MXPA06003835A - Formulaciones terapeuticas. - Google Patents

Formulaciones terapeuticas.

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MXPA06003835A
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MX
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cyclodextrin
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dehydroepothilone
hydroxypropyl
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Michael Sherrill
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Kosan Biosciences Inc
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Abstract

Formulaciones que comprenden una o mas epotilonas junto con un portador farmaceuticamente aceptable.

Description

FORMULACIONES TERAPEUTICAS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a la formulación y suministro de sustancias terapéuticas. Más particularmente, esta invención se relaciona a formulaciones y métodos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, especialmente cáncer. La invención tiene relevancia a las técnicas de farmacología y química medicinal. ANTECEDENTES La clase de policétidos conocidos como epotilonas ha emergido como una fuente de compuestos potencialmente terapéuticos que tienen modos de acción similares al paclitaxel (Bollag y colaboradores 1995; Serviced 1996; inkler y Axelsen 1996; Bollag 1997; Cowden y Paterson 1997) . El interés en las epotilonas y análogos de epotilona ha crecido con las observaciones de que ciertas epotilonas son activas contra tumores que han desarrollado resistencia al paclitaxel (Harris, y colaboradores 1999a) así como potencial reducido para efectos colaterales indeseables (Muhlradt and Sasse 1997) . Entre las epotilonas y análogos de epotilona que son investigados para eficacia terapéutica están la epotilona B 1 (Oza y colaboradores 2000) y los análogos de epotilona B semi-sintéticos, BMS-247550 2, también conocido como "azaepotilona B" (Colevas, y colaboradores 2001; Lee, y colaboradores 2001; McDaid, y colaboradores 2002; Yamaguchi, y colaboradores 2002) y BMS-10105 3.
Desoxlepotllona B 4, también conocida como "epotilona D" es otro derivado de epotilona que tiene propiedades anti-tumorales prometedoras es decir el paclitaxel que está siendo investiqado para eficacia terapéutica (Su, y colaboradores 1997; Chou, y colaboradores 1998a; Chou, y colaboradores 1998b; Harris y colaboradores 1999b; Chou y colaboradores 2001; Danishefsky y colaboradores 2001b; Martin y Thomas 2001; Danishefsky y colaboradores 2002) . Este compuesto también ha demostrado menos toxicidad que las epotilonas que tienen 12, 13-epóxidos, tal como epotilona B o BMS-247550, presumiblemente debido a la carencia de la porción de epóxido altamente reactiva.
En general, los farmacólogos y médicos prefieren formulaciones terapéuticas que tienen buena disponibilidad oral para aumentar la aceptabilidad del paciente y facilidad de administración (DeMario y Ratain 1998) . Las formulaciones que muestran actividad oral en ratones han sido descritas para BMS-247550 y BMS-310705 (Lee 2002a; b) ; sin embargo, estos compuestos carecen de la combinación estructural de un oxigeno de lactona y olefina encontrada con la epotilona D. Un reporte individual de una formulación de polietilenglicol-400 : etanol (10:1) de epotilona D suministrada oralmente a un ratón (en una dosis de 50 mg/kg) no mostró efecto discernible en el tamaño del tumor (Chou y colaboradores 1998b) . Desafortunadamente, la epotilona D tiene pobre solubilidad acuosa; y las formulaciones de epotilona D actuales incluyen un agente de solubilización derivado de aceite de ricino vendido bajo el nombre comercial CREMOPHOR® (BASF Aktiengesellschaft) para aumentar la solubilidad. Estas formulaciones son adecuadas solamente para suministro intravenoso. Mientras que las formulaciones de epotilona B actuales son aceptables para uso .clínico y terapéutico, el CREMOPHOR® ha sido asociado con la incomodidad y toxicidad de pacientes. Las formulaciones libres de CREMAPHOR® de epotilona B para suministro intravenoso han sido descritas (Van Hoogevest 1999) . Por lo tanto, sería preferible proporcionar formulaciones mejoradas de epotilona D que no requieren CREMOPHOR® y, todavía más de preferencia, que se puedan suministrar oralmente. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para tratar una enfermedad hiperproliferativa, típicamente, pero no necesariamente, en un mamífero, de preferencia en un humano. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una " epotilona y un portador farmacéuticamente aceptable, modalidades de que portador serán descritas en mayor detalle enseguida en la presente. La epotilona se proporciona en una concentración terapéuticamente efectiva, y la composición farmacéutica es efectiva para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de epotilona mediante la administración oral. En modalidades particulares de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención, la composición farmacéutica de la invención incluye por lo menos una ciclodextrina y, en modalidades más particulares la ciclodextrina es una hidroxialquil-p-ciclodextrina y, en todavía una modalidad más particular, una hidroxipropil-ß-ciclodextrina. En otras modalidades de la invención, la ciclodextrina es una sulfoalquilciclodextrina, y en modalidades más particulares, la sulfoalquilciclodextrina es una sulfopropil- -ciclodextrina .
En otras modalidades de la invención, la epotilona y la ciclodextrina se proporcionan en una forma liofilizada, la cual, en algunas modalidades, es una "torta" liofilada. En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención se utilizan en combinación con otros agentes o procedimientos terapéuticos. En modalidades particulares, los otros agentes terapéuticos incluyen otros agentes antiproliferativos, agentes que aumentan la actividad antiproliferativa del compuesto antiproliferativo (por ejemplo, inhibidores de Hsp90) , y agentes que mitigan los efectos colaterales indeseables del agente antiproliferativo. En otro aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas proporcionadas se utilizan para tratar cánceres. En modalidades particulares las composiciones que comprenden una epotilona se utilizan para tratar cánceres sensibles a epotilonas. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas se utilizan para tratar enfermedades no de cáncer caracterizadas por la hiperproliferación celular (por ejemplo, psoriasis, restenosis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, aterosclerosis y los similares) . En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas efectivas para proporcionar niveles de dosificación terapéuticamente efectivos de una epotilona a un paciente en necesidad de tal tratamiento. En modalidades particulares, la composición es efectiva en proporcionar · un nivel de dosificación entre aproximadamente 0.1 mg/m2 y aproximadamente 200 mg/m2. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas (también referidas simplemente como "composiciones") para tratar una enfermedad hiperproliferativa, típicamente, pero no necesariamente, en un mamífero, de preferencia en un humano. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una epotilona y un portador farmacéuticamente aceptable, modalidades de que portador serán descritas en mayor detalle enseguida en la presente. La epotilona se proporciona en una concentración terapéuticamente efectiva, y la composición farmacéutica es efectiva para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de epotilona mediante la administración oral. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma física adecuada para administración oral, por ejemplo cápsulas de gel blandas. Como es utilizada en la presente, el término "epotilona" se utiliza para referir a cualquier epotilona, tal como, pero no se limitan a, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, epotilona F, 4-desmetilepotilona D, azaepotilona B, 21-aminoepotilona B, 9, 10-de idroepotilona D, 9, 10-dehidro-26-trifluoro-epotilona D, 11- idroxiepotilona D, 19-oxazolepotilona D, 10, 11-dehidro-epotilona D, 19-oxazolil-10, 11-dehidro-epotilona D, 9, 10-dehidroepotilona B, 9, 10-dehidroepotilona D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilona B o D, y análogos y derivados de las mismas. La epotilona D utilizada en las composiciones farmacéuticas de la invención asi puede ser cualquier epotilona, y más particularmente, cualquier epotilona que tiene propiedades terapéuticas útiles, (Hoefle, y colaboradores 1993; Nicolaou, y colaboradores 1998; Reichenbach, y colaboradores 1998; Danishefsky, y colaboradores 1999a; Danishefsky, y colaboradores 1999b ; Hoefle, y colaboradores 1999; Nicolaou, y colaboradores 1999a; Nicolaou, y colaboradores 1999b; Vite, y colaboradores 1999a; Vite, y colaboradores 1999b; Vite, y colaboradores 1999d; c; Hoefle, y colaboradores 2000a; Hoefle, y colaboradores 2000b; Danishefsky, y colaboradores 2001a; Danishefsky, y colaboradores 2001b; Santi, y colaboradores 2001; Avery 2002; Danishefsky, y colaboradores 2002; Nicolaou, y colaboradores 2002a; Nicolaou, y colaboradores 2002b; Wessjohann y Scheid 2002; White, y colaboradores 2002) . Tales epotilonas se · pueden obtener utilizando cualquier combinación de síntesis químicas totales, síntesis químicas parciales, o métodos de quimiobiosíntesis y materiales conocidos por aquellos expertos en la química orgánica, química medicinal y técnicas de biotecnología (Hoefle y colaboradores, 1993; Hoefle y iffe 1997; Hofle y Kiffe 1997; Schinzer y colaboradores, 1997; 1998; Hofle y Sefkow 1998; Mulzer y Mantoulidis 1998; Nicolaou y colaboradores, 1998; Reichenbach y colaboradores, 1998; Schinzer y colaboradores, 1998; Wessjohann y Gabriel 1998; Wessjohann y Kalesse 1998; Altmann y colaboradores, 1999; Danishefsky y colaboradores, 1999a; Danishefsky y colaboradores, 1999b; Hoefle y colaboradores, 1999; Hofmann y colaboradores, 1999; Kim y Borzilleri 1999; Kim y Johnson 1999; lar y colaboradores, 1999a; b; Mulzer y Mantoulidis 1999; Nicolaou y colaboradores, 1999a; Nicolaou y colaboradores, 1999b; Schupp y colaboradores, 1999; Vite y colaboradores, 1999a; Vite y colaboradores, 1999b; Vite y colaboradores, 1999d; c; Beyer y Mueller 2000; Borzilleri y colaboradores, 2000; Buchmann y colaboradores, 2000; Cabral 2000; Georg y colaboradores, 2000; Gustafsson y Betlach 2000; Hoefle y colaboradores, 2000a; Hoefle y colaboradores, 2000b; Hofle y colaboradores, 2000; Julien y colaboradores, 2000; Kim y Johnson 2000; Li y colaboradores, 2000; Mulzer y colaboradores, 2000; Arslanian y colaboradores, 2001; Danishefsky y colaboradores, 2001a; Danishefsky y colaboradores, 2001b; Kim y Johnson 2001; Klar y colaboradores, 2001; Kumar y colaboradores, 2001; Lee 2001; Li y colaboradores, 2001); (Mulzer y Martin 2001; Santi y colaboradores, 2001; 'Strohhaecker 2001; Vite y colaboradores, 2001; Avery 2002; Danishefsky y colaboradores, 2002; Dimarco y colaboradores, 2002; Hoefle y blaser zuuz; Julien y colaboradores, 2002; Khosla y Pfeifer 2002; Koch y Oiseleur 2002; Kuesters y Unternaehrer 2002; Li y colaboradores, 2002; Nicolaou y colaboradores, 2002a; Nicolaou y colaboradores, 2002b; Santi y colaboradores, 2002a; Santi y colaboradores, 2002b; Santi y colaboradores, 2002c; Smith y colaboradores, 2002; Wessjohann y Scheid 2002; Wessjohann y colaboradores, 2002; White y colaboradores, 2002) . Ejemplos específicos de epotilonas que tienen propiedades terapéuticas útiles incluyen, pero no se limitan a, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, 4-desmetilepotilona D, azaepotilona B, 21-aminoepotilona B, 9, 10-dehidroepotilona D, 9, 10-dehidro-26-tr,ifluoro-epotilona D, 11-hidroxiepotilona D, 19-oxazolepotilona D, 10, 11-dehidro-epotilona D, 19-oxazolil-10, 11-dehidro-epotilona D, 9, .10-dehidroepotilona B, 9, 10-dehidroepotilona D, y análogos y derivados de las mismas. En modalidades más particulares de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención, la composición farmacéutica de la invención incluye por lo menos una ciclodextrina . El término "ciclodextrina" como es utilizado en la presente se propone incluir ambas ciclodextrinas nativas (por ejemplo, a, ß, ?-ciclodextrinas y los similares) asi como formas derivadas de las ciclodextrinas nativas, tales como ciclodextrinas hidroxialquiladas (por ejemplo, ciclodextrinas hidroxietiladas e hidroxipropiladas, ciclodextrinas sulfoalquiladas (por ejemplo, ciclodextrinas sulfopropiladas y sulfobutiladas, y otras ciclodextrinas químicamente derivadas. En modalidades particulares, la ciclodextrina es una hidroxialquil-p-ci.clodextrina, y, en todavía una modalidad más particular, una hidroxipropil-p-ciclodextrina . Todavía en modalidades más particulares en las cuales el portador incluye una hidroxipropil-p-ciclodextrina incluyen aquellos por lo cual la hidroxipropil-p-ciclodextrina tiene un grado de substitución de por lo menos aproximadamente 4.6%, y, más específicamente un grado de sustitución de por lo menos aproximadamente 6.5%. Todavía modalidades más específicas de la composición, farmacéutica de la invención son aquellas por lo cual el portador incluye una hidroxipropil-p-ciclodextrina que tiene un grado de sustitución entre aproximadamente 4.6% y aproximadamente 6.5%. En otras modalidades de la invención. La ciclodextrina es una sulfopropil-p-ciclodextrina. En una modalidad, la epotilona utilizada en la composición farmacéutica es epotilona D. En una modalidad más específica, la composición farmacéutica de la invención comprende epotilona D y una hidroxialquil-P-ciclodextrina, y, en todavía uña modalidad más particular, una hidroxipropil-ß-ciclodextrina . En todavía modalidades más específicas de las composiciones farmacéuticas que comprenden epotilona D y una hidroxipropil-p-ciclodextrina, la hidroxipropil-ß-ciclodextrina tiene un grado de sustitución de por lo menos de aproximadamente 4.6% y, más específicamente, un grado de sustitución de por lo menos de aproximadamente 6.5%. Todavía modalidades más especificas de la composición farmacéutica de la invención son aquellas por lo cual la epotilona es epotilona D y el portador incluye una hidroxipropil-ß-ciclodextrina que tiene un grado de sustitución entre aproximadamente 4.6% y aproximadamente 6.5%. Mientras las composiciones farmacéuticas de la invención que incluyen epotilona D y una hidroxipropil-p-ciclodextrina, más modalidades específicas incluyen aquellas por lo cual la epotilona D y la hidroxipropil-p-ciclodextrina se combinan en una relación de peso de aproximadamente 19 mg de epotilona D a aproximadamente 0.4 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina . En otras modalidades de la invención, la epotilona y la ciclodextrina se proporcionan en una forma liofilizada, la cual, en algunas modalidades, es una "torta" liofilada. Tales modalidades se pueden hacer utilizando materiales y técnicas que serán familiares a aquellos que tienen habilidad en las técnicas de farmacia (Gennaro 2000) . En una modalidad particular, una epotilona y una hidroxialquil-p-ciclodextrína se combinan en una solución de alcohol-agua que es liofilizada. Más modalidades especificas incluyen aquellas en las cuales la epotilona D y una hidroxipropil- -ciclodextrina se combinan en una solución de alcohol-agua que luego se liofiliza. En todavía modalidades más particulares, aproximadamente 10 mg de epotilona D y aproximadamente 0.4 g de hidroxipropil- -ciclodextrina se combinan en una solución de tert-butanol-agua 60% que luego se liofiliza. En todavía modalidades más específicas, aproximadamente 10 mg de epotilona . D y aproximadamente 0.4 g hidroxipropil-ß-ciclodextrina se combinan en una solución tert-butanol-agua al 60% y luego se liofilizan para formar una wtorta". Sorprendentemente, los liofilizados proporcionados por la invención, como es descrito anteriormente, han sido encontrados para poseer solubilidad útil en portadores farmacéuticamente útiles, especialmente portadores farmacéuticamente útiles que se esperan que sean mejor tolerados que los portadores que comprenden CREMA.PHOR®. Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles que comprenden una epotilona y una hidroxialquil- -ciclodextrina como es descrita anteriormente, en un portador farmacéuticamente aceptable que carece de cualquier cantidad substancial de CREMAPHOR®. Modalidades más particulares de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que resultan de la reconstitución del liofilizado descrito anteriormente que utiliza una mezcla que incluye, agua, etanol y por lo menos un glicol. Como es utilizado en la presente, el término "glicql" se propone para incluir moléculas tales como propilenglicol, ' polietilenglicol 400, monooleato de polioxietileno sorbitan (vendido bajo el nombre comercial TWEEN 80) y se relaciona a los hidrocarburos oxigenados. Se entiende que glicoles de varias longitudes de cadena y pesos moleculares (por ejemplo, polietilenglicol 1000, otros compuestos TWEEN) se incluyen dentro de esta definición. Para usos terapéuticos, el agua utilizada en la mezcla de reconstitución es agua de un grado de pureza que es adecuado para inyección. En algunas modalidades, la mezcla utili-zada para reconstituir el liofilizado incluye agua, etanol y monooleato de polioxietileno sorbitan ' (TWEEN 80) . En modalidades más especificas, la mezcla incluye por lo menos aproximadamente 10% de agua (% v/v) , más particularmente por lo menos aproximadamente 40% de agua (% v/v) , y, todavía más particular, por lo menos aproximadamente 60% de agua (% v/v) . En algunas modalidades, la mezcla para reconstitución del liofilizado incluye entre aproximadamente 60% de agua y aproximadamente 70% de agua (% v/v) más particularmente de aproximadamente 60% de agua y aproximadamente 65% de agua (% v/v), y, en modalidad particular, aproximadamente 62.5% de agua (% v/v) . En algunas modalidades de la mezcla de reconstitución que tiene agua en concentraciones hace poco descritas, la mezcla además incluye TWEEN 80 en una concentración entre aproximadamente 25% (%v/v) y aproximadamente 10% (% v/v) , más particularmente entre aproximadamente 25% (% v/v) y aproximadamente 15% (% v/v) . En una modalidad particular, el TWEEN 80 se proporciona en una concentración de aproximadamente 15% (% v/v) . En algunas modalidades, la mezcla de reconstitución acabada de describir incluye una concentración de agua y una concentración de agua y una concentración de TWEEN 80 como acabada de describir, con el equilibrio de la mezcla que es etanol. Los ejemplos de mezclas de reconstitución adecuadas incluyen concentraciones de agua/etanol/TWEEN 80 (% v/v) de: 10/65/25, 20/55/25, 40/35/25, 62.5/12.5/25, 60/20/20 y 60/25/15. En otra modalidad, la mezcla de reconstitución es propilenglicol/etanol/agua en la relación 40/10/50 (% v/v) . Las mezclas de reconstitución anteriormente descritas son adecuadas para uso con cualquier liofilizado formado utilizando cualquiera de las combinaciones de epotilona(s) y una hidroxialquil- -ciclodextrina o sulfoalquil-p-ciclodextrina ' descrita anteriormente. Más modalidades particulares incluyen composiciones que resultan de la reconstitución de un liofilizado que incluye epotilona D. Todavía modalidades más particulares incluyen aquellas composiciones que resultan de la reconstitución de un liofilizado por lo cual la epotilona es epotilona D y la hidroxialquil-p-ciclodextrina es hidroxipropil-ß-ciclodextrina . Todavía modalidades más particulares incluyen aquellas composiciones que resultan de la reconstitución de un liofilizado por lo cual la epotilona es epotilona D y la sulfoalquil-p-ciclodextrina es sulfoipropil-p-ciclodextrina. Algunas modalidades de la invención incluyen composiciones que resultan de la reconstitución de un liofilizado formado a partir de aproximadamente 10 mg de epotilona D y aproximadamente 4.0 g hidroxipropil-ß-ciclodextrina que han sido combinadas en una solución de tert-butanol-agua al 60%, y una mezcla de reconstitución que incluye una combinación agua/etanol/TWEEN80 (% v/v) de: 10/65/25, 20/55/25, 40/35/25, 62.5/12.5/25, 60/20/20 o 60/25/15. En una modalidad más específica, el liofilizado formado de aproximadamente 10 mg de epotilona D y aproximadamente 0.4 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina que han sido combinadas en una solución de tert-butanol-agua, y-la mezcla de reconstitución es una combinación de agua/etanol/TWEEN80 (% v/v) de: 62.5/12.5/25, 60/20/20 o 60/25/15. Una modalidad todavía más específica es una composición que resulta de la reconstitución de un liofilizado formado a partir de aproximadamente 10 mg de epotilona D y aproximadamente 0.4 g de hidroxipropil-ß-ciclodextrina que han sido combinadas en una solución de tert-butanol-agua, y una mezcla de reconstitución incluye una combinación de agua/etanol/TWEEN80 (% v/v) de 62.5/12.5/25. En otra modalidad de la invención, la epotilona utilizada en la composición farmacéutica es 9,10-dehidroepotilona D. En una modalidad más especifica de la invención, la composición farmacéutica comprende 9,10-dehidroeptilona D y una hidroxialquil-p-ciclodextrina, y, en todavía una modalidad más especifica, una hidroxipropil-ß-ciclodextrina. En todavía modalidades más específicas de las composiciones farmacéuticas que comprenden 9,10-dehidroepotilona D y una hidroxipropil-p-ciclodextrina, la hidroxipropil-p-ciclodextrina tiene un grado de sustitución de por lo menos de aproximadamente 4.6%, y, más específicamente un grado de sustitución de por lo menos de aproximadamente 6.5%. Todavía modalidades más específicas de la composición farmacéutica de la invención son aquellas por las cuales la epotilona es 9, 10-dehidroepotilona D y el portador incluye una hidroxipropil-p-ciclodextrina que tiene un grado de sustitución entre aproximadamente 4.6% y aproximadamente 6.5%. En otras modalidades de la invención, la epotilona se proporciona como un concentrado de inyección, que comprende la epotilona disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, y el concentrado de inyección se diluye antes de la administración. En modalidades particulares de la invención, el portador farmacéuticamente aceptable utilizado para producir el concentrado de inyección que comprende un alcohol por ejemplo etanol. En modalidades particulares adicionales de la invención, el portador farmacéuticamente aceptable utilizado para producir el concentrado de inyección comprende un alcohol conjuntamente con un glicol, por ejemplo propilenglicol . En modalidades especificas, el concentrado de inyección comprende 9,10-dehidroepotilona D disuelta en una concentración de entre aproximadamente 0.1 mg/mL y aproximadamente 50 mg/mL en un portador farmacéuticamente aceptable que comprende etanol y propilenglicol. En modalidades más especificas, el concentrado de inyección comprende 9, 10-dehidroepotilona D disuelta en una concentración de entre aproximadamente 0.1 mg/mL y aproximadamente 50 mg/mL en un portador farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 70% (v/v) de etanol y de aproximadamente 30% (v/v) de propilenglicol. En aun modalidades más especificas, el concentrado de inyección comprende 9, 10-dehidroepotilona D disuelta en una concentración de entre aproximadamente 1 mg/mL y aproximadamente 10 mg/mL en un portador farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 70% (v/v) de etanol y aproximadamente 30% (v/v) de propilenglicol . En aun una modalidad más especifica, el concentrado de inyección comprende 9, 10-dehidroepotilona D disuelta en una concentración de entre aproximadamente 5 mg/mL en un portador farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 70% (v/v) de etanol y aproximadamente 30% (v/v) de propilenglicol. Los concentrados de inyección anteriormente descritos se diluyen en diluyentes adecuados antes de la administración. En ciertas modalidades de la invención, estos diluyentes comprenden uno o más ciclodextrinas, elegidas a partir de la lista descrita anteriormente, disueltos en agua para inyección. En modalidades especificas, el diluyente comprende hidroxialquil-p-ciclodextrina disuelta en agua para inyección. En modalidades más especificas de la invención, el diluyente comprende hidroxipropil-p-ciclodextrina disuelta en agua para inyección en una concentración de entre aproximadamente 10 mg/mL y aproximadamente 1000 mg/mL. En aun modalidades más especificas de la invención, el diluyente comprende hidroxipropil-p-ciclodextrina disuelta en agua para inyección en una concentración de entre aproximadamente 50 mg/mL y aproximadamente 500 mg/mL. En aun modalidades más especificas de la invención, el diluyente comprende hidroxípropil-p-ciclodextrina disuelta en agua para inyección en una concentración de entre aproximadamente 50 mg/mL y aproximadamente 250 mg/mL. En aun modalidades más especificas de la invención, el diluyente comprende hidroxipropil-p- ciclodextrina disuelta en agua para inyección en una concentración de entre aproximadamente 136 mg/mL. En ciertas modalidades de la invención, el concentrado de inyección se diluye entre aproximadamente 2-veces (v/v) y aproximadamente 20-veces (v/v) en el diluyente. En modalidades de la invención, el concentrado de inyección se diluye entre aproximadamente 5-veces (v/v) y aproximadamente 15-veces (v/v) en el diluyente. En aun modalidades más especificas de la invención, el concentrado de inyección se diluye aproximadamente 10-veces (v/v) en el diluyente. Ciertas modalidades de la invención asi proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una epotilona disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador comprende un alcohol, un glicol, y una ciclodextrina. En modalidades especificas, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden 9, 10-dehidroepotilona disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador comprende un alcohol, un glicol y una ciclodextrina. En modalidades más especificas, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden 9, 10-dehidroepotilona disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador comprende un etanol, un propilenglicol, hidroxipropil-p-ciclodextrina. En aun modalidades más específicas, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden 9, 10-dehidroepotilona disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador comprende esencialmente de etanol, propilenglicol, e hidroxipropil-p-ciclodextrina . En aun modalidades más específicas, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que consisten 9, 10-dehidroepotilona en aproximadamente 0.5 mg/mL disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador consiste esencialmente de aproximadamente 7% (v/v) de etanol, de aproximadamente 3% (v/v) de propilenglicol, y aproximadamente 12% (v/v) de hidroxipropil-p-ciclodextrina en agua para inyección. Sin desear que sea relacionada por cualquier teoría particular de acción, la ¦ efectividad de la combinación de un liofilizado de hidroxialquil-p-ciclodextrina en una de las mezclas de reconstitución acuosas descritas en la presente para formar una composición terapéuticamente efectiva es consistente con la formación de un complejo entre la hidroxialquil-p-ciclodextrina y la epotilona en el liofilizado, y, más específicamente, un complejo de inclusión entre la hidroxialquil-3-ciclodextrina y la epotilona en el liofilizado. Así, en algunas modalidades, la presente invención incluye complejos de epotilona D-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, y, más específicamente, complejos de inclusión de epotilona D-hidroxipropil-p-ciclodextrina . Los complejos y complejos de inclusión anteriormente descritos se pueden formar en ya sea el liofilizado y/o la solución reconstituida . Aplicaciones Terapéuticas de las Composiciones de la Invención Las composiciones descritas en la presente son efectivas para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una epotilona para tratar una enfermedad mediada de epotilona, es decir, una enfermedad que responde favorablemente a la administración de una epotilona a un paciente, tal como un mamífero, y, más particularmente, a un humano, para administración de epotilona. Así, la presenté invención también incluye métodos para tratar enfermedades mediadas de epotilona. Ejemplos de enfermedades mediadas de epotilona incluyen, pero no se limitan a, enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, que incluye: cánceres de cabeza y cuello las cuales incluyen tumores de la cabeza, cuello, cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glándulas salivales, y parangliomas; cánceres de hígado y árbol biliar, particularmente carcinoma hepatocelular; cánceres intestinales, particularmente cáncer colorrectal; trato de cáncer de ovarios; cáncer de pulmón de células pequeñas y no de células pequeñas; sarcomas de cáncer de pecho, tal como fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisocarcoma embrional, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, y sarcoma de parte suave alveolar; neoplasmas del sistema nervioso central, particularmente cáncer de cerebro; linfornas tales como linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado' con mucosa, linfoma de célula de manto, linfoma de célula grande de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma de células grandes anaplásicas de célula T. Clínicamente, la práctica de los métodos y uso de composiciones descritas en la presente darán por resultado una reducción en el tamaño o número de crecimientos cancerosos y/o una reducción en síntomas asociados (donde son aplicables) . Patológicamente, la práctica del método y uso de las composiciones descritas en la presente producirán una respuesta patológicamente relevante, tal como: inhibición de la proliferación de células cancerosas, reducción en el tamaño de cáncer o tumor, prevención de metástasis adicionales, e inhibición de la angiogenesis de tumor. Los métodos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar en terapias de combinación. En otras palabras, los compuestos- y composiciones inventivos se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o subsecuente a uno o más de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias y procedimientos en el régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado para ser logrado. Asi, las composiciones descritas en la presente se pueden combinar con otras modalidades de tratamiento, tal como cirugía y/o radiación. Las composiciones descritas en la presente también se pueden utilizar ' en combinación con otros agentes oncolíticos, tal como 5-flurouracilo o 5' -deoxi-5-fluoro-N- [ (pentiloxi) carbonil] -citidina (vendida bajo aquel nombre comercial XELODA® (Roche)). Ejemplos ilustrativos de otros agentes anti-cáncer incluyen pero no se limitan a: (i) fármacos alquilantes tal como mecloretamina, clorambucil, Cliclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida; (ii) antimetabolitos tales como, metotrexata; (iii) agentes estabilizantes de microtúbulo tal como vinblastin, paclitaxel, docetaxel y discodermolida; (iv) inhibidores de angiogenesis; (v) y antibióticos citotóxicos tales como doxorubicina (adriamicina) , bleomicina, y mitomicina. Ejemplos ilustrativos de otros procedimientos anti-cáncer incluyen: (i) cirugía; (ii) radioterapia; (iii) terapia fotodinámica. En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención se utilizan en combinación con un agente o procedimiento para mitigar los efectos laterales potenciales del compuesto o composición inventiva tal como diarrea, nausea y vómito. La diarrea se puede tratar con agentes antidiarréicos tales como opioides (por ejemplo codeína, difenoxilato, difenoxin, y loeramida) , subsalicilato de bismuto y octreotida. La nausea y el vómito se pueden tratar con gentes antieméticos tales como dexametasona, metocloropramida, difenilhidromina, lorazepan, ondansetro, procloperazina, trietilperazina, y dromabinol . En otro aspecto de la presente invención;. las composiciones inventivas se utilizan para tratar desórdenes no de cáncer que se caracterizan por la hiperproliferación celular. Ejemplos ilustrativos de tales desórdenes incluyen pero no se limitan a: gastritis atrófica, anemia emolitica inflamatoria, rechazo de injerto, neutropenia inflamatoria, pemfigoide huloso, enfermedad celiaca, neuropatías de desmielinación, dermatomiositis, enfermedad de intestino inflamatorio (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiples, miocarditis, miositis, pólipos nasales, sinusitis crónica, pemfigus vulgaris, glomerulonefiritis primaria, psoriasis, adhesiones qurirúrgicas, estenosis o restenosis, escleritis, escleroderma, eczema (que incluyen dermatitis atópica, dermatitis irritante, dermatitis alérgica), enfermedad perioodontal (es decir, periodontitis) , enfermedades de riñon polisistico, y diabetes tipo I. Otros ejemplos incluyen vasculitis (por ejemplo, arteritis de célula Gigante (arteritis temporal, arteritis de Takayasu) , poliarteritis nodosa, angitis alérgica y granulomatosis (enfermedad Churg-Strauss) , síndrome de sobreposición de poliangitis, vasculitis de hipersensibilidad (Henoch-Schonlein púrpura) , enfermedad de suero, vasculitis inducida por fármaco, vasculitis infecciosa, vasculitis neoplásica, vasculitis asociada con desórdenes del tejido conectivo, vasculitis asociado con deficiencias congenitales del sistema de complemento, granulomatosis de Wegener, enfermedad de awasaki, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Buerger y esclerosis sistémica) ; enfermedades del tracto gastrointestinal (por ejemplo, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, proctitris ulcerativa, colangitis esclerosante primaria, estricturas benignas de cualquier causa incluyendo ideopática (por ejemplo, estricturas de conductos biliares, esófago, duodeno, intestino delgado o colon) ; enfermedades del tracto respiratorio (por ejemplo, asma, neumonitis ipersensible, asbestosis, silicosis y otras formas de pneumoconiosis, bronquitis crónica enfermedad de las vías respiratorias obstructivas crónicas; enfermedades del conducto nasolagrimal (por ejemplo, estricturas de todas las causas incluyendo ideopática; y enfermedades del tubo de eustaquio (por ejemplo, estricturas de todas las causas incluyendo ideopática) . El método para tratar tales enfermedades comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo a un sujeto que sufre de las mismas. El método se puede repetir como sea necesario, los métodos inventivos se describen en mayor detalle enseguida con referencia a los tres desórdenes no de cáncer ilustrativos. En una modalidad, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar psoriasis, una condición caracterizada con la hiperproliferación celular de queratinocitos los cuales se acumulan en la piel para formar lesiones escamosas, elevadas. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo a un sujeto que sufre de soriasis. El método se puede repetir como sea necesario ya sea para disminuir el número o severidad de lesiones o para eliminar las lesiones. Clínicamente, la práctica del método dará por resultado una reducción en el tamaño o número de lesiones de la piel, disminución de los síntomas cutáneos (dolor, ardor y sangrado de la piel afectada) y/o una reducción en los síntomas asociados (por ejemplo, rojez de articulaciones, calor, -linchamiento, diarrea, dolor abdominal) . Patológicamente, la práctica del método da por resultado por lo menos uno de los siguientes: inhibición de proliferación de queratinocitis, reducción de la inflamación de la piel (por ejemplo, al impactar en: factores de atracción y crecimiento, presentación antígena, producción de especies de oxígeno reactivos y metaloproteinasa's de matriz) , e inhibición de angiogenesis dérmica. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar esclerosis múltiple, una condición caracterizada por la desmielinación progresiva en el cerebro. Aunque los mecanismos exactos implicados en la pérdida de la mielina no son entendidos, hay un incremento en la proliferación y acumulación de astrocitos en las áreas de la destrucción de mielina. En estos sitios, hay una actividad de macrofágos similar y una actividad de proteasa incrementada que es por lo menos parcialmente responsable para la degradación de la cubierta de mielina. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva 'de un compuesto inventivo a un sujeto que sufre esclerosis múltiple. El método se puede repetir como sea necesario para inhibir la proliferación de astrocitos y/o bajar la severidad de la pérdida de la función motora y/o prevenir o atenuar la progresión crónica de la - enfermedad. Clínicamente, la práctica del método dará por resultado la mejora en síntomas visuales (pérdida visual, diplopía) , desórdenes de gait (debilidad, inestabilidad axial, pérdida sensorial, espasticidad, hiperreflexia, pérdida de dexteridad) , disfunción de extremidades superiores (debilidad, espasticidad, pérdida sensorial), disfunción de l-a vejiga (urgencia, incontingencia, hesitación, vaciado incompleto), de presión, impedimentos emocional, y deterioro de percepción. Patológicamente, la práctica del método dará por resultado la reducción de uno o más de lo siguiente, tal como pérdida de mielina, falla de la barrera del cerebro de sangre, infiltración perivascular de las células mononucleares, anormalidades inmunológicas, formación de cicatriz gliótica y proliferación de astrocitos, producción de metaloproteinasa y velocidad de conducción deteriorada. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria, recurrente crónica de multisistema que algunas veces conduce a la destrucción y anquiosis de articulaciones afectadas. La artritis reumatoide se caracteriza por un engrosamiento marcado de la membrana sinovial lo cual forma proyecciones vellosas que se extienden en el espacio de la articulación, formación de multicapas del revestimiento de sinoviocitos (proliferación de sinoviocitos) , infiltración en la membrana sinovial con glóbulos blancos (macrófagos, linfocitos, células de plasma y folículos l'infoides; llamados "sinovitis inflamatoria") , y la deposición de fibrina con necrosis celular dentro del sinovio. El tejido formado como un resultado de este proceso es llamado pannus y, eventualmente el pannus crece para rellenar el espacio de la articulación. El pannus desarrolla una red extensiva de nuevos vasos sanguíneos a través del proceso de la angiogenesis que es esencial para la evolución de la sinuvitis. La liberación de las enzimas digestivas (metalop'roteinasas de matriz (por ejemplo, colagenasa, estromelisina) ) y otros mediadores del proceso inflamatorio (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, superóxidos, enzimas lisosomales y productos de metabolismo de ácido aracadónico) de las células del tejido pannus conduce a la destrucción progresiva del tejido del cartílago. El pannus invade el cartílago articular que conduce a erosiones y fragmentación del tejido del cartílago. Eventualmente hay erosión del hueso subcondrial con anquilosis fibrosa y finalmente anquilosis ósea, de la articulación implicada. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se utilizan para tratar aterosclerosis y/o restenosis, particularmente en pacientes cuyas obstrucciones se pueden tratar con un stent endovascular . La aterosclerosis es una lesión vascular crónica en la cual álgunas de las células del músculo liso vascular normal ("VSMC") en la pared de la arteria, las cuales controlan ordinariamente el flujo de sangre que regula el tono vascular, cambia su naturaleza y desarrolla una conducta vsimilar al cáncer". Estas VSMC llegan a ser anormalmente proliferativas, secretando substancias (factores de crecimiento, enzimas de degradación del tejido y' otras proteínas) lo cual permite que ellas invadan y se extiendan en el revestimiento del vaso interior, bloqueando el flujo sanguíneo y haciendo que el vaso anormalmente susceptible se bloquee completamente por la coagulación de sangre local. La restenosis, la recurrencia de la estenosis o estructura de la arteria después de los procedimientos correctivos, es una forma acelerada de aterosclerosis . Alternativamente, las composiciones de la invención se pueden utilizar para proporcionar un recubrimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una epotilona o un stent para y suministrar el stent a la asteria enferma en un sujeto que sufre de aterosclerosis. Métodos para recubrir un stent con un compuesto son descritos por ejemplo por las patentes norteamericanas Nos. 6,156,373 y 6,120,847. Clínicamente, la práctica de la presente invención dará por resultado uno o más de lo siguiente: (i) flujo sanguíneo arterial incrementado: (ii) disminución en la severidad de los signos clínicos de la enfermedad; (iii) disminución en la proporción de restenosis; (iv) prevención/atenuación de la progresión crónica de aterosclerosis. Patológicamente, la práctica de la presente invención producirá por lo menos uno de lo siguiente en el sitio de la implantación del stent: (i) disminución en la respuesta inflamatoria, (ii) inhibición de la secreción VSMC -de metaloproteinasas de matriz: (iii) inhibición de la acumulación de células del músculo liso; (iv) inhibición de la diferenciación fenotípica de las VMSC. Niveles de Dosificación y Administración En una modalidad, las composiciones de la invención son efectivas para proporcionar niveles de dosificación de una epotilona, especialmente epotilona D, o una epotilona seleccionada del grupo consiste de: epotilona A, epotilona B, epotilona C, 4-desmepotilona D, azaepotilona B, 21-aminoepotilona B, 9, 10-dehidroepotilona D, 9, 10-dehidro-26-trifluoro-epotilona D, 11-hidroxiepotilona D, 19-oxazolepotilona D, 10, 11-dehidro-epotilona D, 19-oxazolil-10, 11-dehidro-epotilona D, 9, 10-dehidroepotilona B, 9,10-dehidroepotilona D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilona D, 26-trifluoro-9, 10-dehidroepotilona D, y 26-trifluro-9, 10-dehidroepotilona B, esta dosificación que va a ser administrada a un sujeto que sufre de cáncer o un desorden no de cáncer caracterizado por la proliferación celular están en el orden de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 la cual se puede administrar como un bolo (en cualquier ruta adecuada de administración, incluye administración oral o intravenosa o una infusión continua (por ejemplo, una hora, tres horas, seis horas, 24 horas, 48 horas, o 72 horas) cada semana, cada dos semanas o cada tres semanas como se necesite. Será entendido, sin embargo, que el nivel de dosis especifica para cualquier paciente particular depende en una variedad de factores. Estos factores incluyen la actividad de los compuestos especifico empleado: la edad, peso del cuerpo, salud general, sexo y dieta del sujeto;, el tiempo y ruta de administración en la proporción excreción del f rmaco: si una combinación de fármaco se emplea en el tratamiento; y la severidad de la condición que se trata. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 10 mg/m2 aproximadamente 150 mg/m2 de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a- aproximadamente 75 mg/m2 y mas de preferencia de aproximadamente 15 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 una vez cada tres semanas como se necesite y como se tolere. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2 y mas de preferencia de aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2 una vez cada dos semanas como se necesite y como se tolere. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 100 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 5 mg/m2 a aproximadamente de 50 mg/m2 y mas de preferencia de aproximadamente 10 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2 una vez cada semana como se necesite y como se tolere. En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 0.5 mg/m2 a aproximadamente 15 mg/m2 y mas de preferencia de aproximadamente 1 mg/m2 a aproximadamente 10 mg/m2 una vez diaria como se necesite y como se tolere.
En otra modalidad, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg/m2 aproximadamente 25 mg/m2, y mas de preferencia de aproximadamente 0.5 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2 una vez cada tres semanas como se necesite y como- se tolere. A fin de asegurar que los limites tóxicos no se excedan, los efectos laterales se monitorean, incluyendo la neuropatía periférica, la cual se puede manifestar por si misma como entumecimiento en las extremidades, mareos, y los similares. El monitoreo se debe comenzar en algún tiempo relevante después de la infusión; en general, lo más bajo de la dosificación, lo más grande del intervalo entre el tratamiento y el monitoreo. Por ejemplo, en un nivel de dosis de 9 a 60 mg/m2 por infusión el monitoreo típicamente comenzará en el DIA 5 y continuara en el dia 15; sin embargo, en dosificaciones más altas tales como 90 a 120 mg/m2, el monitoreo deberá comenzar en el día después de que la infusión se termine. Otros efectos laterales pueden incluir nauseas y vómito, fatiga, salpullido, alopecia y alteración en los signos vitales como hipotensión ortástica. La mielosupresión también se debe monitorear aunque la mielosupresión en general no se observa con este fármaco. La mielosupresión se puede manifestar por sí misma como anemia, neutropenia, trombocitopenia, y los similares.
En general, las farmacocinéticas son favorables. Las farmacocinéticas no son dependientes de la dosis y la dependencia del AÜC en la dosificación fue lineal de 9 a 150 mg/m2. La mitad de vida de la epotilona D tiene un valor medio de 9.6+2.2 horas y el volumen de distribución (Vz) es 172±74 1, que indica buena penetración del fármaco. Esto es de alguna manera mas alto en promedio que los valores para el paclitaxel, los cuales son 140±70 1. Estos parámetros farmacocinéticos no cambian por una segunda infusión como es comparado a una primera infusión. La efectividad del fármaco se puede monitorear al medir el amontonamiento de microtúbulos en las células de inferíase . Esto se considera un indicador razonable de efectividad de agentes de estabilización de microtúbulos tales como paclitaxel o una epotilona. La formación del amontonamiento se puede medir fácilmente mediante la inmunofluorescencia o el manchado de Western. En una determinación típica, la sangre completa se recolecta de pacientes y células mononucleares (PBMC's) se aislan para evaluación de la formación del amontonamiento. Las cantidades sustanciales de la formación del amontonamiento se obtienen cuando la dosificación es tan baja como 18 mg/m2 y esta se incrementa con la dosificación. En 120 mg/m2 la mayoría de los microtúbulos se amontonan.
Ej emplos Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la presente invención para ayudar a aquellos de habilidad en la técnica a llevar a la práctica la invención. Los Ejemplos de ninguna manera limitan el alcance de la invención de cualquier manera. Ejemplo 1 Formación del Liofilizado de Epotilona D-Hidroxipropil-ß- Cielodext ina Una combinación de diez miligramos ("mg") de epotilona D y 0.4 gramos ("g") de hidroxipropil-ß-ciclodextrina ("HPBCD") se disolvieron en tert-butanol-agua al 60% para hacer un mililitro ("mL") de solución. Se preparó una segunda solución que tiene diez mg de epotilona D y diez mg de manitol disuelto en tert-butanol-agua al 60%. También se preparó una tercera solución de diez mg de epotilona D y diez mg de manitol en tert-butanol-agua al 60%. Las soluciones de la formulación que contienen diez mg/mL de epotilona D se vaciaron en frasquitos de vidrio de 8 mL para la liofilización. Cada una de las tres soluciones se secó por congelamiento utilizando un aparato de liofilización comercialmente disponible para formar una torta liofilizada excelente. La torta que contiene hidroxitropil-ß-ciclodextrina pareció mas dura y menos suave que las otras dos tortas.
Ejemplo 2 Recons itución del Liofilizado de Epotilona D-Hidroxipropil- ß-Ciclodextrina y Solubilidad en Solución Salina Normal La solubilidades de los liofilizados hechos como es descrito en la Sección 0 se determinaron por una variedad de solventes de reconstitución a temperatura ambiente (es decir, en una temperatura de aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C) . Aproximadamente un mg de epotilona D se colocó en un tubo de prueba de vidrio. Las adiciones consecutivas del solvente de reconstitución para hacer 100 microlitos ("pL")-,900 L-, y 9.0 mL- soluciones de volumen se hicieron para el tubo de prueba. Después de cada adición de la composición de reconstitución, la solución se agitó vigorosamente por treinta segundos. En la disolución del liofilizado, se determinó la solubilidad en la disolución con solución salina normal . Unicamente los liofilizados hechos utilizando hidroxipropil-B-ciclodextrina mostraron solubilidades deseables (es decir, una solubilidad mayor que aproximadamente un mg/mL) . Los resaltados para varios solventes de reconstitución se muestran en la Tabla 1. ("Wfl" es agua, "PG" es propilenglicol, "EtOH" es etanol, y "PEG400" es polietilenglicol 400. El símbolo "D" indica disolución; la letra "P" indica precipitación.) Tabla 1 Solvente de Solubilidad Solubilidad Después Reconstitución S(mg/mL) de la Dilución con (%v/v) la Solución Salina Normal 1:10/1:20/1:100 Wfl/EtHO/Tween 80 10/65/25 1 < 5 < 10 D// 20/55/25 1 < S < 10 D// 40/35/25 1 < S < 10 D// 62.5/12.5/25 1 < 5 < 10 D// 60/20/20 2 < 5 < 10 D/D/ 60/25/15 S = 10 D/D/D 60/35/5 S > 10 P// PG/EtOH/Wfl 40/10/50 0.1 < S < 1.0 D// Los resultados indican que los mejores resultados se logran con el sistema de solvente de tres componentes: Wfl/EtOH/Tween 80 = 60/25/15 (% v/v) , lo cual podría ser diluido en solución salina normal tanto como 100-veces sin precipitación. Las composiciones para lo cual la cantidad de Tween 80 fue más que aproximadamente 20% en volumen, o menos que aproximadamente 10% en volumen, mostró menos rendimiento de dilución favorable. EJEMPLO 3 Actividad Oral de la Epotilona D Tres grupos de prueba, cada uno de cinco ratas, recibieron ya sea una dosis i.v. "de epotilona D (10 mg/kg), una dosis oral de epotilona D a 20 mg/kg, o una dosis oral de epotilona D a 40 mg/kg. Las muestras de sangre se recolectaron de las ratas sobre un periodo de 24 horas después de- la dosificación. La biodisponibilidad absoluta en las dosis orales de 20 mg/kg y 40 mg/kg variaron de 7-10% y 10-20%, respectivamente. La vida media fue de 8 horas para el grupo i.v snf 5.5-6 horas para los grupos orales. Como fue esperado, la Cmax fue significantemente más alta y la evacuación fue más rápida con la dosificación i.v. En un estudio similar, tres perros pachones recibieron una dosis i.v. de 2 mg/kg individual de epotilona D seguida en unos intervalos de una semana mediante una dosis oral de 2mg/kg y 4mg/kg de epotilona D administrada mediante cebadura en el mismo vehículo como dosificación i.v. (30% de propilenglicol, 20% de Chremaphor® y 50% de etanol) diluido 1:10. Las muestras de sangre se recolectaron pre-dosis, al final ¦ de la infusión, o inmediatamente de la post-dosis después de la administración oral a través de 48 horas de la" post-dosis. Las químicas de la hematología y de sangre se monitorearon para asegurar que los animales se han recuperado antes de cada dosis. Los perros que reciben la epotilona D i.v. experimentaron significantes reacciones de hipersensibilidad, pero la dosificación oral fue bien tolerada . Las muestras de plasma de los perros se analizaron utilizando un ensayo LC/MS/MS validado sobre un intervalo de 2 mg/mL - 500 mg/mL, y los datos se analizaron utilizando la versión Kinética 4.1.1 (InnaPhase Corporation, Philadelphia, PA) . Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando análisis no de compartimiento y se moldearon utilizando un modelo extravascular de dos compartimientos. La AUC calculada para las dosis orales de 2 mg/kg y 4 mg/kg fueron 9, 856 ± 3,879 ng*h/mL y 15,486 ± 8,060 ng*h/mL respectivamente, y la biodisponibilidad oral fue > 50%. El promedio del periodo de vida medio con la dosificación oral fue de 9.13 horas con el promedio de vida medio de alguna manera más largo con la dosis 4 mg/kg (10.9 horas contra 6.4 horas para la dosis de 2 mg/kg) . La evacuación promedio con la dosificación oral fue 0.27 L/h/kg, Vss = L/kg, y MRT = 9.81 horas. La evacuación, Vssr MRT, y el promedio de vida medio fueron esencialmente los mismos como se observa con la dosificación i.v. Estos datos demuestran que la epotilona D tiene buena biodisponibilidad oral, sugiriendo que la administración oral a pacientes con cáncer o pacientes que sufren de otras condiciones o enfermedades hiperproliferativas es factible. EJEMPLO 4 Formulación de 9, 10-dehidroepotilona D Un concentrado de inyección se preparó al disolver la txans-9, 10-dehidroepotilona D en una concentración de 5 mg/mL en 70% (v/v) de etanol y 30% (v/v) de propilenglicol . El concentrado de inyección (sobrellenado de 2 mL + 0.2 mL) se rellenó asépticamente en frasquitos de suero de vidrio Tipo I de 5-mL (22-mm de cuello) , cerrados con un tapón recubierto de teflón de 20-mm, y sellados con sellos doblados hacia dentro de remoción rápida con laca blanca. El nitrógeno, seco, estéril se utilizó para desplazar el aire durante el llenado del concentrado de inyección en cada frasquito . El diluyente se preparó al disolver la hidroxipropil-^-ciclodextrina a una concentración de 133 mg/mL en agua para inyección. El diluyente (18 mL) se rellenó asépticamente en frasquitos de suero de vidrio del tipo I de 20 mL (22-mm de cuello) cerrados con un tapón recubierto de Teflón de 20-mm, y sellados con sellos doblados hacia dentro de remoción rápida de laca blanca. La forma de dosificación parenteral de la transís , 10-dehidroepotilona D se preparó al remover 2 mL del concentrado de inyección y al adicionarla al frasquito que contiene 18 mL del diluyente. La solución resultante que comprende 0.5 mg/mL de trans-9, 10-dehidroepotilona D se mezcló suavemente. La forma de dosificación parenteral se puede diluir adicionalmente en solución salina (0.9% p/v. de NaCl) para proporcionar soluciones de inyección de menores concentraciones de trans-9, 10-dehidroepotilona D.
Típicamente, estas diluciones varían de aproximadamente 0.05 mg/mL a aproximadamente 0.1 mg/mL, pero pueden variar dependiendo de las necesidades terapéuticas. Bibliografía Las siguientes referencias se incorporan en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. (1998) . Ger. Offen. DE 19821954. Altmann, K.-h., Bauer, A. y colaboradores, (1999) . PCT Int. Appl. WO 9959985. Arslanian, R. L., Ashley, G. y colaboradores, (2001) . PCT Int. Appl. WO 0183800. Avery, M. A. (2002) . PCT Int. Appl. WO 0230356. Beyer, S. y Mueller, R.-J. (2000) . Ger. Offen. DE 19846493.
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Claims (20)

  1. RE IVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una 9, 10-dehidroepotilona junto con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la 9,10-dehidroepotilona se proporciona en una concentración terapéuticamente aceptable en la administración a un paciente .
  2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la 9,10-dehidroepotilona es una 9, 10-dehidro-12, 13-desoxiepotilona.
  3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la 9, 10-dehidroepotilona es una 9, 10-dehidroepotilona D.
  4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la 9, 10-dehidroepotilona es trans-9, 10-dehidro-epotilona D.
  5. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende por lo menos una ciclodextrina.
  6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de ß-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfopropil- -ciclodextrina .
  7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la ciclodextrina es hidroxipropil--ciclodextrina .
  8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la composición además comprende un glicol.
  9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el glicol es propilenglicol .
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la composición además comprende etanol.
  11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición además comprende etanol .
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende una ciclodextrina, etanol, propilenglicol.
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende trans-9, 10-dehidroepotilona D en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador farmacéuticamente aceptable comprende hidroxipropil-ß-ciclodextrina, etanol y propilenglicol.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende hidroxipropil-ß- ciclodextrina entre aproximadamente 5% p/v y aproximadamente 20% p/v, etanol entre aproximadamente 5% v/v y aproximadamente 20% v/v y propilenglicol entre aproximadamente 1% v/v y aproximadamente 10% v/v.
  15. 15. La composición farmacéutica de · conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende hidroxipropil-ß-ciclodextrina en aproximadamente 12% p/v, etanol en aproximadamente 7% v/v, y propilenglicol en aproximadamente 3% v/v.
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el portador farmacéuticamente aceptable consiste esencialmente de hidroxipropil-p-ciclodextrina en aproximadamente 12% p/v, etanol en aproximadamente 7% v/v, y propilenglicol en aproximadamente 3% v/v en agua.
  17. 17. Un concentrado de inyección, caracterizado porque comprende una 9, 10-dehidroepotilona -en un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la 9,10-dehidroepotilona se proporciona en una concentración terapéuticamente aceptable en la dilución del concentrado de inyección y la administración a un paciente.
  18. 18. El concentrado de inyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende etanol y propilenglicol.
  19. 19. El concentrado.de inyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende etanol entre aproximadamente 50% v/v y aproximadamente 90% v/v junto con propilenglicol entre aproximadamente 10% v/v y aproximadamente 50% v/v.
  20. 20. El concentrado de inyección de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende etanol en aproximadamente 70% v/v y propilenglicol en aproximadamente 30% v/v.
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