MXPA06002344A

MXPA06002344A - Composiciones farmaceuticas y metodo para usar levodopa y carbidopa.

Info

Publication number: MXPA06002344A
Application number: MXPA06002344A
Authority: MX
Inventors: Anthony J Meehan
Original assignee: Transform Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2006-05-19
Also published as: CA2536175C; WO2005023185A3; DE602004031134D1; JP5160786B2; ATE495739T1; EP1670450B1; EP1670450A2; JP2007504143A; AU2004270174A1; AU2004270174B2; EP1670450B8; US20050070608A1; WO2005023185A2; EP1670450A4; CA2536175A1; HK1085140A1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones estables de levodopa y carbidopa, metodos para tratar pacientes con estas composiciones y metodos para preparar estas composiciones.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODO PARA USAR LEVODOPA Y CARBIDOPA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud estadounidense no. 60/499,256 presentada el 29 de agosto de 2003, la solicitud provisional estadounidense no. 60/505,551 presentada el 24 de septiembre de 2003, solicitud provisional estadounidense no. 60/559,864 presentada el 6 de abril de 2004 y la solicitud provisional estadounidense no. 60/586,442 presentada el 8 de julio de 2004.

CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones estables de levodopa y carbidopa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado por una degeneración progresiva de la ruta dopaminérgica en el cerebro. Los pacientes de Parkinson frecuentemente tienen síntomas de bradiquinesia, rigidez, temblor, equilibrio pobre y dificultad para caminar. Los movimientos simples tales como hacer el desayuno y café pueden ser muy difíciles para pacientes con enfermedad de Parkinson. En particular, manipular artículos pequeños tales como una pildora pueden ser muy difíciles. Uno de los tratamientos más comunes para la enfermedad de Parkinson es la administración de levodopa. La levodopa funciona para cruzar la barrera de sangre cerebro, convertirse a dopamina y reemplazar o complementar los bajos niveles de dopamina en el cerebro. Los pacientes con enfermedad de Parkinson frecuentemente toman entre 200 mg y 2 g de levodopa por día con pacientes de Parkinson de etapa tardía tomando hacia el último extremo de este rango. La monoterapia con levodopa frecuentemente está acompañada de efectos laterales desagradables tales como náusea y vómito. La administración de una combinación de levodopa y un inhibidor de dopa descarboxilasa, tal como carbidopa, disminuye los efectos laterales del paciente mientras que aumenta la eficacia del medicamento. Una de las desventajas con las tabletas de levodopa/carbidopa es que los pacientes de Parkinson frecuentemente experimentan episodios de "agotamiento". Durante estos episodios, los pacientes se congelan o tienen movimientos rígidos. Estos episodios de congelamiento tienen consecuencias perjudiciales significativas para la calidad de vida de los pacientes con Parkinson. Para recuperarse de un episodio de congelamiento, los pacientes frecuentemente administran tabletas de levodopa/carbidopa bajo su lengua. La administración del medicamento bajo la lengua del paciente frecuentemente no liberará al paciente de un episodio congelado durante una hora. Una versión de liberación controlada de tabletas de levodopa/carbidopa (marca comercial, "Sinemet CR") también está disponible para los pacientes. La versión de liberación controlada de Sinemet no ha proporcionado efectos .clínicos mucho mejores. De esta manera, los pacientes que toman Sinemet CR todavía tienen episodios de "agotamiento" y congelamiento. Uno de los métodos que los pacientes han usado para evitar o fijar estos episodios de "agotamiento" es crear una versión líquida de levodopa/carbidopa. Las formulaciones de levodopa/carbidopa líquidas estables no existen. La suspensión de levodopa/carbidopa líquida inestable es un remedio casero que los pacientes de Parkinson han empleado. Los pacientes toman un sorbo de la suspensión de levodopa/carbidopa líquida inestable cuando sientes que sus niveles de levodopa disminuyen. De esta manera, los pacientes auto-dosifican sus concentraciones de levodopa y subsecuentemente sus síntomas de Parkinson. Los métodos para hacer levodopa/carbidopa líquida inestable están disponibles en la literatura. Normlamente, los pacientes muelen una pildora de levodopa/carbidopa y añaden un líquido tal como jugo de naranja o ginger-ale. Una de las desventajas de este procedimiento es el proceso de molienda. Un paciente que entra a un episodio de "agotamiento" puede tener gran dificultad para moler una pildora. La fuerza y manipulación de dedos necesaria para moler una pildora puede estar faltando o ser inadecuada durante un episodio de agotamiento. Además, este mezclado no aprobado puede resultar en biodisponibilidad incompleta de levodopa o carbidopa o pobre estabilidad. La carbidopa y levodopa son compuestos inestables en líquido durante periodos largos y actualmente no existen formulaciones líquidas de carbidopa y levodopa estables. De esta manera, existe la necesidad de formulaciones líquidas de carbidopa y levodopa las cuales sean más seguras, más estables y más fáciles de usar que las suspensiones actuales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que las nuevas formulaciones estables de carbidopa y levodopa pueden obtenerse, las cuales puedan combinarse fácilmente con un líquido y usarse para tratar pacientes con enfermedad de Parkinson. En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación seca, sólida, de tableta o polvo, de carbidopa y levodopa, la cual puede mezclarse con un líquido para formar un producto farmacéutico estable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un paciente con enfermedad de Parkinson con una formulación líquida de carbidopa y levodopa. En una modalidad adicional, una composición farmacéutica comprende levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal. Ejemplos de quelantes de metal incluyen EDTA y mesilato de deferoxamina. El EDTA puede estar en la forma de una sal o su base libre. En un aspecto, la concentración de EDTA es al menos 0.01 mg/ml. En otra modalidad, el ácido puede ser seleccionado de un ácido carboxílico, un ácido mineral, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanoico, ácido butanoico, ácido etanoico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido málico, propiónico, ácido epoxisuccínico, ácido mucónico, ácido furanacrílico, ácido citramálico, ácido cáprico, ácido esteárico, ácido caprioco, ácido malónico, ácido succínico, ácido dietilacético, ácido metilbutírico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido sulfúrico.

En una modalidad, la composición es un líquido estable de levodopa y carbidopa. En un aspecto, el líquido estable tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En un aspecto adicional, el líquido estable tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 30 días. En un aspecto adicional, el líquido estable tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 4 días. En otro aspecto, el líquido estable tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 30 días. En un aspecto, el líquido estable tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 250 días. En un aspecto adicional, el líquido estable tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 360 días. En un aspecto adicional, el líquido estable tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 9 días. En una modalidad adicional, una composición farmacéutica comprende levodopa. carbidopa y ácido, en donde el pH de dicha composición es menor que o aproximadamente 3.0. En un aspecto, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En otro aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 30 días. En un aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 250 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 360 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 9 días. En un aspecto adicional, esta composición comprende además un endulzante artificial adicional o un conservador. En otra modalidad, una composición acuosa comprende levodopa y carbidopa, en donde la levodopa está a una concentración de entre 2.5 mg/ml y 9 mg/ml. En otra modalidad, la levodopa está a una concentración de aproximadamente 4 mg/ml. En un aspecto, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En otro aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 30.días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 4 días. En otro aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidoa a 4°C después de 30 días. En un aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 250 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 360 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 9 días. En un aspecto adicional, esta composición comprende además un endulzante artificial adicional o un conservador. En una modalidad adicional, una composición comprende levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal, en donde menos de 1.2% de la carbidopa ha degradado después de 24 horas a 25°C. Ejemplos de quelantes de metal incluyen EDTA y mesilato de deferoxamina. Otra modalidad comprende composiciones de levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal, en donde menos de 2.4% de la carbidopa ha degradado después de 48 horas a 25°C. Composiciones adicionales de esta invención comprenden formulaciones estables con bajos niveles de degradantes. En un aspecto, un degradante de hidrazina es menor que las suspensiones de levodopa/carbidopa actualmente disponibles. En un aspecto, una composición farmacéutica líquida comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.07 ug/ml después de 24 horas a 25°C. En otro aspecto, una composición farmacéutica líquida comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.32 ug/ml después de 3 días a 25°C. En un aspecto adicional, una composición farmacéutica líquida comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde ios niveles de hidrazina están por debajo de 1.6 ug/ml después de 7 días a 25°C. Todavía en un aspecto adicional, una composición farmacéutica líquida comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.06 ug/ml después de 7 días a 4°C. En una modalidad, una formulación líquida de levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal es transparente o translúcida. En una modalidad adicional, una composición farmacéutica comprende levodopa, carbidopa, ácido y un compuesto de tioéter. En un aspecto, el tioéter funciona para estabilizar la carbidopa. Ejemplos de tioéteres incluyen metionina, cisteína, glutationa, tioglicerol, tiosulfato de sodio y n-acetlmetionina. En otra modalidad, una composición comprende ievodopa , carbidopa , ácido, u n tioéter y un quelante de metal . Una modalidad contiene una com posición farmacéutica q ue comprende Ievodopa a aproximadamente 2.5 a 6 mg/ml, carbidopa a aproximadmente 0.625 a 1 .5 mg/ml, ácido cítrico a aproximadamente 5 mg/ml a 1 0 mg/ml y EDTA a más de aproximadamente 0.25 mg/ml. Esta composición puede contener adicionalmente aspartame a aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproxim adamente 1 mg/ml o benzoato de sodio a aproximadamente 0.01 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml. En una modalidad adicional , una composición farmacéutica comprende Ievodopa a aproximadamente 2.5 h asta 6 mg/ml, carbidopa a aproxim adamente 0.25 hasta 0.6 mg/m l, ácido cítrico a aproximadamente 5 mg/ml hasta 1 0 mg/ml, y EDTA a más de aproximadamente 0.25 mg/ml . Esta com posición puede contener adicionalmente agua, aspartame a aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml , o benzoato de sodio a aproximad amente 0.01 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/m l .

En una modalidad , una com posición farmacéutica comprende Ievodopa de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1500 mg, carbidopa a aproximadamente 1 25 mg hasta aproximadamente 375 mg , ácido cítrico de aproximadamente 1 065 mg hasta aproximadamente 31 95 mg y EDTA de aproximadamente 1 3 mg hasta aproximadamente 41 mg . Esta composición puede estar en la forma de una tableta dispersable o en la forma de un polvo o grán ulos para mezclar con un l íq uido. En otra modalidad , una composición farmacéutica comprende Ievodopa de aproximadamente 1 000 mg , carbidopa de aproximadamente 250 mg, ácido cítrico de aproximadamente 2130 mg y EDTA de aproximadamente 27 mg. La composición puede comprender además agua, aspartame o benzoato de sodio. Una modalidad comprende una composición farmacéutica de levodopa, carbidopa, ácido, un quelante de metal y azúcar, en donde el azúcar comprende menos de 1% de la composición. Una modalidad comprende un método para dosificar levodopa y carbidopa, en donde una formulación seca o sólida de levodopa y carbidopa es adicionada a un líquido; la formulación es mezclada durante menos de 10 minutos y la formulación es administrada a un paciente. En un aspecto de esta invención, la administración de la formulación es la primera dosis matutina para un paciente con enfermedad de Parkinson. En otra modalidad, una composición líquida es capaz de disolver levodopa a aproximadamente 2.5 a 6 mg/ml y carbidopa a aproximadamente 0.25 a 0.6 mg/ml. En un aspecto, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En otro aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 30 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 4 días. En otro aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 30 días. En un aspecto, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 250 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 360 días. En un aspecto adicional, esta composición tiene menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 9 días. Una modalidad adicional de esta invención es un método para hacer una composición farmacéutica para tratar un desorden de dopamina que comprende los pasos de combinar levodopa, carbidopa, ácido, un quelante de metal; y agua. En una modalidad, una composición líquida comprende levodopa y carbidopa, endonde la concentración de ión de metal total es menor que 1 ppm. En otro aspecto, la concentración de ión de metal libre es menor que 1 ppm. En un aspecto, la composición comprende además un ácido. Un ejemplo de un ácido relevante es ácido clorhídrico. En otras composiciones, la concentración de ión de metal total puede estar por debajo de 0.1 ppm, 0.1 ppm, 0.01 pm o 1 ppb. En un método de esta invención, una formulación de levodopa y carbidopa comprende uno o más excipientes o agentes activos y estos excipientes o agentes activos están sometidos a cromatografía para remover los iones de metal. Ejemplos de iones de metal aplicables para remover incluyen hierro, plomo, cinc o aluminio. Aspectos adicionales de esta invención comprenden administrar una composición de esta invención a un paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS FIGURA 1: Demuestra la solubilidad de levodopa en amortiguador de citrato como una función de pH y concentración de levodopa.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA I NVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas estables que comprenden carbidopa y levodopa. Composiciones anteriores de levodopa y carbidopa no son suficientemente estables o funcionales para pacientes con enfermedad de Parkinson. Las composiciones de esta invención pueden proporcionar ventajas sobre formulaciones de levodopa y carbidopa actualmente comercializadas y las vesiones caseras actuales de levodopa/cabidopa líquidas. "Levodopa/carbidopa líquidas" se define como una formulación de levodopa, carbidopa y unlíquido, en donde una o más tabletas de levodopa/carbidopa se combinan con un líquido. "Paciente con enfermedad de Parkinson" se define como cualquier persona diagnosticada por un métido como que sufre enfermedad de Parkinson o cualquier persona diagnosticada como que sufre de un desorden de dopamina quien podría beneficiarse de tratamiento con levodopa. Se han encontrado mejoras para estabilizar composiciones de levodopa y carbidopa. Un método para mejorar la estabilidad involucra reducir la concentración de metal libre en composiciones de levodopa y carbidopa. Otro método para mejorar la estabilidad involucra reducir el pH de una composición líquida de levodopa y carbidopa. Un método adicional para mejorar la estabilidad involucra seleccionar los ácidos preferidos para la estabilidad de levodopa y carbidopa. Esta invención proporciona formulaciones de carbidopa y levodopa, las cuales tienen ventajas sobre la técnica anterior en la estabilidad y facilidad de uso. Se ha encontrado que las versiones caseras actualmente usadas de levodopa/carbidopa líquida producen productos de degradación múltiples. Al menos uno de estos productos de degradación es hidrazina, un carcinógeno potencial. La práctica actual por pacientes de Parkinson de etapa tardía queines toman 1 g de levodopa por día en la forma de levodopa/carbidopa líquida podrían estar expuestos a niveles tóxicos de hidrazina. Aún cuando Is formulaciones de levodopa/carbidopa líquidas actuales proporcionan un beneficio significativo para pacientes de Parkinson de etapa tardía, estas formulaciones caseras exponen a los pacientes a un carcinógeno potencial. Este carcinógeno potencial ha sido enlazado con cáncer. ("Toxological Profile for Hydrazines" (Perfil toxológico para hidrazinas), US Department of Health and Human Services, Septiembre 1997). Además, la degradación de carbidopa a hidrazina resulta en potencia de carbidopa perdida, disminuyendo por ello la vida de anaquél del producto. Existe una necesidad de formulaciones las cuales sean estables y fáciles para pacientes con Parkinson para usar mientras que todavía proporcionan el beneficio de una formulaicón líquida de levodopa y carbidopa. Se hizo un esfuerzo significativo para crear formulaciones líquidas comprendiendo levodopa y carbidopa las cuales sean estables. Después de pruebas significativas, se encontró que los metales desestabilizan carbidopa. Una modalidad de esta invención contiene levodopa, carbidopa y un quelante de metal. Sin estar unido a una teoría, se cree que los iones de metal provocan la degradación de carbidopa (Ejemplo 12). Ejemplos de quelantes incluyen, pero no están limitados a, EDTA, mesilato de deferoxamina, EGTA, ácido fumárico y ácido málico. Están incluidas dentro de la definición de EDTA, tanto formas libres de ácido y sales de EDTA. Ejemplos de formas libres de ácido o sales de EDTA incluyen ácido edítico, edetato disódico, edetato dipotásico, edetato de calcio disódico, edetato de sodio y edetato trisódico. Cualquiera de ácido edítico, edetato disódico, edetato dipotásico, edetato de calcio disódico, edetato de sodio y edetato trisódico pueden excluirse de algunas modalidades de esta invención. En una modalidad, la concentración de EDTA es al menos 0.01 mg/ml, al menos 0.05 mg/ml, al menos 0.1 mg/ml, entre 0.01 y 0.5 mg/m l, entre 0.05 mg/ml y 0.3 mg/ml, entre 0.05 mg/ml y 0.2 mg/ml o aproximadamente 0.1 mg/ml. En una modalidad adicional, las composiciones de esta invención contienen bajos niveles de metal o metal no detectable. Los bajos niveles de metal son menores que 1 ppm de ión de metal, menores que 0.5 ppm de ión de metal, menores que 0.01 ppm de ión de metal, o menores que 1 ppb de ión de metal. Los iones de metal específicos que pueden ser excluidos o minimizados de composiciones de esta invención incluyen, pero no están limitados a, hierro, calcio, magnesio, cobalto, cobre, hierro, manganeso, molibdeno, selenio, cinc, aluminio, arsénico, bario, cadmio, cromo, plomo, mercurio, selenio y plata. En una modalidad específica, una composición de levodopa y carbidopa contiene menos de 1 ppm de un ión de metal. En una modalidad adicional, una composición de levodopa, carbidopa y ácido contiene menos de 1 ppm de un ión de metal. Todavía en una modalidad adicional , una composición de levodopa y carbidopa contiene menos de 0.1 ppm de unión de metal. En otra modalidad, una composición de levodopa, carbidopa y ácido contiene menos de 0.1 ppm de un ión de metal. En algunas modalidades, la concentración de metal total está por debajo de un nivel específico y en otras modalidades la concentración de ión de metal libre total stá por debajo de un nivel específico. Los iones de metal libres son iones los cuales no están unidos químicamente a otras moléculas, excluyendo agua. Los iones de metal ocurren en cantidades en trazas en muchas preparaciones farmacéuticas incluyendo en preparaciones comercialmente disponibles de levodopa y carbidopa. Además, los iones de metal son líquidos presentes que podrían ser usados para hacer formulaciones líquidas de levodopa y carbidopa. Los métodos de esta invención remueven iones de metal de ingredientes activos, excipientes, tales como ligantes, ácidos, sabores y de diluyentes tales como agua. En una modalidad, las composiciones de esta invención se hacen al remover iones de metal mediante cromatografía. En una modalidad adicional, las composiciones de esta invención se hacen al someter todos o algunos excipientes y agentes acrtivos a cromatografía. En una modalidad adicional, las composiciones de esta invención se hacen al someter todos o algunos excipientes y agentes activos a cromatografía, de manera que la concentración de ión de metal total de la composición resultante es menor que 1 ppm, menor que 0.5 ppm, menor que 0.1 ppm, menor que 0.01 pm o menor que 1 ppb. En otra modalidad, una composición de levodopa y carbidopa es sometida a cromatografía para remover los iones de metal. Los iones de metal pueden ser removidos de una composición final o de cada excipiente o activo individual de una composición. Por ejemplo, los iones de metal podría ser removidos de una formulación de levodopa, carbidopa y ácido clorhídrico o iones de metal podrían ser removidos de levodopa, carbidopa y ácido clorhídrico de manera individual. Además, se ha encontrado que los compuestos de tioéter estabilizan la molécula de carbidopa, disminuyendo por ello la formación de degradante. Ejemplos de tioéteres incluyen, pero no están limitados a, metionina, cisteína, glutationa, tioglicerol, tiosulfato de sodio y n-acetilmetionina. Modalidades adicionales de esta invención contienen tanto un tioéter como un quelante. La combinación de un tioéter y un queiante funciona para disminuir significativamente el nivel de degradación de carbidopa en composiciones de carbidopa y levodopa. De esta manera, en una modalidad, esta invención incluye carbidopa, levodopa y uno o más agentes seleccionados de un quelante de metal o un tioéter. Un aspecto adicional de esta invención es una formulación de carbidopa, levodopa y uno o más agentes seleccionados de un quelante o un tioéter, en donde menos de 10% de carbidopa se degrada después de 7 días a 25°C. En una modalidad, las composiciones de esta invención son estables. Las composiciones estables tienen menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días, menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 7 días, menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 30 días, menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 4 días, menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 30 días, menos de 5% de degradación de carbidopa a 25°C después de 250 días, menos de 5% de degradación de carbidopa a 4°C después de 360 días, o menos de 10% de degradación de carbidopa a 25°C después de 9 días. Las modalidades de esta invención permiten formulaciones con niveles de degradante por debajo de 1 parte por millón (ppm), por debajo de 0.5 ppm, por debajo de 0.2 ppm, por debajo de 0.1 ppm, por debajo de 0.05 ppm, o por debajo de 0.01 ppm después de almacenamiento durante 24 horas a temperatura ambiente. Las modalidades de esta invención permiten formulaciones con un degradante específico, tal como hidrazina, con niveles por debajo de 1 parte por millón (ppm), por debajo de 0.5 ppm, por debajo de 0.2 ppm, por debajo de 0.1 ppm, por debajo de 0.05 ppm, o por debajo de 0.01 ppm después de almacenamiento durante 48 horas a temperatura ambiente. Las modalidades de esta invención permiten formulaciones con niveles de hidrazina por debajo de 1 parte por millón (ppm), por debajo de 0.5 ppm, por debajo de 0.2 ppm, por debajo de 0.1 ppm, por debajo de 0.05 ppm, o por debajo de 0.01 ppm después de almacenamiento durante una semana a 4 grados Celsius. En una modalidad, las formulaciones líquidas de esta invención tienen menos de 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.25% de detradación de carbidopa después de un dia a 25°C. En otra modalidad, las formulaciones líquidas de esta invención tienen menos de 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.25% de degradación de carbidopa después de tres días a 25°C. En una modalidad, las formulaciones líquidas de esta invención tienen menos de 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.25% de degradación de carbidopa después de una semana a 25°C. En una modalidad, las formulaciones líquidas de esta invención tienen menos de 15%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.25% de degradación de carbidopa después de un mes a 25°C. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención que comprenden levodopa son adecuadamente estables para uso farmacéutico. En una modalidad, la levodopa, carbidopa o formulaciones de las mismas en la forma de un líquido de la presente invención eson estables, de manera que cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 24 horas, menos de 1% de cualquier degradante es formado. El término degradante se refiere en la presenta a producto o productos de un solo tipo de reacción química. Por ejemplo, si ocurre un caso de hidrólisis que corta una molécula en dos productos, para los fines de la presente invención, sería considerado un solo degradante. En otras modaliddes, cuando se almacenan a 4°C durante una semana, se forman composiciones que contienen menos de 5% de cualquier degradante. De manera alternativa, cuando se almacenan a temperatura ambiente durante 24 horas, las composiciones de esta invención contienen menos de 10%, menos de 5%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0.5% de cualquier degradante. La humedad relativa (HR) puede ser especificada como HR ambiente, 75% HR o como cualquier entero simple entre 1 a 99% HR. Un tipo específico de degradante es hidrazina. En una modalidad adicional, las composiciones de esta invención tienen estabilidad mejorada sobre la práctica actual. En un ejemplo, las composiciones de esta invención tienen 100 veces menos degradación de carbidopa que la práctica actual de mezclar ginger-ale con tabletas Sinemet (a 1 mg/ml) después de almacenamiento a 25°C durante 24 horas.

En otro ejem plo, las composiciones de esta invención tienen 3 veces menos degradación de carbidopa que la práctica actual de mezclar jugo de naranja con tabletas Si nemet (a 1 mg/m l) después de almacenamiento a 25°C du rante 24 horas. En otro ejem plo, las composiciones de esta invención tienen 1 5 veces menos degradación de carbidopa q ue la práctica actual de mezclar jugo de naranja con tabletas Sinemet (a 1 mg/ml) después de almacenam iento a 25°C durante 3 d ías. En un ejemplo adici onal , las composiciones de esta invención tienen 60 veces menos degradación de carbidopa que la práctica actual de mezclar jugo de naranja con tabletas Sinemet (a 1 mg/ml) después de almacenamiento a 25°C durante 7 días. En algunas modalidades de esta invención , las com posiciones tienen menores niveles de degradación de carbidopa comparadas con la práctica actual . Se ha encontrado q ue la levodopa/carbidopa líq uida actualmente usada tiene degradantes de cabidopa en la form ulación casera (ver Ejem plos 3 y 6) . Por ejem plo , los pacientes son alentados frecuentemente a mezclar levodopa/carbidopa conjugo de naranja, el cual contiene ácido ascórbico para disolver la tableta de levodopa/carbido pa. El ácido ascórbico puede provocar una reacción la cual crea un deg radante de carbidopa. Estos degradantes pueden provocar efectos biológicos negativos y potencia de medicamento dism in u ida debido a que el medicamento degradado ya no es funcional. Los experimentos con otros ácidos ha n demostrado q ue son posibles otros degradantes de carbidopa. Dos degradantes específicos los cuales se forman en form ulaciones l íq uidas de levodopa/carbidopa son h idrazina y 3,4-dihidroxifenilacetona (DHPA). Sin estar unido a una teoría particular, se cree que carbidopa se degrada a DHPA e hidrazína en porciones iguales. De esta manera, la presencia de DHPA puede indicar la presencia de hidrazina. Las composiciones de esta invención disminuyen los niveles de estos degradantes. Por ejemplo, las composiciones de esta invención pueden prevenir la formulación de estos degradantes o mantener la formación de estos degradantes por debajo de 0.05%, por debajo de 0.1%, por debajo de 0.2%, por debajo de 0.3%, por debajo de 0.5%, por debajo de 1%, por debajo de 2%, por debajo de 5% o por debajo de 10% después de almacenamiento a 25°C durante una semana. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención que comprenden levodopa son adecuadamente estables para uso farmacéutico. De preferencia, la levodopa, carbidopa o formulaciones en una forma de dosificación sólida de las mismas de la presente invención son estables de manera que cuando se almacenan a 30°C durante 2 años, menos de 0.2% de cualquier degradante es formado. El término degradante se refiere en la presente a producto o productos de un solo tipo de reacción quíica. Por ejemplo, si ocurre un caso de hidrólisis que corte una molécula en dos productos, para los fines de la presente invención, sería considerado un solo degradante. Más preferiblemente, cuando se almacena a 40°C durante 2 años, menos de 0.2% de cualquier degradante es formado. De manera alternativa, cuando se almacena a 30°C durnte 3 meses, menos de 0.2% o 0.15% o 0.1% de cualquier degradante es formado, o cuando se almacena a 40°C durante 3 meses, menos de 0.2% o 0.15% o 0.1 % de cualquier degradante es formado. Además, de manera alternativa, cuando se almacena a 60°C durante 4 semanas, menos de 0.2%o 0.1.5% o 0.1% de cualquier degradante es formado. La humedad relativa (HR) puede ser especificada como HR ambiente, 75% HR o como cualquier entero simple entre 1 a 99% HR. Una modalidad de esta invención comprende composiciones de carbidopa, levodopa y uno o más ácidos. Ejemplos de ácidos incluyen, pero no están limitados a, ácidos carboxílicos, sales de ácidos minerales, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, ácido acético, ácido fómrico, ácido metanoico, ácido butanoico, ácido etanoico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido mélico, propiónico, ácido epoxisuccínico, ácido mucónico, ácido furanacrílico, ácido citramálico, ácido cáprico, ácido esteárico, ácido caprioco, ácido malónico, ácido succínico, ácido dietilacético, ácido metilbutírico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico. El ácido puede ser adicionado a proporciones molares desde aproximadamente 0.5 moles de levodopa hasta aproximadamente 20 moles de ácido, desde aproximadamente 0.5 moles de levodopa hasta aproximadamente 2 moles de ácido, desde aproximadamente 1 mol de levodopa hasta aproximadamente 5 moles de ácido, desde aproximadamente 1 mol de levodopa hasta aproximadamente 7 moles de ácido, desde aproximadamente 1 mol de levodopa hasta aproximadamente 10 moles de ácido, desde aproximadamente 1 mol de levodopa hasta aproximadamente 3 moles de ácido o desde aproximadamente 1 mol de levodopa hasta aproximadamente 4 moles de ácido. Un experto en la técnica puede aumentar la concentración de ácido para aumentar el nivel de carbidopa o levodopa, el cual puede ser disuelto en un líquido. Está incluido dentro de esta invención el uso de fuerza iónica creciente para aumentar la solubilidad de carbidopa o levodopa. Por ejemplo, adicionar HCI en una composición de levodopa, carbidopa y ácido cítrico podría solubilizar adicionalmente la levodopa o podría permitir la solubilizacion de mayor nivel de levodopa. En algunas modalidades, cualquier ácido específico puede ser excluido de esta invención. Ejemplos de ácidos que pueden ser excluidos específicamente incluyen, pero no están lim itados a, ácidos carboxílicos, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanoico, ácido butanoico, ácido etanoico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido mélico, propiónico, ácido epoxisuccínico, ácido mucónico, ácido furanacrílico, ácido citramálico, ácido cáprico, ácido esteárico, ácido caprioco, ácido dietilacético, ácido metilbutírico, ácido clorhídrico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Pueden hacerse ajustes de fuerza iónica para afectar la estabilidad. El Ejemplos 7 ¡lustra que la sal puede tener un efecto ligeramente negativo sobre la estabilidad de carbidopa. De esta manera, en algunas modalidades, la fuerza iónica es ajustada para mantener estabilidad óptima. Por ejemplo, en algunas composiciones la concentración de sal es menor que 1 Molar, menor que 0.75 Molar, menor que 0.5 Molar, menor que 0.3 Molar, menor que 0.2 Molar o menor que 0.1 Molar. El pH de una formulación líquida de levodopa/carbidopa puede afectar la estabilidad de la formulación. Como se demuestra en el Ejemplo 8, bajar el pH puede aumentar la estabilidad de la formulación. Las composiciones de esta invención pueden tener un pH entre 1 y 10, entre 1 y 8, entre 2 y 8, entre 2 y 6, entre 2 y 4, entre 2.5 y 4.5, entre 2.5 y 4, entre 2.5 y 3.5, entre 3 y 8, entre 3 y 6, entre 3 y 5, entre 3 y 4, entre 1 y 4, entre 1.5 y 3.5, entre 2 y 3 o menor que 5, menor que 4, menor que 3, menor que 2.9, menor que 2.8, menor que 2.7, menor que 2.6, menor que 2.5, menor que 2.4, menor que 2.3, menor que 2.2, menor que 2.1 o menor que 2. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden comprender levodopa, carbidopa, y uno, dos, tres, cuatro o más excipientes o aditivos adicionales. Los excipientes o aditivos pueden ser inertes o pueden ser activos y pueden afectar otros componentes de composición. Los excipientes o aditivos pueden incluir, pero no están limitados a, ácidos bases, sales, surfactantes, emulsificantes, detergentes, ligantes, agentes humectantes, sales, polímeros, solventes, antimicrobianos, conservadores, rellenos, azúcares, alcoholes, colorantes, sabores y amortiguadores. Los excipientes también pueden actuar para estabilizar una formulación o para disminuir o eliminar la degradación de los agentes activos. Están incluidas como modalidades en esta invención composiciones que contienen cualquier excipiente conocido, incluyendo aquéllos descritos en el Handbook of Pharmaceutical Additives (Manual de aditivos farmacéuticos) compilado por Michael and Irene Ash, Gower Publishing, 1995. En algunas modalidades, uno o más agentes específicos pueden ser excluidos. Ejemplos de agentes que pueden ser excluidos incluyen, pero no están limitados a, ácidos, bases, sales, surfactantes, emuisificantes, detergentes, ligantes, agentes humectantes, sales, polímeros, solventes, antimicrobianos, conservadores, rellenos, azúcares, alcoholes o aditivos descritos en el Handbook of Pharmaceutlcal Additives. Los excipientes adicionales pueden incluir un ligante de granluación.

Los ligantes de granulación específicos incluyen, pero no están limitados a hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. En una modalidad, un ligante de granulación soluble en agua es usado en formulaciones de esta invención. En otra modalidad, se usa entre 3 y 10% en peso, 4 y 6% en peso o 4 y 5% en peso de ligante. En algunas modalidades, los agentes adicionales son agregados a la composición para prevenir la formación de degradantes. Cualquier agente que baste para limitar, reducir o inhibir la formación de degradantes en composiciones de esta invención es previsto. Ejemplos específicos incluyen, pero no están limitados a, bisulfito de amonio, sulfito de amonio, tiosulfato de amonio, sulfuro de arsénico, trisulfuro de arsénico, ditionita de calcio, cloruro cromoso, cloruro ferroso, oxalato ferroso, ß-mercaptoetanol, d iti otreito i , vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, licopeno y flavonoides. Un aspecto de esta invención proporciona composiciones de carbidopa y levodopa, las cuales pueden ser usadas para tratar un paciente con Parkinson. En algunos pacientes con enfermedad de Parkinson, una versión líquida de carbidopa y levodopa es más benéfica que otras formas de dosificación. Conforme la enfermedad de Parkinson progresa, los pacientes frecuentemente requieren dosis continuamente más altas de levodopa para mantener capacidades de movimiento. Estos requerimientos de dosificación de alto nivel frecuentemente dejan a los pacientes más susceptibles a episodios de congelamineto. De esta manera, los pacientes con Parkison de etapa tardía frecuentemente requieren altos niveles de levodopa para evitar los episodios de congelamiento. Algunas modalidades de esta invención serán particularmente útiles para pacientes con Parkison de etapa tardía para evitar episodios de congelamiento o para salir rápidamente de un episodio de congelamiento al proporcionar altas concentraciones de levodopa al paciente rápidamente. La presente invención se refiere a formulaciones de levodopa y carbidopa que pueden ser producidas como polvos, tabletas o gránulos y mezclarse con líquido para crear una formulación líquida estable. Estas formulaciones pueden ser usadas, por ejemplo, para adm inistración a pacientes con enfermedad de Parkinson. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden tomar la forma de varias modalidades diferentes. En una modalidad , levodopa y carbidopa son formuladas como un paquete seco el cual puede mezclarse con un líquido. En otra modalidad, la levodopa y carbidopa son formuladas como una pildora o tableta, las cuals pueden mezclarse con un líquido. En otra modalidad, la levodopa y carbidopa pueden formularse como cualquier forma de dosificación que pueda mezclarse en un líquido. Ejemplos de formas de dosificación aplicables incluyen, pero no están limitadas a, polvos, gránulos, tabletas, cápsulas, dispersiones, soluciones y geles. Los productos de medicamento de levodopa y carbidopa actualmente comercializados están en formas sólidas. Frecuentemente los pacientes con Parkinson pueden entrar en episodios de congelamiento y tener que esperar periodos prolongados para que el producto farmacéutico tenga efecto. Este periodo de espera y congelamiento inhibe significativamente la libertad y la seguridad de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Las composiciones de esta invención pueden proporcionar un inicio de acción más rápido, disminuyendo por ello el tiempo de congelamiento. En algunas modalidades, 80% o más de una composición de esta invención puede pasar a través del estómago y comenzar la absorción intestinal dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, o dentro de 1 a 30, 1 a 20, 3 a 20, 3 a 15, 5 a 10, 10 a 30, 10 a 20 o 20 a 30 minutos, acelerando por ello la absorción en el cuerpo. En otra modalidad, 90% o más de una composición de esta invención puede pasar a través del estómago y comenzar la absorción intestinal dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos, o dentro de 1 a 30, 1 a 20, 3 a 20, 3 a 15, 5 a 10, 10 a 30, 10 a 20, o 20 a 30 minutos, acelerando por ello la absorción en el cuerpo. Además, las composiciones de esta invención también pueden incluir agentes, los cuales aumenten la motilidad del estómago. Un efecto lateral de la enfermedad de Parkinson o terapia de medicamento para enfermedad de Parkinson, es motilidad de estómago disminuida. Una formulación de levodopa, carbidopa y un modulador de motilidad de estómago podría proporcionar a los pacientes con enfermedad de Parkinson con un medicamento que actúe rápido. Ejemplos de medicamentos aplicables incluyen, pero no están limitados a, antagonistas de dopamina, tal como cisaprida y domperidona. Un tipo de modulador de estómago puede funcionar para relajar el esfínter pilórico y permitir que los contenidos de estómago entren al intestino. Las formulaciones de medicamento que aumentan la motilidad de estómago podrían permitir la dosificación de levodopa y carbidopa con alimento. Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson evitan comer alimento en un momento cercano a su programa de dosificación de levodopa. Se sabe que el alimento disminuye la absorción de levodopa. Una formulación de levodopa y carbidopa con un agente de motilidad de estómago podría permitie al paciente comer alimento mientras toma su dosis de medicamento necesaria. De esta manera, una modalidad acarrea dosificar una formulación de esta invención comprendiendo levodopa, carbidopa y un agente de motilidad de estómago, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 25 o 30 minutos antes de comer para disminuir el efecto que el alimento pueda tener sobre la biodisponibilidad de levodopa. Las modalidades de esta invención con y sin agentes de motilidad de estómago pueden proporcionar absorción de levodopa más rápida y más predecible en el sistema digestivo. De esta manera, un aspecto de esta invención acarrea administrar una modalidad de esta invención con alimento o en un tiempo próximo a un periodo de alimentación. Así, la absorción de levodopa puede no ser afectada por alimento en algunas modalidades de esta invención. Una modalidad adicional incluye composiciones las cuales son administradas con alimento o dentro de una hora de alimentación. En algunas modalidades, la biodisponibilidad de las composiciones de esta invención puede ser mayor que productos comercializados actualmente disponibles. Una mayor biodisponibilidad puede resultar en un inicio de acción más rápido. Por ejemplo, las composiciones de sta invención pueden aumentar la concentración de levodopa en el plasma a por arriba de 1 nMoles/ml, a por arriba de 2 nMoles/ml, a por arriba de 3 nMoles/ml, a por arriba de 4nMoles/ml, a por arriba de 5nMoles/ml a por arriba de 6 nMoles/ml o a por arriba de 10 nMoles/ml. Las composiciones por arriba de 1 nMoles/ml, por arriba de 2 nmMoles/ml, por arriba de 3nMoles/ml, por arriba de 4nMoles/ml, por arriba de 5nMoles/ml, por arriba de 6nMoles/ml, o por arriba de 10nMoles/ml de levodopa pueden prevenir, disminuir o detener un episodio de congelamiento. De esta manera, en algunas modalidades de esta invención, las composiciones pueden disminuir o detener un episodio de congelamiento. En otra modalidad, una composición de esta invención puede alcanzar un nivel de 3 nMoles/ml de levodopa en plasma a 10 minutos de ingerir la composición, puede alcanzar un nivel de 3 nMoles/ml de levodopa en plasma a 15 minutos de ingerir la composición, puede alcanzar un nivel de 3 nMoles/ml de levodopa en plasma a 20 minutos de ingerir la composición, puede alcanzar un nivel de 4 nMoles/ml de levodopa en plasma a 10 minutos de ingerir la composición, puede alcanzar un nivel de 4 nMoles/ml de levodopa en plasma a 15 minutos de ingerir la composición, o puede alcanzar un nivel de 4 nMoles/ml de levodopa en plasma a 20 minutos al ingenr la composición. La confianza del paciente sobre la levodopa varía. De esta manera, las composiciones de esta invención pueden disminuir, prevenir o detener un episodios de congelamiento mediante dosificación para crear una concentración de plasma de levodopa adecuada. Un doctor, farmacólogo o paciente puede ajustar una dosis de una formulación de esta invención dependiendo de las circunstancias particulares del paciente con enfermedad de Parkinson. Los pacientes con Parkinson frecuentemente tienen dificultad en tragar una pildora. Las formulaciones líquidas de levodopa y carbidopa pueden funcionar para diminuir o eliminar la dificultad de administrar la medicación. Las dosis caseras de levodopa/carbidopa líquida actual no se disuelven bien en el líquido como se describe en la técnica. Así, los pacientes no saben si la carbidopa y levodopa están completamente disueltas. Además, las formulaciones de levodopa/carbidopa líquidas actualmente descritas son administradas normalmente a 1 mg/ml de levodopa y pueden requerir que un paciente con Parkinson beba un litro o más de líquido de levodopa/carbidopa por día. Grandes volúmenes de líquido pueden ser difíciles de tragar para un paciente con Parkinson. Las composiciones de esta invención pueden resolver estas necesidades. Las composiciones de esta invención pueden contener mayores niveles de levodopa o carbidopa que dosis de levodopa/carbidopa líquidas caseras descritas en la técnica. En algunas modalidades, la formulación líquida puede contener una concentración de levodopa hasta aproximadamente 0.5 mg/ml, de hasta aproximadamente 1 mg/ml, de hasta aproximadamente 2 mg/ml, de hasta aproximadamente 3 mg/ml, de hasta aproximadamente 4 mg/ml, de hasta aproximadamente 5 mg/ml, de hasta aproximadamente 1 0 mg/ml, de hasta aproximadamente 20 mg/ml, de hasta aproximadamente 30 mg/ml o desde aproximadamente 0.5 mg/ml hasta 30 mg/ml, desde aproximadamente 0.5 mg/ml hasta 1 mg/ml, desde aproximadamente 1 mg/ml hasta 5 mg/ml, desde aproximadamente 1 mg/ml hasta 4 mg/ml, desde aproximadamente 1.5 mg/ml hasta 2 mg/ml, desde aproximadamente 1.5 mg/ml hasta 4 mg/ml, desde aproximadamente 2 mg/ml hasta 5 mg/ml, desde aproximadamente 2 mg/ml hasta 7 mg/ml, desde aproximadamente 3 mg/ml hasta 8 mg/ml, desde aproximadamente 5 mg/ml hasta 10 mg/m!, desde aproximadamente 4 mg/ml hasta 10 mg/ml, desde aproximadamente 4.5 mg/ml hasta 10 mg/ml, desde aproximadamente 4 mg/ml hasta 8 mg/ml, desde aproximadamente 4 mg/ml hasta 7 mg/ml, desde aproximadamente 4.5 mg/ml hasta 6 mg/ml, desde aproximadamente 4.5 mg/ml hasta 7 mg/ml, desde aproximadamente 4.5 mg/ml hasta 8 mg/ml, desde aproximadamente 7 mg/ml hasta 20 mg/ml, desde aproximadamente 10 mg/ml hasta 30 mg/ml, desde aproximadamente 15 mg/ml hasta 20 mg/ml, o desde aproximadamente 20 mg/ml hasta 30 mg/ml. En algunas modalidades, las formulaciones líquidas de esta invención pueden contener una concentración de carbidopa de hasta 0.5 mg/ml, desde aproximadamente 1 mg/ml, de hasta aproximadamente 2 mg/ml, de hasta aproximadamente 3 mg/ml, de hasta aproximadamente 4 g/ml, de hasta aproximadamente 5 mg/ml, de hasta aproximadamente 10 mg/ml, de hasta aproximadamente 20 mg/ml, de hasta aproximadamente 30 mg/ml o desde aproximadamente 0.5 mg/ml hasta 30 mg/ml, desde aproximadamente 0.5 mg/ml hasta 1 mg/ml, desde aproximadamente 1 mg/ml hasta 5 mg/ml, desde aproximadamente 1 mg/ml hasta 4 mg/ml, desde aproximadamente 1.5 mg/ml hasta 2 mg/ml, desde aproximadamente 1.5 mg/ml hasta 4 mg/ml, desde aproximadamente 2 mg/ml hasta 5 mg/ml, desde aproximadamente 2 mg/ml hasta 7 mg/ml, desde aproximadamente 3 mg/ml hasta 8 mg/ml, desde aproximadamente 5 mg/ml hasta 1 0 mg/ml, desde aproximadamente 7 mg/ml hasta 20 mg/ml, desde aproximadamente 1 0 mg/ml hasta 30 mg/ml, desde aproximadamente 15 mg/ml hasta 20 mg/ml, o desde aproximadamente 20 mg/ml hasta 30 mg/ml. La cantidad de levodopa o carbidopa a ser disuelta puede variar dependiendo de las necesidades del paciente. Un practicante experto puede determinar la dosis necesaria. Además, la proporción de carbidopa a levodopa puede afectar la estabilidad. Las composiciones de esta invención pueden cambiar la proporción de carbidopa a levodopa para dismin uir o eliminar los degradantes en la formulación y aumentar la estabilidad (ver el Ejemplo 5). La proporción de carbidopa a levodopa puede funcionar para estabilizar carbidopa. Los productos anteriores contienen proporciones de 1 :4 y 1 : 10 carbidopa: levodopa. Las composiciones de esta invención pueden usar otras proporciones, las cuales funcionan para proporcionar mayor estabilidad a la formulación. En algunas modalidades, la proporción de carbidopa a levodopa será desde una mol equivalente de carbidopa a tres moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta cuatro moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta cinco moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta seis moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta siete moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta ocho moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta nueve moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta 10 moles equivalentes de levodopa, desde dos moles equivalentes de carbidopa hasta cinco moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta 1 5 moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta 20 moles equivalentes de levodopa, desde una mol equivalente de carbidopa hasta 25 moles equivalentes de levodopa, o desde dos moles equivalentes de carbidopa hasta nueve moles equivalentes de levodopa. En una modalidad, las composiciones de esta invención también comprenden un agente espesante o gelificante. Los agentes espesantes o gelificantes pueden funcionar para facilitar ei tragar al paciente con enfermedad de Parkinson. Ejemplos de agentes espesantes o gelificantes incluyen, pero no están limitados a, dextrina, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, metilcelulosa, polietilenglicol, pectina, goma xantana o estearato de cinc. Las composiciones de esta invención permiten tragar fácil la formulación. Las composiciones pueden mezclarse con líquidos acuosos o basados en agua. Ejemplos de líquidos incluyen, pero no están limitados a, agua, jugo, té, leche, bebidas carbonatadas, solución salina y soluciones de dextrosa. Los líquidos que están comúnmente disponibles en una casa proporcionan un mezclado y uso fácil. Además, las composiciones de esta invención pueden requerir volumen de dosificación m ínima. En una modalidad, los líquidos no contienen azúcar o contienen menos de 1 % de azúcar. Ejemplos de azúcar incluyen fructosa y sacarosa. En algunas modalidades, los pacientes pueden beber 100 mg de levodopa en un volumen desde aproximadamente 5 mi hasta 500 mi, desde aproximadamente 5 mi hasta 100 mi, desde aproximadamente 10 mi hasta 75 mi, desde aproximadamente 15 mi hasta 50 mi, desde aproximadamente 20 mi hasta 30 mi, desde aproximadamente 10 mi hasta 25 mi, desde aproximadamente 25 hasta 50 mi, desde aproximadamente 50 mi hasta 250 mi, desde aproximadamente 25 mi hasta 100 mi, desde aproximadamente 50 mi hasta 100 mi, desde aproximadamente 75 mi hasta 200 mi, o desde aproximadamente 100 mi hasta 400 mi. Las composiciones de esta invención proporcionan estabilidad adicionada más allá de la estabilidad de levodopa/carbidopa líquida. Los ejemplos 3 y 6 ilustran los problemas de estabilidad asociados con formulaciones líquidas de levodopa/cabidopa anteriores. Las formulaciones líquidas estables no contienen separación de fases, separaciones de medicamento o excipiente y tienen degradación de medicamento mínima. Las composiciones de la presente invención pueden permanecer estables a 4°C durante al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos una semana o al menos un mes. Además, algunas composiciones de esta invención pueden ser estables a temperatura ambiente (22 grados Celsius) durante al menos 2 horas, al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 12 horas, al menos 24 horas, al menos 36 horas, al menos 2 días, al menos 3 días, al menos 4 días, al menos 5 días, al menos una semana o al menos un mes. Una modalidad de la invención comprende una composición que contiene adicionalmente un conservador, agente antibacteriano, antimicrobiano o bacteriostático. Los conservadores, agentes antibacterianos, antimicrobianos y bacteriostáticos pueden funcionar para conservar las composiciones tanto antes de mezclarse en líquido como después de mezclarse en líquido. Ejemplos de conservadores, agentes antibacterianos, antimicrobianos o bacteriostáticos incluyen, pero no están limitados a, alcohol bencílico, metabisulfito, ácido benzoico, butilparabeno, clorocresol, dimetilsulfóxido, etilparabeno, ácido acético helado, imidurea, metilparabeno y propilparabeno. Una modalidad de esta invención contiene el conservador benzoato de sodio. En una modalidad, las composiciones de esta invención no tienen un agente antibacteriano o antimicrobiano. En algunas modalidades, pueden agregarse agentes adicionales para mejorar el sabor de la composición. Pueden usarse endulzantes artificiales para mejorar el sabor de una composición. Como se muestra en el ejemplo 9, los azúcares pueden disminuir la estabilidad de una formulación líquida de carbidopa y levodopa. De esta manera, en una modalidad las composiciones de esta invención usan menos de 1 % de azúcar. Algunos endulzantes artificiales pueden ser usados para mejorar el sabor de una formulación de esta invención sin provocar los problemas de estabilidad de azúcares. Ejemplos de endulzantes artificiales incluyen aspartame, sacarina, suralosa, neotame y acesulfame potasio. Una modalidad contiene composiciones con aspartame. Están incluidas dentro de esta invención composiciones de levodopa y carbidopa en diferentes formas físicas. Ejemplos de diferentes formas físicas de carbidopa y levodopa incluyen, pero no están limitados a, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, co-cristales, polimorfos, hidratos, solvatos de una sal, co-cristales de una sal, amorfos, y la forma libre del medicamento. Dependiendo de la forma física de la carbidopa o levodopa, pueden necesitarse diferentes conjuntos de excipientes en la formulación. Las composiciones de esta invención pueden incluir una sal de levodopa o carbidopa para aumentar la estabilidad de la formulación. Una sal tal como HCI, podría funcionar para bajar el pH de la formulación y por ello aumentar la estabilidad de la formulación como se muestra en el Ejemplo 11. Ejemplos de sales de adición de ácido inorgánico para levodopa o carbidopa incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Ejemplos de sales de adición de ácido orgánico para levodopa o carbidopa incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico y bencenosulfónico. Las composiciones de esta invención también pueden contener un tercer, cuarto, quinto ingrediente activo o más. Un ingrediente activo adicional puede funcionar para umentar o mejorar el tratamiento o condiciones asociadas con enfermedad de Parkinson. Ejemplos de ingredientes activos adicionáis incluyen selegilina, inhibidores de COMT tales como entacapone o tolcapone y agonistas de dopamina tales como bromocriptina, ropinirol, pergolida, rotigotina o pramipexol, inhibidores de dopamina decarboxilasa tal como benserazida, y moduladores de motilidad del estómago, tales como cisaprida o domperldona. Las carbidopa funciona como un inhibidor de dopamina decarboxilasa periférica . De esta manera, la carbidopa previene o limita la decarboxilación de levodopa en el sistema periférico del cuerpo, permitiendo por ello que la mayoría de la levodopa cruce la barrera de sangre cerebro. Están incluidas dentro de esta invención formulaciones que substituyen carbidopa con benserazida (otro inhibidor de dopamina decarboxilasa). En otra modalidad de esta invención, las composiciones pueden contener derivados de levodopa y/o carbidopa. Las composiciones pueden contener promedicamentos tales como derivados de ésteres de levodopa y/o carbidopa. Ejemplos de derivados de levodopa incluyen, pero no están limitados a, ésteres de levodopa incluyendo metil éster de levodopa, etil éster de levodopa, y similares. Ejemplos de derivados de carbidopa incluyen, pero no están limitados a, ésteres incluyendo metil éster de carbidopa y etil éster de carbidopa. Otro aspecto de esta invención proporciona una composición de levodopa sin carbidopa alguna. Para algunos pacientes con Parkinson, los niveles de plasma de carbidopa pueden ser suficientes o los pacientes pueden estar tomando otros medicamentos que contengan carbidopa. De esta manera, la carbidopa puede ser removida de cualquiera de las composiciones de esta invención. Los pacientes pueden tomar una pildora de carbidopa o benserazida y usar una formulación líquida de levodopa. Una modalidad adicional comprende composiciones de carbidopa sin levodopa.

Una modalidad de esta invención comprende levodopa, carbidopa y un tioéter. Ejemplos específicos de este tioéter podrían incluir, pero no están lim itados a, metionina o cisteína. Otra modalidad comprende levodopa, carbidopa y un quelante de metal. Ejemplos específicos de quelantes de metal podrían incluir, pero no están limitados a, EDTA y mesilato de deferoxamina. Una modalidad adicional comprende levodopa, carbidopa, un tioéter y un quelante. En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y ácido. En una modalidad adicional, la composición comprende levodopa, carbidopa y un ácido, en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palm ítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico. Otra modalidad comprende composiciones de levodopa, carbidopa, ácido y un tioéter. Una modalidad adicional comprende composiciones de levodopa, carbidopa, ácido y un quelante. Una modalidad adicional comprende levodopa, carbidopa, ácido, un tioéter y un quelante. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y un ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; y b. el nivel de carbidopa degradada está por debajo de 0.05%, por debajo de 0.1 %, por debajo de 0.2% , por debajo de 0.3% , por debajo de 0.5% , por debajo de 1 % , por debajo de 2% , por debajo de 5%, o por debajo de 10% después de 7 días a 25°C. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y un ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico , sulfúrico , sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensal ícílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palm ítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; b. el nivel de carbidopa degradada está por debajo de 0.05% , por debajo de 0.1 % , por debajo de 0.2%, por debajo de 0.3%, por debajo de 0.5% , por debajo de 1 %, por debajo de 2%, por debajo de 5%, o por debajo de 10% después de 7 días a 25°C; y c. la formulación comprende además un conservador tal como benzoato de sodio. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido n ítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, ciracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminbenzoico, glutámico o bencenosulfónico; b. el nivel de carbidopa degradada está por debajo de 0.05%, por debajo de 0.1 % , por debajo de 0.2%, por debajo de 0.3%, por debajo de 0.5%, por debajo de 1 %, por debajo de 2%, por debajo de 5%, o por debajo de 1 0% después de 7 días a 25°C; y c. dicha carbidopa o levodopa está en la forma de una sal. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorh ídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico , láctico, málico, mandélico, cinámico, citraconico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; y b. en donde el pH entre 1 y 10, entre 1 y 8, entre 2 y 8, entre 2 y 6, entre 2 y 4, entre 2.5 y 4.5, entre 2.5 y 4, entre 2.5 y 3.5, entre 3 y 8, entre 3 y 6, entre 3 y 5, entre 3 y 4, entre 1 y 4, entre 1 .5 y 3.5, entre 2 y 3 o menos de 5, menos de 4, menos de 3, menos de 2.9, menos de 2.8, menos de 2.7, menos de 2.6, menos de 2.5, menos de 2.4, menos de 2.3, menos de 2.2, menos de 2.1 o menos de 2. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y un ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalícílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; y b. en donde la concentración de levodopa es mayor que 2.5 mg/ml, mayor que 3 mg/ml, mayor que 4 mg/ml, mayor que 5 mg/ml, mayor que 6 mg/ml, mayor que 7 mg/ml, mayor que 8 mg/ml o mayor que 10 g/ml. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y un ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalícílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; y b. en donde la composición tiene menos de 1 0% de degradación de cualquiera de los ingredientes activos a temperatura ambiente (25°C) durante 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana o un mes. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden levodopa, carbidopa y un ácido: a. en donde dicho ácido es ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, ácido nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalícíllco, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico , tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico o bencenosulfónico; y b. en donde la composición tiene menos de 10% de degradación de cualquier ingrediente activo a 4°C durante 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana o un mes. En una modalidad, la formualción comprende levodopa a entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.25 y 1 .25 mg/ml, un ácido y EDTA. En otra modalidad, la form ulación comprende levodopa a entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.25 y 1 .25 mg/ml, ácido cítrico y EDTA. En una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.25 y 1 .25 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml y EDTA. Todavía en una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.25 y 1 .25 mg/ml , ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml y EDTA de al menos 0.025 ug/ml.

En una modalidad, la formulación comprende levodopa a entre 2.5 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.625 y 1.25 mg/ml, un ácido y EDTA. En otra modalidad , la formulación comprende levodopa a entre 2.5 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.625 y 1 .25 mg/ml, ácido cítrico y EDTA. En una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a entre 2.5 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.625 y 1 .25 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml y EDTA. Todavía en una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a entre 2.5 y 5 mg/ml, carbidopa a entre 0.625 y 1 .25 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 1 0 mg/ml y EDTA de al menos 0.025ug/ml.

En una modalidad, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidoa a entre aproximadamente 1 mg/ml, n áido y EDTA. En otra modalidad, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico y EDTA. En una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml y EDTA. Todavía en una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml y EDTA de al menos 0.025 ug/ml. Todavía en una modalidad adicional, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml, EDTA de al menos 0.025 ug/ml y entre 0.5 y 75 de un ligante. En otra modalidad, la formulación comprende levodopa a aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico a entre 3 y 10 mg/ml, EDTA de al menos 0.025 ug/ml entre 0.5 y 75 de un ligante y un intensificador de sabor. Las composiciones de esta invención pueden ser producidas al combinar los diferentes agentes juntos y mezclarse. Los agentes de esta invención están disponibles a partir de fuentes comerciales. La carbidopa puede ser comprada a Sigma-Aldrich (2002-2003 Biochemicals and Reagents Catalog, página 368). La levodopa puede ser comprada a Sigma-Aldrich (2002-2003 Bicohemicals and Reagents Catalog, página 693). Combinaciones de levodopa y carbidopa pueden encontrarse en farmacéuticos actualmente comercializados. Los métodos para hacer levodopa y carb'idopa son conocidos en la técnica. Otros agentes declarados (activos e inactivos) están disponibles a partir de fuentes comerciales. La disolución de una composición de esta invención en líquido puede ocurrir por cualquier método conocido en la técnica. En algunos casos, la disolución puede ocurrir al mezclar, agitar, mezclar u homogeneizar. La disolución de composiciones de esta invención puede proporcionar ventajas significativas para pacientes con enfermedad de Parkinson. La disolución rápida de componentes de una composición podría auxiliar a un paciente que sufre de rigidez, temblores y episodios de congelamiento. La disolución más rápida puede ocurrir al alterar el tamaño de partícula de la composición y al granular ciertas composiciones. En una modalidad , una composición de levodopa, carbidopa y un ligante tiene un diámetro de tamaño de partícula de entre aproximadamente 5 y 20 um . Ejemplos de ligantes aplicables incluyen polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa. Las composiciones también obtienen disolución más rápida mediante granulación en la presencia de un ligante y en algunas modalidades un líquido. La granulación húmeda, que se opone a la granulación seca, resulta en una composición con velocidad de disolución mejorada. En una modalidad, las composiciones de esta invención disuelven al menos 3 mg/ml de levodopa en un líquido dentro de 5 minutos. En otra modalidad, las composiciones de esta invención disuelven al menos 4 mg/ml de levodopa en un líquido dentro de 5 minutos. Un líquido adecuado es agua.

Las composiciones de esta invención pueden ser empacadas en una variedad de formas. Las composiciones de esta invención pueden ser empacadas en paquetes individuales, viales multiusos, recipientes multiusos o recipientes de varios tamaños, configuraciones o materiales. En algunas modalidades, las composiciones de esta invención excluyen de manera específica los detergentes. En otras modalidades, las composiciones de esta invención pueden formar formulaciones estables con solo levodopa y no con un derivado de levodopa. En modalidades adicionales, las composiciones de esta invención pueden formar formulaciones estables con solo un derivado de levodopa y no con levodopa. En algunas modalidades, las composiciones de esta invención comprenden formulaciones simples de dos, tres o cuatro agentes diferentes sin requerir combinaciones de cinco o más agentes. En otras modalidades, las composiciones de esta invención no requieren ningún tipo de componente gelificante. Ejemplos de componentes gelificantes son, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico o gelatina. Aquéllos expertos en la técnica deberían entender que pueden hacerse varios cambios en la forma y detalles descritos en esta solicitud sin apartarse del panorama de la invención. Esta invención será descrita ahora en mayor detalle, a manera de ejemplo solamente, con referencia a los ejemplos acompañantes.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Solubilidad de levodopa en amortiguador de citrato a pH y fuerza de amortiguador variables Preparación de muestra Se hicieron soluciones usando ácido cítrico y dihidrato de citrato de sodio tribásico. Inicialmente se hizo una solución de ácido cítrico 1 .0 M al pesar 19.2 g de ácido cítrico (FW 192.1 ) en un matraz volumétrico de 100 mg y diluir con agua grado H PLC. Esto se repitió con citrato de sodio (FW 294.1 ) , al pesar 29.4 g de citrato de sodio en un matraz volumétrico de 100 mi y diluir a 10 mi con agua. Se etiquetó entonces una serie de 8 de viales de centelleo de 20 mi y se preparó como sigue: Para muestras 1 .0 molar de pH 1 .5 (ácido cítrico puro + HCI), se hicieron 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6.0. Estos ajustes de pH se hicieron con el citrato de sodio (también 1 .0 M) para mantener una molaridad consistente con el citrato. A partir de estos viales madre, se hicieron 2 conjuntos subsecuentes de solución para las concentraciones molares 0.45 y 0.1 5 M, 0.45 M es para un amortiguador 3: 1 y 0.1 5 M es para un amortiguador 1 : 1 . Estas soluciones también fueron ajustadas en pH con una solución equivalente molar para mantener el valor de pH consistente a través de cada dilución y después adicionar la levodopa. El pH se ajustó con HCI 1 N o NaOH 1 N según fuera necesario.

Resultados Nombre de muestra Compuesto Conc. HPLC Dilución Conc Amortiguador de citrato Levodopa mg/ml Factor mg/ml 1 .0M pH 1 .5 Levodopa 0.239 75 ' 17.93 1 .0M pH 2.5 Levodopa 0.61 9 12 7.43 1.0M pH 3.0 Levodopa 0.741 8 5.93 1.0M pH 3.5 Levodopa 0.654 8 5.23 1.0M pH 4.0 Levodopa 0.93 5 4.65 1.0M pH 4.5 Levodopa 0.887 5 4.44 1.0M pH 5.0 Levodopa 0.833 5 4.17 1.0M pH 6.0 Levodopa 0.773 5 3.87 0.45M pH 1.5 Levodopa 0.152 75 11.40 0.45 pH 2.5 Levodopa 0.485 12 5.82 0.45M pH 3.0 Levodopa 0.606 8 4.85 0.45M pH 3.5 Levodopa 0.564 8 4.51 0.45M pH 4.0 Levodopa 0.849 5 4.25 0.45M pH 4.5 Levodopa 0.85 5 4.25 0.45M pH 5.0 Levodopa 0.829 5 4.15 0.45M pH 6.0 Levodopa 0.832 5 4.16 0.15M pH 1.5 Levodopa 0.096 75 7.20 0.15M pH 2.5 Levodopa 0.406 12 4.87 0.15M pH 3.0 Levodopa 0.526 8 4.21 0.15M pH 3.5 Levodopa 0.488 8 3.90 0.15M pH 4.0 Levodopa 0.758 5 3.79 0.15M pH 4.5 Levodopa 0.776 5 3.88 0.15M pH 5.0 Levodopa 0.776 5 3.88 0.15M pH 6.0 Levodopa 0.789 5 3.95 EJEMPLO 2: ESTABILIDAD DE LEVODOPA Y CARBIDOPA Preparación de muestra: U na formulación de mezcla de levodopa/ácido cítrico/carbidopa/sacarosa a proporción molar de 1 : 3: 0.2: 1 . Esta mezcla de polvo se disolvió en agua a una concentración 5.5 mg/m l de levodopa. Esta solución se filtró a través de u n filtro de 0.22 micrómetros (con membrana de PVDF) y entonces se almacenó a temperaturas de 4°C , 25°C y 40°C. U na form ulación de mezcla de levodopa/ácido ascórbico/carbidopa a una proporción molar de 1 :3: 0.25. Esta mezcla de polvo se disolvió en ag ua a concentración de 1 .0 mg/m l de levodopa. Esta solución se filtró a través de un filtro de 0.22 micrómetros (con membrana de PVDF) y entonces se almacenó a temperaturas de 4°C , 25°C y 40°C. Las soluciones de muestra fueron sometidas a prueba de potencia de HPLC en cada punto en el tiempo . La estabilidad se monitoreó en porcentaje de cam bio com parado con la potencia inicial.

Nombre de muestra Compuesto Inicial Dia l Día 2 Día 3 Día 7 Levodopa/citrico/carbidopa/sacarosa a Levodopa 100% 100% 00% 100% 100% 1/3/0.2/1 a 4C Carbidopa 100% 100% 100% 100% 100% Levodopa/cítrico/carbidopa/sacarosa a Levodopa 100% 100% 100% 100% 100% 1/3/0.2/1 a 25C Carbidopa 100% 98% 96% 96% 91% Levodopa/cítrico/carbidopa/sacarosa a Levodopa 100% 100% 100% 100% 100% 1/3/0.2/1 a 40C Carbidopa 100% 91% 84% 81% 75% Levodopa/ascórbico/carbidopa/ a 1/3/0.2 a Levodopa 100% 100% 100% N/A 102% 4C Carbidopa 100% 101% 101% N/A 101% Levodopa/ascórbico/carbidopa/ a 1/3/0.2 a Levodopa 100% 100% 100% N/A 102% 25C Carbidopa 100% 99% 97% N/A 87% Levodopa/ascórbico/carbidopa/ a 1/3/0.2 a Levodopa 100% 100% 101% NA 104% 40C Carbidopa 100% 94% 88% N/A 88% EJ EMPLO 3: DEGRADANTE DE CARBI DOPA Se hicieron m uestras de levodopa/carbidopa/ácido cítrico y levodopa/carbidopa/ácido ascórbico a una proporción molar de 4: 1 : 1 . Las muestras se mantuvieron a 25°C durante 24 horas. Después de 24 horas, las muestras fueron ensayadas con una HPLC. El análisis se realizó en sistema de H PLC Waters Al liance eq uipado con módulo de separación 2695 y detector 2996 PDA. El método de H PLC de fase inversa estaba utilizando una columna Waters Atlantis dC 1 8 (4.6 x 1 50 mm , 5 um) operada a 30C y una fase m óvil de gradiente de dos com ponentes . El tiempo de corrida fue 30 min a velocidad de flujo de 1 .0 ml/m in. Las im purezas de levodopa y carbidopa y productos de degradación se detectaron por absorbancia a 280 nm y se reportaron como su porcentaje de área en relación al pico padre. U n n uevo pico se determinó como 3,4- dihidroxifenilacetona mediante HPLC/MS. La 3,4-dihidroxifenilacetona (DHPA) es un degradante de carbidopa. Este degradante también está presente en formulaciones de levodopa/carbidopa/jugo de naranja y en formulaciones de levodopa/carbidopa/ginger-ale.

EJEMPLO 4: ESTABILIDAD DE FORMULACIONES DE LEVODOPA Y CARBIDOPA Las formulaciones de levodopa, carbidopa y un ácido a varios pHs se probaron para estabilidad de carbidopa. Cuatro gramos de levodopa y un gramo de carbidopa se disolvieron con equivalentes 3 molares de varios ácidos en relación a levodopa y agua como se muestra en la tabla a continuación. El pH de cada solución se ajustó HCI 1N o NaOH 1 N. El área de levodopa, área de carbidopa, % de carbidopa restante y % de área de DHPA se calcularon. El "% de carbidopa restante" se calculó de acuerdo con las siguientes ecuaciones: Carb4C teórica = carb4c * Iev-i7lev4c "% carb restante" = carbT/carb4C teórica * 100 donde carbT y LevT se refieren a valores de área de carbidopa y levodopa para el ácido, temperatura y pH siendo estudiados, y lev4C y carb4C son los valores de área de las muestras de levodopa y carbidopa a 4°C para el pH y ácido siendo estudiados.

Acido PH °C Area Area % carb % área levodopa carbidopa restante DHPA Acido acético 4 2864780 556275 100.0 0 2 25 2920134 562629 99.2 1.14 40 2927442 555971 97.8 2.29 4 1255379 297891 100.0 0 2.4 25 3007344 589068 82.5 0.93 40 2952343 565106 80.7 3.13 4 2861779 596623 100.0 0 3 25 2883225 592870 98.6 1.51 40 2573780 493081 91.9 3.92 Acido cítrico 4 3142974 603604 100.0 0 2 25 3133573 591206 98.2 1.83 40 2960941 566867 99.7 0.75 4 3108393 597902 100.0 0 2.4 25 3122562 599299 99.8 0.71 40 3181927 600710 98.1 1.73 4 2986595 571393 100.0 0.92 3 25 3108402 589580 99.1 1.21 40 3111696 577629 97.0 2.85 HCI 4 2956816 572525 100.0 0 2 25 2943735 567786 99.6 0.84 40 3003245 568938 97.8 2.28 4 3014797 581503 100.0 0.80 2.4 25 2837880 545321 99.6 1.15 40 2947773 549080 96.6 3.30 4 2907279 558606 100.0 0.99 3 25 2837293 540713 99.2 1.56 40 2818351 512352 94.6 4.96 L-(-)-ácido málico 4 3139874 604922 100.0 0.62 2 25 3091146 592188 99.4 0.90 40 3121877 587787 97.7 2.22 4 3114444 602433 100.0 0.57 2.4 25 3007871 578488 99.4 0.90 40 3049661 577045 97.8 2.21 4 3061962 595963 100.0 0.53 3 25 2879955 557074 99.4 0.85 40 3121864 582676 95.9 2.22 L-(+)-ácido tartárico 4 3137768 598319 100.0 0.53 2 25 3323491 622853 98.3 1.71 40 3037389 499461 86.2 10.22 4 3164710 598138 100.0 0.64 2.4 25 3191366 589671 97.8 1.94 40 3165751 512299 85.6 11.36 4 3042627 573035 100.0 0.96 3 25 2932384 537924 97.4 2.37 40 3080403 508334 87.6 9.15 Acido malónico 4 3198987 618183 100.0 0.44 2 25 2956945 564456 98.8 0.76 40 3091218 581615 97.4 2.16 4 2928983 561988 100.0 0.64 2.4 25 3194883 609472 99.4 1.13 40 3123140 588045 98.1 2.36 4 3060381 585961 100.0 0.84 3 25 3027405 573498 98.9 1.62 40 3040114 560576 96.3 3.63 H3P04 4 3043106 580763 100.0 0.50 2 25 3121711 592491 99.5 0.76 40 2920381 546560 98.1 1.83 4 3076836 585580 100.0 0.63 2.4 25 2741837 519759 99.6 0.70 40 3042791 566757 97.9 2.06 4 3016323 574096 100.0 0.58 3 25 2827873 533847 99.2 0.84 40 2828586 516553 95.9 3.27 Acido succínico 4 2967669 586937 100.0 0.77 2 25 3062470 602825 99.5 1.20 40 3107285 594742 96.8 3.19 4 2991187 592581 100.0 0.72 2.4 25 2969082 584084 99.3 1.22 40 2921618 559184 96.6 3.28 4 2905509 621872 100.0 0.91 3 25 3003987 603028 93.8 1 .54 40 3059716 579495 88.5 4.10 Acido sulfúrico 4 2434399 491414 100.0 0.89 2 25 2163586 432313 99.0 1 .14 40 2303265 444509 95.6 3.83 4 2175680 435950 100.0 1 .02 2.4 25 2210814 440745 99.5 1 .32 40 2324408 448587 96.3 4.14 4 2232850 442564 1 00.0 1 .46 3 25 2187525 430200 99.2 2.05 40 2303472 425755 93.3 6.98 Estos datos sugieren que una selección de un ácido particular es importante en una formulación líquida de levodopa y carbidopa. Es posible que combinaciones de estos diferentes ácidos podrían crear una formulación líquida más estable.

EJEMPLO 5: PROPORCION DE CARBI DOPA A LEVODOPA Las muestras de 1 /3/1 levodopa/ácido cítrico/sacarosa fueron preparadas a 4 mg/ml de levodopa y carbidopa se adicionó a proporción p/p de 0.5, 0.125 y 0.05 en relación a levodopa. Las muestras fueron diluidas para análisis de HPLC después de 24 horas a 4C, 25C y 40C.

Area % DHPA en relación a área de carbidopa como una función de temperatura y proporción de levodopa/carbidopa 0.50 p/p 0.125 p/p 0.05 p/p carb/l-dopa carb/l-dopa carb/l-dopa 4°C 0.60 0.57 0.00 25°C 0.97 0.73 0.00 40°C 2.45 1.76 1.51 Los datos indican que la proporción de carbidopa a levodopa afecta la estabilidad de carbidopa.

EJEMPLO 6: ESTABILIDAD DE LEVODOPA Y CARBIDOPA EN GINGER-ALE La estabilidad de una formulación de levodopa y carbidopa se probó con ginger-ale. Una formulación de 4 mg/ml de levodopa y 1 mg/ml de carbidopa se combinó con 100 mi de ginger-ale. La formulación se mantuvo a 4°C, 25°C y 40°C durante 24 horas. Después de 24 horas, las muestras se diluyeron y ensayaron mediante HPLC. La cámara de muestra de HPLC se mantuvo a 5°C. El análisis se realizó en sistema de HPLC Waters Alliance equipado con módulo de separación 2695 y detector 2996 PDA. El método de HPLC de fase inversa estaba utilizando columna Waters Atlantis dC18 (4.6 x 150 mm, 5um) operada a 30C y una fase móvil de gradiente de dos componentes. El tiempo de corrida fue 30 min a velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Las impurezas de levodopa y carbidopa y productos de degradación fueron detectados por absorbancia a 280 nm y se reportaron como su porcentaje de área en relación al pico padre. El ginger-ale tiene dos picos principales a RT = 1 1 .2 min y 1 9.3 mi n con valores máximos de lambda de 285 y 229.7 nm , respectivamente. La siguiente tabla muestra la cantidad del deg radado de 3,4- dihidroxifenilacetona formado después de 24 horas. La carbidopa se degrada a 3,4-dihidroxifenilacetona formada después de 24 horas. La carbidopasa degrada a 3,4-dihidroxifen iiacetona. De esta manera, medir este degradado es una medida de estabilidad de carbidopa.

U n nivel significativo de carbidopa ha degradado a 24 horas a 25°C y 40°C. Existen degradados más peq ueños adicionales a RT 9.77 min (cantidad constante a 5°C y 25°C) y a RT = 14.27 min.

EJ EMP LO 7: EFECTO DE FU ERZA ION I CA U na form ulació n de levodopa/carbidopa/ácido cítrico/sacarosa a una proporción molar de 1 /0.25/3/1 se preparó a 4 mg/ml de levodopa en solución de NaCl con [NaCI] de 0.00, 0.05, 0.125, 0.250 y 0.5 M . Después de 24 horas, las m uestras fueron dil u idas y ensayadas mediante HPLC (como se describe antes) . La cámara de muestra de H PLC se mantuvo a 5° C. El % de área de 3,4-dih idroxifenilacetona en relación a área de carbidopa como una función de temperatura y fuerza iónica se muestra como una representación de estabilidad de carbidopa. 0 M NaCI 0.05 M 0.125 0.25 M 0.5 M 4°C 0.53 0.64 0.54 0.61 0.50 25°C 0.72 0.81 0.89 0.84 0.88 40°C 2.08 2.17 2.17 2.44 2.64 La sal parece tener un impacto negativo en la estabilidad de carbidopa, la cual podría deberse a contaminantes de metales pesados en la sal.

EJEMPLO 8: EFECTO DE pH SOBRE LA ESTABILIDAD Se hicieron muestras de carbidopa y ácido cítrico. Las muestras se mantuvieron a 4°C, 25°C y 40°C durante 24 horas. Después de 24 horas, las muestras se diluyeron y ensayaron mediante HPLC. Los análisis se realizaron en sistema de HPLC Waters Alliance equipado con módulo de separación 2695 y detector 2996 PDA. El método de HPLC de fase inversa estaba utilizando una columna Waters Atlantis dC18 (4.6 x 150 mm, 5um) operado a 30C y una fase móvil de gradiente de dos componentes. El tiempo de corrida fue 30 min a velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Las impurezas y productos de degradación de carbidopa se detectaron mediante absorbancia a 280 nm y se reportaron como su porcentaje de área en relación al pico padre. La cámara de muestra de HPLC se mantuvo a 5°C. El % de área de 3,4-dihidroxifenilacetona en relación a área de carbidopa como una función de temperatura y pH se muestra como una representación de estabilidad de carbidopa. 4C 25C 40C pH 0.85 2.40 8.78 PH 0.99 3.60 11.83 PH 1.25 3.92 10.60 PH 1.74 22.51 45.33 pH 7.92 Sin datos 44.65 Los resultados indican que bajar el pH de la formulación aumenta la estabilidad de la carbidopa. Se prepararon muestras de 1/0.25/3/1 levodopa/carbidopa/ácido cítrico/sacarosa a 4.0 mg/ml de levodopa en agua, y el pH de la solución se ajustó a valores de 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0 y 3.2 con HCI o NaOH según sea necesrio. Se transfirieron tres alícuotas de cada solución en frascos, las cuales se almacenaron a 4°C, 25°C y 40°C. Después de 24 horas, las muestras se diluyeron y ensayaron mediante HPLC. El % de área de 3,4-dihidroxifenilacetona en relación a área de carbidopa como una función de temperatura y pH se muestra como una representación de estabilidad de carbidopa. pH 4°C 25°C 40°C 1.8 - - 0.53 1.77 2.0 No detectable 0.53 2.02 2.2 No detectable 0.57 1.99 2.4 No detectable 0.68 2.34 2.6 No detectable 0.82 (0.82) 2.46 2.8 No detectable - - (1.21) 2.83 3.0 No detectable - - (2.02) 4.62 3.2 No detectable - - (2.43) 6.38 EJEMPLO 9: EFECTO DE AZUCAR SOBRE LA ESTABILIDAD El efecto de azúcares en la formación de DHPA sobre 24 horas para muestras de 4 mg/ml de levodopa + 1 mg/ml de carbidopa + 3 equiv de ácido cítrico (en relación a levodopa) almacenadas a 4, 25 y 40°C. Los valores reportados son "% de área de DHPA" en relación a carbidopa.

No existe degradación medible a 4C. Las muestras sin azúcar no fueron distinguibles de aquéllas con 0.5% de sacarosa después de 24 horas a RT, pero la formulación libre de azúcar tiene una ventaja a 40C. La cantidad de degradación aumenta con concentración de sacarosa creciente. Un efecto correspondiente podría ocurrir con otros aldehidos o cetonas.

EJEMPLO 10: EFECTO DE CONSERVADORES SOBRE LA ESTABILIDAD Las muestras de 1/0.25/3/1 de levodopa/carbldopa/ácido cítrico/sacarosa se prepararon a 5.0 mg/ml de levodopa en agua y los conservadores de benzoato de sodio y sorbato de potasio se adicionaron a las soluciones. Los conservadores se adicionaron a la máxima concentración permisible de 0.1% cada uno. Las soluciones se colocaron en estabilidad durante 24 horas y se ensayaron mediante HPLC. El análisis se realizó en sistema de HPLC Waters Alliance equipado con módulo de separación 2695 y detector 2996 PDA. El método de HPLC de fase inversa estaba utilizando una columna Waters Atlantis dC18 (4.6 x 150 mm, 5 um), operada a 30°C y una fase móvil de gradiente de dos componentes. El tiempo de corrida fue 30 min a velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Las impurezas y productos de degradación de levodopa y carbidopa se detectaron mediante absorbancia a 280 nm y se reportaron como su porcentaje de área en relación al pico padre. En las muestras de sorbato de potasio a 25°C, se observó un nuevo pico a RT = 17.54 min. El pico tiene un valor de ax de 321.9. El valor de % de área del pico es 0.04%. El pico también está presente al mismo tamaño cuando se usa una combinación de benzoato de sodio y sorbato de potasio. No está presente en muestras que no contienen ningún sorbato de potasio. Después de 24 horas a 40°C, el pico responde por 0.19% del área. Se prepararon placebos con el fin de determinar si el nuevo pico está relacionado con el sorbato de potasio por sí mismo o a partir de una interacción entre sorbato de potasio y levodopa o carbidopa. El primer placebo fue sorbato de ptoasio en agua almacenado a 4°C, 25°C y 40°C durante 24 horas. Existe una amplia joroba alrededor de RT = 17.5 min en la muestra de 4°C, pero casi desaparece a 25°C y regresa parcialmente a 40°C. El segundo placebo contiene 14.5 mg/ml de ácido cítrico y 1/3 equivalentes molares de sacarosa (en relación a ácido cítrico). El pico de RT = 17.5 no está presente en esta muestra a cualquiera de las temperaturas estudiadas. Ninguna interacción observable ocurre entre levodopa o carbidopa y benzoato de sodio. Al menos un nuevo degradante es formado a RT = 17.5 min cuando se combina sorbato de potasio con levodopa y carbidopa. El impacto de cada conservador en el % e área del degradado de 3,4-dihidroxifenilacetona fue evaluado. Ninguna 3,4-dihidroxifenilacetona detectable estuvo presente en las muestras de 4°C. A 25°C, no tuvo efecto de benzoato de dosio a un efecto ligeramente negativo en el % de área de 3,4-dihidroxifenilacetona (0.71% con vs 0.88% sin), mientras que se duplicó el tamaño del degradado en la muestra conteniendo sorbato de potasio. La tendencia se mantuvo a 40°C sin conservador dando 2.69% de área, el benzoato de sodio dando 2.89% y el sorbato de potasio conduce a 10.7% de conversión de carbidopa a 3,4-dihidroxifenilacetona. De esta manera, el sorbato de potasio aumenta la velocidad de formación de 3,4-dihidroxifenilacetona sobre soluciones libre de conservador o conteniendo benzoato de sodio.

EJEMPLO 11: EFECTO DE CONCENTRACION DE ACIDO CITRICO Se analizaron los efectos de contenido de ácido cítrico y una sal de HCI de levodopa en la velocidad de degradación de carbidopa a 3,4-dihidroxifenilacetona. Se hicerion muestras de sal de HCI de levodopa o levodopa de forma libre a 4 mg/ml, carbidopa a 1 mg/ml y sacarosa a 4 mg/ml. Como se detalla en la tabla a continuación, se adicionaron entre 0 y 3 equivalentes de ácido cítrico (en relación a levodopa). Los efectos de concentración de ácido cítrico sobre la estabilidad de 24 horas de carbidopa fueron analizados al buscar la formación de 3,4- dihidroxifenilacetona. La tabla a continuación lista el % de área de DHPA.

El procedimiento se repitió como antes con la forma ibre de levodopa con la formulación que carece de sacarosa.

Efecto de concentración de ácido cítrico sobre la estabilidad en 24 horas de proporción en peso 1 /0.25 de L-dopa/carbidopa: área % de DHPA formada Equiv cit 4°C 25°C 40°C 1 0.32 0.64 2.0 1 .3 0.2 0.57 1 1 .6 0.2 0.53 2.0 2 0.28 0.52 1 .7 Estos datos demuestran que aumentar los niveles de ácido cítrico resulta en una estabi lidad incrementada de carbidopa. Además , la sal de HCI de levodopa aumenta la estabi lidad de la carbidopa.

EJ EMPLO 1 2 Se desarrolló un ensayo a soluciones de prueba para hidrazina. Se probó u na serie de solcuiones sin cantidad de h idrazina. Los siguientes datos y gráfica m uestran que existe una correlación lineal entre la absorción UV y la cantidad de hidrazina en ppm entre 0.27 ppm y 1 3.5 ppm. H idrazina en ppm Absorción UV 1 3.5 0.32 2.7 0.063 1 .35 0.033 0.27 0.007 Este protocolo de ensayo de hidrazina tiene limitación de detección de hidrazina a nivel de 0.27 ppm cuando se ensaya 0.10 mi de muestra. El tamaño de muestra se incrementó a 0.50 mi con el fin de disminuir el límite inferior de la cuantificación a por debajo de 0.10 ppm. El límite de detección del volumen de muestra mayor es 0.05 ppm. Los siguientes datos indicaron una correlación lineal entre absorción UV y volumen de solución de muestra probada.

Se cree que la carbidopa es la fuente de formación de hidrazina en las soluciones de formulación de levodopa/carbidopa. Se cree que DHPA i es el degradante principal de carbidopa en solución ácida, y un co- producto de formación de hidrazina. La DHPA puede detectarse mediante ensayo de HPLC. Los siguientes datos indicaron que existe una buena correlación entre el % de DHPA y la cantidad de hidrazina en ppm.

Form u lación TPI-conductora Proporción de correlación % DH PA Hidrazina (ppm) % DH PA/ppm de hidrazina 0.5 0.433 1 . 1 54 0.8 0.788 1 .01 6 0.95 0.906 1 .049 1 .7 0.457 1 . 1 67 Varias soluciones de levodopa/carbidopa han sido probadas tanto con ensayo de HPLC como ensayo de hidrazina.

Soluciones de formulación de levodopa/carbidopa 24 % DHPA Hidrazina en ppm horas a 25°C Solución de sinemet/ascórbico 0.40 0.33 Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 0.51 0.41 Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.28 cistina Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.31 metionina Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.15 metionina + deferoxamina Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.00 0.00 cistina + EDTA Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.00 0.00 cistina + deferoxamina Solución de levodopa/carbidopa a proporción 4:1 + 0.00 0.00 metionina + EDTA Estos datos demuestran que pueden usarse tioéteres y quelantes para disminuir la presencia de hidrazina en las formulaciones de levodopa y carbidopa.

EJEMPLO 13 Las formulaciones de TPI-926 se compararon con la práctica actual de! paciente con enfermedad de Parkinson para hacer bebidas líquidas de levodopa y carbidopa. TPI-926 contiene: 4 mg/ml de levodopa 1 mg/ml de carbidopa 7.8 mg/ml de ácido cítrico 0.1 mg/ml de Na EDTA 0.5 mg/ml de aspartame El volumen total de TPI-926 fue 100 mi de agua. Las formulaciones líquidas de levodopa a 1 mg/ml y carbidopa a 0.25 mg/ml se hicieron en jugo de naranja y ginger-ale al moler 1 tableta de levodopa/carbidopa (100:25) y combinar con 100 mi de jugo de naranja o ginger-ale. Una formulación de levodopa, carbidopa y ácido ascórbico se hizo al moler 1 tableta de levodopa/carbidopa (100:25) y combinar con 100 mi de agua y 2 mg/ml de ácido ascórbico. Las muestras se mantuveron a 4 y 25 grados C durante 24 horas, 3 días y 7 días. Las muestras fueron analizadas por contenido de hidrazina y DHPA mediante HPLC. El DHPA es un degradante de carbidopa. De esta manera, la DHPA está a una proporción 1:1 comparada con carbidopa degradada. Se espera que un nivel de 1% de DHPA en una muestra se correlacione con un nivel de 1% de degradación de carbidopa. La concentración por día se calculó al dividir la cantidad de hidrazina o DHPA de la muestra de duración más larga dividida por el número de días.

Hidrazina (mcg/muestra) a 4°C Hidrazina (mcg/muestra) a 25°C 1 día 3 días 7 días Por día '926 <1.5 2.6 5.6 0.8 Ascórbico en 7.3 32.5 160.3 23 H20 OJ 24.1 37.1 n.m. Ginger-ale 253 765 n.m. 255 DHPA (mcg/muestra) a 25°C Estos datos demuestran que TPI-926 previene o disminuye la formación de hidrazina tanto a 4 como 25 grados C. El porcentaje de carbidopa perdido fue calculado. Al convertir los mcg total de DHP a mcg de carbidopa. TPI-926 100nml de TPI-926 crearon 3.7 mcg de DHPA por día. Debido a que DHPA y carbidopa están en equivalentes moalres, esto corresponde a 5 mcg de degradación de carbidopa por día. Una tableta de sinemet contiene 25,000 mcg de carbidopa. De esta manera, TPI-926 tiene una velocidad de degradación de 0.025% de carbidopa por día para cada 250 mg.

Levodopa/carbidopa y ácido ascórbico en agua 100 mi de muestra de ácido ascórbico crearon 238 mcg de DHPA por día. Debido a que DHPA y carbidopa están en equivalentes moalres, esto corresponde con 323 mcg de degradación de carbidopa por día. Una tableta de Sinemet contiene 25,000 mcg de carbidopa. De esta manera, la muestra de ácido ascórbico tiene una velocidad de degradación de 1 .2% de carbidopa por día para cada dosis de 250 mg .

Levodopa/carbidopa en jugo de naranja 1 00 mi de muestra de jugo de naranja crearon 3013 mcg de DHPA por día. Debido a que DHPA y carbidopa están en equivalente molares, esto corresponde a 4083 mcg de degradación de carbidopa por día. Una tableta de Sinemet contiene 25 ,000 mcg de carbidopa. De esta manera, esta muestra de jugo de naranja tiene una velocidad de degradación de 16.3% de carbidopa por día para cada 250 mg .

EJEMPLO 14 Se probó la solubilidad de levodopa en solución de ácido ascórbico a una concentración de ácido ascórbico de 3.5 mg/ml. Una muestra de 3.5 mg/ml de ácido ascórbico se hizo al adicionar 70.0 mg de ácido ascórbico en 20 mi de agua. Entonces, se disolvieron 80.0 mg de polvo de levodopa en la muestra de 3.5 mg/ml de ascórbico al agitar durante 24 horas a RT. La concentración de leovodpa proyectada fue 4 mg/ml. La muestra se filtró a través de filtro de PVDF de 0.22 µ para remover la levodopa insoluble. La filtración se ensayó mediante HPLC a dilución 10X con agua. Los datos de H PLC indicaron que la concetración de levodopa en la filtración fue 2.0 mg/ml. De esta manera, la solubilidad máxima de levodopa en solución de 3.5 mg/ml de ácido ascórbico fue 2 mg/ml.

EJEMPLO 15 Se hizo una formulación de levodopa y carbidopa con bajos niveles de iones de metal. Una formulación de: Levodopa 4 mg/ml Carbidopa 1 mg/ml Cloruro de hidrógeno 0.02 Normal Dehidrato de EDTA - Na 0.11 mg/ml Sacarina 0.5 mg/ml Benzoato de sodio 0.10 mg/ml Agua deionizada a 1 mi Un procedimiento de deionización con un cartucho de remoción de cationes (Hose Nipple Cartridge D8905 de Barnstead International) fue utilizado para purificación de agua. Después de que todos los componentes fueron disueltos en el agua purificada, se condujo un paso de diálisis con Chelex-100®. El pH de la solución fue ajustado a dentro de 2.0 ~ 2.3. El nivel de degradación de carbidopa se midió para esta formulación. En el tiempo 0, 0.125% de carbidopa había degradado. Después de dos semanas a temperatura ambiente (25°C), 0.196% de carbidopa había degradado. Desués de dos semanas a 40°C, 0.618% de carbidopa había degradado. Después de un mes a 40°C, 1.276% de carbidopa había degradado.

EJEMPLO 16 La velocidad de disolución de formulación fue probada. La levodopa como se compró tiene un tamaño de partícula promedio de 76 um, donde 50% de las partículas son menores que 67um, 90% de las partículas son menores que 146 um y 100% de las partículas son menores que 364 um. Usando la formulación sólida de: Levodopa 100 mg Carbidopa 27 mg Monohidrato de ácido cítrico 213 mg Dehidrato de EDTA-Na 2.75 mg Aspartame 12.5 mg Benzoato de sodio 2.5 mg y levodopa con los rangos de partícula anteriores, no ocurrió la disolución de levodopa completa dentro de 24 horas en agua deionizada. El método para mezclar los componentes de la formulación fue agitación. La misma formulación se usó, exepto que la levodopa fue reemplazada con levodopa con un tamaño de partícula promedio de 5.5 um, donde 50% de las partículas son menores que 5.11 um, 90% de las partículas son menores que 10.4 um y 100% de las partículas son menores que 19.4 um (el lote de tamaño de partícula 11). Otra formulación fue probada con un tamaño de partida promedio de 17.3 um, donde 50% de las partículas son menores que 13.95 um, 90% de las partículas son menores que 37 um y 100% de las partículas son menores que 78 um (el lote de tamaño de partícula 16). El lote 19 fue granulado mediante molienda manual con agua. Esta formulación tuvo disolución completa dentro de 1 hora. La adición de poiivinilpirrolidona y etanoi también mejoró la disolución como se muestra más adelante.

Expt .ID Corte de Ligante Método Líquido Adición de 90% TPI- Diso molino de ácido 926 diso* completa TPI-926 adición cítrico 1 11 - - Agua En <1 min >1 h* gránulos (*siginif¡- cativo <1h) 4 11 PVP 5% sólido EtOH En <1 min -10 min gránulos 3 11 PVP 5% sólido EtOH Mezclado <1 min ~5 min p/gránulos A 11 PVP 5% sólido EtOH Mezclado <1 min ~5 min p/gránulos B 16 PVP 5% sólido EtOH Mezclado <4 min >1 h* p/gránulos (*significa tivo ~10min) C 11 PVP 10% sol EtOH Mezclado <1 min ~5 min p/gránulos U n tamaño de partícula de entre 7 y 1 3 um mostró una rápida disol ución . La adición de un l ingante tal como polivin il pirrolidona o hid roxipropi lcelulosa aumentan la velocidad de disolución.

Claims

REIVI NDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica que comprende levodopa, carbidopa y ácido, en donde la concentración de metal de dicha composición es menor que 1 ppm . 2. Una composición farmacéutica que comprende levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal. 3. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho quelante de metal es seleccionado del grupo que consiste de: EDTA; y mesilato de deferoxamina. 4. La composición de la reivindicación 3, en donde dicho EDTA está en la forma de una sal de una base libre. 5. La composición de la reivindicación 3, en donde dicho EDTA está a una concentración de al menos 0.01 mg/ml. 6. La composición de la reivindicación 1 , en donde dicho ácido es seleccionado del grupo que consiste de; un ácido carboxílico, un ácido mineral, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanoico, ácido butanoico, ácido etanoico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido málico, propiónico, ácido epoxisuccínico, ácido mucónico, ácido furanacrílico, ácido citramlálico, ácido cáprico, ácido esteárico, ácido caprioco, ácido malónico, ácido succínico, ácido dietilacético, ácido metilbutírico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico. 7. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho ácido no es ácido ascórbico. 8. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición no contiene azúcar. 9. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición es un líquido. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 10% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 11. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 12. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 10% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 30 días. 13. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 4 días. 14. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 30 días. 15. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 250 días. 16. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 360 días. 17. La composición de la reivindicación 9, en donde menos de 10% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 9 días. 18. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un endulzante artificial. 19. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho endulzante artificial es aspartame. 20. La composición de la reivi ndicació n 1 , q ue comprende además un conservador. 21 . La composición de la reivindicación 1 , en donde dicho conservador es benzoato de sod io. 22. Una composición farmacéutica q ue com prende levodopa, carbidopa y ácido, en donde el pH de dicha composición es menor que o aproximadamente 3.0. 23. La composición de la reivindicación 22 , en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 d ías . 24. La composición de la reivindicación 22, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 d ías. 25. La composición de la reivind icación 22, en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25° C después de 30 días. 26. La composición de la reivindicación 22, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 4 d ías . 27. La composición de la reivindicación 22, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 30 d ías. 28. La composición de la reivindicación 22 , en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25° C después de 250 días. 29. La composición de la reivindicación 22 , en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 360 días . 30. La composición de la reivindicación 22, en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 9 días . 31 . La composición de la reivindicación 22, q ue comprende además un endulzante artificial. 32. La composición de la reivindicación 22, en donde dicho endulzante artificial es aspartame. 33. La composición de la reivindicación 22, que comprende además un conservador. 34. La composición de la reivindicación 22, en donde dicho conservador es benzoato de sodio. 35. Una composición acuosa de levodopa y carbidopa, en donde dicho levodopa está a una concentración de entre 2.5 mg/ml y 5 mg/ml. 36. La composición de la reivindicación 35, en donde dicho levodopa está a una concentración de aproximadamente 4 mg/ml. 37. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 10% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 38. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 39. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 30 días. 40. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 4 días. 41 . La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 30 días. 42. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 250 días. 43. La composición de la reivindicación 35, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 360 días . 44. La composición de la reivindicación 35 , en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 9 d ías . 45. La composición de la reivindicación 35, que comprende además un endulzante artificial . 46. La composición de la reivindicación 35, en donde d icho endulzante artificial es aspartame. 47. La composición de la reivindicación 35, que com prende además un conservador. 48. La composición de la reivindicación 35 , en donde dicho conservador es benzoato de sod io. 49. Una composición de levodopa , carbidopa , ácido y un q uelante de metal, en donde menos de 1 .2% de dicha carbidopa ha degradado después de 24 horas a 25°C. 50. La composición de la reivindicación 49, en donde dicho quelante de metal es seleccionado del grupo que consiste de: EDTA; y mesilato de deferoxamina . 51 . La composición de la reivindicación 50, en donde dicho quelante de metal es E DTA. 52. Una composición de levodopa , carbidopa, ácido y un quelante de metal, en donde menos de 2.4% de dicha carbidopa ha degradado después de 48 horas a 25°C . 53. La composición de la reivind icación 52 , en donde dicho quelante de metal es seleccionado del grupo que consiste de: EDTA; y mesiiato de deferoxamina. 54. La composición de la reivindicación 53, en donde dicho quelante de metal es EDTA. 55. Una composición farmacéutica líquida que comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.07 ug/ml después de 24 horas a 25°C. 56. Una composición farmacéutica líquida que comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/mi, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.32 ug/ml después de 3 días a 25°C. 57. Una composición farmacéutica líquida que comprende levodopa y carbidopa a aproximadamente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 1.6 ug/ml después de 7 días a 25°C. 58. Una composición farmacéutica líquida que comprende levodopa y carbidopa a aproximadmente 0.4 a 1.5 mg/ml, en donde los niveles de hidrazina están por debajo de 0.06 ug/ml después de 7 días a 4°C. 59. Una formulación líquida de levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal, en donde dicha solución es clara o translúcida. 60. Una composición farmacéutica que comprende levodopa, carbidopa, ácido y un compuesto de tioéter. 61. La composición de la reivindicación 60, en donde dicho tioéter funciona para estabilizar carbidopa. 62. La composición de la reivindicación 60, en donde dicho tioéter es seleccionado de la lista que consiste de: metionina; cisteína; glutationa; tioglicerol; tiosulfato de sodio; y n-acetilmetionina. 63. La composición de la reivindicación 60, que comprende además un quelante de metal. 64. La composición de la reivindicación 63, en donde dicho quelante de metal es EDTA. 65. Una composición farmacúetica que comprende: levodopa a aproximadamente 2.5 hasta 6 mg/ml; carbidopa a aproximadamente 0.625 hasta 1.5 mg/ml; ácido cítrico a aproximadamente 5 mg/ml hasta 10 mg/ml; y EDTA a más de aproximadamente 0.25 mg/ml. 66. La composición de la reivindicación 65, que comprende además aspartame a aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml. 67. La composición de la reivindicación 65, que comprende además benzoato de sodio a aproximadamente 0.01 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml. 68. Una composición farmacéutica que comprende: levodopa a aproximadamente 2.5 hasta 6 mg/ml; carbidopa a aproximadamente 0.25 hasta 0.6 mg/ml; ácido cítrico a aproximadamente 5 mg/ml hasta 10 mg/ml; y EDTA a más de aproximadamente 0.25 mg/ml. 69. La composición de la reivindicación 68, que comprende además agua. 70. La composición de la reivindicación 68, que comprende además aspartame a aproximadamente 0.1 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml. 71. La composición de la reivindicación 68, que comprende además benzoato de sodio a aproximadamente 0.01 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml. 72. Una composición farmacéutica que comprende: levodopa de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1500 mg; carbidopa de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 375 mg; ácido cítrico de aproximadamente 1065 mg hasta aproximadamente 3195 mg; y EDTA de aproximadamente 13 mg hasta aproximadamente 41 mg. 73. La composición de la reivindicación 72, en donde dicha composición está en la forma de una tableta dispersable. 74. La composición de la reivindicación 72, en donde dicha composición está en la forma de un polvo o gránulos para mezclar con un líquido. 75. Una composición farmacéutica que comprende: levodopa de aproximadamente 1000 mg; carbidopa de aproximadamente 250 mg; ácido cítrico de aproximadamente 2130 mg; y EDTA de aproximadamente 27 mg. 76. La composición de la reivindicación 75, que comprende además agua. 77. La composición de la reivindicación 75, en donde dicha composición está en la forma de una tableta dispersable. 78. La composición de la reivindicación 75, en donde dicha composición está en la forma de un polvo o gránulos para mezclar con un líquido. 79. La composición de la reivindicación 75, que comprende además aspartame de aproximadamente 125 mg. 80. La composición de la reivindicación 75, que comprende además benzoato de sodio de aproximadamente 25 mg. 81. Una composición farmacéutica de levodopa, carbidopa, ácido, un quelante de metal y azúcar, en donde dicho azúcar comprende menos de 1% de la composición. 82. Un método para dosificar levodopa y carbidopa que comprende los pasos de: a. adicionar una formulación seca o sólida de levodopa y carbidopa a líquido; b. mezclar la formulación durante 10 minutos; y c. administrar aproximadamente 100 mg de levodopa a un paciente. 83. El método de la reivindicación 82, en donde dicha administración de levodopa es la primera dosis matutina. 84. Una formulación líquida capaz de disolver levodopa a aproximadamente 2.5 hasta 6 mg/ml y carbidopa a aproximadamente 0.25 hasta 0.6 mg/ml. 85. La composición de la reivindicación 84, en donde menos de 10% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 86. La composición de la reivindicación 84, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 7 días. 87. La com posición de la reivind icación 84, en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 30 días. 88. La composición de la reivi ndicación 84, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25° C después de 4 días. 89. La composición de la reivi ndicación 84, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4°C después de 30 días. 90. La composición de la reivindicación 84, en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 250 días. 91 . La composición de la reivindicación 84 , en donde menos de 5% de dicha carbidopa ha degradado a 4° C después de 360 días. 92. La composición de la reivindicación 84, en donde menos de 1 0% de dicha carbidopa ha degradado a 25°C después de 9 días. 93. U n método para hacer una composición farmacéutica para tratar un desorden de dopam in a que com prende los pasos de com binar levodopa , carbidopa , ácido , un q uelante de metal ; y ag ua. 94. El método de la reivindicación 93, en donde dicho levodopa está a una concentración de entre 2.5 mg/ml y 6 mg/ml. 95. El método de la reivindicación 93, en donde dicho quelante de metal es EDTA. 96. El método de la reivindicación 95, en donde dicho EDTA está a una concentración de más de 0.25 mg/m l . 97. El método de la reivindicación 93, en donde dicha agua es agua corriente . 98. Un método para tratar un paciente que comprende administrar una composición de la reivindicación 1 . 99. Un método para tratar un paciente que comprende administrar una composición de la reivindicación 22. 100. Un método para tratar un paciente que comprende administrar una composición de la reivindicación 35. 101. Un método para tratar un paciente que comprende administrar una composición de la reivindicación 68. 102. El uso de una composición de levodopa, carbidopa, ácido y un quelante de metal para preparar un medicamento como un medio para tratar un desorden de dopamina. 103. El uso de una composición de levodopa de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1500 mg, carbidopa de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 375 mg, ácido y un quelante de metal para preparar un medicamento como un medio para tratar un desorden de dopamina. 104. El uso de una composición de levodopa de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1500 mg, carbidopa de aproximadamente 125 mg hasta aproximadamente 375 mg, ácido cítrico y EDTA para preparar un medicamento como un medio para tratar un desorden de dopamina. 105. Una composición líquida que comprende levodopa y carbidopa, en donde la concentración de ión de metal es menor que 1 ppm. 106. La composición de la reivindicación 105, en donde dicha composición comprende además un ácido. 107. La composición de la reivindicacón 105, en donde dichos iones de metal son iones de metal libres. 108. La composición de la reivindicación 106, en donde dicho ácido no es ácido cítrico. 109. La composición de la reivindicación 1 05, en donde dicha concentración de ión de metal es menor que 0.1 ppm . 1 10. Un método para hacer una formulación de levodopa y carbidopa, en donde uno o más excipientes o agentes activos de la composición son sometidos a cromatografía para remover los iones de metal. 1 1 1 . El método de la reivindicación 1 09, en donde dicho ión de metal es hierro, plomo, cinc o aluminio. 1 12. El método de la reivindicación 1 10, en donde dicho método comprende además dializar un líquido. 1 13. Una composición de levodopa, carbidopa y un ligante, donde el tamaño de partícula de la composición tiene un diámetro de entre aproximadamente 5 y 20 um . 1 14. La composición de la reivindicación 1 1 3, en donde dicho ligante es seleccionado de polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa. 1 15. La composición de la reivindicación 1 1 3, en donde la composición de uno o más componentes de la composición es preparada mediante granulación. 1 16. La composición de la reivindicación 1 15, en donde dicha granulación es granulación húmeda. 1 17. Un método para preparar una composición de levodopa, carbidopa, ácido y ligante, que comprende los pasos de combinar los componentes individuales y granular con un líquido. 1 18. El método de la reivindicación 1 17, en donde el ligante comprende entre 3 y 10% en peso de la composición. 1 1 9. Una composición de levodopa, carbidopa, ácido y ligante, que disuelve al menos 3 mg/ml de levodopa dentro de 5 minutos en un líquido. 120. La composición de la reivindicación 1 1 9, en donde dicho líq uido es agua. 121 . Una composición de levodopa, carbidopa, ácido y ligante, que disuelve al menos 4 mg/ml de levodopa dentro de 5 minutos en un líquido. 122. La composición de la reivindicación 121 , en donde dicho líquido es agua.