MXPA06002965A - Derivados de quinazolina como agentes antitumor. - Google Patents

Derivados de quinazolina como agentes antitumor.

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Abstract

Un derivado de quinazolina de la formula (I). en donde los substituyentes son como se definen en el texto para uso en la produccion de un efecto anti-proliferativo, cuyo efecto es producido solo o en partes al inhibir receptor de tirosina cinasa erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Description

DERIVADOS DE QU1N AZOL1NA COMO AGENTES ANTITUMOR La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad anti-tumor y por consiguiente son útiles en métodos para el tratamiento del cuerpo de seres humanos o de animales. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento para enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. A la fecha, los compuestos utilizados en dichos tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados en la rápida división de las células tales como células de tumor pueden ser benéficos. Los métodos alternativos para estos agentes anti-tumor citotóxicos se están desarrollando actualmente, por ejemplo inhibidores selectivos de trayectorias de señalización de célula. Estos tipos de inhibidores probablemente tienen el potencial de desplegar una selectividad mejorada de acción contra células de tumor y por lo tanto probablemente reducen la probabilidad de la terapia que posee efectos laterales indeseados. Las células eucarióticas continuamente responden a muchas señales extracelulares diversas que habilitan la comunicación entre las células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles incluyendo factores de crecimiento así como factores de paracrina y endocrina. Al enlazarse a receptores de transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular para las trayectorias de señalización intracelular, por consiguiente la transducción de señal a través de la membrana de plasma y permiten que la célula individual responda a estas señales extracelulares. Muchos de estos procedimientos de transducción de señal utilizan el procedimiento reversible de fosforilación de proteínas que están involucradas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de la fosforilación de las proteínas objetivo se regula a través de cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de alrededor de un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma mamífero. Ya que la fosforilación es un mecanismo regulador importante en el procedimiento de la transducción de señal, por consiguiente no es sorprendente que las aberraciones de estas trayectorias intracelulares den como resultado un crecimiento de célula anormal y la diferenciación y así promover la transformación celular (revisado por Cohén y otros, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que un número de estas cinasas de tirosina están mutadas para constitutivamente activar formas y/o cuando la sobre expresión da como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y sobre expresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisada en olibaba y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Ya que las cinasas de tirosina juegan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una gran variedad de tejidos, muchos enfoques se han centrado en estas enzimas en el desarrollo de terapias anticáncer novedosas. Esta familiar enzimas está dividida en dos grupos, cinasas de tirosina de receptor y no de receptor, por ejemplo receptores EGF y la familia SRC respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios incluyendo el Proyecto del Genoma Humano, alrededor de 90 cinasas de tirosina se han identificado en el genoma humano, de estas, 58 son del tipo de receptor y 32 son del tipo no de receptor. Esto se puede separar en compartimentos en 20 sub-familias de cinasa de tirosina del receptor y 10 de cinasa de tirosina no receptor (Robinson y otros, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). La cinasas de tirosina del receptor son de importancia particular en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que se extienden a través de la membrana del plasma de la célula poseen un dominio de enlace extracelular para sus ligandos específicos (tal como el Factor de Crecimiento Epiderman (EGF) para el Receptor). El enlace del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de la cinasa del receptor está codificada a través de una porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila los aminoácidos de tirosina clave en proteínas objetivo, dando como resultado la transducción de las señales proliferativas a través de la membrana del plasma de la célula. Se sabe que la familia erbB de cinasas de tirosina del receptor, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, frecuentemente están involucradas en la conducción de la proliferación y la supervivencia de las células de tumor (revisada en Olayioye y otros., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo a través del cual esto se puede lograr esa través de la sobre expresión del receptor al nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de gen. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes + + + tal como cáncer de pecho (revisado en Klapper y otros., Adv. Cáncer Res., 2000, 77, 25) y revisado en (Sainsbury y otros., Brit. J. Cáncer, 1988, 58, 458; Guerin y otros., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon y otros., Science, 1989, 244, 707; Klün y otros., Breast Cáncer Res. Treat. 1994, 29, 73 y revisado en Salomón y otros, Crit. Rev. Oncol. Hemato. 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de célula no pequeña (NSCLs) incluyendo adenocarcinomas (Cerny y otros., Brit. J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi y otros. , Int. J. Cáncer, 1990, 45, 269; Rusch y otros., Cáncer Research, 1993, 53, 2379; Brabender y otros, Clin. Cáncer Res., 2001, 7 1850) así como otros cánceres de pecho (Hendler y otros., Cáncer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki y otros., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal y otros., Lancet, 1985,366; Chow y otros., Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau y otros., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer de esófago (Mukaida y otros., Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen y otros., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic y otros., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross y otros., Cáncer Invest., 2001, 554), cáncer de próstata (Visakorpi y otros., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar y otros., 2000, 32, 73; Scher y otros., J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka y otros., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero y otros., Cáncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer ovárico (Hellstrom y otros., Cáncer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga y otros., Head Neck, 2000, 22, 599) o cáncer pancrático (Ovotny y otros., Neoplasma, 2001, 48, 188). Mientras se prueban más tejidos de tumor humanos para la expresión de la familia erbB del receptor de cinasas de tirosina, se espera que su amplio predominio e importancia además se mejore en el futuro. Como consecuencia de la falta de regulación de uno o más de estos receptores (en particular erbB2), se cree ampliamente que muchos tumores serán clínicamente más agresivos y así correlacionarlos con una prognosis más pobre para el paciente (Brabender y otros, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850; Ross y otros, Cáncer Investigation, 2001, 19, 554, Yu y otros., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, un caudal de información clínica sugiere que la familia erbB de cinasas de tirosina del receptor está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas de célula de tumor sobre expresan uno o más de los receptores erbB y que EGFR o erbB2 cuando se transfectan en células no de tumor tiene la habilidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico además ha sido verificado según ratones transgénicos que sobre expresan erbB2 espontáneamente desarrollan tumores en la glándula mamaria. Además de esto, un número de estudios pre-clínicos han demostrado que los efectos anti-proliferativos se pueden inducir destruyendo una o más de las actividades erbB a través de inhibidores de molécula pequeña, anticuerpos negativos o inhibidores dominantes (revisado en endelsohn y otros., Oncogene, 2000, 9 6550). De esta forma se ha reconocido que ios inhibidores de estas cinasas de tirosina del receptor deberán ser valiosos como un inhibidor selectivo de la proliferación de células de cáncer de mamíferos (Yaish y otros. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi y otros, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn y otros, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos pre-clínicos, los hallazgos que utilizan anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han probado que son benéficos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn y otros, 2000, Oncogene, 19,6550-6565). La amplificación y/o actividad de los miembros de cinasas de tirosina del receptor de tipo ErbB se han detectado y por lo tanto ha estado implicadas para jugar un papel en un número de trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Eider y otros., Science, 1989, 243, 811), hiperplacia prostética benigna (BPH) (Kumar y otros., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer y otros., Kidney Int., 2000, 58, 549). Por consiguiente se espera que los inhibidores de cinasas de tirosina del receptor de tipo erbB sean útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de excesiva proliferación celular. Las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960, WO 96/30347, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/03069, WO 97/13771, WO 97/30034, WO 97/30035, WO 97/38983, WO 98/02437, WO 98/02434, WO 98/02438, WO 98/13354, WO 99/35132, WO 99/35146, WO01/21596, WO 01/55141 y WO 02/18372 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un substituyente anilino en la posición 4, poseen actividad inhibidores de cinasa de tirosina del receptor. Las Solicitudes de Patente Internacional WO 01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un 5-substituyente son inhibidores de la familia Src de cinasas de tirosina no de receptor, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn.
Las solicitudes de Patente Internacional WO 03/040108 y WO 03/040109 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un 5-substituyente son inhibidores de la familia erbB de inhibidores de cinasa de tirosina, particularmente cinasas de tirosina del receptor EGFR y erb-B2. Se ha encontrado que sorprendentemente ciertos derivados de quinazolina substituidos en la posición 5 con un substituyente conteniendo ciertos grupos alcanoilo substituidos poseen una actividad anti-tumor potente. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente como ventaja de un efecto de un solo procedimiento biológico, se cree que los compuestos proveen un efecto anti-tumor a través de la inhibición de una o más cinasas de tirosina del receptor de la familia erbB que están involucradas en los pasos de la transducción de señal que conduce a la proliferación de las células de tumor. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proveen un efecto anti-tumor a través de la inhibición de cinasas de tirosina del receptor EGFR y/o erbB2. Generalmente los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia de cinasa de tirosina del receptor erbB, por ejemplo a través de la inhibición de cinasas de tirosina del receptor EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, mientras poseen menos potente actividad inhibidora contra otras cinasas. Además, generalmente los compuestos de la presente invención poseen substancialmente mejor potencia contra erbB2 que sobre aquella cinasa de tirosina EGFR, de esta forma proveyendo potencialmente un tratamiento efectivo para tumores conducidos por erbB2. Por consiguiente, puede ser posible administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir cinasa de tirosina erbB2 mientras no tiene un efecto significativo sobre las cinasas de tirosina EGFR (u otras). La inhibición selectiva provista a través de los compuestos de acuerdo con la presente invención puede proveer tratamientos para condiciones mediadas por cinasa de tirosina erbB2, mientras reduce los efectos laterales indeseados que pueden estar asociados con la inhibición de otras cinasas de tirosina. Generalmente los compuestos de acuerdo con la invención exhiben propiedades DMPK favorables, por ejemplo alta biodisponibilidad y/o altos niveles libres de plasma. De acuerdo con un primer aspecto de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I: en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-ox¡ de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, S02N(R3) y N(R3)S02, en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojsulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y .-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilam'mo de 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; a es 0, 1 , 2 o 3 o 4; cada R2, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, S02, N(R4), CO y N(R4)C(R4)2 en donde cada R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q2 es arilo o heteroarilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - [ a l q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, N_-d i-[a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, ,-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, _-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoil~alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilalq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _, _-d¡~ alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de -X2-Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y d i - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono]amino; X1 es un enlace directo o C(R7)2, en donde cada R7, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el anillo Q es un grupo heterocícl ico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros conteniendo 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos adicionales seleccionados de O, S y N, y dicho anillo está enlazado al grupo X1 a través de un anillo de carbono; X3 es un grupo de la fórmula: -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q- en donde m es 0 o 1, p es 0, 1, 2, 3 o 4 y q es 0, 1, 2, 3 o 4, cada uno de R8, R9, R10 y R 1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q3 se selecciona de cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquenileno de 3 a 7 átomos de carbono; Z se selecciona de hídroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aiquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcansulf onilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, N (R12), S02 y S02N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 sea un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente Z estén opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13), CO, -C = C- y -C=C- en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 en cualquier grupo Z, X1 o X3, diferente de un grupo CH2 en un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulf onilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N., N_- d i - [ a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, realquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,, ,-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y I -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q o en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes , los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquüamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojamino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R 5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es haló.geno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y .,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye ambos grupos de cadena recta y de cadena ramificada tales como propilo, ¡sopropilo y ter-butilo, y grupos de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "¡sopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino incluye dimetilamino, dietilamino, N.-ciclobutil-N.-metilamino y N-ciclohexil- _-etilamino. Se entenderá que, a tal grado según ciertos compuestos de la Fórmula l definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas activas o racémicas que poseen la actividad anteriormente mencionada. Además de entenderá que en los nombres de los compuestos quirales (R, S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica mientras (R) y (S) denotan los enantiómeros. En la ausencia de (R, S), (R) o (S) en el nombre se entenderá que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en donde una mezcla escalémica contiene enantiómeros R y S en cualquier proporción relativa y una mezcla racémica contiene enantiómeros R y S en la proporción de 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo a través de técnicas estándar bien conocidas en la técnica, por ejemplo a través de la síntesis de materiales de partida ópticamente activos o a través de la resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar utilizando las técnicas de laboratorio estándares referidos más adelante. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen aquellos establecidos a continuación. Un valor adecuado puede ser cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q2) cuando es un arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q4) cuando éste es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o para el grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono dentro de un grupo 'Q' o un grupo R1 es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo y un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q1) cuando éste es cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono o para el grupo de cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. También se entenderá que ia referencia a cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono utilizado aquí para Q3 se refiere a un grupo enlazador de cicloalcano de 3 a 7 átomos de carbono divalente, cuyo grupo puede estar enlazado a través de átomos de carbono diferentes en el anillo de cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono, o que puede estar enlazado a través de un átomo de carbono individual en el anillo de cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono. Por consiguiente, la referencia a, por ejemplo, un grupo "ciclopropileno" incluye cicloprop-1 ,2-ileno y un grupo ciclopropilídeno de la fórmula: en donde * representa los enlaces del grupo ciclopropilídeno divalente. Sin embargo las referencias un grupo cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono individual tal como ciclopropilídeno son específicas para ese grupo solamente. Una convención similar se adopta para los grupos cicloalquenileno de 3 a 7 átomos de carbono representado por Q3. Las referencias a grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-oxi incluyen, por ejemplo, ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi, ciclohexM-oxi, cicloheptil-oxi o bicic!o[2.2.1]heptil~ oxi. Las referencias a grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, ciclopropil- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciclobutil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopentil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloheptil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o bic¡clo[2.2.1] heptil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, metoxí, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi. Los valores particulares para los grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, ciclopropilmetoxi y ciclopropiletoxi. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q2) cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros con hasta 5 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazoiilo, isoxazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazoliio, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazenilo, ,3-benzodioxolilo, benzof uranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazoiilo, indazolilo, benzofurazanil, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo. Un valor particular para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q2) cuando es un heteroariio o para el grupo heteroariio dentro del grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros con hasta cuatro (por ejemplo 1, 2 o 3) átomos heterogéneos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 ,3,5-triazenilo. Un valor adicional particular para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q2) cuando es un heteroariio o para el grupo heteroariio dentro del grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático conteniendo nitrógeno y, opcionalmente, uno o dos (por ejemplo uno) átomos heterogéneos de anillo adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1 ,3,5-triazenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q1 o Q4) cuando es un heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturados o parcialmente saturados (es decir, sistemas de anillo que retienen, algo, pero no todo el grado de saturación) no aromáticos (es decir, sistemas de anillo con el grado máximo de saturación) con hasta 5 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales, a menos que se especifique otra cosa, pueden ser carbono o nitrógeno enlazado, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3-dioxolanilo , tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1 , 1 -d ioxotetra hidro- 1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, particularlmente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiamorfolinilo 1 , 1 -dioxotetrahidro-4H-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más particularmente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetra idrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo o piperazin-1 -ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo se puede oxidar para dar el óxido N o S correspondiente, por ejemplo 1 , 1 -dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1 ,1-dioxotetrahidrotiopiranilo o 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para dicho grupo que lleva 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidiniIo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2, 6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (por ejemplo Q ) cuando es un grupo heterociclilo conteniendo nitrógeno es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que por lo menos un átomo heterogéneo sea nitrógeno, el cual, a menos que se especifique otra cosa, puede ser carbono o nitrógeno enlazado. Los valores adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos grupos heterocíclicos mencionados anteriormente que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolino), tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1 ,1-dioxotetrahidro- ,4-tiazinilo, piperidinilo (incluyendo piperidino), homopipendinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidínilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo. Los valores particulares para Q1 son un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros enlazado a carbono conteniendo 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo grupo heterocíclico puede estar completamente saturado o parcialmente saturado. Más particularmente Q es un grupo heterocíclico o monocíclico de 5 o 6 miembros enlazado a carbono conteniendo un átomo heterogéneo de nitrógeno y 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo grupo heterocíclico puede estar parcialmente saturado o preferiblemente completamente saturado.
Aún más particularmente Q1 es un grupo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros completamente saturado monocíclico enlazado a carbono conteniendo un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los valores adecuados para dichos grupos representados por Q1 incluyen los grupos heterociclilo apropiados listados anteriormente, más particularmente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (todos los cuales están enlazados a X1 a través de un carbono de anillo), más particularmente, pirrolidin-2-ilo, pirrolid in-3-?'?, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo o morfolin-3-ilo, y aún más particularmente pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-2-???, piperazin-3-ilo, morfolin-2-ilo o morfolin-3-ilo. Para evitar cualquier duda el átomo de nitrógeno en Q1 al cual está unido el grupo ZX3C(0) no está cuaternizado; principalmente el grupo ZX3C(0) está enlazado al átomo de nitrógeno en Q1 a través de la substitución de un grupo NH en el anillo heterociclilo, por ejemplo cuando Q1 es pirrolidin-2-il el grupo ZX3C(0) es enlazado al anillo pirrolidin-2-il en la posición 1. Un valor adecuado para el grupo 'Q' cuando es un heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es, por ejemplo, heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo y 3-heterociclilpropilo. La invención comprende los valores adecuados correspondientes para los grupos 'Q' cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heterociclil- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, está presente un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a R13), Y, o para varios grupos dentro de un grupo Q1, Q2, X3 o Z incluyen: para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo; para alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono: vinilo, ¡sopropenilo, aíiío y but-2-enilo; para alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono: etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono: viniloxi y aliloxi; para alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono: etiniloxi y 2-propiniloxi; para alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono: metiltio, etiltio y propiitio; para alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfinilo y etilsulfinilo; para aiquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino: dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alq uilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilocarbamoilo; para N,N-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo: ?,?-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietíicarbamoilo; para alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono : acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo; para alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono: acetoxi y pro ioniloxi; para alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono: acetamido y propionamido; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono: N-metilacetamido y N-metilpropionamido; para N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilsulfamoilo y N-etilsulfamoilo; para N , -d i-[a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo: N,N-dimetilsulfamo¡lo; para alcansulf onilamino de 1 a 6 átomos de carbono: metansulfonilamino y etansulfonilamino; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulf onWamino de 1 a 6 átomos de carbono: N-met¡lmetansulfonilamino y N-metiletansulfonilamino; para alq uenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono: acrilamido, metacrilamido y crotonamido; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamina de 3 a 6 átomos de carbono: N-metilacrilamido y N-metilcrotonamido; para alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono: propiolamido; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono: N-metilpropiolamido; para amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-et¡laminoetilo y 3-metilaminopropilo; para di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; para halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: clorometilo, 2-cloroetilo, 1-cIoroetilo y 3-cloropropilo; para hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metoximetilo, etoximetilo, -metoxíetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; para ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: cianometilo, 2-cianoetilo, 1-c¡anoetilo y 3-cianopropilo; para alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metiltiometilo, etiltiometilo, 2-metilt¡oet¡lo, 1-metiltioetilo y 3-metiltiopropilo; para alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, 2-metilsulfiniletilo, 1 -metilsulfiniletilo 3 3-metilsulfinilpropilo; para alquilsulfon'ilo de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, 2-metilsulfonlletilo, 1 -metiisulfoniletilo y 3-metilsulfoniipropilo; para alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetamidometilo, propionamidometilo y 2-acetamidoetilo; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilacetamidometilo, 2-(N-met¡lacetamido)etilo y 2-(N-metiipropionamido)etilo; para alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, ter-butoxicarbonilaminometilo y 2-metoxicarbonilaminoetilo; para alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetoximetilo, 2-acetoxietilo y 2-propioniloxietilo; para carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: carbamoilometilo, 1 -carbamoiloetilo, 2-carbamo¡loetilo y 3-carbamoilopropilo; para alcano'ilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: acetilmetilo y 2-acetiletilo; para N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo, N-propilocarbamoilmetilo, -(N-metilcarbamoil) etilo, 1- (N.-etilcarbamoil)etilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, 2-(N-etilcarbamoil)et¡lo y 3-(N-metilcarbamoil)propilo; para N,N-di[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: ,?-dimetilcarbamoilmetiio, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-d¡metilcarbamoil)etilo, y 3-(N,N-dime ti Icarbamoil) propilo; para sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono: sulfamoilmetilo, 1 -sulfamoiletilo, 2-sulfamoiletilo y 3-sulfamoilpropilo; para N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono: N-metilsulfamoilmetilo, N-etilsulfamoilmetilo, N-propilosulfamoilmetilo, l-(N-metilsulfamoil) etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo y 3-(N-metilsulfamoil)propilo; para N,N di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono: ?,?-dimetilsulfamoilmetilo, N,N- dietilsulfamoilmetilo, N-metilo, N-etilsulfamoilmetilo, 1-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 1 -(N,N-dietilsulfamoil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N,N-dietilsulfamoil)etilo y 3-(,N-dimetilsulfamoil)propilo; para carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: carboximetilo, 2-carboxietilo, -carboxietilo y 3-carboxipropilo; y para alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono: metoxicarbo'nilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo y 2-metoxicarboniletilo. Cuando, como se definió anteriormente, en el grupo de la fórmula -X2-Q2, X2 es, por ejemplo, un grupo enlazador OC(R4)2, es el átomo de oxígeno, no el átomo de carbono, del grupo enlazador OC(R4)2 que está enlazado al anillo fenilo en la Fórmula I y el átomo de carbono está enlazado al grupo Q2. Similarmente cuando X2 es un grupo enlazador N(R )C(R4)2 el átomo de nitrógeno del grupo N(R )C (R4)2 está enlazado al anillo de fenilo en la Fórmula I y el átomo de nitrógeno está enlazado al grupo Q2. Una convención similar se aplica a otros grupos enlazadores utilizados aquí, por ejemplo cuando Z es un grupo de la fórmula Q -X5-, y X5 es SO0N(R10), el grupo S02 está enlazado a Q4 y el átomo de nitrógeno está enlazado a X3 en la Fórmula I. Similarmente, cuando X3 es Q3-(CR8R9)m, Q3 está enlazado al grupo Z en la Fórmula l y el grupo (CR8R9)m está enlazado al grupo carbonilo en la Fórmula I. Se entenderá que las referencias aquí a átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un grupo puede estar opcionalmente separado por la inserción en la cadena de un grupo tal como O o C =C que se refiere a la inserción del grupo especificado entre dos átomos de carbono en una cadena de alquileno. Por ejemplo, cuando Z es una inserción del grupo 2-pirrolidin-1 -iletoxi de un grupo C =C en la cadena de etileno da origen a un grupo 4-pirrolidin-1 -ilbut-2-iniloxi. Cuando se hace referencia aquí a un grupo CH2 o CH3 opcionalmente llevando en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, existen 1 o 2 substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono adecuados presentes en cada uno de dichos grupos CH2 y hay 1, 2 o 3 de dichos substituyentes adecuados presentes en cada uno de dichos grupos CH3. Cuando se hace referencia aquí a cualquier grupo CH2 o CH3 opcionalmente llevando en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente como se define aquí, los substituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilo substituidos con hidroxi-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tales como 2~hidroxi-3~ piperidinpropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinpropox¡, grupos heterociclilo substituido con hidroxi- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tales como 2-hidroxi-3-piperidinpropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinpropilamino, y grupos alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con hidroxi tales como hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo y 2-hidroxibutirilo. Se entenderá que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas soivatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas dichas formas solvatadas que exhiben un efecto inhibidor en una cinasa de tirosina del receptor erbB. También se entenderá que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas dichas formas que exhiben un efecto inhibidor en una cinasa de tirosina del receptor erbB. También se deberá entender que la invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula II que exhiben un efecto inhibidor en una cinasa de tirosina del receptor erbB. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula 1 es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o de metal alcalino térreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina. Los compuestos novedosos particulares novedosos de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables, en donde, a menos que se manifieste otra cosa, cada uno de R1, R2, Q , Q2, X1, X2, X3, Y, a y Z tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (xxxxxxxx) siguientes:- (a) R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o a substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N., _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y _,N.-d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (b) R se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-oxi y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y d¡-[alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono arrimo; (c) R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-oxi y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o cloro, o un substituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbonojamino; (d) R1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciclobutil-alcoxi de 1 a 4 átomos, de carbono, ciclopentil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y ciclohexil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o cloro, o un substituyente seleccionado de hidroxi, metoxi y etoxi; (e) R1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilmetoxi y 2-ciclopropiletoxi, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o cloro, o un substituyente seleccionado de hídroxi, metoxi y etoxi; (f) R1 se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ciclopropiletoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi , 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi; (g) R se selecciona de hidrógeno y aicoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (h) R1 es hidrógeno; (i) R1 es metoxi; (j) Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; (k) Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; (I) Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; (m) Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; (n) Y se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (o) Y se selecciona de hidrógeno y halógeno; (p) Y se selecciona de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (q) Y es halógeno; (r) Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; (s) Y se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi y etinilo; (t) Y se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y metilo; (u) Y se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro y bromo; (v) Y se selecciona de hidrógeno, cloro y metilo; (w) Y se selecciona de hidrógeno y cloro; (x) Y se selecciona de cloro y metilo; (y) Y es hidrógeno; (z) Y es cloro; (aa) Y es metilo; (bb) a es 0, 1 o 2 y cada R2, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno; (ce) a es 0 o 1 y R2 se selecciona de fluoro y cloro; (dd) a es 0; (ee) a es 0 e Y se selecciona de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (ff) a es 0 e Y es halógeno, particularmente cloro; (gg) a es 0 e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metilo; (hh) X2 se selecciona de O, S y OC (R )2 en donde cada R4 es, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (ii) X2 se selecciona de O, S y OCH2; (jj) X2 es O; (kk) X2 es S; (II) X2 es OCH2; (mm) X2 se selecciona de O, S y OCH2 e Y se selecciona de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (nn) X2 se selecciona de O y OCH2 e Y se selecciona de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (oo) X2 se selecciona de O y OCH2 e Y es halógeno, particularmente cloro; (pp) X2 se selecciona de O y OCH2 e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metilo; (qq) X2 es OCH2 e Y es halógeno, particularmente cloro; (rr) X2 es OCH2 e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metilo; (ss) X2 es O e Y es halógeno, particularmente cloro; (tt) X2 es O e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metilo; (uu) X2 es OCH2 X es cloro y a es 0; (vv) X2 es OCH2, Y es metilo y a es 0; (ww) X2 es O, Y es cloro y a es 0; (xx) X2 es O, Y es metilo y a es 0; (yy) Q2 se selecciona de fenilo y un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, cuyo anillo contiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarboniio de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, .,N.-di~[ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiioxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N.-a!quilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, JsL, N_- d i - [ a l q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojamino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-aicanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,JN-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfamoilalquüo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N-di-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de Q2 opcionalmente lleva en cada uno de cada CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y d i - [ a l q u i l o de 1 a 4 átomos de carbono]amino; (zz) Q2 es fenilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales puede ser iguales o diferentes, como se definió aquí anteriormente (yy); (aaa) Q2 es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, cuyo anillo contiene 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (bbb) Q2 se selecciona de fenilo, plridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo, 1 H-imidazolilo, 1 H-pirazolilo, 1 ,3-oxazolilo e isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (ccc) Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo e isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (ddd) Q2 se selecciona de piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo e isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (eee) Q2 se selecciona de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-piraziniio, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3- tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazo l-5-i lo , 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (fff) Q2 se selecciona de fenilo, 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol- 4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (ggg) Q2 se selecciona de 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (hhh) Q2 se selecciona de 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-2-ilo , 1 ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazoiilo (particularmente 3-piridilo, ,3-tiazol-4-¡lo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (iii) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazini lo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (yy); (jjj) Q2 es pirazinilo (particularmente 2-pirazinilo), que opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definió anteriormente en (yy); (kkk) Q2 es isoxazolilo (particularmente isoxazol-3-¡lo), que opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definió anteriormente en (yy); (III) Q2 es piridilo (particularmente 2-piridilo o 3 - p i r i d i I o , más particularmente 2-piridilo), que opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definió anteriormente en (yy); (mmm) Q2 es ,3-tiazolilo (particularmente ,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1 ,3-tiazolilo-5-ilo), que opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definió anteriormente en (yy); (nnn) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-t¡azol-2-ilo, ,3-tiazol-4-iIo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, y ¡soxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alq uiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, .-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N_, .- d i - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, _~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, N.-di-[a Iq ui lo de 1 a 4 átomos de carbono]amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (ooo) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3- tiazol-4-?'??, 1 , 3-t i azo I-5- i l o , y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (nnn); (PPP) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridllo, 3-piridilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (nnn); (qqq) Q2 se selecciona de 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazoIilo (particularmente 3-piridilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (nnn); (rrr)-Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazoI-2-ilo, 1 ,3-ti azo l-4-i I o , 1 ,3-tiazol-5-ilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 2- propinilo, metiltio, metí Isulf i n i I o , metilsulfonilo, acetilo, propionilo, metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-metilo-N- etilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, N- metilcarbamoilo, ?,?-dimetilcarbamoilo, acetoxi, acetamido, fluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, carboximetilo, 2-carboxlmetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, N ,N-dimetilaminometilo, NN-dietilamlnometllo, N-metil-N-etilaminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)eti!o, 2-(et ¡lamino) etilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 2- (N-metil-N-etilamino)etilo, carbamoilmetilo, N- metilcarbamoilmetilo y N,N-dimetilcarbamoilmetilo; (sss) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, y ¡soxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (rrr); (ttt) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo y isoxazol- 3- ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (rrr); (uuu) Q2 se selecciona de 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-iio, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazolilo (particularmente 3-piridilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (rrr); (vvv) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1,2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se definió anteriormente en (rrr); (www) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,3- tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1,2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (xxx) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo, y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (www); (yyy) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (www); (zzz) Q2 se selecciona de 2- o 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-???, 1 , 3 -t i azo I -4- i l o y 3-ísoxazolilo (particularmente 3-piridilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, como se describió aquí anteriormente en (www); (aaaa) Q2 es fenilo que opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2, o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo y metoxi; (bbbb) Q2 es fenilo que lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno (particularmente fluoro y cloro, más particularmente fluoro); (cccc) Q2 se selecciona de 2-fluorofenilo y 3-fluorofenilo; (dddd) Q2 es 3-fluorofenilo; (eeee) Q2 es 2-fluorofenilo; (ffff) Q2 se selecciona de 2-piridilo y 3 - i r i d i 1 o , y en donde Q2 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes seleccionado de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (9999) Q2 se selecciona de 2-piridilo y 3-piridilo, y en donde Q2 lleva 1 o 2 substituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (hhhh) Q2 es 2-piridilo que opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes seleccionado de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); (iiü) Q2 es 3 - p i r i d i I o que opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes seleccionado de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); (jjjj) Q2 se selecciona de 2 - p i r i d i I o , 3-piridilo, 6-met¡lpirid-2-ilo y 6-metilpirid-3ilo; (kkkk) Q2 es 2-piridilo; (lili) Q2 es 3-piridilo; (mmmm) Q2 es 6 - m e t i l p i r i d - 2 - i I o ; (nnnn) Q2 es 6-metilpirid-3-ilo; (oooo) Q2 es 2-pirazinilo que opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (pppp) Q2 es 2-pirazinilo; (qqqq) Q2 es 3-isoxazolilo que opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (rrrr) Q2 es 3-isoxazolilo que lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (ssss) Q2 es 3-isoxazolilo que opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (tttt) Q2 se selecciona de 3-isoxazolilo y 5-metil-3-isoxazolilo; (uuuu) Q2 es 3-isoxazolilo; (vvvv) Q2 es 5-metil-3-isoxazolilo; (wwww) Q2 se selecciona de 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-¡ lo y 1 ,3-t¡azol-5-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (xxxx) Q2 se selecciona de 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 1 ,3-tiazol-5-ilo; (WW) Q es 1, 3-tiazol-2-ilo; (zzzz) Q2 es 1 ,3-tiazol-4-ilo; (aaaaa) Qz es 1 , 3-tí azol-5-i lo; (bbbbb) Q2 se selecciona de 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metilpirid-2-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo; (cecee) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 6-meti Ipi rid-2-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 2- pirazinilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo; (ddddd) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 6-metilpirid-3-ilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-iIo, 1 ,3-tiazol-4-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo (particularmente 6 -m et i I p iri d-3 - ¡ I o , 1 , 3-t iazol-4-i lo y 5-metil-3-isoxazolilo); (eeeee) Q2 se selecciona de 2-fluorofenilo, 3-f I uorof enilo , 2-piridilo, 6-meti)pirid-2-ilo, 6- metilpirid-3-ilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-4-ilo y 5-metil-3-isoxazolilo (particularmente 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 6-metilpirid-3-ilo, 2-pirazinilo y 1 ,3-tiazol-4-¡lo); (fffff) Q 2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y 5- metil-3-isoxazolilo; (99999) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substítuyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y _, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, y X2 es OCH2; (hhhhh) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazo l-2-i!o, 1 , 3-t i a z o I -4 - i I o , 1 ,3-tiazol-5-ilo y isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substítuyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, X es OCH2, e Y se selecciona de halógeno (particularmente cloro) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente metilo); (¡iiii) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, ,3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, N_- d i - [ a I q uilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, y X2 es OCH2; (jjjjj) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-iIo, 1 , 3-t i azo I- 5- i I o e isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y X es OCH2; (kkkkk) Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1 , 3-tiazo l-4-i I o , 1 ,3-tiazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, X2 es OCH2, e Y se selecciona de cloro y metilo; (IIIIQ Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1 , 3-ti azol-4-i lo , ,3-tiazol-5-ilo y ¡soxazol-3-???, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y .,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, X2 es OCH2, y a es 0; (mmmmm) Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo e isoxazol-3-ilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y _,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino, X2 es OCH2, y a es 0; (nnnnn) Q2 es 3-piridilo que opcionalmente lleva 1, 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _-di-[alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, y X2 es O; (ooooo) Q2 es 3-piridilo que opcionalmente lleva 1 , 2, o 3 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _~ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N.,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino, x, es O, e Y se selecciona de halógeno (particularmente cloro) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente metilo); (ppppp) Q2 es 3-piridilo que opcionalmente lleva 1 o 2 (particularmente 1) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituyentes, y X2 es O; (qqqqq) Q2 es 3-piridilo que opcionalmente lleva 1 o 2 (particularmente 1) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituyentes, X2 es O, e Y se selecciona de cloro y metilo; (rrrrr) Q2 es 3-piridilo que opcionalmente lleva 1 o 2 (particularmente 1) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituyentes, X2 es O, y a es 0; (sssss) Q2 se selecciona de 3-piridilo y 6-metilpirid-3-ilo, X2 es O, e Y se selecciona de cloro y metilo; (ttttt) Q2 se selecciona de 3-piridilo y 6-metilp¡rid-3-ilo, X2 es O, y a es 0; (uuuuu) Q2 se selecciona de 2-piridilo y 3-piridilo (particularmente 2-piridilo), y en donde Q2 opcionaimente lleva a alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituyente (por ejemplo metilo), X2 es O, a es 0, e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo); (vvvvv) El grupo -X2-Q2 se selecciona de pirid-2-ilmetoxi, 1,3-tiazol-4-ilmetoxi, (5-metilisoxazol-3-ílo)metoxi, 1 ,3-tiazol-5-ilmetox¡, pirazin-2-ilmetoxi, (6-metilpirid-2-ilo) metoxi, (2-fluorobencil)oxi, (3-fluorobencil)ox¡, (6-metilpirid-3- i I o ) o x i , 1 ,3-tiazol-2-ílmetox¡ y pirid-3-iloxi; (w www) X1 se selecciona de un enlace directo y C(R7)2, en donde cada R7, las cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y metilo; (xxxxx) X1 se selecciona de un enlace directo, CH2 y CH(CH3); (yyyyy) X1 se selecciona de un enlace directo y CH2; (zzzzz) X1 es C(R7)2, en donde cada R7, la cual pueden ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, por ejemplo metilo); (aaaaaa) X1 es CH2; (bbbbbb) X1 es CH(CH3); (cccccc) X1 es un enlace directo; (dddddd) Q1 es un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 (por ejemplo 1) átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y cuyo anillo está enlazado al grupo X1 a través de un carbono de anillo: (eeeeee) Q1 es un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional independientemente seleccionado de oxígeno y nitrógeno, y cuyo anillo está enlazado al grupo X1 a través de un carbono de anillo; (ffffff) Q se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinllo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo y en donde Q opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N^N_-d¡-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (gggggg) Q1 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, NL-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y _,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q opcionalmente lleva un substituyente oxo; (hhhhhh) Q se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_- alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y _, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q opcionalmente lleva un substituyente oxo; (iiiiii) Q1 se selecciona de azetidin-2-ilo, azetidin-3-???, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-??, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, 2-, 3-o 4-homopiperidinilo, 2, 3, 5, 6 o 7-homopiperazinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, N_-d¡-[alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q opcionalmente lleva un substituyente oxo; (jjjjjj) Q es piperidinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde el grupo piperidinilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (kkkkkk) Q1 es pirrolidinilo, y en donde Q está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, .-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N., _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde el grupo pirrolidinilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (lililí) Q1 es morfolinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _-di-[alquiIo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde el grupo morfolinilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (mrnmmmm) Q1 es piperazini!o, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _~ alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N,-di-[a!quilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde el grupo piperazinilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (nnnnnn) Q1 se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-??? y piperazin-3-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y .,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbonojcarbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (oooooo) Q se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-i!o, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-¡lo, piperidin-3-i!o y piperazin-2-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoiio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilcarbamollo de 1 a 4 átomos de carbono y _, _- d i - [ a l q u i l o de 1 a 4 átomos de carbono]carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (pppppp) Q1 se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo y piperidin-3-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoiio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, t -alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y _, N_- d ¡ - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoiio, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (qqqqqq) Q1 se selecciona de pirrol'idin-2-ilo y piperidin-2-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, JN-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y _,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo; (rrrrrr) Q1 es pirrolidin-2-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (ssssss) Q1 es piperidin-2-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (tttttt) Q es pirrolidin-2-ilo; (uuuuuu) Q1 es p ¡ rro lidin-3-ilo; (vvvvvv) Q1 es piperidin-2-ilo; (wwwwww) Q1 es piperidin-3-ilo; (xxxxxx) Q1 es piperidin-4-ilo; (yyyyyy) Q1 es morfoIin-3-ilo; (zzzzzz) Q1 es morfolin-2-ilo; (aaaaaaa) Q1 es 1 -metilpiperazin-2-ilo; (bbbbbbb) Q1 es 1 -metilpiperazin-3-ilo; (ccccccc). Q1 se selecciona de azetidinilo, pirrolidini!o, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo (particularmente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo), y en donde Q está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de carbono de anillo, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y .,N.~di~ [alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo, y X1 se selecciona de un enlace directo, CH2 y CH(CH3); (ddddddd) Q1-X1 se selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y piperazin-2- i I m e t i 1 o , y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (eeeeeee) Q -X1 se selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo, morfolin-3-ilmetilo y piperidin-2-ilmetilo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; (fffffff) Q1-X1 se selecciona de (2 R)- p irro I i d i ?-2-i I met i I o , (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo, (3R)-pirrolidin~3-ilm etilo, (3S)-pirrolidin-3-¡Imetilo, (2R) -piperidin-2-ilmetilo, (2S) - piperidin-2-ilmetilo, (3R)-piperidin-3-ilmet¡lo, (3S)-piperidin-3-ilinetilo, (2R)-piperazin-2-i I metí I o , (2S)-piperazin-2-ilmetilo, (3R)-piperazin-3-ilmetilo, (3S)-piperazin-3-ilmetilo, (2R)-morfolin-2-ilmetilo, (2S)-morfolin-2-¡l metilo, (3R)- morfolin-3-ilmetilo y (3S)-morfolin-3-ilmetilo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente hidroxi, metilo y metoxi); (sgggggg) Q1-X1 se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo, (2S)-plrrolidin-2-ilmetilo, (3R)-morfolin-3-llinetiIo y (3S)-morfolin-3-i I metilo , y en donde Q opcionalmente lleva 1 o 2 substituyeníes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente hidroxi, metilo y metoxi); (hhhhhhh) Q1-X1 se selecciona de (3R) -pirrolidin-3-ilmetilo y (3S)-pirrolidin-3-ilmetilo, y en donde el grupo pirrolidinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (¡iiiiii) Q -X1 se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmeti!o, y en donde el grupo pirrolidinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (jjjjjjj) Q1 se selecciona de (3R)-morfolin-3-ilmetilo y (3S)-morfolín-3-ilmetilo, y en donde el grupo morfolinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y aicoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (kkkkkkkk) Q1-X1 se selecciona de (2R)-morfolin-2-ilmetilo y (2S)-morfolin-2-ilmetilo, y en donde el grupo morfolinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; Q1-X1 se selecciona de (2R)-piperidin-2-ilmetilo y (2S)-piperidin-2-ilmetilo, y en donde el grupo piperidinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (mmmmmmm) Q -X1 se selecciona de (3R)-piperidin-3-ilmet¡lo y (3S)-piperidin-3-ilmet¡lo, y en donde el grupo piperidinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (nnnnnnn) Q1-X1 es piperidin-4-ilmetilo, y en donde el grupo piperidinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ooooooo) Q -X1 se selecciona de (2R)-piperazin-2-ilmetilo y (2S)- piperazin-2-ilmetilo, y en donde el grupo piperazinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (ppppppp) Q -X1 se selecciona de (3R)-piperazin-3-ilmetilo y (3S)- piperazin-3-ilmetilo, y en donde el grupo piperazinilo opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; (qqqqqqq) Q -X1 se selecciona de (3R) -pirrolidin-3-ilo y (3S)-pirrolidin-3-ilo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (particularmente hidroxi, metilo y metoxi); para evitar cualquier duda, los anillos representados por Q1 descritos en (dddddd) a (qqqqqqq) anteriores todos están substituidos en el anillo de nitrógeno por el grupo Z-X3-C(0) de acuerdo con la Fórmula I; (rrrrrrr) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -(Q3)m-(CR10R11)q- y un grupo de la fórmula -(CR8R9)q-(Q3)m-, en donde m es 0 o 1 , q es 1 , 2, 3 o 4, y Q3, R8, R9, R10 y R 1 son como se describieron aquí anteriormente; (sssssss) X3 es un grupo de la fórmula -Q3-, por ejemplo cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilideno; (ttttttt) X3 se selecciona de ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, metileno- cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono- metileno-, etilen-cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono-etileno-, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, opcionalmente lleva en cada un de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (uuuuuuu) X3 es un grupo de la fórmula -(CR8R9)q-, q es 1, 2, 3 o 4 (particularmente 1 o 2), cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3 , opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (vvvvvvv) X3 es un grupo de la fórmula -(CR8R3)q-, q es 1,2, 3 o 4 (particularmente 1 o 2), cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que por lo menos un grupo R8 o R9 en X3 sea alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (wwwwwww) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- y -(CH2CH2CR8R9)-, cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que por lo menos un grupo R8 o R9 en X3 sea alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (xxxxxxx) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- y -(CH2CH2CR8R9)-, cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que por lo menos un grupo R8 o Rs en X3 se un grupo alquilo ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente ileva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (yyyyyyy) x3 Se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CR8R9CH2CH2)-, -(CH2CR8R9)- y -(CH2CH2CR8R9)-, cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que por lo menos un grupo R8 o R9 en X3 sea un grupo alquilo ramificado seleccionado de iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o QH3 uno o más (por ejemplo 1 o 2) substltuyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; (zzzzzzz) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CReR9)-, -(CR8R9CH2)- y -(CH2CR8R9)-, en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que ese R8 y Rs ambos no sean hidrógeno; (aaaaaaaa) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR8)-, -(CHR8CH2)- y- (CH2CHR8)-, en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos; (bbbbbbbb) X3 se selecciona de un grupo de la fórmula-(CH2)q-, en donde q es 1, 2 o 3, (particularmente q es 1 o 2); (cccccccc) X3 se selecciona de -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- y ciclopropilideno (particularmente -CH2-, -CH(CH3)~, -C(CH3)2-, -CH2C(CH3)2- y ciclopropilideno); (dddddddd) Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - [ a l q u i l o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, N (R12), S02 y S02N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilo- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 sea un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros completamente saturado que contiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i -[a ! q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N-di-[alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]su!famoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N.- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de halógeno, trif luorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N (R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquMo de 1 a 4 átomos de carbono, N_~ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[aIquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyente oxo; (eeeeeeee) Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 sea un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todas son 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros parcialmente saturado contiene 1 átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno y nitrógeno y opcionalmente a átomo heterogéneo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de a grupo Z, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i-[a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, _-alquiIcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.- alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfoniiamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo-, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o sé selecciona de O, CO, S02 y N (R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y _, .- d i - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyente oxo; (ffffffff) Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula: Q4-X6 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N (R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 sea un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona de tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidin ilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, dicho grupo heterocíclico puede ser un carbono o nitrógeno enlazado al grupo al cual está enlazado, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N_~alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula la: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, .-di-[aiquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyente oxo; (gggggggg) Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, N.-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]- _-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-[hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, azetid in- 1 -i lo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo, morfolino, homopiperidin-1 -ilo homopiperazin-1 -ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrof uran- 3-ilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 se selecciona de O y N (R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona de tetrahidrofuranilo, ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dloxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede ser un carbono o nitrógeno enlazado al grupo al cual esta enlazado, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i-a Iq u i lo de 2 a 6 átomos de carbono amino, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N.-di-[alquiio de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo- de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-[ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N (R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, .-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ?,?-di-íalquilo de 1 a 4 átomos de carbono] aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 substituyente oxo; (hhhhhhhh) Z se selecciona de amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, d i-[alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, _-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.~[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo, morfolino, homopiperidin-1 -ilo y homopiperazin-1-ilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o un substituyente seleccionado de hidroxí, ciano, amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di-[alq uilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 substituyente oxo; (iiiiiiii) Z se selecciona de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es O, y Q4 es cicloalquüo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquüo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o eterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona de tetrahidrofuranilo, ,3-dioxolanilo, tetrahidroplranilo, 1 ,4-dioxanilo y oxepanilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino; (jjjjjjjj) Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi- alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, _-[hidrox¡-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N-alqui!amino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]- _-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-[hidroxi- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, .-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-am'mo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; (kkkkkkkk) Z se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, amino, metilamino, etilamino, N-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino, N-metilo-N-etilamino, di-etilamino, N-(2-hidroxietil)-N-metilamíno, N-(2-hidroxietil)-N-etilamino, N,N-d¡-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-etilamino, pirrolidln-1 -ilo, plperidino, piperazin- 1 -ilo, morfolino, tetrahidrofuranllo y tetrahidropiranilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Z se selecciona de N-[hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-amino, N-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-amino, N-[hidroxi~alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-N- [ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, N,N-di-[hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-amino, N-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-N- [ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino y hidroxialocoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; (mmmmmmmm) Z se selecciona de pirrolidin-1 -ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo, morfolino, homopipendin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, (particularmente Z se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo y morfolino), y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, d¡-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_, ^- d i - f a I q u i l o de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, acetilo, propionilo, 2-fluoroetilo, 2- idroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo, hidroxiacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, etilaminoacetiio, dimetilaminoacetilo y N-metilo-N-etilaminoacetiio, y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z opcionalmente lleva un substituyente oxo; (nnnnnnnn) Z se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxl, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, amino, metllamino, etilamino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, di-etilamino, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo, morfolino, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; (oooooooo) Z se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, dimetilamino y pirrolidin-1 -ilo; (pppppppp) Z es hidroxi; (qqqqqqqq) Z es alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (particularmente metoxi o etoxi); (rrrrrrrr) Z es di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino (particularmente dimetilamino); (ssssssss) Z es Q4-X5-, en donde X5 es un enlace directo y Q4 es heterociclilo (particularmente pirrolidin-1 -ilo); (tttttttt) Z es como se definió en cualquiera de (dddddddd) a (ssssssss) anterior, y en donde X3 se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CRaR9CH2)-, -(CH2CR8R9)- y cicloalquenileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como 1 , 1 -ciclopropileno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alqullo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno; (uuuuuuuu) Z-X3 se selecciona de hidroximetilo, dimetilaminometilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, 1 -hidroxiciclopropilo, 2-hidroxi-1, 1 -dimetiletilo, 2-hidroxiet-2-¡lo, etoximeíilo, metoximetilo y pirrolidin-1 -ilmetilo; (vvvvvvvvv) Z-X3 es hidroximetilo; (wwwwwwww) Z-X3- se selecciona de tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, dicho heterociclilo está enlazado al grupo carbonilo en la Fórmula I, a través de un carbono de anillo, y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z-X3 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; y (xxxxxxxx) Z-X3-se selecciona de tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, oxepanilo (por ejemplo Z-X3 se selecciona de tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidropiran- 2-¡lo). Una modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R1, R2, Q1, Q2, X1, X2, X3, Y, a y Z tienen cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente siempre que m, p y q are n todos sean 0, y cuando m es 0 y la suma de p y q es 6, entonces Z no es el grupo Q4-X5-en donde X5 es un enlace directo y Q4 es heterociclilo, y cuando m es 0 y la suma de p y q es 1 , 2, 3, 4 o 5, entonces Z no es amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o d i- [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino o el grupo Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo y Q4 es heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, en esta modalidad, el grupo Z-X3- no es dimetüaminometilo o pirrolidin-1 -¡[metilo. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde R , R2, Q1, Q2, X1, X2, Y y a tienen cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente, X3 es un grupo de la fórmula: - (CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)p- en donde m es 0 o 1, p es 0, 1, 2, 3 o 4 y q es 0, 1,2, 3 o 4, cada uno de R8, R9, R 0 y R 1 , los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q3 se selecciona de cicloalq uileno de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquenileno de 3 a 7 átomos de carbono; Z se selecciona de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X6 se selecciona de O, N (R 2), S02 y S02N(R12), en donde R 2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloaiquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacente en cualquier cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13), CO, -C=C- y -CsC- en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de cualquier grupo Z o X3, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, realquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y ?,-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonila-mino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de, carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, H-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y .,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo oxo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. • Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (por ejemplo R1 es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno); X1 se selecciona de un enlace directo, CH2 o CH(CH3); X2 se selecciona de O, S y OCH2; Q2 es arilo o heteroarüo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-aiquiicarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,JN-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-aicanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alqullo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, r^-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-d ¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono- alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,, .-di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-aicanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,,?,-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N., _-di-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y d i - [a i q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino; y en donde R2, Y, Q1, X3, a y Z tienen cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para Q2 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de O, S y N, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. En esta modalidad, un valor particular para X2 es O u OCH2- En esta modalidad, un valor particular para a es 0 o 1 , más particularmente 0. En esta modalidad, un valor particular para Y es halógeno (tal como cloro o fluoro, particularmente cloro) o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tal como metilo). Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula ! en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (por ejemplo R1 es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno); X1 es un enlace directo o CH2; X2 se selecciona de O, S y OCH2; Q2 es hete roa rilo; y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, aiquiisulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, -alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-aiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino- alquilo ,de 1 a 6 átomos de carbono, N- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, N_- d i - a I q u i l o de 2 a 6 átomos de carbono amino- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,-alquilcarbamo¡lo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ..N.-di-falquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, .-di-alquilsulfamoiio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino; y en donde R2, Y, Q1, X3, a y Z tienen cualquiera de los valores definidos aquí anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad, un valor particular para Q2 es un anillo hetroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo seleccionado de O, S, y N, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes como se definión anteriormente. En esta modalidad, un valor particular para X2 es OCH2- En esta modalidad, un valor particular para a es 0 ó 1 , más particularmente 0. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (por ejemplo R1 es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno); Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y aiquiniio de 2 a 4 átomos de carbono; a es 0 o 1 ; R2 es halógeno; X2 se selecciona de O, S y OCH2; Q2 es fenilo o a un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de O, S y N, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, aiquiniio de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ., _- d i - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, ,-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N.,j -d i - [ a l q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, ,-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, ?,-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace directo, CH2 o CH(CH3); Q se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo y piperidinilo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1 a través de un carbono de anillo; X3 se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R3)- y cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno; Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alqullamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos -de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, d i -[a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, .-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d ¡-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-[hidrox¡-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X1 es CH2 y Q se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morf"o!¡n-2-¡lo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidinilo-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperaz¡n-2-ilo y piperaz¡n-3-¡lo, y en donde Q opcionaimente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. Aún más particularmente en esta modalidad X1 es CH2 y Q1 se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidinilo-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo y piperazin-3-ilo, y en donde Q1 opcionaimente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente, y Z-X3 es hidroximetilo. En esta modalidad otro valor particular para X1 es un enlace directo y Q1 se selecciona de pirrolidin-3-ilo y piperidin-3-ilo. En esta modalidad un valor particular para Q2 es fenifo, piridilo, pirazínilo, 1,3- tiazolilo o isoxazolilo, más particularmente Q2 se selecciona de 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazo I-4- i lo , 1, 3-ti azo! -5-i I o y 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionaimente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. Otra modalidad de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde: R1 se selecciona de hidrógeno y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, (por ejemplo R1 es hidrógeno o metoxi, particularmente hidrógeno); Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; a es 0 o 1; R2 es halógeno; X2 se selecciona de O, S y OCH2; Q2 es a un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo adicional seleccionado de O, S y N, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N., _-d¡-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y _,N_-d¡-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X1 es un enlace directo o CH2; Q1 se selecciona de pirrolidinilo, morfolinilo y piperidinilo, y en donde Q1 opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1 a través de un carbono de anillo; X3 se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -(CRaR9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- y cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono siempre que R8 y R9 no sean hidrógeno; Z se selecciona de hidroxi, amipo, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N,-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_~alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[hidrox¡-al uilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X1 es CH2 y Q1 se selecciona de pirrolidin-2-ilo, morfolin-3-ilo y piperidin-2-ilo. Aún más particularmente en esta modalidad X1 es CH2 y Q se selecciona de pirro|idin-2-ilo, morfolin-3-ilo y piperidin-2-ilo y Z-X3 es hidroximetilo. En esta modalidad un valor particular para Q2 es piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo o ¡soxazolilo, más particularmente Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3- tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula la: en donde: " R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno; Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a '4 átomos de carbono (particularmente Y es halógeno o metilo, más particularmente Y es cloro); Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazol¡lo e isoxazolilo (más particularmente Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5- ilo y 3-isoxazoUlo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a'4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, N-alquialcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alqullo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N,, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z y X3 son como se describieron aquí anteriormente con relación a la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X3 es -CH2-, -CH2CH2-,- (CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionas de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno (particularmente, R8 y R9 se seleccionan de de hidrógeno y metilo). Un valor particular para Z en esta modalidad es hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi- alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N.-[hidroxi-alq uilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-[alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]- _-alq uilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[h¡drox¡-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono]- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, .-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono. Más particularmente en esta modalidad Z es hidroxi, d i- [a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono] amino (por ejemplo dimetilamino) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi o etoxi), aún más particularmente Z es hidroxi. Otra modalidad de los compuestos de la fórmula II es un derivado de quinazolina de la Fórmula la en donde: R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno; Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (particularmente Y es halógeno o metilo, más particularmente Y es cloro); Q2 se selecciona de piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo e isoxazolilo (más particularmente Q2 se selecciona de 2-p¡ridilo, 2-pirazinilo, ,3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, JN-alquiiamino de 1 a 4 átomos de carbono, _,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N_-alqu¡lcarbamo¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, _, _-d ¡-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, ?,-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z y X3 son como se describieron aquí anteriormente con relación a la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X3 es de -CH2-, -CH2CH2-,- (CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CReR9)- o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionas de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y aicoxi de 1 a 3 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno (particularmente, R8 y R9 se seleccionan de de hidrógeno y metilo). Un valor particular para Z en esta modalidad es hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, aicoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-JN-aIquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, N.-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono]-amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono. Más particularmente en esta modalidad Z es hidroxi o d i -[al q u i lo de 1 a 3 átomos de carbono] amino (por ejemplo metilamino), aún más particularmente Z es hidroxi. En esta modalidad un valor adicional para X3 o -CH2CH2-, y Z es hidroxi o d¡-[alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono] amino (particularmente Z-X3 es hidroximetilo). Una modalidad particular adicional de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib: Ib en donde: R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno (particularmente hidrógeno); Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (particularmente Y es halógeno, tal como cloro); Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1, 3-tiazolilo e isoxazolilo (más particularmente Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridiio, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo, 1 ,3-tiazol-5-ilo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqullsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxlcarbonllo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, , _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamlno de 2 a 4 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z y X3 son como se describieron aquí anteriormente con relación a la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X3 es -CH2-, -CH2CH2-,- (CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-,-(CH2CR8 9)- o cicloalquiieno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno (particularmente, R3 y R9 se seleccionan de de hidrógeno y metilo). Más particularmente, en esta modalidad X es -CH2- Un valor particular para Z en esta modalidad es hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, d i - [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, .-[hidroxi-alq uilo de 2 a 6 átomos de carbono]- _-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N_-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, .-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]- .-[hidroxi-aIquilo de 2 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono. Más particularmente en esta modalidad Z es hidroxi o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono] amino (por ejemplo dimetilamino), aún más particularmente Z es hidroxi. En esta modalidad un valor particular adicional para X3 es -CH2- o -CH2CH2-, y Z es hidroxi o d i- [a l q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono] amino (particularmente Z-X3 es hidroximetilo). Una modalidad particular adicional de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib en donde: R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno (particularmente hidrógeno); Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (particularmente Y es halógeno o metilo, más particularmente Y es cloro); Q2 se selecciona de piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo e isoxazolilo (más particularmente Q2 se selecciona de 2-piridilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-4-¡lo, 1, 3-tiazo l-5-i lo y 3-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, aiquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N.,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoiio, N_-aIquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, _,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoiio, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aicanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alq uilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z y X3 son como se describieron aquí anteriormente con relación a la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X3 es -CH2-, -CH2CH2-,- (CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- o cicloalquileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R8 y R9 los cuales pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno (particularmente, R8 y Rg se seleccionan de de hidrógeno y metilo). Un valor particular para Z en esta modalidad es hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, N.~[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, _-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] -amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono. Más particularmente en esta modalidad Z es hidroxi o di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono] amino (por ejemplo dimetilamino), aún más particularmente Z es hidroxi. En esta modalidad un valor particular adicional para X3 es -CH2- o-CH2CH2-, y Z es hidroxi o d i - [a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono] amino (particularmente Z-X3 es hidroximetilo).
Otra modalidad de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula le: le en donde: R2 se selecciona de hidrógeno y halógeno; Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono (particularmente Y es halógeno o metilo); Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1, 3-tiazolilo e isoxazolilo (más particularmente Q2 es 3-piridilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substítuyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alq uilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N.,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, ?,-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aicanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y _,N.-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Z y X3 son como se describieron aquí anteriormente con relación a la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad un valor particular para X3 es de ~CH2-, -CH2CH2-, -(CR8R9)-, -(CR8R9CH2)-, -(CH2CR8R9)- o cicloalq uileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno), en donde cada uno de R3 y R9, los cuales pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que R8 y R9 ambos no sean hidrógeno (particularmente, R8 y R9 se seleccionan de de hidrógeno y metilo). Más particularmente, en esta modalidad X3 es -CH2-. Un valor particular para Z en esta modalidad es hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, di~[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, N_-[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]- .-a!quilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N.-alqu¡lamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- [hidroxi- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-amino, di-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] amino, N-[alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono]-N~[hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono] -amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, o heterociclilo. Más particularmente en esta modalidad Z es hidroxi, di-[alquilo de 1 a 3 átomos de carbono] amino (por ejemplo dimetilamino) o heterociclilo (por ejemplo un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 completamente saturado que contiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, tal como pirrolidin-1 -ilo) . Los compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la fórmula I seleccionados de: 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}q uinazolin-5-il)oxi]met¡l}pirrol¡din-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il}-2-oxoetanol; N-[3-cioro-4-(piridin-2-ilmetoxi)f enil]-5-({(2R)-1 -[(dimetilamino)acetil] pirro lid in-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)acetil] pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]met¡l}morfolín-4-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-4-[(dimetilamino)acetil] morfolin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}-p¡peridin-1-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1 - [(dimetUamino)acetil] piperidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 - [(dimetilamino)acetil] piperidin-2-il}metoxi)quinazoIin-4-amina; 1 - ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-metil-1 -oxopropan-2-ol; 1 - [((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniI]amino}qu¡nazolin- 5-il)oxi]metil}-4pirrolid¡n-1 - il)carbonil]ciclopropanol; 3-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetox¡)fenil]amino}quinazolin-5-¡l)oxi]met¡l}p¡rrol¡din-1 - il)-2,2-dimet¡l-3-oxopropan-1 -ol; (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-c!oro-4-(pir¡d¡n-2-¡lmetoxi)fenii]amino} quina zolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{f(2R)-1 - (etoxiacetil)pirrolidin-2-it]metoxi}quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡l]-5-{[(2R)-1 - (metoxiacetil) p¡rrolidin-2-il]metoxi}quínazolin-4-amina; 2-{(3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-¡lrrietox¡)fenil]amino; quinazolin-5-il)oxi] pirro l¡din-1-il}-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1 -[(dimetilamino)acetil] pirro lid in-3-¡l}oxi)quinazolin-4-amina; 2-{(3R)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}qu¡nazoIin-5-il)oxi]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol; N [3-cloro-4-(p ir id i n-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(3R)-1 - (metoxiacetil) pirroIidin-3-il]oxi}quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil)-S-({(2R)-1 - [(dimeti lamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazol¡n-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-[ [3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino) quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolid'm-1 -il)-2-oxoetanoi; N (3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil)-5-({(2R)-1- [(dimetilamino)acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4- amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(1 , 3-tiazol-5-Nmetoxi)f en ¡I]-5-({(2 R)- 1 - [(di metí lamino) acet¡l]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazo!in-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi)feni!]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-( irazin-2-ilmetoxi)fenil)-5-({(2R)-1 - [(dimetilamino) acetil]pirrolidin-2-iI}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}qu¡nazolin-5 il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-{(3S)-3-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fenil]amino}quinazol¡n-5-il)oxi]piperidin-1-il}-2-oxoetanol; 2-{(3R)-3-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino)quinazolin-5-il)ox¡]piperidin-1~il}-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1-[dimetilamino)acetil) pipe ridin-3-il}oxi)quinazolin-4-a mina; N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3R)-1-[dimetilamino)acetil] piperidin-3-¡l}oxi)quinazolin-4-amina; (2R)-1-((2R)-2-([(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-1 -oxopropan-2-ol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metii}-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen il]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}-4-metilpiperazin-1-iI)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil)-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi)metil}-4-rnetilpiperaz¡n-1 - M)-2~oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1 S)-1-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no} quinazolin-5-il)oxi]etil}pirrolidin-1 - il)~2~oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1R)-1-[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetox¡)fen¡l]am¡no}quinazolin5-il)oxi]etil}p¡rrolidin-1-il)-2-oxoetanoI; 2-[(2S)-2-({t4-({3-cloro-4-[(6-meti]pir¡din-2-il)metox¡]fen¡l}amino) quinazolin-5-il]ox¡}met¡l)pirrolid¡n-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobenc¡l)oxi]fenil}am¡no) quinazolin5-il]ox¡}metii)p¡rrol¡din-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}amino)quinazolin- 5-¡l]oxi}met¡l)pirrolid¡n-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetox¡)fenil]amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}pirrolid i n-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡razin-2-ilmeíoxi)fenil)amino}quinazol¡n-5-il)ox¡]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-{3-cloro-4-[(6-metilp¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡]fenil}-5-({(2S)-1- [(dimetiIarnino)acetil]p¡rrol¡d¡n-2-¡l}metoxi)quinazolin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(2-fluorobencil)ox¡]fenil}-5-({(2S)-1-[(dimeti!ammo) acetil]p¡rrolidin-2-¡l}metoxi)qu¡nazol¡n-4-am¡na; N-{3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-({(2S)-1-[(dimetilam¡no) acetil]pirrolid ¡n-2-il}metoxi)quinazolin-4-am¡na; N [3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)feniI]-5-({(2S)-1 - [(d i meti lamino) aceíii]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-({((2S)-1-[(dimetilamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)qu¡nazolin-4-amina; 2-[(2R)2-({[4-({3-cloro-4-[(6-meti!piridin-2-il)metoxi]fenil}amino) quina zolin-5-il]ox¡}metil)piperidin-1-¡l]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cIoro-4-[(2-f luorobencil)oxi]fenil}amino)quinazolin-5-¡l]ox¡}metil)p¡per¡din-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cioro-4-[(3-fluorobenci!)oxi]fenil}amino)quinazolin-5-il]ox¡}metil)piperid¡n-1 - il]-2-oxoetanoI; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-¡lmetox¡)fenil]am¡no} quinazorin-5-¡l)oxi]met¡l}piper¡d¡n-1-¡l)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)o i]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4({3-metil-4-[(6-met¡ip¡r¡d¡n-3-¡l]oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi]metil}pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 5-({(2R)-1 - [(dimetilam¡no)acet¡l]pirrol¡din-2-il}metoxi)-N-{3-rnet¡l-4- [(6-metilp¡ridin-3-¡l)oxi]fenil)quinazol¡n-4-amina; 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil}amino) quinazolin-5-¡l]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 5-({(2S)-1 - [(dimetilamino)acetil]pirrolid¡n-2-¡l}metox¡)-N-{3-met¡l-4- [(6-metilpir¡d¡n-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amina; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazol¡n-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenii]amino}quinazolin-5-il)ox¡]metil}piper¡din-1 - il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-([3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-2-ilmetoxi)fen¡i]amino}q uinazol¡n-5-il)ox¡]metil}p¡per¡din-1 - il)-2-oxoetanoi; 2-[4-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}amino)qu¡nazolin-5- il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[4-({[4-({3-c]oro-4-[(6-metilpir¡d¡n-2-¡l)metoxi]fen¡l}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5 il)oxi]metil} irrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmeto i)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]met'il}pilrrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metii}pirrolidin-1-il)-2-oxoetano!; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi]fenil}amino) quina zolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-{3-metil-4-[(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡]fenil}quínazo[¡n-4-amina; 5-{[(2R)-1 -(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]q uinazolin-4-amina; 5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-[3-metil-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 ¡l)oxi]metil}p¡peridin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-([3-cloro-4-( ,3-tiazol-4-¡lmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)ox¡]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(3R)-3-({[4-({3-cloro-4-[(5-met¡lisoxazol-3-¡l)metoxi]fenil}arriino) quinazol¡n-5-¡l]ox¡}metil)p¡per¡d¡n-1-il]-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}qu¡nazolin-5-¡l)oxi]metil}piperidin-1-¡l)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetox¡)fenil]amino} quinazo!¡n-5-¡l)ox¡]metil}-piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)fenil}amino}quinazol¡n-5 il)ox¡]metil}pirrol¡din-1 -il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fen¡l]-5-({(3R)-1-[(dimetilamino) acetil]pirrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fen¡l)-5-{[(3R)-1 - (metoxiacetil) pirrol¡d¡n-3-il]metoxi}quinazolin-4-amina; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cIoro-4-(p¡rid¡n-2-ilmetox¡)fenil]amino}qu¡nazolin-5 ¡l)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; N [3-cloro~4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1 - [(dimeti lamino) acetil]pirrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; (N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(3S)-1 -(metoxiacetil) pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4- amina; N-[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniI]-5-({(2R)-4-[(dimetilamino) acetil]morfolin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; 2-(S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-¡lmetoxi)fenil]amino}qu¡nazol¡n-5-¡l)oxi]metil}morfol¡n-4-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(pirid'in-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-4-[(dimetilamino) acet¡l]morfolin-2-¡I)metoxi)quinazol¡n-4-amina; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino) qumazolin-5-il}oxi]metil}piperidin~1 - i!)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(1 , 3-tf azol-4-i I metoxi)f en il]-5-({(2S)-1 -[(dimeti lamino) acetil]piperidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1-(pirrolidin-1-ilacetil) pirrol¡din-2-¡l]metox¡}quinazolin-4-amina; N-{3-metil-4-[(6-metilp¡ridin-3-il)oxi]fen¡l}-5-{[(2R)-1-(p¡rrolidin-1- ¡lacet¡l)pirrolid¡n-2-N]metoxi}quinazol¡n-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)ox¡]fenil}amino)qu¡nazolin-5-¡l]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-(([4-((3-cloro-4-[(6-met¡lpiridin-3- ¡l)ox¡]feníl}am¡no)qu¡nazol¡n-5-¡l]oxí}metil)p¡rrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-3-ilox¡)fenil]amino}quinazol¡n-5- ¡l)oxi}metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-3-ilox¡)fenil]amino}quinazol¡n-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 -il)-2-oxoetanol; 2-[(3R)-3-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)ox¡]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)morfolin-4-il]-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-¡imetoxi)fenil]am¡no}quinazolin-5-il)ox¡]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpirid¡n-3-¡l)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)p¡peridin~1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({t4-({3-meti!-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il)oxi}metil)piperidin-1 - il]-2-oxoetanol; y 2-[(2R)-4-metil-2-({[4-{(3-meti!-4-t(6-metilpiridin-3-¡l)oxi]fenil} amino)quinazol¡n-5-il]oxi}metil)p¡perazin-1-il]-2-oxoetanol; • o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la fórmula I seleccionados de: 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-([3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(dimetilamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 - [(di metí lamino) acet¡l]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-4-[(dimeti!amino) acetil]morfolin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil} iperidin-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-¡lmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(dimet¡lamino) acetil]piperidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 1 - ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi)metil}pirrolid¡n-1 - il)-2-metil-1 - oxopropan-2-ol; 1 - [((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)carbonil]ciclopropanol; (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen'il]amino} quina zolin-5-il)oxi]metil}pirro lid ¡n-1-il)-1-oxopropan-2-ol; N-[3-cloro-4-(1 , 3-tiazol-4-ilmetoxi)f en il]-5-({(2 R)- 1 -[(dimeti lamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1,3-tlazol-4-iImetoxi)fenil)amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-{3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)acetil] irrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi)metil}pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-iimetoxi)feni!]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}plrrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmeioxi)f enil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - M)-2-oxoetanol; 2-{(3S)-3-[3-c]oro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il) oxi]pi eridin-1 - il}-2-oxoetanoI; y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3R)-1-[(dimetilamino) acetil]piperidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados de: 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feni!]amino}quinazolin-5-¡l)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)o i]metil }pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(pirid'm-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}morfolin-4-¡l)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2- ((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)f enil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 1 - ((2R)-2-{[(4-{[3-cioro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-met¡l-1 -oxopropan-2-ol; 1 - [((2R)-2-{t(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)carbonil]ciclopropanol; 3- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen'il]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2,2-dimetil-3-oxopro an-1-ol; (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-1 -oxopropan-2-ol; N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)fenil]-5-{[(2R)-1-(etoxiacetil) pirrolidin-2-il]metoxi}q uinazolin-4-amina; N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1 -(metoxiacetil) pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina; 2-{(3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(plr¡din-2-ilmetoxi)fen¡l]am¡no}quinazolin-5--¡l)oxi]pirrol¡din-1-il}-2-oxoetanol; 2-{(3R)-3-[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-metoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]pirrolidin-1 - il}-2-oxoet'anol; N-[3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡l]-5-{[(3R)-1-(metoxiacetil) pirrol¡din-3-il]oxi}quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetoxi)fenil)amino} qu¡nazoün-5-il)oxi]metii} pirro lidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(5-met¡l¡soxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quinazol¡n-5-il]ox¡}met¡l)p¡rro lidin-1 - i l]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidín-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-¡lmetoxi)fenilJamino}quinazolin-5 tl)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-{(3S)-3-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- ¡l)ox'i]piperid¡n-1-íl}-2-oxoetanol; 2-{(3R)-3-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]piper¡din-1-il)-2-oxoetanol; (2R)-1 -((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quina zolin-5-il)oxi]metil}pirro lidin-1 - il)-1-oxopropan-2-ol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 M)ox¡]metM}-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-([(4-{[3-cIoro-4-(piridin-2-llmetox¡)fenil]am¡no}quinazolin-5 il)oxi]metil}-4-metllpiperaz¡n-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazol¡n-5 il)oxi]metil}-4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-([(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fen¡l]amino}qu¡nazolin-5-il)oxi]met¡l}-4-met¡lpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1 S)-1-[(4-{[3-cloro-4-(p¡rid¡n-2-¡lmetoxi)fenü]amino} quinazolin-5-¡l)oxi]et¡l}p¡rrolid¡n-1-il)-2~oxoetanol; 2-((2R)-2-{( R)-1-[(4-{[3-cloro-4-(pirid'in-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-M)oxi]etil}pirrolid in-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fen¡l}am¡no) quinazolin-5-iI]oxi}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-f)uorobencil)oxi]fenil}amino)qu¡nazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}amino)quinazo!in-5-il]oxi}metil)pirrol¡din-1-il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-¡l)ox¡]metil}pirrol¡din-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino }quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-t(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenil}am¡no) quinazo lin-5-il]oxi}met¡l)p¡peridin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}amino)quinazol'in-5-il]oxi}metil)piperidin-1 -il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cIoro-4-[(3-fluorobenc¡l)oxi]fen¡l}amino)qu¡nazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-¡l]-2-oxoetanol¡ 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanoI; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piraz¡n-2-¡lmetoxi)fen¡l]amino}quinazolin-5-¡l)ox¡]metil}p¡peridin-1-M)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)p¡rrol¡d¡n-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-(f [4-([3-metil-4-[(6-metilp¡rid¡n-3-¡l)oxi]fenil}amino) qu'inazolin-5-il]oxi}metil)pirrol¡d¡n-1-il]-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]met¡]}piperidin~1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cioro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetoxi)fenil]am¡no}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-2-ilmetox¡)fenil]amino}qu¡nazol¡n-5-¡l)oxi]metíl}piperidin-1-¡l)-2-oxoetanol; 2-[4-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)o i]feniI}amino)quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[4-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilp¡ridin-2-¡l)metoxi]fen¡l}am¡no) quinazolin-5-il]ox¡}metil)p¡peridin-1 -il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)feni]}amino}qu¡nazolin-5-il)ox¡]meti!}p¡rrol¡din-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{t(4-{[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-¡l)oxi]met¡l}p¡rrolid¡n-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]met¡l}p¡rrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetox¡)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]met¡l}p¡rrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)f enil]amino} quina zolin-5-M)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-met¡l¡soxazol-3-ü)metoxi)fen¡l}amino) quinazo l¡n-5-il]oxi}nnetil)pirrolidin-1-¡I]-2-oxoetanol; 5-{[(2R)-1 - (metoxiacetil)pirro]idin-2-ilmetoxi}-N-{3-metil-4-[(5-metil'isoxazol-3-il)metoxi]fenii}quinazolin-4-amina; 5-{[(2R)-1 - (metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-[3-metii-4-(pir¡din-2-¡Imetoxi)fenil]q uinazolin-4-amina; 5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi)-N-[3-metil-4-(1 ,3-tiazoI-4iImetoxi)fenil]quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)feni!]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-¡l)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanoi; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quinazoIin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-¡l)-2-oxoetanoI; 2-[(3R)-3-({[4-({3-c!oro-4-[(5-metil¡soxazol-3-il)metoxi]fenil}am¡no) quinazolin-5-¡l]oxi}metil)p¡peridin-1-il] -2-oxo e ta nol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox-i)fenil]amino}quinazoliri-5-il)oxi]metil}piperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-i!metoxi)feni]]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-ii)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)am¡no}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin 1 - ¡l)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(3R)-1 -(metoxiacetil) pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolin-4-am¡na; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡r¡din-2-¡lmetoxi)fen¡l]amino}qu¡nazoIin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; (N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(3S)-1 -(metoxiacetil) pirrolid¡n-3-¡l]metox¡}quinazol¡n-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino }quinazolin-5-¡l)oxi]metil}morfolin-4-¡l)-2-oxoetanol ; 2-(S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fen¡l]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}morf olin-4-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetox¡)fen¡l]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-c!oro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]]fenil}amino) quinazol¡n-5-¡l]oxi}metil)p¡rro!idin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]ox¡}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cIoro-4-(pirid¡n-3-¡loxi)fenil]amino}quinazol¡n-5- ¡l)oxi]metil}p¡rrolid¡n-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡rid¡n-3-¡Iox¡)fen¡I]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoeíanol; 2-[(3R)-3-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpirid¡n-3-¡l)ox¡]fenil}amino) quina zol¡n-5-il]oxi}metil)morplholin4-il]-2-oxoe ta nol; 2-((3R)-3-[[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-iImetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil)morfolin-4-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-meti!piridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]ox¡}metiI)piperidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fen¡l}amino) quinazolin-5-il]oxi}met¡l)piperidin-1 -il]-2-oxoetanol; y 2-[(2R)-4-metil-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilp¡ridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazol¡n-5-il]oxi}met¡l)piperazin-1-il]-2-oxoetanol; 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados de: 2- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil} iperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 1 - ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 -il)-2-metii-1 -oxopropan-2-ol; 1- [((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)ox¡]metil}pirrolidin-1 - il)carbonil]ciclopropanol; 3- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2,2-dimetil3-oxopropan-1-ol; 2- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-( ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}p¡rrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pírazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quina zolin-5-il)ox¡]metil}pirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-i]metoxi)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]met¡l )-4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡d¡n-2-¡lmetoxi)fenil]am¡no}quinazol¡n-5-¡l)ox¡]met¡l}-4-metilp¡perazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1 S)-1-[(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fen¡l]amino}-qu¡nazolin5-il)ox¡]et¡i}p¡rrolid¡n-1 - il)-2-oxoeíanol; 2-((2R)-2-{(1 R)-1-t(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no}-quinazolin5-il)oxi]etil}pirro!idin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-f!uorobencil)ox¡]feni!}am¡no)quinazolin-5-il]ox¡}metil)p¡rrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)ox¡]fen¡l}am¡no)qu¡nazol¡n-5-¡l]oxi}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-( ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino}-quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piraz¡n-2-¡lmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 - [(di metí la mi no) acelil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazol¡n-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}amino)quinazolin- 5-¡l]oxi}metil)p¡per¡din-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-c!oro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}amino)quinazolin- 5-i!]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]am¡no} quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1 -il)-2-oxoetano!; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metii}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenii}amino) quinazol¡n-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]-2-oxoetanoI; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4~{[3-metii~4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]meti!}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quina zolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il] -2-0 xoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino }quinazolin-5-il)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol trifluoroacetato; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula 1 seleccionados de: 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-¡l)oxi]meti!}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}qu¡nazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 3- ((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)ox¡]metil}pirrolidin-1 - il)-2,2-dimetil-3-oxopropan-1 - ol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feni)]amino} quinazo lin-5-il)oxi)metil}p i rrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol; 2-((35)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5- ¡l)ox¡]metil}-4-met¡lpiperaz¡n-1 -il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡l)arri¡no}quinazoIin-5-il)oxi]metil}-4-metilp¡perazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}am¡no)quinazolín-5-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fe il}amino)quinazol¡n-5-il)oxi}metil)piper¡din-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{(3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetoxi)feni!]amino} quinazo lin-5- i l)oxi)metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cioro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fen¡l)amino}quinazolin-5-¡i)oxi]metil}piperid¡n-1-¡l)-2-oxoetanol; y 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}am¡no) quinazol¡n-5-il]ox¡}metil)pirrolid¡n-1 - il]-2-oxoetanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados de: 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(p'iridin-2-ilmetoxi)fen¡l]amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piraz¡n-2-ilmetoxi)feniI]amino}qu¡nazolin-5-i!)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-met¡lpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5- i l]oxí}met i I ) p i rrol id i n- 1 - il)-2-oxoetanol; 5-({(2R)-1 - [(dimeti lamín o)acetil]pirro lid in-2-il}metox¡)-N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-¡l)oxi]fenil}quinazolin-4-amina; 2-[(2S)-2-({[4-({3-Metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]ox¡}met¡l)pirrolid¡n-1 - il]-2-oxoetanol; 5-({(2S)-1 -[(dimetilamino)acetil]pirro idin-2-il}-metoxi)-N-{3-metil-4-[(6-meti!piridin-3-il)oxi]fenil}quinazo!in-4-amina; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi}metil}-piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)f enil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-2-ilmetoxi)fenil]amino}q uinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 5-{[(2R)-1 -(metoxiacetil)pirrolidin 2-il]metoxi}-N-{3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-iimetoxi)fenil-5-{[(3R)-1-(metoxiacetil) pirrolidin-3-i!]metoxi}q uinazolin-4-amina; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cioro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; N-{3-metil-4-[(6-tneti!piridin-3-il)oxi]fenil}-5-{[(2R)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidhi-2~il]metoxi}quinazolin-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-c]oro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({(4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazoün-5-¡IJoxi}met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-2-oxoetanol; y 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(p¡r¡din-3-ilox¡)fenil]amino}quinazolin-5- il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros- compuestos particulares de la invención son, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula I seleccionados de: 2-[(2 )-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino)-quinazol¡n-5-iI]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanoI; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]am¡no}quinazolin-5- ¡l)ox¡]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}am¡no) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirroIidin-1 - iI]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazo lin-5-il]oxi}met¡l)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; y 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metiIpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazo lin-5-il]ox¡)metiI}p i rrol¡din-1-il]-2 -oxo etanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado de: 2-{(3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(pirid in-2-ilmetoxi)fenil]amino)quinazoIin-5-il)oxi]pirrolidin-1 -il}-2-oxoetanol; y 2-{(3R)-3-[(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]pirrolidin-1-il}-2-oxo etanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad particular de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Id: Id en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-oxi y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbobo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente R1 están opcionalmente separados a través de la inserción hacia la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO, S02N(R3) y N(R3)S02, en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH2 o CH3, uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, I -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonüamino de 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; a es 0, 1 , 2 ó 3 ó 4; cada R2, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; X2 es un enalce directo o se selecciona de O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, S02, N(R4), CO y N(R4)C(R4)2, en donde cada R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q2 es arilo o heteroarilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulf onilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] ámino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,, _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono ?,-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alqui!o de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N^- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X -R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(RB), en donde RB es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alqu¡lamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, .-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxlcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ., _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquMsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ü, .-di-alquilsulfamoiio de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de -X2-Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino; X1 es un enlace directo o C(R7)2, en donde cada R7, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el anillo Q1 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros conteniendo 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos adicionales seleccionados de O, S y N, y dicho anillo está enlazado al grupo X1 a través de un anillo de carbono; X3 es un grupo de la fórmula: -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q- en donde m es 0 o 1 , p es 0, 1 , 2, 3 o 4 y q es 0, 1 , 2, 3 o 4, cada uno de R8, R9, R10 y R11, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Z se selecciona de amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)]amino y heterociclilo, siempre que cuando p y q ambos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en la cadena alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente Z están opcionalmente separados a través de la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13), CO, -C=C y -C=C-, en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2o CH3 dentro de cualquier grupo Z, X1 o X3, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada grupo CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, N.-alqui!carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N-di-[alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N-alquisulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ., N_- d ¡ - [ a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfon ¡lamino de 1 a 6 átomos de carbono y _-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q o dentro de un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2 ó 3), los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mecarpto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - [ a l q u i i o de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno-alq u 11 o de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbonojamino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o dentro de un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta modalidad, un valor particular para Q2 es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 átomo heterogéneo seleccionado de O, S y N, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. Más particularmente, en esta modalidad Q2 se selecciona de fenilo, piridilo (tal como 2- o 3-piridilo), pirazinilo (tal como 2-pirazinil), 1 ,3-tiazolilo (tal como 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 ,3-tiazol-4-ilo o 1 ,3-tiazol-5~ilo) e isoxazolilo (tal como 3-isoxazolilo, 4-isoxazoliio o 5-isoxazolilo), y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes como se definió anteriormente. Por ejemplo, en esta modalidad, Q2 se puede seleccionar de 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metilpirid-2-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1 , 3-ti azo l-4-i I o , 1 ,3-tiazol-5-ilo y 5-metil-3-isoxazoiilo. En esta modalidad, un valor particular para X2 es O u OCH2. En esta modalidad, un valor particular para a es 0 o 1 , más particularmente 0. En esta modalidad, un valor particular para Y es halógeno (tal como cloro o fluoro, particularmente cloro) o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (tal como metilo). En esta modalidad, R8, R9, R10 y R11 son particularmente hidrógeno. De esta manera, en esta modalidad, un valor particular para X3 es -(CH2)r~. en donde r es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. Más particularmente, en esta modalidad X3 es -CH2-. En esta modalidad, la suma de p y q es convenientemente 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. Cuando la suma de p y q es 1, entonces Z es particularmente heterociclilo.
En esta modalidad, el grupo Z-X3- es convenientemente dímetilaminometilo o pirrolidin-1 -ilmetilo. En esta modalidad, Q1 es particularmente un grupo heterociclilo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 (por ejemplo 1) átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y dicho anillo está enlazado al grupo X1 a través de un anillo de carbono. Por ejemplo, Q se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo (particularmente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y moforlinilo). Los compuestos particulares de la invención so, por ejemplo, uno o más derivados de quinazolina de la Fórmula Id seleccionados de: N-[3-cIoro-4-(piridin-2-iImetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quizxazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazoIin-4-amino; N [3-cloro~4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-4-[(dimetilamino)-acetil]morfolin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-iImetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]piperidin-2-il}metoxi)quinazol¡n-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)-acetil]piperidin-2-iI}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1-[(dimetilamino)- aceti I] pirro lid m-3-il}oxi)quinazolin-4-am ¡no; N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡lmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1 - [(dimetilamino )-aceti l]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-{3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi]fenil}-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)acetil]pirrol¡din-2-il}metoxi)quinazolixi-4-amino; N-[3 cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1 - [(dimetilamino)acetil] pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1-[dimetilamino)-acetil]piperidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3R)-1-[dimetilamino)-acetil]piperidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amino; N- {3-cloro-4-[(6-metlhilpiridin-2-il)metoxi]fenil}-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-{3 cloro-4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}-5-({(2S)-1 - [(dimetilamino)acetil] pirro lid in-2-il}metoxi)quinazolin-4-a mino; N- {3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-5-({ (2S)-1 -[(dimetilamino)-acetil]pirrolidln-2-¡l}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(pirazin-2-ihmetoxi)feni!]-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-i lmetoxi)f en íl]-5-({(2S)-1 -[(dimetilamino )-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; 5-({(2R)-1 - [(dimetilamino)acet¡I]pirrolidin-2-il}metoxi)-N-{3-metil-4-[(6-metilp¡ridin-3-il)oxi]fenil}quinazol¡n-4-amino; 5-({(2S)-1 - [(dimetilami no)acet¡l] pirro lid in-2-il}metoxi)-N-{3-meti I-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3R)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(p irid i n-2-ilmetoxi)f en i l]-5-({(3S)-1 -[(dimetilami no)-acetil]pirrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-4-[(dimetilamino)-acetil]morfolin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-4-[(dimetilamino)-acetil]morf olin-2-il}metoxi)q uinazolin-4-amino; N-[3-cloro-4-(1 ,3-†iazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)-acet!l]piper¡din-2-il}meto ¡)quinazol¡n-4-amino; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)-p¡rrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amino; y N-{3-metiI-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-{[(2R)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar a través de cualquier procedimiento conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Los procedimientos adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos ilustrados en las Solicitudes de Patente Internacional WO 96/15118, WO01/94341, W003/040108 y W003/040109. Dichos procedimientos, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I son provistos como una característica adicional de la invención y se ilustran a través de las variantes del procedimiento representativo siguiente en donde, a menos que se manifieste otra cosa, R , R2, X1, X2, X3, Y, Q1, Q2, a y Z tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener a través de procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes variantes del procedimiento representativo dentro de los Ejemplos adjuntos. Alternativamente los materiales de partida necesarios se pueden obtener a través de procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro del la experiencia de un químico orgánico.
Procedimiento (a). El acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada de una quinazolina de la Fórmula II: II en donde R1, R2, X1, X2, Y, a, Q1 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula 111, o un derivado de reactivo del mismo: Z-X3-COOH III en donde Z y X3 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o Procedimiento (b) para la preparación de aquellos compuestos de la Fórmula I en donde X2 es OC (R )2, SC(R4)2 o N(R)C(R4)2, la reacción, convenientemente en la presencia de una bas adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde X2a es O, S o N (R4) y R1, R2, X1, X3, Z, Y, a y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V: Q2-C (R4)2-L1 V en donde L es un grupo desplazable adecuado y Q2 y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o Procedimiento (c) El acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula VI : VI en donde L1 es un grupo desplazable adecuado y R1, R2, X1, X2, X3, Y, a, Q y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII, o un derivado de reactivo del mismo: Z-H VII en donde Z tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o Procedimiento (d) para la preparación de aquellos compuestos de la Fórmula I en donde X2 es O y Q2 es 2-piridilo, 4-piridilo, 2- pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirazinilo o 3-piridazinilo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado, de una quinazolina de la Fórmula IV: en donde X2a es O y en donde R , R2, X1, X3, Z, Y, a y Q1 tienen cualquiera de ios significados definidos anteriormente excepto que cua Iq u ier g rupo funcional está protegido si es necesario, con 2-bromopiridina, 4-bromopiridina, 2-cloropirimidina, 4-cloropirimidina, 2-cloropirazina o 3-cloropiridazina; y por consiguiente, si es necesario: (i) convertir un derivado de q,uinazolina de la Fórmula 1 en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I; (ii) remover cualquier grupo protector que está presente a través de medios convencionales; (iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son como siguen: Procedimiento (a) La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, o una gente de acoplamiento de péptido adecuado por ejemplo hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o una carbodiimida tal como diciclohexilocarbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en la presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina 2,6-lutidina colidina 4-dimetilaminopiridina trietilamina di-isopropiletilamina N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o de metal alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio. La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, o 1,4-dioxan, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico bipolar tal como o sulfóxido de dimetilo, N_,N_-dimetilacetamida, .-metilpirrolidin-2-una o sulfóxido de dimetllo. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en la escala de, por ejemplo, de 0 a 120°C, convenientemente a o cerca de temperatura ambiente. A través del término "derivado reactivo" del ácido carboxilico de la Fórmula III significa un derivado de ácido carboxilico que reaccionará con la quinazolina de la Fórmula II para dar la amida correspondiente. Un derivado de reactivo adecuado de un ácido carboxilico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formar a través de la reacción de un ácido y cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de t i o n i 1 o ; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado a través de la reacción del ácido y un cloroformeato tal como clorof ormeato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado a través de la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como pentafluorofeniltrifluoroacetato o una col tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; o una azida de acilo, por ejemplo una azida formada a través de la reacción del ácido y la azida tal como azida de difenilofosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado a través de la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de dichos derivados reactivos de ácido carboxilico con aminas (tal como un compuesto de la fórmula II) el si conocía la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en la presencia de una base, tal, que ya descrita, y en un solvente adecuado, tales como aquellos escritos anteriormente. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo a una temperatura como se describe anteriormente. La quinazolina de la Fórmula II se puede obtener a través de procedimientos convencionales. Por ejemplo, la reacción, convenientemente la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula lia: Ha en donde R5, R2, Q2, X, a e Y tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo despiazable adecuado, con un alcohol de la Fórmula llb: nb en donde Q1 y X1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; y por consiguiente, si es necesario remover cualquier grupo protector que está presente a través de medios convencionales. Un grupo despiazable adecuado L2 en la quinazolina de la Fórmula lia es por ejemplo halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o toluen-4-sulfon¡loxi. Un grupo L particular es fluoro o cloro, más particularmente fluoro. Una base adecuada para la reacción una quinazolina de la Fórmula Ha y el alcohol de la Fórmula llb incluye, por ejemplo una base no nucleofílica fuerte tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o una amida de metal alcalino, por ejemplo di-isopropilamida de litio (LDA). La reacción una quinazolina de la Fórmula lia y el alcohol de la Fórmula llb convenientemente se lleva a cabo la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como IN, .-dimetilformamida, ?,,?,-dimetilacetamida, N_-met¡Ip¡rrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en la escala de, por ejemplo, 10 a 250°C, preferiblemente en la escala de 40 a 150°C. Convenientemente, esta reacción también se puede llevar a cabo calentando los reactivos en un recipiente utilizando un aparato para calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas. Convenientemente, la reacción una quinazolina de la Fórmula lia y el álcohol de la Fórmula llb se lleva a cabo en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona tal como 15-corona-5. Los alcoholes de la Fórmula llb están comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de Procedimientos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo cuando X1 es CH2 a través de la reducción del ácido o éster correspondiente del mismo como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 : Esquema de Reacción 1 La quinazolina de la Fórmula lia se puede obtener a través de procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la Fórmula lie: en donde L2 y L3 son grupos desplazables, y L3 es más inestable que L23 se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula lid: nd en donde Q2, R1, R2, Y, a y X2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, a partir de entonces cualquier grupo protector que está presente se remueve a través de medios convencionales. Un grupo desplazable adecuado L2 es como se definió aquí anteriormente, particularmente fluoro. Un grupo desplazable adecuado L3 es, por ejemplo, a halógeno (particularmente cloro), un grupo alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinil, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxí o grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo a cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanesulfonilo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluye, por ejemplo gas de cloruro ácido (convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico. Alternativamente el derivado de quinazolina de la Fórmula lie, en donde L3 es halógeno (por ejemplo cloro), se puede reaccionar con un compuesto de la Fórmula lid en la ausencia de un ácido o base. En este desplazamiento de reacción del grupo saliente de halógeno L3 da como resultado la formación del HL3 ácido ¡n situ y de la auto-catálisis de la reacción. Alternativamente, la reacción de la quinazolina de la Fórmula lie con el compuesto de la Fórmula lid se puede llevar a cabo en la presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, o por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol, o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrof urano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como jj_,N.-dimetilformamida, N_,j^-dimetilacetamida, N.-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. Las regiones anteriores son convenientemente llevadas a cabo a una temperatura el escala de, por ejemplo, 0 a 250°C, convenientemente el escala de 40 a 80°C, y preferiblemente a o cerca de temperatura de reflujo cuando se utiliza el solvente. La quinazolina de la Fórmula lie se puede obtener utilizando métodos convencionales, por ejemplo, cuando R1 es hidrógeno, L2 es fluoro y L3 es halógeno, 5-fluoro-3,4-dihiroquinazolin-4-ona se puede hacer racional con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El material de partida 5-fIuoro-3,4-dihidroquinazolina esta comercialmente disponible o se puede preparar utilizando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176. Los compuestos de la Forma lid son compuestos que están comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de procedimientos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula lid en donde X2 es O, S, N(R4), OC(R4)2, SC(R4)2 o N(R4)C(R )2 se pueden preparar acuerdo con el Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 2 en donde L4 es un grupo desplazable adecuado como se definió aquí anteriormente (por ejemplo halógeno tal como cloro) y Q2, X2, Y, R2 y a, son como se definieron aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo por funcional está protegido si es necesario, y a partir de ahí cualquier grupo protector que está presente se remueve a través de medios convencionales. (i) Los compuestos de la Fórmula HX2Q2 están comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo los compuestos de la Fórmula Q2CH2OH se pueden preparar utilizando métodos conocidos, por ejemplo a través de la reducción del éster correspondiente de la Fórmula Q2COOR, en donde R es, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o bencilo, con un agente de reducción adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, seguido por hidrólisis del éster. (ii) La reducción del grupo nitro en el paso (ii) se puede llevar a cabo bajo condiciones estándares, por ejemplo a través de hidrogenación catalítica sobre un catalizador de platino/carbono, paladio/carbono o níquel, el tratamiento como metal tal como hierro, cloruro de estaño, cloruro de estaño II, o indio, cual tratamiento con otro agente de reducción adecuado tal como ditionita de sodio. Los supuestos de la Fórmula lid en donde X2 es OC(R4)2, SC(R4)2 o N(R4)C(R4)2 pueden, por ejemplo, prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 en donde L es un grupo saliente adecuado como se define aquí más adelante con relación al Procedimiento (b)*, y X2a es como se definió aquí anteriormente en el Procedimiento (b). Paso (I): Condiciones análogas aquellas utilizadas en el Procedimiento (b) Paso (ii) condiciones análogas aquellas utilizadas en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de la Fórmula lid en donde X2 es OC(R4)2 cambios se pueden preparar a través del acoplamiento del fenol nitro de partida apropiado en el Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 3 (X2aH es OH) con un compuesto de la Fórmula Q2C(R4)2OH, convenientemente en la presencia de un agente de deshidratación adecuado. Un agente de deshidratación adecuado es, por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodümida o 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietilo o di-ter-butilo y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción convenientemente se lleva cabo la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura del rango de, por ejemplo, 0 a 150°C, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente. Alternativamente, la quinazolina de la Fórmula II en donde X2 es OC(R)2, SC(R4)2 o N(R4)C(R4)2 y X1 es un enlace directo se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 4: Esquema de Reacción 4 en donde Pg es un grupo protector amina adecuado (por ejemplo ter-butoxicarbonilo (BOC)), y R1, R2, R4, X1, X2, X2a, Q1, Q2, L , L2, L3, a e Y son como se definieron aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, a partir de aquí cualquier grupo protector que está presente es removido a través de medios convencionales. Notas: Paso (i) condiciones análogas a la reacción de la quinazolina de la Fórmula lie con el compuesto de la Fórmula lid descrita anteriormente. Paso (ii) condiciones análogas aquellas utilizadas en la reacción del compuesto de la Fórmula lia con el alcohol de la Fórmula llb descrito anteriormente. Paso (¡ii) condiciones análogas a aquellas utilizadas en el Procedimiento (b). Paso (iv) remoción del grupo protector a través de medios convencionales, por ejemplo cuando Pg es un grupo BOC a través de tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de la Fórmula IVa son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de Procedimientos estándares.
Procedimiento (b) Un grupo desplazable adecuado L en el compuesto de la Fórmula V es por ejemplo halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o toluen-4-sulfonilox¡. Un grupo particular L es fluoro o cloro o metilsulfoniloxi. La reacción de la quinazolina de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula V es convenientemente llevada a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, una base como se describe con relación al Procedimiento (a) tal como un carbonato de metal alcalino o metal alcalino térreo, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción una quinazolina de la Fórmula IV y el compuesto de la Fórmula V es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un metal tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, un solvente aprótico dipolar tal como j ,iN-dimetilformamida, jN,N.-dimetilacetamida, -metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en la escala de, por ejemplo, de 25 a 100°C, convenientemente a o cerca de temperatura ambiente. La reacción una quinazolina de la Fórmula IV y un compuesto de la Fórmula V es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter de corona como 18-corona-6. Los compuestos de la Fórmula V son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de procedimientos conocidos en la técnica.
La quinazolina de la Fórmula IV se puede preparar utilizando métodos convencionales, por ejemplo, a través de la reacción de un compuesto de la Fórmula IVb: )Vb en donde R , R2, X1, X2a, Q1, a e Y son como se definieron aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado de reactivo del mismo: Z-X3-COOH en donde Z y X3 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y a partir de aquí cualquier grupo protector que está presente es removido a través de medios convencionales. La reacción de la quinazolina de la Fórmula IVb y el compuesto de la Fórmula III es convenientemente llevada a cabo utilizando condiciones análogas aquellas descritas anteriormente para el Procedimiento (a). La quinazolina de la Fórmula IVb se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5 en donde R1, R2, R4, X1, Xa, Q1, a e Y son como se definieron aquí anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, de aquí en adelante cualquier grupo protector que está presente es removido a través de medios convencionales. Notas: Paso (i): Condiciones análogas a aquellas utilizadas en la reacción del compuesto de la Fórmula lia con el alcohol de la Fórmula llb descrita anteriormente con relación al Procedimiento (a).
El compuesto de la Fórmula IVc se puede preparar utilizando el Esquema de Reacción 4. El alcohol de la Fórmula IVd son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de procedimientos conocidos en la técnica. Procedimiento (c) Un grupo desplazable adecuado L en el compuesto de la Fórmula VI es por ejemplo halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo particular L1 es fluoro o cloro o metilsulfoniloxi. La reacción de la quinazolina de la Fórmula VI con el compuesto de la Fórmula VII es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, yoduro de tetra-n-butilamonio o yoduro de potasio. La reacción una quinazolina de la Fórmula IV y un compuesto de la Fórmula V es convenientemente llevada a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrof uran o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o solvente aprótico dipolar tal como _, _-dimetilformamida, N_,N,-dimetilacetamida, jNj.-metilpirrolidin-2-ona o sulfóxido de dimetilo. La reacción es convenientemente llevada a cabo a una temperatura en la escala de, por ejemplo, de 25 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. La quinazolina de la Fórmula VI se puede preparar utilizando métodos convencionales, por ejemplo, como se explicó anteriormente. Los compuestos de la Fórmula VII son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar a través de procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento (d) La reacción es convenientemente llevada a cabo en la presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino terreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio. Un catalizador adecuado para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IV y 2-cloropirimidina, 4-cloropirimidina, 2-cloropirazina o 3-cloropiridazina es por ejemplo un éter de corona tal como 18-corona-6. Un catalizador adecuado para la reacción de una quinazolina de la Fórmula IV y 2-bromopiridina o 4-bromopiridina es un catalizador de paladio, por ejemplo catalizador formado in situ a través de la reacción de bis(dibencilidenacetona)paladio y 9,9-dimetil-4,5-bis(difeniIfosfino)xanteno. La reacción es convenientemente llevada a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o solvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo. De manera adecuada la reacción sitio para cabo una temperatura de, por ejemplo 0 a 180°C, particularmente 20°C a ia temperatura de reflujo del solvente/diluyente. Convenientemente la reacción también se puede llevar a cabo calentando los reactivos en un recipiente sellado utilizando un aparato de calentamiento adecuado tal como un calentador de microondas. El derivado del quinazolina de la Fórmula I se puede obtener a partir de los Procedimientos anteriores en la forma de una base libre alternativamente se puede obtener la forma de una sal, una sal de adición de ácido. Cuando se desea obtener la base libre de una sal del compuesto de la Fórmula 1, las sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino térreo o y hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o través del tratamiento con amoniaco, por ejemplo utilizando una solución de armoniaco metanol tal como 7N amoniaco en metanol. Los grupos protectores utilizados en los procedimientos anteriores en general se pueden seleccionar de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o aquellos conocidos por los químicos expertos según se apropiado para la protección del grupo cuestión y se pueden introducir a través de métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden remover a través de cualquier método conveniente como se describe la literatura o es conocido por un químico experto según se apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, dichos métodos siendo seleccionados para efectuar la remoción del grupo protector con una mínima perturbación de los grupos en cualquier lugar de la molécula. Los ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación para propósitos de conferencia, en donde "inferior", como, por ejemplo alquiló inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tienen de 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se dan a continuación ejemplos específicos de los métodos para la remoción de los grupos protectores estos son similarmente no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente mencionados aquí, por supuesto, están dentro del alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arialifático o de un silanol formador del éster (dicho alcohol o silanol preferiblemente contiene 1-20 átomos de carbono). Ejemplos grupos protectores carboxi incluyen grupos alquilo de uno a 12 átomos de carbono de cadena rectal ramificada (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, e isobutoximetilo); los grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butilodimetilsililo); tri(alquiIo inferior) grupos sililo inferior - alquilo (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo la división catalizada de ácido, base, metal o enzimáticamente. Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo te_r - butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos arilo- alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); tri(aIquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildímetilsililo) y grupos arilo- alquilo inferior (por ejemplo bencilo). Ejemplos de grupos protectores amino incluyen, formilo, grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo substituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenümetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos arilo-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos alcanoiloxialquilo inferior (por ejemplo pivaloiloximetilo); trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno substituidos. Los métodos apropiados para la remoción de los grupos protectores hidroxi y amino incluye, por ejemplo, la hidrólisis catalizada del ácido, base, metal o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, la hidrogenación para grupos tal como bencilo y fotol íticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector ter- butoxicarbonilo se puede remover de un grupo amino a través de hidrólisis catalizada del ácido utilizando ácido trifluoroacético. El lector es referido a Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, de J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para la guía general en los reactivos y condiciones de reacción y para Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, de T. Green y otros, también publicada por John Wiley & Son, para la guía general en grupos protectores. Se apreciará que ciertos de los varios substituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir a través de reacciones de substitución aromáticas estándares o generadas a través de modificaciones al grupo funcional convencional ya sea antes de o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituyente a través de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyentes, alquilación de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal del adición de ácido, se puede obtener a través de, por ejemplo, la región de dichos derivado de quinazolina con una ácido de adecuado utilizando un procedimiento convencional Como se mencionó aquí anteriormente los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más centros quiraies y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando Q es pirrolidin-2-ilo). Los estereoisómeros se presentarán utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden aislar a través de la separación de un racemato, por ejemplo a través de cristalización fraccional, resolución o HPLC. Los diestereoisómeros se pueden aislar a través de la separación por virtud de las diferentes propiedades físicas de los diaestereoisómeros, por ejemplo través de cristalización fraccional, HPLC, o cromatografía de la vaporización instantánea. Alternativamente los estereoisómeros particulares se pueden hacer a través de síntesis quiral a partir de materiales de partida quiraies bajo condiciones que no causarán la reacemización, con un reactivo quiral. Cuando se aisla un estereoisómeros específico este se aisla adecuadamente sustancíalmente libre para otros estereoisómeros, por ejemplo que contienen menos de 20%, particularmente menos de 10% y más particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros. En la sección anterior con relación a la preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos en una forma que adversamente afecta el rendimiento del producto deseado. Los expertos de la técnica apreciarán que, con el fin de obtener los compuestos del invención en una forma alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, los pasos de los procedimientos individuales mencionados aquí anteriormente se llevarán a cabo en orden diferente, y/o la reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente en la ruta global (es decir las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo sobre diferentes intermediarios a aquellos asociados aquí anteriormente con una reacción particular). Ciertos intermediarios utilizados en los procedimientos descritos anteriormente son novedosos y forman una característica adicional de la presente invención. Por consiguiente se provee un compuesto seleccionado de un compuesto de la Fórmula II, IV, IVb, y IVc como se definió aquí anteriormente, una sal del mismo, siempre que compuesto de la Fórmula II, X1 sea C(R7)2, en donde R7 es como se definió aquí anteriormente. El intermediario puede estar en la forma de una sai del intermediario. Dichas tales no necesita ser sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo puede ser útil preparar un intermediario en la forma de una sal no farmacéuticamente aceptable si, por ejemplo, dichas tales son útiles en la fabricación de un compuesto de la Fórmula i.
Ensayos Biológicos Las actividades inhibidoras de los compuestos se evaluaron en ensayos de cinasa de tirosina de proteína no de célula así como en ensayos de proliferación basadas en célula antes de evaluar su actividad ¡n vivo en estudios de Xenoinjerto. a) Ensayos de fosforilación de Cinasa de Tirosina de Proteína Estas pruebas midieron la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene el substrato de polipéptido a través de la enzima de cinasa de tirosina EGFR. Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de registro X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en un sistema de bacu!ovirus/Sf21. Los listaos se prepararon de estas células a través del tratamiento con regulador de pH de lisis frío (20 mM de ácido N-2-hidroxiet¡Iop¡periz¡n-N'-2-etansuIfónico (HEPES), pH 7.5, 150 mM de NaCI, 10% de glicerol, 1% de Tritón X- 00, 1.5 mM de MgCI2, 1 mM ácido etilen glicol-bis(P-éter aminoetílico)N',N', ', N'-tetraacético (EGTA), más inhibidores de proteasas y después se aclaró a través de centrifugación.
La actividad de cinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó a través de su habilidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un co-polímero aleatorio de Acido Glutámico, Alanina y Tirosina en una proporción de 6:3:1). Específicamente, se cubrieron inmunoplacas de 96 cavidades MaxisorbTm con péptido sintético (0.2, µ9 de péptido en 200 µ? de una solución de salina regulada en su pH de fosfato (PBS) y se incubaron a 4°C durante la noche). Las placas se lavaron en 50mM de HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente para remover el exceso de péptido sintético no enlazado. Las actividades de EGFR o erbB2 se evaluaron a través de la incubación en placas cubiertas con el péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en 100 mM de HEPES, pH 7.4 a temperatura ambiente, trifosfina de- adenosina (ATP) a una concentración Km para la enzima respectiva, 10mM de MnCI2, 0.1 mM de Na3V04, 0.2 mM de D L-ditiotreitol (DTT), 0.1% de Tritón X- 00 con el compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2.5%). Las reacciones se terminaron a través de la remoción de los componentes líquidos del ensayo seguido por lavado de las placas con PBS-T (salina regulada en su fosfato con 0.5% de Tween 20). El producto fosfo-péptido inmovilizado de la reacción se detectó a través de métodos inmunológicos. Primero, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios de anti-fosfotirosina que surgió en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después del lavado extensivo, las placas se trataron con anticuerpo secundario de anti-ratón de oveja (NXA931 de Amersham) conjugado con Peroxidasa de Rábano Picante (HRP) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, la actividad HRP en cada cavidad de la placa se midió colorimétricamente utilizando cristales de sal de diamonio 22'-Azino-di-[sulfonato de 3-etilbenzotiazolina (6)] (ABOTS de Roche) como un substrato. La cuantif icación del desarrollo del color y de esta forma la actividad de la enzima se logró a través de la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThemoMax de Molecular Devices. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. La escala de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP). b) EGFR conduce el ensayo de proliferación de célula KB Este ensayo mide la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de las células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenido de la Colección de Cultivos de Tipo Americano (ATCC)). Las células HB se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero de cabra fetal, 2 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a 37°C en un incubador por aire a 7.5% de C02. Las células se cosecharon de matraces concentrados utilizando Tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de la célula se midió utilizando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó utilizan solución azul de tripano antes de sembrar a una densidad de 1.25 x 103 células por cavidad de una placa de 96 cavidades en DMEM que contiene 2.5% de suero despojado de carón, 1mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a 37°C en 7.5% de C02 y se dejó reposar durante 4 horas. Después de la adhesión a la placa, las células se trataron con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin el compuesto a una escala de concentraciones de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (0.1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del período de incubación, los números de células se determinaron a través de la adición de 50 µ? de bromuro de 3-(4,5 Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (concentrado a 5 mg/ml) durante 2 horas. La solución MTT después se cuidó, la placa se tapó ligeramente en seco y las células se disolvieron después de la adición de 100 µ? de DMSO. La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm utilizando un lector de microplacas Thermo ax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor IC50. Este se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de proliferación. Esto se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de proliferación. La escala de la proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF). c) Ensayo de Clon 24 fosfo-célula erbB Este ensayo del punto final de inmunofluorescencia mide la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea de célula derivada de MCF7 (carcinoma de pecho) que se generó a través de la transfección de células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa utilizando métodos estándares para dar una línea de célula que sobre expresa la proteína erbB2 de tipo silvestre de longitud completa (se aquí en adelante células 'Clon 24). Las células Clon 24 se cultivaron en Medio de Crecimiento (medio Eagle modificado de Dulbecco libre de fenol rojo (DMEM) que contiene 10% de suero de bovino fetal, 2 mM de glutamina y 1.2 mg/ml de G418) en un incubador por aire con 7.5% de C02 a 37°C. Las células se cosecharon de matraces de concentración T75 lavando una vez en PBS (salina regulada en su pH de fosfato, pH 7.4, Gibco No. 10010-015) y se cosecharon utilizando 2 mis de solución de Tripsina (1.25 mg/ml)/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA) (0.8 mg/ml). Las células se volvieron a suspender en Medio de Crecimiento. La densidad de la célula se midió utilizando un hemocitómetro y la disponibilidad se calculó utilizando solución Azul de Tripano antes de diluirse adicionalmente en Medio de Crecimiento y se sembraron a una densidad de 1 x 104 células por cavidad (en 100 µ?) en placas de 96 cavidades de fondo transparente (Packard, No. 6005182). Tres días después, se removió el Medio de Crecimiento de las cavidades y se reemplazó con 100 µ? de Medio de Ensayo (DMEM libre de fenol rojo, 2 mM de glutamina, 1.2 mg/ml de G418) ya sea con o sin el compuesto inhibidor erbB. Las placas se regresaron al incubador durante 4 horas y después se agregaron 20 µ? de solución de formaldehído al 20% en PBS a cada cavidad y las placas se dejaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución fijadora se removió con una pipeta multicanal, y después se agregaron 50 µ? de PBS a cada cavidad. Las placas después se sellaron y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4°C. La inmunotinción se llevó a cabo a temperatura ambiente. Las cavidades se lavaron una vez con 200 µ? de PBS/Tween 20 (hecha a través de la adición de una almohadilla de PBS/polvo seco de Tween (Sigma, No. P3563) para 1 litro de H20 destilada doble) utilizando un lavador de placas, después se agregaron 200 µ? de Solución de Bloqueo (5% de leche descremada seca Marvel (Nestle) en PBS/Tween 20) y se incubó durante 10 minutos. La Solución de Bloqueo se removió utilizando un lavador de placas y se agregaron 200 µ? de 0.5% de Tritón X-100/PBS para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 µ? de PBS/Tween 20 y después se agregaron 200 µ? de Solución de Bloqueo otra vez y se incubó durante 15 minutos. Después de la remoción de la Solución de bloqueo con un lavador de placas, se agregaron 30 µ? de anticuerpo igG ErbB2 anti-fosfo policlonal de conejo (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución de Bloqueo a cada cavidad y se incubó durante 2 horas. Después la solución del anticuerpo primaria se removió de las cavidades utilizando un lavador de placas seguido por dos lavados de 200 µ? de PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placas. Después se agregaron 30 µ? del anticuerpo secundario IgG antl-conejo de cabra Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en Solución de Bloqueo a cada cavidad. A partir de aquí, siempre que fue posible, las placas se protegieron de la exposición a la luz, en esta etapa sellando con una cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos y después la solución del anticuerpo secundario se removió de las cavidades después de dos lavados con 200 µ? de PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placas. Después se agregaron 100 µ? de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y después se removió utilizando un lavador de placas. Después se agregaron 100 µ? adicionales de PBS a cada placa y después, sin incubación prolongada, se removió utilizando un lavador de placas. Después se agregaron 50 µ? de PBS a cada cavidad y las placas se resellaron con cinta de respaldo negra y se almacenaron hasta 2 días a 4°C antes del análisis. La señal de fluorescencia en cada cavidad se midió utilizando un Instrumento Acumen Explorer (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placa que se puede utilizar para rápidamente cuantificar las características de las imágenes generadas por la exploración láser. El instrumento se configuró para medir el número de objetos fluorescentes por arriba de un valor de umbral preestablecido y esto proveyó una medida para el estado de la fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de la respuesta de la dosis de fluorescencia obtenidos en cada compuesto se exportaron a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para llevar a cabo el análisis de la curva adecuada. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor IC50. Este se determinó a través del cálculo de la concentración del compuesto que fue requerido para dar 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2. d) Ensayo de Xenoinjerto BT-474 in vivo. Este ensayo mide la vida de un compuesto de prueba para inhibir crecimiento de un xenoinjerto de célula de tumor BT-474 (carcinoma mamario humano obtenidos del doctor Baselga, Laboratorio Recerca Oncológica, Paseo Valí D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, España) en' ratones atímicos Suizos Hembra (Alderley Park, genotipo nu/un) (Baselga, J. y otros. (1998) Cáncer Research, 58, 2825-2831). Los ratones atímicos Suizos Hembra (genotipo nu/nu) se reprodujeron y se controlaron en Alderley Park en Aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones alojaron en una instalación de barrera con 12 horas de luz/oscuridad y se proveyeron con alimentos esterilizados y agua ad libitum. Todos los procedimientos se llevarán a cabo en los ratones de por lo menos ocho semanas de edad. Los xenoinjertos de célula de tumor BT-474 se establecieron en el flanco trasero de ratones donadores a través de inyecciones subcutáneas de 1 x 107 de células recién cultivadas en 100 µ? de medio libre de suero con 50% de Matrigel por animal. En el día 14 después del implante, los ratones se asignaron aleatoriamente en grupos de 10 antes del tratamiento con el compuesto o control del vehículo que fue administrado una vez al día a 0.1 ml/10 g del peso del cuerpo. El volumen del tumor se evaluó dos veces semanalmente a través de una medición con el con el calibre Vernier bilateral, utilizando la fórmula (longitud por ancho) x ^(longitud por ancho) x (p/6), cuando la longitud fue el diámetro más largo a lo largo del tumor, y el ancho fue el perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento a partir del inicio del tratamiento se calculó a través de la comparación de los cambios promedio en el volumen de tumor para los grupos de control y tratados, y la importancia estadística entre los dos grupos se evaluó utilizando un estudio t de Students. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula II varían con el cambio estructural como se esperaba, en general actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I, se puede demostrar con las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), y (c):- Prueba (a):- IC50 el escala de, por ejemplo, 0.001-1 µ?; Prueba (b):- IC50 en la escala de, por ejemplo, 0.001-5 µ?; Prueba (c):- IC50 en la escala de, por ejemplo, 0.001-5 µ?; Prueba (d):- actividad en la escala de, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día; No se observó ninguna toxicidad fisiológicamente inaceptable en la Prueba (d) a la dosis efectiva para los compuestos probados en la presente invención. Por consiguiente no se exploraron efectos toxicológicos ¡napropiados cuando se administró un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente a escalas de dosificación definidas aquí posteriormente. A manera de ejemplo, el Cuadro A ilustra la actividad de compuestos representativos de acuerdo con la invención. La columna 2 del Cuadro A muestra datos IC50 de la prueba (a) para el inhibición de la fosforilación de la proteína de cinasa de tirosina EGFR; la columna 3 muestran los datos IC50 de la Prueba (a) para la inhibición de la fosforilación de proteína erbB2; y la columna cuatro muestra los datos IC50 para la inhibición de la fosforilación de erbB2 en una línea de célula derivada MCF7 en la Prueba (c) descrita anteriormente: CUADRO A De acuerdo con un aspecto adicional del invención se provee una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las. composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüento, geles, o suspensiones o soluciones oleosas, para administración a través de inhalación (por ejemplo un polvo finamente dividido, o un aerosol líquido), para administración a través de insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención que se puede obtener a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variarán dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para administración oral en seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g del ingrediente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de alrededor de 5 a aproximadamente 98% por peso de la composición total. El tamaño de la dosificación para propósitos terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I naturalmente variarán de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las condiciones, la edad y sexo de animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina. AI utilizar un derivado de quinazolina de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos en la escala de, por ejemplo, cuando se recibe 0.1 mg/kg a 75 mg/kg del peso del cuerpo, dados si se requiere en dosis divididas. En general las dosis inferiores se administrarán cuando se emplea una ruta parenteral. De esta forma, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.1 mg/kg a 30 mg/kg del peso del cuerpo generalmente se utilizará. Similarmente, para administración a través de inhalación, se utilizará una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.05 mg/kg a 25 mg/kg del peso del cuerpo. La administración oral sin embargo es preferida, particularmente en una forma de tableta. Típicamente, las formas de dosis unitarias contendrán alrededor de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de la invención. Se encontró que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas tales como propiedades anticáncer que se cree que surgen de su erb-B, particularmente EGFR y más particularmente de la actividad inhibidora de cinasa de tirosina del receptor erbB2. Además, ciertos de los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen substancialmente mejor potencia contra la cinasa de tirosina del receptor erbB2, que contra otras enzimas de cinasas de tirosina, tal como cinasa de tirosina EGFR. Dichos compuestos poseen suficiente potencia contra cinasa de tirosina del receptor erbB2 que se puede utilizar en una cantidad suficiente para inhibir cinasa de tirosina del receptor que deben utilizar en una cantidad suficiente para inhibir cinasa de tirosina del receptor erbB2 mientras demuestra una actividad pequeña, o significativamente inferior contra otras cinasas de tirosina tal como EGFR. Dichos compuestos probablemente serán útiles para la inhibición selectiva de cinasa de tirosina del receptor erbB2 y probablemente serán útiles para el tratamiento efectivo de, por ejemplo tumores conducidos por erbB2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solas o en parte por y erb-B, particularmente cinasas de tirosina del receptor erbB2, es decir los compuestos se pueden utilizar para producir un erb-B, particularmente erbB2, el efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor en un animal de sangre caliente en la necesidad de dicho tratamiento. De esta forma los compuestos de la presente invención proveen un método para el tratamiento de células malignas caracterizadas por la inhibición de cinasa del tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2. Particularmente los compuestos de la invención pueden utilizarse para producir un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptótico y/o anti-invasivo solo o en parte a través de la inhibición de cinasas de tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2. Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de una cinasa de tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2, que está involucrado en los pasos de la transducción de señal, que conducen la proliferación y supervivencia de estas células de tumor. Por consiguiente los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de un número de trastornos proliferativos proveyendo un efecto anti-proliferativo. Estos trastornos incluyen, por ejemplo psoriasis, hiperplasia prostética benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y, en particular, tumores que conducen la cinasa de tirosina del receptor erb-B, más particularmente erb-B2. Dichos tumores benignos o malignos pueden afectar cualquier, tejido o incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo ducto biliar, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, músculo, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, membrana pleural/peritoneal, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, uterino y tumores de la vulva. De acuerdo con este aspecto de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para use como un med ¡camento. De esta forma de acuerdo con este aspecto de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula l, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo cuyo efecto se produce solo o en parte a través de la inhibición cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para producir un efecto anti-proliferativo cuyo efecto se produce solo o en parte a través de la inhibición cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo cuyo efecto se produce solo o en parte a través de la inhibición cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre callente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica (por ejemplo un cáncer como se mencionó aquí) mediado sólo o en parte por cinasa de tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para tratar una enfermedad o condición médica (por ejemplo un cáncer como se mencionó aquí) mediado sólo o en parte por cinasa de tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica (por ejemplo un cáncer como se mencionó aquí) mediado sólo o en parte por cinasa de tirosina del receptor erb-B, particularmente erbB2. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de cinasa de tirosina del receptor erbB2 que está involucrado en los pasos de la transduccion de señal que conducen a la proliferación de las células de tumor. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para ia prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de cinasa de tirosina del receptor erbB2, que está involucrado en los pasos de la transduccion de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células de tumor en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de cinasa de tirosina del receptor erbB2, que está involucrado en los pasos de la transd-ucción de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células de tumor. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor erbB2. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para proveer un efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para use en la provisión de un efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor erbB2. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de cinasa erbB2 selectivo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para proveer de un efecto inhibidor de cinasa erbB2 selectivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la provisión de un efecto inhibidor de cinasa erbB2 selectivo. Por "efecto inhibidor de cinasa erbB2 selectivo" significa que e\ derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra cinasa de tirosina del receptor erbB2 que contra otras cinasas. En particular algunos de los compuestos de acuerdo con la invención son más potentes contra cinasa del receptor erbB2 que contra otras cinasas de tirosina tal como la cinasas de tirosina del receptor erb-B, particularmente cinasa de tirosina EGFR. Por ejemplo un inhibidor de cinasa erb-B2 selectivo de acuerdo con la invención es por lo menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra cinasa de tirosina del receptor erbB2 que contra cinasa de tirosina EGFR, según determinado a partir de los valores IC50 en los ensayos adecuados (por ejemplo comparando el valor IC50 del ensayo de célula fosfo-erbB2 Clon 24) (una medida de la actividad inhibidora de cinasa de tirosina erb-B2 en células) cuyo 1C50 del ensayo de célula KB (una medida de la actividad inhibidora de cinasa de tirosina EGFR en células) para un compuesto de prueba dado como se describió anteriormente). De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo a cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, músculo, neurona!, esofágico, ovárico, pancreático, membrana pleural/peritoneal, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, útero y cáncer de vulva. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se provee un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, músculo, neuronal, esofágico, . ovárico, pancreático, membrana pleural/peritoneal, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, útero y cáncer de vulva en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió aquí anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo a cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, hueso, vejiga, cerebro/CNS, pecho, colorectal, cervical, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, músculo, neurona!, esofágico, ovárico, pancreático, membrana pleural/peritoneal, próstata, renal, piel, testicular, tiroides, útero y cáncer de vulva. El tratamiento anti-proliferativo definido aquí anteriormente se puede aplicar como una sola terapia o se puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: Como se mencionó anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento , terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular necesariamente variará dependiendo de, entre otras cosas, el huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se está tratando. El tratamiento anti-proliferativo definido aquí anteriormente se puede aplicar como una sola terapia o se puede involucrar, además del derivado de quinazolina de la Invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se utiliza en la oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirublcina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodof ilotoxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citoestáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestrógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterlda; (iii) agentes que inhiben la invasión de células de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de ia función del receptor activador de plasminógeno); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplos tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo de anti-erbB2 trastuzumab [Herceptina™] y el anticuerpo anti-erbBI cetuximab [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treon ¡na, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo los inhibidores de cinasa de tirosina de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenilo)-7-metoxi-6-(3-morfolinpropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), _-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinpropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores d la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [AvastinTM] , compuestos tales como aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismo (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina a?ß3, y angioestatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, W001/92224, W002/04434 y W002/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que están dirigidas a los objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) método para terapia de gen, incluyendo por ejemplos métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BRCA2, GDEPT (terapia de pro-fármaco de enzima dirigida al gen) métodos tales como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa, cinasa y métodos que incrementan la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia de gen resistente a multifármaco; y (ix) métodos de ¡nmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células de tumor de paciente, tal como la transfección con citosinas tal como interleucina 2, ¡nterleucina 4 o factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito, métodos para disminuir la anergia de la célula T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas de citocina, métodos que utilizan líneas de célula de tumor transfectadas de citocina, y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento en conjunto se puede lograra a través de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean el compuesto de la invención dentro de la escala de dosificación descrita aquí y el otro agente farmacéuticamente activo dentro su escala de dosificación aprobada. De acuerdo con este aspecto de la invención se provee un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se definió aquí anteriormente y un agente antitumor como se definió aquí anteriormente para el tratamiento común de cáncer. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo al hombre), también son útiles siempre que sean requeridos para inhibir los efectos de las cinasas de proteína de tirosina del receptor erbB. De esta forma, son útiles como estándares farmacéuticos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación para nuevos agentes farmacológicos.
La invención ahora se ilustrará a través de los ejemplos no limitantes siguientes en donde, a menos que se manifieste otra cosa: (i) las temperaturas se dan en grados Celsíus (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en la escala.de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5- 30 mm) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) medios de cromatografió de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice; después cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones se siguió a través de TLC y/o LC-MS analítica y los tiempos de reacción se dan solamente para ilustración; (v) los productos finales tuvieron un espectro de resonancia magnética (NMR) nuclear de protón satisfactoria y/o datos de espectro de masa; (vi) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no necesariamente aquellos que se pueden obtener a través del desarrollo del procedimiento diligente; 4 las preparaciones se repitieron si fue requerido más material; (vii) cuando se dieron, los datos NMR están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, se determinaron a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique otra cosa; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, individual; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, múltiplo; b, amplio; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizaron las unidades SI y los símbolos; (¡x) las proporciones de solvente se dan en volumen: términos de volumen (v/v); y (x) el espectro de masa se corrió con una energía de electrón de 70 voltios de electrón en el modo ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición de electrón; en donde la ionización indicada se efectuó a través de impacto de electrón (El), bombardeo de átomo rápido (FAB) o electroaspersión (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, solamente se reportaron iones que indican la masa padre; y a menos que se manifieste otra cosa, el ión de masa citado es (MH)+ que se refiere al ión de masa protonado; la referencia a M+ es al ión de masa generado a través de la pérdida de un electrón; y las referencias a M-H+ es al ión de masa generado por la pérdida de un protón; (xi) a menos que se manifieste otra cosa los compuestos que contienen un átomo de carbono o azufre asimétricamente substituido no ha sido resuelto; (xii) cuando se describe una síntesis como siendo análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadlas son proporciones milimolares equivalentes a aquellas utilizadas en el ejemplo previo; (xiii) todas las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un sintetizador de microondas CEM Discover; (xiv) la cromatografió de líquido de alto rendimiento de preparación (HPLC) se llevó a cabo en un instrumento Gilson utilizando las siguientes condiciones: Columna: 21 mm x 10 cm de Hichrom RPB Solvente A: Agua + 0.1% de ácido trifluoroacético, Solvente B: Acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético Velocidad de flujo: 18 ml/min Tiempo de corrida: 15 minutos con un gradiente de 10 minutos -95% B Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Volumen de inyección 2.0-4.0 mi; (xv) Se han utilizado las siguientes abreviaturas: HATU Hexafluoro-fosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1 - ,?', N'-Tetrametiluronio; y THF tetrahidrofurano; DMF N,N-d¡metilformamida; DMA N,N-dimetilacetamida; DCM diclorometano; DMSO sulfóxido de dimetilo; IPA alcohol isopropílico; éter éter dietílico; TFA ácido trifuoroacético.
Ejemplo 1 2-((2R)-2-({(4-(r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninamino>-quinazolin-5-il)oxnmetil pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol Una mezcla de HATU (69 mg), düsopropiletMamina (58 µ?), ácido glicólico (13 mg) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (70 mg) en DCM (5 mi) se agitó durante la noche. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía utilizando DCM-5% metanol como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (48 mg, 61%); espectro MR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H); espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina utilizada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó DMF (0.2 mi) a una suspensión de cloruro de 5-fluoro-3,4-dihidro-3H-quinazolin-4-ona (1.64 g) en cloruro de tionilo (10 mi) y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 6 horas. El material volatile se removió a través de evaporación y el residuo se hizo azeótropo con tolueno (20 mi). El sólido resultante se agregó en porciones a una mezcla vigorosamente agitada de carbonato de sodio saturado (50 mi), hielo triturado (50 g) y DCM (50 mi) de manera que la temperatura se mantuvo por abajo de 5°C. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar 4-cloro-5-fluoroquinazolina (1.82 g, 99%) como un sólido, el cual se usó sin purificación; espectro NMR (CDCI3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1 H). Se agregó 4-Cloro-5-fluoroquinazolina (6.75 g) a una solución agitada de 3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)anilina (9.27 g, obtenida como se describe en el Ejemplo 13 de WO 96/15118) en IPA (200 mi), y la solución se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche y el sólido precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó. El sólido se agregó a metanol acuoso al 50% (400 mi) y la mezcla se calentó en un baño de vapor hasta que el sólido se disolvió. La solución se basificó a través de la cuidadosa adición de amoniaco acuoso (0.880), y la mezcla se concentró para remover el metanol. Se agregó agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con DC (600 mi). El extracto se lavó con agua, y salmuera, y se secó. El solvente se removió a través de evaporación para dar un sólido, el cual se volvió a precipitar a partir de una mezcla de acetato de etilo, tetrahidrofurano y isohexano para dar N-[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmeliloxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina como un sólido beige (6.75 g, 48%); Espectro NMR (DMSO-d6) 5.3 (s, 2H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 9.1-9.2 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 381. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.16 g) a R-prolinol (0.39 mi) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (0.5 g) en DMA (4 mi) y la reacción se calentó a 95°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con agua, y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía usando DCM-5% metanol/7N ammonia como eluyente para dar N [3-cloro-4-(pir¡d¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina como un sólido beige (0.27 g, 45%); Espectro NMR (D SO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t,1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 462.
Ejemplo 2 2-((2S)-2-ir(4-ir3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡nam¡no)-qu¡nazolin-5il)oxi1metil)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 75%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.98 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.46 (s,1H), 8.59 (d, 1H), 9.95 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-p¡rrolidin-2-ilmetoxi]qu¡nazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de parida) usando S-prolinol y N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazohn-4-amina en un rendimiento del 51 %; Espectro N MR (DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m,1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m,1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (dd, 114), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 462.
Ejemplo 3 Nr3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)fenin-5-(1(2R)-1 -f(dimetilamino)acetinpirrolidin-2-ilmetoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetiIglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4amina (obtenidos como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 84%; Espectro de masas M+ 547.
Ejem lo 4 N-r3-Cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fen¡n-5-({(2S)-1-r(d¡met¡lamino)acetillp¡rrolidin-2-il)metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 2, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 86%; Espectro de masas M+ 547. Ejemplo 5 2-((3S)-3-{r(4-{r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninamino>-quinazolin-5-¡l)oxnmetil>morfolin-4-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-morfolin-3-ilmetoxi]q uinazolin-4-amina en un rendimiento del 40%; Espectro NMR (DMSO-d6) 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 4H), 4.5 (m, 2H), 4.6 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.7 (bs,1H); Espectro de masas M+ 536. La N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-morfolin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-morfol¡n-3-ilmetanol (obtenido como se decribe en J. Chein. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985)) y N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina en un rendimiento del 53%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.90 (3H, m + bs), 3.23 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d,1H), 7,.71 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.53 (bs, 1H); Espectro de masas M + 478.
Ejemplo 6 N-r3-Cloro-4-(piridin-2-¡lmetox¡)fen¡n-5-({(3S)-4r(d¡met¡lam¡no)-acet¡nmorfolin-3-il>metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-morfolin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 5, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 77%; Espectro de masas M+ 563.
Ejemplo 7 2-((2R)-2-fr(4- r3-Cloro-4-(p¡rid¡n-2-ilmetoxi)fen¡namino>-quinazolin-5-il)oxi1metil>piperidin-1-in-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-p¡peridin-2-ilmetoxi]qu¡nazolin-4-amina en un rendimiento del 51%; Espectro N MR (DMSO-d6) 1.49 (m, 1H), 1.60 -1.77 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.96-4.18 (m, 3H), 4.45 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.93 (bs, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (dd,1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.60 (s, 1H); Espectro de masas M+ 534. La N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-piperidin-2-¡lmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina y (2R)-piperidin-2-ilmetanol en un rendimiento del 33%; Espectro MR (DMSO-d6) 1.30-1.39 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.42 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 477. El (2R)-piperidin-2-ilmetanol usado como material de partida se preparó como sigue: se agregó cuidadosamente ácido trifluoroacético (3 mi) a una solución de agitación de (2R)-2(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.15 g, obtenida como se describió en Tetrahedron, 58 (2002), 1343-1354) en DCM (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se removieron al vacío y el aceite asi obtenido se disolvió en metanol (60 mi), y se neutralizó a través de la adición de una resina de MP-Carbonato (polímero soportado con reactivo de carbonato ex. Argonaut Technologies Inc.) (aproximadamente 1 g) mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró, se lavó con metanol (3 x 30 mi) y el filtrado se concentró. El aceite resultante se disolvió en DCM (30 mi) y se secó (MgS0 ) antes de la filtración y la remoción del solvente para dar un aceite gris (615 mg, 100%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.44-1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.65 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 116. Ejemplo 8 2-((2S)-2-fr(4-{r3-Cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetox¡)fenillamíno)-quinazolin-5-il)ox¡1met¡l}p¡peridin-1-il)-2-oxoetanol Eí procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5~[(2S)-piperidin-2-¡lmetoxi]quhzazolin-4-amina en un rendimiento del 50%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.48 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.95 (bs, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.35 (t,1H), 7.55 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masas M+ 535. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(25)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando N-[3-cloro-4-(piridin-2-olmetoxi)fenil]-5fluoroquinazolin-4-amina y (2S)-piperidin-2-ilmetanol en un rendimiento del 24%; Espectro NMR (DMSO-6)1.29-1.48 (m, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.83 (d, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.09 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (t, H), 7.95 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.61 (s, 1H); Espectro de masas M+ 476. El (2S)-piperidin-2-ilmetanol usado como material de partida se obtuvo como se describió en el Ejemplo 7 (preparación de materiales de partida) usando (2S)-2(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (obtenido como se describió en Tetrahedron, 58 (2002), 1343-1354) en un rendimiento del 100%; espectro NMR (D SO-6) 1.44-1.51 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 5.01 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H); Espectro de masas + 116.
Ejemplo 9 N-r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniM-5-({(2R)-1 f (di metí lamín o) -acet¡Hpiperidin-2-il>metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazol¡n-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 7, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 39%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.45 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 3.14 (t, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.30 (d,1H), 7.56 (dd, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.66 (s, 1H); Espectro de masas M÷ 562.
Ejemplo 10 N-r3-Cloro-4-(pir¡d¡n-2-ilmetoxi)fenin-5-({(2S)-1 r(dimetilamino)-acetinpiperidin-2-il>metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 8, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 64%; Espectro N MR (DMS-d6) 1.48 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 3.08-3.18 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.05 (bs, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masas M+ 562.
Ejemplo 1 1 -((2FO-2-ir(4-f f3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenillamino -quinazol¡n-5-il)ox¡1metil>pirrolidin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y ácido 2-metil-láctico en un rendimiento del 40%; Espectro N MR (DMS4-d6) 1.29 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.64 (bs, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas M+ 549.
Ejemplo 12 1-f((2R)-2-(r(4-fr3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil1amino>-quinazolin-5-il)oxi1metil>pirrolidin-1-il)carbonil1ciclopropanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido 1- idroxi-1 -ciclopropancarboxíüco y N-[3-cloro-4-(piridin-2-iimetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetox¡]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 41%; Espectro NMR (DMSO-d6) 0.70 (m, 1H), 0.82 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 1.88.(m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H) 4.61 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); Espectro de masas M+ 547.
Ejemplo 13 3-((2R)-2-{r(4-{r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninamino>-quinazolin-5-il)oxilmetil>pirrolidin-1-il)-2,2-d¡metil-3-oxopropan- 1-ol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropionico y N-[3-cioro-4-(piridin-2-iImetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 56%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.11 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (1n, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de masas M+ 562.
Ejemplo 14 (2S)-1-((2R)-2-(r(4-{r3-Cloro-4-(piridin-2-i]metoxi)fen¡namino)-quinazolin-5-¡l)ox¡1metil)pirrolidin-1 - -oxopropan-2-ol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido L-láctico y N-[3-cloro-4-(piridin-2~ilrnetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 60%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.13 (d, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); Espectro de masas M+ 534.
Ejemplo 15 N-r3-Cloro-4-(p¡rld¡n-2-¡lmetoxi)fenin-5-fr(2R)-1-(etoxiacetin-p¡rrolidin-2-il1metoxi}quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido etoxiacético y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 49%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.05 (t, 3H),1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 114), 7.57 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.92 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 549.
Ejemplo 16 N-r3-Cloro-4-(p¡r¡din-2-¡lmetoxi)fenin-5-{r(2R)-1 -(metoxiaceti I) - irrolidin-2-¡nmetoxi}auinazol¡n-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido metoxiacético y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-p¡rrolid¡n-2-ilmetoxi]quinazolin-4amina en un rendimiento del 36%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1), 7.43 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.94 (bs, 1H); Espectro de masas M+ 535.
Ejemplo 17 2-{(3S)-3-r(4-{r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil1amino>-qu¡nazolin-5-il)oxil irrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(35)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 45%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.35-2.45 (bs, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.2-4.3 (bs, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (dd, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 9.7 (bs,'1H); Espectro de masas MH + 507. La N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]qu¡nazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 220 mg) a una solución de N-ter-butoxicarbon¡l-(3S)-hidroxipirrolidina (1.02 g), 15-corona-5 (10 mg) y N-[3-cloro-4-pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (0.95 g, obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en ,4-dioxano (40 mi) y se calentó a 150°C durante 20 minutos en un recipiente sellado usando un sintetizador de microondas. La solución se enfrió y el pH se ajusó a 7 a través de la adición de ácido acético glacial y después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-5% metanol como eluyente para dar (3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(pirid¡n-2-i lmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi] pirro lid i n-1 -carboxilato de ter-butilo (1.6 g) como un aceite; Espectro de masas MH+ 548. Se disolvió (3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-amino}quinazolin-5-il)oxi]pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.6 g) en ácido trifluoroacético (50 mi) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dilsovió en agua (100 mi) y el pH se ajustó a 8 a través de la adición de 880 de una solución de amoniaco. El precipitado se extrajo en acetal de etilo acliente y se lavó con agua, se secó (MgS04) y se evaporó para dar N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)-fen¡l]-5-[(3S)pirrol¡din-3~iIoxi)~quinazolin-4-am¡na (0.52 g, 46%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.9-2.1 (bs, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.8-7.85 (t, 1H), 8.1-8.2 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.0-10.1 (bs, 1H); Espectro de masas H+ 448.
Ejemplo 18 N-f3-Cloro-4-(p¡r¡din-2-ilmetoxi)fenil1-5-({(3S)-1 r(dimetílamino)-acetnTpirrolidtn-3-il}oxt)qutnazoltn-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cIoro-4-(p¡r¡din-2-ilmetox¡)-fenil]-5-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 17, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 29%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.2 (s, 6H), 2.3-2.5 (bs, 2H), 3.0 (s, 2H), 3.4-3.9 (bs, 2H), 3.9-4.2 (bs, 2H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (t, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.45 (d, 1H), 7.45-7.5 (dd, 1H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.0-8.1 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.7-9.8 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 534.
Ejemplo 19 2-r(3R)-3-r(4-{r3-Cloro-4-(pir¡d¡n-2-ilmetoxilfeniMam¡no}-quinazol¡n-5-il)oxnpirrolidin-1 -il}-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fen¡l]-5-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina en un rendimiento del 25%; Espectro MR (DMSO-d6) 2.35-2.45 (bs, 2H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.2-4.3 (bs, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.3 (dd, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.65 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9(m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.5 (s, 1H),8.6 (d, 1H), 9.7 (bs, 1H); Espectro de masas hT 507. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]quinazol¡n-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 17 (preparación de materiales de partida) usando N-ter-butoxicarbonil-(3R)-hidroxipirrolidina y N-[3-cloro-4-piridin-2-ilmetoxi)fe'nil]-5-fluoroq uinazoIin-4-amina en un rendimiento del 98%; Espectro NMR (CDCI3) 1.6-1.9 (bs, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 3.2-3.6 (m, 2H), 5.2-5.3 (bs, 1H), 5.4 (s, 1H), 6.9-7.0 (d, 1H), 7.05-7.15 (d, 1H), 7.15-7.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (d, 1H), 7.6-7.7 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.8-7.9 (dt, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.7-8.75 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10. I (bs, 1H); Espectro de masas H + 448.
Ejemplo 20 N-f3-Cíoro-4-(p¡rid¡n-2-ilmetox¡)fenin-5- r(3R)-1 -(metoxiacetil)-p¡rrol¡din-3-¡noxi>quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido metoxiacético y N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-5-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi] quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 19, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 33%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.3-2.5 (bs, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-4.1 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 5.4-5.5 (bs, 1H), 7.2-7.25 (d, 2H), 7.3-7.35 (m, 1H), 7.35-7.4 (d, 1H), 7.4-7.5 (dd, 1H), 7.55-7.6 (d, 1H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.65 (d, 1H), 9.6-9.8 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 521.
Ejemplo 21 N-f3-C)oro-4-(1,3-t¡azol-4-ilmetoxi)fenin-5-g(2R)-1 f(dimetilamino)-acet¡npirrolidin-2-il}metoxi)qu¡nazolin-4-amina Una mezcla de 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 - ( N , N - d ¡ me t i i g I i c i I ) pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (70 mg), carbonato de potasio (138 mg) y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 mi) se agitó y se le aplicó sonido durante 5 minutos. Se agregó clorhidrato de 4-(clorómetil)tiazol (29 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacio, y el residuo se dividió entre DCM (15 mi) y agua (15 mi). La fracción DCM se purificó a través de cromatografía usando 2-5 % de 10:1 metanol amoniaco acuoso (0.880) en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se evaporaron, y el residuo se tituló con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido blanco (24 mg, 28%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.99 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 554. El 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dlmetilglicil)pirrolidin-2il]metoxi}-quinazolin-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como sigue: Se disolvió 4-amino-2-clorofenol (8.65 g) en iso-propanol (200 mi) y se agregó 4-cloro-5-fluoroq uinazolina (preparada como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 10.00g). La mezcla se calentó bajo reflujo durente 2 horas, ocasionando la precipitación de un sólido amarillo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente; el sólido se recoció a través de filtración y se lavó con cold isopropanol (100 mi). El sólido se disolvió en una mezcla en ebullición de metanol (550 mi) y agua (100 mi). Con agitación vigorosa, la solución se basificó con amoniaco acuoso (0.880, 20 mi), ocasionando la precipitación de un sólido color rosa pálido. La mezcla se concentró al vacío a tal volumen que todo el metanol se removió, dejando el producto como una suspensión en solución acuosa. La suspensión se enfrió; el sólido se recogió a través de filtración, se tituló con acetato de etilo y se secó para dar 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol como un sólido de color rosa pálido (13.5 g, 85%); Espectro NMR (DMSO-d6) 6.97 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 290. Se suspendió hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.50 g) en DMA (100 mi), y se agregó D-prolinol (3.70 mi) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se agregó el 2-cloro-4-[(5~fluoroquinazolin-4-il)am¡no]fenol (4.34 g). La mezcla se calentó a 110°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (15 mi), y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (150 mi), y la mezcla se agitó y se aplicó sonido para dar a precipitado granulado. El sólido se recogió a través de filtración, se tituló con acetato de etilo, y se secó para dar 2-cloro-4-({5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il)amino)fenol como un sólido de color crema (4.72 g, 85%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.50 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.50 (bs, 1H)¡ Espectro de masas MH+ 371. Se agregó HATU (1.14 g) a una mezcla del 2-cloro-4-({5~[(2R)-pirrolidin-2ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (1.11 g) y N,N-dimetilglicína (340 mg) en DMF (70 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se concentró al vacío. El residuo se trató con agua para dar un sólido amarillo pálido que se recogió a través de filtración, y se lavó con agua. El sólido se trató con a mezcla, de DCM (10 mi), metanol (10 mi) y amoniaco acuoso (0.880, 1 mi), y la mezcla se agitó y se le aplicó sonido durante 10 minutos. El sólido resultante blanco se recogió a través de filtración para dar 2-cloro~4-[(5-{[(2R)-1 -(?,?-dimetilglicil)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol como un sólido blanco (600 mg, 44%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.90-2.15 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.88 (s, III), 10.04 (s, 1H); Espectro de masas MhT 457.
Ejemplo 22 2-((2R)-2-{r(4-fr3-Cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetox¡)fen¡llamino>-quinazolin-5-il)oxMmetil>pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirroI¡din-2-¡l]metoxi}qu¡nazolin-4-il)amino]fenol y clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol en un rendimiento del 50%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd,1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 457. El 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metox¡)-quinazolin-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando ácido glicólico y 2-cloro-4-({5-[(2R)-pirrolidin-2ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol en un rendimiento del 62%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.79 (s, III), 10.40(s, 1H), 11.03 (s, 1H); Espectro de masas H + 429.
Ejemplo 23 N-(3-Cloro-4-r(5-nnetilisoxazol-3-il)metoxi1fenin-5-({f2R)-1-f(dimetilam¡no)acetinpirrolidin-2-¡l}metoxi)quinazolin-4-am¡na El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metoxi} quinazolin-4-il)amino]fenol y 3-(clorometil)-5-metiIisoxazol en un rendimiento del 38%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 552.
Ejemplo 24 2-r(2R)-2-({r4-({3-Cloro-4-r(5-metilisoxazol-3-inmetoxilfenil -amino)quinazolin-5-¡noxi}metil)pirrolidin-1-in-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4- il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol en un rendimiento del 28%; Espectro N MR (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d', 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1,H), 8.48 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 525.
Ejemplo 25 N-r3-Cloro-4-(1.3-tiazol-5-ilmetoxi)fenin-5-(f(2R)-1 -r(dimetilamino)acetil1pirrolidin-2-il>metoxi)quinazolin-4-arnina Se agregó cloruro de metansulfonilo (20 µ?) a una solución de 1 ,3-tiazol-5-iImetanol (26 mg) y , N-diisopropiletilamina (44 µ?) en DCM (5 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a 40°C durante 6 horas, y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMA (5 mi), y se agregó a una suspensión de 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-diunetilg licil)pirrolidin-2-il] meto xi}q uinazolin -4- il)amino]fenol (preparado como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida, 68 mg), carbonato de potasio (104 mg), y 18-corona-6 (10 mg) en DMA (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró al vacío. El residuo 'se dividió entre DCM (15 mi) y agua (15 mi). La fracción de DCM se cargó a una columna de sílice, la cual se purificó a través de cromatografía usando 2-5% 10:1 metanol/amoniaco acuoso (0.880) en DCM como eluyente. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo se tituló con éter dietílico para dar el producto del título como un sólido amarillo pálido (23 mg, 28%); Espectro NMR (DMSO- d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 3.02 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 554.
Ejemplo 26 2-((2R)-2-ff(4-fr3-Cloro-4-(1,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil1amino>-qulnazolin-5-il)oxi1metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Eje.mplo 25 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5~{[(2R)-1 -glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-¡I)amino]fenol (preparado como se describió en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida) y 1 ,3-tiazol-5-ilmetanol en un rendimiento del 36%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.90-2.10 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MhT 526.
Ejemplo 27 N-r3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fen¡n-5-(((2R)-1 r(dimetilamino)-acetiHpirrolidin-2-¡l)metoxi)qu¡nazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando pirazin-2-ilmetanoI y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-(N,N-dimetilgl¡cil)~ pirroIidin-2-il]metoxi}quinazolin-4il)amino]fenol (preparada como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 44%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 3.00 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.5 6 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 549.
Ejemplo 28 2-((2R)-2-{r(4-{r3-Cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fen¡nam¡no>-qu¡nazolin-5-¡noxilmetil>pirroliclin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando pirazin-2-ilmetanol y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloiIpirrolidin-2-?]-metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (preparado como se describió en el Ejemplo 22, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 36%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.10 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.62 (dd,1H), 7.73 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MH + 522.
Ejemplo 29 2-{(3S)-3-r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninamino>quinazolin-5-il)oxilpiper¡din-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3-iioxi]qu¡nazolin-4-amina en un rendimiento del 36%; Espectro N R (CDCI3) 1.76-1.97 (m, 2H), 2.04-2.23 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.42-3.67 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 1H), 3.90-4.14 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.79-7.00 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.75 (s, 1H) 8.46-8.55 (m, 2H), 9.50 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S) piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agitaron clorhidrato de (S)-3-hidroxipiperidina (15 g), diisopropiletilamina (20.9 mi) y 4-dimetilaminopiridina (1.33 g) en DCM (150 mi) y se enfriaron a 0°C. Se agregó lentamente una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (26.2 g) en DCM (50 mi) y la reacción mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas, después se lavó con 1N ácido cítrico (2 x 200 mi) y agua (2 x 200 mi). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para dar (3S)-3-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo como un aceite (21.48 g, 98%); Espectro NMR (DMSO-d6 a 373K) 1.20-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.53 -3.154 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1 H), 4.79 (d, 1H). Se agregó en porciones hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 623 mg) a una solución agitada del (3S)-3-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (3.06 g) en DMA (50 mi). Después de completar la adición, la reacción mezcla se agitó durante 1/2 hora. Se agregó 15-corona-5 (50 mg) seguido por 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida) y la mezcla se calentó a 95°C durante 2 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (10 mi) la DMA se removió al vacío. Se agregó agua (150 mi) al residuo y se agitó vigorosamente. El sólido resultante se filtró y se secó. Después esto se agitó en éter dietílico caliente (100 mi) durante 10 minutos y la mezcla enfriada se filtró para dar (3S)-3-({4-[(3-cIoro-4-hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il}oxi)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo (2.4 g, 82%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.12 (s, 9H), 1.57 -1.84 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 3H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.80 (s, 2H); Espectro de masas MH+ 471. Se agitaron (3S)-3-({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1 g), clorhidrato de cloruro de picolilo (384 mg) y carbonato de potasio (737 mg) en DMF al cual se agregó 18-corona-6 (0.1 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La DMF se removió al vacuo y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera (3 x 50 mi). Esto se secó (MgS04) y se concentró para dar (3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(pir¡d¡n-2-ilmetoxi) fe n¡l]amino}quinazolin-5-il)oxi]piperid¡n-1 - carboxilato de ter-butilo como suna espuma (1.1 g, 92%); espectro NMR (CDCI3) 1.21 (s, 9H), 1.54-1.71 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.17-3.93 (m, 4H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 9.71 (s, 1H); Espectro de masas Mf-T 562. Se agitó (3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}-quinazolin-5-il)oxi]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (1.1 g) en TFA (15 mi) durante 3 horas. La reacción mezcla se concentró y se agregó una solución carbonato de potasio saturado hasta que la mezcla se hizo básica. Esto se diluyó con agua (20 ml)"y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con agua (100 mi). Esto se secó para dar N-[3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3-íloxi]quinazolin-4-amina como un sólido (0.89 g, 99%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.37-1.51 (m, 1H), 1.52-1.81 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.53-2.76 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.74 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 462.
Ejemplo 30 2-{(3R)-3-r3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenillamino}quinazolin-5-il)oxilpiperidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el. Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetox¡)fenil]-5-[(3R)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (32 mg, 29%); Espectro NMR (CDCI3) 1.74 -1.93 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.47-3.67 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 1H), 7:38-7.47 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.48-8.58 (m, 2H), 9.41-9.52 (m, 1H); Espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenil]amino}-quinazolin-5-il)oxi]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 100%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.37-1.51 (m, 1H), 1.52-1.81 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.53-2.76 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 1H), 4.88-4.98 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.74 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 462. El (3R)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}- qu¡nazolin-5-¡l)ox¡]píperidin-1-carboxilato de ter-butiio usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il}oxi)piperidin-1 carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 92%; Espectro NMR (CDCI3) 1.21 (s, 9H), 1.54-1.71 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.17-3.93 (m, 4H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.83-6.99 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 8.47-8.57 (m, 2H), 9.71 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 562. El (3R)-3-((4-{(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il}ox¡)-piperldin-1 -carboxilato de ter-butilo usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-h¡droxipiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo y 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 72%; Espectro NMR (DMSO-d6 a 373K) 1.12 (s, 9H), 1.57-1.84 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.86-4.03 (m, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.18-7.41 (m, 3H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.80 (s, 2H); Espectro de masas MH+ 471. El (3R)-3-hidroxipiperidin-1 -carboxilato ter-butilo de usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando clorhidrato de (R)- 3-hidoxipiperidina; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.20-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.79 (d, 1H).
Ejemplo 31 N-r3-Cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenill-5-({(3S)-1 Td i met¡ lamino) -acetin iperidin-3-il oxi)qui nazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidini-3-iloxi]quinazolin-4-amina (preparada como se describió en el Ejemplo 29, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 17%; Espectro NMR (CDCI3) 1.82-2.00 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.22-2.45 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.94-3.14 (m, 2H), 3.26-3.47 (m, 2H), 3.69-4.20 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 4.49-4.65 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.79-7.91 (m, 1H), 8.48-8.60 (m, 2H); Espectro de masas MH+ 547.
Ejemplo 32 N-r3-Cloro-4-( irid¡n-2-ilmetox¡)fen¡n-5-(f(3R -1-fdimet¡lamino)acetil1piper¡din-3-il>oxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (preparada como se describió en el Ejemplo 30, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 36%; Espectro NMR (CDCI3) 1.81-2.00 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.21-2.42 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 1H), 2.94-3.25 (m, 2H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.68-4.18 (m, 1H), 4.28-4.46 (m, 1H), 4.48-4.64 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.79-7.90 (m, 1H), 8.48-8.57 (m, 2H), 9.58-9.77 (m, 1H); Espectro de masas MH+ 547.
Ejemplo 33 (2R -1-((2 )-2-{r(4-fr3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxiHen¡n amino>quinazolin-5-il)oxilmetil}pirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido D-láctico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ümetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirroIidin-2-ilmetoxi]quiniazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 50%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.14 (d, 3H), 1.98 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.88 (dt, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 534.5.
Ejemplo 34 2-((3R)-3-f [(4-{r3-cloro-4-(p!rid¡n-2-ilmetox¡)feninamino)-quinazol¡n-5-¡l)ox¡1met¡l -4-metilpi erazin-1 -il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y clorhidrato de N-[3cloro-4-(pirid¡n-2-¡lmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1 -metilpiperazin-2-il)metoxi}quinazolin-4-amina para dar el compuesto del título en un rendimiento del 28%; Espectro de masas MH+ 549.2. El clorhidrato de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1 -metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina usado como material de partida se preparó como sigue: Se agregó gota a gota trimetilsilil diazometano (2M en hexano, 14 ml) a una solución de ácido (2R)- -(ter-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (5 g) en metanol (100 ml) y DCM (115 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía, eluyendo con acetato de etilo después 5% metanol / 7N amoniaco en acetato de etilo, para dar (2R)-piperazin-1 ,2-dicarboxilato de -ter-butil 2-metilo como un aceite (2-55 g, 48%); Espectro N MR (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.10 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H) 2.72 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.43 (m, 1H); Espectro de masas MH+ 245. Se agregó hidruro de litio-alumino (1M en THF, 26 ml) a una solución de (2R)-piperazin-1 ,2-dicarboxilato de 1-tertbutil 2-metilo (2.55 g) en THF (70 mi) a -40°C, después la reacción se aclentó temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora, después se enfrió a 0°C y se extinguió a través de la adición secuencial de agua (1 ml), hidróxido de sodio (2N, 1 ml) y después agua (2 ml). La lechada resultante se filtró y se concentró al vacío para dar (2R)-2-(hidroximetil)piperazin-l -carboxilato de ter-butilo (2.37 g, > 100%); Espectro N MR (DMSO-d6, 373K) 1.40 (s, 9H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.92 (bs, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 1H); Espectro de masas MH+ 217. Se agregó hidrudo de litio-aluminio (1M en THF, 17.6 mi) a una solución de (2R)-2-(h¡droximetil)piperazin~1 -carboxilato de ter-butilo de (1.27 g) en THF (40 mi) a 0°C, después la reacción se calentó a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas, después se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a 0°C y se extinguió a través de adición secuencial de agua (0.2 mi), hidróxido de sodio (2N, 0.2 mi) y después agua (0.4 mi). La lechada resultante se filtró y se concentró al vacío para dar [(2R)~1-metilpiperazin-2-il]metano! (0.44 g); Espectro de masas MH+ 131. Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.27 g) a [(2R)-1 metilpiperazin~2-i!]metanol (0.44 g) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (0.43 g, obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en DMA (20 nil) y la reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con agua, y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de fase inversa, usando 10-40% de acetonitrilo en agua con un modificador de 0.2% TFA como eluyente, para dar después de la acidificación con HCI en éter, clorhidrato de N-[3-cloro-4-(plridin-2ilmetoxl)fenil]-5-{[(2R)-1 -metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina como un sólido blanco (82 mg, 15%); Espectro NMR (DMSO-d6) 2.40 (s, 3H), 2.69 (dt, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.8 3 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.3 7 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.5 7 (d, 1H), 8.72 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 491.4.
Ejemplo 35 2-((3S)-3-(r(4- 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninamino -quinazolin-5-il)ox¡1metil>-4-metilpiperaz¡n-1-¡l)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2S)-1 -metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina para dar el compuesto del título en un rendimiento del 34%; Espectro de masas MH+ 549.3.
La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2SR)-1-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó hidruro de litio-aluminio (1M en THF, 19.5 mi) a una solución de ácido (2S)-1 (ter-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico (1.5 g) en THF (20 mi) a 0°C, después la reacción se calentó a temperatura ambiente y se calentó a 60°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió a través de adición secuencial de agua (0.75 mi), hidróxido de sodio (2N, 0.75 mi) y después agua (1.5 mi). La lechada resultante se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía utilizando DCM a 20% 7N amoniaco en metanol en DCM para obtener [(2S)-1- met¡lpiperazin-2-il]metanol como un sólido blanco (4.54 mg, 53%); Espectro MR (DMSO-d6) 1.83 (m, 1H), 1.98 (dt, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.31 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H). Se preparó N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fenil]-5-{[(2SR)-1 -metilpiperaz¡n-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina como se describió en el Ejemplo 34 (preparación de materiales de partida) usando [(2S)-1-metil pipe ra zi -2-¡l]metanol, y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 17%; Espectro N R. (D SO-d6) 2.23 (dt, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.60 (dt, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.87 (dd, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.42 (bs, 1H); Espectro de masas MH+ 491.
Ejem lo 36 2-((2R)-2-{r(4-fr3-cioro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡namino>-quinazolin-5-il)oxi1metil)-4-met¡lpiperazin-l-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3c!oro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina en un rendimiento del 31%; Espectro de masas M+ 548.9. La N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se preparó [(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metanoi como se describió en el Ejemplo 35 (preparación de materiales de partida) usando ácido (2R)-4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-2-carboxílico coomo material de partida en un rendimiento del 61 %; Espectro NMR (DMSO-6, 373K) 1.63 (t, 1H), 1.88 (dt, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (dt, 1H), 3.30 (d, 2H). Se preparó N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina como se describió en el Ejemplo 34 (preparación de materiales de partida) usando [(2R)-4-met¡lpiperazin-2-¡l]metanol: y N-[3-cloro-4~(piridin-2-iImetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 51%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.88 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.62 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.58 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 491.
Ejemplo 37 2-((2S)-2-{1(4-{r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡nam¡no>-quinazolin-5-il)oxi1metil)-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2S)-4- metilpiperazin-2-¡l]metox¡}quinazolin-4-am¡na en un rendimiento del 44%; Espectro de masas M+ 548.9. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(2S)-4- metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se preparó [(2S)-4-metilpiperazin-2-il]metanol como se describió en el Ejemplo 36, preparación de materiales de partida, para el R-antípodo usando ácido (2S)-4-(terbutoxicarbonil)piperazin- 2-carboxílico como material de partida en un rendimiento del 52%. Se preparó N-[3-cioro-4-(piridin-2-ilmetox'i)fenil]-5-{[(2S)-4- metilpiperazin-2-il]metox¡}qu¡nazolin-4-amina como se describió en el - Ejemplo 36, preparación de materiales de partida, para el R-antípodo usando [(2S)-4-metilpiperazin-2-il]metanol como material de partida en un rendimiento del 43%.
Ejemplo 38 2-((2 )-2- (1SM-r(4-{r3-Cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenillamino>- quinazo[¡n-5-¡l)ox¡letil>p¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-(clorometil)piridina y 2-cloro-4-[(5-{(1 S)-1 -[(2R)-1 - glicoloilpirroI¡din-2-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 17%; Espectro N R (DMSO-d6) 1.35 (d, 3H), 1.95 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 4.01 (dq, 2H), 4.55 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 10.10 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 534. El 2-cloro-4-[(5-{(1 S)-l -[(2R)- 1 -g I ico lo¡ I p irroli d in-2-i IJetoxi}-quinazol¡n-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como sigue; Se agitó vigorosamente 1 -(ter-butoxicarbonil)-D-prolina (10.24 g) en DCM (240 mi) y trietilamina (6.94 mi) a -5°C. Se agregó gota a gota cloroformiato de isobutilo (6.6 g) manteniendo la temperatura por abajo de -7°C. La solución se agitó durante 30 minutos. Se agregó clorhidrato de- ?,?-dimetilhidroxilamina (4.8 g), después trietilamina (6.9 mi), gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora y se dejó calentar a 0°C. La solución se agitó durante 3 horas más, por lo que la temperatura llegó a ambiente. La solución se lavó con una soiuición de carbonato ácido de sodio saturado, agua, salmuera y se secó ( gS04) y se evaporó para dar 1 -(ter-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metil-D-prolinamida (9.4 g, 76%); Espectro NMR (CDCI3) 1.40 y 1.43 (cada s, junto 9H), 2.00 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.70 y 3.79 (cada s, junto 3H), 4.64 (ddd, 1H). Se trató 1 -(ter-butoxicarbonil)-N-metoxi-N-metil-D-prolinamida (6.67 g) en THF (70 mi) a -9 °C bajo nitrógeno con bromuro de metil-magnesio (3.0 M en éter dietílico) (13 mi) gota a gota, manteniendo la temperatura por abajo de -8°C. El baño de hielo primero se dejó en sulugar y la agitación se continuó durante la noche. Se agregó acetato de etilo (60 mi) seguido por 2N HCI y la solución se extrajo con acetato de etilo (2x).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de carbonato ácido de sodio saturado, agua, salmuera y se secó (MgS04) y se evaporó para dar (2R)-2-acetilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.82 g, 87%); Espectro NMR (CDCI3) 1.42 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 4.26 (m, 1H). Se trató (2R)-2-acetilpirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.14 g) en THF (90 nil) a 0°C con hidruro de litio-aluminio (1.0 M en THF) (5.79 mi) y se agitó durante 50 minutos. Se agregó agua (0.22 mi) seguido por 15% NaOH (0.22 mi), después agua (0.66 mi) y la mezcla se filtró y se evaporó para dar (2R)-2-(1-h¡droxietil)p¡rrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.72 g, 89%); Espectro NMR (DMSO-d6) 0.95 y 1.01 (cada d, junto 6H), 1.42 (s, 18H), 1.80 (m, 8H), 3.19 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.58 (Pi, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (d, 1 H), 4.20 (d, 1H). Se trató (2R)-2-(1 -hidroxietil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (2.05 g) en éter dietílico (15 mi) con HCI (1.0 M en éter dietílico) (35 mi) y se agitó durante ia noche. La solución se llevó después a un pH de 10 con hidróxido de amonio, se extrajo con DCM (8x) y el extractos se purificaron a través de cromatografía usando DCM -10% metanol/NH4OH como eluyente para dar 1 -[(2R)-pirrolidin-2-il]etanol como una 1:1 mezcla de diaestereoisómeros (0.86 g, 78%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.07 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.69 (m, 7H), 2.76 (m, 1H), 2.88 (m, 8H), 3.06 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.75 (m, 1H). Se trató 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenida como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida, 2.0 g) en DMA (30 g) con 1 -[(2R)pirrolidin-2-il]etanol (1.98 g) e hidruro de sodio (60% en aceite;) (0.69 g) y se calentó en un horno de microondas a 140°C duante 15 minutos en varios lotes. La mezcla se evaporó y se purificó a través de cromatografía usando DCM -10% metanol/NH4OH como eluyente para dar 2-cloro-4-[(5-{(1 S)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]etoxi}qu¡nazolin-4-il)amino]fenol (0.171 g, 6%); Espectro NMR (D SO-d6) 1.38 (d, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.66 (s, 1H); y 2-cloro-4-[(5-{(1 R)-1-[(2R)-pirrolidin-2-il]etoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (0.094 g, 4%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.35 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). Se preparó 2-cloro-4-[(5-{(1S)-1-[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]etoxi}quinazol¡n-4-il)amino]fenol- como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-cloro-4-[(5-{(1 S)-1 -[(2R)-pirrolidin-2-iI]etoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol y ácido glicólico en un rendimiento del 63%.
Ejemplo 39 2-((2 )-2-{(1 R)-1-r(4-{r3-Cloro-4-(piridin-2-i metoxnfeninamino>-qu¡nazol¡n-5-inox¡letil}pirrolidin-1-¡n-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-(clorometiI)piridina y 2-cloro-4-[(5-{(1 R)-1-[(2R)-1-gIicoloilpirrolidin-2"il]etoxi}quinazolin-4-iI)am¡no]fenol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 31%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.40 (d, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.87 (dt, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.01 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 534. El 2-cloro-4-[(5-{(1R)-1~[(2R)-1-glicolo¡lpirrolidin-2-il]etox¡}-quinazolin-4-¡l)amlno]fenol usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 38 (preparación de materiales de partida) usando 2-cloro-4-[(5-{(1 R)-1-[(2R)-pirrolidin-2-iljetoxi} quinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 38, preparación de materiales de partida) y ácido glicólico en un rendimiento del 61 %.
Ejemplo 40 2-r(2S)-2-((r4-((3-C lo ro-4-r(6-metilp iri din -2-¡l)metoxnf en il mino) -quinazolin-5-inoxi>metil)pirrol¡din-1-in-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando (6-metilpiridin-2~il)metanol y 2-cloro-4-[(5-([(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 65%; Espectro NMR (D SO-d6) 1.94- 2.12 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de masas ??+ 534. El 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1-gIicoloilpirrolidin-2-il]metox¡} quinazolin-4-il)am¡no]fenoI usado como material de partida se preparó como sigue: Se preparó 2-cloro-4-({5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-cloro-4-[(5fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol y (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol en un rendimiento del 88%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.53-1.68 (m, 1H), 1.71-1.89 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 1H),3 .02 (t, 2H), 3.18-3.42 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.66-7.75 (m. 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de masas MhT 371. Se re aró 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi} quinazolin-4-il)amino]fenol como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-cloro-4-({5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol y ácido glicólico en un rendimiento del 98%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.84-2.09 (m, 5H), 3.94-4.10 (m, 2H), 4.22- 4.31 (m, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.34-7.51 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.90-7.99 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.92 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 429. Ejemplo 41 2-r(2S)-2-({r4-(f3-Cloro-4-r(2-fluorobencinoxiTfenil amino)-quinazolin-5-inoxi)metil)pirrolidin-1 ¡?-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1- (clorometil)-2-fluorobenceno y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 -glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol obtenido como se describió en el Ejemplo 40, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 61%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.88-2.07 (m, 4H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.42-7.48 (n, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.99 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 537.
Ejemplo 42 2- r(2S)-2-( r4-({3-Cloro-4-r(3-fluorobencinoxMfenil>am!no)-quinazolin-5-¡noxi)met¡l)pirrolidin-1-¡ll-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1 -(clorometil)-3-fluorobenceno y 2-cIoro-4-[(5-{[(2S)-1 -gIicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazoiin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 40, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 61%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.94-2.12 (m, 4H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.5 6-4.61 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.0.4 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 537.
Ejemplo 43 2-((2Sl-2-fr(4-U3-Cloro-4-(1,3-tiazol-4-¡lmetoxi)feninam¡no -quinazolin-5-il)oxilmetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-(clorometil)-1 ,3-tiazol y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 -gIicoloiipirrolidin-2-il]metoxi}quinazol¡n-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 40, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 49%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.89-2.07 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 4.04 (t, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.5 3 (t, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas MhT 526.
Ejemplo 44 2-((2S)-2-(r(4-{r3-Cloro-4-(p¡razin-2-ilmetoxi)feninamino -quinazol¡n-5-il)oxi1metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando irazin-2-ilmetanol y 2-cIoro-4-[(5-{[(2S)-1 -g li coi oil pirro] id ¡n-2-ilmetoxi}qu¡nazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 40, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 57%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.89-2.07 (m, 4H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.55 (s, OH), 4.04 (t, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.51-4.5 5 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.65-8.71 (m, 2H), 8.86-8.89 (m, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 521.
Ejemplo 45 N-1(3-Cloro-4-r(6-metilp¡ridin-2-il)metoxnfenilT-5-({(2S)-1 -r(d!met¡lamino)acetilTpirrolidin-2-!l}metoxi)quinazol¡n-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando (6-metilpiridin-2-iI)metanol y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 - ( N , N-d i m et ¡I g I i ci I )-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 24%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.90-2.11 (m, 4H), 2.20-2.26 (m, 6H), 3.04 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.28 (d, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 2.56 (s, 3H); Espectro de masas MH+ 561. El 2-cloro-4-[(5-{[(2S')-1 (N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metoxi}-quinazolin-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando ?,?-dimetilglicina y 2-cloro-4({5-[(2S)- p¡rrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 40, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 93%; Espectro MR (DMSO-d6) 1.85-2.08 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.3 7-7.43 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 456.
Ejemplo 46 N-{3-Cloro-4-K2-fluorobencinox¡1fenil>-5-({(2S)-1-r(d¡metilamino)acetinpirrolidin-2-il>metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1 -(clorometil)-2fluorobenceno y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 45, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 26%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.85-2.07 (m, 4H), 2.17-2.22 (m, 6H), 3.01 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.47 (s, 114), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas H+ 564.
Ejemplo 47 N-{3-Cloro-4-r(3-fluorobenc¡nox¡1fen¡l>-5-(f(2S)-1-r(dimetnarnino)acetil1pirrolidin-2-il>metoxnquinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1 -(clorometil)-3-fluorobenceno y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)~1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-2-il]metoxi}qu¡nazolin-4-¡i)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 45, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 14 %; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.87-2.08 (m., 4H), 2.25-2.33 (m, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.44- 7.51 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 564.
Ejemplo 48 N-r3-Cloro-4-Ípiraz¡n-2-ilmetoxi)fenin-5-({(2S)-1-f(dimet¡lamino)acet¡np¡rrolid¡n-2-¡l>metox¡)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando pirazin-2-ilmetanol y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 -( N , N -d i meti I g I i c i I )-pirrolidin.-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 45, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 19%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.86-2.07 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.02 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.65-8.72 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 548.
Ejemplo 49 N-f3-Cloro-4-( .3-ti azol-4-nmetoxi)fenin-5-({(2S)-ir((-ifneti lamín o)-acet¡npirrol¡din-2-¡l}metoxi)quinazolin-4-amina Ei procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-(clorometil)- ,3-tiazol y 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 -(N,N-dimetilglic¡l)-pirrolidin-2-il]metlioxi}quinazoUn-4-íl)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 45, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 1%; Espectro de masas MH+ 553.
Ejemplo 50 2-f(2R)-2-((f4-((3-Cloro-4-f(6-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil>-amino)quinazol¡n-5-inoxi)metil)p¡peridin-1-¡n-2-oxoetl¡anol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando (6-metilpiridin-2-il)metanol y 2-cloro~4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloilpiper!din-2-il]rnetoxi}quinazo m-4-il)am¡ o]fenol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 35%; Espectro N MR (DMSO-d6) 1.34-1.52 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 4H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 2H), 4.18-4.45 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 548. El 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpiper¡din-2-il]metoxi}-quinazol¡n-4-il)am¡no]fenol usado como material de partida se preparó como sigue: Se preparó 2-cloro-4-({5-[(2R)~piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (2R)-piperidin-2-ilmetanoi y 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazoIin-4-il)amino]fenoi en un rendimiento del 71%; Espectro de masas MH+ 384. Se preparó 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloilpiperidin-2-il]metoxi} quinazol¡n-4-il)amino]fenol como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando ácido glicólico y 2-cloro-4-({5-[(2R)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenoi en un rendimiento del 73%; Espectro de masas H+ 443.
Ejemplo 51 2-r(2R)-2-(n4-K3-Cloro-4-r(2-fluorobencil)oxHfenil>amino)-quinazolin-5-¡noxi)metil)pi er¡din-1-¡n-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1 -(clorometil)~2-fluorobenceno y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloilpiperidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 50, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 40%; Espectro NMR (DMS0-d6) 1.34-1.51 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 3H), 3.91-4.16 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41-8.50 (m, 1H), 9.68 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 551.
Ejemplo 52 2-rf2R^-2-((r4-í(3-Cloro-4-r(3-fluorobencil)oxiTfenil amino^-quinazol¡n-5-ilToxi}metil)piperidin-1-in-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 1 - (c!orometil)-3-fluorobenceno y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-giicoloilpiperidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 50, preparación de materiales de partida) en para dar el compuesto del título en un rendimiento del 44%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.35-1.51 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.91-4.15 (m, 2H), 4.17-4.42 (m, 2H), 4.72 (t, 1H], 5.27 (s, 2H), 7.14-7.40 (m, 6H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 551.
Ejemplo 53 2- ((2R)-2- r(4-{í3-Cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetoxi)f eninamino -quinazolin-S-inoxnmetill iperidin-l-iD^-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4~(clorometil)-1 ,3-tiazol y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloilpiperidin-2- iI]metoxi}qu¡nazol¡n-4-¡l)amino]fenoI (obtenido como se describió en el Ejemplo 50, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 34%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.33-1.52 (m, 1H), 1.56-1.78 (m, 4H), 1.81-1.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.90-4.16 (m, 2H), 4.17-4.45 (m, 2H), 4.71 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.23-7.42 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 9.16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 539.
Ejemplo 54 2-((2R)-2-fr(4-fr3-Cloro-4-(piraz¡n-2-ilmetoxi)fenil1amino>-quinazol¡n-5-il)oxnmetil>piper¡din-1-M)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando pirazin-2-ilmetanol y 2-cloro-4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpiperidin-2-il]metoxi}quinazoIin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 50, preparación de materiales de partida) para dar el compuesto del título en un rendimiento del 43%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.35-1.51 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 4H), 1.82-1.91 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65-8.72 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 535.
Ejemplo 55 2-r(2R)-2-({r4-({3-Metil-4-((6-met¡lpir¡din-3-¡l)oxnfenil} amino)quinazol¡n-5-¡noxi}metil)pirrolidin-1-in-2-oxoetanol Se agregó cloruro de acetoxiacetilo (50 µ?, 0.5 mmoles) was gota a gota a una solución enfriada con hielo de N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)-pirrolid¡n-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (80 pl, 0.54 mmoles) en DCM (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de ña evaporación de la mezcla a sequedad, se agregó pirrolidina (0.19 mi, 2.26 mmoles) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó sobre una columan de HPLC (C18, 5 mieras, 19 nun diámetro, 100 mm longitud) de un sistema de HPLC-MS de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo 2g/l de formiato de amonio (gradiente), después se tituló en éter para dar el compuesto del título (55 mg, 24%) como un sólido pálido; Espectro NMR (CDCI3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.78 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 500. La N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil}-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi)quinazol¡n-4-amina usada como material de partida se hizo como sigue: Se agregó hidruro de sodio (25.6 g, 60% dispersión en aceite, 0.64 moles) en porciones a una solución de 5-hidrox¡-2-metilpiridina (70 g, 0.64 moles) en DMA (700 mi) mientras se mantiene la temperatura por abajo de 40°C. En final de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se agregó lentamente 2-fluoro-5-nitrotolueno (91.3 g, 0.59 moles) en DMA (100 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas y después se enfrió. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica was se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 30% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenoxi)p¡ridina (141 g, 98%) como un aceite; Espectro NM (CDCI3); 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). Una mezcla de 2-metil-5-(2-metil-4-nitrofenox¡)piridina (141 g, 0.58 mol) y paladio sobre carbón al 10% (13 g) en acetato de etilo (200 mi) y etanol (700 mi) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno (1.2 barias) durante 5 horas. Después del término de la reacción, la mezcla se purgó con nitrógeno y el catalizador se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 3-metil-4~[(6-metilpiridin-3-il)oxi]anilina (120.6 g, 98%) como un sólido blanco; Espectro de masas MH+ 215. Se agregaron 3-met¡l-4-[(6-met¡lpiridin-3-il)oxi]anilina (6.42 g, 30 mmol) y 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (7.55 mi, 30 mmol) a una suspensión de 4-cloro~5~fluoroquinazolina (5 g, 27.5 mmoles) PCT hit. Appl. W02001094341 , AstraZeneca) en acetonitrilo (100 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar, el precipitado se lavó con acetonitrilo. Este precipitado se dividió entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso al 5% y el pH se ajustó a 8. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación de los solventes dio 5-fluoro-N-{3~metil-4[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amina (9.3 g, 94%) como una goma obscura que se cristalizó en reposo; Espectro NMR (CDCI3); 2.30 (s, 3H), 41.54 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.71 (s, 1H). Se agregó en porciones hidruro de sodio (228 mg, 60% dispersión en aceite, 5.7 mmoles) a solución de (R)-2-pirrolidinmetanol (562 mg, 5.56 mmoles) en THF (20 mi). Se agregó 15-corona-5 (120 mg, 0.56 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 5-fluoro-N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amina (1 g, 2.78 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, los solventes se evaporaron bajo vacío y se agregó salmuera. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 7 a 10% metanol en DCM), después se tituló en éter para dar N-(3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)pirrolidin-2- ilmetoxi]qu¡nazolin-4-am¡na (930 mg, 76%) como un sólido beige; Espectro NMR (CDC13) 1-66 (m, 1.H), 2.0-1.8. (m, 2H),2.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.53. (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); Espectro de masas: MhT 442.
Ejemplo 56 5-({(2R)-1-r(D¡metilamino)acet¡npirrolidin-2-il)metoxi)-N-{3-metil-4-r(6metil irid¡n-3-il)oxnfenil>quinazol¡n-4-amina Se agregó cloruro de dimetilaminoacetilo (126 mg, 0.8 mmoles) en porciones a una solución, enfriada con hielo, de N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-¡l)oxi]fenil}-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]qu¡nazoIin-4-amina (200 mg, 0.45 mmoles) y trietilamina (260 mi, 1.8 mmoles) en DCM (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación de la mezcla a sequedad, el residuo se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm diámetro, 100 mm longitud) de un sistema de HPLC de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo 2g/l de formiato de amonio (gradiente), después se tituló en éter para dar el compuesto del título (170 mg, 73 %) sólido un pálido; Espectro NMR (CDCI3) 2.16-2.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.06 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.91 (d,1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.80 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 527. Ejemplo 57 2-r(2S)-2-({f4-({3-Met¡l-4-r(6-metil iridin-3-il)oxnfenil>amino)-quinazolin-5-¡noxi>met¡l)p¡rrolidin-1 - ¡?-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 55 se repitió con N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmol) para dar el compuesto del título (85 mg, 35%) como un sólido pálido; Espectro NMR (CDCI3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 4.12 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.81 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 500. La N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetox¡]quinazolin-4-amina usada como material de partida se hizo a partir de (S)-2-pirrolidin-metanol (562 mg, 5.56 mmol) y 5-fluoro-N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amina (1 g, 2.78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 55, material de partida (889 mg, 72%); Espectro de masas: H+ 442.
Ejemplo 58 5-({(2S)-1-f(Dimetilam¡no)acetinpirrolidin-2-il>metoxi)-N-{3-metil-4-f(6-metilpiridin-3-il)oxnfenil>quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 56 se repitió con N-{3-metil-4-[(6metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]- quinazoIin-4-amina (200 mg, 0.45 mmoles) para dar el compuesto del título (140 mg, 58%) como un sólido pálido; Espectro NMR (CDCI3) 2.16-2.03 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.80 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 527.
Ejemplo 59 2-(4-{f(4-{f3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninam¡no|quinazol¡n-5-il)ox¡Tmetil>pi eridin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-({5-[(1 -glicolo¡lp¡peridin-4-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino)-fenol y clorhidrato de cloruro de 2-p i col i I o para dar el compuesto del título en un rendimiento del 32%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.47 (dd, 114), 7.59 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.94 (s, 1H); Espectro de masas MH + 534.4,536-4. El 2-cloro-4-({5-[(1 -gl¡coloilpiperidin-4-¡l)metox¡]quinazolin-4-il}amino)fenol usado como material de partida se obtuvo como sigue: Se suspendió hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 864 mg, 21.6 mmoles) en DMA (40 mi), y se agregó 4-(hidroximetil)piperidina (2.48 g, 21.6 mmoles) gota a gota como una solución en DMA (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se agregó 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 21, preparación de materiales de partida, 2.50 g, 8.65 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (10 mi), y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se trató con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (75 mi), y la mezcla se agitó y se le aplicó sonido para dar un precipitado granular. El sólido se recogió a través de filtración, se lavó con agua, y se secó para dar 2-cIoro-4-{[5-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]amino}-fenol como un sólido color crema (3.35 g, cuantitativo); Espectro MR (DMSO-d6) 1.32 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.96 (d. 1H). 8.51 (s, 1H), 9-.94 (s,1H); Espectro de masas MH+ 385.0, 387.0. Se agregó HATU (1.09 g, 2.86 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4-{f5-(piperidin--4-ilmetoxi)quinazolin-4-¡l]amino}fenol (1.00 g, 2.60 mmoles) y ácido glicólico (217 mg, 2.86 mmoles) en DMA (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía, eluyendo con 4 a 6% (10:1 MeOH/NH3{aq) conc.) en DCM para dar 2-cloro-4-({5-[( 1 -glicoloiIpiperidin-4-il)metox¡]-quinazolin-4-il}amino)fenol como un sólido amarillo (810 mg, 70%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.23 (d, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.05 (br. s, 1H); Espectro de masas MH + 443.0, 445.0.
Ejemplo 60 2-(4-{r(4-{f3-cloro-4-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)feninam¡no)quinazolin-5-il)oxi1met¡l)piperid¡n-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-({5-[(1 -glicoloilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4-il}amino) fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 59, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(clorometil)-1 ,3-tiazol para dar el compuesto del título en un rendimiento del 26%; Espectro NMR (DMSO-d6); 1.25-1.45 (m, 2H),1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.49 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 540.4, 542.4.
Ejemplo 61 2-(4-{r(4-{f3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-2-ilmetox¡)fen¡namino>-quinazolin-5-¡l)oxnmetil>p¡peridin-1-¡l)-2-oxoetanol Se agregó cloruro de metansulfonilo (19 µ?, 0.25 mmoles) a solución de 1 ,3~tiazol-2-ilmetanol (29 mg, 0.25 mmoles) y NN- diisopropiletilamina (44 µ?, 0.25 mmoles) en DCM (5 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMA (5 mi), y se agregó a una suspensión de 2-cloro-4-({5-[( 1 -glicoloilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin~4-il}amino)fenoI (obtenido como se describió en el Ejemplo 59, preparación de materiales de partida, 89 mg, 0.20 mmoles) y carbonato de potasio (138 mg, 1.00 mmoles) en DMA (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM (15 mi) y agua (15 mi). La fracción de DCM se cargó a una columna de sílice, la cual se eluyó con 2 a 4% (10:1 MeOH / NH3(aq) conc.) en DCM. Las fracciones apropiadas se concentraron y el residuo se cristalizó dos veces a partir de acetato de etilo para dar el producto del título como un sólido blanco (30 mg, 28%); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m,1H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 540.2, 542.2.
Ejemplo 62 2-í4-({f4-({3-cloro-4-K3-fluorobencil)oxilfenil>amino)quinazolin-5-inoxi>metil)piperidin-1-ill-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4~({5-[(1 -glicoloilpiperidin-4-il)metoxi]quinazolin-4-ii}amino)- fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 59, preparación de materiales de partida) y cloruro de 3-fIuorobencilo para dar el compuesto del título en un rendimiento del 46%; Espectro NMR (D SO-d6) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 551.2, 553.2 Ejemplo 63 2 4-({f4 {3-cloro-4 (6-metilpiridin-2-il)metoxi1fen¡l}aminol-quinazolín-5-iHoxi}metil)piperidin-1-¡n-2-oxoetanol Se agregó cloruro de metansulfonilo (19 µ?, 0.25 mmoles) a una solución de 6-metilpiridin-2-ilmetanol (31 mg, 0.25 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (44 µ1, 0.25 mmoles) en DCM (5 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMA (5 mi), y se agregó a una suspensión de 2-cloro-4-({5-[( 1 -glicoloilpiperidin-4-il)metox¡]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 59, preparación de materiales de partida, 89 mg, 0.20 mmoles) y carbonato de potasio (138 mg, 1.00 mmoles) en DMA (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM (15 mi) y agua (15 mi). La fracción de DCM se cargó sobre una columna de sílice, que se purificó a través de cromatografía, eluyendo con 2 a 4.5% (10:1 eOH / NH3(aq) conc.) en DCM. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó a través de HPLC de fase inversa, eluyendo con 5 a 50% eCN en agua conteniendo 0.2% de TFA. Las fracciones apropiadas se basificaron con una solución de 2N hidróxido de sodio (1 mi), y se extrajeron con DCM (2 x 15 mi). Las extracciones combinadas se filtraron a través de un papel filtro de silicón y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 18%); Espectro N MR (DMSO-d6) 1.25-1.40 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 548.4, 550.4.
Ejemplo 64 2-((2S)-2-f((4-(r3-metil-4-(piridin-2-¡lmetoxi)feninamíno>-quinazolin-5-il)ox¡)metil>pirrolidin-1 -il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2,S)-1 -giicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazoIin-4-il)amino]-2-metillfenol y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco en un rendimiento del 15%; Espectro NMR (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 500. El 4-[(5-{[(2S)-1-glicoloilpirrolidin-2-¡l)metoxi}quinazolin-4-il)amino]-2-met¡lfenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil-4-({5-[(2S)-pírrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol y ácido glicólico en un rendimiento del 88%; Espectro NMR (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31· (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); Espectro de masas H+ 409. El 2-metil-4-({5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino) fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin~4-il)am¡no]fenol y D-prolinol en un rendimiento del 92%; Espectro NMR (DMSO) 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.3 9 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 351. El 2-metil-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 4-cloro-5- fluoroquinazolina (preparada como se decribió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y 4-amino-2-metil-fenol en un rendimiento del 82%; Espectro NMR (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); Espectro de masas H+ 270.
Ejemplo 65 2-((2R)-2- (4-{f3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxnfeninamino -quinazol¡n-5-il)oxnmetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2S)-1 -g I ¡colon pirrol ¡di n-2-il]metox¡}qu mazo! ¡n~4-M)a mi no]-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 64, preparación de materiales de partida) y pirazin-2-il-metanol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido en un rendimiento del 25%; Espectro NMR (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 501.
Ejemplo 66 2-((2R)-2-{f(4f r3-metil-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fen¡namino>-quinazolin-5-il)oxi1metil)pirroliclin-1-in-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1 - glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-2- metilfenol y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 35%; Espectro N R (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.85 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 500. El 4-[(5-{[(2R)~1-glicoloiIpirroIidin-2-il]metoxi}quinazoIin-4-¡l)aminol-2-metilfenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil-4-({5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amlno)fenol y ácido glicólico en un rendimiento del 95%; Espectro NMR (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.57 (n, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 409. El 2-metil-4-({5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetox¡]quinazolin-4-¡l}amino) fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil~4-[(5-fluoroqu¡nazolin-4-il)amino]fenol (preparado como se describió en el Ejemplo 64, preparación de materiales de partida) y L-prolinol en un rendimiento del 20%; Espectro NMR (DMSO) 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.26 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 351.
Ejemplo 67 2-((2R)-2-{f(4- f3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxiHeninamino> quinazolin-5-inoxiTmetil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 25 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1 -glicoloil irrolidin-2-il]metoxi}qu¡nazolin-4-il)aminol-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 66, preparación de materiales de partida) y pirazin-2-ilmetano] para dar el compuesto del título como un sólido blanco en un rendimiento del 38%; Espectro NMR (DMSO) 1.96 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 501.
Ejemplo 68 2-((2R)-2-{r(4-{f3-metil-4-(1,3-tiazot-4-ilmetoxi)fen¡l1amino>-quinazol¡n-5-il)oxiTmetil}p¡rrolidin-1 -il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolid¡n-2~il]metoxi} quina zolin-4-il)amin o]-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 66, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 29%; Espectro NMR (DMSO) 1.99 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.37 (n1, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.84 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 506.
Ejemplo 69 2-r(2R)-2-(ff4-((3-metil-4-f(5-metil¡soxazol-3-il)metoxnfenil>amino) quinazolin-5-inoxi)metinpirrolidin-1-il -2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazol¡n-4-il)amino]-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 66, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5- metilisoxazol para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido en un rendimiento del 45%; espectro NMR (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.56 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.3 5 (s, 1H),'7.06 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.84 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 504.
Ejemplo 70 5-{f(2R)-1 -(metoxiacet¡l)pirrolidin-2-¡nmetoxi}-N-{3-metil-4-f(5-metilisoxazol-3-il)metoxnfenil>qu¡nazol¡n-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)-amino]-2-metilfenol y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol para dar el compuesto del título como un sólido blanco en un rendimiento del 30%; Espectro NMR (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.67 (t¡ 1H), 8.41 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 518. El 4-[(5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-2-met¡lfenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil-4-({5-[(2R)-pirrolidin-2ilmetoxi)quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 66, preparación de materiales de partida) y ácido metoxiacético en un rendimiento del 100%; Espectro NMR (DMSO) 1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.5 7 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.3 3 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.96 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H),10.99 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 422.
Ejemplo 71 5- (2R)-1 -(metoxiacetil)pirrolidin-2-inmetoxi>N-r3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)feninquinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1 - (metoxiacetil) pirro lid ¡n-2-¡l]metoxi}q uinazolin-4-il)am¡no]-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 70, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de cloruro de 2- picolilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 31%; Espectro N R (DMSO) 1.98 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.86 (td, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 51.4 Ejemplo 72 5-{|"(2R)-1 -(metoxiacetil)pirrolid¡n-2-¡Hmetoxi -N-r3-metil-4-( ,3-tiazol-4iltnetoxi)f enillquinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1 -(metoxiacetil)pirrolidin~2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-2-metilfenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 70, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol para dar el compuesto de! título como un sólido blanco en un rendimiento del 27%; Espectro NMR (DMSO) 1.99 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (t, 114), 7.78 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 9.87 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 520.
Ejemplo 73 2-((2R)-2- f(4-(r3-metil-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]amino) quinazolin-5-il)oxnmetil>p¡peridin-1 -¡?-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpiperid¡n-2-il]metox¡}quinazol¡n-4-il)am¡no]-2-metilfenol y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco en un rendimiento del 44%; Espectro MR (DMSO-d6, 100°C) 1.45 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.83 (td, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.57 (s,1H); Espectro de masas MH+W 514. El 4-[(5-{[(2R)-1-glicoloilpiper¡din-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]-2-metilfenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de pa tida) usando 2-metil-4-({5-[(2R)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol y ácido glicólico en un rendimiento del 40%; Espectro N Ra (DMSO-d6, 1001C); 1.45 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.46 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.66 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); Espectro de masas MhT 423. El 2-metil-4-({5-[(2R)-pi eridin-2-ilmetoxi]qu¡nazol¡n-4-il}amino) fenol usado como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando 2-metil-4-[(5-fluoroquinazoIin-4-il)amino]fenol (preparado como se describió en el Ejemplo 64, preparación de materiales de partida) y (2R)-piperidin-2-ilmetanol (preparado como se describió en el Ejemplo 7, preparación de materiales de partida) en un rendimiento del 99%; Espectro NMR (DIVISO) 1.30 (m, 3H), 1.48 (br d, 1H), 1.62 (br d, 1H), 1,77 (br d, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.10 (m, H), 2.61 (br t, 1H), 3.00 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1IFI), 9.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 365.
Ejemplo 74 2-((3R)-3-ir(4-{r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)feninamino>-quinazo lin-5-il)oxi)metil) pipe ridin-1 - i l)-2-oxoetanol Se agregó HATU (121 nix, 0.32 mmoles) a una solución de N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fenil]-5-[(3R)-piperidin-3-¡lmetox¡]-quinazolin-4-amina (150 mg, 0.316 mmoles) y ácido glicólico (26 mg, 0.32 mmoles) en DMF seca (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción mezcla se concentró y el residuo se agitó en agua. El precipitado resultado se filtró y se purificó a través de cromatografía eluyendo con 3-10% (10:1 MeOH / NH3(aq) conc.) en DC para dar una goma. Esto se tituló con éter para dar el compuesto del título como un sólido (95 mg, 57%); Espectro NMR (DMSO-d6, 373K) 1.45-1.58 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 3.00-3.16 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.85' (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.79 (s, 1H); Espectro de masas MH + 534.
La N-[3-cloro-4~(piridin-2-ilmetoxi)fenil]~5-[(3R)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina de partida se preparó como sigue: Se preparó (3R)-3-[({4-[(3-cloro-4-hidroxifen¡l)amino]-quinazolin-5-il}oxi)metil]p¡per¡din-1-carboxilato de ter-butilo como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-(h¡droximetil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo y 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol en un rendimiento cuantitativo; Espectro NMR (CDCI3) 0.74-0.85 (m, 1H), 1.13-1.60 (m,11H), 1.62 -1.76 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.86-3.10 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.91-4.19 (n-, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masas H+ 485. Se preparó (3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-ami no}qu i nazolin5-il)oxi]metil}piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-[({4-[(3-cloro-4- hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il}oxi)metil]p¡per¡din-1 -carboxilato de ter-butilo y clorhidrato de de cloruro de 2-picol¡lo en un rendimiento del 76%; Espectro NMR (CDCI3 300MHz) 1.14-1 -59 (m, 10H), 1.60-1.82 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.95-4.17 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 576. Se preparó N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)- p¡perid¡n-3ilmetox¡]qu¡nazol¡n-4-amina como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]amino}qu¡nazolin-5-¡l)oxi]-metil}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 82%); Espectro NMR (D SO-d6),1.30-1.42 (m, 1H), 1.47-1.76 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, parcialmente oscurecido a través de DMSO), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7!d4-7.61 (m, 2H),'7.75 (t, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.92 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 476.
Ejemplo 75 2-((3R)-3-(F(4-(r3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetox¡)fen¡namino> uinazolin-5-íI)oxilmetil>piper¡d¡n-1 -il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 74 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol4-ilmetox¡)fenil]-5-[(3R)-pipendin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina y ácido glicólico para dar el compuesto del título en un rendimiento del 35%; Espectro NMR (DMSO-d6 373K) 1.46-1.62 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.68-3.91 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); Espectro de masas MhT 540. La N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-piperid¡n-3- ¡lmetox¡]quinazol¡n-4-amina de partida se preparó como sigue: Se preparó (3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4ilmetoxi)fenil]-amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de ter-butiio como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-[({4~[(3-cloro-4-hidroxifen¡l)amino]quinazolin-5-il}oxi)metil]piperid¡n-1 -carboxilato de ter-butiio (obtenido como se describió en el Ejemplo 74, preparación de materiales de partida), y clorhidrato de 4-(clorometil)- ,3-tiazol en un rendimiento del 8.7%; Espectro N R (CDCI3) 1.14-1.60 (m, 10H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 2.87-3.12 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.92-4.19 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.3 8-7.53 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 582. Se preparó N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazo)-4-ilmetoxi)fen¡l]-5-[(3R)-1 -piperidin-3iimetoxi]quinazolin-4-amina como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]-metil}piperidin-1-carboxilato de ter-butiio en un rendimiento del 91%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.16 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 482.
Ejemplo 76 2-r(3R)-3-({r4-({3-cloro-4-r(5-metilisoxazol-3-il)metoxnfenil>-amino)quinazol¡n-5-¡Hox¡}metil)piperid¡n-1 - ¡?-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 74 se repitió utilizando N-{3-cloro-4-[(5metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-[(3R)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina y ácido glicólico para dar el compuesto del título en un rendimiento del 44%; Espectro NMR (D SO-d6, 373K) 1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.43 (s, 3 H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 1H), 4.00-4.18 (m, 3H), 4.24-4.37 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 8.04 (s 1H), 8.51 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); Espectro de masas H+ 538. La N-{3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-[(3R)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina de partida se preparó como sigue: se preparó (3R)-3-({[4-({3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3il)metoxi]-fenil}amino)quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3R)3-[({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-quinazolin-5-il}oxi)met i l] pipe ridin-1 - carboxilato de te r- butilo (obtenido como se describió en el Ejemplo 74, preparación de materiales de partida) y 3-(clorometil)-5-metilisoxazol en un rendimiento del 90%; Espectro NMR (CDCI3 300MHz) 1.14-1.59 (m, 10H), 1.60-1.81 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.86-3.11 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.94-4.17 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.81 (d, 1H),6.98 (d, 1 H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); Espectro de masas H+ 580. Se preparó N-{3-cloro-4-[(5-met¡lisoxazol-3-il)metoxi]fen¡l}-5- [(3R)-piperid¡n-3-¡lmetox¡]quinazolin-4-anlina como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3R)-3-({[4-({3-cloro-4-[(5-metiIisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino)quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 91%; Espectro R (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 4.23-4.37 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 480.
Ejemplo 77 2-((3S)-3-{r(4-(r3-cloro-4-(piridin-2-Hmetoxnfen¡namino>-quinazolin-5-¡noxnmetil>piperid¡n-1-¡n-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 74 se repitió utilizando de N-[3-cloro-4-(pirid in2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y ácido glicólico para dar el compuesto del título en un rendimiento del 60%; Espectro NMR (DMSO-d6, 373K) 1.45-1.58 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 3.00-3.16 (m, 2H), 3.67-3.90 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.79 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 534. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina de partida se preparó como sigue: Se preparó (3S)-3-[({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]quinazol¡n- 5-il}oxi)metil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo usado como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3S)-3-(hidroximetiI)piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo y 2-cIoro-4-[(5-fIuoroquinazolin-4-il)amino]fenol en un rendimiento cuantitativo; Espectro NMR (CDCI3) 0.74-0.85 (m, 1H), 1.13-1.60 (m, 11H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.86-3.10 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.91-4.19 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 485. Se preparó (3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1 - carboxilato de ter-butilo como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3S)-3-[({4[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]quinazolin-5-il}oxi)metil]piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo y clorhidrato de cloruro de 2-picoliio en un rendimiento del 76%; Espectro NMR (CDCI3) 1.14-1.59 (m, 10H), 1.60-1. 82 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 1H), 3.95-4.17 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.90 (d 1H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.74 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 576.
Se preparó N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3ilmetox¡]qu¡nazolin-4-amina como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3S)-3-{[(4-{[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]-metil}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 82%; Espectro ÑMR (DMSO-d6) 1.30-1.42 (m, 1H), 1.47-1.76 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2:24-2.36 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (d, 2H, parcilamente oscurecido mediante DMSO), 4.21-4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.75 (t, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.92 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 476.
Ejemplo 78 2-((3S)-3-fr(4-(r3-cloro-4-(1,3-t¡azol-4-ilmetoxi)fen¡n-amino}quinazolin-5-il)ox¡lmetil>piperidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 74 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazoI-4-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina y ácido glicólico para dar el compuesto del título en un rendimiento del 35%; Espectro NMR (D SO-d6 373K) 1.46-1.62 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.68-3.91 (m, 1H), 4.00-4.19 (m, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 540.
La N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-iImetoxi)fenil]-5-[(3R)-piperidin-3-¡Imetoxi]quinazolin-4-amina de partida se preparó como sigue: Se preparó (3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4iímetoxi)-fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piper¡din-1 - carboxilato de ter-butilo como se describió en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) usando (3S)-3-[({4-[(3~cloro-4-hidroxifenil)amino]-quinazoiin-5-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (obtenido como se describió en el Ejemplo 77, preparación de materiales de partida) y clorhidrato de 4-(cloromet¡l)-1 ,3-tiazol en un rendimiento del 87%; Espectro MR (CDCI3) 1.14-1.60 (m, 10H), 1.61-1.81 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 2.87-3.12 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 1H), 3.92-4.19 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.3 8-7.53 (m, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.76 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 582. Se preparó N-[3-cloro-4~(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-piperid¡n-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina como se describió en el Ejemplo 29 (preparación de materiales de partida) usando (3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no}qu¡nazolin-5-il)oxi]metil}píperidin-1-carboxilato de ter-butilo en un rendimiento del 91 %; Espectro MR (DMSO-d6) 1.32-1.47 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.31- 2.44 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 3.13 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.16 (dd, 1H), 9.87 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 482.
Ejemplo 79 2-((3R)-3-f r(4-{r3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fen¡nam¡no>-quinazolin-5-il)oxi1metil>pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol Se disolvieron N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)fenil]-5-[(3R)-pirrolidin-3¡lmetoxi]quinazolin-4-amina (150 mg, 0.33 mmoles) y ácido glicólico (31 mg, 0.41 mmoles) en DMF (5 mi). Se agregó HATU (149 mg, 0.42 mmoles) y la solución resultante amarilla se agitó a 25°C durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, se agregaron agua (20 mi) y DCM (20 mi). A la suspensión se le aplicó sonido antes de filtrar el sólido. Esto se lavó bien con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (160 mg, 95% de rendimiento). Espectro MR (DMSO-d6)1.70-1.90 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 4H), 4.00 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.66 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniI]-5-((3R)-pirrol¡din-3-¡lmetoxi)quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó ácido trifluoroacético (10 mi) a (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-l -carboxilato de ter-butilo (1.00 g) disuleto en DCM (10 mi). La solución resultante se agitó durante 1 hora y el solvente se reomovió al vacío para dar un aceite café pálido. Esto se disolvió en MeOH y se agregó resina de MP-Carbonato (5.00 g) para dar una solución básica metanólica. La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró, la resina se lavó y el filtrado se evaporó para dar (3R)-pirrolidin-3-¡lmetanol como un aceite naranja (400 mg, 80%). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90.(m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.00-3.40 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 8.80 (br s, 1H). Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.32 g) a (3R)-pirro!idin3-ilmetanol (0.33 g) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-f luoroq uinazolin-4amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida, 0.50 g) en DMA (4 mi) y la reacción se calentó a120°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con agua, y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía usando DCM-5% metanol / 7N amoniaco como eluyente para dar N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fenil]-5[(3R)-pirroIidin-3-¡lmetoxi]quinazolin-4-amina como un sólido blanco (330 mg, 54%). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H); Espectro de masas M+ 462.
Ejemplo 80 N-f3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniH-5-( (3 )-1 f(d ¡metí lamino) -acetinpirrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetox¡] quinazolin-4-amina (60 mg, 0.13 mmoles), HATU (64 mg, 0.17 mmoles), y N, N-dimetilglicina (17.4 mg, 0.17 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido (51 mg, 79 %). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.80-2.00 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.20-3.50 (m, 5H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (t, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); Espectro de masas MH + 547.
Ejemplo 81 N-r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenin-5-{r(3R)-1 -(metoxiacetiD-pirrolidin-S-illmetoxDquinazolin^-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (60 mg, 0.13 mmol), HATU (64 mg, 0.17 numol), y ácido metoxiacético (13 µ?, 0.17 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido (37 mg, 63 %). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.80-2.00 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.80 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 534.
Ejemplo 82 2-((3S)-3-fr(4-{r3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxnfeninamino)-quinazolin-5-il)oxi1metil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4(piridin-2-ilmetox¡)fenil]-5-[(3S)-p¡rrolidin-3-ilmetox¡]-quinazolin-4-amina (107 mg, 0.23 mmol), HATU (109 mg, 0.29 mmol), y ácido glicólico (22 mg, 0.29 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido (58 mg, 48%). Espectro N MR (DMSO-d-6) 1.75-2.00 (m, 1H). 2.00-2.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.30-3.70 (m, 4H), 4.00 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30 7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 520. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.48 g) a (3S)-pirrolidin3-ilmetanol (obtenida como se describió para el R-antípodo en el Ejemplo 79, preparación de materiales de partida, 0.50 g) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fiuoroquinazolin-4-amina (0.75 g) en DMA (10 mi) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con agua, se filtró y se secó bajo vacío para dar N-[3-cloro-4(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-amina como un sólido blanco (910 mg, 100%). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.60 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.70-3.00 (m, 5H), 4.20 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (dd,1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.00 (br s, 1H); Espectro de masas M+ 462.
Ejemplo 83 N-f3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil1-5-({(3S)-ir(dimetilamino)-acetillpirrolidin-3-il>metoxi)qu¡nazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fenil]-5-[(3S)-pirrolidin-3-iImetoxi]-quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 82, preparación de materiales de partida (107 mg, 0.23 mmoles), HATU (109 mg, 0.29 mmoles), y N,N-dimetilglicina (30 mg, 0.29 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido (64 mg, 50 %). Espectro NMR (DMSO-d6) 1.75-2.00 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.80 (d, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 4H), 4.10 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.80-8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 547.
Ejemplo 84 (N-r3-cloro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fen¡n-5-(r(3S)-1 -( metoxiacetil) -pirrol¡din-3-illmetoxi}quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3S)-pirroiidin-3-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 82, preparación de materiales de partida, 107 mg, 0.23 mmoles), HATU (109 mg, 0.29 mmoles), y ácido 2-metoxiacético (22 µ?, 0.29 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido (85 mg, 69 %).
Espectro MR (DMS0-d6) 1.70-2.00 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 4H), 3.95 (d, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.00 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.72 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 534.
Ejemplo 85 N-f3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡n-5-({(2R)-4r(dimetilamino)-acetinmorfol¡n-2-il}metox¡)quinazolin-4-am¡na El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-morfolin-2-ílmetoxi]-quinazolin-4-amina (100 mg, 0.21 mmoies), HATU (104 mg, 0.28 mmoles), y N,N-dimetilglicina (28 mg, 0.28 mmoies) para dar el compuesto del título como un sólido (48 mg, 41 %); Espectro NMR (DMSO-d6) 2.80 (s, 6H), 3.20-3.80 (m, 4H), 3.90-4.20 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.80- 8.00 (m, 3H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.50-10.60 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 563. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fen¡l]-5-[(2R)-morfolin-2-¡lmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.01 g) a (2R)-morfolin-2-ilmetanol (obtenida como se describió en Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 (11), 19341942, 0.50 g) y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina (1.00 g) en DMA (20 mi) y la reacción se calentó a 110°C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se extinguió con NH4CI saturado y se filtró para dar un sólido. Esto se hizo una lechada en MeCN y se agitó durante 10 minutos antes de la filtración para dar N-[3-cloro-4-(piridin-2¡lmetoxi)fenil]-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina como un sólido amarillo (585 mg, 46%). Espectro NMR (DMSO-d6) 2.50-2.80 (m, 3H), 2.90 (d, 1H), 3.60 (dt, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.40 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 478.
Ejemplo 86 2-((2R)-2-(r(4-{r3-cloro-4-( irid¡n-2-¡lmetoxi)fen¡l1amino>-quinazolin-5-¡l)ox¡1metil>morfolin-4-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 79 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-morfolin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (obtenida como se describió en el Ejemplo 85, preparación de materiales de partida, 100 mg, 0.21 mmo!es), HATU (104 mg, 0.28 mmoles), y ácido glicólico (21 mg, 0.28 mmoles) para dar el compuesto del título como un sólido (32 mg, 29 %); Espectro NMR (DMSO-d6) 2.80 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.90-4.40 (m, 6H), 4.50 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.60 (m, 2H), 10.18 (br s, 1H); Espectro de masas MH + 536. Ejemplo 87 Trifluoroacetato de 2-((2S)-2-ír(4-(r3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)-feninamino>quinazolin-5-il)oxi1metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ácido glicólico y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina, pero purificando el producto a través de HPLC de preparación, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 48%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.75-2.85 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 3H), 4.25-4.4 (m, 2H), 4.55-4.7 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.85-8.05 (m, 3H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H); 11.8 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 536.5. La N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)-morfolin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describió en el Ejemplo 1 (preparación de materiales de partida) usando (2S)-morfoIin-2-ilmetanol (obtenido como se describe en Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41(11), 1934-1942) y N-[3-cloro-4(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina como un sólido en un rendimiento del 46%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.47 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 4.05 (dt, 1H), 4.31 (dd, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.86 (dt, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.55 (br s, 1H}; Espectro de masas MH+ 478. Ejemplo 88 Trifluoro acetato de N-f3-cloro-4-(pir¡din-2-¡lmetoxi)fenin-5-({(2S)-4r(d¡metilam¡no)acetil1morfolin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se repitió utilizando ?,?-dimetilglicina y N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(2S)~ morfolin-2-ilmetoxi]quinazolin-4am¡na (obtenida como se describió en el Ejemplo 87, preparación de materiales de partida), pero purificando el producto a través de HPLC de preparación, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo en un rendimiento del 38%; Espectro NMR (DMSO-d6) 2.8 (s, 6H), 3.15-3.3 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 3H), 4.3-4.45 (m, 3H), 4.6 (dd, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.3-7.45 (m, 4H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.85-8.05 (m, 3H), 8.6 (d, 1H), 8.85 (s, 1H); 11.8 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 563.
Ejemplo 89 Clorhidrato de 2-((2S)-2-{í(4-{í3-cloro-4-(1.3-ti azol -4-i Imetoxi) -feninaminoyquinazol¡n-5-il)oxi1metil)piper¡d¡n-1 - M)-2-oxoetanol El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1 -gIicoloilpiperidin-2-il]metoxi}quinazoIin-4-ii)amino]fenol. El producto obtenido después de cromatografía se trató con 1 equivalente de 1 M de cloruro de hidrógeno en éter para dar el compuesto del título como un sólido en un rendimiento del 35%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.61.8 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.8 (s, 1H); 9.2 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); Espectro de masas H+ 540. El 2-cloro-4-[(5-{[(2S)~1-glicoloilpiperidin-2-il]metoxi}-quinazolin-4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como sigue: El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) se repitió utilizando (2S)-piperidin-2-ilmetanol (obtenido como se describió para el R-antípodo en el Ejemplo 7, preparación de materiales de partida) y 2-cloro-4-[(5-fluoroquinazolin-4-il)amino]fenol para dar 2~cloro~4-({5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenoI como un sólido café claro en un rendimiento del 55%; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.45-1.85 (m, 5H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.85-3.0 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.6 (br s, 2H), 10.1 (br s 1H). El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) se repitió utilizando ácido giicólico y 2-cloro-4-({5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol, pero purificando el producto a través de cromatografía de columna, eluyendo con 0-10% metanol en DCM, para dar 2-cloro~4-[(5-{[(2S)-1-glicoloilpiperidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-il)amino]fenol como una espuma amarilla en un rendimiento del 70%; Espectro NMR (DMSO- d6) 1.35-1.5 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 4H), 1.8-1.95 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.9-4.15 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.1- 5.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.65-7.8 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.0 (s, 1 H).
Ejemplo 90 Clorhidrato de N-r3-cloro-4-(113-t¡azol-4-ilmetoxi)fenil>-5-({(2S)-1 -[(d¡rnetilamino)acetinpiperid¡n-2-il}metoxi)qu¡nazolin-4-amina El procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se repitió utilizando 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1(N,N-dimet¡lglicil)piperidin-2-¡l]metoxi}-quinazolin-4-il)amino]fenol. El producto obtenido después de la cromatografía se trató con 1 equivalente de 1M cloruro de hidrógeno en éter para dar el compuesto del título como un sólido en un rendimiento del 25%; Espectro N R (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); Espectro de masas MH+ 567. El 2-cloro-4-[(5-{[(2S)-1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-2-il]metoxi}-quinazolin4-il)amino]fenol usado como material de partida se preparó como un sólido en un rendimiento del 25%, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida), pero empezando de cloro-4-({5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-il}amino)fenol (obtenido como se describió en el Ejemplo 89, preparación de materiales de partida) y purificando el producto a través de cromatografía de columna, eluyendo con 0-10% metanol en DCM; Espectro NMR (DMSO-d6) 1.4-1.55 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.0-4.15 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.65-7.8 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); 10.0 (s, 1H).
Ejemplo 91 Clorhidrato de N-f3-c[oro-4-(piridin-2-¡lmetox¡)fen¡n-5- r(2R)-1 -(p¡rrol¡d¡n-1-¡lacetil)p¡rrolidin-2-illmetox¡}qu¡nazolin-4-amina A solución de 5-{[(2R)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2~il]metoxi)-N-[3-cloro-4(pirídin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina (200 rng), pirrolidina (0.31 mi) y ypduro de tetra-n-butilamonio (70 mg) en DMA (15 mi) se calentó a 100°C durante 2 horas. El material volátil se removió a través de evaporación y el residuo se dividió entre DCM (10 mL) y agua (5 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (5 mi) y una solución de cloruro de sodio saturado (5 mi), y se purificó a través de cromatografía, eluyendo con 0-5 % de 10:1 metanol/amoniaco acuoso (0.880) en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, y el residuo se trató con 1 equivalente de 1M cloruro de hidrógeno en éter para dar el compuesto del título como un sólido (73 mg); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.2-1.3 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 1H), 1.7-2.05 (m, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.1- 3.2 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); 10.1 (br s, 1H), 10.8 (br s, 1H); Espectro de masas MH+ 573. La 5-([(2R)-1-(cloroacetil)pirrolid¡n-2-¡I]metoxi}-N-[3-cloro-4-(pir¡d¡n-2-ilmetox¡)fenil]quinazoI¡n-4-am¡na usada como material de partida se obtuvo como sigue: Se agregó cloruro de cloroacetilo chloride (0.54 mi) a solución de N-[3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolid¡n-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (3.0 g, obtenida como se describió en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida), y ?,?-diisopropiletilamina (1.1 mi) en DMF (60 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El material volátil se removió a través de evaporación y el residuo se tituló con agua para dar 5-{[(2R)-1 -(cloroacetil)pirrolidn-2-ilmetoxi}N-[3-cloro-4-(piridinilmetoxi)fenil]-quinazolin-4-amina (2.95 g); Espectro NMR (DMSO-d6) 1.9-2.1 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.2 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.4-4.5 (m, 1,H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.0 (d, 1H); 8.55 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 10.25 (br s, 1H); Espectro de masas MH + 538.5.
Ejemplo 92 N-{3-metil-4-r(6-metilp¡ridin-3-il)oxi1fenil>-5-( (2 )-1-(p¡rrolid¡n-1-ilacetil)pirro(idin-2-inmetoxi}quinazolin-4-am¡na Se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (46 µ?, 0.62 mmoles) a una solución enfriada con hielo de N-(3-metil-4-[(6- metilpiridin-3-il)oxi]fenil)-5-[(2R)-pirrolidin-2ilmetoxi]quinazolin-4-amina (240 mg, 0.54 mmoles, Ejemplo 57 material de partida) y diisopropiletilamina (108 µ?, 0.62 mmol) en DCM (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó pirrolidina (0.18 mi, 2.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación de los solventes a sequedad dryness, el residuo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó sobre una columna de HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm diámetro, 100 mm longitud) de un sistema de HPLC-MS de preparación, eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo 2g/I de formiato de amonio (gradiente). La purificación adicional a través de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 8% 7N amoniaco-metanol en DCM) proveyó el compuesto del título como un sólido blanco (112 mg, 37%); Espectro MR (CDCI3) 1.81 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.81 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 553.
Ejemplo 93 2-r(2R)-2-({r4-({3-cloro-4-r(6-metilpiridin-3-¡l)oxnfenil>amino)-qu¡nazolin-5-inoxi}metil)pirrol¡din-1-in-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)- irrol¡din-2-ilmetoxi]- quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmoles) y cloruro de acetoxiacetilo para dar el compuesto del título (102 mg, 43%); Espectro N R (CDCI3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 3H), 4.54 (n1, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.93 (s br, 1H); Espectro de masas: MH + 520. La N-{3-cloro-4-[(6-metilpir¡din-3-il)ox¡]fen¡l}-5-[(2R)-pirrol¡din-2-ilmetoxi]quinazol¡n~4~amina se hizo a partir de 5-hidroxi-2-metilpiridina, 3-cloro-4-fluoro-1 -nitrobenceno, 4-cloro-5-fluoroquinazolina y (R)-2~pirrolidinemetanol usando a similar procedimiento como el descrito en el Ejemplo 57, material de partida: 5-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-2-metilpiridina (4.5 g, 93%); Espectro de masas: MH+ 265. 3-cloro-4-f(6-metilpiridin-3-il)oxi]anilina (1.33 g, 100%); Espectro de masas: MH+ 235. La reacción se realizó en etanol en presencia de óxido de platino en lugar de paladio sobre carbón. N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-fluoroquinazolln-4-amina (1.83 g, 94%); Espectro de masas: MH+ 381. N-{3-cloro-4-[(6-metilpirid¡n-3-il)oxi]fen¡l}-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi)quinazolin-4-amina (720 mg, 64%); Espectro de masas: MH+ 462.
Ejemplo 94 2-r(2S)-2-({r4-((3-cloro-4-f(6-metilpiridin-3-i[)oxi1fenH>amino)-quinazolin-5-¡noxi>metil)pirrol¡din-1-in-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrol¡din-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmoles) y cloruro de acetoxiacetilo para dar el compuesto del título (112 mg,,47%); Espectro NMR (CDCI3) 2.2-2.1 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.93 (s br, 1H); Espectro de masas: MH + 520. La N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrolidin-2-¡lmetoxi]quinazolin-4-amina se hizo a partir de N-{3-cloro-4-[(6-metiIpiridin-3-il)oxi]fen¡l}-5-fluoroquinazolin-4-amina y (S)~2-pirrolidin-metanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N {3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fen¡l}-5-[(1S)-pirro[idin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (690 mg, 65%); Espectro de masas: MH + 462.
Ejemplo 95 2-((2R)-2-{r(4-{r3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fen¡namino>quinazolin-5-¡l)oxi1metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazol¡n-4-amina (200 mg, 0.45 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo para dar el compuesto del título (113 mg, 49%); espectro NMR (CDCI3) 2.3-2.1(m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (s, 2H ), 7.50 (d, 1H), 7.67-7.5 8 (m, 2H;), 8.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s br, 1H); Espectro de masas: MhP 506. La N-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina se hizo a partir de 3-hidroxipiridina, 3-cloro-4-fluoro-1 -nitrobenceno, 4-cloro-5-fluoroquinazolina y (R)-2-pirrolidin-metanol usando un procedimiento similar como aquel descrito en el Ejemplo 57, material de partida: 3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)piridina (4.8 g, 85%); Espectro de masas: MH+ 251. 3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)anilina (2.28 g, 58%); Espectro de masas: MH+ 235. La reacción se realizó en etanol en presencia de óxido de platinio en lugar de paladio sobre carbón y después se procesó, el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 5% metanol en DCM). N-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-fluoroq uinazolin-4-amina (1.7 g, 81%); Espectro de masas:. MH+ 3.67 N-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-[(2R)-pirrolidin-2-¡lmetoxi]quinazolin-4amina; Espectro de masas: H+ 448.
Ejemplo 96 2-((2S)-2-{r(4-{r3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)feninamino>quinazol¡n-5-il)oxilmetil)pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-3-¡loxi)fenil]-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]q uinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmol) y cloruro de acetoxiacetil para dar el compuesto del título (113 mg, 49%); Espectro NMR (CDCI3) 2.3-2.1 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.29 (s, 2H ); 7.50 (d, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.0 (s'br, 1H); Espectro de masas: MH+ 506. La N-[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina se hizo a partir de N-[3-cloro-4-(piridin-3-iIoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina y (S)-2-p¡rrol¡dinmetanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-ii)oxi]fenil}-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (448 mg, 61%); Espectro de masas: MH + 462.
Ejemplo 97 2-r(3R)-3-({r4-({3-metil-4-r(6-met¡l irid¡n-3inoxnfenil>amino)-quinazolin-5-il1oxi>metil)morfolin-4-ill-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fen¡l}-5-[(3R)-morfolin-3-ilmetoxi]- quinazolin-4-amina (250 mg, 0.57 mmoles) y clorudo de acetoxiacetilo para dar el compuesto del título (70 mg, 24%); Espectro MR (CDCI3) 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.14 (s br, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.43 (s br, 1 H);. Espectro de masas: MH+ 516. La N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-ÍI)oxi]fenil}-5-[(3R)-morfolin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina .usada como material de partida se hizo a partir de 5-fluoro-N-{3metil-4-[(6-metilpiridin-3-iI)oxi]fenil}-quinazolin-4-amina y (3S)-morfolin-3-ilmetanol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985)) de acuerdo con el Ejemplo 57, material de partida: N-{3-metil-4-[(5-metiIpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(3R)-morfolin-3-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (320 mg, 50%); Espectro de masas: MhT 548.
Ejemplo 98 2-((3R)-3-fr(4-fr3-cloro-4-(p¡ridin-2-¡lmetoxnfen¡]1am¡¡no)-quinazol¡n-5-inoxiTmetil morfolin-4-in-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 57 se repitió utilizando N-[3-cloro-4-(piridin-2ilmetoxi)fenil]-5-[(3R")-morfolin-3-llmetoxi]quinazolin-4-amina (250 mg, 0.52 mmol) y cloruro de acetoxiacetilo para dar el compuesto del título (55 mg, 20%); Espectro NMR (CDCI3) 3.17 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.43 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 536. La N-[3-cIoro-4-(pir¡din-2-ilmetox¡)fenil]-5-[(3R)-morfolin-3-¡lmetoxi]quinazol¡n-4-amina usada como material de partida se hizo a partir de N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-fluoroquinazolin-4-amina y (3S)-morfolin-3-ilmetanol (J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2577-2580 (1985)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-[(3R)-morfolin-3-ilmetoxi]quinazolin~4-amina (396 mg, 63%); Espectro de masas: MH + 478.
Ejemplo 99 2-r(2R)-2-({r4-({3-met¡l-4-r(6-metilpiridin-3-il)oxnfen¡l>am¡no)-quinazolin-5-¡noxi>metil)piperidin-1-in-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmol) excepto que después de la evaporación de solventes, el residuo se inyectó sobre una columna de HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm diámetro, 100 mm longitud) de un sistema de HPLC- S de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo 2g/l de formiato de amonio (gradiente) para dar el compuesto del título (115 mg, 51%); Espectro NMR: (DMSO-d6 y CF3C02D) 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); Espectro de masas: MH+ 514. La N-{3-metil-4-[(6-met¡lpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)-piperidin-2-¡lmetoxi]quinazolin-4-am¡na usada como material de partida se hizo a partir de 5-fluoro-N-{3metiI-4-[(6-metilpiridin-3-iI)oxi]fenil}-quinazolin-4-amina y (2R)-piperidin-2-ilmetanol de acuerdocon el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2R)-piperidin-2-ilmetox¡]quinazolin-4-amina (415 mg, 73%); Espectro de masas: MH + 456.
Ejemplo 100 2-[(2S)-2-({r4-((3-metil-4-r(6-met¡lp¡rid¡n-3-!l)ox¡1fen¡l}-amino)quinazolin-5-il)oxi>metil) iperidin-1 - il)-2-oxoetanol El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-piperid in-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina (200 mg, 0.45 mmoles) excepto que después de la evaporación de los solventes, el residuo se inyectó sobre una columna de HPLC (C18, 5 mieras, 19 mm diámtero, 100 mm longitud) de un sistema de HPLC-MS de preparación eluyendo con una mezcla de agua y acetonitrilo conteniendo 2g/l de formiato de amonio (gradiente) para dar el compuesto del título (100 mg, 45%); Espectro NMR: (DMSO-d6 y CF3C02D) 1.45 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.28 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); Espectro de masas: MH+ 514. La N-{3-metil-4-[(6-metiIpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina usada como material de partida se hizo a partir de 5-fluoro-N-{3metil-4-[(6-metilpiridin-3-¡l)oxi]fenll}-quinazolin-4-amina y (2S)-p¡peridin-2-ílmetanol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N-{3-metil-4-[(B-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-[(2S)-piperidin-2-ilmetoxi]qu'mazolin-4-amina (391 mg, 52%); Espectro de masas: MH + 456.
Ejemplo 101 2-r(2R)-4-metil-2-(ff4-((3-metil-4-r(6-met¡lpiridin-3il)ox¡1fenií>-amino)quinazolin-5-inoxi>metil)pipera2¡n-1-in-2-oxoetanol Una mezcla de N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-{[(2R)-4-met¡Ipiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina (200 mg, 0.43 mmol), ácido glicólico (36 mg, 0.47 mmol), diisopropiletilamina (0.22 mi, 1.28 mmol) y HATU (179 mg, 0.47 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron más HATU (36 mg) y ácido glicólico (8 mg). La mezcla se agitó durante 16 horas más. Después de la evaporación de solventes bajo alto vacío, el residuo se tomó en diclorometano. La solución resultante se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 4% a 7% 7N amonia-metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (132 mg, 60%) como un sólido beige; Espectro NMR (CDCl3) 2.03 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.62 (s br, 1H); Espectro de masas: MH+ 529. La N-{3-metiI-4-[(6-metilpiridin-3-iI)oxi]fenil}-5-{[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina usada como material de partida se hizo a partir de 5-fluoro-N-{3-metil-4-[(6-metilpir¡din-3-il)oxi]fenil}quinazolin-4-amina y [(2R)-4-metiipiperazin-2-il]metanol (Ejemplo 36, material de partida) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 57, material de partida: N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}-5-{[(2R)-4-metilpiperazin-2-il]metoxi}quinazolin-4-am¡na (536 mg, 33%); Espectro de masas: MH+ 471.

Claims (43)

REIVINDICACIONES derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo-oxi de 3 a 7 átomos de carbono y cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de aiquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R3), CO, CON(R3), N(R3)CO,' S02N(R3) y N(R3)S02, en donde R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tíoxo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxlcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.-alquiIcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,JN-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, JN-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, N_-di~[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamo¡lo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono; Y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; a es 0, 1 , 2 o 3 o 4; cada R2, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, S02, N(R4), CO y N(R4)C(R4)2 en donde cada R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno o alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, y Q2 es arilo o heteroarilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3), el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i- [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N.-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamlno de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoiiamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, _-aIqu¡Isulfamo¡Io de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N., .-di~ [alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alqui!carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono]carbamoil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, .-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N_-di-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de -X2-Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) substituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y d i- [a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono]amino; X1 es un enlace directo o C(R7)2, en donde cada R7, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; el anillo Q1 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros conteniendo 1 átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos adicionales seleccionados de O, S y N, y dicho anillo está enlazado al grupo X1 a través de un anillo de carbono; X3 es un grupo de la fórmula: -(CR8Rs)p-(Q3)m-(CR10R11)q- en donde m es 0 o , p es 0, 1 , 2, 3 o 4 y q es 0, 1 , 2, 3 o 4, cada uno de R8, R9, R 0 y R 1, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q3 se selecciona de cicloalquileno de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquenileno de 3 a 7 átomos de carbono; Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansuifonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, N (R12), S02 y S02N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalqüilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 sea un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono dentro de un substituyente Z estén opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, S02, N(R13), CO, -C = C- y -C=C- en donde R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 en cualquier grupo Z, X1 o X3, diferente de un grupo CH2 en un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, a I q u i I ti o de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _, _-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, H-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, _-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N., _-d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbonojsulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) substituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo-de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_~ alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _- d i - [ a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o en un substituyente Z opcionaimente lleva 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-oxi y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un substituyente R1 opcionaimente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes fluoro o cloro, o un substituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]amino.
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R se selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es hidrógeno.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y se selecciona de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 *a 5, en donde Y se selecciona de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y se selecciona de cloro y metilo.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula l como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde a es 0.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X2 se selecciona de O, S y OC(R4)2 en donde cada R4 es, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
10. Un derivado de quinazoiina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X2 se selecciona de O, S y OCH2.
11. Un derivado de quinazoiina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X2 es O.
12. Un derivado de quinazoiina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X2 es OCH2.
13. Un derivado de quinazoiina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde Q2 se selecciona de fenilo y un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, dicho anillo contiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfoniio de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ,,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-a!quilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquenoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquinoilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, .-di-[ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo de la fórmula: -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N (R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 es halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxialq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, realquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, _-alquiIcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N.,N_-d i - [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoMo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_, _-di-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfamoilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aicanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de Q2 opcionalmente lleva en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y d i- [a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino.
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazoIilo, 1 H-imidazolilo, 1 H-pirazolilo, 1 ,3-oxazolilo e isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, como se define en la reivindicación 13.
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde Q2 se selecciona de fenilo, piridilo, pirazinilo, 1 ,3-tiazolilo e isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, como se define en la reivindicación 13.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde Q2 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo, 1, 3-tiazoI-2-ilo, 1,3- tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo i 3-isoxazolilo, y en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, como se definió aquí anteriormente en la reivindicación 13.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, nitro, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, ,-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, _, N_- d i - [ a l q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono] amino, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_,N_-di- [alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]carbamoilo, alcanoiloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, _-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, halógeno-alquüo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N,N-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
18. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde Q2 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, a!ilo, etinilo, 2-propinilo, metiltio, metilsulf inilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, metilamino, etilamino , N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetoxi, acetamido, fluorometilo, 2-fluoroetilo, clorometilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-h id roxieti lo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, carboximetilo, 2-carboximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, ?,?-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, N-metilo-N-etilaminometilo, 2-aminoetilo, 2- (metilamino)etilo, 2-(etilamino)etilo, 2-(N , N-dimetilamino)etilo, 2- (N,N-dietilamino)etilo, 2-(N-metilo-N-etilamino)et¡lo, carbamoilometilo, N-metilcarbamoilmetilo y ?,?-dimetilcarbamoilm etilo.
19. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde Q2 opcionalmente lleva 1,2, o 3 substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
20. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde Q2 se selecciona de 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 6-metilpirid-2-ilo, 6-metilpirid-3-¡lo, 2-pirazinilo, 1 ,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3- tiazol-5-ilo i 5-metil-3-isoxazolilo.
21. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el grupo -X2- Q2 se selecciona de pirid-2-iImetoxi , 1, 3-tiazol-4-ilmetoxi, (5-metilisoxazol-3-il)metoxi, 1 ,3-tiazol-5-ilmetox¡, pirazin-2-ilmetoxi, (6-metilpirid-2-il)metoxi, (2-fluorobencil)oxi , (3-fluorobencil)oxi, (6-metilpirid-3-il) oxi, 1 ,3-tiazol~2-ilmetoxi y pirid-3-iloxi.
22. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde X1 se selecciona de un enlace directo y C(R7)2, en donde cada R7, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y metilo.
23. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde X1 se selecciona de un enlace directo, CH2 y CH(CH3).
24. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde Q1 es un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros que contiene un átomo heterogéneo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 átomos heterogéneos adicionales independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y cuyo anillo está enlazado al grupo X1 a través de un carbono de anillo.
25. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde Q se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfollnilo y tiomorfolinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de un anillo de carbono, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, trífluorometilo, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N.,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo.
26. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde Q1 se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolínilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X -0 a través de un átomo de un anillo de carbono, y en donde Q opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, trifluorometiio, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ?,-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo.
27. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde Q1 se selecciona de azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3 - i I o , morfoIin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 2-, 3- o 4-homopiperidinilo, 2, 3, 5, 6 o 7-homopiperazinilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de un anillo de carbono, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N.,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo.
28. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde Q1 se selecciona de pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-2-ilo i piperazin-3-ilo, y en donde Q1 está enlazado al grupo X1-0 a través de un átomo de un anillo de carbono, y en donde Q1 opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual ,o diferente, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_, _-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] carbamoilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 opcionalmente lleva un substituyente oxo.
29. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde X3 es un grupo de la fórmula: -(CR8R9)p-(Q3)m-(CR10R11)q- en donde m, p y q todos no son 0, y en donde cuando m es 0 y la suma de p y q es 6, entonces Z es no es el grupo Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo y Q4 es heterociclilo, y en donde cuando m es 0 y la suma de p y q es 1 , 2, 3, 4 o 5, entonces Z no es amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o di- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino o el grupo Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo y Q4 es heterociclilo.
30. Un derivado de quinazolina de ia Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde X3 se 5 selecciona de un grupo de la fórmula -(Q3)m-(CR 0R11 )q- y un grupo de la fórmula -(CR8R9)q-(Q3)m-, en donde m es 0 o 1 , q es 1 , 2, 3 o 4, y Q3, R8, R9, R 0 y R11 son de acuerdo con la reivindicación 1.
31. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 30, en donde X3 es un grupo de la fórmula -Q3-, en 10 donde Q3 es de acuerdo con la reivindicación 1.
32. Un derivado de quinazolina de la Fórmula l como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde X3 es un grupo de la fórmula -(CR8R9)q-, en donde q es 1, 2, 3 o 4 y cada uno de R8 y R9, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de 15 hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X3, . opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno, y en donde cualquier grupo CH2 que está enlazado a 2 átomos 20 de carbono o cualquier grupo CH3 que está enlazado a un átomo de carbono dentro de un substituyente X3 opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un substituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
33. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define 25 en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde X3 se selecciona de un grupo de la fórmula -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR8)-, -(CHR8CH2)~ y -(CH2CHR8)-, en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
34. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en donde Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y ,-alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono-alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, N (R12), S02 y S02N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalq u i lo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que - cuando X5 es un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 completamente saturado que contiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoüo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, N.-alquiIcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoüo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N.-alquiIo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _, N_- d i - [ a I q u ¡ I o de 1 a 6 átomos de carbono]sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i- [a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono] amino, aicanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N (R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R 4 es halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, .-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ] , N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] amino-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes oxo.
35. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en donde Z se selecciona de hidroxi, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d ¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono]am¡no, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula: Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O y N( 12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Q4 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo o heterociclilo- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, siempre que cuando X5 es un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y siempre que cuando m, p y q todos sean 0, entonces Z es heterociclilo , y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona de tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1 ,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, cuyo grupo heterocíclico puede ser un carbono o nitrógeno enlazado al grupo al cual esta enlazado, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de a Z grupo, diferente de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, opcionalmente lleva en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más substituyentes halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N_,N_-di-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] carbamoilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-alcanoilamino de 2 a 6 átomos de carbono, N_-alquiisulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, _,N_-d¡-[alquilo de 1 a 6 átomos de carbono] sulfamoilo, alcansulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y N_-alqui!o de 1 a 6 átomos de carbono-alcansuifonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva uno o más substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono amino, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono y de un grupo de la fórmula: -X6-R14 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O, CO, S02 y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R14 es halógeno-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquMo de 1 a 4 átomos de carbono, N.-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y N_,N_-di-[alquilo de 1 a 4 átomos de carbono]aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo heterociclilo en un substituyente Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyente oxo.
36. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde Z se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi , amino, metilamino, etilamino, N-(2-h¡droxieti!o)amino, N-(2-metoxietilo)amino, dimetilamino, N-metilo-N-etilamino, di-etilamino, N-(2-hidroxietilo)-N-metilamino, N-(2-hidroxietilo)-N~etilamino, N,N-di-(2-hidroxietilo)amino, N-(2-metoxietilo)-N-metilamino, N-(2-metoxietilo)-N-etilamino, pirrolidin-1-iIo, piperidino, piperazin-1 - i I o , morfolino, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z opcionalmente lleva 1 o 2 substituyentes, el cual puede ser igual o diferente, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
37. Un derivado de quinazolina seleccionado de uno o más de los siguientes: 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolid in-1 -iI)-2-oxoetanoI; 2-((25)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}p¡rrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(p¡rid¡n-2-ilmetoxi)fen¡l]-5-({(2R)-1-[(d¡inetilamino)acetil] pirro l¡din-2-¡l}metox¡)qu¡nazoI¡n-4-am¡na; N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 -[(dimetilamino)acetil] pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(pi'rid in-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazo lin-5-il)oxi]metil}morf olin-4-i!)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feniI]-5-({(3S)-4-[(dimet¡Iamino)acetil] morfolin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2- ([(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino) quinazolin-5-¡l)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2- {[(4-{[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}-piperidin-1-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridzn-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(dimetiIamino)acetii] piperidin-2-il}metox¡)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 - [(d'imetilamino)acet'il piperidin-2-il}metox¡)quinazolin-4-amina; 1-((2R)-2- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin- 5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-metil-l-oxopropan-2-ol; 1-[((2R)-2- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin- 5-il)oxi]metiI}pirrol¡d¡n-1-¡l)carbonil]ciclopro panol; 3-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fen¡l]amino} quinazolin- 5-il)oxi] metí l}p¡rro lid in-1 - i l)-2,2-dimeti 1-3-oxo propan-1 - o I; (2S)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}-quinazolin-5il)oxi]metil}pirrol¡din-1 - il)-1-oxopropan-2-ol; N-[3-coro-4-(piridin-2-i hnetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1 - (etoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-am¡na; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5- {[(2R)-1 -(metoxiacetil) pirro! id in-2il]metlioxi}quinazolin-4-amina; 2-{(3S)-3-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-i1metoxi)feniI]-5-({(3S)-1-[(dimetilamino)acetil] pirrolidin-3-iI}oxi)quinazoIin-4-amina; 2-{(3R)-3-[(4-{[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol; N-[3-clo ro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fe ni l]-5-{[(3R)-1 - (metoxiacetil) pirrolidin-3-il]oxi}quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-1-[(d i meti lamino) acetil]pirrolid n-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-iImetoxi)fenil]amino} quinazolin-5il)oxi]metil}pirro lid in-1 - il)-2-oxoeíanol; N-{3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}-5-({(2R)-1- [(dimetilamino)acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazoIin-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(1.3-tia zol -5- i I metoxi)fen i l]-5-({(2R)-1 -[(di meti lamino) acetil]pirrolidin-2-il}metlioxi)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-5-ilmetoxi)fenil]amino} quinazoI¡n-5-il)oxi]met¡l}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanoI; N-[3-cloro-4-(pirazin-2~ilmetoxí)feníl]-5-({(2R)-1 - [(dimetilamino)acetil] pirrolidin-2-il}metoxi)quinazol¡n-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no} quinazolin-5-¡l)oxi]metil}p¡rrolidin-1-¡l)-2-oxoetanol; 2-{(3S)-3-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-iImetox¡)fenil]amino}qu¡nazoIin-5-il)oxi]p¡peridin-1-il}-2-oxoetanol; 2-{(3R)-3-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no}quinazolin-5-il)oxi]piperidin-1-¡I)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-¡lmetoxi)fe ni l]-5-(1(3S)-1-[dimet ¡lamino) acetil]piperidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina; N- [3 -cío ro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3R)-1-[dimet ¡lamino) acet¡l]piperidin-3-il}oxi)quinazoIin-4-amina; (2R)-1-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quina zolin-5il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-1 - oxopropan-2-ol; 2-((3R)-3- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-¡l)oxi]metil)-4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin- 5-il)oxi]metil)-4-metilpiperazin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no}quinazolin-5- il)oxi]metil}-4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1 S)-1-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5il)oxi]etil}pirroIidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{(1 R)-1-[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-iI)oxi]etil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metiIpiridin-2-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}etil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanoI; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(2-fuorobenzil)oxi]fenil} amino)quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)oxi]feni!} amino)quinazolin- 5-il]oxi}metil)pirrolidin-1 -il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-c!oro-4,(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirroIidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)feniI]amino}quinazolin-5-il)oxi]meti!}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-{3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenil}-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)acetil]pirrolidin-2-il}rrietoxi)quinazolin-4-arnino; N-{3-cIoro-4-t(2-fluorobenzil)oxi]fenil}-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)acetil]-pirrolidin-2-il}metoxi)quinazoIin-4-amina; N-{3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}-5-({(2S)-1- [(dimetilamino)acetil] pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 - [(dimeti lamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ihnetoxi)fenil]-5-({(2S)-1 -[(dimeti lamino) acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-2-il)metoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-i!]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cIoro-4-[(2-fluorobenzil)oxi]fen¡l} amino)qu¡nazolin-5-¡l]oxi}met¡l)p¡peridin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil} amino)quinazolin-5-il]oxi}metil)piper¡din-1 -i)]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetox¡)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-iI)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cIoro-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]am¡no}qu¡nazol¡n-5-il)ox¡]met¡I}p¡peridin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-met¡lpiridin-3-il)oxi]fen¡l}amino) quina zolin-5-il]oxi}metil)pirrol¡d¡n-1-il]-2-oxoetanol; 5-({(2R)-1 - [(dimeti[amino)acet¡l]pirrolidin-2-il}metoxi)-N-{3-metil-4- [(6-metilpirid¡n-3-¡l)ox¡]fenil}quinazolin-4-am¡na; 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)p¡rroIidin-1-¡l]-2-oxoetanol; 5-({(2S)-1 - [(dimetilamino)acetil]p¡rrolid¡n-2-il}metoxi)-N-{3-metil-4- [(6-metilpirid¡n-3-il)ox¡]fen¡l}quinazolin-4-am¡na¡ 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-¡lmetoxi)fen¡l]amino}quinazolin-5-¡l) oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} quina zolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-(4-{[(4-{[3-cIoro-4-(1 ,3-tiazol-2-iImetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-[4-({[4-({3-cloro-4-[(3-fluorobenzil)oxi]fenil}amino)quinazolin-5-il] ox¡}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[4-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpir¡din-2-¡lmthoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-iI)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{[3-metiI-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(pirazin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}pirrolidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-iImetoxi)fenil]amino} quinazolin-5il)oxi]metil}pirrolidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 5-{[(2R)-1-(meíoxiacetil) pirro lidin-2-il] metoxi}-N-{3-meti !-4-[(5-metilisoxazoI-3-il)metoxi]fenil}quinazolin-4-amina; 5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-[3-metiI-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina; 5- {[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-N-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-metil-4-(piridin-2-ilrneioxi)feni!]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin 2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5 il)oxi]metil}piperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((3R) 3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ihnetoxi)fenil]amino} quinazolin-5il)oxi]metil)piperidin-1 - il)-2-oxoetanol; 2-[(3R)-3-({[4-({3-cIoro-4-[(5-metilisoxazol-3-¡l)metoxi]fenil}am¡no) quinazolin-5-il]oxi} etil)piperidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-iImetoxi)fenil]am¡no}quinazoI¡n-5-¡I)oxi]metil}p¡perid¡n-1 - il)-2-oxoetanol; 2-((3S)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]am¡no} quinazolin-5¡l)oxi]met¡l}piperidin-1-il)-2-oxoetanol; 2-((3R)-3-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ylmetoxi)fenil]am¡no}quinazol¡n-5-iI)oxi]met¡l}p¡rrolidin-1-¡l)-2-oxoetanol; N-[3-c[oro-4-(pir¡din-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3 )-1-[(dimetilam¡no) acetil]p¡rrolidin-3-il}metoxi)quinazolin-4-amina; N [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)feni!]-5-{[(3R)-1 - (metoxiacetil) p¡rrolidin-3-¡l]metoxi)quinazolin-4-amina; 2-((3S)-3- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino} quinazolin-5-il)oxi]metil}pirroIidin-1 - il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(p¡ridin-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(3S)-1 - [(dimetilamino)acetil] p¡rrol¡din-3-il}metoxi)qu¡nazol¡n-4-amina; (N-[3-cloro-4-(p¡rid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-{[(3S)-1 -(metoxiacetil) pirrolidin-3-iI]metoxi}quinazolin-4-amina; N-[3-cloro-4-(pirid¡n-2-ilmetoxi)fenil]-5-({(2R)-4-[(dimetilamino)acetil] morfolin-2-il}metox¡)quinazolin-4-amina; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cIoro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino)quinazolin-5-il)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; 2-(S)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetox¡)fenil]-5-({(2S)-4-[(dimetilamino) acetil]morfolin-2-il)metoxi)qu¡nazolin-4-amina; 2-((25)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]amino} qu¡nazol¡n-5-il)ox¡]metil}piperidin-1 - iI)-2-oxoetanol; N-[3-cloro-4-(1 , 3-tiazol-4- i lmetoxi)fenil]-5-({(2S)-1-[(d¡meti lamino) acetil]piperidin-2-iI}metoxi)quinazolin-4-amina; N-t3-cloro-4-(piridin-2-immetoxi)fenil]-5-{[(2R)-1 - (pirro Iidin-1 -ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-am¡na; N-{3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil)-5-{[(2R)-1-(pirroridin-1-ilacetil)p¡rrol¡din-2-il]metoxi}qu¡nazolin-4~amina; 2-[(2R)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-meíilpiridin-3-¡l)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}etil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5il]oxi}metil)pirrolidin-1 - il]-2-oxoetanol; 2-((2R)-2-{[(4-{[3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amino}qu¡nazolin-5-il)o i]metil}pirrol¡din-1-il)-2-oxoetanol; 2-((2S)-2-{[(4-{3-cloro-4-(piridin-3-iloxi)fenil]amino}quinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-iI)-2-oxoetanol; 2-[(3R)-3-({[4-({3-rnetil-4-[(6-rnetlxilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazo lin-5-il]oxi}metil)morf o !¡n-4-il]-2-oxoe ta nol; 2-((3R)-3- {[(4-{[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolin-5-¡l)oxi]metil}morfolin-4-il)-2-oxoetanol; 2-[(2R)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; 2-[(2S)-2-({[4-({3-metil-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]fenil}amino) quinazolin-5il]oxi}metil)piperidin-1-il]-2-oxoetanol; y 2-[(2R)-4-metil-2-({[4-({3-met¡l-4-[(6-metilpiridin-3-¡l)oxi]fenil}amino) quinazolin-5-¡I]oxi}metil)piperazin-1~il]-2-oxoetanol; o una sal farmacéuticamente aceptable.
38. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
39. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso como un medicamento.
40. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo cuyo efecto se produce solo o en parte a través de la inhibición de cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
41. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso en la producción de un efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
42. Un derivado de quinazolina de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para uso en la producción de un efecto inhibidor de cinasa de tirosina del receptor erbB2 selectivo en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
43. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptab.le del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende: (a) el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada de una quinazolina de la Fórmula II: en donde R1, R2, X1, X2, Y, a, Q1 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado de reactivo del mismo: Z-X3-COOH III en donde Z y X3 tienen cualquiera de los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o (b) para la preparación de aquellos compuestos de la Fórmula I en donde X2 es OC(R4)2, SC(R4)2 o N(R)C(R4)2, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde X2a es O, S o N (R4) y R\ R2, X1, X3, Z, Y, a y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula V: Q2-C (R4)2-L V en donde L1 es un grupo desplazable adecuado y Q2 y R4 tienen cualquiera de los significados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o (c) el acoplamiento de una quinazolina de la Fórmula VI: VI en donde L1 es un grupo desplazable adecuado y R1, R2, X1, X2, X3, Y, a, Q1 y Q2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula VII, o un derivado de reactivo del mismo: Z-H VII en donde Z tiene cualquiera de los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario; o (d) para la preparación de aquellos compuestos de la Fórmula I en donde X2 es O y Q2 es 2-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirazinilo o 3-piridazinilo, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado, de una quinazolina de la Fórmula IV: IV en donde X2a es O y en donde R1, R2, X1, X3, Z, Y, a y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con 2-bromopiridina, 4-bromopiridina, 2-cloropirimidina, 4-cloropirimidina, 2-cIoropirazina o 3-cloropiridazina; y por consiguiente, si es necesario: (i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula 1 en otro derivado de, quinazolina de la Fórmula I; (ii) remover cualquier grupo protector que está presente a través de medios convencionales; (iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
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