agente, pueden ser necesarias concentraciones proporcionalmente más elevadas del estimulante de la presente invención para el sistema de administración transdérmica de fármacos de la presente invención, y la cantidad de sustancia activa incluida en la composición debe ser suficiente para proporcionar el nivel en sangre deseado. La concentración de estimulantes de absorción o penetración puede estar en el rango de 10 a 10,000 por ciento del peso de estimulantes de absorción o penetración, con base en el peso del ingrediente activo. La proporción de estimulantes de penetración contra ingrediente activo puede variar considerablemente, y quedará gobernada, entre otras cosas, por los resultados farmacológicos que se desea obtener. En principio, es deseable utilizar la menor cantidad posible de estimulante de absorción. Por otra parte, para algunos activos, puede ocurrir que se requiera el extremo superior del rango de 10,000% del peso. Se prefiere que los estimulantes de penetración y el activo estén en proporciones aproximadamente iguales. Sorprendentemente, se ha descubierto que se puede administrar rápidamente un gran rango de fármacos sistémicos a un sujeto con necesidad de estos mediante los métodos de la presente invención. El sistema de administración de fármacos de la presente invención puede aplicarse a la piel mediante aerosol, rociador, bomba portátil, pincel, hisopo u otro aplicador. Preferiblemente, el aplicador debe proporcionar una aplicación de dosis medida fija o variable, como un aerosol de dosis medida, una bomba de dosis medida de energía almacenada, o bomba manual de dosis medida. El sistema de administración de fármacos puede ser propelido por una bomba portátil, o más preferiblemente por el uso de propelentes como hidrocarburos, hidrofluorocarburos, nitrógeno, óxido nitroso, bióxido de carbono o éteres, preferiblemente éter dimetílico. El, sistema no oclusivo de administración de fármacos está . preferiblemente en un sistema de fase única, puesto que ello permite una fabricación menos complicada y mayor uniformidad de dosis. También puede ser necesario aplicar un número de dosis en piel no tratada para obtener el resultado deseado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las Figuras anexas: La Figura 1 muestra la cantidad cumulativa de fentanil que cruza la epidermis humana (µg/cm2) contra el tiempo (horas) para la composición tópica en solución A luego de variar la carga de presión. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM) . La Figura 2 muestra la cantidad cumulativa de fentanil que cruza la epidermis humana (µg/cm2) contra el tiempo (horas) para las composiciones tópicas en soluciones A y B, con o sin penetración de micro-agujas y el estimulante de penetración dérmica salicilato de octilo. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM) . La Figura 3 muestra la cantidad cumulativa de fentanil que cruza la epidermis humana (µg/cm2) contra el tiempo (horas) para la composición tópica en solución A con penetración de micro-agujas, el estimulante de penetración dérmica salicilato de octilo y temperatura en aumento. Las barras de error representan el error estándar de la media (EEM) . La Figura 4 muestra una vista plana del lado inferior de una dispositivo de micro-proyecciones de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención. La Figura 5 muestra una sección transversal del dispositivo de micro-proyecciones de la Figura 4 sobre la línea V-V. La Figura 6 muestra una vista frontal elevada, que ilustra parcialmente el dispositivo de micro-proyecciones de la Figura 4, al aplicarse en el antebrazo del cuerpo humano. En las Figuras 4 a 6 se muestra una pulsera (1) para rodear un antebrazo humano (2) . La pulsera (1) está provista de una disposición de micro-proyecciones (3) (preferiblemente de entre 50 mieras y 2 mm de longitud) soportadas por la pulsera para proyectarse hacia adentro desde la pulsera (1) al utilizarse para rodear el antebrazo (2) . La pulsera puede estar provista de algún sujetador de porciones cooperantes (7a, 7b) como botones y ojales, porciones de gancho y ojo o similares para asegurarlo en su posición alrededor del antebrazo. La pulsera (2) incluye una reserva (4) formada por capas opuestas (5,6) adaptadas para recibir un fluido entre éstas, como un gas o líquido, para inflar la pulsera (1) y constreñir la capa interior (5) de la pulsera (1), para forzar la disposición de micro-proyecciones contra el antebrazo. El dispositivo está preferiblemente provisto de un aparato inflador (6) como una bomba de aire manual o automatizada para inflar la pulsera (1) y proporcionar la fuerza de constricción predeterminada. El dispositivo inflador está en comunicación de fluidos con la reserva interna (4) de la pulsera (1), para permitir la introducción de fluido presión. En operación, las composiciones transdérmicas se aplican a la piel del antebrazo (2) en la zona a entrar en contacto con las micro-proyecciones (3) . Alternativamente, la composición transdérmica puede ser aplicada a la disposición de micro-proyecciones (3) o a las microperforaciones creadas en una zona de la piel del antebrazo (2) luego de utilizar la pulsera. Al describir la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de conformidad con las definiciones que aparecen a continuación. El término "estrato córneo" se utiliza en la presente en su más amplio sentido para hacer referencia a la capa exterior de la piel, que está comprendida por (aproximadamente 15) capas de queratinocítos terminalmente diferenciados, hechos primariamente con el material proteínico queratina, dispuesto como "ladrillos y mezcla", donde la mezcla está comprendida por una matriz de lípidos hecha principalmente con colesterol, ceramidas y ácidos grasos de cadena larga. El estrato córneo crea la barrera que limita la rapidez de difusión del agente activo a través de la piel. El término "estimulante de penetración dérmica" se utiliza en la presente en su sentido más amplio, para referirse a un agente que mejora el transporte percutáneo de agentes activos dentro y a través de la piel, o el uso y administración de agentes activos a organismos como los de animales, ya sea para aplicación local o administración sistémica. El término "agente fisiológicamente activo" se utiliza en la presente para hacer referencia a una clase amplia de compuestos químicos y agente terapéuticos útiles. El término "fisiológicamente activo" para describir los agentes contemplados en la presente se utiliza en un sentido amplio para incluir no sólo agentes que producen un efecto farmacológico directo sobre el huésped, sino también los que producen un efecto indirecto u observable que es útil en la ciencia médica. Se piensa que la velocidad de absorción inicial del agente fisiológicamente activo a la circulación sistémica se estimula rápidamente mediante la aplicación del dispositivo de micro-proyecciones . Las perforaciones creadas en el estrato córneo se cierra luego de un breve lapso, y por consiguiente se puede estimular aún más la absorción incorporando uno o más estimulantes de penetración dérmica en la composición. Se describirá la presente invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se comprenderá que se proporcionan estos ejemplos a modo de ilustración de la presente invención, y que no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención. EJEMPLOS En los ejemplos, se estudiaron las siguientes composiciones transdérmicas para examinar el uso efectivo de micro-proyecciones . Tratamientos estudiados A Fentanil 5% Salicilato de octilo 5% Alcohol USP (95%) cbp volumen B Fentanil 5% Alcohol USP (95%) cbp volumen Ejemplo 1 Como se muestra en la Figura 1, un incremento en la carga de presión sobre las micro-proyecciones causó un incremento en la administración transdérmica de fentanil a través de la piel. Los experimentos de difusión fueron realizados utilizando secciones de epidermis humana como membrana modelo. Estos experimentos fueron realizados durante 24 h celdas de difusión de acero inoxidable de flujo transversal basados en los previamente descritos, (Cooper, E. R. J. Pharm. Sci . 1984, 73, 1153-1156) excepto en que se modificó la celda para incrementar el área de difusión a 1.0 cm2. Se aplicaron tres cargas de presión diferentes con micro-proyecciones a las celdas de difusión, 5 g, 50 g o 500 g, durante un lapso de 1 minuto. Se aplicó una dosis finita de 5 µl/cm2 de formulación A a la celda de difusión, que se dejó descubierta para la difusión del experimento. Se colocó un tramo de malla de alambre de acero inoxidable directamente bajo la piel en la cámara receptora de la celda de difusión para mantener un flujo turbulento de solución receptora bajo la piel. Se mantuvieron las celdas de difusión a una razón de flujo de aproximadamente 1.0 ml/cm2/h mediante una bomba peristáltica de icrocartucho (Watson Marlow 505S, Reino Unido). Las celdas fueron mantenidas a 32 ± 0.5°C mediante una barra calentadora, y se recogieron muestras en recipientes de plástico de tamaño apropiado en un colector automatizado de fracciones (Isco Retriever II, Lincoln, NE, EE.UU.) a intervalos especificados. La solución receptora (20% de etanol con 0.002% de azida sódica) mantuvo las condiciones bajo la piel. Se analizaron las muestras mediante RP-HPLC utilizando las siguientes condiciones: columna de simetría de agua y columna Cíe (3.9 x 150 mm) con un tamaño de soporte de 5 µm; fase móvil de AcN al 80% en PCA acuoso al 0.009% con 9mM 1-HAS, 20% AcN; velocidad de flujo, 1.0 mL/min; absorbencia, 210 nm; y volumen de inyección 50 µL. Ejemplo 2 Como se muestra en la Figura 2, la adición de un estimulante de penetración dérmica, salicilato de octilo, produjo un incremento adicional en la administración transdérmica de fentanil a través de la piel (p < 0.01) luego de la aplicación de una carga de presión de 50 g. Los experimentos de difusión fueron realizados de conformidad con el Ejemplo 1, excepto en que se aplicó con las micro-proyecciones una carga de presión de 50 g a la celda, y se aplicó una dosis finita de 5 µl/cm2 de la formulación A o la formulación B a la celda de difusión. Ejemplo 3 Se realizaron experimentos de difusión de conformidad con el Ejemplo 1, excepto en que se aplicó con las micro-proyecciones una carga de presión de 50 g a la celda, y se aplicó una dosis finita de 5 µl/cm2 de formulación A a la celda de difusión, y se fijó la temperatura de la celda a 32, 38 o 45°C. Como se muestra en la Figura 3, el incremento en la temperatura produjo un incremento adicional en la administración transdérmica de fentanil a través de la piel (p < 0.01) luego de la aplicación de micro-proyecciones bajo una carga de presión de 50 g y con la formulación A. Los resultados demuestran que las micro-proyecciones proporcionan un perfil rápido de primer orden con efecto a largo plazo reducido. Esto es importante para lograr alivio para el dolor, y en otros tratamientos en los que es deseable una respuesta rápida.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para la administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo de aplicación tópica, que comprende: proporcionar un dispositivo de micro- proyecciones que comprende una disposición de micro- proyecciones que se extienden desde un sustrato; aplicar la disposición de micro-proyecciones a una zona de la piel para formar en ésta una serie de perforaciones microscópicas; y poner la zona de piel en contacto con una composición transdérmica que comprende un agente fisiológicamente activo y cuando menos un estimulante de penetración, donde la formación de las perforaciones microscópicas y los estimulantes de penetración facilitan la administración transdérmica del agente fisiológicamente activo.
- 2. Un método para la administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo de aplicación tópica a una zona de piel de un miembro del cuerpo, donde el método comprende: proporcionar un dispositivo de micro-proyecciones que comprende: una pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una serie de micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde cuando menos una porción de la pulsera para proporcionar perforaciones microscópicas en una zona de la piel; y un dispositivo para aplicar una fuerza de constricción a la pulsera cuando ésta se coloca alrededor del miembro del cuerpo; y proporcionar una composición transdérmica que comprende: un agente fisiológicamente activo; y cuando menos un estimulante de penetración dérmica; aplicar tópicamente la composición transdérmica a una zona de piel del miembro del cuerpo; aplicar la pulsera alrededor del miembro' del cuerpo y activar el dispositivo para aplicar la fuerza de constricción, causando que la disposición de micro-proyecciones penetre en el estrato córneo de la zona de piel, con lo que el dispositivo de micro-proyecciones y los estimulantes de penetración faciliten la penetración transdérmica de la composición transdérmica.
- 3. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 2, donde la pulsera comprende una vejiga interna que puede inflarse a una presión predeterminada, para impulsar la disposición de micro-protuberancias contra el miembro del cuerpo.
- 4. Un método para la administración transdérmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde se hace que las micro-protuberancias penetren a una profundidad de entre 2 µm a aproximadamente 800 µm en la capa epidérmica.
- 5. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 4, donde se hace que las protuberancias penetren a una profundidad de entre 2 µm a aproximadamente 500 µm en la capa epidérmica.
- 6. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 3, donde la pulsera es inflable, y se infla alrededor del miembro del cuerpo para ejercer una fuerza de carga de entre 5 g/cm2 y 500 g/cm2 sobre la disposición de micro-proyecciones.
- 7. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 6, donde la fuerza de carga es de entre 20 g/cm2 y 200 g/cm2.
- 8. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1, donde se aplica la composición transdérmica a la zona de piel antes de aplicar la disposición de micro-proyecciones.
- 9. Un método para la administración transdérmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición transdérmica además comprende un solvente orgánico volátil.
- 10. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 10, donde la zona de piel queda seca al tacto dentro de un lapso de 3 minutos a partir de la aplicación de la composición transdérmica.
- 11. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 3, donde la pulsera comprende un componente calefactor, una bomba electromagnética, iontoforesis, sonoforesis, electroforesis, frecuencias de radio, o una combinación de dos o más de estos.
- 12. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde se aplica calor a la zona de piel en presencia de la composición transdérmica.
- 13. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde la composición transdérmica comprende cuando menos un estimulante de penetración dérmica seleccionado del grupo que consiste en laurocapram y sus derivados, esteres de ácidos grasos, esteres de pantalla solar, (N,N-disustituidos amino) carboxilatos de alquilos de cadenas largas, 1,3-dioxaciclopentanos y 1, 3-dioxaciclohexanos.
- 14. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 13, donde el cuando menos un estimulante de penetración dérmica está seleccionado del grupo que consiste en: laurocapram y sus derivados seleccionados del grupo que consiste en 1-alquilazacicloheptano-2-onas y sus ácidos oleicos y sus derivados esféricos, como derivados metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, y vinílicos de esteres; glicerilmonooleato, (N,N-dialquilamino) carboxilatos de alquilos de cadenas largas que consisten en acetato de (N, N-dimetila ino) dodecilo y propionato de (N, N-dimetilamino) dodecilo, esteres de pantalla solar seleccionados del grupo que consiste en salicilato de octilo, para-aminobenzoato de dimetil-octilo y parametoxicinamato de octilo (Padimate®) y 2-n-nonil-l-3-dioxolano .
- 15. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 14, donde el estimulante de penetración comprende un éster de pantalla solar.
- 16. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde el agente fisiológicamente activo comprende cuando menos un agente seleccionado del grupo que consiste en antagonistas de HC, hormona de liberación de hormona luteinizante, hormona de estimulación de folículos, G-CSF, heparina, anticuerpos monoclonales, polímeros de DNA, genes y oligonucleótidos, antitripsina alfa-1, agentes anti-angiogénesis, agentes antisentido, butorfanol, calcitonina y sus análogos, ceredasa, inhibidores COX-II, agentes dermatológicos, dihidroergotamina, agonistas y antagonistas de dopamina, péptidos opioides, analgésicos incluyendo analgésicos narcóticos como fentanil, oligosacáridos, prostaglandinas, sildenafil, trombolíticos, activadores de plasminógenos de tejidos, RNF, vacunas, agentes anti-tuberculosos, agentes antiadicciones, agentes antialérgicos, antieméticos y antináusea, agentes anti-obesidad, anti-osteoporóticos, antiinfectivos, anestésicos, anoréxicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivantes, anti-depresivos, agentes anti-diabéticos, agentes antihistamínicos, agentes anti- inflamatorios incluyendo agentes anti-inflamatorios no esteroides, agentes anti-migraña, antineoplásicos, antiparkinsonianos, antipruríticos incluyendo corticosteroides, antipsicóticos, antipiréticos, anticolinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores y antivirales.
- 17. Un método para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde se aplica la composición transdérmica a la zona de piel como rociador.
- 18. Un sistema para la administración transdérmica de un agente fisiológicamente activo de aplicación tópica que comprende: un dispositivo de micro-proyecciones que comprende: una pulsera para rodear un miembro del cuerpo; una serie de micro-proyecciones que se extienden hacia adentro desde la pulsera; un dispositivo para aplicar una fuerza de constricción predeterminada a la pulsera cuando ésta se coloca alrededor del miembro del cuerpo, con lo que se causa que la disposición de micro-proyecciones penetre al estrato córneo; y una composición transdérmica que comprende: un agente fisiológicamente activo; y cuando menos un estimulante de penetración dérmica; donde el dispositivo de micro-proyecciones facilita la penetración transdérmica de la composición transdérmica.
- 19. Un sistema para la administración transdérmica de conformidad con la reivindicación 17, donde la pulsera comprende una vejiga interna que puede inflarse a una presión predeterminada aplicando una presión externa a un anillo circular alrededor del miembro del cuerpo.
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