MXPA06003625A - Isoquinolinonas sustituidas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de isoquinolinona que son utiles para la inhibicion de agregacion de plaquetas-ADP, particularmente en el tratamiento de trombosis y condiciones o desordenes relacionados con trombosis.

Description

ISOQUINOLINONAS SUSTITUIDAS REFERENCIAS CRUZADAS A . SOLICITUDES RELACIONADAS [0001] Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de Patente de los E.U.A. Número de Serie 60/508,402, presentadas en octubre 3, 2003, la descripción' de la cual aquí se incorpora por referencia. DECLARACIÓN EN CUANTO A DERECHOS A INVENCIONES REALIZADAS BAJO INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO AUSPICIADOS FEDERALMENTE [0002] NO APLICA REFERENCIA A "LISTADO DE SECUENCIA", UNA TABLA, O UN APÉNDICE DE LISTA DE PROGRAMA DE COMPUTADORA PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO [0003] NO APLICA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0004] Las complicaciones trombóticas son una causa principal de muerte en el mundo industrializado. Ejemplos de estas complicaciones incluyen infarto al miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, ataque cerebral, enfermedad vascular periférica, preeclamsia/eclamsia, trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones trombóticas y restenóticas también ocurren después de procedimientos invasivos, por ejemplo angioplastía, endarterectomía carótida, cirugía post-injerto de derivación de arteria coronaria (CABG = coronary artery bypass graft) , cirugía de injerto vascular, colocación de endoprótesis o cánulas intraluminales e inserción de dispositivos endovasculares y prótesis. En general se considera que los agregados de plaquetas juegan un papel crítico en estos eventos. Las plaquetas de la sangre, que normalmente circulan libremente en la vasculatura, se activan y se agregan para formar un trombo con flujo de sangre perturbado provocado por lesiones aterosclerósicas rotas o por tratamientos invasivos tales como angioplastía, lo que resulta en oclusión vascular. La activación de plaquetas puede ser iniciada por una variedad de agentes, por ejemplo moléculas de matriz subendotelial expuestas, tales como colágeno, o por trombina que se forma en la cascada de coagulación. [0005] Un mediador importante de la activación y agregación de plaquetas es ADP (adenosina 5 ' -difosfato) que se libera de las plaquetas de la sangre en la vasculatura ante activación por diversos agentes, tales como colágeno y trombina, y de células de sangre dañadas, endotelio o tejidos. La activación por ADP resulta en el reclutamiento de más plaquetas y estabilización de agregados de plaquetas existentes. Los receptores ADP de plaquetas que median la agregación, se activan por ADP y algunos de sus derivados y antagonizan por ATP (adenosina 5 ' -trifosf to) y algunos de sus derivados (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost . 76:835-856) . Por lo tanto, los receptores de ADP de plaquetas son miembros de la familia de receptores P2 activados por purina y/o nucleótidos de pirimidina (King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514) . [0006] Recientes datos farmacológicos que utilizan antagonistas selectivos, sugieren que la agregación de plaquetas dependiente de ADP requiere activación de cuando menos dos receptores ADP (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol . Sci . 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (.1999) Thromb . Hemost . 81:111-117). Un receptor parece ser idéntico al receptor clonado P2YX, media activación de fosfolifasa C y movilización de calcio intracelular y se requiere para cambio de forma de plaquetas . El segundo receptor ADP de plaquetas importante para agregación, media la inhibición de adenilil ciclasa. Clonación molecular del gen o cDNA para este receptor (P2Y12) recientemente se ha reportado (Hollopeter, G. et . al. ' (2001) Nature 409 :202-207) . Con base en sus propiedades farmacológicas y de señalización, este receptor se ha denominado previamente P2YAD (Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82), P2TAC (Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol . Sci . 19:391-394) P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159) . [0007] Diversos inhibidores sintéticos de acción directa o indirecta de agregación dé plaquetas dependiente de ADP con actividad antitrombótica, se han reportado. Las tienopiridinas antitrombóticas oralmente activas ticlopidina y clopidogrel inhiben agregación de plaquetas inducida por ADP, enlace del agonista receptor ADP radioetiquetado 2-metiltioadenosina 5 ' -difosfato a plaquetas y otros • eventos dependientes de ADP indirectamente, debido probablemente a formación de un metabolito de acción inestable e irreversible (Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667) . Algunos derivados purina del antagonista endógeno ATP, por ejemplo, AR-C (anteriormente FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931MX, son antagonistas de receptor ADP de plaquetas selectivos, que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP y son efectivos en modelos de trombosis de animal (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol . Sci . 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230) . Novedosos compuestos triazolo [4,5-d] pirimidina se han descrito como antagonistas P2T- (WO 99/05144) . Compuestos tricíclicos como inhibidores de receptor ADP de plaquetas, también se han descrito en WO 99/36425. El objetivo de estos compuestos antitrombóticos parece ser la inhibición mediada por receptor de ADP de plaquetas de adenilil ciclasa. [0008] A pesar de estos compuestos, existe necesidad por inhibidores de receptor ADP de plaquetas más efectivos. En particular, hay necesidad por inhibidor de receptor ADP de plaquetas que tienen actividad antitrombótica, que son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas con trombosis. BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN [0009] En vista de lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto, compuestos que son isoquinolinonas específicamente sustituidas. Los compuestos se representan por la fórmula:

[0010] Con respecto a la fórmula I, la línea punteada representa un doble enlace opcional; el símbolo R1 representa C?_6 alquilo, C?_6 haloalquilo, C3_5 cicloalquilo, C3.5 cicloalquilo-alquilo o bencilo; y el símbolo R2 representa H, C?_6 alquilo o C?_6 haloalquilo. El símbolo R3 representa H, C?_s alquilo, C2-e alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.5 cicloalquilo, C3.5 cicloalquilo-alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 hidroxialquilo, ciano o-C(0)R3a, en donde R3 es H, hidroxi, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxi, amino, C?-6 alquilamino y C?-6 di-alquilamino; y R4 representa H o C?-6 alquilo. [0011] Pasando a continuación a los sustituyentes en el anillo tiofeno, R5 representa H, halógeno, C?-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C?-6 haloalquilo, C?_6 alcoxi, ciano o-C(0)R5 , en donde R5a representa C?_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino. [0012] El símbolo Ar representa un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido de 1-2 sustituyentes Rs, en donde cada R6 se elige independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, C?_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C?_6 alcoxi, C?_6 haloalquilo, C_6 haloalcoxi, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C3_5 cicloalquil-alcoxi, amino, C?_6 alquilamino, di-C?_6 alquilamino, -C (0) R6 , -0 (CH2) mORsb, - (CH2)mOR6b,-0(CH2)mN(R6b)2 y- (CH2) mN (R6b) 2, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3 , cada R6a se elige independientemente de H, hidroxi, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxi, amino, C?-6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino y cada R6b es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste de H C?_4 alquilo y Cx_ alcanoilo y opcionalmente dos grupos R6h conectados al nitrógeno, se combina con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirolidina o piperidina. [0013] La presente invención además proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, así como composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos . [0014] En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para tratar trombosis y condiciones o desórdenes relacionados con trombosis. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0015] No aplica. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0016] El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa a menos de que se establezca de otra forma, un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designados (es decir -8 significa 1 a 8 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y semejantes. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. Similarmente, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de estos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2 -isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1-y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos del anillo (por ejemplo cicloalquilo C3_s) y que están totalmente saturados o no tienen más de un doble enlace entre los vértices de anillo. Cuando se utiliza "cicloalquilo" en combinación con "alquilo" como en C3_5 cicloalquil-alquilo, la porción cicloalquilo se entiende que tiene de 3 a 5 átomos de carbono, mientras que la porción alquilo es una porción alquileno que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo-CH- , -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-) . [0017] Los términos "alcoxi" , "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se emplean en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo conectados al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un grupo de azufre, respectivamente. Por brevedad, el término C?_6 alquilamino, se pretende que incluya grupos alquilo de cadena recta, ramificada o cíclica o sus combinaciones tales como metilo, etilo, 2-metilpropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo .

[0018] Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan a menos de que se establezca de otra forma, un átomo de flúor, cromo, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo", se pretende que incluyan monoalquilo y polialquilo. Por ejemplo, el término "C?_ haloalquilo" se pretende que incluya trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y semejantes . [0019] El término "arilo" significa, a menos que se establezca de otra forma, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, típicamente aromático, que puede ser de un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan en conjunto o enlazan covalentemente. Grupos arilo ejemplares son fenilo, naftilo, bifenilo y semejantes. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan opcionalmente, y el o los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un grupo heteroalquilo puede conectarse al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, benzopirazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo anteriormente anotados, se eligen del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación. [0020] Como se emplea aquí, el término "heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . [0021] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se pretende que incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos aquí descritos . Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, sales de adición base pueden obtenerse al contactar la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea neta o en un solvente conveniente. Ejemplos de sales de adición base farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio o una sal similar. Cuando compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido al contactar la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea neto o en un solvente inerte conveniente. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o ácidos de fósforo y semejantes, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenesulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansulfónico y semejantes. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y semejantes y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y semejantes (ver por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1917 , 66 , 1-19) . Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen ambas funcionalidades básica y acídica que permiten a los compuestos ser convertidos ya sea en sales de adición de bases o de ácidos . [0022] Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse al contactar la sal con una base o ácido y aislar el compuesto principal en la forma convencional. La forma principal del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en- solventes polares, pero de otra forma las sales son equivalentes a la forma principal del compuesto para los propósitos de la presente invención. [0023] Además de las formas sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de prodroga. Las prodrogas de los compuestos aquí descritos son aquellos compuestos que fácilmente se someten a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas, para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, pueden convertirse prodrogas a los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, las prodrogas pueden convertirse lentamente a los compuestos de la presente invención, cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico conveniente. [0024] Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas , incluyendo formas hidratadas . En general , las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretenden dentro del alcance de la presente invención. [0025] Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales (por ejemplo enantiómeros separados) todos se pretenden abarcados dentro del alcance de la presente invención. [0026] Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radioetiquetados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivos o no, se pretenden abarcadas dentro del alcance de la presente invención. General Descripción de las Modalidades Compuestos [0027] En vista de lo anterior, la presente invención proporciona en un aspecto, compuestos que son isoquinolinonas específicamente substituidas. Los compuestos se representan por la fórmula:

[0028] Pasando primero a los símbolos R1 a R4, el símbolo R1 representa Ca_6 alquilo, C?_6 haloalquilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquilo-alquilo, o bencilo. Para los términos C3_5 cicloalquilo-alquilo y (como se emplea a continuación) C3.5 cicloalquilo-alcoxi, las porciones alquilo o alcoxi respectivamente se pretende que tengan de uno a tres átomos de carbono, excluyendo los átomos de carbono empleados en la porción cicloalquilo. Por ejemplo, C3_5 cicloalquilo-alquilo se pretende que incluya ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclobutilpropilo, 2-cilcopropiletilo, y semejantes. Similarmente, C3_5 cicloalquilo-alcoxi se pretende que incluya ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi, 3-ciclobutilpropiloxi, 2-cilcopropiletoxi, y semejantes. De preferencia, R1 es C?_6 alquilo, C3-5 cicloalquilo, o C3-5 cicloalquilo-alquilo. Aún más preferible, R1 es C?_4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, o C3-5 cicloalquilo-alquilo. Aún más preferible, R1 es C?_ alquilo, particularmente CH3 o CH2CH3 con CH3 que es más preferido. [0029] El símbolo R2 representa H, C?_6 alquilo o L-6 haloalquilo. De preferencia, R2 es H o C?_6 alquilo; más preferiblemente H o C?_4 alquilo. Todavía más preferible, R2 es H o CH3, con H que es más preferido. [0030] El símbolo R3 representa H, C?_6 alquilo, C2_ 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-S cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C_6 haloalquilo, C?-6 hidroxialquilo, ciano o-C(0)R3a, en donde R3a se elige de H, hidroxi, C?_6 alquilo, C?-6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino. De preferencia, R3 es H, C?_4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_ alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_ haloalquilo, ciano o-C(0)R3a. Más preferiblemente, R3 es H, C?_ alquilo, C_ alquenilo, C2_4 alquinilo, C3.5 cicloalquilo, o C3_5 cicloalquilo-alquilo. [0031] El símbolo R4 representa H o C?_6 alquilo. De preferencia, R4 es H o C?_ alquilo. Más preferiblemente, R4 es H o CH3.

[0032] Pasando ahora a los substituyentes en el anillo tiofeno, R5 representa H, halógeno, C?_6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C?_6 haloalquilo, Cx_6 alcoxi, ciano o-C(0)R5a, en donde R5a representa C?-6 alcoxi, amino, C?-6 alquilamino y di-C?-S alquilamino. De preferencia, R? es H, halógeno, C?_4 alquilo, C2_ alquenilo, C2-4 alquinilo, C?_ haloalquilo, C?.4 alcoxi, ciano o-C(0)R5a. Más preferiblemente, R5 es halógeno, C?_4 alquilo, C?_4 haloalquilo, C?_ alcoxi, ciano, -CH-C=H o-C(0)NH2. Todavía más preferible, R5 es halógeno o C?_ alquilo. Más preferiblemente, R? es cloro, y se conecta en la posición 5 del anillo tienilo. [0033] El símbolo Ar representa un anillo aromático seleccionado de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de 1-2 substituyentes R6, en donde cada Rd se elige independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, C?_6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C?-S alcoxi, C?_6 haloalquilo, C?.6 haloalcoxi, C3.5 cicloalquilo, C3-5 cicloalquil-alquilo, C3_5 cicloalquil-alcoxi, amino, C?_6 alquilamino, di-C?-e alquilamino, -C (0)R6a, -0 (CH2)mOR6b, -(CH2)mOR6b,-0(CH2)mN(R6b)2 y- (CH2)mN (R6b) 2, en donde el subíndice m es un entero de 1 a 3 , cada R6a se elige independientemente de H, hidroxi, C?_s alquilo, C?_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?-6 alquilamino y cada R6b se elige independientemente de H, C?_4 alquilo, C?_4 alcanoilo, y opcionalmente dos grupos R6b conectados a nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina. Cada uno de los anillos aromáticos (opcionalmente substituido) es una modalidad separada y preferida de la presente invención. [0034] La línea punteada en la fórmula I representa un doble enlace opcional . En la mayoría de las modalidades, el doble enlace está presente y es preferido. En algunas modalidades, sin embargo, el doble enlace no está presente, las valencias restantes están substituidas con átomos de hidrógeno. Como resultado, la línea punteada se pretende que represente ambos de los siguientes : y [0035] Una cantidad de modalidades particularmente preferida se proporcionan como fórmulas la, Ib y le. [0036] En un primer grupo de modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula: en donde cada de R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los significados que aquí se proporcionan, y el subíndice n es un entero de 0 a 2, indicando la ausencia (n es 0) o presencia (n es 1 o 2) de substituyentes que se eligen independientemente de los grupos que se proporcionan anteriormente para R6. Además se prefieren aquellas modalidades en donde R6, cuando está presente, ocupan posiciones en el anillo benceno adyacentes al átomo de carbono que contiene el componente urea-sulfonilo (- NHC (O)NHS (O) 2-) • Adicionalmente, componentes preferidos proporcionados anteriormente respecto a la fórmula general I también se prefieren para los compuestos de la fórmula la. [0037] En un grupo de modalidades preferidas de la fórmula la, n es un entero desde 0 a 2; R1 es C?-4 alquilo, C3_5 cicloalquilo o C3.5 cicloalquilo-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C_4 alquinilo, C3-5 cicloalquilo, C3.s cicloalquil-alquilo, Ca_4 haloalquilo, ciano o-C(0)R3a, R4 es H o C?_4 alquilo; R5 es halógeno, C?-4 alquilo, C?_ alcoxi, C?_4 haloalquilo, -CN, -C=CH o-C0NH ; y R6, cuando está presente, se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi,-0(CH2)mOR5b, y-0 (CH2)mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde R1 es C?_4 alquilo; R4 es H o CH3; R5 es halógeno o C?_4 alquilo; y cada R6 cuando está presente se elige de C?.4 alquilo, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN (R6b) 2. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde R1 es metilo; R5 es cloro, y se conecta en la posición 5 del anillo tienilo; y cada R6 cuando está presente, se elige de CH3 , -0CH2CH20H, -0CH2CH20CH3 , -0CH20CH3 , OCH2CH2OC (O) CH3 y-0 (CH2) 2N (CH3) 2 . En grupos de modalidades separadas pero preferidas , el subíndice n es 0 , o 1 ó 2 . [0038] En un segundo grupo de modalidades preferidas los compuestos de la presente invención tienen la fórmula : en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y Rs tiene los significados que se proporcionan anteriormente, y el subíndice n es un entero de 0 a 2 , indicando la ausencia (n es 0) o presencia (n es 1 ó 2) de substituyentes que se eligen independientemente de los grupos que se proporcionan anteriormente para R6. Además se prefieren aquellas modalidades en donde R6, cuando presente como un solo substituyente, ocupa la posición 3 en el anillo piridina (es decir la posición adyacente al átomo de carbono que contiene el componente urea-sulfonilo (-NHC (O)NHS (O) 2-) • Adicionalmente, los componentes preferidos que se proporcionan anteriormente respecto a la fórmula general I también se prefieren para los compuestos de la fórmula Ib. [0039] En un grupo de las modalidades preferidas de la fórmula Ib, n es un entero de 0 a 2; R1 es C?-4 alquilo, C3_5 cicloalquilo o C3_5 cicloalquilo-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_4 haloalquilo, ciano o-C(0)R3a, R4 es H o C?_4 alquilo; R5 es halógeno, C?_4 alquilo, C?_4 alcoxi, C?_4 haloalquilo, -CN, -C=CH o-CONH2; y R6, cuando presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?- alcoxi, C3_s cicloalquil-alcoxi, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?- alquilo y C?_4 alcanoilo. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde R1 es C?_4 alquilo; R4 es H o CH3; R5 es halógeno o C?_4 alquilo; y cada R6 cuando está presente se elige de C?- alquilo, -0(CH2)mOR6b y-0(CH2)mN(R6b)2. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde R1 es metilo; R3 es H, C?-4 alquilo, C-4 alquenilo, C2.4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo o C3-5 cicloalquil-alquilo; R4 es H o CH3; R5 es cloro y está conectado o enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y Rs, cuando está presente se elige de C?_ alquilo, -0(CH2)m0Rsb y-0(CH2)mN(R6b)2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente de H, C?_4 alquilo y C?-4 alcanoilo. [0040] Todavía en otras modalidades, los compuestos de la invención tienen la fórmula le: Ic en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y Re tienen los significados que se proporcionan anteriormente, y el subíndice n es un entero de 0 a 2 , indicando la ausencia (n es 0) o presencia (n es 1 ó 2) de substituyentes que se eligen independientemente de los grupos que se proporcionan anteriormente para R6. Componentes preferidos que se proporcionan anteriormente respecto a la fórmula general I también se prefieren para los compuestos de la fórmula le.

[0041] En un grupo de modalidades preferidas de la fórmula le, n es un entero de 0 a 2 ; R1 es C?_ alquilo, C3-5 cicloalquilo o C3-5 cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_ alquilo, C2_4 alquenilo, C2_ alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3.5 cicloalquil-alquilo, C?_4 haloalquilo, ciano o-C(0)R3a; R4 es H o C?_4 alquilo; R5 es halógeno, C?-4 alquilo, C?_4 alcoxi, C?_4 haloalquilo, -CN, -C=CH o-CONH2; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi,-0(CH2)mOReb y-0 (CH2)mN(RGb) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde R1 es C?_4 alquilo; R4 es H o CH3; R5 es halógeno o C?_ alquilo; y cada R6 cuando está presente se elige de C?_4 alquilo, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2. Aún más se prefieren aquellas modalidades en donde Rx es metilo; R3 es H, C?_ alquilo, C2.4 alquenilo, C_4 alquinilo, C3.5 cicloalquilo o C3-5 cicloalquil-alquilo; R4 es H o CH3; R5 es cloro y está ligado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6, cuando está presente se elige de C?_ 4 alquilo, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente de H, C?_4 alquilo y Ca_4 alcanoilo. [0042] Entre las modalidades más preferidas de la invención están los compuestos que se proporcionan a continuación, así como en los Ejemplos.

Esquemas para la Preparación de Compuestos de la fórmula I

[0043] El Esquema A describe un método para preparar compuestos de la fórmula I en donde R=H, R1, R2,, R3, R5, se describe previamente, Ar es arilo o heteroarilo substituido. Esquema A

[0044] Un compuesto de la fórmula I, puede prepararse al reaccionar ácido malónico y benzaldehído 1 en piridina para proporcionar ácido cinnámico 2 , que puede convertirse a una acriloil azida al tratar primero con etilcloroformiato y después azida de sodio. Rearreglo de Curtius y ciclización de acriloil azida, en la presencia de un catalizador tal como yodo en un solvente inerte tal como 1, 2-diclorobenceno, proporciona isoquinolona 3. La isoquinolona 4 substituida puede prepararse al tratar la funcionalidad amida de isquinolona 3 con un compuesto aromático o heteroaromático substituido con halógeno, en donde el halógeno es un grupo saliente, de preferencia cloro o flúor, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. Solventes preferidos para esta transformación son solventes inertes tales como DMF, DMSO, y alcoholes inferiores. El grupo metilo puede entonces retirarse por tratamiento de BBr3 en diclorometano, o en forma alterna yoduro de litio en un solvente inerte tal como DMSO o DMF. La reacción de acoplamiento C-N del ariltriflato 5 con ter-butil éster de ácido carbámico, o aminas primarias o secundarias, puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos descritos en Buchwaid y colaboradores, Org. Lett. 2000,2, 1101-1104. Los productos de la reacción de acoplamiento del ariltriflato 5 con ter-butil éster de ácido carbámico, pueden alquilarse bajo condiciones básicas. El grupo nitro del compuesto 6 puede reducirse por procedimientos conocidos por una persona con destreza en la técnica para dar un grupo amino libre. Por ejemplo, un método de reducción conveniente involucra hidrogenación, con un catalizador conveniente (por ejemplo, paladio en carbón al 10%) en un solvente apropiado, típicamente un alcohol. La formación del enlace sulfonilurea puede lograrse al tratar el producto reducido anilina 7 con una solución pre-mezclada de 5-clorotiofeno-2-sulfonamida, N,N' -disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a temperatura ambiente para dar la sulfonilurea 8. Esquema B

[0045] Un compuesto de la fórmula I con grupos Ar variantes puede prepararse al primero sintetizar el compuesto intermedio 11 en 6 etapas (ver Esquema B) . El Compuesto 3 del Esquema A puede desmetilarse por tratamiento con tribromuro de boro en diclorometano, seguido por triflación selectiva con feniltrifluorometilsulfonimida para dar el triflato 9. Protección del nitrógeno lactama con acoplamiento SEM-C1 y C-N utilizando ter-butil éster de ácido carbámico, puede llevarse a cabo de acuerdo con Buchwaid y colaboradores, Org Lett. 2000,2, 1101-1104, para dar el intermediario bis-protegido 10. Condiciones de metilación estándar y remoción del grupo SEM con TBAF, proporcionan el intermedio clave 11. Una variedad de compuestos nitroaromáticos halo-substituidos puede acoplarse con 11 utilizando las condiciones del Método A o B, seguido por reducción utilizando hidrogenación catalítica o dicloruro de estaño (II) dihidrato para dar 12 (ver, Ejemplos 46 y 47 a continuación) . También, una variedad de anilinas halo-substituidas puede acoplarse a 10 utilizando las condiciones del Método C como se establece a continuación para dar 12 (ver, Ejemplo 48) . La formulación del enlace sulfonilurea puede lograrse al tratar la anilina producto 12 con etil carbamato de 5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida en tolueno al reflujo, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a temperatura ambiente para dar la sulfonilurea 13. Esquema C 1ß R2=H, R=C1, R3 se describió previamente. Ar es un grupo arilo o heteroarilo substituido o sin substituir.

[0047] Como se ve en el Esquema C, compuestos de la fórmula I pueden prepararse empezando con desprotección del grupo t-Boc del Compuesto 14 que puede obtenerse fácilmente del Esquema B, seguido por halogenación para proporcionar el Compuesto 15. Conversión de 15 al Compuesto 16 puede lograrse utilizando condiciones de acoplamiento Stille o Suzuki, para proporcionar el Compuesto 16 con grupos R3 substituidos apropiadamente. La formación de un enlace sulfonilurea puede lograrse al tratar el producto reducido anilina 7 con una solución pre-mezclada de 5-clorotiofeno-2-sulfonamida, N,N' -disuccinimidil carbonato y tetrametilguanidina en diclorometano, seguido por tratamiento con TFA en diclorometano a temperatura ambiente, para lograr la sulfonilurea 17. Composiciones [0048] En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas en donde los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, o le, solos o en combinación, se combinan con un portador farmacéuticamente aceptable . Compuestos preferidos para utilizar en las composiciones de la presente invención son aquellos compuestos anteriormente identificados como se especifica o en las modalidades preferidas. [0049] Las composiciones farmacéuticas de la invención puede estar en la forma de soluciones o suspensiones. En el manejo de desordenes trombóticos, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en formas tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios, soluciones o suspensiones estériles o administración inyectable, y semejantes, o incorporados en artículos conformados. [0050] Adyuvantes típicos que pueden incorporarse en tabletas, cápsulas y semejantes, incluyen pero no están limitados a, aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes desintegrantes como almidón de maíz o ácido algínico, lubricantes tales como esterato de magnesio, agentes endulzantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes saborizantes. Cuando una forma de dosis es una cápsula, además de los materiales anteriores, también puede contener portadores líquidos tales como agua, salino, o un aceite graso. Otros materiales de diversos tipos pueden emplearse como revestimiento o como modificadores de la forma física de la unidad de dosis. Composiciones estériles para inyección pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, disolución o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como etil oleato, o en un liposoma, pueden ser convenientes. Amortiguadores, conservadores, antioxidantes y semejantes pueden incorporarse de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada. [0051] Adicionalmente, formulaciones de dosis de los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, o le, o composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención, a utilizarse para administración terapéutica, deben ser estériles. La esterilidad puede lograrse fácilmente por filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0.2 miera o por otros métodos convencionales . Formulaciones típicas se almacenarán en forma sólida, de preferencia en forma liofilizada. Mientras que la ruta de administración preferida es oral, las formulaciones de dosis de compuestos de las fórmulas I, la, Ib, o le, o composiciones farmacéuticas de la invención, también pueden administrarse por inyección, en forma intravenosa (bolo y/o infusión) , subcutánea, intramuscular, colónica, rectal, nasal, transdérmica o intraperitonealmente. Una variedad de formas de dosis puede emplearse por igual, incluyendo pero no limitadas a supositorios, granulos implantados o pequeños cilindros, aerosoles, formulaciones de dosis orales y formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de las fórmulas I, la, Ib, o le, y composiciones farmacéuticas de la invención, también pueden incorporarse en formas y artículos tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas tales como por ejemplo SILASTIC, hule de silicona u otros polímeros comerciaimente disponibles. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden proporcionarse en la forma de sistemas *de suministro de liposoma, tales como pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares . Liposomas pueden formarse de una variedad de lípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina, métodos empleados bien conocidos por una persona con destreza en la técnica. Métodos de Tratamiento/Administración [0052] Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para evitar o tratar trombosis en un mamífero, al administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, la. Ib, o le, sólo o como parte de una composición farmacéutica de la invención como se describió anteriormente. Compuestos de las fórmulas I, la, Ib, o le, y composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de las fórmulas I, la, Ib, o le, de la invención, son adecuadas para utilizarse solos o como parte de un régimen de tratamiento de múltiples componentes para la prevención o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente aquellas relacionadas a trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición farmacéutica de la invención puede utilizarse como una droga o agente terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo pero no limitada a, infarto al miocardio agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios, ataques, enfermedad periférica vascular, pre-eclampsia/eclampsia, trombosis de vena profunda, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y restenóticas después de procedimientos invasivos, por ejemplo angioplastía, endarterectomía carótida, cirugía post injerto con derivación de arteria coronaria (CABG = coronary artery bypass graft) , cirugía de injerto vascular, colocaciones de endoprótesis o cánula intraluminal e inserción de dispositivos y prótesis endovasculares . [0053] Compuestos y composiciones farmacéuticos de la invención también pueden emplearse como parte de un régimen de tratamiento de múltiples componentes, en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico en la prevención o tratamiento de trombosis en un mamífero. En ciertas modalidades preferidas, compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden co-administrarse junto con otros compuestos recetados típicamente para estas condiciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tales como agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos u otros antitrombóticos, incluyendo inhibidores de agregación de plaquetas, activadores de plasminógeno de tejido, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina o warfarina. Todavía otros agentes que pueden administrarse con los compuestos de la presente invención incluyen compuestos antiplaquetas, fibrinolíticos, compuestos antiinflamatorios, agentes reductores de colesterol, agentes para reducir la presión sanguínea y bloqueadores de serotonina. Compuestos antiplaquetas convenientes incluyen antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores de fosfodiesterasa III y antagonistas receptores de tromboxano A2. Anticoagulantes convenientes incluyen inhibidores de trombina, coumadina (warfarina) , heparina y LovenoxY Compuestos antiinflamatorios convenientes incluyen agentes antiinflamatorios no esteroidales, inhibidores de *ciclooxigenasa-2 y agentes para artritis reumatoide. Coadministraciones de estos agentes con los compuestos de la invención también pueden permitir aplicación de dosis reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto reducir efectos secundarios hemorrágicos potenciales . Compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar en una forma *sinergística para evitar reoclusión Después de una terapia trombolítica exitosa y/o reducir el tiempo de reperfusión. [0054] En métodos relacionados, los compuestos de la invención son útiles para la prevención de un evento isquémico secundario. En estos métodos, compuestos de la invención o sus composiciones farmacéuticas, se administran a un paciente que ha sufrido un evento isquémico primario en una cantidad suficiente para evitar o reducir la probable ocurrencia de un evento secundario. En general, el evento isquémico primario y/o secundario se elige de infarto al miocardio, angina estable o inestable, reoclusión aguda después de angioplastía coronaria transluminal percutánea, restenosis, ataque trombótico, ataque isquémico transitorio, déficit neurológico isquémico reversible y claudicación intermitente . [0055] Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse in vivo, ordinariamente en mamíferos tales como primates (por ejemplo, humanos) ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. Las propiedades biológicas, como se definió anteriormente de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención pueden caracterizarse fácilmente por métodos que son bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo con estudios in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica y efectos en hemostasis y parámetros hematológicos . [0056] A sujetos (típicamente mamíferos) que requieren tratamiento utilizando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención, se les pueden administrar dosis que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y método de administración variarán de sujeto en sujeto y serán dependientes de factores tales como el tipo de mamífero a tratar, su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, condición clínica total, el compuesto particular de las fórmulas I, la, Ib, o le empleado, el uso específico para el cual se emplea el compuesto o composición farmacéutica y otros factores que reconocerán aquellos con destreza en las técnicas médicas . [0057] Dosis terapéuticamente efectivas pueden determinarse ya sea por métodos in vitro o in vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica de la invención particular, pueden realizarse determinaciones individuales para establecer la dosis óptima requerida. El intervalo de dosis terapéuticamente efectivas será influenciado por la ruta de administración, los objetivos terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección por aguja hipodérmica, puede estimarse que la dosis se suministre en los fluidos corporales. Para otras rutas de administración, la eficiencia de absorción deberá determinarse individualmente para cada compuesto por métodos bien conocidos en farmacología. De acuerdo con esto, pueden ser necesarias para el terapeuta titular la dosis y modificar la ruta de administración según se requiera, para obtener el efecto terapéutico óptimo. [0058] La determinación de niveles de dosis efectivos, esto es, los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, es decir inhibidor de ADP de plaquetas, se determinará fácilmente por una persona con destreza en la técnica. Típicamente aplicaciones de un compuesto o composición farmacéutica de la invención se inician a los niveles de dosis menores, con niveles de dosis que se incrementan hasta que se logra el efecto deseado. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar oralmente en una cantidad efectiva dentro del intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg en un régimen de dosis diarias sencillas o varias divididas . Si un portador farmacéuticamente se utiliza en una composición farmacéutica de la invención, típicamente aproximadamente 5 a 500 mg de un compuesto de las fórmulas I, la. Ib, o le, se formula con un portador farmacéuticamente aceptable como se requiere por la práctica farmacéutica aceptada, incluyendo pero no limitado a un vehículo fisiológicamente aceptable, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizante, colorante, sabor, etc. La cantidad de ingrediente activo en estas composiciones es tal que una dosis conveniente en el intervalo indicado, se obtendrá. [0059] Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos con destreza en la técnica el comprender más claramente y practicar la presente invención. No habrá de considerarse que limitan el alcance de la invención, sino que simplemente son ilustrativos y representativos de la misma. EJEMPLOS [0060] Los materiales de partida y reactivos empleados para preparar estos compuestos, en general ya están disponibles de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción sintéticos son simplemente ilustrativos de algunos métodos por los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la presente invención y diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintéticos pueden realizarse y se sugerirán a una persona con destreza en la técnica que se ha referido a la instrucción contenida en esta solicitud. [0061] Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitados a filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y semejantes. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales incluyendo constantes físicas y datos espectrales. [0062] A menos que se especifique por el contrario, las reacciones aquí descritas de preferencia se realizan bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo . de temperatura de reacción desde aproximadamente-78 grados C a aproximadamente 150 grados C, más posible de 0 grados C a aproximadamente 125 grados C, y más preferible y en forma conveniente a temperatura ambiente, por ejemplo aproximadamente 20 grados C. EJEMPLO 1 Ácido 3- (4-fluoro-3 -metoxifenil) -acrilico

[0063] A una solución de 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (32 g, 0.2 mol) en piridina (100 mL) , se agrega ácido malónico (43 g, 0.4 mol) y piperidina (3 mL, 0.03 mol) . La solución de reacción se agita a 85 grados C por 13 horas. Al enfriar, la suspensión resultante se agrega a agua fría (500 mL) y acidifica con HCl conc. (80 mL) . El sólido blanco se separa por filtración, lava con agua y seca para dar 36 g (92%) de ácido 3- (4-fluoro-3-metoxifenil) -acrilico. RP-HPLC: 3.71 min. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) 3.85 (s, 3), 6.53 (d, 1, J=16) , 7.20 (m, 2), 7.50 (m, 1), 7.52 (d, 1, J=16) . EJEMPLO 2 3- (4-fluoro-3-metoxifenil) -acriloil azida

[0064] A una solución enfriada (hielo/acetona) de ácido 3- (4-fluoro-3-metoxifenil) -acrilico (37 g, 0.194 mmol) en THF seco (280 mL) y trietilamina (352 mL) se agrega etilcloroformiato (22.5 mL) en THF (50 mL) por gotas durante 20 minutos. La suspensión resultante se deja que caliente a 23 grados C por una hora, vuelve a enfriar, y una solución de NaN3 (18.7 g) en agua (80 mL) se agrega, la reacción se agita a 23 grados C por 1-2 horas . El procesamiento involucró adición de diclorometano (250 mL) seguida por una adición lenta incremental de HCl 1N. La capa acuosa se extrae dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con HCl 1N y salmuera, secaron sobre MgS04/ y concentraron al vacío para dar 39.8 g (95%) de la acil azida. RP-HPLC: 5.31 min.

EJEMPLO 3 7-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona

[0065] Una solución de la acil azida (39 g, ver Ejempo 2) en 1, 2-diclorobenceno (300 mL) se calienta a 140 grados C por aproximadamente 1 h hasta que termina la formación de gas. Yodo catalítico se agrega y la temperatura se aumenta a 180 grados C por 1.5 h. La mezcla de reacción se deja que enfríe a temperatura ambiente con agitación; el precipitado que se forma, se recolecta por filtración, lava con benceno y seca al vacío para dar 22.6 g (67%) de 7-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-1-ona como un sólido color tostado RP-HPLC: 2.58 min; ES-MS (M+H) += 194.1; 1H-NMR (DMSO-ds) * (ppm): 3.8 (3H, s) , 6.48 (1, d) , 7.11 (t, 1), 7.33 (d, 1); 6.77 (d, 1) . EJEMPLO 4 7-Fluoro-6-metoxi-2- (4-nitrofenil) -2H-isoquinolin-l-ona:

[0066] A una solución de 11.0 g de 7-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (57 mmoles) en DMF (108 mL) , se agrega carbonato de potasio (11.8 g) , seguido de 10.6 g de 1-fluoro-4-nitrobenceno (75 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 120 grados C por 6 hr después se vacía en agua-hielo. El fango se extrae con éter para retirar el exceso de pFPhN02. El precipitado se recolecta por filtración, lava con éter y seca in vacuo para dar 12.1 g (68%) del producto como un sólido amarillo. RP-HPLC: 4.79 min; ES-MS (M+H) + = 315.0; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 4.0 (3H, s) , 6.76(1, d) , 7.48 (d, 1), 7.53 (d, 1), 7.83 (d,2), 7.92 (d, 1), 8.38 (d, 2). EJEMPLO 5 7-Fluoro-6-hidroxi-2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona

[0067] A una suspensión enfriada de 7-fluoro-6-metoxi-2- (4-nitrofenil) -2H-isoquinolin-l-ona (3.14 g, 10 mmoles) en diclorometano (50 mL) se agrega tribromuro de boro neto (8 mL, 85 mmoles) mediante una jeringa. La suspensión café se agita a temperatura ambiente por 24 hr. El solvente se decanta, lava con DCM frío, dejando un residuo negro que se trituró en hielo con metanol (80 mL) . El sólido se recolectó por filtración, después se lavó con agua y secó para dar 2.66 g (89%) de 7-fluoro-6-hidroxi-2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona. RP-HPLC: 3.93 min; ES-MS (M+H) += 301.0;1H-NMR (DMSO-d6) * (ppm): 6 . 66 (d,l), 7.16 (d, 1), 7.43 (d, 1); 7.76 (d, 2), 7.84 (d, 1), 8.33 (d, 2),ll.l(br s, 1). EJEMPLO 6 7-Fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin- 6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico

[0068] A una suspensión de 7-fluoro-6-hidroxi- 2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona (1.15 g, 3.8 mmoles) en piridina seca (25 mL) y diclorometano (20 mL) se agrega anhídrido trifluorometansulfónico neto (0.8 mL, 4.76 mmoles) por gotas durante 5 min. La solución resultante se agita a temperatura ambiente por 2 hr. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (200 mL) , lava con HCL1N (60 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra, concentra in vacuo y seca para dar 1.37 g (83%) de 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -l-oxo-l,2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometansulfónico puro. RP-HPLC: 6.20 min; ES-MS (M+H)+ = 433.0; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 6.88 (d, 1), 7.64 (d, 1), 7.80 (d, 2), 8.24 (m, 2,; 8.37 (d, 2). EJEMPLO 7 Terbutil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1- oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-ill-carbámico

[0069] En un matraz seco se combinan 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il ester de ácido trifluorometansulfónico (0.86 g, 2 mmoles), t-butilo carbamato (0.33 g, 2.8 mmoles), carbonato de cesio en polvo seco (1.1 g, 3.4 mmoles), 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (Xantphos, 0.14 g, 0.24 mmol), y tris (dibenzilidenacetona) dipaladio(O) (Pd2dba3, 38 mg, 0.08 mmol). Bajo atmósfera de Ar, THF seco (17 mL) se agrega al matraz, y la mezcla se agita a 75 grados C por 25 hr. La reacción se concentra y purifica en gel de sílice utilizando EtOAc/hexane como *eluyente? para dar 0.64 g (80%) de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico como un sólido blanco. RP-HPLC: 5.98 min; ES-MS (M+H) += 400.0; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 1.47 (s, 9), 6.77 (d, 1), 7.46 (d, 1), 7.78 (d, 2), 7.87 (d, 1), 8.17 (d, 1), 8.33 (d, 2) , 9.54 (s, 1) . EJEMPLO 8 Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1- oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico

[0070] A una solución de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (0.36 g, 0.9 mmol) en DMF seco (9 mL) se agrega carbonato de cesio (1.04 g, 3.19 mmoles) seguido por yoduro de metilo neto (0.064 mL, 1.03 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3.5 hr, extrae en etil acetato (150 mL) , lava con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , seca sobre sulfato de sodio, filtra, concentra al vacío y seca para dar 0.34 g (93%) de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico puro. RP-HPLC: 5.89 min; ES-MS (M+H) + = 414.0; 1H-NMR (DMSO-d6) * (ppm): 1.33 (s, 9), 3.20 (s, 3), 6.75 (d, 1), 7.52 (d, 1), 7.80 (d, 2), 7.83 (d, 1), 7.93 (d, 1), 8.35 (d, 2). EJEMPLO 9 Ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l- oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico

[0071] A una suspensión de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (0.33 g, 0.79 mmol) en etil acetato (2 mL) bajo Ar, se agrega Pd/C al 10% (0.13 g, 0.12 mmol Pd) . La mezcla se hidrogena bajo H2 atm por 2 hr, filtra a través de Celite y concentra para dar 0.28 g (92%) de ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico. RP-HPLC: 3.83 min; ES-MS (M+H) + = 384.0; 1H-NMR (DMSO-d6) * (ppm): 1.32 (s, 9), 3-17 (s, 3), 5.31 (br s, 2), 6.60 ( , 3), 7.00 (d, 2), 7.32 (d, 2), 7.75 (d, 1), 7.86 (d, 1) . EJEMPLO 10 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin- 2 (ÍH) -il] fenil }amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida

[0072] A una suspensión de 5-clorotiofen-2-sulfonamida (0.17 g, 0.84 mmoles) y N,N' -disuccinimidil carbonato (DSC, 0.23 g, 0.91 mmol) en diclorometano (5 mL) se agrega tetrametilguanidina (TMG, 0.19 mL) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente por 15 hr. La reacción se concentra y una solución de ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoqunilin-6-il] -metil-carbámico (0.27 g, 0.7 mmol) in acetonitrilo (5 mL) se agrega. La solución resultante se agita a 70 grados C por 9 hr. La reacción se diluye con diclorometano, lava con HCl 0.5 N, seca sobre sulfato de sodio y concentra para dar 0.48 g de sulfonil urea cruda. [0073] A una solución enfriada del producto crudo en diclorometano (6 mL) y trietilsilano (2 mL) se agrega ácido trifluoroacético neto (6 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hr, la reacción se concentra, forma azeótropo con heptano y seca con alto vacío para dar 0.65 g de 5-cloro-N- [ [ [4- (7-cloro-6-metilamino-l-oxo-2 (ÍH) -isoquinolinyl) fenil] amino] carbonil] -2-tiofensulfonamida cruda. Este material crudo se tritura con acetonitrilo (5 mL) , enfría y filtra para dar 0.22 g (63%) de 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6-(metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida pura como un sólido blanco. RP-HPLC: 5.18 min; S-MS (M+H) += 507.0; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 2.79 (s, 3), 6.50 (d, 1), 6.53 (brs, 1), 6.70 (d, 1), 7.24 (m, 2), 7.30 (d, 2), 7.46 (d, 2), 7.64 (m, 2) . EJEMPLO 11 2- (4-Amino-fenil) -6-ciclopropilamino-7-fluoro-2H- isoquinolin-1-ona

[0074] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el ejemplo 7, se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metanosulfónico (Ejemplo 6) utilizando ciclopropilamina como el nucleófilo. Reducción del grupo nitro se efectuó utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9. ES-MS (M+H) += 310. EJEMPLO 12 Etil éster de ácido (5-cloro-tiofeno-2-sulfonil) -carbámico

[0075] A una solución de amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfónico (4.0 g, 20.2 mmoles) en THF seco (200 mL) , se agrega carbonato de cesio (9.9 g, 30.3 mmoles) y etilcloroformiato (2.9 mL, 30.3 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 48 h. El producto se recupera en H20 (150 mL) y lava con EtOAc (100 mL) . La capa acuosa se acidifica a pH=3 con HCl 1N (90 mL) y el producto se extrae con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lava con salmuera (100 mL) , seca sobre NaS04 y concentra para dar un aceite claro denso que solidifica al reposar para dar 4.41 g (81%) de etil éster de ácido 5-cloro-tiofeno-2-sulfonil) -carbámico. RP-HPLC: 4.45 min. 1H-NMR (CDC12) * (ppm): 7.63 (d, J=4,1H), 7.44 (bs, ÍH) , 6.95 (d, J=4 , 1H) , 4.20 (q, J=7,2H), 1.27 (t, J=7,3H) . EJEMPLO 13

[0076] Una mezcla de 2- (4 -amino-f enil) -6-ciclopropilamino-7-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (Ej emplo 11) (23 mg, 0.073 mmol) y etil éster de ácido (5-Cloro-tiofeno-2-sulfonil) -carbámico (Ejemplo 12) (28 mg, 0.10 mmol, 1.35 eq) en tolueno seco (1.5 mL) se calienta a 110 grados C por 2 hr. Al enfriar, la reacción se concentra in vacuo y el residuo crudo se purifica por HPLC (C-18) para dar 17 mg (46%) de 5-cloro-N- [ ( {4- [6- (ciclopropilamino) -7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida pura. ES-MS (M+H) += 533,535 (Cl) . EJEMPLO 14

[0077] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el Ejemplo 7 se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 6) utilizando formamida como el nucleófilo. Reducción del grupo nitro se efectúa utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9. Acoplamiento para formar lá1 sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- (formilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 521, 523 (Cl) . EJEMPLO 15

[0078] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el Ejemplo 7 se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 6) utilizando acetamida como el nucleófilo. Reducción del grupo nitro se efectúa utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9. Acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar N- (2-{4- [ ({ [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino} carbonil) amino] fenil} -7-fluoro-1-oxo- 1, 2-dihidroisoquinolin-6-il) acetamida. ES-MS (M+H) + 535, 537 (Cl) . EJEMPLO 16

[0079] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el Ejemplo 7 se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 6) utilizando N-metilformamida como el nucleófilo, seguido por alquilación y reducción del grupo nitro, utilizando el procedimiento establecido en los Ejemplos 8 y 9. Acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- [formil (metil) amino] -1- oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil} amino) carbonil] tiofen-2-sulfona ida. ES-MS (M+H) += 535, 537 (Cl) . EJEMPLO 17

[0080] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el Ejemplo 7 se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 6) utilizando N-metilacetamida como el nucleófilo, seguido por alquilación y reducción del grupo nitro utilizando el procedimiento establecido en los Ejemplos 8 y 9. Acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar N- (2- {4- [ ({ [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] fenil}-7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -N-metilacetamida. ES-MS (M+H) += 549, 551 (Cl). EJEMPLO 18

[0081] Un procedimiento de acoplamiento C-N análogo al descrito en el Ejemplo 7 se realizó en 7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 6) utilizando morfolina como el nucleófilo. Reducción del grupo nitro se efectuó realizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9. Acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar 5-cloro-N- ( { [4- (7-fluoro-6-morfolin-4-il-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino} carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 563, 565 (Cl) .

EJEMPLO 19

[0082] Un procedimiento de alquilación análogo al descrito en el Ejemplo 8 se realiza en ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) utilizando yoduro de etilo como el agente de alquilación. Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea se logran utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [6-(etilamino) -7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 521, 523 (Cl) . EJEMPLO 20

[0083] Un procedimiento de alquilación análogo al descrito en el Ejemplo 8, se realiza en ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) utilizando l-bromo-2-fluoroetano como el agente de alguilación. Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea se logran utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-6- [ (2-fluoroetilo) amino] -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) += 539, 541 (Cl) . EJEMPLO 21

[0084] Un procedimiento de alquilación análogo al descrito en el Ejemplo 9 se realizó en ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) utilizando 2,2,2-trifluoroetilo-p-toluenosulfonato como el agente de alquilación con calentamiento adicional a 95 grados C.

Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea, se logran utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-l-oxo-6- [ (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] isoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 575, 577 (Cl) . EJEMPLO 22

[0085] Un procedimiento de alquilación análogo al descrito en el Ejemplo 8 se realiza en ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) utilizando proparil bromuro como el agente de alquilación. Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea se logran utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-l-oxo-6- (prop-2-inilamino) isoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 531, 533 (Cl) . EJEMPLO 23

[0086] Un procedimiento de alquilación análogo al descrito en el Ejemplo 8 se realiza en ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) utilizando 4-clorobenzilbromuro como el agente de alquilación. Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea, se logran utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [6- [ (4-clorobenzil) amino] -7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 617, 619 (2C1). EJEMPLO 24

[0087] El intermediario alquilado que se sintetiza en el Ejemplo 23 se trata con TFA y metila con yoduro de metilo y carbonato de cesio. Reducción del grupo nitro y acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en los Ejemplos 9 y 10, respectivamente para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [6- [ (4-clorobenzil) amino] -7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 631, 633 (2C1) . EJEMPLO 25

[0088] Reducción de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (Ejemplo 7) se efectuó utilizando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9. Acoplamiento para formal la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, para dar N- ( { [4- (6-maino-7~fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino}carbonil) -5-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 493, 495 (Cl) . EJEMPLO 26

[0089] A una suspensión de la sulfonil urea del Ejemplo 25 (11 mg, 0.023 mmol) en ácido acético glacial (0.9 mL) se le agrega formaldehído (37% en peso en agua) (12 :L, 0.16 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (11 mg, 0.052 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y concentra in vacuo. El residuo crudo se purifica por HPLC para dar 5-cloro-N- [ (f4- [6- (dimetilamino) -7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 521, 523 (Cl) . EJEMPLO 27

[0090] Un procedimiento de acoplamiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) utilizando tiofen-2-sulfonamida comerciaimente disponible para dar N- [( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 473. EJEMPLO 28

[0091] Un procedimiento de acoplamiento análogo al descrito en el Ejemplo 10 se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-bromotiofen-2-sulfonamida comerciaimente disponible para dar 5-bromo-N- [( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 551, 553 (Br) . EJEMPLO 29

[0092] A una solución de trifósgeno (9 mg, 31 µmoles) en diclorometano (0.2 mL) se agregó lentamente una solución de ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (30 mg, 78 gmol) y DIEA (27 :L, 156 pmoles) en diclorometano (1.0 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 min. A esta solución luego se agregó rápidamente una solución de 5-metiltiofen-2-sulfonamida (28 mg, 156 pmoles) y DIEA (27 pL, 156 pmoles) en diclorometano (1.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 min. La mezcla reacción se diluyó con diclorometano, lavó con HCl 0.5 N, secó sobre sulfato de sodio y concentró para dar 62 mg de sulfonil urea cruda como un aceite turbio. La mezcla se disolvió en TFA, reaccionó a temperatura ambiente por 15 min. , y concentró in vacuo para dar el producto final crudo como un aceite amarillo que se purificó por HPLC para dar 17 mg (45%) de N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino}carbonil) -5-metiltiofen-2-sulfona ida como un sólido blanco. ES-MS (M+H) + = 487.1; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 8.84-8.80 (bd, J=4.5 Hz, ÍH) , 7.66-7.60 (d, J=12.8 Hz, ÍH) , 7.50-7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.40-7.36 (bs, ÍH) , 7.25-7.15 (m, 3H) , 6.80-6-74 (bs, ÍH) , 6.74-6.66 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 6.56-6.48 (bs,lH), 6.50-6.46 (d, J=8Hz,lH), 2.82-2.77 (bd, J=4.5 Hz, 3H) . EJEMPLO 30

[0093] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29 se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l,2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-etiltiofen-2-sulfonamida para dar N- ({ [4- (6-amino-7-fluoro-1- oxoisoquinolin-2 (1H) il) fenil] amino}carbonil) -5-etiltiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=501.1. EJEMPLO 31

[0094] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y amida de ácido 5-propiltiofen-2-sulfónico para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino}carbonil) - 5-propiltiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 515.1; 1H-NMR (DMSO-dg) * (ppm): 9.06-9.00 (s, ÍH) , 7.66-7.62 (d, J=12.4 Hz, ÍH) , 7.62-7.58 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 7.48-7. 42 (m, 2H) , 7.32-7. 26 (m, 2H) , 7.24-7.20 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 6.96-6.90 (d, J=3.6 Hz, ÍH) , 6.74-6.66 (d, J=8. 4 Hz, ÍH) , 6.58-6.48 (bs,lH), 6.50-6. 46 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 2.84-2.76 (m,5H), 1.68-1. 56 (tq, J=7.3, 7.6 Hz, 2H) , 0.94-0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H) . EJEMPLO 32

[0095] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29 se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y amida de ácido 5-difluorometilo-tiofen-2-sulfónico para dar N-({[4-(6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino} carbonil) -5-difluorometilotiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) += 523.1; 1H-NMR (DMS0-d6) * (ppm): 8.70-8.64 (s, ÍH) , 7.66-7.60 (d, J=12.4 Hz) , 7.56-7.48 (m, 2h) , 7.38-7.10 (t, J=55.3 Hz, 1H) , 7.36-7.32(m, ÍH) , 7.28-7.24 (m, ÍH) , 7.22-7.18 (d, J=7.7 Hz,lH), 7.12-7.06 (m, 2H) , 6.72-6.66 (d, J=8.4 Hz,lH), 6.52-6.46 (bs, ÍH) , 6.48-6.44 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 2.81-2.77 (bd, J=4.7 Hz, 3H) . EJEMPLO 33

[0096] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29 se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-cianotiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino}carbonil) -5-cianotiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) +=498.1. EJEMPLO 34

[0097] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-metoxitiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino}carbonil) -5-etiltiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H)+=503. 1; 1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 9.15-9.00 (s,lH), 7.68-7.60 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 7.52-7.50 (d, J=3.3 Hz, ÍH) , 7.48-7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.34-7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.25-7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.74-6.68 (d, J=7.7 Hz,lH), 6.56-6.50 (bs, 1H) , 6.52 (d, J=7.7 Hz, ÍH) , 6.44-6.40 (d, J=3.3 Hz, ÍH) , 3.94-3.92 (s, 3H) , 2.82-2.78 (bd,J=4.4 Hz, 3H) . EJEMPLO 35

[0098] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-etiniltiofen-2-sulfona ida para dar N- { [4- (6-amino-7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino}carbonil) -5-ethynyltiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) +=497.1; 1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm): 9.22-9.18 (bs,lH), 7.70-7.66 (m, ÍH) , 7.65-7.60 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 7.48-7.42 (d, J=9.1 Hz , 2H) , 7.40-7.36 (m, ÍH) , 7.32-7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.24-7.18 (d, J=7.7 Hz,lH), 6.72-6.66 (d, J=8.4 Hz,lH), 6.58-6.48 (bs,lH), 6.50-6.46 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 4.86-4.84 (s, 1H) , 2.82-2.76 (s, 3H) . EJEMPLO 36

[0099] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 5-carboxanidetiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino}carbonil) -5-carboxamidetiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 516. 1. EJEMPLO 37

[0100] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea, análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 4-clorotiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-I-oxoisoquinolin-2 (1 H) -il) fenil] amino}carbonil) -4-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = '507.0, 509.0 (Cl) . EJEMPLO 38

[0101] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea, análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 4-metil-tiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (1 H) -il) fenil] amino}carbonil) -4-metiltiofen-2-sulfonamida ES-MS (M+H) + = 487. 1. EJEMPLO 39

[0102] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 4-difluorometiltiofen-2-sulfonamida para dar N- ( { [4- (6-amino-7-fluoro-1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil] amino}carbonil) -4-difluorometiltiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 523.1; 1H-RMN (DMSO-dg) 8 (ppm): 9.24-9.16 (bs, ÍH) , 8.34-8. 28 (m, ÍH) , 7.88-7.84 (m, 1H) , 7.66-7.60 (d, J=12.4 Hz, ÍH) , 7.48-7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.34-7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.25-7.20 (d, J=7.3 Hz,lH), 7.19-6.91 (t, J=55.3 Hz,lH), 6.72-6.66 (d, 8.4 Hz,lH), 6.58-6.48 (bs, 1H) , 6.50-6.46 (d, J=7.3 Hz,lH), 2.82-2.77 (s, 3H) . EJEMPLO 40

[0103] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) utilizando amida de ácido 3-cloro-tiofen-2-sulfónico como el socio de acoplamiento para dar N- { [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino} carbonil) -3-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 507.0, 509.0(C1) ; 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm) :8. 98-8.91 (bs,lH), 8.06-7.98 (m, 1H) , 7.66-7.60 (d, J=12.8 Hz,lH), 7.48-7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.30-7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.24-7.20 (m, 1H) , 7.24-7.18 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.72-6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.56-6.48 (bs, ÍH) , 6.50-6.46 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 2.82-2.75 (s, 3H) . EJEMPLO 41

[0104] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea, análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y 3-metil-tiofen-2-sulfonamida para dar N- { [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino}carbonil) -3-metiltiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 487.1;1H-NMR (DMSO-dg) d (ppm): 8.96-8.92 (bs, 1H) , 7.86-7.82 (d, J=5.1 Hz, ÍH) , 7.66-7.60 (d, J=12. 4 Hz, 1H) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.32-7.26 (m, 2H) , 7.24-7.20 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.03-7.00 (d, J=5.1 Hz,lH), 6.72-6.68 (d, J=8.8 Hz, ÍH) , 6.56-6.48 (bs, ÍH) , 6.50-6.46 (d, J=7.7 Hz,lH), 2.82-2.78 (bd, J=4.8 Hz, 3H) , 2.45-2.43 (s, 3H) . EJEMPLO 42

[0105] Un procedimiento de acoplamiento y desprotección de sulfonil urea, análogo al descrito en el Ejemplo 29, se realizó en ter-butil éster de ácido [2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (Ejemplo 9) y benzensulfonamida para dar N- ({ [4- (6-amino-7-fluoro-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenil] amino}carbonil) -benzensulfonamida. ES-MS (M+H) += 467.1; 1H-RMN (DMSO-ds) d (ppm) : 9.13-9.06 (bs, ÍH) , 7.98-7.92 (d,J=8.4 Hz, 2H) , 7.70-7.56 (m, 4H) , 7.44-7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.39-7.24 (d,J=8.8Hz, 2H) , 7.21-7.18 (d, J=7.3 HZ, ÍH) , 6.74-6.66 (d,J=8.4 Hz, ÍH) , 6.56-6.48 (bs, 1H) , 6.49-6.46 (d,J=7.7 Hz, ÍH) , 2.82-2.76 (bd, J=4.4 Hz, 3H) . EJEMPLO 43 7-Fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometansulfonico

[0106] A una suspensión enfriada de 7-fluoro-6-metoxi-2H-isoquinolin-l-ona (del Ejemplo 3) (9.65 g, 50 mmol) en diclorometano (200 ml) , se agrega tribromuro de boro neto (21 mL, 220 mmoles) mediante jeringa. La suspensión amarilla se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. La reacción se vació lentamente en metanol (300 mL) en un baño de hielo. La solución resultante se concentró in vacuo, lavó y concentró varias veces con metanol y diclorometano y secó para dar 13 g de fenol crudo. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 6.38 (d, 1), 7.04 (m, 2) , 7.73 (d, 1) , 11.05 (s, 1) . [0107] A una suspensión de 10.7 g de fenol crudo en piridina (160 mL) se agrega DMAP (7.6 g, 62.3 mmoles) seguido por feniltrifluorometilsulfonimida (17.4 g, 48.6 mmol) en porciones durante aproximadamente 5 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1.5 hr, extrae en etilo acetato (600 mL) , lava con agua (3 x 250 mL) y salmuera (250 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra, concentra y seca para dar 24 g de producto crudo que se tritura con diclorometano/hexano (2: 1) para dar 11.6 g (90% rendimiento para 2 etapas) de 7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometan-sulfónico. 1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm): 6.63-6. 65 (s, 1), 7.26-7. 29 (t, 1), 8.11-8.16 (m, 2), 11.61 (br s, 1). EJEMPLO 44 Tert-butil éster de ácido [7-fluoro-I-oxo-2- (2-trimetilsilanil-etoxmgtil) -1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] - carbámico

[0108] A una solución de 7-fluoro-l-oxo-1, 2- dihidro-isoquinolin-6-il éster de ácido trifluorometansulfónico (10.5 g, 33.8 mmoles) en THF (155 mL) a 0 grados C, se agrega cloruro de 2- (trimetilsilil) -etoximetilo neto (SEM-C1, 15 mL, 85 mmoles) por gotas durante 5 min, seguido por DBU neto (19 mL, 127 mmoles) . El fango de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 hr, diluye con etil acetato 600 mL) , lava con HCl 0.25N (200 mL) , agua (200 mL) y salmuera (250 mL) , seca sobre Na2S04, filtra, concentra y seca para dar el producto crudo. Cromatografía en gel sílice utilizando etil acetato/hexano al 5-20% como eluyente, dio 9.2 g (62%) de triflato protegido SEM puro. 1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm) : 0.085 (s, 9), 0.81-0. 85 (d, 2), 3.53-3. 57 (t, 2), 5.32 (s, 2), 6.72-6. 74 (d, 1), 7-56-7. 58 (d, 1), 8.12-8. 14 (d, 1) , 8.20-8. 23 (d, 1) . [0109] En un matraz seco, se combina el triflato (9.2 g, 21 mmoles), t-butil carbamato (3.42 g, 29.2 mmoles), carbonato de cesio en polvo seco (11.3 g, 34.7 mmoles), 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (Xantphos, 1.45 g, 2.5 mmoles), y tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2dba3, 0.38 g, 0.83 mmol de Pd) . Bajo atmósfera de Ar, THF seco (140 mL) se agrega al matraz y la mezcla se agita a 70 grados C por 3 hr. Al enfriar, la reacción se diluye con hexano (80 mL) , filtra y concentra para dar 9.0 g de producto crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexano 10-25%) para dar 6.1 g (72%) de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-1-oxo-2- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico puro. ES-MS(M+H)+ = 409; 1H-RMN (DMSO-ds) d (ppm):-0.10 (s, 9), 0.80-0.84 (t, 2), 1.46 (s, 9), 3.51-3.55 (t, 2), .27 (s, 2), 6.58-6.60 (d, 1), 7.36-7.38 (d, 1), 7.82- 7.85 (d, 1), 8.05-8.07 (d, 1), 9.45 (s, NH) . EJEMPLO 45 Ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro- isoquinolin-6-il) -metil-carbámico

[0110] A una solución de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-l-oxo-2- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico 5.95 g, 14.6 mmoles) en dimetilformamida seca (50 mL) se agrega carbonato de cesio en polvo (12 g,36. 8 mmoles) seguido por yoduro de metilo neto (0.95 mL, 15.2 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente, la reacción se diluye con etil acetato (400 mL) , lava con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , seca sobre Na2S0 , filtra, concentra y seca para dar producto metilado crudo. Este material crudo se disolvió en fluoruro de tetrabutilamonio 1M (85 mL en THF) y agita a 65 grados C por 2 hr. La mezcla de reacción se extrae en etil acetato 400 mL) , lava con HCl diluido (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) , y seca para dar un producto crudo que se purifica por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/diclorometano 40-70%) para dar 3.34 g (78%) de ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico puro. ES-MS (M+H)+= 293.1; 1H-RMN (DMSO-dg) 8 (ppm): 1.32 (s, 9), 3.17 (s, 3), 6.50-6.52 (d, 1), 7.13-7.16 (t, 1), 7.70-7.72 (d, 1), 7.81-7.84 (d, 1), 11.35 (br s, 1) . EJEMPLO 46 Método A: utilizando 4-fluoronitrobenzenos sustituidos. [0111] A una solución de ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico (Ejemplo 45) (70 mg, 0.24 mmol) y 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (55 mg, 0.31 mmol, 1.3 eq) en dimetilformamida seca (2 mL) se agrega carbonato de cesio en polvo (0.2 g, 0.6 mmol, 2.5 eq) . La mezcla se agita vigorosamente a 65-70 grados C por 5 hr, luego enfría en un baño de hielo. La adición de agua precipitó el producto deseado que al* filtrar y secar con alto vacío dio 95 mg (89%) de producto nitro-arilo puro. 1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm): 1.34 (s, 9), 3.21 (s, 3), 6.76-6.78 (d, 1), 7.37-7.39 (d, 1), 7.84-7. 85 (d, 1), 7.91-7.93 (d, 2), 8.34-8.36 (dd, 1), 8.54-8.55 (d, 1). [0112] Este intermediario nitro (89 mg, 0.2 mmol) se reduce por reacción con dicloruro dihidrato de estaño (II) (134 mg, 0.6 mmol, 3 eq) en etanol (3 mL) a 70 grados C por 2hr. Al enfriar, la reacción se diluye con etilo acetato (20 mL) , trata con celite y y bicarbonato de sodio al 5% (10 mL) para precipitar el óxido de estaño (II) . El celite/Sn02 se separa por filtración y la capa orgánica se lava con NaHC03 al 5% (10 mL) y salmuera (10 mL) , seca sobre Na2S04, concentra in vacuo para dar 83 mg (100%) del ter-butil éster de ácido anilina [2- (4-amino-2-cloro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico deseado. ES-MS (M+H) += 418, 20 (Cl). EJEMPLO 47 Método B : Utilizando 4-halo-nitrobenzenos sustituidos o 2-halo-5-nitropiridinas . [0113] En un matraz seco se combinan ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquirvolin-6-il) -metil-carbámico (Ejemplo 45) (58 mg, 0.2 mmol), 2-bromo-5-nitropiridina (61 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) , carbonato de cesio en polvo seco (113 mg, 0.35 mmol, 1.73 eq) , 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) -xanteno (Xantphos, 15 mg, 0.026 mmol), y tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2dba3, 4.5 mg, 0.01 mmol de Pd) . Bajo atmósfera de Ar, THF seco (2 mL) se agrega al matraz, y la mezcla se agita a 80 grados C por 2 hr. Al enfriar, la reacción se concentra y el residuo crudo se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/diclorometano 2-15%) para dar 68 mg (83%) de producto nitro-piridilo puro. 1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm) : 1.35 (s, 9), 3.21 (s, 3), 6.81-6.83 (d, 1), 7.84-7.85 (d, 1), 7.88-7.90 (d, 1), 7.99-8.01 (d, 1), 8. 24-8.26 (d, 1), 8.76-8.79 (dd, 1), 9.39-9.40 (d, 1). [0114] Este intermediario nitro (67 mg, 0.16 mmol) se reduce bajo condiciones de hidrogenación catalítica utilizando una atmósfera de H2, Pd/C al 10% (26 mg, 0.024 mmol de Pd) en etanol (2 mL) por 3 hr para dar 60 mg (97%) de ter-butil éster de ácido [2- (5-amino-piridina-2- il) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro~isoquinolin-6-il] -metil-carbámico. ES-MS (M+H)+= 385. EJEMPLO 48 Método C: Utilizando 4-haloanilinas sustituidas o 5-halo- 2-aminopiridinas y pirimidinas [0115] En un matraz seco se combinan ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico (Ejemplo 45, Compuesto 10, Esquema B) (102 mg, 0.35 mmol), 2-amino-5-yodopiridina (84 mg, 0.38 mmol, 1.1 eq) , yoduro de cobre (I) (7 mg, 0.037 mmol, 0.11 eq) , 8-hidroxiquinolina (6 mg, 0.041 mmol, 0. 12 eq) y carbonato de potasio en polvo (58 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq) . Bajo atmósfera de Ar, dimetiisulfóxido seco (DMSO, 1.5 mL) se agrega, y la mezcla se agita a 115 grados C por 50 hr. La reacción se enfría, concentra y purifica por cromatografía (sílice, alcohol isopropílico /diclorometano) para dar 67 mg (50%) de ter-butil éster de ácido [2- (6-amino-piridin-3-il) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico como un sólido gris. ES-MS (M+H) + = 385.1H-RMN (DMSO-dg) d (ppm) : 1.33 (s, 9), 3.19 (s, 3), 6.25 (br m, NH2) , 6.53 (m, 1), 6.64-6.65 (d, 1) , 7.37-7.39 (d, 1), 7.44-7.46 (d, 1), 7.77-7.79 (d, 1), 7.87-7.90 (d, 1), 7.95 (m, ÍH) . EJEMPLO 49

[0116] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 46 (Método A) utilizando 3, 4-difluoronitrobenzeno, se utiliza para preparar el intermediario anilina. Formación de sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {3-fluoro-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS(M+H)+= 525,527(C1). EJEMPLO 50

[0117] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 46 (Método A) utilizando 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno, se emplea para preparar el intermediario anilina. Formación de sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ({3-cloro-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 541,543 (2C1) . EJEMPLO 51

[0118] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 46 (Método A) utilizando 3-bromo-4-fluoronitrobenzeno, se utiliza para preparar el intermediario anilina. Formación de sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar N- [ ( {3-bromo-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 585,587, 589 (BrCl) . EJEMPLO 52

[0119] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 46 (Método A) utilizando 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno se utiliza para obtener la anilina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] -3-metilfenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) += 520, 522 (Cl). EJEMPLO 53

[0120] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 46 (Método A) utilizando 4-fluoro-2-metilnitrobenzeno, se emplea para preparar la anilina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2-metilphenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=520, 522 (Cl) . EJEMPLO 54

[0121] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 47 (Método B) utilizando 2-bromo-5-nitropiridina, se utiliza para preparar la aminopiridina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ (16- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] piridin-3 -il}amino) carbonil] tiofene-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 508, 510 (Cl) .

EJEMPLO 55

[0122] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 47 (Método B) utilizando 2-cloro-5-nitro-6-metilpiridina, se emplea para preparar la aminopiridina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {6- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2-metilpiridin-3-il}amino) carbonilitiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=522, 524 (Cl) . EJEMPLO 56

[0123] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 47 (Método B) utilizando 2-cloro-4-metil-5~ nitropiridina se emplea para preparar la aminopiridina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ (6- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -4-metilpiridin-3-il}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 522, 524 (Cl). EJEMPLO 57

[0124] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 47 (Método B) utilizando 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina, se emplea para preparar la aminopiridina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {6- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1 H) -il] -5-metilpiridin-3-il}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=522, 524 (Cl) . EJEMPLO 58

[0125] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 48 (Método C) utilizando 2-fluoro-4-yodoanilina, se emplea para preparar la anilina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {2-fluoro-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=525, 527 (Cl) . EJEMPLO 59

[0126] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 48 (Método C) utilizando 2-amino-5-bromopiridina se emplea para preparar el intermediario aminopiridina. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {5- [7-fluoro-6- (metilamino) l-oxoisoquinolm-2 (1H) -il] piridin-2-il} amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=508,510 (Cl) . EJEMPLO 60 [0127] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 48 (Método C) utilizando 2-amino-3-metil-5-bromopiridina se emplea para preparar la anilina sustituida. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {5- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3-metilpiridin-2-il}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=521, 523 (Cl) . EJEMPLO 61

[0128] Un procedimiento análogo al establecido en el Ejemplo 48 (Método C) utilizando 2-amino-5-yodopirimidina se emplea para preparar el intermediario aminopirimidina. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( f 5- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] pirimidin-2-il}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=509, 511 (Cl). EJEMPLO 62

[0129] A una solución de alcohol 2-fluoro-5-nitrobenzil (1 g, 5.84 mmoles) en 5 mL de diclorometano y trietilamina (0.81 ml, 5.84 mmoles), se agrega cloruro de acetilo (0.415 ml, 1 eq) por gotas. La solución se agita a temperatura ambiente por 12 horas, diluye con etilo acetato y extrae con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, concentran in vacuo para dar 2-fluoro-5-nitro-benzil éster de ácido acético.

[0130] 2-Fluoro-5-nitro-benzil éster de ácido acético se acopló a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5- [ ({ [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino} carbonil) amino] -2- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzil acetato. ES-MS (M+H) += 579, 581 (Cl) . EJEMPLO 63

[0131] Este compuesto análogo se obtiene a partir de hidrólisis del intermediario, compuesto protegido con Boc como se explica en el Ejemplo 62, luego seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N-({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoqumolin-2 (1H) -il] -3- (hidroximetil) fenil] amino] carbonil) -tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 537, 539 (Cl). EJEMPLO 64

[0132] A una solución de 2-fluoro-5-nitrobenzil alcohol (1 g, 5.84 mmoles) en 25 mL de éter, se agrega tetrabromometano (3.87 g, 11.7 mmoles), seguido por trifenilfosfina (3.39 g, 11.7 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas . La reacción se concentra y el residuo crudo se purifica por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexano al 10%) para dar 2 -bromometil-1-fluoro-4-nitro-benzeno puro. [0133] A una solución de 2-bromometil-l-fluoro-4-nitro-benzeno (0.2 g, 0.85 mmol) en 5 mL de TF seco, se agrega piperidina (0.11 ml, 1 mmol) y DIEA (0.3 ml, 1.7 mmoles) a 0 grados C. La reacción resultante se agita a 0 grados C a temperatura ambiente por una hora, después diluye con EtOAc y lava con salmuera. La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, concentra in vacuo y el residuo crudo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc/hexano al 10%) para dar 1- (2-fluoro-5-nitro-benzil) piperidina-benzeno puro.

[0134] 1- (2-Fluoro-5-nitro-benzil) piperidinabenzeno se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3- (piperidin-1-ilmetil) fenil] amino}carbonil) tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 604, 606 (Cl) . EJEMPLO 65

[0135] A una solución de ácido 2-fluoro-5-nitro-benzoico (0.269 g, 1.45 mmoles) en 3 mL de etanol, se agrega ácido sulfúrico concentrado (0.5 ml) . La solución se refluja bajo argón por 3 hr. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 hr, luego diluye con etilo acetato y lava con salmuera. La capa orgánica seca sobre sulfato de sodio, concentra in vacuo para dar etil éster de ácido 2-fluoro-5-nitro-benzoico puro.

[0136] Etil éster de ácido 2-fluoro-5-nitro-benzoico se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar etil 5- [ ({ [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -2- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzoato. ES-MS (M+H) + =579, 581 (Cl) . EJEMPLO 66

[0137] Este compuesto análogo se obtiene a partir de la hidrólisis de etil 5- [ ( { [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -2- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] benzoato del Ejemplo 65 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 63. Ácido 5- [({[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino} carbonil) amino-2- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzoico. ES-MS (M+H) + = 551, 553 (Cl) . EJEMPLO 67

[0138] La anilina sustituida se genera por el Método A (Ejemplo 46) utilizando 2-fluoro-5-nitro-benzonitril . Formación de ia sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {3-cyano-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2sulfonamida. ES-MS (M+H) + =532, 534 (Cl) . EJEMPLO 68

[0139] Este compuesto análogo se obtiene durante la etapa de desprotección TFA en el Ejemplo 67. 5-[({ [ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -2- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzamida. ES-MS (M+H) + = 550,552(C1). EJEMPLO 69

[0140] A una solución de 2-bromometil-l-fluoro-4-nitro-benzeno (131 mg, 0.56 mmol), (que se genera en el Ejemplo 64) y hidrocloruro de dimetilamina (44 mg, 0.54 mmol) en 4 mL de dioxano, se agrega carbonato de cesio (546 mg, 1.68 mmoles) . La mezcla se calienta a 70 grados C bajo argón por 12 horas. Procesamiento y RP prep HPLC para dar (2-fluoro-5-nitro-benzil) -dimetil-amina.

[0141] (2-Fluoro-5-nitro-benzil) -dimetil-amina se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l,2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ({3- [ (dimetilamino) metil] -4- [7-fluoro~6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=564, 566 (Cl) . EJEMPLO 70

[0142] A una solución de 3-bromo-4-fluoronitrobenzeno (696 mg, 3.16 mmoles) y tributil (1-etoxivinil) estaño (1.07 ml, 3.5 mmoles) en 10 mL de tolueno, se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (183 mg, 0.16 mmol) . La mezcla se purga con argón por 3 minutos, y después se calienta a 110 grados C bajo argón por 2 días . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, 3 mL de HCl 1 N se agrega y agita a temperatura ambiente por 40 minutos. Procesamiento seguido por purificación cromatográfica en columna (sílice EtOAc/hexano 10%-30%) para dar 1- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -etanona pura.

[0143] 1- (2-Fluoro-5-nitro-fenil) -etanona se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar N- [ ({3-acetil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H)+ =549, 551 (Cl) . EJEMPLO 71

[0144] Una mezcla de bis (benzonitril) dicloropaladio (II) (53 mg, 0.14 mmol) e yoduro de cobre (I) (26 mg, 0.14 mmol) en 6 mL de TF seco, se purga con argón por 3 minutos, después se le agrega tri (ter-butil fosfina) (69 :1, 0.28 mmol), TMS acetileno (0.77 ml, 5.5 mmoles), 3-bromo-4-fluoronitrobenzeno 505 mg, 2.295 mmoles), y di-isopropilamina (0.77 ml, 5.5mmoles).

La mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas bajo argón. A la mezcla de reacción se agregan 7 mL de 1 M TBAF/TF y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 minutos. Procesamiento y purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/hexano 5%-35%) dio 2-etinil-l-fluoro-4-nitro-benzeno .

[0145] 2-Etinil-l-fluoro-4-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N-[ ({3-etinil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=531, 533 (Cl) . EJEMPLO 72

[0146] A una solución de 2-etinil-l-fluoro-4-nitro-benzeno (70 mg, 0.42 mmol), obtenido en el Ejemplo 71) en 3 mL de etanol, 5% Pd/BaS04 (48 mg) se agrega. La mezcla se hidrogena a 1 atm por 1.5 hrs. Se retira el catalizador por filtrado a través de un cojín de celite. El filtrado se concentra para dar 1-fluoro-4-nitro-2-vinil-benzeno puro.

[0147] l-Fluoro-4-nitro-2-vinil-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N-[ ( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3-vinilfenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H)+ =533, 535 (Cl) .

EJEMPLO 73

[0148] A una solución de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-2-vinil-fenil) -l-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (60 mg, 0.137 mmol, el material intermedio generado en el Ejemplo 72) en 1.5 mL de etanol y 2.5 mL de etilacetato, Pd/C 5% (60 mg) se agrega y la mezcla se hidrogena a 1 atm por 10 hrs. El catalizador se retira por filtrado a través de un cojín de celite. El filtrado se concentra para dar la anilina deseada.

[0149] Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {3-etil-4-[7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)' =535, 537 (Cl) . EJEMPLO 74

[0150] Este compuesto análogo se obtiene de la deducción de N- [ ({3-acetil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil }amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida del Ejemplo 70. A una solución de N- [ ({3-acetil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida (18 mg, 0.033 mmol) en 2 mL de etanol, se agrega borohidruro de sodio (20 mg, 0.53 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Procesamiento y purificación proporcionan la 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3- (1-hidroxietil) fenil] amino} carbonil) tiofen-2-sulfonamida como una mezcla de rotámeros. ES-MS (M+H) +=551, 553 (Cl) . EJEMPLO 75

[0151] A una solución de 5-fluoro-2-nitro-fenol (369 mg, 2.35 mmoles) en 5 mL de TF, hidruro de sodio (96 mg, 2.46 mmoles) se agrega a temperatura ambiente, seguido por yoduro de metilo (0.88 ml, 14 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 horas, y después se agrega carbonato de cesio (744 mg, 2.35 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas adicionales, después diluye con etilo acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar 4-fluoró~2-metoxi-l-nitro-benzeno puro .

[0152] 4-Fluoro-2-metoxi-l~nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l,2- dihidro-isoquinolin-6~il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] -2-metoxifenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) +=537 , 539 (Cl ) . EJEMPLO 76

[0153] A una solución de 5-fluoro-2-nitro-fenol (234 mg, 1.49 mmoles) en 5 mL de TF, hidruro de sodio (122 mg, 2.9 mmoles) se agrega, seguido por metano clorometoxi (113 :1, 1.49 mmoles) a 0 grados C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y agita por 10 horas, después diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía de columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar 4-fluoro-2-metoximetoxi-l-nitro-benzeno.

[0154] 4-Fluoro-2 -metoximetoxi-1-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin- -il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2- (metoximetoxi) fenil] amino} carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=567, 569 (Cl) . EJEMPLO 77

[0155] Este compuesto análogo se obtiene de la etapa de desprotección TFA en el Ejemplo 76. 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2 -hidroxifenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS(M+H)+ = 523, 525 (Cl) .

EJEMPLO 78

[0156] 2-Etinil-4-fluoro-l-nitro-benzeno se obtiene a partir de 2-bromo-4-fluoro-1-nitro-benzeno utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 71. [0157] 4-Fluoro-l-nitro-2-vinil-benzeno se obtiene utilizando 2-etinil-4-fluoro-1-nitro-benzeno utilizando el procedimiento descrito el Ejemplo 72.

[0158] 4-Fluoro-l-nitro-2-vinil-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2-vinilfenil}amino) carbonil] tiopehen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 533, 535 (Cl) .

EJEMPLO 79

[0159] Una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-fenol (464 mg, 2.95 mmoles), bromuro de benzilo (0.37 ml, 3.10 mmoles) y carbonato de cesio (1.055 g, 3. 24 mmoles) en MeCN (10 mL) se agita a temperatura ambiente bajo argón por 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con etilo acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar 2-benziloxi-4-fluoro-1-nitro-benzeno . £- [0160] 2-Benziloxi-4-fluoro-l-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . [0161] Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar N- [ ({2- (benziloxi) -4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l~oxoisoquinolin-2 (1 H) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=613, 615 (Cl) . EJEMPLO 80

[0162] Ter-butil éster de ácido [2- (3-Bromo-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico se genera por el Método A (Ejemplo 46) utilizando 2-bromo-4-fluoro-l-nitro-benzeno. Una mezcla de ter-butil éster de ácido [2- (3-bromo-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (21 mg, 0.0427 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (2.5 mg, 0.002 mmol), yoduro de cobre(I) (2 mg, 0.008 mmol), TMS acetileno (10 :1 , 0.07 mmol), n-butilamina (1.5 ml) y 1 mL de DMF se purga con argón por 2 minutos . La mezcla luego se somete a irradiación de microondas (120 grados C) por 5 minutos, después se diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar ter-butil éster de ácido [2- (3-butilamino-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico .

[0163] Reducción del grupo nitro, formación de sulfonil urea por desprotección de TFA, proporciona N-[ ( {2- (butilamino) -4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoiso quinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 578, 580 (Cl) . EJEMPLO 81

[0164] Este compuesto análogo se obtiene de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-3-vinil-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (intermediario en el Ejemplo 78) utilizando el procedimiento de reducción descrito en el Ejemplo 73.

[0165] La formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar-cloro-N- [ ( {2-etil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin~2 (1H) -il] fenil} mino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 535, 537 (Cl) . EJEMPLO 82 [0166] 2- (5-fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil éster de ácido acético se obtiene partiendo con 2-bromo-etil éster de ácido acético y utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 79.

[0167] 2- (5-fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil éster de ácido acético se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 2- {2- [({[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -5- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenoxi}etil acetato. ES-MS (M+H)+= 609, 611 (Cl) .

EJEMPLO 83

[0168] Este compuesto análogo se obtiene de hidrólisis (como se describe en el Ejemplo 63) del compuesto protegido con Boc intermediario del Ejemplo 82, seguido por desprotección TFA. 5-cloro-N- ( { [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2- (2-hidroxietoxi) fenil] amino}carbonil) tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 567, 569 (Cl) . EJEMPLO 84

[0169] 4-Fluoro-2-isopropoxi-1-nitro-benzeno se obtiene utilizando 5-fluoro-2-nitro-fenol e isopropanol bajo condiciones de reacción Mitsunobu. El procedimiento general se describe como sigue: A una solución de 4-fluoro-2-isopropoxi-l-nitro-benzeno (313 mg, 1.99 mmoles), trifenilfosfina (783 mg, 2.98 mmoles) e ispropanol (161 mg, 2.59 mmoles) en 2 mL de TF, se agrega dietil azodicarboxilato (0.49 ml, 2.99 mmoles) por gotas a 0 grados C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y agita por 30 minutos, después se diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar 4-fluoro-2-isopropoxi-1-nitro-benzeno.

[0170] 4-Fluoro-2-isopropoxi-l-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [({4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2-isopropoxi fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 565, 567 (Cl) .

EJEMPLO 85

[0171] A una solución de 5-fluoro-2-nitro-benzaldehido (573 mg, 3.39 mmoles) en 4 mL de DCM, se agrega difloruro de dietilamino azufre (0.448 ml, 3.39 mmoles) por gotas a 0 grados C durante 3 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0 grados C por una hora, después se dilute con diclorometano y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 15-40%) para dar 2-difluorometil-4-fluoro-l-nitro-benzeno.

[0172] 2 -Difluorometil -4 -fluoro- 1-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido ( (7-fluoro-l-oxo-1 , 2 -dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ej emplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [( {2- (difluorometil) -4- [7-fluoro- 6- (metilamino) -1-oxoiso quinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 557, 559 (Cl) . EJEMPLO 86 to173] 2-Ciclopropilmetoxi-4-fluoro-1-nitro-benzeno se obtiene de ciclopropil metanol utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 84.

[0174] 2-Ciclopropilmetoxi-4-fluoro-1-nitro-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ (2- (ciclopropilmetoxi) -4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoiso quinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 577, 579 (Cl) . EJEMPLO 87

[0175] La anilina sutituida se genera por el Método C (Ejemplo 48) utilizando 4~bromo-2-trifluorometoxi-fenilamina. Formación de la sulfonil urea se logra empleando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ( { [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] - 2- (trifluorometoxi) fenil] amino}carbonil) tiofen-2-sulfona ida. ES-MS (M+H) += 591, 593 (Cl) . EJEMPLO 88

[0176] 1- (5-Fluoro-2-nitro-fenil) -etanona se obtiene utilizando 2-bromo~4-fluoro-1-nitro-benzeno con el procedimiento descrito en el Ejemplo 70.

[0177] 1- (5-fluoro-2-nitro-fenil) -etanona se acopló con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin~6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar N- [ ( {2-acetil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H)+ =549, 551 (Cl) . EJEMPLO 89

[0178] A una solución de trifluoroetanol en 4 ml de TF seco se agrega ter-butóxido (378 mg, 3.37 mmoles) a 0 grados C. La mezcla resultante se agrega por gotas a la solución de 2 , 4-difluoro-l-nitro-benzeno (536 mg, 3.37 mmoles) en 5 mL de TF seco a 0 grados C. La mezcla se agita a 0 grados C por 30 minutos, después diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar 4-fluoro-l-nitro-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -benzeno.

[0179] 4-Fluoro-l-nitro-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -benzeno se acopló .con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) fenil] amino}carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+=605, 607 (Cl) . EJEMPLO 90

[0180] 2-Etoxi-4-fluoro-l-nitro-benzeno se obtiene como un producto secundario cuando se prepara el Ejemplo 89 utilizando 2 , 2 , 2-trifluoro-etanol como se describe en el Ejemplo 84.

[0181] 2-Etoxi-4-fluoro-1-nitro-benzeno se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . [0182] Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {2-etoxi-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil} amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 551, 553 (Cl) . EJEMPLO 91

[0183] 4-Fluoro-2- (2-metoxi-etoxi) -1-nitro-benzeno se obtiene a partir de 2~metoxi-etanol utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89.

[0184] 4-Fluoro-2- (2-metoxi-etoxi) -1-nitro-benzeno se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (2-metoxietoxi) fenil] amino} carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ?S-MS (M+H)+=581, 583 (Cl) . EJEMPLO 92

[0185] A una solución de 2-isopropil-fenilamina (262 mg, 1.94 mmoles) y acetato de sodio (159 mg, 1.94 mmoles) en 5 mL de ácido acético, se agrega monocloruro yoduro (409 mg, 2. 58 mmoles) a temperatura ambiente . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 minutos, después se diluye con etil acetato y lava con bicarbonato de sodio saturado. Las capas orgánicas se combinaron y' concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-25%) para dar 4-yodo-2-isopropil-fenilamina.

[0186] 4-Yodo-2-isopropil-fenilamina se acopla a ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método C (Ejemplo 48) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2-isopropil fenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) += 549, 551 (Cl) . EJEMPLO 93

[0187] [2- (5-Fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil] -dimetil-amina se obtiene a partir de 2-dimetilamino-etanol utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89.

[0188] [2- (5-Fluoro-2-nitro-fenoxi) -etil] -dimetil-amina se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [( {2- [2- (dimetilamino) etoxi] -4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2.(lH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) =594, 596 (Cl) . EJEMPLO 94

[0189] Ter-butil éster de ácido [2- (3-Ciclopropil-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico se obtiene a partir de ter-butil de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-3-vinil-fenil) -1-oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (intermediario en el Ejemplo 78) . [0190] A una solución de ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-3-vinil-fenil) -l-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (12 mg, 0.027 mmol) en 1 mL de éter y 1 mL de TF, se agrega una solución de diazometano (generada al agregar solución acuosa de hidróxido de potasio al 40% a 2-metil-3-nitro-nitrosoguanidina (40 mg, 0.27 mmol) en 2 mL de éter a 78 grados C) a 0 grados C, seguido por 10 mg de acetato de paladio (II) (10 mg, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se agita a O grados C por 1 hora, después se diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 25-50%) para dar ter-butil éster de ácido 2- (3-ciclopropil-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico.

[0191] Hidrogenación catalítica de ter-butil éster de ácido [2- (3-ciclopropil-4-nitro-fenil) -7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico, formación de la sulfonil urea seguida por desprotección de TFA, proporciona 5-cloro-N- [ ( {2-ciclopropil-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + =547, 549 (Cl) . EJEMPLO 95

[0192] La anilina sustituida se genera por el Método A (Ejemplo 46) utilizando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 575, 577 (Cl) . EJEMPLO 96

[0193] La anilina sustituida se genera por el Método C (Ejemplo 48) acoplando 4-bromo-2 , 6-dimetil-fenilamina con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-l,2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [( {4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2, 6-dimetilfenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + =535, 537 (Cl) . EJEMPLO 97

[0194] 4-Fluoro-1-nitro-2-trifluorometil-benzeno se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] -2- (trifluorometil) fenil] amino}carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + =575, 577 (Cl) . EJEMPLO 98

[0195] A una solución de ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico (1 g, 5.4 mmol en 5 mL de TF, se agrega (trimetilsilil) diazometano (2 M en éter, 11 ml, 22 mmoles) a 0 grados C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente bajo argón y agita por 30 minutos, después se diluye con etil acetato y lava con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para dar un residuo crudo, que se purifica por cromatografía en columna (sílice EtOAc/hexano 5-30%) para dar metil éster de ácido 5~fluoro-2-nitro-benzoico.

[0196] Metil éster de ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico se acopla con ter-butil éster de ácido ( (7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método A (Ejemplo 46) . [0197] Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar metil 2-[({[(5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -5- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] benzoato. ES-MS (M+H)+=565, 567 (Cl) . EJEMPLO 99

[0198] Este compuesto análogo se obtiene a partir de hidrólisis (como se describe en el Ejemplo 63) de metil 2- [({[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -5- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzoato obtenido en el Ejemplo 98. Ácido 2- [({[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -5- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] benzoico. ES-MS (M+H) =551,553 (Cl) . EJEMPLO 100

[0199] A una solución de 2-isopropil-6-metil-fenilamina (1 ml, 6.4 mmoles) en 6.5 mL de ácido acético, se agrega bromo (0.33 ml, 6.4 mmoles) por gotas durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón por 20 minutos. Se forma un precipitado y recolecta por filtración y lava con éter para dar 4-bromo-2-isopropil-6-metil-fenilamina pura.

[0200] 4-Bromo-2-isopropil-6-metil-fenilamina se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método C (Ejemplo 48) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2 -isopropil-6-metilfenil}amino) carboniltiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) "=563 , 565 (Cl) . EJEMPLO 101

[0201] Metil éster de ácido 3-metil-2-nitro-benzoico se obtiene a partir de ácido 3-metil-2 -nitro-benzoico utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 98, después se reduce a metil éster de ácido 2-amino-3-metil-benzoico por hidrogenación como se describe en el Método A (Ejemplo 46) . Metil éster de ácido 2-amino-5-bromo-3-metil-benzoico se obtiene, utilizando el procedimiento del Ejemplo 100.

[0202] Metil éster de ácido 2-amino-5-bromo-3-metil-benzoico se acopla con ter-butil éster de ácido (7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il) -metil-carbámico utilizando el Método C (Ejemplo 48) . Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar metil 2- [({[ (5-clorotien-2-il) sulfonil] amino}carbonil) amino] -5- [7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -3-metilbenzoato. ES-MS (M+H)+=579, 581 (Cl) . EJEMPLO 102

[0203] Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (3-metansulfonil-4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico se obtiene a partir de ter-butil éster de ácido 2- (3-bromo-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico del Ejemplo 68. [0204] A una solución de ter-butil éster de ácido [2- (3-bromo-4-nitro-fenil) -7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (10 mg, 0.02 mmoles) en DMSO 0.5 ml, metansulfinato de sodio (62 mg, 0.06 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se somete a irradiación de microondas (temperatura 12 grados C) por 45 segundos. Se forma un precipitado y recolecta por filtración para dar ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (3 -metansulfonil-4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico .

[0205] Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (3-metansulfonil-4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico se hidrogena para proporcionar una anilina. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar 5-cloro-N- ({ [4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] -2- (metilsulfonil) fenil] amino}carbonil) tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + =585, 587 (Cl) . EJEMPLO 103

[0206] La anilina sustituida se genera por el Método C (Ejemplo 48) utilizando 2-cloro-4-iodo-fenilamina. Formación de la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 10, seguido por desprotección de TFA, para dar-cloro-N- [( {2-cloro-4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil} amino) carbonilitiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) += 541, 543 (Cl) . EJEMPLO 104

[0207] Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-2- (4-nitro-fenil) -1-oxo-l, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -metil-carbámico (1.0 g, 24 mmoles, del Ejemplo 8) se disuelve en 12.5 mL de TFA y agita por 0.5 hora. El solvente se retira in vacuo y re-disuelve en diclorometano/heptano y concentra para dar 1.0 g (97%) de la sal TFA como un sólido amarillento. ES-MS (M+H) + =314.2. EJEMPLO 105

[0208] A una mezcla de 7-fluoro-6-metilamino-2-(4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona (100 mg, 0.27 mmol) (Ejemplo 104) en DMF (3 mL) se agrega N-clorosuccinimida (76 mg, 0.57 mmol) . Después de 18 horas se consumió todo el material de partida. Bicloruro de estaño deshidratado 244 mg (0.11 mmol) se agrega a la mezcla de reacción, y la reacción se calienta a 80 grados C por 2 horas. Al enfriar la mezcla de reacción se trata con 1 mL de carbonato de sodio al 10% y extrae 3 veces con 3 EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron in vacuo para dar una mezcla de 5-Cl y 4,5-dicloro anilina. Esta mezcla se acopló directamente con 76 mg (0.28 mmol) de etil éster de ácido (5-Cloro-tiofen-2-sulfonil) -carbámico (Ejemplo 12) en tolueno (0.54 mL) y sometió a reflujo por 4 horas. La mezcla resultante de monocloro y dicloro sulfonil urea se separó por RP-HPLC preparativa, para dar 9.4 mg (6% de rendimiento total) de 5-cloro-N- [ ({4- [5-cloro-7-fluoro-6-(metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 541. 3 (2C1) EJEMPLO 106

[0209] La diclorosulfonilurea se purifica de la reacción anterior en el Ejemplo 105 para dar 15 mg (10% de rendimiento total) de 5-cloro-N- [ ( {4- [4, 5-dicloro-7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -ilAfenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 576.2 (3C1) . EJEMPLO 107

[0210] 7-Fluoro-6-metilamino-2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona (800 mg, 1.9 mmoles, sal TFA del Ejemplo 104) se disolvió parcialmente en 18 mL de DMF que contiene 517 mg (2 equiv.) de K2C03. N-bromosuccinimida recristalizada (433 mg, 2. 4 mmoles) se agregó y la reacción se calienta a 70 grados C y agita por 18 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con 25 mL de agua y enfría a 0 grados C. El precipitado resultante se recolecta por filtración, lava con agua y seca in vacuo a 23 grados C para dar 600 mg (82%) de un sólido blancuzco. ES-MS (M+H)+ = 392.3 (Br) . EJEMPLO 108

[0211] 5-Bromo-7-fluoro-6-metilamino-2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-l-ona (400 mg, 1.0 mmol, Ejemplo 107) se combina con 920 mg (4.0 mmoles) de dicloruro de estaño deshidratado en 5 mL de DMF y calienta a 70 grados C por 2h. La reacción después se enfría a 40 grados C y 1 mL de carbonato de sodio al 10% se agrega lentamente junto con 2 g de celite. La mezcla de reacción después se extrae 3 veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio concentraron in vacuo para dar 338 mg (94%) de un sólido amarillento. ES-MS (M+H) += 361.2 (Br) . EJEMPLO 109

[0212] La sulfonil urea se prepara mediante el método descrito en el Ejemplo 13. N- [ ( {4- [5-bromo-7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+ = 585.5 (Cl, Br) . EJEMPLO 110

[0213] A una suspensión de 2- (4-amino-fenil) -5-bromo-7-fluoro-6-metilamino-2H-isoquinolin-l-ona del Ejemplo 108 (26 mg, 0.07 mmol) en DME (0.5 mL) se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (4 mg, 5mol%) . La suspensión se desgasifica y purga con Ar. K2C03 (10 mg, 0.07 mmol), agua (0.2 mL) y el complejo piridina de 2,4, 6-trivinilciclotriboroxano (9 mg, 0. 04 mmol) se agregan y la mezcla se calienta a 100 grados C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El producto se extrajo con EtOAc (20 mL) , lavó con salmuera (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para dar 26 mg del producto crudo que se emplea sin purificación adicional. ES-MS (M+H) + = 310.3. EJEMPLO 111

[0214] Acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 empleando el Ejemplo 110 como un socio de acoplamiento para dar 5-cloro-N- [ (4- [7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxo-5-vinilisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida. ES-MS (M+H) + =533.0 , 535.0 (Cl) . EJEMPLO 112

[0215] A una solución de 2- (4-amino-fenil) -7-fluoro-6-metilamino-5-vinil-2H-isoquinolin-1-ona del Ejemplo 110 (27 mg, 0.09 mmol) en etil acetato (1 L) y etanol (1 mL) bajo Ar, se agrega Pd/C al 10% (19 mg, 0.18 mmol Pd) . La mezcla se hidrogena bajo 1 atm de H2 por 2 hr, filtra a través de celite y concentra para dar 26 mg de producto crudo, que se utiliza sin purificación adicional. ES-MS (M+H) + = 312.3. EJEMPLO 113

[0216] El acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el ejemplo 13, empleando 2- (4-amino-fenil) -5-etil-7-fluoro-6-metilamino-2H-isoquinolin-l-ona del ejemplo previo como un socio de acoplamiento para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [5-etil-7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H)+= 535.0, 537.0 (Cl) . EJEMPLO 114

[0217] A una suspensión de 2- (4-amino-fenil) -5-bromo-7-fluoro-6-metilamino-2H-isoquinolin-l-ona del Ejemplo 108 (50 mg, 0.14 mmol) en tolueno (0.6 mL) se agrega tetrakis (trifenilfosfina) paladio (16 mg) . La suspensión se desgasifica y purga con Ar. K3P0 (103 mg, 0.49 mmol), agua (0.2 mL) y ácido ciclopropil borónico (15 mg, 0.18 mmol) se agregan entonces y la mezcla se calienta a 100 grados C. Después de reaccionar durante la noche, la mezcla se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se extrae con EtOAc (20 mL) , lava con salmuera (10 mL) , seca sobre sulfato de sodio y concentra in vacuo para dar 48 mg de producto crudo. El crudo se purifica sobre gel de sílice para dar 12 mg (25%) de producto puro. ES-MS (M+H) + = 324.1. EJEMPLO 115

[0218] El acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 utilizando para dar 5-cloro-N- [ ( {4- [5-ciclopropil-7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2 -sulfonamida ES-MS (M+H)+=547.1, 549.1 (Cl) . EJEMPLO 116

[0219] 2- (4-Amino-fenil) -5-bromo-7-fluoro-6-metilamino-2H-isoquinolin-l-ona de Ejemplo 108 (50 mg, 0.14 mmol) y tributiletoxivinil estaño (102 µL, 0.28 mmoles) se combinaron en tolueno (0.7 mL) y después la mezcla se desgasifico y purgó con Ar. Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (16 mg, 10 mol%) se agrega y la mezcla se calienta a 100 grados C. La mezcla se agita bajo Ar por 3 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente . Se agrega agua (30 mL) a la mezcla de reacción y el producto se extrae con EtOAc (30 mL) , lava con una solución de amoníaco/agua al 5% (30 mL) y salmuera (30 mL) , seca sobre sulfato de sodio y concentra in vacuo para dar 146 mg del compuesto etoxivinilo crudo. La mezcla cruda luego se disuelve en TF (10 mL) , trata con HCl 2N (3 mL) y agita a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla después se neutraliza con NaHC03 y extrae con EtOAc (30 mL) . La capa de EtOAc se lava con salmuera (25 mL) , seca sobre sulfato de sodio y concentra in vacuo para dar la cetona cruda, que se purifica sobre gel de sílice para dar el producto final ES-MS (M+H) + = 326.1. EJEMPLO 117

[0220] El acoplamiento para formar la sulfonil urea se logra utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar N- [ (4- [5-acetil-7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil }amino) carbonil] -5-cloro tiofen-2-sulfonamida. ES-MS(M+H)+ = 549.0, 551.0 (Cl) . EJEMPLO 118

[0221] Una porción de 110 mg (0.28 mmol) de 5-bromo-7-fluoro-6-metilamino-2- (4-nitro-fenil) -2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 107) y 55 mg (2.2 equiv.) de CuCN en 1.4mL de NMP se calienta a 200 grados C por 2h. Después de enfriar a 50 grados C, 10 mL de KCN ac . al 10% se agregan, y la mezcla se agita, filtra y lava con agua y seca para dar 123 mg (130%) de 7-fluoro-6-metilamino-2- (4-nitro-fenil) -l-oxo-l,2-dihidro-isoquinolina-5-carbonitrilo . Una porción de 50 mg (0.15 mmol) de este material 5-ciano se reduce con 36 mg de Níquel Raney (Aldrich) en agua/AcOH/piridina 1:1:2 que contiene 58 mg de hipofosfito de sodio. La reacción entonces se extrae 3 veces con etil acetato, seca sobre Na2S0 (anh.), y la concentración in vacuo produjo 10 mg (20%) de la anilina resultante. Este material después se acopló utilizando el método descrito en el Ejemplo 13 para dar 7.8 mg (46%) de 5-cloro-N- [ ({4- [5-ciano-7-fluoro-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (ÍH) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-sulfonamida. ES-MS (M+H) + = 532.1 (Cl) . EJEMPLO 119

[0222] Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-l-oxo-2- (2-trimetil-silanil-etoximetil) -1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (200mg, 0.5 mmol, Ejemplo 44) se disuelve en 1.5 mL de TF seco y seca adicionalmente por agitación por una hora en la presencia de tamices moleculares 3A. La mezcla de reacción se enfría a -78 grados C y 1.0 mL de t-BuLi (1.9M) se agrega por gotas. Después de 1 hora, 123 :L (4 equiv) de Mel se agrega y la mezcla de reacción se calienta lentamente a 23 grados C. Después de adición de 2 mL de NH4C1 sat . y extracción 3 veces con etil acetato, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, concentraron y purificaron en gel' de sílice eluyendo con un gradiente de etil acetato/hexano 5% a 20 % para dar 44 mg (20%) de ter-butil éster de ácido [7-f luoro-5-metil- l-oxo-2- (trimetilsilanil-etoximetil ) -1 , 2 -dihidro-isoquinolin- 6-il] -metil-carbámico . ES-MS (M+H) + = 437 .4 . EJEMPLO 120

[0223] Ter-butil éster de ácido [7-fluoro-5-metil-l-oxo-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1, 2-dihidro-isoquinolin-6-il] -carbámico (44 mg, 0.10 mmol, Ejemplo 119) se trató con TFA por Ih y concentró al vacío. El tratamiento de este material crudo con 25 mg (0.115 mmol) de p-yodoanilina, 4 mg de Cul, 3 mg de 8-hidroxiquinolina y 17 mg de K2C03 en 200 µL de DMSO a 120 grados C por 18 hrs, después de lo cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con etil acetato y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo para dar una resina cruda, que se somete a acoplamiento con 57 mg de etil éster de ácido (5-cloro-tiofen-2 -sulfonil) -carbámico como se describe en el Ejemplo 13, dio 10 mg de 5-cloro-N- [ ({4- [7-fluoro-5-metil-6- (metilamino) -1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il] fenil}amino) carbonil] tiofen-2-súlfonamida después de purificación RP-HPLC. ES-MS (M+H) += 521.1 (Cl) . EJEMPLO 121

[0224] Etapa 1 : Preparación de 7 -fluoro-6- (metilamino) -3 , 4 -dihidroisoquinolin-l (2H) -ona .

[0225] Una mezcla de ter-butil7-fluoro-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il (metil) carbamato (Ejemplo 45, 700 mg, 2.40 mmoles) y Pt02 (470 mg) en MeOH (30 mL) que contiene HCl concentrado (8 gotas) se hidrogena bajo 20.68 bar (300 psi) en un recipiente a alta presión, durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se trata con TFA (10 mL) y agita por 1 hora, después de lo cual, la solución de TFA se concentra al vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC para dar el compuesto intermediario anotado (142 mg) . ES-MS (M+H) += 195. [0226] Etapa 2: Preparación de 2- (4-aminofenil) -7-fluoro-6- (metilamino) -3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona.

[0227] Una mezcla de 7-f luoro- 6 - (metilamino) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (70 mg, 0 .36 mmol) , 4-yodoanilina (119 mg, 0 .543 mmol) , Cul (27 mg, 0 . 14 mmol) , 1,2-diaminociclohexano (44 :L, 0.36 mmol) y K3P04 (153 mg, 0.722 mmol) en dioxano (1.5 mL) se calienta a 110 grados C durante la noche, después se diluye con CH3CN (5 mL) y H20 (5 mL) y filtra. El filtrado se purifica por RP-HPLC para dar el compuesto intermedio anotado como un sólido (62 mg) . ES-MS (M+H) + = 286. [0228] Etapa 3: Preparación de 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (7-fluoro-6- (metil amino) -l-oxo-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) fenil) urea.

[0229] A una solución de 2- (4-aminofenil) -7-fluoro-6- (metilamino) -3 , 4-dihidroisoquinolin-l (2H) -ona (62 mg, 0.22 mmol) en HOAc (4 mL) a 100 grados C, etil 5-clorotiofen-2-ilsulfonilcarbamato (119 mg, 0.44 mmol) se agrega. Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC para dar el compuesto titular como un polvo (25 mg) . ES-MS (M+H) + = 509, 511 (patrón Cl) . EJEMPLO 122 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (5, 7-difluoro-6- (metilamino) -l-oxo-3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil) urea

[0230] A una solución de 1- (5-clorotiofen-2-ilsulfonil) -3- (4- (7-fluoro-6- (metilamino) -l-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2 (ÍH) -il) fenil) urea (17 mg, 0.033 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente, selectFluor (1- (clorometil) -4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano bis (tetrafluoroborato) , 32 mg, 0.090 mmol) se agregó. Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por RP-HPLC para dar el compuesto titular como un polvo (1 mg) . ESMS(M+H)+ = 527, 529 (patrón Cl) . EJEMPLO 123 Este ejemplo proporciona un ensayo para la inhibición de agregación de plaquetas mediada por ADP in vitro utilizando plasma rico en plaquetas (PRP) . [0231] El efecto de compuestos de la invención en agregación de plaquetas humanas inducida por ADP utilizando plasma rico en plaquetas (PRP) , se estima de preferencia en un ensayo de microtitulación de 96 pozos.

Sangre venosa humana se recolecta de voluntarios sanos, libres de drogas en citrato de sodio 0.38% (concentración final; e.g., 6 mL de 3.8% por 60 mL de sangre) . Plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara por centrifugación a 160 x g por 20 minutos a temperatura ambiente. PRP se recolecta, y la concentración de plaquetas se determina utilizando un contador Coulter o hemocitómetro (concentración de plaquetas deberá ser 2-4 x 108 plaquetas por mL) . [0232] La inhibición de agregación dependiente de ADP de preferencia se determina en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos utilizando un agitador de placa de microtitulación y lector de placas similar al procedimiento descrito por Frantantoni et al., Am. J. Clin . Patol . 94:613 (1990). Todas las etapas se realizan a temperatura ambiente. El volumen de reacción total de 0.2 mL/pozo incluye: PRP(~6 xlO7 total de plaquetas en la presencia de plasma) , diluciones en serie de compuestos de prueba (amortiguador para pozos de control) en DMSO al 0.6%. Después de aproximadamente 5 minutos de preincubación a temperatura ambiente, se agrega ADP a una concentración final de 2 :M que induce a agregación submáxima. Se agrega amortiguador en lugar de ADP a un conjunto de pozos de control (control ADP) . El OD de las muestras se determina entonces a 650 nm utilizando un lector de placas de microtiutlación (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) resultando en la lectura a 0 minutos . Las placas luego se agitan por 5 minutos en un agitador de placas de micro titulación y la lectura de 5 minutos se obtiene en el lector de placas. Se calcula la agregación para la disminución de OD a 650 nm a t = 5 minutos en comparación con t = 0 minutos y se expresa como % de la disminución en las muestras de control de ADP después de corregir por cambios en las muestras de control sin agregar. Inhibición de enlace de [3H] 2-MeS-ADP con plaquetas [0233] Habiendo determinado primero que los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP con el ensayo anterior, se utiliza un segundo ensayo para determinar si esta inhibición esta mediada por la interacción con receptores ADP de plaquetas. Utilizando el segundo ensayo, la potencia de inhibición de esos compuestos respecto a enlace de [3H] 2-MeS-ADP con plaquetas enteras, se determina. Experimentos de enlace de [3H] 2-MeS-ADP se realizan rutinariamente con plaquetas humanas obsoletas recolectadas por procedimientos estándar en bancos de sangre de hospital . Plaquetas obsoletas lavadas con apirasa se preparan como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no se indica de otra forma) : [0234] Suspensiones de plaquetas obsoletas se diluyen con un volumen de CGS y las plaquetas se precipitan por centrifugación a 1900 x g por 45 minutos. Los precipitados de plaquetas se resuspenden a 3-6x1O9 plaquetas/ml en CGS que contiene 1 U/ml de apirasa (grado V, Sigma, St . Louis, MO) e incuban 15 minutos a 37 grados C. Después de centrifugación a 730 x g por 20 minutos, los precipitados se resuspenden en amortiguador Hepes-Tyrode que contiene BSA al 0.1% (Sigma, St . Louis, MO) a una concentración de 6.66xl08 plaquetas/ml. Experimentos de enlace se realizan después de > 45 minutos de reposo de las plaquetas .

[0235] En forma alterna, se realizan experimentos de enlace con plaquetas humanas frescas preparadas como se describe en I. (Inhibición de agregación de plaquetas mediada por ADP in vitro) , excepto que las plaquetas se resuspenden en amortiguador Hepes-Tyrode que contiene BSA al 0.1% (Sigma, St . Louis, MO) a una concentración de 6.66x 108 plaquetas/ml. Resultados muy similares se obtienen con plaquetas frescas y obsoletas . [0236] Un ensayo de enlace receptor ADP de plaquetas utilizando el ligando agonista potente tritiado [3H]2-MeS-ADP (Jantzen, H. M. et al. (1999) Tromb.

Hemost . 81:111-117) se ha adaptado al formato de microtitulación de 96 pozos. En un volumen de ensayo de 0.2 ml de amortiguador Hepes-Tyrode con BSA al 0.1% y DMSO al 0.6%, lxlO8 plaquetas lavadas con apirasa se preincubaron en placas de microtitulación de fondo plano de 96 pozos, por 5 minutos, con diluciones en serie de los compuestos de prueba antes de adición de InM [3H] 2-MeS-ADP([3H] 2-metiltioadenosine-5 ' -difosfato, sal de amonio; actividad específica 48-49 Ci/mmol, que se obtiene por síntesis a la medida de Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, or NEN Life Science Products, Boston, MA) . Enlace total se determina ne la ausencia de los compuestos de prueba. Muestras para enlace no específico pueden contener 2-MeS~ADP no etiquetado 10-5 (RBI, Natick, MA) . Después de incubación por 15 minutos a temperatura ambiente, se separa radioligando no enlazado por filtración rápida y dos lavados con amortiguador de lavado de enlace, frío (4-8 grados C) (Hepes 10 mM, pH 7.4, NaCl 138 mM) utilizando un recolector de células de 96 pozos (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) y esteras de filtro de fibra de vidrio de 8x12 GF/C (PrintedFiltennat A, for 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaitersburg, MD) . La radioactividad ligada por plaquetas en las esteras de filtro se determina en un contador de destelleo (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaitersburg, MD) . Enlace específico se determina por sustracción de enlace no específico del enlace total, y enlace específico en la presencia de los compuestos de prueba se expresa como % del enlace específico en la ausencia de las diluciones de compuestos de prueba. EJEMPLO 124 Este ejemplo proporciona actividad para los compuestos selectos de la invención, evaluados como se describió anteriormente. En la siguiente tabla, la actividad en el ensayo PRP se proporciona como sigue: +++, IC5o < 10:M; ++, 10 :M <IC50 < 30:M; and +, IC50 > 30:M.

[0237] Deberá entenderse que las anteriores discusión, modalidades y ejemplos, simplemente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas . Será aparente para aquellos con destreza ordinaria en la especialidad que diversas especificaciones y equivalentes pueden realizarse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes, artículos de revistas y otros documentos discutidos o citados anteriormente, aquí se incorporan or referencia.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde la linea punteada representa un doble enlace opcional ; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de Cx,6 alguilo, C1-6 haloalguilo, C3-s cicloalguilo, C3_s cicloalquil-alguilo y bencilo; R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, C?_6 alquilo y
2. Ca_6 haloalquilo ; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, C?_6 alquilo , C2_6 alquenilo , C2_6 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 hidroxialquilo, ciano y-C (0) R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de
3. H, hidroxi , C?_6 alquilo, C?_6 alcoxi , amino, C?_6 alquilamino y di-C?-6 alquilamino ; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y C?-6 alquilo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno , C?_6 alquilo , C2_6 alquenilo , C2_6 alquinilo ,
4. C?-6 haloalquilo, C?_6 alcoxi , ciano y-C (0) R5a, en donde R5a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de CL_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino; y Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmentesubstituido con de 1-2 substituyentes R5, en donde cada Rs se elige independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, C?_e alquilo, C2_6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C?_6 alcoxi, C?_6 haloalquilo, C?_s haloalcoxi, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C3_5 cicloalquil-alcoxi, amino, C?_6 alquilamino, di-C?_g alquilamino, -C (O) R6 , -O (CH2)m0Rsb, - (CH2)m0R6b, -O (CH2)mN(R6b) 2 y_ (CH)N (R6b) 2, en donde el subíndice m es un entero desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, C?_6 alquilo, Ca_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino, y cada Rsb es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C?_ alquilo y Ca_4 alcanoilo, y opcionalmente, dos grupos R6b conectados a un nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero desde 0 a 2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero desde 0 a 2. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde el subíndice n es un entero desde 0 a 2.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es un entero desde 0 a 2; R1 es C?_4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, ó C3_5 cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3.5 cicloalquil-alquilo, C?.4 haloalquilo, ciano ó-C(0)R3a; R4 es H ó C1-4 alquil; R5 es halógeno, C?_4 alquilo, d._4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, -CN, -C=CH ó-CONH2; y Rs, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, Ca_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi, -O (CH2)mOR6b y-0(CH2), N(R6b)2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es C?_4 alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es halógeno ó C?_4 alquilo; y R6 cuando está presente es seleccionado de C?_4 alquilo, -0(CH2)mOR6b y-0(CH2)mN(R6b)2.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es metilo; R5 es cloro, y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6 cuando está presente se elige del grupo que consiste de CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2OCH3, -0CH2CH20C (O) CH3 y_0 (CH2) 2N (CH3) 2.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 0.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 1.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 2.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque n es 0 ó 1; R1 es C?_4 alquilo, C3-5 cicloalquilo, ó C3.5 cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_ alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_ haloalquilo, ciano ó-C(O) R3a; R4 es H ó C?_4 alquilo; R5 es halógeno, Ca_4 alquilo, C?_4 alcoxi, C?_4 haloalquilo, -CN, -C=CH ó-CONH2; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi,-0(CH2)mORsb y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_ alquilo y C?_4 alcanoilo.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es Cx_ alquilo; R4 es H ó CH3; Rs es halógeno ó C1-.4 alquilo; y Rs cuando está presente es seleccionado de C1-4 alquilo, -0(CH2)mOR6b y-0(CH2)mN(R6b)2.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es metilo; R3 es H, C1-4 alquilo, C2_4 alquenilo, C2.4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo ó C3_s cicloalquil-alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es cloro y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, -O (CH2)m0R6b ?"0 (CH2)mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada Rsb se elige independientemente del grupo que consiste de H, Ci_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque n es 0 ó 1; R1 es C?_4 alquilo, C3_5 cicloalquilo, ó C3.5 cicloalquil-alquilo,-R2 es H; R3 es H, C?_4 alquilo, C2_ alquenilo, C2_4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_4 haloalquilo, ciano ó-C(0)R3a; R4 es H ó C?_4 alquilo; R5 es halógeno, C?- alquilo, C?_4 alcoxi, C?- haloalquilo, -CN, -C=CH ó-C0NH2; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?-4 alquilo, C?_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi,-0(CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(Rsb) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, Cx_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es C?_ alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es halógeno ó C?_ alquilo; y Rs cuando está presente es seleccionado de C?_ alquilo, -0(CH2)mOR y-0(CH2)N(R6b)2.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 es metilo; R3 es H, C1-4 alquilo, C2_ alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-5 cicloalquilo ó C3-5 cicloalquil-alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es cloro y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6, cuando está presente se " elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, -0 (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada Reb se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de :
18. 18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula: o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde la línea punteada representa un doble enlace opcional; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C?_6 alquilo, C?_6 haloalquilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo y bencilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, C?_6 alquilo y C?_6 haloalquilo; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, C?-6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C_6 haloalquilo, C?_6 hidroxialquilo, ciano y-C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, C?_6 alquilo C?_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C?_6 alquilamino; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y C?-6 alquilo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, C?_6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C?-6 haloalquilo, C?_6 alcoxi, ciano y-C(0)R5a, en donde R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C?_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-C_6 alquilamino; y Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con de 1-2 substituyentes Rs, en donde cada R6 se elige independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, C?-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C?-6 alcoxi, C?_6 haloalquilo, C?_6 haloalcoxi, C3_5 cicloalquilo, C3.5 cicloalquil-alquilo, C3-5 cicloalquil-alcoxi, amino, C?_6 alquilamino, di-C?_6 alquilamino, -C (0) R6a, -O (CH2) m0R6b, - (CH2) m0R6b, -O (CH2) mN (R6b) 2 y- (CH2)mN(Reb) 2 en donde el subíndice m es un entero desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, Cx_g alquilo, ^ alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y di-Cx_6 alquilamino, y cada Reb es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?-4 alcanoilo, y opcionalmente, dos grupos R6b conectados a un nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
19. 19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula: en donde n es 0 ó 1; R1 es C?_4 alquilo, C3_5 cicloalquilo, ó C3_5 cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquínilo, C3.s cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_4 haloalquilo, ciano y-C(0)R3a; R4 es H ó C?_4 alquilo; R5 es halógeno, Cx_4 alquilo, Cx_4 alcoxi, C_4haloalquilo, -CN, -C=CH ó-C0NH2; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?-4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
20. 20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque R1 es metilo; R3 es H, C?_4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2.4 alquinilo, C3-S cicloalquilo ó C3.5 cícloalquil-alquilo; R4 es H ó CH3; R? es cloro y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, -O (CH2)mOR6b y-0(CH2)mN(Reb)2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?-4 alquilo y CL_4 alcanoilo.
21. 21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto se elige del grupo que consiste de:
22. 22. Un método para tratar trombosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo requiere, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde la línea punteada indica un doble enlace opcional; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C?_6 alquilo, C?_s haloalquilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo y bencilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, Cx_g alquilo y C?_6 haloalquilo; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, CX-e alquilo, C2-6 alquenilo, C2-g alquinilo, C3_5 cicloalquílo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 hidroxialquilo, ciano y-C(0)R3a, en donde R3a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, C?_6 alquilo, C?_s alcoxi, amino, C?-6 alquilamino y di-C?-6 alquilamino; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H y C;L_6 alquilo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, C?_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C?_6 haloalquilo, C?_6 alcoxi, ciano y-C(0)R?a, en donde R5a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de C?_6 alcoxi, amino, Cx- alquilamino y di-C?_6 alquilamino; y Ar es un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de benceno, piridina y pirimidina, cada uno de los cuales está opcionalmentesubstituido con de 1-2 susbtituyentes Rs, en donde cada R6 se elige independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, C?_6 alquilo, C-6 alquenilo, C_6 alquinilo, C?-6 alcoxi, C?-6 haloalquilo, C?_6 haloalcoxi, C3.5 cicloalquilo, C3-? cicloalquil-alquilo, C3_5 cicloalquil-alcoxi, amino, C?_6 alquilamino, di-C?_6 alquilamino, -C (O) R6 , -O (CH2) mOR6b, -O (CH2) mOR6b, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es un entero desde 1 a 3 , cada R6a es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, C?_6 alquilo, C?_6 alcoxi, amino, C?_6 alquilamino y dio-C?_6 alquilamino, y cada R6b es un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo, y opcionalmente, dos grupos R6b conectados a un nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de compuestos antiplaquetas, anticoagulantes, fibrinolíticos, compuestos anti-inflamatorios, agentes para reducir el colesterol, agentes para reducir la presión sanguínea y bloqueadores de serotonina.
24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un compuesto antiplaquetas seleccionado del grupo que consiste de antagonistas GPIIB-IIIa, aspirina, inhibidores de fosfodiesterasa III y antagonistas de receptor tromboxano A2.
25. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un anticoagulante seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de trombina, coumadina, heparina y Lovenox® .
26. 26. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un compuesto anti-inflamatorio seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios no-esteroidales, inhibidores de ciclooxigenasa-2 y agentes para artritis reumatoide.
27. 27. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
28. 28. Un método para evitar la ocurrencia de un evento isquémico secundario caracterizado porque comprende administrar a un paciente que ha sufrido un evento isquémico primario, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
29. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el evento isquémico primario y/o secundario se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, angina estable ó inestable, reoclusión aguda después de angioplastía coronaria transluminal percutánea, restenosis, ataque trombótico, ataque isquémico transitorio, déficit neruológico isquémico reversible y claudicación intermitente .
30. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde n es 0 ó 1; R1 es C?_4 alquilo, C3.5 cicloalquilo, ó C3-s cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?-4 alquilo, C2_ alquenilo, C2_4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, Cx_4 haloalquilo, ciano ó-C(0)R3a; R4 es H ó C?_4 alquilo; R5 es halógeno, C?_4 alquilo, C?_4 alcoxi, L-4 haloalquilo, -CN, -C= CH o-CO NH2; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, C?- alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi, -O (CH2)mOR6b y-0(CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, C?_ alquilo y C?_4 alcanoilo.
31. 31. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R1 es metilo; R3 es H, C?-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, C3-5 cicloalquilo ó C3_5 cicloalquil-alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es cloro y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y Rs, cuando está presente, se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, -O (CH2)m0R6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_ alcanoilo.
32. 32. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: 25 10
33. 33. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde n es 0 ó 1; R1 es C?_4 alquilo, C3_5 cicloalquilo, ó C3-5 cicloalquil-alquilo; R2 es H; R3 es H, C?_4 alquilo, C2- alquenilo, C2_4 alquinil.o, C3_5 cicloalquilo, C3_5 cicloalquil-alquilo, C?_4 haloalquilo, ciano ó-C(0)R3a; R4 es H ó C?.4 alquilo; R5 es halógeno, Ca-4 alquilo, C?_4 alcoxi., C?-4 haloalquilo, -CN, -C=CH ó-C0NH2; y R6 cuando está presente, se elige del grupo que consiste de C?_ alquilo, C?_4 alcoxi, C3_5 cicloalquil-alcoxi, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2)mN(R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y Cx_4 alcanoilo.
34. 34. Un método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R1 es metilo; R3 es H, C?-4 alquilo, C2_ alquenilo, C2-4 alquinilo, C3_5 cicloalquilo ó C3_5 cicloalquil-alquilo; R4 es H ó CH3; R5 es cloro y está enlazado en la posición 5 del anillo tienilo; y R6, cuando está presente se elige del grupo que consiste de C?_4 alquilo, -O (CH2)mOR6b y-0 (CH2) mN (R6b) 2 en donde el subíndice m es 1 ó 2 y cada R6b se elige independientemente del grupo que consiste de H, C?_4 alquilo y C?_4 alcanoilo.
35. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: