MXPA06004674A - Compuestos de triazol y usos relacionados con los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención provee un compuesto de triazol de la siguiente fórmula:un profármaco del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El compuesto de triazol antes mencionado esútil como un fármaco terapéutico para el tratamiento de diabetes, obesidad o síndrome metabólico.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOL Y USOS RELACIONADOS CON LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de triazol útiles para, por ejemplo, el tratamiento o profilaxis de diabetes, obesidad y síndrome metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 (de aquí en adelante en la presente invención, "11-beta-HSDl" o "HSD1") cataliza la interconversión de glucocorticoides (de aquí en adelante en la presente invención, "GC") entre las formas 11-ceto inertes (por ejemplo cortisona, 11-deshidrocorticosterona) y las formas 11-beta-hidroxi activas (por ejemplo cortisol, corticosterona, respectivamente) . La enzima, in vivo, prefiere la dirección de reductasa desde el 11-ceto hacia el 11-beta-hidroxi, en otras palabras, la producción de GC activo. 11-beta-HSDl se expresa en forma ubicua, de manera más notable en hígado, pulmón, tejido adiposo, vasculatura, ovarios y el sistema nervioso central. Hasta hace poco, los resultados experimentales han sugerido que la forma activa de GC producida a través de HSDl así como la enzima misma están implicadas en varias acciones biológicas y enfermedades. Por ejemplo, se sabe que el GC activo estimula las enzimas gluconeogénicas y tiene efectos por lo menos en parte para inducir hiperglucemia. En esta situación, HSD1 puede ser una segunda fuente de producción de GC además de las glándulas adrenales. Como otro ejemplo, la excesividad continua del GC activo en tejidos periféricos, como la que se observa en el síndrome de Cushing, conduce a resistencia a insulina, en la cual se considera que HSDl tiene una función importante. Además, en el tejido adiposo, se demuestra que el GC activo incrementa la diferenciación de pre-adipocitos hasta adipocitos. Los adipocitos maduros expresan actividad de HSDl, la cual ocasiona un incremento en la concentración local de la forma activa y además la expansión de tejido adiposo. Dicha acción de HSD1 debe ser crítica en la patogénesis de la obesidad. Además, se sugieren un efecto inmuno-supresor local de HSD1 en las membranas deciduas placentarias, y una relación entre la expresión de la enzima en la corteza adrenal y la inducción de la síntesis de adrenalina. (A lo anterior se hace referencia en: Quinkler M, Oelkers W & Díederich S (2001) European Journal of Endocrinology Vol. 144, págs 87-97; y Seckl JR & Walker BR (2001) Endocrinology Vol. 142, pp 1371-1376) . De conformidad con las sugerencias anteriores, se espera que los fármacos que tienen efectos inhibidores contra HSD1 puedan ser útiles para tratar o prevenir diabetes mellitus, obesidad, síndrome metabólico en conexión con cualquiera de dichas enfermedades, o cualesquiera otras enfermedades que se presenten debido a las acciones de HSD1. Diabetes mellitus, enfermedad cuya característica principal es hiperglucemia crónica, introduce varias anormalidades metabólicas y presenta síntomas de sed, polidipsia, poliuria, etcétera basados en concentración elevada de glucosa. El estado hiperglucémico continuo también puede llevar a complicaciones diabéticas tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, e infarto al miocardio y/o cerebral debido a la arteriosclerosis. En el tratamiento de la diabetes, la supresión moderada de hiperglucemia es crítica para que se pueda reprimir el inicio y progreso de las complicaciones. Para estos propósitos, se utilizan en combinación dietas, ergoterapia y farmacoterapia en una base apropiada y, entre la farmacoterapia, se han intentado muchas estrategias diferentes en mecanismos de acción. A pesar de dichos diversos métodos existentes, aún no se logra suficiente efecto terapéutico.

La obesidad se define como un estado de gordura que coincide con cualquier enfermedad que pudiera mejorar o que no avance en el caso de reducción de peso (por ejemplo diabetes, hiperlipidemia, hipertensión) o con una cantidad excesiva de grasa en las visceras. Se considera que, en caso de que persista dicho estado, pueden concurrir por lo menos dos de diabetes, hiperlipidemia, hipertensión y etc., y puede presentarse el inicio de infarto al miocardio y/o al cerebro debido a arteriosclerosis. Los métodos terapéuticos principales para tratar la obesidad son dieta y ergoterapia, y se somete a farmacoterapia sólo si fuera necesario, por ejemplo, debido a la dificultad en las primeras dos alternativas. Sin embargo, los fármacos existentes tienen varios problemas en cuanto a efectos adversos y usos, debido a que la mayoría de estos suprimen la alimentación principalmente a través de acción central. En consecuencia, hasta ahora se requiere del desarrollo de cualquier fármaco para tratar diabetes y/u obesidad con un mecanismo de acción novedoso. Bajo estas circunstancias, se espera que los fármacos que tienen efectos inhibidores contra HSD1 puedan ser útiles como otra alternativa con estrategia ecanística separada para tratar diabetes mellitus, así como una clase novedosa que "actúe en tejido adiposo" entre otros fármacos contra la obesidad.

Como fármacos en desarrollo para tratar diabetes y/u obesidad a través de la inhibición de HSD1, por ejemplo, el documento WO 03/065983 describe compuestos de triazol de la siguiente fórmula general: [en la cual: R1 es adamantilo no sustituido o sustituido; W es -N(Ra)- o un enlace individual; X es -CH2- o un enlace individual; Z es -S- o un enlace individual; Ra es -H o alquilo de C?_6 no sustituido o sustituido con uno a cinco átomos de flúor; R2 es -H, alquilo de Ci-io no sustituido o sustituido, alquenilo de C2_10 no sustituido o sustituido, -CH2C02H, -CH2C02-alquilo de C?_6, -CH2CONHRa, -(CH2)o-2-cicloalquilo de C3_g (que tiene opcionalmente enlaces dobles, y puede estar no sustituido o sustituido), -(CH2)0-2-biciloalquilo de Cs_?2 (que tiene opcionalmente enlaces dobles, y puede estar no sustituido o sustituido) , - (CH2) o-2-adamantilo (ya sea no sustituido o sustituido) o -(CH2)0_2R; R3 es -H, alquilo de C?~?0 no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-?o no sustituido o sustituido, -Y-cicloalquilo de C3_9 (que tiene opcionalmente enlaces dobles, y puede estar no sustituido o sustituido) , -Y-bicicloalquilo de C5_?2 (que tiene opcionalmente enlaces dobles, y puede estar no sustituido o sustituido) , -Y-adamantilo (ya sea no sustituido o sustituido) o YR; R es benzodioxolano, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidropirano, tetrahidropirano, piridina, piperidina, benzofurano, dihidro-benzofurano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, indol, dihidroindol, indeno, indano, 1, 3-dioxolano, 1,3-dioxano, fenilo o naftilo (cualquiera de dichos R no sustituido o sustituido) ; y Y es -(CH2)o-2- o (-HC=CH-)]. Sin embargo, cualquier descripción conforme a dicha solicitud no describe ni hace referencia a ninguno de los compuestos que tienen la estructura de la presente invención. Los compuestos de la presente invención mejoran los perfiles físico químicos (estabilidad, etc.) y biológicos (actividad para inhibir HSD1, especificidad, biodisponibilidad, metabolismo, etc.), como resultado de la selección de las características estructurales como se describe en la presente invención.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos de triazol representados por la siguiente fórmula tienen actividad inhibidora de HSD1 superior, y son útiles como inhibidores de HSDl o fármacos terapéuticos para diabetes u obesidad. La presente invención provee lo siguiente. (1) Un compuesto de triazol representado por la siguiente fórmula: en la cual R1 es un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo en el cual el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, -NH2, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -COOH, -CO-O-alquilo, -CO-N (R7) (R8) , -N (R7) -CO-R8, un grupo arilo y un grupo heteroarilo en los cuales R7 y R8 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo en los cuales n es 0-3, R9 y R10 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o -CO-alquilo, y R11 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o -N(R12) (R13) en los cuales R12 y R13 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Y es un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo en los cuales el grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH)n-OH, -N(R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 y R3 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Z es -(CH(R14))p-, -(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q- o en la cual Yx es un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo en los cuales el grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , ??p" es 0-3, q es 0-3, R14 y R15 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, (CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R16 es un átomo de hidrógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, - (CH2) n-OH, - (CH2) n-C0-R1:L, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n~0H, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Ar2 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo o en los cuales Xi es -(CH2)t- en el cual t es 0-2, Vi es =CH- o =N-, y Wi es -C(R17) (R18)-, -O-, -S-, -S02-, -SO-, -CO- o -N(R19)- en el cual R17 y R18 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalquilo, -(CH2)r-OH, -CO-R20, -N(R21) (R22) o -Li-Ar3 en la cual r es 0-3, R20 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo o -N(R23) (R24) en el cual R23 y R24 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -(CH2)s-0H, un grupo alcoxialquilo, o en combinación forman en la cual s es 0-3, X2 es -O-, -(CH2)t- o -N(R25)~ en el cual t es como se definió anteriormente y R25 es un átomo de hidrógeno, -CO-R26, -S02-R26 o -(CH2)U-Ar4 en los cuales R26 es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -NH-alquilo o -N (-alquilo) 2, ??u" es 0-3, y Ar4 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-0H, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , Li es -(CH2)V-, -O- ó -CO- en el cual v es 0-3, y Ar3 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R21 y R22 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo, -CO-0-alquilo o -L?-Ar3 (Li y Ar3 son como se definieron anteriormente) , y R19 es un átomo de hidrógeno, -CO-R26, -S02-R26 o -(CH2)U-Ar4 (R26, "u" y Ar4 son como se definieron anteriormente) ; y R4 y R5 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OH, -N02, -CN, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -CO-R27, -S02-R27, -C0-N(R28) (R29) ó -N(R30) (R31) en los cuales el grupo alquilo y el grupo alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, -N (R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n_OH, -N (R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) R27 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, -NH2, -NH-alquilo o - (-alquilo) 2, R28 y R29 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o -(CH2)W-R32, en el cual w es 0-3 y R es -OH, -CF3, un grupo alcoxi, -CONH2 o -N(R33) (R34) en la cual R33 y R34 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo, o en combinación forman / \ •N X, \ / " (X2 es como se definió anteriormente) o R28 y R29 en combinación forman en la cual X3 es -CO-, -CH2- o -CH2-CH2-, X es -O-, -(CH2)t-, -N(R 2"5,) o en el cual Y2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo y "t" y R25 son como se definieron anteriormente, y R35 y R36 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -OH, -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R37, -N(R38) (R39) en el cual R37 es -OH, un grupo alcoxi, -NH2, -NHalquilo, ~N (-alquilo) 2 o N X, (X2 es como se definió anteriormente) en el cual el grupo alquilo en -NH-alquilo y -N (-alquilo) 2 y el grupo alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroaplo (R , R y R son como se definieron anteriormente) , en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N (R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R38 y R39 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo o -C0-0-alquilo, y R30 y R31 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -S02-R40, - (CH2) x-C0-R41 ó en la cual x es 0-3, R40 es un grupo alquilo o -NH2, R41 is un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo o -(CH2)S- N (R42) (R43) en el cual "s" es como se definió anteriormente y R42 y R43 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -OH, un grupo alcoxi, o en combinación forman (X3, X, R35 y R36 son como se definieron anteriormente) , V2 es =CH- ó =N- y W2 es -C (R44) (R45) -, -0- ó -N(R46)- en los cuales R44 y R45 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalquilo, -(CH2)r-0H, -CO-R47 ó -N(R48) (R49) en el cual r es como se definió anteriormente, R47 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, N(R5Q) (R51) en el cual R50 y R51 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -(CH2)s-OH ("s" es como se definió anteriormente) o un grupo alcoxialquilo, y R48 y R49 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo ó -CO-0-alquilo, y R46 es un átomo de hidrógeno, -CO-R52 ó -S02-R52 en los cuales R52 es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -NH-alquilo ó -N (-alquilo) 2 o R30 y R31 en combinación forman (X3, X4, R35 y R36 son como se definieron anteriormente) , o R4 y R5 en combinación pueden formar -O-alquilen-O-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) El compuesto de triazol de (1) anterior, en el cual Z es - (CH (R1 ))p- y p es 0, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) El compuesto de triazol de (2) anterior, en el cual Y es un grupo cicloalquilo de C3-8, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) El compuesto de triazol de (3) anterior, en el cual Ar1 es un grupo fenilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) El compuesto de triazol de (4) anterior, en el cual R2 y R3 son cada uno de manera independiente un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (6) El compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (5) anteriores, en el cual Ar2 es un grupo fenilo, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi y R5 es -CO-N(R28) (R29) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (7) El compuesto de triazol de (6) anterior, en el cual R28 y R29 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (8) El compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (5) anteriores, en el cual Ar es un grupo fenilo, R es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R5 es -N(R30) (R31) en el cual R30 es un átomo de hidrógeno y R31 es - (CH2) x-CO-R41, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (9) El compuesto de triazol de (8) anterior, en el cual X es 0 y R41 es un grupo alcoxi, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (10) El compuesto de triazol de (8) anterior, en el cual X es 0 y R41 es - (CH2) S-N (R42) (R43) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (11) El compuesto de triazol de (10) anterior, en el cual "s" es 0, R42 es un átomo de hidrógeno y R43 es un grupo alcoxi, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (12) El compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (5) anteriores, en el cual Ar2 es un grupo fenilo, R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es -N(R30)(R31) en el cual R30 y R31 se unen para formar y X3 es -CO-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (13) El compuesto de triazol de (12) anterior, en el cual X es -O-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (14) El compuesto de triazol de (1) anterior, el cual es 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -benzamida, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il]benzoil}morfolina, 3-cloro-N-metil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il]benzamida, 3-cloro-N,N-dimetil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1, 2, ] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N-isopropil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) 4H- [1,2, ] triazol-3-il] benzamida, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H[1,2, ] triazol-3-il] benzoil}piperidina, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H[1,2, 4] triazol-3-il] benzoil}- (4-hidroxi) piperidina, N~carbamoilmetil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il]benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -benzamida, N~ (2-acetilamino) etil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-metoxi) -etil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 1-acetil- (4-{3-cloro-4-[4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il]benzoil}piperazina, 3-cloro-N- (2-dimetilamino) etil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2, 4] triazol-3~il] -N- (2-morfolin-4-il) etilbenzamida, 4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -3-metoxibenzamida, 3-cloro-4-{ 4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-N-metil-4-{ -metil-5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il}benzamida, 4- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] benzamida, 4-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{ 5- [1-fenilciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-4- [4-etil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol- 3-il] benzamida, 3~cloro-4-{ 4-etil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2, ] triazol-3-il}benzamida, 3- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] -triazol-3-il] benzamida, 3- {5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-isopropil- 4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, N-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l-morfolincarboxamida, 3-{3-cloro-4- [4-metil-5-'(l-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-l, 1-dimetilurea, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil}urea, N-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-carbamato de etilo, N- [3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (4-metoxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (3-hidroxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (4-hidroxipiperidin) -carboxamida, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-3-metoxiurea, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-3-hidroxi-3-metilurea, 1- (3-cloro-4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) -3-metoxiurea, 1- (4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, 4]triazol-3-il}fenil) -3-metoxiurea, 1- (3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) -3-metoxiurea, 3-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}oxazolidin-2-ona, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] fenil}-imidazolidin-2-ona, 3- (3-cloro-4-5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1, 2, 4]triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, ] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, N- (4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}fenil) carbamato de metilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (15) El compuesto de triazol de (1) anterior, el cual es 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] -benzamida, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] benzoil }morfolina, 3-cloro-N-metil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N,N-dimetil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -benzamida, 3-cloro-N-isopropil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il]benzoil}piperidina, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4]triazol-3-il]benzoil}- (4-hidroxi) piperidina, N-carbamoilmetil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, ] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -benzamida, N- (2-acetilamino) etil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il]benzamida, 3-cloro-N- (2-metoxi) etil-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1, 2, 4] tríazol-3-il]benzamida, 1-acetil- (4-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzoil}piperazina, 3-cloro-N- (2-dimetilamino) etil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -N- (2-morfolin-4-il) -etilbenzamida, 4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -3-metoxibenzamida, 3-cloro-4-{ 4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclópropil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-N-metil-4-{4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4H- [1, 2, 4]triazol-3-il}benzamida, 4- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] -triazol-3-il] benzamida, 4-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-isopropil- 4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1-fenilciclopropil] -4-metil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-4- [4-etil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4-{ 4-etil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4]-triazol-3-il]benzamida, 3- {5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (16) El compuesto de triazol de (1) anterior, el cual es N-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] fenil}-l-morfolincarboxamida, 3-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-l, 1-dimetilurea, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil}urea, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, ] triazol-3-il] fenil}-l- (4-metoxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenil}-!- (3-hidroxipiperidin) -carboxamida, N-{3-cloro-4-[4-metil-5-(l-fenilciclopropil)-4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-l- (4-hidroxipiperidin) -carboxamida, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenil}-3-metoxiurea, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-3-hidroxi-3-metilurea, 1- (3-cloro-4-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}-fenil) -3-metoxiurea, 1- (4-{ 5- [1- ( -fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il} -fenil) -3-metoxiurea, 1- (3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il}-fenil) -3-metoxiurea, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (17) El compuesto de triazol de (1) anterior, el cual es 3-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2,4] triazol-3-il] -fenil}oxazolidin-2-ona, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] fenil}imidazolidin-2-ona, 3- (3-cloro-4-{ 5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (18) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. (19) ün inhibidor de HSD1 (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) que comprende al compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo. (20) Un fármaco terapéutico o profiláctico para diabetes, el cual comprende el compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo. (21) Un fármaco terapéutico o profiláctico para obesidad, el cual comprende el compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo. (22) Un fármaco terapéutico o profiláctico para síndrome metabólico, el cual comprende el compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo. (23) Un método para el tratamiento o profilaxis de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero. (24) Un método para el tratamiento o profilaxis de obesidad, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero. (25) Un método para el tratamiento o profilaxis de síndrome metabólico, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de cualquiera de (1) a (17) anteriores, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero. (26) El método de (23) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes. (27) El método de (26) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de a-glucosidasa y un sensibilizador a insulina. (28) El método de (27) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona. (29) El método de (24) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes. (30) El método de (29) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de a-glucosidasa y un sensibilizador a insulina. (31) El método de (30) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona. (32) El método de (25) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes. (33) El método de (32) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa y un sensibilizador a insulina. (34) El método de (33) anterior, en la cual el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona. (35) El método de (23) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para obesidad. (36) El método de (35) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol. (37) El método de (24) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para obesidad. (38) El método de (37) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol. (39) El método de (25) anterior, en el cual se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para obesidad. (40) El método de (39) anterior, en el cual el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol. El compuesto de triazol de la presente invención muestra una actividad inhibidora de HSD1 marcadamente incrementada in vivo, la cual resulta de resistencia metabólica mejorada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los sustituyentes y porciones respectivas utilizadas en la presente descripción se definen de la siguiente manera. El "grupo alquilo" significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo ter-pentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo hexilo y similares. Este de preferencia es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono. Para R1, se prefieren metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y son particularmente preferidos metilo e isopropilo. El "grupo cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico saturado. Los ejemplos del mismo incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciciohexilo, grupo cicioheptilo, grupo ciclo-octilo y similares. Este de preferencia es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8, más preferido de 3 a 6, átomos de carbono. Para R1, se prefiere ciclopropilo. Cuando R1 es alquilo, el grupo cicloalquilo como un sustituyente en alquilo de preferencia es ciclopropilo. Para Y, se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, y se prefiere en particular ciclopropilo. Para , se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, y se prefiere en particular ciclopropilo. El "grupo heterocicloalquilo" significa un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupo tetrahidrofurilo, grupo tetrahidrotienilo, grupo pirrolidinilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolidinilo, grupo oxazolidinilo, grupo tiazolidinilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo dioxolanilo, grupo dioxanilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo y similares. Para Y, se prefiere piperidinilo. Para Y2, se prefiere dioxolanilo. El "grupo alquenilo" significa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo alilo, grupo l-metil-2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo y similares. Este de preferencia es un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 2 a 6, más preferido de 2 hasta 4, átomos de carbono. Cuando R1 es alquilo, el grupo alquenilo como un sustituyente en alquilo de preferencia es vinilo. El "grupo arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático. Los ejemplos del mismo incluyen grupo fenilo, grupo naftilo, grupo antrilo y similares. Este de preferencia es un grupo fenilo o naftilo. Para Ar1, Ar2, Ar3 y Ar4, se prefiere fenilo y naftilo, y en particular se prefiere fenilo.

El "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros monocíclico fusionado que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Los ejemplos del mismo incluyen grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo oxazolilo, grupo iso-oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo benzoimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo indolizinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo quinazolinilo, grupo cinolinilo, grupo quínoxalinilo, grupo ftalazinilo, grupo acridinilo, grupo fenazinilo, grupo naftiridinilo y similares. De preferencia este es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros monocíclico o fusionado que contiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, el cual incluye grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo oxazolilo, grupo iso-oxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo benzoimidazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzo-oxazolilo y similares. Para Ar1, se prefieren tienilo, pirrolilo y piridilo. Para Ar2, se prefieren tienilo, pirrolilo, oxazolilo, iso-oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo y piridilo, y son particularmente preferidos tienilo y piridilo. Para Ar3 y Ar4, se prefiere piridilo. El "átomo de halógeno" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. De preferencia éste es átomo de flúor o átomo de cloro. Para R2 y R3, se prefiere átomo de flúor. En este caso, Ar1 es de manera particularmente preferida fenilo, en el cual únicamente la posición 4 del fenilo está sustituida con átomo de flúor. Para R4 y R5, se prefiere átomo de cloro. En este caso, Ar2 es de manera particularmente preferida fenilo, en el cual por lo menos la posición 2 del fenilo está sustituida con átomo de cloro. El "grupo halogenoalquilo" significa un grupo halogenoalquilo en el cual el grupo alquilo" antes definido está sustituido con el "átomo de halógeno" antes definido. Los ejemplos del mismo incluyen grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo bromometilo, grupo clorometilo, grupo 1,2-dicloroetilo, grupo 2, 2-dicloroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo y similares. Este de preferencia es un grupo halogenoalquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido 1 a 4, átomos de carbono, de manera particularmente preferida un grupo trifluorometilo . El "grupo alcoxi" significa un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada. Los ejemplos del mismo incluyen grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo ter-butoxi, grupo pentiloxi, grupo hexiloxi y similares. Este de preferencia es un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido 1 a 4, átomos de carbono. Para R2 y R3, se prefiere metoxi. Para R4 y R5, se prefieren metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo "halogenoalcoxi" significa un grupo halogenoalcoxi en el cual el "grupo alcoxi" antes definido está sustituido con el "átomo de halógeno" antes definido. Los ejemplos del mismo incluyen grupo fluorometoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo bromometoxi, grupo clorometoxi, grupo 1, 2-dicloroetoxi, grupo 2,2-dicloroetoxi, grupo 2, 2, 2-trifluoroetoxi y similares. Este de preferencia es un grupo halogenoalcoxi de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido 1 a 4, átomos de carbono. El grupo "alcoxialquilo" significa un grupo alcoxialquilo en el cual el "grupo alquilo" antes definido está sustituido con el "grupo alcoxi" antes definido. Los ejemplos del mismo incluyen grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo propoximetilo, grupo isopropoximetilo, grupo butoximetilo, grupo isobutoximetilo, grupo ter-butoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo pentiloximetilo, grupo hexiloximetilo y similares. Este de preferencia es un grupo alcoxialquilo en el cual el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido 1 a 4, átomos de carbono y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono. Para R23, R24 y R41, se prefieren metoximetilo y 2-metoxietilo. El grupo "-CO-alquilo" significa un grupo alquilcarbonilo que tiene al "grupo alquilo" antes definido como la porción alquilo. Los ejemplos del mismo incluyen grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloilo, grupo pentanoilo, grupo hexanoilo y similares. Este de preferencia es un grupo alquilcarbonilo en la cual la porción alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido 1 a 4, átomos de carbono. Para R9, R10, R21, R22, R33, R34, R38, R39, R48 y R49, se prefiere de manera particular acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. El grupo "-CO-0-alquilo" significa un grupo alquiloxicarbonilo que tiene al "grupo alquilo"antes definido como la porción alquilo. Los ejemplos del mismo incluyen grupo metiloxicarbonilo, grupo etiloxicarbonilo, grupo propiloxicarbonilo, grupo isopropiloxicarbonilo, grupo butiloxicarbonilo, grupo isobutiloxicarbonilo, grupo sec-butiloxicarbonilo, grupo ter-butiloxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo, grupo isopentiloxicarbonilo, grupo neopentiloxicarbonilo, grupo ter-pentiloxicarbonilo, grupo 1-etilpropiloxicarbonilo, grupo hexiloxicarbonilo y similares. Este de preferencia es un grupo alquiloxicarbonilo en el cual la "porción alquilo" es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono. Para R21, R22, R38, R39, R48 y R49, se prefiere de manera particular metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo y ter-butiloxicarbonilo . El grupo "-NH-alquilo" significa un grupo alquilamino que tiene al "grupo alquilo" antes definido como la porción alquilo. Los ejemplos del mismo incluyen grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo sec-butilamino, grupo ter-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino, grupo ter-pentilamino, grupo hexilamino y similares. Este de preferencia es un grupo alquilamino en el cual la porción alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono. Para R26, R27, R32 y R52, se prefiere de manera particular metilamino, etilamino, propilamino e isopropilamino . El grupo "-N (-alquilo) 2" significa un grupo dialquilamino que tiene al "grupo alquilo" antes definido como la porción alquilo. Los ejemplos del mismo incluyen grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo di-isopropila ino, grupo dibutilamino, grupo di-isobutilamino, grupo di (sec-butil) amino, grupo di (ter-butil) amino, grupo dipentilamino, grupo di-isopentilamino, grupo di (ter-pentil) amino, grupo dihexilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-etil-N-propilamino y similares. Este de preferencia es un grupo dialquilamino en el cual la porción alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono. Para R26, R27, R32 y R52, se prefiere de manera particular dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-metilamino. Las porciones "alquilo" del "grupo alquilamino" y del "grupo dialquilamino" están sustituidas opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, -CF3, -OH, grupo alcoxi, grupo halogenoalcoxi, -N(R9) (R10) (R9 y R10 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo) , grupo arilo y grupo heteroarilo. En este caso, el sustituyente "grupo arilo" y "grupo heteroarilo" están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo alquilo, -(CH2)n-OH (n = 0-3), ~N(R9) (R10) (R9 y R10 son de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo alcoxi, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo) , grupo arilo y grupo heteroarilo . El "grupo arilo" y el "grupo heteroarilo" para R2, R3, R6, R14, R15, R16, Ar3 y Ar4 están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo alquilo, grupo -(CH2)n-OH (n= 0-3), -N(R9)(R10) (R9 y R10 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo alcoxi, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, grupo -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo) , grupo arilo y grupo heteroarilo. El "grupo cicloalquilo" y el "grupo heterocicloalquilo" para Y y Yi están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo alquilo, grupo -(CH2)n-OH (n= 0-3), -N(R9)(R10) (R9 y R10 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo alcoxi, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, grupo -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo), grupo arilo y grupo heteroarilo.

El "grupo alquilo" y el "grupo alcoxi" para R4 y R5, y el "grupo alcoxi" para R37 están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, -CF3, -OH, grupo alcoxi, grupo halogenoalcoxi, grupo -N(R9) (R10) (R9 y R10 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo) , grupo arilo y grupo heteroarilo. En este caso, el sustituyente "grupo arilo" y "grupo heteroarilo" están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de átomo de halógeno, grupo halogenoalquilo, grupo alquilo, grupo -(CH2)n-OH (n= 0-3), -N(R9)(R10) (R9 y R10 son de manera independiente átomo de hidrógeno, grupo alquilo o -CO-alquilo) , -CN, -N02, grupo alcoxi, grupo cicloalquilo, grupo alquenilo, grupo -CO-R11 (R11 es -OH, grupo alcoxi, grupo alquilo o -N(R12) (R13) en el cual R12 y R13 son cada uno de manera independiente átomo de hidrógeno o grupo alquilo), grupo arilo y grupo heteroarilo. Los sustituyentes "átomo de halógeno", "grupo halogenoalquilo", "grupo alquilo", "grupo alcoxi", "grupo halogenoalcoxi", "grupo cicloalquilo", "grupo alquenilo", "grupo arilo" y "grupo heteroarilo" antes mencionados son como se definieron anteriormente. R4 y R5 en combinación pueden formar -O-alquilen-0-. En este caso, el "alquileno" significa un hidrocarburo divalente. Los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. Este de preferencia es un alquileno que tiene de 1 a 6, más preferido de 1 a 4, átomos de carbono, de manera particularmente preferida metileno. En las formulas antes mencionadas, Z es de preferencia -(CH(R1 ))P- y p es 0; Y de preferencia es un grupo cicloalquilo de C3_s; Ar1 es de preferencia un grupo fenilo; Ar2 es de preferencia un grupo fenilo; R1 es de preferencia un grupo alquilo; R2 es de preferencia un átomo de hidrógeno; R3 es de preferencia un átomo de halógeno; R4 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; R5 es de preferencia -CO-N(R28) (R29) (en el cual R28 y R29 de preferencia son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo) o -N(R30)(R31) (en el cual R30 es de preferencia un átomo de hidrógeno y R31 es de preferencia _ (CH2)x-CO-R41 en el cual X es de preferencia 0 y R41 es de preferencia un grupo alcoxi, o X es de preferencia 0 y R41 es de preferencia - (CH2) S-N (R42) (R43) en el cual "s" es de preferencia O, R42 es de preferencia un átomo de hidrógeno y R43 es de preferencia un grupo alcoxi, o R30 y R31 de preferencia se unen para formar en la cual X3 de preferencia es -CO- y X de preferencia es -0-) . La "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier sal en tanto que ésta forme una sal no tóxica con un compuesto de triazol representado por la fórmula antes mencionada. Por ejemplo, ésta se puede obtener mediante reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares; ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido bencilsulfónico y similares; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio y similares; bases orgánicas tales como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris (hidroximetil) etilamina, guanidina, colina, cinchonina, N-metil-D-glucamina y similares; o aminoácidos tales como lisina, histidina, arginina, alanina y similares. En la presente invención, también quedan abarcados en la misma una forma que contenga agua, un hidrato y un solvato de cada compuesto. Además, el compuesto de triazol representado por la fórmula antes mencionada incluye varios isómeros. Por ejemplo, la forma E y la forma Z están presentes como isómeros geométricos, y cuando está presente un átomo de carbono asimétrico, están presentes enantiómeros y diastereómeros como estereoisómeros basados en el mismo. En algunos casos, puede estar presente un tautómero. Por consiguiente, la presente invención abarca a todos estos isómeros y mezclas de los mismos. La presente invención también abarca profármacos y metabolitos del compuesto de triazol representado por la fórmula. Un "profármaco" es un derivado del compuesto de la presente invención, el cual tiene un grupo que se puede descomponer químicamente o metabólicamente el cual, después de ser administrado a un organismo vivo, se restaura hasta su forma de compuesto original y presenta su eficacia intrínseca, y el cual incluye complejos y sales libres de un enlace covalente. Por ejemplo, se pueden utilizar derivados tipo éster conocidos como profármacos en el campo de agentes farmacéuticos.

Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un preparado farmacéutico, éste por lo general se mezcla con un vehículo, excipiente, diluyente, extensor, desintegrante, estabilizador, conservador, regulador de pH, emulsificante, fragancia, agente colorante, agente edulcorante, agente espesante, modificador (corrigent) , auxiliares de disolución y otros aditivos farmacéuticamente aceptables conocidos per se, tales como agua, aceite vegetal, alcoholes tales como etanol, alcohol bencílico y similares, polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, lactosa, carbohidratos tales como almidón y similares, estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina y similares, y se producen en forma de tableta, pildora, polvo, granulo, supositorio, inyección, gotas oftálmicas, líquido, cápsula, trociscos, aerosol, elíxir, suspensión, emulsión, jarabe y similares utilizando un método convencional para administración por vía sistémica o local, oral o parenteral. Aunque la dosis del compuesto de la presente invención varía en función de la edad, peso corporal, síntoma, enfermedad a ser tratada, método de administración y similares, está por lo general es de 50 mg hasta 800 mg para un adulto por administración, la cual se suministra una a varias veces por día. El compuesto de la presente invención se puede administrar a un mamífero (humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, cerdo, mono, etc.) como un inhibidor de HSD1, un fármaco profiláctico o terapéutico para diabetes, un fármaco profiláctico o terapéutico para complicación diabética (retinopatía, nefropatía, neuropatía, infarto cardiaco e infarto cerebral basados en arteriosclerosis, etc.), un fármaco profiláctico o terapéutico para hiperlipidemia, un fármaco profiláctico o terapéutico para obesidad, enfermedad neurodegenerativa y similares, o un fármaco profiláctico o terapéutico para enfermedades mediadas por HSD1. El compuesto de la presente invención se puede administrar a un mamífero en forma concurrente con otro fármaco terapéutico para diabetes u obesidad con el objetivo de profilaxis o tratamiento para diabetes. En la presente invención, el "fármaco terapéutico para diabetes" abarca fármacos terapéuticos para complicaciones diabéticas. Asimismo, el compuesto de la presente invención se puede administrar en combinación con otros fármacos terapéuticos para diabetes u obesidad a un mamífero para la profilaxis o tratamiento de obesidad. En el caso de una administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar en forma simultánea con otros fármacos terapéuticos para diabetes u otros fármacos terapéuticos para obesidad (de aquí en adelante en la presente invención será referido como un agente farmacéutico combinado) o se puede administrar a intervalos de tiempo. En el caso de una administración combinada, se puede administrar una composición farmacéutica que contenga al compuesto de la presente invención y un agente farmacéutico combinado. De manera alternativa, se puede administrar por separado una composición farmacéutica que contenga al compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que contenga un agente farmacéutico combinado. Las vías de administración de las composiciones farmacéuticas respectivas pueden ser iguales o diferentes. En el caso de una administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar a una dosis de 50 mg hasta 800 mg por administración, la cual se suministra una a varias veces por día. Además, el compuesto se puede administrar a una dosis más pequeña. El agente farmacéutico combinado se puede administrar a una dosis utilizada generalmente para la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad o a una dosis más pequeña que aquella. Como otro fármaco terapéutico para diabetes que será utilizado para la administración combinada se puede mencionar preparado de insulina, sulfonilurea, secretagogo de insulina, sulfonamida, biguanida, inhibidor de a-glucosidasa, sensibilizador de insulina y similares. Por ejemplo, se puede utilizar insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa, clorhidrato de pioglitazona y similares para la administración combinada con el compuesto de la presente invención. Como otro fármaco terapéutico para obesidad que será utilizado para la administración combinada, se puede mencionar, por ejemplo, mazindol. A continuación se describe un ejemplo del método de producción del compuesto de triazol de la presente invención en la siguiente sección, el cual no limita el método de producción del compuesto de la presente invención. Incluso en ausencia de descripción en el método de producción, se puede obtener la producción eficiente introduciendo, cuando sea necesario, un grupo protector en un grupo funcional seguido por desprotección en un paso subsiguiente, intercambiando el orden de los métodos y pasos de producción respectivos, y similares. El tratamiento post-reacción se puede aplicar mediante un método típico seleccionando o combinando métodos convencionales según sea necesario, tales como aislamiento y purificación, cristalización, recristalización, cromatografía con gel de sílice, HPLC preparativa y similares.

Método de producción 1 En este método de producción, se produce un compuesto de triazol, en el cual el átomo ligado a la posición 2- o 5- (en el cual está ligado el sustituyente Z) del anillo de triazol es carbono, y el método incluye cualquiera de los siguientes pasos. en los cuales cada símbolo es como se definió anteriormente, con la condición que el átomo ligado a la posición 2- o 5- (en la cual está ligado el sustituyente Z) del anillo triazol del compuesto de triazol que se va a formar sea carbono. Se hacen reaccionar acilhidrazida (1) sintetizada mediante un método conocido y tioimidato (2) sintetizado mediante un método conocido en un solvente para producir el triazol (3) . Como el solvente, se pueden mencionar metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetonitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, benceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, tolueno, xileno, piridina, 2, 6-lutidina, 2, 4, 6-colidina, ácido acético, agua, o un solvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción de preferencia es 20°C - 250°C. Cuando acilhidrazida (1) o tioimidato (2) es una sal, la reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina y similares.

De manera alternativa, se puede obtener triazol (3) de conformidad con un método similar a partir de tioimidato (4) sintetizado mediante un método conocido y acilhidrazida (5) sintetizada mediante un método conocido.

Método de producción 2 En este método de producción, se produce un compuesto de triazol, en el cual el átomo ligado a la posición 2- o 5- (en la cual está ligado el sustituyente Z) del anillo de triazol es nitrógeno, y el método incluye los siguientes pasos. en los cuales cada símbolo es como se definió anteriormente, con la condición que el átomo ligado a la posición 2- o 5- (en la cual está ligado el sustituyente Z) del anillo triazol del compuesto de triazol que se va a formar sea nitrógeno.

El triazol (7) se puede obtener haciendo reaccionar isotiourea (6) sintetizada mediante un método conocido con acilhidrazida (5) sintetizada mediante un método conocido en un solvente. Como el solvente, se pueden mencionar metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, acetonitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, benceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, tolueno, xileno, piridina, 2, 6-lutidina, 2, 4, 6-colidina, ácido acético, agua, o un solvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción de preferencia es 20°C - 250°C. Cuando la isotiourea (6) o acilhidrazida (5) es una sal, la reacción se efectúa en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina, piridina y similares. Los métodos de producción descritos en esta descripción son ejemplos de los métodos de producción de los compuestos de la presente invención, y los compuestos además de los compuestos explicados anteriormente se pueden producir combinando métodos convencionales conocidos en el campo de química de síntesis orgánica, EJEMPLOS El compuesto de triazol representado por la formula de la presente invención y el método de producción del mismo se explican con mayor detalle en la siguiente sección con referencia a los ejemplos, los cuales no se deben considerar como limitativos .

EJEMPLO 1-1 Producción de clorhidrato de 3' ,5' -dicloro-4- (5- (1- (4- clorofenil) ciclopropil) -4-metil-4H- [1,2 ,4] riazol-3-il) - 3,4,5, 6- etrahidro-2H- [1,4']bipiridilo Se suspenden yodhidrato de 3' , 5' -dicloro-N-metil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,4' ]bipiridinil-4-imidatio-carboxilato de metilo (452 mg) y 1- (4-clorofenil) -ciclopropan-carbohidrazida (178 mg) en 1,4-dioxano (1.8 ml) y se agregan agua (0.4 ml) , acetato de sodio (83 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La solución de reacción se concentra y se extrae con acetato de etilo.

La capa de acetato de etilo se lava en forma sucesiva con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, agua y salmueras saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (cloroformo-.acetona =1:1). Después de esto se agregan solución 4N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0.16 ml) y la mezcla se concentra hasta sequedad para obtener el compuesto del título (203 mg) . XH-RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.53-1.69 (4H, m) , 1.91-2. 08 (4H, m) , 3.34-3.62 (5H, ) , 3.62 (3H, s) , 7.22 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.38-7.41 (2H, m) , 8.47 (2H, s) .

EJEMPLO 2-1 Producción de 1- [4-ptetil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2 ,4] triazol-3-il] -4-fenilpiperidina Se suspenden yodhidrato de N-metil-4-fenilpiperidin-1-imidatiocarboxilato de metilo (452 mg) y 1-fenilciclopropan-carbohidrazida (176 mg) en 1,4-dioxano (2 ml) y se agregan agua (0.4 ml) , acetato de sodio (98 mg) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La solución de reacción se concentra y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava en forma sucesiva con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (cloroformo: acetona = 1:1). Después de esto se agrega solución 4N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0.25 ml) y la mezcla se concentra hasta sequedad. Se agrega acetona y los sólidos insolubles se recolectan mediante filtración y se secan para obtener el compuesto del título (117 mg) . 1H-RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.50-1.66 (4H, ) , 1.76-1.91 (4H, m) , 2.70-2.80 (ÍH, m) , 3.19-3.28 (2H, m) , 3.43 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 12.8 Hz) , 7.20-7.39 (10H, m) .

EJEMPLOS 1-2 a 1-161 En la misma forma que en el ejemplo 1-1, y utilizando otros métodos convencionales según sea necesario, se produce un compuesto de triazol. La fórmula estructural y los valores de propiedad de cada compuesto de ejemplo se muestran en la siguiente tabla.

EJEMPLOS 2-2 a 2-99 En la misma forma que en el ejemplo 2-1, y utilizando otros métodos convencionales según sea necesario, se produce un compuesto de triazol. La fórmula estructural y los valores de propiedad de cada compuesto de ejemplo se muestran en la siguiente tabla.

EJEMPLO EXPERIMENTAL Acción inhibidora de la actividad de HSD (hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) in vivo Se examina la actividad inhibidora de HSDl mediante determinación cuantitativa utilizando un sistema SPA (prueba de proximidad por centelleo) de la acción supresora sobre la conversión de cortisona a cortisol utilizando HSD1 de humano (de aquí en adelante en la presente invención HSD1 recombinante) que se expresa utilizando un sistema de baculo-virus como una fuente de la enzima. Para la reacción, se agrega un reactivo a una placa de 96 cavidades (Opti-plates™-96 de 96 cavidades (Packard) ) hasta la siguiente concentración final y se hace reaccionar un volumen de 100 µl a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción utilizada es 0.1 µg/ml de HSD1 recombinante, 500 µM de NADPH, 16 nM de 3H-cortisona (Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol) disueltos en PBS que contiene 0.1% de BSA (Sigma) y el fármaco de prueba son 2 µl de una solución del compuesto (disuelto en DMSO) . Después de 90 minutos, la reacción se detiene agregando PBS (40 µl, que contiene 0.1% de BSA (Sigma)) que contiene 0.08 µg de anticuerpo monoclonal anti-cortisol, de ratón, (East Coast Biologics) , 365 µg de glóbulos para unión de anticuerpo SPA PVT de ratón (Amersham Biosciences) y 175 µM de carbenoxolona (Sigma) a la solución de reacción. Después que se completa la reacción, la placa se incuba durante la noche a temperatura ambiente y se mide la radioactividad utilizando un aparato Topcount (Packard) . Para el control, se utiliza el valor (0% de inhibición) de la cavidad que contiene 2 µl de DMSO en lugar del fármaco de prueba, y para el control positivo, se utiliza el valor (100% de inhibición) de la cavidad que contiene carbenoxolona en lugar del fármaco de prueba a la concentración final de 50 µM. La inhibición (%) del fármaco de prueba se calcula mediante la ecuación ((valor del control - valor del fármaco de prueba) / (valor del control - valor del control positivo) ) x 100 (%) .

El valor de CI50 se analiza utilizando un software para ajuste de curva basado en computadora. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente tabla. 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 En la tabla anterior, "+" en la columna de Cl50 significa lOnM < CI50 < 1,000 nM y "++" en la columna de CI50 significa CI50 < 10 nM. En la misma forma descrita en el ejemplo 1-1 ó 2-1, y utilizando otros métodos convencionales según sea necesario, también se pueden producir los compuestos de triazol mostrados en la siguiente tabla.

Como se mencionó anteriormente, el compuesto de triazol de la presente invención tiene actividad inhibidora de HSD1 superior y es útil como un inhibidor de HSD1, un fármaco terapéutico para diabetes o un fármaco terapéutico para obesidad.

Claims (40)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de triazol representado por la siguiente fórmula: en la cual R1 es un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo en el cual el grupo alquilo y el grupo cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, -NH2, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -COOH, -CO-O-alquilo, -CO-N (R7) (R8) , -N (R7) -CO-R8, un grupo arilo y un grupo heteroarilo en los cuales R7 y R8 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9) (R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo en los cuales n es 0-3, R9 y R10 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o -CO-alquilo, y R11 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o -N(R12) (R13) en los cuales R12 y R13 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Y es un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo en los cuales el grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH )n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Ar1 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 y R3 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Z es -(CH(R14))P-, -(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q- o en la cual Yi es un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo en los cuales el grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-0H, -N (R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , ??p" es 0-3, q es 0-3, R14 y R15 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, (CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-0H, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R16 es un átomo de hidrógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -(CH2)n_C0-R11, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) ; Ar2 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo o en los cuales Xi es -(CH2)t_ en el cual t es 0-2, Vi es =CH- o =N-, y i es -C (R17) (R18) -, -0-, -S-, -S02-, -SO-, -CO- o -N(R19)- en el cual R17 y R18 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalquilo, -(CH2)r-0H, -CO-R20, -N(R21) (R22) o -Li-Ar3 en el cual r es 0-3, R20 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo o -N(R23) (R24) en el cual R23 y R24 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -(CH2)s-0H, un grupo alcoxialquilo, o en combinación forman / \ -N X, \ / " en la cual s es 0-3, X2 es -0-, -(CH2)t~ o -N(R25)- en el cual t es como se definió anteriormente y R25 es un átomo de hidrógeno, -CO-R26, -S02-R26 o -(CH2)U-Ar4 en los cuales R26 es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -NH-alquilo o -N (-alquilo) 2, "u" es 0-3, y Ar4 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , Li es -(CH2)V-, -O- ó -C0- en el cual v es 0-3, y Ar3 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R21 y R22 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo, -CO-0-alquilo o -Li-Ar3 (Li y Ar3 son como se definieron anteriormente) , y R19 es un átomo de hidrógeno, -CO-R26, -S02-R26 o -(CH2)U-Ar4 (R26, "u" y Ar4 son como se definieron anteriormente) ; y R4 y R5 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, -OH, -N02, -CN, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -CO-R27, -S02-R27, -C0-N(R28) (R29) ó -N(R30)(R31) en los cuales el grupo alquilo y el grupo alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , en los cuales el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N(R9)(R10), -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) R27 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, -NH2, -NH-alquilo o - (-alquilo) 2, R28 y R29 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o -(CH2)W-R32, en el cual es 0-3 y R32 es -OH, -CF3, un grupo alcoxi, -CONH2 o -N(R33) (R34) en la cual R33 y R34 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo, o en combinación forman (X2 es como se definió anteriormente) o R28 y R29 en combinación forman X3 R36 en la cual X3 es -CO-, -CH2- o -CH2-CH2-, X4 es -O-, -(CH2)t-, -N(R25)- ó en el cual Y2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo y "t" y R25 son como se definieron anteriormente, y R35 y R36 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -OH, -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R37, -N(R38) (R39) en el cual R37 es -OH, un grupo alcoxi, -NH2, -NHalquilo, -N (-alquilo) 2 o / \ í X2 \ / (X2 es como se definió anteriormente) en el cual el grupo alquilo en -NH-alquilo y -N (-alquilo) 2 y el grupo alcoxi están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, -CF3, -OH, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, -N(R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , en el cual el grupo arilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquilo, -(CH2)n-OH, -N (R9) (R10) , -CN, -N02, un grupo alcoxi, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, -CO-R11, un grupo arilo y un grupo heteroarilo (n, R9, R10 y R11 son como se definieron anteriormente) , y R38 y R39 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo o -C0-0-alquilo, y R30 y R31 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -S02-R40, - (CH2) x-CO-R41 ó / \ — v2 w2 \ / en la cual x es 0-3, R40 es un grupo alquilo o -NH2, R41 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido con -OH, -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo o - (CH2) S-N (R42) (R43) en el cual "s" es como se definió anteriormente y R42 y R43 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -OH, un grupo alcoxi, o en combinación forman (X3, X4, R35 y R36 son como se definieron anteriormente) , V2 es =CH- ó =N- y W2 es -C(R44) (R45)-, -0- ó -N(R46)- en los cuales R44 y R45 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalquilo, -(CH2)r-OH, -CO-R47 ó -N(R48) (R49) en el cual r es como se definió anteriormente, R47 es -OH, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, N(R50) (R51) en el cual R50 y R51 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -(CH2)s-OH ("s" es como se definió anteriormente) o un grupo alcoxialquilo, y R48 y R49 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, -CO-alquilo ó -CO-O-alquilo, y R46 es un átomo de hidrógeno, -CO-R52 ó -S02-R52 en los cuales R52 es un grupo alquilo, un grupo alcoxi, -NH-alquilo ó -N (-alquilo) 2 o R30 y R31 en combinación forman (X3, X4, R35 y R36 son como se definieron anteriormente) , o R4 y R5 en combinación pueden formar -O-alquilen-O-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -(CH(R14))p- y p es 0, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es un grupo cicloalquilo de C3-8, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar1 es un grupo fenilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. - El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 4> caracterizado porque R2 y R3 son cada uno de manera independiente un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- El compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar2 es un grupo fenilo, R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi y R5 es -C0-N(R28) (R29) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R28 y R29 son cada uno de manera independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar2 es un grupo fenilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R5 es -N(R30) (R31) en el cual R30 es un átomo de hidrógeno y R31 es

- (CH2)X-C0-R41, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es 0 y R41 es un grupo alcoxi, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es 0 y R41 es - (CH2) S-N (R42) (R43) , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque "s" es 0, R42 es un átomo de hidrógeno y R43 es un grupo alcoxi, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12.- El compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ar2 es un grupo fenilo, R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es -N(R30) (R31) en el cual R30 y R31 se unen para formar y X3 es -CO-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X4 es -0-, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 1, el cual es: 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -benzamida, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] benzoil}morfolina, 3-cloro-N-metil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N,N-dimetil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1, 2, ] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N-isopropil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) 4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H[1,2, 4] triazol-3-il] benzoil}piperidina, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) - 4H[1,2, 4]triazol-3-il] benzoil}- (4-hidroxi) piperidina, N-carbamoilmetil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -benzamida, N- (2-acetilamino) etil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-metoxi) -etil-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 1-acetil- (4-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il]benzoil}piperazina, 3-cloro-N- (2-dimetilamino) etil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -N- (2-morfolin-4-il) etilbenzamida, 4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -3-metoxibenzamida, 3-cloro-4-{ 4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-N-metil-4-{4-metil-5-[l- (4-fluorofenil) • ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1-fenilciclopropil] -4-metil-4H-[1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-4- [4-etil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol- 3-il] benzamida, 3-cloro-4-{ 4-etil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il}benzamida, 3- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4]-triazol-3-il] benzamida, 3-{ 5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, N-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] fenil }-l-morfolincarboxamida, 3-{ 3-cloro-4-[4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -fenil}-l, 1-dimetilurea, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, ] triazol-3-il] -fenil}urea, N-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenil} -carbamato de etilo, N- [3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (4-metoxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (3-hidroxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2, 4] triazol-3-il] fenil}-l- (4-hidroxipiperidin) -carboxamida, l-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenil}-3-metoxiurea, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-3-hidroxi-3-metilurea, 1- (3-cloro-4-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}fenil) -3-metoxiurea, 1- (4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il}fenil) -3-metoxiurea, 1- (3- {5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}fenil) -3-metoxiurea, 3-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}oxazolidin-2-ona, l-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-imidazolidin-2-ona, 3- (3-cloro-4-5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, 4]triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-cloro-3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (3-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, N- (4-cloro-3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) carbamato de metilo, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -benzamida, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] benzoil}morfolina, 3-cloro-N-metil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4]triazol-3-il]benzamida, 3-cloro-N,N-dimetil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -benzamida, 3-cloro-N-isopropil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il]benzoil}piperidina, {3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] benzoil}- (4-hidroxi) piperidina, N-carbamoilmetil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il]benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2, 4] triazol-3-il] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -benzamida, N- (2-acetilamino) etil-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-N- (2-metoxi) etil-4- [4-metil-5- (1-fenil-ciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] benzamida, 1-acetil- (4-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclo-propil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il]benzoil}piperazina, 3-cloro-N- (2-dimetilamino) etil-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -N- (2-morfolin-4-il) -etilbenzamida, 4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -3-metoxibenzamida, 3-cloro-4-{ 4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-N-metil-4-{4-metil-5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4]-triazol-3-il]benzamida, 4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}benzamida, 4-cloro-3-{5- [1-fenilciclopropil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}benzamida, 3-cloro-4- [4-etil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] benzamida, 3-cloro-4-{ 4-etil-5- [1- (4-fluorofenil) ciclópropil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il}benzamida, 3- [4-isopropil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2,4]-triazol-3-il] benzamida, 3-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}benzamida, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 1, el cual es N-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}-l-morfolincarboxamida, 3-{3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4]triazol-3-il] -fenil}-l, 1-dimetilurea, { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}urea, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2 , 4] triazol-3-il] fenil}-!- (4-metoxipiperidin) -carboxamida, N-3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] -fenil }-l- (3-hidroxipiperidin) - -carboxamida, N-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1,2, 4] triazol-3-il] -fenil}-l- (4-hidroxipiperidin) -carboxamida, 1- { 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2,4] triazol-3-il] -fenil }-3-metoxiurea, l-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H-[1, 2, 4] triazol-3-il] fenil}-3-hidroxi-3-metilurea, 1- (3-cloro-4-{5- [1- (4-fluorofenil) -ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}-fenil) -3-metoxiurea, 1- (4-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}-fenil) -3-metoxiurea, 1- (3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-fenil) -3-metoxiurea, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

17.- El compuesto de triazol de conformidad con la reivindicación 1, el cual es 3-{ 3-cloro-4- [4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -fenil}oxazolidin-2-ona, l-{3-cloro-4-[4-metil-5- (1-fenilciclopropil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] fenil}imidazolidin-2-ona, 3- (3-cloro-4-{5- [1- (4-fluoro-fenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-{5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il} fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (4-cloro-3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, 3- (3-{ 5- [1- (4-fluorofenil) ciclopropil] -4-isopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}fenil) oxazolidin-2-ona, un profármaco de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

18.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19.- Un inhibidor de HSDl (11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) que comprende al compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo.

20.- Un fármaco terapéutico o profiláctico para diabetes, el cual comprende el compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo.

21.- Un fármaco terapéutico o profiláctico para obesidad, el cual comprende el compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo.

22.- Un fármaco terapéutico o profiláctico para síndrome metabólico, el cual comprende el compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un componente efectivo.

23.- Un método para el tratamiento o profilaxis de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.

24.- Un método para el tratamiento o profilaxis de obesidad, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.

25.- Un método para el tratamiento o profilaxis de síndrome metabólico, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de triazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes.

27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de a-glucosidasa y un sensibilizador a insulina.

28.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes.

30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de a-glucosidasa y un sensibilizador a insulina.

31.- El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona.

32.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque se utiliza en combinación un fármaco terapéutico diferente para diabetes.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de a-glucosidasa y un sensibilizador a insulina.

34.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para diabetes es uno o más agentes farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, clorhidrato de metformin, clorhidrato de buformina, voglibosa, acarbosa y clorhidrato de pioglitazona.

35.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se utiliza un fármaco terapéutico diferente para obesidad en combinación.

36.- El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol.

37.- El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque se utiliza un fármaco terapéutico diferente para obesidad en combinación.

38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol.

39.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque se utiliza un fármaco terapéutico diferente para obesidad en combinación.

40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el fármaco terapéutico diferente para obesidad es Mazindol.