MXPA06002067A - Suministro gradual de topiramato durante periodo prolongado. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones y formas de dosificacion para dispersion mejorada de topiramato en una forma de dosificacion de liberacion controlada liberada de la forma de dosificacion como un solido erosionable sustancialmente seco o seco durante un periodo prolongado a una velocidad de liberacion de incremento gradual.

Description

SUMINISTRO GRADUAL DE TOPIRAMATO DURANTE PERIODO PROLONGADO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/497,162, presentada el 22 de Agosto, 2003, cuyo contenido se incorpora en su totalidad a la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al suministro controlado de agentes farmacéuticos y métodos, formas de dosificación y dispositivos para el mismo. En particular, la invención se refiere a formulaciones, formas de dosificación y dispositivos para mejorar el suministro controlado de topiramato mediante el uso de una composición que incrementa la dispersión del agente farmacéutico. La presente invención provee un medio para suministrar altas dosis del fármaco topiramato escasamente soluble a una velocidad gradual, creciente a partir de un sistema de forma de dosificación sólida que es adecuada para deglutir.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La técnica está repleta de descripciones de formas de dosificación para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Aunque se puede conocer una variedad de formas de dosificación de liberación sostenida para suministrar ciertos fármacos, no todo fármaco puede ser suministrado de manera adecuada a partir de esas formas de dosificación debido a la solubilidad, procedimientos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos para el fármaco y modo de suministro. Las formas de dosificación que incorporan fármacos escasamente solubles con velocidades de disolución deficientes a una carga elevada de fármaco, proveen un reto importante para la tecnología de suministro de liberación controlada. Dichos sistemas tienden a tener un tamaño tan grande que los pacientes no desean o no pueden deglutirlos. El topiramato está indicado como un fármaco antiepiléptico. El topiramato es un polvo cristalino blanco, el cual es soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido de sodio o fosfato de sodio, soluble en acetona, dimetilsulfóxido y etanol. Sin embargo, la solubilidad de topiramato en agua solamente es de aproximadamente 9.8 mg/ml y la velocidad de disolución es deficiente. El topiramato no se metaboliza ampliamente y es excretado principalmente a través de la orina. Phvsicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56a Ed., pp 2590-2591 (2002).

El topiramato actualmente está comercializado como Topamax® de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, New Jersey, y se describe de manera más completa en la patente de E.U.A. No. 4,513,006. La farmacocinética del topiramato es lineal produciendo un incremento proporcional de dosis en niveles de concentración en plasma sanguíneo y no hay evidencia de tolerancia. Topamax® tradicionalmente es dosificado a 400 mg/día con dos dosificaciones divididas. Se han probado dosis superiores a 400 mg/día (600 mg/día, 800 mg/día y 1000 mg/día), pero no han mostrado respuestas significativamente mejoradas. Dosificaciones inferiores a 400 mg/día (por ejemplo, 200 mg/día) demostraron efectos inconsistentes. Sin embargo, las dosis más bajas pueden ser adecuadas para uso pediátrico o indicaciones aún por determinar. Phvsicians' Desk Reference. Thompson Healthcare, 56a Ed., pp. 2590-2595 (2002). Las características de baja solubilidad y disolución deficiente de topiramato junto con altos requisitos de dosificación diaria no motivan una formulación de una vez al día, incluso en un sistema de suministro osmótico. Los sistemas osmóticos convencionales se las ingenian para suministrar fármacos de baja solubilidad al incorporar agentes tensioactivos en la composición de fármaco, algunas veces en porcentajes elevados de la composición de fármaco total, para incrementar la solubilidad. Sin embargo, esto no soporta un sistema de carga de fármaco elevada que sea fácilmente deglutido. Estos sistemas osmóticos convencionales liberan el fármaco como una solución o suspensión a través de un pequeño orificio en la forma de dosificación y pueden conseguir una alta biodisponibilidad. Persiste la necesidad de una alta carga de fármaco de un sistema de una vez al día capaz de obtener el mismo nivel elevado de biodisponibilidad. La presente invención logra este resultado al suministrar el fármaco a partir de una forma de dosificación osmótica como una composición sólida erosionable liberada a través de un orificio grande a una velocidad controlada a partir de la forma de dosificación sin la necesidad de agente tensioactivo en la composición. Los dispositivos convencionales en los cuales una composición de fármaco se suministra como un compuesto acuoso, suspensión o solución desde un pequeño orificio de salida mediante la acción de una capa expansible, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. Los dispositivos típicos incluyen una tableta que comprende una capa de empuje expansible y una capa de fármaco, tableta la cual está rodeada por una membrana semipermeable que tiene un orificio de suministro. En algunos casos, la tableta está provista con un subrevestimiento para retardar la liberación de la composición de fármaco al entorno de uso. Los dispositivos en los cuales una composición de fármaco es liberada en un estado seco desde un orificio de salida grande mediante la acción de una capa expansible, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,892,778; 4,915,949 y 4,940,465 y 5.023.088. Esas referencias describen un surtidor para suministrar un agente benéfico a un entorno de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expansible que empuja una composición de capa de fármaco seca fuera del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo tiene sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimiento formado por la pared. En dichos dispositivo, un área sustancial de la composición de capa de fármaco está expuesta al entorno de uso que conduce un rendimiento de liberación que puede ser sometido a las condiciones de agitación en dicho entorno. Aunque las formas de dosificación anteriores que suministran una composición de fármaco al entorno de uso en el estado seco a través de un orificio de suministro grande pueden proveer liberación adecuada de fármaco durante un período prolongado, la exposición de la capa de fármaco al entorno de uso fluido variablemente turbulento tal como el tracto gastrointestinal superior, puede dar como resultado una liberación de fármaco dependiente de la agitación que en algunas circunstancias es difícil de controlar. Además, dichas formas de dosificación que suministran en el estado seco en un entorno semisólido que carece de volúmenes suficientes de agua volumétrica tal como en el entorno colónico inferior del tracto gastrointestinal pueden tener dificultad en solubilizar la composición de fármaco seco en el entorno ya que la composición con un alto contenido de sólidos tiende a adherirse a la forma de dosificación en el sitio del orificio grande. Por consiguiente, la presente invención busca evitar estas desventajas para reducir al mínimo los efectos de condiciones de agitación localizadas en el rendimiento del suministro.

Otros dispositivos similares han suministrado fármaco al expulsar tabletas discretas que contienen fármaco a una velocidad controlada con el tiempo. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,938,654; 4,957,494; 5,023,088; 5,110,597; 5,340,590; 4,824,675; y 5,391,381. Otros dispositivos intentan suministrar fármacos de baja solubilidad al incorporar formulaciones de fármaco líquidas que son liberadas a una velocidad controlada con el tiempo. Estos dispositivos se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,111 ,201 ; 5,324,280; 5,413,672; y 6,174,547. Sin embargo, dichos sistemas de suministro osmótico líquido están limitados en la concentración de fármaco en la formulación líquida y por lo tanto, la carga de fármaco disponible, lo que conduce a sistemas de suministro que pueden ser de un tamaño o número inaceptablemente grande para propósitos terapéuticos. Incluso otros sistemas de suministro utilizan un portador líquido para suministrar micropellas suspendidas dentro del portador líquido. Dichos dispositivos se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,853,229 y 4,961 ,932. Estas suspensiones requieren que la dosis terapéutica de agente farmacéutico sea surtida por volumen con dispositivos de medición tales como cilindros graduados o cucharas de medición, un procedimiento de surtido que puede ser complicado e inconveniente de administrar para el paciente. Incluso otros suministran a través de diversos medios para retardar la liberación de un fármaco. Por ejemplo, la patente de E.U.A. 5,536,507 describe una formulación farmacéutica de tres componentes que utiliza, en otros, un polímero sensible a pH y opcionalmente un agente osmótico que se dilatará en las regiones de pH más alto de la porción inferior del intestino delgado y el intestino grueso para liberar fármaco en esos entornos. Componentes adicionales de la forma de dosificación incluyen un revestimiento de liberación retardado y un revestimiento entérico para proveer una forma de dosificación que libera muy poco, si acaso, fármaco en el estómago, una cantidad relativamente mínima en el intestino delgado y supuestamente aproximadamente 85% o más en el intestino grueso. Dicha forma de dosificación provee un tiempo-liberación de fármaco ampliamente variable después de administración que puede no iniciar durante 1-3 horas hasta que la forma de dosificación ha pasado el estómago y 3 horas adicionales o más para que la forma de dosificación pase al intestino grueso. Las formas de dosificación convencionales antes descritas suministran agentes terapéuticos a una velocidad de liberación de un orden de aproximadamente cero. Recientemente, se han descrito formas de dosificación para suministrar ciertos fármacos a velocidades aproximadamente ascendentes de liberación tales como el producto de metilfenidato ALZA Corporation's Concerta®. Solicitudes publicadas de PCT Nos. US 99/11920 (WO 9/62496); US 97/13816 (WO 98/06360); y US 97/16599 (WO 98/14168). Dichas formas de dosificación descritas involucran el uso de múltiples capas de fármaco con concentraciones consecutivamente crecientes de fármaco en cada capa de fármaco para producir la velocidad de suministro creciente de fármaco con el tiempo. Aunque dichas construcciones de tabletas de capas múltiples representan un importante avance en la técnica, estos dispositivos también tienen una capacidad limitada para suministrar agentes farmacéuticos escasamente solubles, particularmente aquellos relacionados con dosis relativamente grandes de dichos agentes, en un tamaño para deglutir que es aceptable para los pacientes. Un aspecto del suministro de topiramato descrito en la presente es que la administración de altas dosificaciones de fármaco puede requerir una carga de fármaco en las composiciones de fármaco y formas de dosificación que son administradas en la escala de 20% a 90% del peso global de la composición o forma de dosificación y de preferencia aproximadamente 40% del núcleo. Dichos requisitos de carga pueden presentar problemas para formular composiciones y fabricar formas de dosificación y dispositivos que sean adecuados para administración oral y que puedan ser deglutidos sin la indebida dificultad. Los requisitos de carga pueden presentar problemas al momento de preparar formas de dosificación que serán administradas un número limitado de veces al día, como por ejemplo una dosificación de una vez al día, con un objetivo de liberación uniforme de agente activo durante un período prolongado. Aunque se puede conocer una variedad de formas de dosificación de liberación sostenida para suministrar ciertos fármacos que presentan una vida corta, no todo fármaco puede ser suministrado adecuadamente a partir de estas formas de dosificación debido a la solubilidad, procedimientos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos para el fármaco y el modo de suministro. De esta manera, persiste una necesidad crítica de un medio para suministrar altas dosis de topiramato en diversos patrones de suministro de formas de dosificación que son factibles y convenientes de deglutir para el paciente. La necesidad incluye métodos de dosificación efectivos, formas y dispositivos de dosificación que permitirán la liberación controlada de topiramato durante un período prolongado con el fin de incrementar el tiempo entre dosificación, de preferencia dos veces al día y particularmente para obtener un régimen de dosificación de una vez al día. Dichas formas de dosificación de preferencia deben tener la opción de suministrarse a un patrón de velocidad de liberación del orden de aproximadamente cero, ascendente u otro patrón de velocidad de suministro híbrido adecuado para el agente terapéutico que es suministrado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee inesperadamente una composición de fármaco para una forma de dosificación y un método para suministro controlado de altas dosis de topiramato durante un período extendido, de preferencia proporcionando administración de una vez al día. Esto se realiza a través del uso de tres componentes principales en la composición de fármaco: topiramato, un portador polimérico estructural y un desintegrarte sin un agente tensioactivo de solubilización. Además, la presente invención está caracterizada por la incorporación de esta composición en una forma de dosificación de suministro osmótico en donde la composición erosionable seca es liberada a través de un orificio grande en la forma de dosificación a una velocidad controlada hacia el entorno de uso en donde se erosiona para suministrar el agente activo. La invención está caracterizada adicionalmente por dos composiciones de capa de fármaco dentro de la forma de dosificación que se liberan consecutivamente para producir una velocidad gradual o ascendente de liberación a partir de la forma de dosificación dependiendo del tipo y configuración del dispositivo de suministro osmótico y capas. El suministro osmótico convencional involucra el uso de agentes tensioactivos para obtener un grado incrementado de solubilización de fármaco. La presente invención ofrece un método diferente para suministrar fármacos de solubilidad moderada a baja que tienen una cinética de velocidad de disolución deficiente. La característica de este método es que el sistema provee dispersión del agente activo como una alternativa para la solubilización. La formulación propuesta emplea principalmente el fármaco, un portador, y un desintegrante que proporcionarán la dispersión del agente activo. La presente ¡nvención se refiere a una composición de núcleo de fármaco novedosa para que una forma de dosificación osmótica proporcione efectos terapéuticos durante 24 horas utilizando una sola forma de dosificación oral sólida conveniente. La forma de dosificación libera topiramato en una velocidad de incremento gradual de liberación hasta durante aproximadamente 24 horas, de preferencia con la administración de una vez al día utilizando una composición de núcleo de fármaco. De manera sorprendente, se encontró que los polímeros estructurales Polyox® N80; Polyox® N10; Maltrin M100; polivinilpirrolidona (PVP) 12PF; PVP K2932; Klucel EF y Kollidon VA64 proporcionan la funcionalidad óptima para suministro controlado y prolongado de altas dosis de topiramato a partir de un sistema de suministro osmótico, y particularmente Polyox® N80. La presente invención involucra la liberación de topiramato en dosis altas a través de la provisión de dispersión incrementada para obtener altos niveles de absorción in vivo sin el uso de un agente tensioactivo de solubilización. La composición de fármaco de la presente invención puede permitir adicionalmente que la biodisponibilidad del agente terapéutico se mejore a través de la absorción incrementada de topiramato en el tracto gastrointestinal, especialmente en la región colónica, que de otra manera no sería absorbida debido a la falta de suficiente agua volumétrica para solubilizar el fármaco de manera suficiente. La presente ¡nvención de preferencia se incorpora en una forma de dosificación osmótica que tiene una membrana semipermeable que envuelve un núcleo de doble capa o de capas múltiples que contiene por lo menos una primera capa de composición de fármaco, que contiene un agente terapéutico y excipientes, y una segunda capa expansible referida como la capa de empuje que contiene agentes osmóticos y ningún agente terapéutico. Por lo menos un orificio está perforado a través de la membrana en el extremo de la capa de fármaco de la tableta para permitir la liberación del agente activo hacia el entorno. En la presente invención, la composición de fármaco es liberada como una composición erosionable seca o sustancialmente seca a partir de un orificio de diámetro grande en la forma de dosificación osmótica. En el entorno acuoso del tracto gastrointestinal (Gl) el agua es impregnada a través de la membrana semipermeable a una velocidad controlada. Esto ocasiona que la capa de empuje se dilate y se expanda contra la composición de capa de fármaco seca, la cual es empujada hacia fuera a través del orificio grande en un estado sólido, seco o sustancialmente seco. La composición de capa de fármaco sale del sistema a través del orificio en la membrana durante un período prolongado a medida que el agua del tracto gastrointestinal es impregnada en el sistema de suministro. La composición de capa de fármaco seca liberada de la forma de dosificación es erosionada en el tracto gastrointestinal para dispersar y suministrar el agente activo al entorno. Al terminar la liberación del fármaco, los componentes biológicamente inertes del sistema de suministro son eliminados como una cubierta de tableta.

En un aspecto, la presente invención comprende una composición de fármaco que contiene topiramato en una forma de dosificación de liberación controlada adaptada para liberarse como una composición erosionable seca o sustancialmente seca durante un período prolongado a una velocidad controlada de liberación. En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición en un sujeto que responde a la administración de topiramato, el cual comprende administrar oralmente al sujeto una forma de dosificación osmótica que tiene una composición del núcleo de fármaco adaptada para liberar topiramato a una velocidad creciente gradual controlada de liberación durante un período prolongado. De preferencia, la forma de dosificación es administrada oralmente, una vez al día. Incluso en otro aspecto, la invención comprende una composición de núcleo de fármaco para una forma de dosificación osmótica que comprende una pared que define un compartimiento, la pared tiene por lo menos un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma y por lo menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de fluido con la porción semipermeable de la pared; y por lo menos una capa de composición de núcleo de fármaco localizada dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, la composición de capa de fármaco comprende topiramato y un portador polimérico estructural sin un agente tensioactivo.

La técnica anterior no apreció que se pueden hacer altas dosis de topiramato en una sola forma de dosificación de liberación controlada o en una composición terapéutica sólida según lo reclamado en la presente, que provea una terapia eficaz durante 24 horas con la administración de una vez al día. La técnica anterior no apreció que se puede poner a disposición una forma de dosificación sólida y una composición terapéutica que comprende topiramato, un portador polimérico estructural y una desintegrante opcional sin un agente tensioactivo. La composición de núcleo de fármaco de la presente invención modaliza una combinación de topiramato y polímero estructural, polímero estructural el cual está presente para proveer una doble función de impartir integridad estructural al núcleo de fármaco sólido en el estado seco y de proveer propiedades de desintegración durante la erosión y en el estado húmedo durante la operación de la forma de dosificación. La viscosidad estructural se desarrolla como resultado de la formación de un hidrogel funcional cuando el sistema de suministro está en operación. El polímero estructural comprende un polímero polar hidrófilo que interactúa libremente con moléculas polares de agua para formar la masa estructuralmente viscosa que porta la viscosidad suficiente necesaria para suspender y conducir de manera efectiva el fármaco disperso y disuelto de la forma de dosificación. La presentación anterior dicta la necesidad crítica de una composición de núcleo de fármaco para una forma de dosificación farmacéutica sólida y para una composición terapéutica que supera las desventajas de formas convencionales de dosificación osmótica sólida, incluyendo tabletas y cápsulas. Estas formas de dosificación convencionales no proveen una terapia de fármaco de dosis regulada óptima durante un período extendido con altas dosis de fármacos escasamente solubles. Incluso en otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una pared que define un compartimiento, la pared tiene un orificio de salida formado o que se puede formar en la misma y por lo menos una porción de la pared es semipermeable; una capa expansible localizada dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de fluido con la porción semipermeable de la pared; y una capa de fármaco localizada dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, la capa de fármaco comprende topiramato. La forma de dosificación puede comprender opcionalmente una capa promotora de flujo entre la pared y la capa de fármaco. En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición que responde a la administración de topiramato o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende administrar el compuesto para proveer una concentración en plasma en estado estable del compuesto de entre 5 ng/ml y 5000 ng/ml con la condición de que durante el período de 24 horas después de administración de la forma de dosificación, el cociente formado por [Cmax-Cm¡n]/Cprom sea 3 o menos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A y 1B ilustran una modalidad de una forma de dosificación de esta invención que tiene una sola capa de composición de fármaco, la figura 1A ilustra la forma de dosificación antes de administración de un sujeto y la figura 1B ilustra la forma de dosificación en un período después de administración a un sujeto; la figura 2 ilustra una modalidad de una forma de dosificación de la presente invención que tiene dos capas de composición de fármaco; la figura 3 ilustra un perfil de liberación (velocidad de liberación como una función de tiempo) del agente activo topiramato a partir de una forma de dosificación representativa que tiene las características generales de la figura 2, después de dosificaciones múltiples; la figura 4 ilustra un perfil de liberación (velocidad de liberación como una función de tiempo) del agente activo topiramato a partir de una forma de dosificación representativa que tiene las características generales de la figura 1A, formado con un orificio de 3.7 mm y que contiene 100mg de topiramato con 60% de topiramato en la capa de fármaco; las figuras 5A-5D ilustran perfiles de velocidad de liberación para el agente activo topiramato a partir de una forma de dosificación representativa que tiene las características generales de la figura 2 de la presente ¡nvención con diversas concentraciones de fármaco en la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco en porcentaje en peso, formado con un orificio de 3.7 mm y que contiene 100 mg de topiramato. El ejemplo 2 en la presente describe la formulación que da como resultado la velocidad de liberación de la figura 5C y el ejemplo 3 en la presente describe la formulación que da como resultado la velocidad de liberación de la figura 5D; y la figura 6 ilustra el perfil de liberación para el agente activo topiramato a partir de una forma de dosificación representativa de la presente invención que tiene las características generales de la figura 2 y que contiene 200 mg de topiramato como se describe en la presente en el ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se entiende mejor con referencia a las siguientes definiciones, los dibujos y la descripción ejemplar provista en la presente.

Definiciones Por "forma de dosificación" se refiere una composición o dispositivo farmacéutico que comprende un agente farmacéutico activo tal como topiramato o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero estructural sin un agente tensioactivo de solubilización y la composición o dispositivo contiene opcionalmente ingredientes inactivos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificadores, revestimientos y similares, que se utilizan para fabricar y suministrar agentes farmacéuticos activos. Por "agente activo", "agente farmacéutico", "agente terapéutico" o "fármaco" se refiere topiramato o un agente, fármaco, o compuesto que tiene las características terapéuticas de topiramato o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. Por "sal acida de adición farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", las cuales se utilizan indistintamente en la presente, se refieren a aquellas sales en las cuales el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal, y como tales, son los equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que son útiles para los propósitos de formación de sal incluyen, pero no se limitan a clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico, succínico, tartárico, maleico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, palmítico, y otros. Por "escasamente soluble" y "baja solubilidad" se refiere que el agente terapéutico puro en ausencia de agentes tensioactivos de solubilización, presenta solubilidad en agua de no más de 100 miligramos por mililitro. La solubilidad acuosa se determina al añadir el agente terapéutico a agua agitada mantenida en un baño de temperatura constante a una temperatura de 37°C hasta que ya no se disuelve más agente. La solución resultante saturada con agente activo es posteriormente filtrada, por lo regular bajo presión a través de un filtro Millipore de 0.8 mieras, y la concentración en solución se mide a través de cualquier método analítico adecuado incluyendo gravimétrico, espectrof otometría, cromatografía, y similares. Por "baja velocidad de disolución" o "escasa velocidad de disolución" se refiere que el agente terapéutico puro en ausencia de agentes tensioactivos de solubilización, presenta velocidades de disolución en agua de menos de 0.1 mg/min/cm2. La disolución intrínseca es un método que utiliza un disco comprimido de área conocida (una superficie constante), que elimina de manera efectiva cargas eléctricas superficiales y del área superficial como variables de disolución. La velocidad de disolución obtenida a través de este método se denomina la velocidad de disolución intrínseca y es característica de cada compuesto sólido en un solvente determinado bajo las condiciones experimentales fijas. El valor es generalmente expresado como mg disuelto por minuto por centímetro cuadrado y es útil para pronosticar probables problemas de absorción debido a la velocidad de disolución. Las velocidades intrínsecas de >1.0 mg/min/cm2 tienen problemas insignificantes con límites de velocidad de disolución, pero las velocidades <0.1 mg/min/cm2 sugieren problemas con las limitaciones de velocidad de disolución. Ver Capítulo General de USP <1087> para mayor información. Los datos experimentales sugieren que la velocidad de disolución de topiramato en agua a 37°C es inferior a 0.6 mg/min/cm2. Por "liberación sostenida" se refiere la liberación continua predeterminada de agente activo a un entorno durante un período prolongado.

Las expresiones "salida", "orificio de salida", "orificio de suministro" u "orificio de suministro de fármaco", y otras expresiones similares, como se pueden utilizan en la presente, incluyen un elemento seleccionado del grupo que consiste en un paso, una abertura, un orificio, y un agujero. La expresión también incluye un orificio que está formado o que se puede formar a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, disuelve o que es lixiviado de la pared externa para formar así un orificio de salida. Una "velocidad de liberación" de fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de fármaco liberado por hora (mg/hr). Las velocidades de liberación de fármaco para formas de dosificación de fármaco típicamente se miden como una velocidad in vitro de liberación de fármaco, es decir, una cantidad de fármaco liberada de la forma de dosificación por unidad de tiempo medido bajo condiciones adecuadas y en un fluido adecuado. Las pruebas de disolución descritas en la presente se realizaron en formas de dosificación colocadas en soportes de muestra de bobina metálica o de caja metálica unidas a un clasificador de baño tipo Vil USP en un baño de agua de temperatura constante a 37°C. Se inyectaron alícuotas de las soluciones de velocidad de liberación en un sistema cromatográfico para cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de prueba. Por "ensayo de velocidad de liberación" se refiere un ensayo estandarizado para la determinación de la velocidad de liberación de un compuesto a partir de la forma de dosificación probada utilizando un aparato de liberación de intervalos tipo Vil USP. Se entiende que se pueden sustituir reactivos de grado equivalente en el ensayo de acuerdo con procedimientos generalmente aceptados. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, una velocidad de liberación de fármaco obtenida en un tiempo especificado "después de administración", se refiere a la velocidad de liberación de fármaco in vitro obtenida en el tiempo especificado después de implementación de una prueba de disolución adecuada. El tiempo en el cual un porcentaje especificado del fármaco dentro de una forma de dosificación ha sido liberado, puede ser referido como el valor "Tx", en donde "x" es el porcentaje de fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia comúnmente utilizada para evaluar la liberación de fármaco a partir de formas de dosificación, es el tiempo en el cual 70% de fármaco dentro de la forma de dosificación ha sido liberado. Esta medición se refiere como el "T7o" para la forma de dosificación. Una "forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a la forma de dosificación que libera fármaco de manera sustancialmente completa dentro de un período corto después de administración, es decir, generalmente en unos cuantos minutos a aproximadamente 1 hora. Por "forma de dosificación de liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación que libera fármaco de manera sustancialmente continua durante muchas horas. Las formas de dosificación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención presentan valores T70 de por lo menos aproximadamente 8 a 20 horas y de preferencia 15 a 18 horas y particularmente aproximadamente 17 horas o más. Las formas de dosificación liberan fármaco continuamente durante períodos sostenidos de al menos aproximadamente 8 horas, de preferencia 12 horas o más, y particularmente 16-20 horas o más. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención presentan velocidades de liberación controlada de un agente terapéutico durante un período prolongado. Por "velocidad de liberación uniforme" se refiere a una velocidad de liberación por hora promedio desde el núcleo que varía positivamente o negativamente en no más de aproximadamente 30% y de preferencia no más de aproximadamente 25% y particularmente no más de 10% ya sea de la velocidad de liberación por hora promedio anterior o posterior según lo determinado en un aparato de liberación de intervalo tipo Vil USP en donde la liberación acumulativa está entre aproximadamente 25% a aproximadamente 75%. Por velocidad de liberación "gradual" o "ascendente" se refiere a una primera velocidad de liberación durante un primer período seguido por una segunda velocidad de liberación durante un segundo período. La primera velocidad de liberación es inferior a la segunda velocidad de liberación y cada velocidad de liberación es sustancialmente uniforme durante su período de suministro. El primer período y el segundo período pueden ser períodos iguales o diferentes según convenga.

Por "tiempo prolongado" se refiere a un período continuo de por lo menos aproximadamente 4 horas, de preferencia 6-8 horas o más y particularmente 10 horas o más a 24 horas o más. Por ejemplo, las formas de dosificación osmóticas ejemplares descritas en la presente generalmente empiezan a liberar agente terapéutico a una velocidad de liberación uniforme en aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas después de administración y la velocidad de liberación uniforme, según lo antes definido, continúa durante un período prolongado de aproximadamente 25% hasta que por lo menos aproximadamente 75% y de preferencia al menos aproximadamente 85% del fármaco es liberado de la forma de dosificación. Posteriormente, la liberación de agente terapéutico continúa durante varias horas más aunque la velocidad de liberación generalmente disminuye un poco a partir de la velocidad de liberación uniforme. Por "C" se refiere la concentración de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, generalmente expresado como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, esta concentración puede ser referida como "concentración de fármaco en plasma" o "concentración en plasma" la cual pretende incluir la concentración de fármaco medida en cualquier fluido o tejido corporal adecuado. La concentración de fármaco en plasma en cualquier momento después de la administración de fármaco es referida como Ct¡empo> como en C9h o C24n> etc. Por "estado estable" se refiere la condición en la cual la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto no varía significativamente durante un período prolongado. Un patrón de acumulación de fármaco después de administración continua de una dosis constante y forma de dosificación en intervalos de dosificación constantes eventualmente obtiene un "estado estable" en donde los picos de concentración en plasma y depresiones de concentración en plasma son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosificación. Como se utiliza en la presente, la concentración máxima de fármaco en plasma de estado estable (pico) es referida como Cmax y la concentración mínima de fármaco en plasma (depresión) es referida como Cm¡n. Los tiempos después de administraciones de fármaco en los cuales ocurren las concentraciones pico de fármaco en plasma en estado estable y de depresión son referidos como el Tmax y el Tmjp, respectivamente. Los expertos en la técnica aprecian que las concentraciones de fármaco en plasma obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad entre pacientes en los muchos parámetros que afectan la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármaco. Por esta razón, a menos que se indique lo contrario, se utilizan en la presente valores medios obtenidos de grupos de sujetos con el propósito de comparar los datos de concentración de fármaco en plasma y para analizar relaciones entre velocidades de disolución de forma de dosificación in vitro y concentraciones de fármaco en plasma in vivo. Por "dosificación elevada" se refiere al agente terapéutico con carga de fármaco dentro de la forma de dosificación que comprende 30% más, y de preferencia 40% más, en peso de la forma de dosificación. Particularmente, la presente invención provee una funcionalidad óptima cuando más de aproximadamente 50% de la composición de capa de fármaco es topiramato. Por "estado seco" o "estado sustancialmente seco" se refiere que la composición que forma la capa de fármaco de la forma de dosificación es expulsada de la forma de dosificación en un estado de tipo tapón, la composición es suficientemente seca o tan altamente viscosa que no fluye fácilmente como una corriente líquida de la forma de dosificación bajo la presión ejercida por la capa de empuje. Cuando se analizan composiciones de fármaco osmóticas revestidas con membrana para contenido de agua en diversos intervalos de liberación, la composición de fármaco de una forma de dosificación osmótica convencional que libera una solución o suspensión presenta un contenido de agua inferior a 1% antes de liberación, 9% de contenido de agua a dos horas de liberación y 31% de contenido de agua a ocho horas de liberación. La composición de fármaco de la presente invención presenta un contenido de agua de menos de 1% antes de liberación, 7% de contenido de agua a dos horas de liberación y 19% de contenido de agua a ocho horas de liberación, indicando una capa seca o sustancialmente seca de fármaco durante liberación. Se pueden preparar las formas de dosificación de liberación sostenida que incorporan composiciones de núcleo de fármaco de altas dosis de agente terapéutico topiramato, que presentan valores T7o de aproximadamente 10 a 20 horas y de preferencia 15 a 18 horas y particularmente aproximadamente 17 horas o más las cuales liberan a una velocidad de liberación uniforme durante un período prolongado. La administración de dichas formas de dosificación una vez al día puede proveer concentraciones en plasma de estado estable promedio terapéuticamente efectivas. Las formas de dosificación de liberación sostenida ejemplares que incorporan la composición de núcleo de fármaco de la presente invención, métodos para preparar dichas formas de dosificación y métodos para utilizar dichas formas de dosificación descritos en la presente, se refieren a formas de dosificación osmótica para administración oral. Sin embargo, además de los sistemas osmóticos descritos en la presente, existen muchos otros métodos para obtener liberación sostenida de fármacos a partir de formas de dosificación orales conocidas en la técnica. Estos diferentes métodos pueden incluir, por ejemplo, sistemas de difusión, tales como dispositivos de depósito y dispositivos de matriz, sistemas de disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "micropellas") y sistemas de disolución de matriz, sistemas de combinación de difusión/disolución y sistemas de resinas de intercambio iónico como se describe en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., pp. 1682-1685, 1990. Las formas de dosificación de agente terapéutico que operan de acuerdo con estos otros métodos están abarcadas por el alcance de las reivindicaciones a continuación hasta el grado en que las características de liberación de fármaco que se reclaman en las reivindicaciones describan aquellas formas de dosificación ya sea de manera literal o equivalente. Las formas de dosificación osmóticas, en general, utilizan presión osmótica para generar una fuerza de impulso para impregnar fluido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, por una pared semipermeable que permite la libre difusión de fluido pero no de fármaco o de agentes osmóticos, si están presentes. Una ventaja importante de los sistemas osmóticos es que la operación es independiente del pH y por lo tanto, continúa a la velocidad osmóticamente determinada durante todo un tiempo extendido aún cuando la forma de dosificación recorre el tracto gastrointestinal y se encuentra con diferentes microentornos que tienen valores de pH significativamente diferentes. Una revisión de dichas formas de dosificación se encuentra en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Reléase 35 (1995) 1-21, incorporada en su totalidad a la presente como referencia. En particular, las siguientes patentes de E.U.A. propiedad del beneficiario de la presente solicitud, ALZA Corporation, dirigidas a formas de dosificación osmóticas, se incorporan cada una a la presente en su totalidad: Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; y 5,156,850. La figura 1A y figura 1B ilustran una modalidad de una forma de dosificación de esta invención. La forma de dosificación 10 comprende una pared 20 que define un compartimiento 30. La pared 20 está provista con un orificio de salida 40. Dentro del compartimiento 30, y lejos el orificio de salida 40, está la capa de empuje 50. Una capa de fármaco 60 está localizada dentro del compartimiento 30 adyacente al orificio de salida 40. Una pared secundaria opcional 70, un subrevestimiento lubricante, se puede extender entre la capa de fármaco 60 y la superficie interna de la pared 20. La pared secundaria 70 también se puede extender entre la capa de fármaco 60 y la caja de empuje 50 y la superficie interna de la pared 20. La figura 2 ilustra la modalidad preferida de la presente invención en donde la forma de dosificación 10 de la figura 1A contiene una segunda capa de fármaco 65 interpuesta entre la primera capa de fármaco 60 y capa de empuje 30. La segunda capa de fármaco 65 puede ser idéntica en todos los aspectos a la primera capa de fármaco 60, excepto que tendrá una concentración más alta de agente activo 61. La capa de fármaco 60 y la capa de fármaco 65 comprenden una composición formada de un fármaco 61, un agente activo, un portador 62, tal como un polímero hidrófilo, y opcionalmente un desintegrante 63. La segunda capa de fármaco 65 también se puede incorporar en la forma de dosificación 10. La capa de fármaco 65 puede variar de la capa de fármaco 60 para incluir un fármaco diferente, portador diferente o desintegrante diferente así como diferentes cantidades de cualquiera de los mismos.

Las capas de composición de fármaco 60 son secas o sustancialmente secas, lo cual pretende significar que la composición en la forma de dosificación antes de administración tiene un porcentaje en peso máximo de agua inferior a 1%. Después de administración a un sujeto, la composición de fármaco con la forma de dosificación permanece seca o sustancialmente seca con el porcentaje en peso máximo de agua 8 horas después de administración siendo inferior a 19% y de preferencia entre 7% en peso y 19% en peso. Esto se relaciona con el contenido de agua de la composición de fármaco realmente liberado de la forma de dosificación. En particular, cuando se analizan composiciones de fármaco revestidas con membrana para contenido de agua a diversos intervalos de liberación, la composición de fármaco de una formulación osmótica convencional presenta un contenido de agua inferior a 1% antes de liberación, 9% de contenido de agua a dos horas de liberación y 31% de contenido de agua a ocho horas de liberación. Esto permite que la composición de fármaco sea liberada como una solución o suspensión desde un orificio de salida pequeño en la forma de dosificación. La composición de fármaco de la presente invención exhibe un contenido de agua inferior a 1% antes de liberación, 7% de contenido de agua a dos horas de liberación y 19% de contenido de agua a ocho horas de liberación, indicando una capa de fármaco sustancialmente seca durante liberación. El fármaco de agente activo 61 en la capa de composición de fármacos 60 es capaz de carga de fármaco entre 10 mg y 450 mg y óptimamente de entre 100 mg a 250 mg y preferiblemente entre 160 mg a 250 mg en la composición, lo cual comprende de manera inesperada aproximadamente 4% a aproximadamente 60% de la composición de fármaco y 1% a 40% de la forma de dosificación total en peso. Preferiblemente, el agente activo comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 60% de la composición de fármaco y 2% a 36% de la forma de dosificación total en peso. El agente terapéutico puede estar provisto en la capa de fármaco en cantidades de 1 µg a 750 mg por forma de dosificación, de preferencia 1 mg a 500 mg por forma de dosificación, y preferiblemente 100 mg a 250 mg dependiendo del nivel de dosificación requerido que se debe mantener durante el período de suministro, es decir, el tiempo entre administraciones consecutivas de las formas de dosificación. Típicamente, la carga de compuesto en las formas de dosificación proporcionará dosis de compuesto al sujeto que varían de 20 mg a 350 mg y normalmente 40 mg a 200 mg por día. Generalmente, si se requiere una dosis de fármaco total de más de 200 mg por día, necesariamente se pueden administrar unidades múltiples de la forma de dosificación al mismo tiempo para proveer la cantidad de fármaco requerida. Las sales terapéuticas del agente activo pueden estar representadas por un elemento seleccionado del grupo que consiste en los siguientes: sales aniónicas, tales como acetato, adipato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, fumerato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilreorinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, mucato, nafsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiyoduro, o sales catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, complejos de polímero/fármaco tales como ciclodextrinatos, polivinilpirrolidonatos, y similares. Para la mayoría de las aplicaciones, son convenientes formas de dosificación que tienen 100-500 mg de fármaco por forma de dosificación. Aunque las preparaciones descritas en la presente pueden incluir 600-1200 mg de fármaco, las formas de dosificación que contienen cantidades menores de fármaco pueden ser dosificadas de manera múltiple al mismo tiempo para obtener resultados de suministro similares con las formas de dosificación que tienen una carga de fármaco más alta. Cuando el fármaco 61 está presente en altas cantidades de dosificación, más de 30% de la forma de dosificación en peso, y/o más de aproximadamente 54% de la composición de capa de fármaco en peso, la presente invención provee un incremento benéfico en la disolución del fármaco.

Cuando el fármaco de agente activo 61 comprende topiramato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, las dosis de topiramato escasamente soluble que se pueden incorporar en la forma de dosificación de la presente invención pueden variar de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 750 miligramos, con una escala especialmente preferida de 100 mg a 300 mg dependiendo del nivel de dosificación requerido que se debe mantener durante el período de suministro, es decir, el tiempo entre administraciones consecutivas de las formas de dosificación. Por lo regular, la carga de compuesto en las formas de dosificación proporcionará dosis de compuesto al sujeto que varían de 10-600 mg por día, normalmente 100 mg *a 400 mg por día. Para la presente ¡nvención, se ha demostrado un rendimiento óptico con carga de fármaco de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg y de preferencia 160 mg a 340 mg, comprendiendo hasta 80% y 90% de la composición de fármaco en peso. La capa de fármaco por lo regular será una composición seca o sustancialmente seca formada mediante la compresión del portador y composición de fármaco como una capa y la capa expansible o de empuje como la segunda capa. La capa expansible empujará a la capa de fármaco desde el orificio de salida a medida que la capa de empuje impregna el fluido del entorno de uso, y la capa de fármaco expuesta será erosionada para liberar el fármaco hacia el entorno de uso. El topiramato está en la categoría terapéutica de anticonvulsivos, aunque el fármaco puede ser terapéutico o también para otras indicaciones.

El topiramato presenta baja solubilidad de aproximadamente 9.8 mg/ml a 13.0 mg/ml con solubilidad de topiramato puro medida en agua desionizada de 12 mg/ml. La terapia con topiramato está recomendada en una dosificación inicial de 25-50 mg/día seguido de titulación en incrementos semanales de 25- 50 mg ascendentes hasta una dosis efectiva. La dosis efectiva típica puede ser de hasta 400 mg por día. La liberación inmediata de topiramato normalmente está administrada a una dosis inicial de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas (BID). Se ha determinado que la escala de dosis efectiva sea generalmente de 200 mg/día a 400 mg/día. La observación de tolerabilidad y necesidad de efecto clínico adicional sobre la dosis inicial con frecuencia da como resultado que la dosis se aumente en incrementos de 100 mg/día a 200 mg/día, sobre un programa de BID, en intervalos de no menos de una semana. Se requieren varias semanas de tratamiento para obtener la respuesta terapéutica total. De manera concurrente con la observación, las concentraciones en plasma en un sujeto se pueden determinar mediante ensayo clínico para determinar una correlación entre tolerabilidad y efecto clínico y concentraciones en plasma sanguíneo del fármaco. Las concentraciones en plasma pueden variar de 5 a 5000 ng/ml (nanogramos por mililitro), especialmente 25 a 2500 ng/ml, de compuesto. Los estándares comparables de observación de tolerabilidad y efecto clínico y ensayos clínicos para concentración en plasma sanguíneo que han sido empleados con formas de dosificación de liberación inmediata de los compuestos, se pueden emplear para ajustar la dosis diaria del agente activo en las formas de dosificación de liberación sostenida de esta invención que son más adecuadas para un sujeto particular. Generalmente, se utilizará la dosis más baja de compuesto que provee el efecto clínico deseado. Dichas dosificaciones pueden estar en la escala de 10 mg/día a 1200 mg/día, con frecuencia en la escala de 50 mg/día a 800 mg/día, y con más frecuencia en la escala de 100 mg/día a 600 mg/día, suministradas al sujeto durante un período prolongado. De preferencia, la dosis será seleccionada para proveer una dosis diaria en la escala de 50 mg/día a 800 mg/día, y particularmente de 100 mg/día a 600 mg/día. Las formas de dosificación de la presente invención que proveen una velocidad de liberación gradual del compuesto activo, en circunstancias adecuadas, pueden permitir menor cantidad de compuesto por forma de dosificación por día de lo que podría calcularse a partir de multiplicar simplemente la dosis de agente activo en el producto de liberación inmediata entre el número de veces que se recomienda administrar el producto de liberación inmediata en un día. En otras circunstancias, se puede requerir una dosificación diaria igual o mayor del agente activo para generar una respuesta deseada del paciente. Incluso en niveles de dosificación elevados en los cuales el compuesto activo esta presente desde 40% a 90% en peso de las composiciones de capa de fármaco, las formas de dosificación instantáneas y dispositivos son capaces de liberar efectivamente la cantidad requerida de compuestos activos durante un periodo prolongado en una velocidad de liberación gradual. Preferiblemente, el porciento en peso de compuesto activo en una composición de capa de fármaco de la invención será 75% o menor, y más preferiblemente menos que 70%, pero mayor que 50%, más preferiblemente mayor que 65%, con base en el peso de la composición de capa de fármaco, para permitir formas de dosificación que puedan ser deglutidas fácilmente. En circunstancias en donde es deseable administrar una cantidad de fármaco que superaría 75% de las composiciones de capa de fármaco, es usualmente preferido simultáneamente administrar dos tabletas o más de la forma de dosificación con una carga de fármaco total igual a la mayor cantidad que podría haber sido usada en una sola tableta. Se ha encontrado conveniente para el topiramato, por ejemplo, preparar formas de dosificación una vez al día de conformidad con esta invención que tengan 100 mg, 160 mg, 200 mg, 250 mg y 450 mg de topiramato por forma de dosificación. Después de un periodo de arranque inicial, usualmente aproximadamente 2-3 horas o menos, las formas de dosificación proporcionan una velocidad de liberación gradual de compuesto sobre un periodo prolongado, típicamente 4 horas a 20 horas o más, frecuentemente de 4 horas a 16 horas, y más usualmente a una velocidad uniforme en un periodo de 4 a 10 horas. Al final de un periodo prolongado de liberación gradual, la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosificación puede disminuir sobre un periodo, como varias horas. Las formas de dosificación proporcionan cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco para una escala de aplicaciones y necesidades individuales del sujeto. Al administrar inicialmente, las formas de dosificación pueden proporcionar una concentración de fármaco en plasma del sujeto que aumenta sobre un periodo inicial, típicamente varias horas o menos, y luego proporcionar una concentración relativamente constante del fármaco en el plasma sobre un periodo prolongado, típicamente 4 horas a 24 horas o más. Los perfiles de liberación de las formas de dosificación de esta invención proporcionan la liberación de fármaco durante todo el periodo de 24 horas que corresponde a la administración una vez al día, para que se mantenga la concentración estable de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto a niveles terapéuticamente efectivos sobre un periodo de 24 horas después de la administración de la forma de dosificación de liberación sostenida. Los niveles de plasma de estado estable del fármaco pueden lograrse típicamente después de 24 horas o, en algunos casos, varios días, por ejemplo 2-6 días, en la mayor parte de los sujetos. El portador de polímero estructural 62 comprende un polímero hidrófilo que proporciona cohesividad a la mezcla para que puedan hacerse tabletas duraderas. El polímero hidrófilo proporciona una partícula de polímero hidrófila en la composición de fármaco que contribuye a la velocidad de liberación y uniforme del agente activo y patrón de suministro controlado.

Ejemplos representativos de estos polímeros son óxido de polialquileno de peso molecular en promedio con número de 100,000 a 750,000 incluyendo óxido de (polietileno), óxido de (polimetileno), óxido de (polibutileno) y óxido de (polihexileno); y una policarboximetilcelulosa de peso molecular promedio de 40,000 a 400,000, representado por (policarboximetilcelulosa) alcalina, (policarboxilmetilcelulosa) de sodio, (policarboximetilcelulosa) de potasio y (policarboximetilcelulosa) de litio. La composición de fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular promedio de 9,200 a 125,000 para mejorar las propiedades de suministro de la forma de dosificación según lo representa la hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpenticelulosa; y una polivinilpirrolidona de peso molecular promedio de 7,000 a 75,000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Preferidos entre estos polímeros son el óxido de (polietileno) de peso molecular promedio de 100,000 - 300,000. Se prefieren especialmente los portadores que se erosionan en el ambiente gástrico; es decir, portadores bioerosionables. El portador de polímero hidrófilo 62 también está en una cantidad reducida que comprende de alrededor de 10% a 86% de la composición de fármaco y 6% a 52% de la forma de dosificación total en peso. Más preferiblemente el portador de polímero hidrófilo comprende de alrededor de 30% a 86% de la composición de fármaco y 18% a 22% de la forma de dosificación total en peso.

El portador 62 proporciona una partícula de polímero hidrófila en la composición del fármaco que contribuye al suministro controlado de agente activo. Ejemplos representativos de estos polímeros son óxido de (polialquileno) de peso molecular promedio de 100,000 a 750,000 incluyendo óxido de (polietileno), óxido de (polimetileno), óxido de (polibutileno) y óxido de (polihexileno); y una policarboximetilcelulosa de peso molecular promedio de 40,000 a 1 ,000,000 400,000 representado por (policarboximetilcelulosa) alcalina, (policarboximetilcelulosa) de sodio, (policarboximetilcelulosa) de potasio, (policarboximetilcelulosa) de calcio y (policarboximetilcelulosa) de litio. La composición del fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular promedio de 9,200 a 125,000 para mejorar las propiedades de suministro de la forma de dosificación según se representa por la hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpenticelulosa; y una polivinilpirrolidona de peso molecular promedio de 7,000 a 75,000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Preferidos entre los polímeros están el óxido de polietileno de peso molecular promedio de 100,000 - 300,000. Los portadores que se erosionan en el ambiente gástrico; es decir portadores bioerosionables, son especialmente preferidos. Otros portadores que pueden incorporarse en la capa de fármaco 60 incluyen carbohidratos que exhiben suficiente actividad osmótica para utilizarse solos o con otros osmoagentes. Tales carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Ejemplos representativos incluyen maltodextrinas (es decir, polímeros de glucosa producidos por la hidrólisis de almidón de granos como arroz o almidón de maíz) y los azucares comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol, xilitol, ciclodextrina y similares. Maltodextrinas preferidas son aquellas que tienen una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, preferiblemente con una DE en la escala de alrededor de 4 alrededor de 20, y frecuentemente 9-20. Se ha encontrado como más útil la maltodextrina que tiene una DE de 9-12 y un peso molecular de alrededor de 1,600 a 2,500. Los carbohidratos descritos arriba, preferiblemente las maltodextrinas, pueden utilizarse en la capa de fármaco 60 sin la edición de un osmoagente y obtener la liberación deseada de agente terapéutico a partir de la forma de dosificación, simultáneamente con un efecto terapéutico sobre un período prolongado y hasta 24 horas con una dosificación una vez al día. La escala de concentración referida en la actualidad de polímero estructural en la presente invención para sistemas de suministro osmótico es de 6 a 52% en peso de polioxietileno con un peso molecular de 100,000 a 200,000 (Polyox N80), con una escala especialmente preferida de 18 a 52% en peso. Se puede utilizar un desintegrante 63 en la composición de capa de fármaco de igual manera. Ejemplos de los desintegrantes son almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones, celulosas y polímeros entrelazados. Desintegrantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, crospovidona, glicolato almidón de sodio, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y similares. El desintegrante está en una cantidad que comprende de alrededor de 1% a alrededor de 20% en peso de la composición de fármaco preferiblemente en una cantidad que comprende de alrededor de 3% a 8% de la composición de fármaco y 1% a 5% de la forma de dosificación total en peso. Más preferiblemente el desintegrante comprende de alrededor de 4 a 6% de la composición de fármaco y 2% a 4% de la forma de dosificación total en peso. La presente invención libera el agente reactivo en una velocidad controlada sobre un período prolongado proporcionando una forma de dosificación con carga de fármaco elevada y que es capaz de mantener la biodisponibilidad equivalente a formas de dosificación con una menor carga de fármaco. La presente invención no utiliza agentes tensioactivos y opera en un mecanismo de dispersión en vez de un mecanismo de mejora de solubilidad para lograr entre alrededor 75% y alrededor de 98% de biodisponibilidad, preferiblemente alrededor de 96% de biodisponibilidad similar a sistemas de suministro osmótico convencionales que manejan dosis menores de agente activo. La capa de fármaco 60 se fabrica óptimamente como una mezcla a partir de partículas mediante trituración que produce el tamaño de fármaco y el tamaño de polímero acompañante utilizado en la fabricación de la capa de fármaco, típicamente como núcleo que contiene la composición, de conformidad con el modo y manera de la invención. Los medios para producir partículas incluyen granulado, secado por aspersión, tamizado, liofilización, desmenuzado, triturado, molido con chorro, micronizado y corte para producir el tamaño de partícula en mieras pretendido. El proceso puede ser realizado mediante equipo de reducción de tamaño, como un molino micropulverizador, un molino de trituración con energía fluida, un molino de desmenuzado, un molino de rodillos, un molino de martillo, un molino de torno, un molino de bolas, un molino de bolas vibratorias, un molino pulverizador por impacto, un pulverizador centrífugo, un triturador en grueso y un triturador fino. El tamaño de la partícula puede evaluarse mediante tamizado, incluyendo un tamiz tipo parrilla, un tamiz plano, un tamiz vibratorio, un tamiz giratorio, un tamiz de agitación, un tamiz oscilatorio y un tamiz alternante. Los procesos y equipo para preparar partículas de fármaco y portador se describen en Reminaton's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., pp. 1615-1632 (1990): Chemical Enaineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 a 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); y Chemical Enaineer. Hixon, pp. 94-103 (1990). La capa de empuje 50 es una capa expansible que comprende una composición de desplazamiento mediante empuje en disposición en capas de contacto con la capa de fármaco 60. Comprende un polímero que se impregna de un fluido acuoso o biológico y se dilata para empujar la composición de fármaco a través de los medios de salida del dispositivo. Representaciones de polímeros de desplazamiento embebidas en fluido comprenden elementos seleccionados de óxido de (polialquileno) de peso de molecular promedio de 1 a 15 millones, como lo representa el óxido de (polietileno) y (policarboxilmetilcelulosa) alcalina de peso molecular promedio de 500,000 a 3,500,000, en donde el material alcalino es sodio, potasio o litio. Ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de desplazamiento mediante empuje comprenden osmopolímeros que comprenden polímeros que forman hidrogeles, como el carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico entrelazado con una polialil sacarosa, también conocida como carboxipolimetileno y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamida Cyanamer®; polímeros de anhídrido indenemaleico dilatables en agua entrelazados; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polisacárido de polímero con acrilato Aqua-Keeps® compuestos por unidades de glicosa condensada, como diéster de poligluran entrelazado; y similares. Polímeros representativos que forman hidrogeles se conocen en la técnica antecedente en la patente de E.U.A. No. 3,865,108 otorgada a Hartop; patente de los E.U.A No. 4,002,173 otorgada a Manning; Patente de los E.U.A No. 4,207,893 otorgada a Michaels y en Handbook of Common Polvmers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. El osmoagente, también conocido como soluto osmótico y agente osmóticamente efectivo, que muestra un gradiente de presión osmótica a través de la pared externa y su revestimiento comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, rafinosa de ácido tartárico, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos. Solventes de ejemplo adecuados para fabricar la capa hidroactivada y la pared comprenden solventes acuosos u orgánicos inertes que no dañan adversamente los materiales utilizados en el sistema. Los solventes incluyen ampliamente elementos seleccionados del grupo que consiste en solventes acuosos, alcoholes, cetonas, esteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de éstos. Solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona, n-hexano, n-etano, monoetiléter de etilenglicol, monoetil acetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono nitroetano, tetracloroetano de nitropropano, etiléter, isopropiléter, ciciohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y similares, y mezcla de éstos como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol.

La pared 20 está formada como permeable al paso de un fluido externo, como agua y fluidos biológicos, y es substancialmente impermeable al paso del agente activo, osmoagente, osmopolímero y similares. Como tal, es semipermeable. Las composiciones semipermeables seleccionadas utilizadas para formar la pared son esencialmente no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación. Polímeros representativos para formar la pared 20 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y similares. Tales materiales comprenden esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución (DS) de subunidad de anhidro glucosa de a partir de mayor que 0 hasta 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) quiere decir el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa que se reemplazan por un grupo sustituyente o se convierten a otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede sustituirse parcial o completamente con grupos como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsuífamato, grupos formadores de polímeros semipermeable y similares, en donde las porciones orgánicas contienen de uno a dos átomos de carbono, y preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono. Las composiciones semipermeables que forman la pared 20 típicamente incluyen un elemento seleccionado de grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, di-, y tricelulosa, mono-, di, y trialquenilatos, mono-, di, y triaroilatos y similares. Polímeros de ejemplo incluyendo acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; y similares. Más específicamente los polímeros celulósicos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; propionato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; propionato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, y un contenido de propionilo promedio de 39.2 a 45%, y un contenido hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato acetato de celulosa que tiene DS de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15%, y un contenido de butirilo de 34 a 39%; butirato acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa que tienen un DS de 2.6 a 3, como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un DS de 2.2 a 2.6 como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa y similares; y esteres de celulosa mezclados, como valerato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, succinato propionato de celulosa, octanoato acetato de celulosa, palmitato valerato de celulosa, estanoato acetato de celulosa y similares. Se conocen polímeros semipermeables de la patente de los E.U.A. No. 4,077, 407, y se pueden sintetizar mediante procedimientos descritos en Encvclopedia of Polvmer Science and Technology. Vol. 3, pp. 325-354 (1964) Interscience Publishers Inc., New York, NY. Polímeros semipermeables adicionales para formar la pared externa 20 comprenden dimetil acetato acetaldehído de celulosa; etilcarbamato acetato de celulosa; metilcarbamato acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros semipermeables selectivamente entrelazados formados por la coprecipitación de un anión y un catión, como se describe en las patentes de los E.U.A. No. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables, como se describe en Loeb, et al en la patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestirenos semipermeables; y (poliestirensulfonato) de sodio semipermeable; cloruro de (polivinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad de fluido de 10"5 a 10"2 (ce. mil/cm hr.atm), expresado como por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Se conocen en la técnica los polímeros de las patentes de los E.U.A. No. 3,845,770; 32,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of Common Plvmers. Scott and Roff (1971 CRC Press, Cleveland, OH.

La pared 20 también puede comprender un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido para asistir en la regulación de la permeabilidad de fluido o flujo a través de la pared 20. El agente regulador de flujo puede ser un agente mejorador de flujo o un agente reductor. El agente puede ser preseleccionado para incrementar o disminuir el flujo líquido. Agentes que producen un aumento marcado en impermeabilidad al fluido como el agua frecuentemente son esencialmente hidrófilos, mientras que aquellos que producen una disminución marcada a los fluidos como agua son esencialmente hidrófobos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en ésta generalmente es de alrededor de 0.01% a 30% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo en una modalidad que incremente el flujo incluyen alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles y similares. Mejoradotes de flujo típicos incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; glicoles de peso molecular bajo como propilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles, como poli(1 ,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol), poli(1 ,6-hexanodiol), y similares; dioles alifáticos como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol, 1 ,4-hexametilenglicol y similares; alquilentrioles como glicerina, 1 ,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y similares; esteres como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, esteres de acetato de glicerol y similares. Agentes reductores de flujo representativos incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o con tanto un grupo alquilo y alcoxi como ftalato dietíloc, ftalato dimetoxietílico, ftalato dimetílico y ftalato [di(2-etilhexílico); ftalatos de arilo como ftalato trifenílico y ftalato butilbencílico; sales insolubles como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio y similares; óxidos insolubles como óxido de titanio; polímeros en polvo, granulo y forma similar como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, y polisulfona; esteres como esteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; llenadores inertes e impermeables sustancialmente al agua; resinas compatibles con materiales formadores de pared con base de celulosa y similares. Otros materiales que pueden ser utilizados para formar la pared 20 para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento a la pared para hacer a la pared 20 menos que no frágil y para proporcionar resistencia al desgarre incluyen plastificantes de ftalato como ftalato dibencílico, ftalato dihexílico, ftalato butiloctílico, ftalato de cadena recta de seis a once carbonos, ftalato di-isononílico, ftalato di-isodecílico, y similares. Los plastificantes incluyen no ftalatos como triacetina, azelato dioctílico, ftalatos epoxídicos, trimelitato de tri-isoctilo, trimetlitato de tri-isononilo, ¡sobutirato acetato de sacarosa, aceite de soya epoxidado y similares. La cantidad de plastificante en una pared cuando se incorpora ésta es alrededor de 0.1% a 20% en peso o mayor. La forma de dosificación puede comprender un dispositivo que comprende (1) una pared semipermeable que forma un compartimiento; (2) por lo menos una primera capa de composición de fármaco en el compartimiento; (3) un orificio de salida en la pared semipermeable; y opcionalmente (4) una pared secundaria entre por lo menos las capas de composición de fármaco y la pared semipermeable que reduce la fricción entre la superficie externa de las composiciones de capa de fármaco y la superficie interna de la pared 20, promueve la liberación de la composición de fármaco desde el compartimiento y reduce la cantidad de la composición de fármaco restante en el compartimiento al final del periodo de suministro. La pared secundaria opcional 70 está en posición de contacto con la superficie interna de la pared semipermeable 20 y por lo menos la superficie externa de la capa de fármaco; aunque la pared secundaria 70 puede extenderse a y contactar la superficie externa de la capa de empuje. La pared secundaria opcional 70 puede formarse como un revestimiento aplicado sobre el núcleo comprimido que comprende las capas de fármaco y la capa de empuje. La pared semipermeable externa 20 rodea y guarda la pared secundaria interna 70. La pared secundaria 70 preferiblemente está formada como un subrevestimiento de por lo menos la superficie de capa de fármaco 60 y capa de fármaco opcional 65 y opcionalmente la superficie externa completa de la capa de fármaco compactada 70 y capa de fármaco 65 y la . capa de empuje 50. Cuando la pared semipermeable 20 se forma como un revestimiento del material compuesto formado a partir de la capa de fármaco 60, la capa de empuje 50 y la pared secundaria 70, el contacto de la pared semipermeable 20 con el revestimiento interior se asegura. La pared secundaria 70 facilita la liberación de fármaco a partir de las formas de dosificación de la invención. En formas de dosificación en las cuales existe una gran carga de fármaco; es decir 40% o mayor de agente activo en la capa de fármaco con base en el peso global de la capa de fármaco y sin pared secundaria, se ha observado que las cantidades residuales significativas de fármaco pueden permanecer en el dispositivo después de que el periodo de suministro ha finalizado. En algunos casos, cantidades de 20% o mayores pueden permanecer en la forma de dosificación al final de un periodo de 24 horas cuando se prueba en un ensayo de velocidad de liberación. La cantidad de fármaco residual puede reducirse mediante la adición de pared secundaria 70 formada como un revestimiento interno de un agente promotor de flujo; es decir un agente que disminuye la fuerza de fricción entre la pared de membrana externa semipermeable 20 y la superficie externa de las capas de composición de fármaco. La pared secundaria o revestimiento interno 70 aparentemente reduce las fuerzas de frcción entre la pared semipermeable 20 y la superficie externa de la capa de fármaco, permitiendo un suministro más completo de fármaco desde el dispositivo.

Particularmente en el caso de compuestos activos que tienen un costo elevado, dicha mejora presenta ventajas económicas sustanciales ya que no es necesario cargar la capa de fármaco con un exceso de fármaco para asegurarse que la cantidad mínima de fármaco requerida se suministre. La pared secundaria 70 típicamente puede ser de 0.01 a 5 mm de espesor, más típicamente 0.5 a 5 mm de espesor, y comprende un elemento seleccionado de hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de peso molecular bajo, por ejemplo menos de 100,000 de peso molecular, hidroxialquilcelulosas, por ejemplo hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa e hidroxifenilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidonpovidona, polietilenglicol y mezclas de éstos. Las hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros que tienen un peso molecular promedio de 9,500 a 1 ,250,000. Por ejemplo, son útiles hidroxipropilcelulosas que tienen pesos moleculares promedio en número de entre 80,000 a 850,000. La capa promotora de flujo puede prepararse a partir de soluciones convencionales o suspensiones de los materiales mencionados anteriormente en solventes acuosos o solventes orgánicos inertes. Materiales preferidos para el subrevestimiento o capa promotora de flujo incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona de povidona, polietilenglicol y mezclas de éstos. Más preferidos son mezclas de hidroxipropilcelulosa y povidona, preparados en solventes orgánicos, particularmente solventes polares orgánicos como alcandés inferiores que tienen 1-8 átomos de carbono, preferiblemente etanol, mezclas de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa preparada en solución acuosa, y mezclas de hidroxietilcelulosa y polietilenglicol preparados en solución acuosa. Más preferiblemente, el subrevestimiento consiste en una mezcla de hidroxipropilcelulosa y povidona preparada en etanol. Convenientemente, el peso del subrevestimiento aplicado al núcleo capa doble puede relacionarse con el espesor del subrevestimiento y el fármaco residual restante en una forma de dosificación en un ensayo de velocidad de liberación como se describe aquí. Durante operaciones de fabricación, el espesor de subrevestimiento puede controlarse al controlar el peso del subrevestimiento captado en la operación de revestimiento. Cuando la pared secundaria 70 se forma como un subrevestimiento, es decir al revestirlo en la capa de fármaco compuesto capa doble en tabletas y capa de empuje, el subrevestimiento puede llenar irregularidades superficiales en el núcleo capa doble mediante el proceso de formación de tabletas. La superficie externa lisa resultante facilita el deslizamiento entre el material compuesto de capa doble revestido y la pared semipermeable durante el despacho del fármaco, resultando en una menor cantidad de composición de fármaco residual restante en el dispositivo al final del periodo de dosificación. Cuando la pared 7 se fabrica de un material formador de gel, el contacto con el agua en el ambiente de uso facilita la formación del gel o revestimiento interior similar al gel que tiene una viscosidad que puede promover y mejorar el deslizamiento entre la pared externa 12 y la capa de fármaco 60. El revestimiento con bandeja puede ser convenientemente usado para proporcionar la forma de dosificación completa, excepto por el orificio de salida. En el sistema de revestimiento en bandeja, el subrevestimiento en las composiciones formadoras de pared se depositan mediante aspersión sucesiva de la composición correspondiente en el núcleo capa doble que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje acompañada por giros en una bandeja giratoria. Se utiliza un revestidor de bandeja debido a su disponibilidad a escala comercial. Se pueden utilizar otras técnicas para revestir el núcleo de fármaco. Finalmente, la pared en forma de dosificación revestida se seca en un horno secado por aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controlados para liberar la forma de dosificación de- solvente. Se elegirán las condiciones de secado convenientemente con base en el equipo disponible, condiciones ambientales, solventes, revestimientos, espesor de revestimiento y similares. También pueden emplearse otras técnicas de revestimiento. Por ejemplo, la capa semipermeable y el subrevestimiento de la forma de dosificación pueden formarse en una técnica utilizando el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y hacer girar el núcleo capa doble en una corriente de aire, una composición de subrevestimiento interna y una composición formadora de pared semipermeable externa, hasta que, en cualquier operación, el subrevestimiento y el revestimientos de pared externo se aplican al núcleo capa doble. El procedimiento de suspensión de aire es bien adecuado para formar independientemente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la patente de E.U.A. No. 2,799,241; en J. A,. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp- 451- 459 (1959); y ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960). La forma de dosificación también puede revestirse con un revestidor de suspensión de aire Wurster®, utilizando, por ejemplo, metanol con dicloruro de metileno como cosolvente. Se puede utilizar un revestidor de suspensión de aire Aeromatic® empleando un cosolvente. La forma de dosificación de la invención puede fabricarse mediante técnicas estándares. Por ejemplo, la forma de dosificación puede fabricarse mediante técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el fármaco y el ingrediente que comprenden la primera capa o composición de fármaco se mezclan utilizando un solvente orgánico, como etanol anhidro desnaturalizado, como el fluido de granulación. Los ingredientes que forman la primera capa o composición de fármacos pasan individualmente a través de un tamiz preseleccionado y luego se mezclan profusamente en un mezclador. Luego, otros ingredientes que comprenden la primera capa pueden ser disueltos en una porción de fluido de granulación, como el solvente descrito arriba. Luego, la mezcla en húmedo preparada al último se añade lentamente a la mezcla de fármaco con mezclado continuado en el mezclador. El fluido granulador se añade hasta que se produce una mezcla húmeda, cuya mezcla de masa en húmedo se fuerza a través de un tamiz predeterminado sobre bandejas de horno. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a 24°C a 35°C en un horno de aire forzado. Los granulos secos luego se conforman. Luego, se añade estearato de magnesio a la granulación de fármaco, luego se pone en frascos de molido y se mezcla en un molino percusor durante 10 minutos. La composición se presiona en una capa, por ejemplo, en una prensa Manesty® o en una prensa Korsch LCT. La velocidad de la prensa se establece a 15 rpm y la carga máxima en 4 toneladas. La primera capa se presiona contra la composición que forma la segunda capa y las tabletas de capa doble se alimentan a una prensa de revestidor en seco, por ejemplo una prensa Kilian® Dry Coater y se rodean con el revestimiento libre de fármaco, seguido por el revestimiento de solvente de pared exterior. En otra fabricación el fármaco beneficioso y otros ingredientes que comprenden la primera capa orientada hacia el medio de salida se mezclan y presionan en una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden a las dimensiones internas del área que la capa va a ocupar en la forma de dosificación, y también posee dimensiones que corresponden a la segunda capa para formar una disposición de contacto con éstas. El fármaco y otros ingredientes también pueden ser mezclados con un solvente y mezclados en una forma sólida o semisólida mediante métodos convencionales, como mediante molido con bolas, calandrado, agitación o molido con rodillos, y luego se presiona en una forma preseleccionada. Luego, una capa de composición de osmopolímero se pone en contacto con la capa de fármaco de manera similar. La formación en capas de la formulación de fármaco y la capa de osmopolímero pueden fabricarse mediante técnicas convencionales de prensa de dos capas. Las dos capas contactadas son primero revestidas con un subrevestimiento y una pared semipermeable externa. Los procedimientos de suspensión en aire y de volteo al aire comprenden suspender y hacer girar la primeras y segundas capas de contacto presionadas en una corriente de aire que contiene la composición formada con retraso hasta que la primera y segunda capas son rodeadas por la composición de pared. Otro proceso de fabricación que puede ser utilizado para proporcionar la composición formadora de compartimentos comprende mezclar los ingredientes en polvo en un granulador de lecho fluido. Después de que los ingredientes en polvo son mezclados mediante secado en el granulador, un fluido granulador, por ejemplo polivinilpirrolidona en agua, es asperjado en los polvos. Los polvos revestidos luego son secados en el granulador. Este proceso granula todos los ingredientes presentes en este mientras que añade el fluido granulador. Una vez que los granulos son secados, un lubricante como ácido esteárico o estearato de magnesio es mezclado en la granulación utilizando un mezclador por ejemplo un mezclador en V o mezclador de asas. Los granulos luego son presionados en la manera descrita arriba. La forma de dosificación de la invención es provista con por lo menos un orificio de salida. El orificio de salida coopera con el núcleo de fármaco para la liberación uniforme de fármaco desde la forma de dosificación. El orificio de salida puede ser provisto durante la fabricación de la forma de dosificación o durante suministro de fármaco mediante la forma de dosificación en un ambiente fluido de uso. La expresión "orificio de salida" como se utiliza para propósito de esta ¡nvención incluye un miembro seleccionado de grupo que consiste en un paso; una abertura; un orificio; y un agujero. La expresión también incluye un orificio que es formado a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, disuelve o lixivia desde el revestimiento o pared externa o revestimiento interno para formar un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir un ácido poliglicólico o ácido poliláctico erosionable en los revestimientos externo o interno; un filamento gelatinoso; o un alcohol polivinílico removible por agua; un compuesto lixiviable, como un formador de poro removible de fluido seleccionado del grupo que consiste en sal inorgánica y orgánica, óxido y carbohidrato. Una salida, o una pluralidad de salidas, pueden ser formadas al lixiviar un elemento seleccionado del grupo que consiste en sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, mannosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato de sodio y mannitol para proporcionar un orificio de salida de poro dimensionado de liberación uniforme. El orificio de salida puede tener cualquier forma, como redonda, triangular, cuadrada, elíptica y similares para la liberación de dosis medida uniforme de un fármaco a partir de la forma de dosificación. La forma de dosificación puede ser construida con una o más salidas en relación espaciada separada o una o más superficies de la forma de dosificación. El orificio de salida puede ser preformado mediante barrenado, incluyendo barrenado mecánico y con láser, a través del revestimiento externo, revestimiento interno, o ambos. Salidas y equipo para formar salidas son descritas en las patentes de los Estados Unidos No. 3,845,770 y 3,916,899, por Theeuwes y Higuchi; en la patente de los Estados Unidos No.4, 063,064, por Saunders, et al.; y en la patente de los Estados Unidos No. 4,088,864, por Theeuwes, et al.

Respecto a las formas de dosificación de 100-450 mg preparadas como se describe aquí, se ha encontrado que, para una forma de dosificación de 100 mg que tenga un diámetro de núcleo de alrededor de 0.45 cm, un orificio de salida de 2143-4572 mieras, preferiblemente 3556-3810 mieras y más preferiblemente 3683 mieras, proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 200 mg que tenga un diámetro de núcleo de alrededor de 0.63 cm, un orificio de salida de 4826-5334 mieras, preferiblemente 4953 - 5207 mieras y más preferiblemente 5080 mieras, proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 300 mg que tenga un diámetro de núcleo de alrededor de 0.71 cm, un orificio de salida de 5461-5969 mieras, preferiblemente 5588-5842 mieras y más preferiblemente 5715 mieras proporciona un perfil de liberación efectivo. Para una forma de dosificación de 400 mg que tenga un diámetro de núcleo de alrededor de 0.78 cm, un orificio de salida de 6096-6604 mieras, preferiblemente 6223-6477 mieras y más preferiblemente 6350 mieras proporciona un perfil de liberación efectivo. Las formas de dosificación liberan fármaco a una velocidad que varía menos de 30% de la velocidad medida sobre un periodo prolongado. Preferiblemente, los dispositivos liberan el fármaco a una velocidad gradual de liberación sobre un periodo prolongado. Las formas de dosificación de la presente invención liberan el fármaco en una velocidad incrementada gradual de liberación durante un periodo prolongado como lo determina un ensayo de velocidad de liberación estándar como el que se describe aquí. Cuando se administra a un sujeto, las formas de dosificación de la invención proporcionan niveles de plasma sanguíneo de fármaco en el sujeto que son menos variables sobre un periodo prolongado que aquellos obtenidos con formas de dosificación de liberación inmediata. Cuando las formas de dosificación de esta invención son administradas regularmente una vez al día, las formas de dosificación de la invención proporcionan niveles de plasma de estado estable de fármaco tal que la diferencia entre Cmax y Cm¡n sobre el periodo de 24 horas es sustancialmente reducido sobre aquel obtenido a través de la administración de un producto de liberación inmediata que pretende liberar la misma cantidad de fármaco en el periodo de 24 horas como se provee a partir de las formas de dosificación de la invención. Mediciones de velocidad de liberación son típicamente hechas in vitro, en agua acida para proporcionar una simulación de condiciones en fluido gástrico, y son hechas sobre periodos finitos increméntales para proporcionar una aproximación de velocidad de liberación instantánea. La información de tales velocidades de liberación in vitro respecto a una forma de dosificación particular puede ser usada para ayudar en la selección de formas de dosificación que proporcionará resultados deseados in vivo. Tales resultados pueden ser determinados mediante métodos presentes, como ensayos de plasma sanguíneo y observación clínica, utilizados por médicos para prescribir formas de dosificación de liberación inmediata disponibles. Formas de dosificación de esta ¡nvención pueden proporcionar concentraciones en plasma sanguíneo en la escala de 5 a 5000 ng/ml, más típicamente en la escala de 25 a 1200 ng/ml. El plasma sanguíneo de un sujeto a quien la forma de dosificación ha sido administrada puede ser ensayada para determinar la concentración de agente activo en plasma sanguíneo como una función de tiempo después de que la forma de dosificación ha sido administrada. Esto en efecto permite la titulación de la cantidad de fármaco a ser administrado a un sujeto a paso del tiempo. Se ha encontrado que las formas de dosificación de la presente invención que tienen perfiles de velocidad de liberación como se define aquí proporcionarán a un paciente una concentración en plasma sanguíneo de estado estable sustancialmente ascendente y un efecto terapéutico sostenido de agente activo, después de la administración de la forma de dosificación, sobre un periodo prolongado. Las formas de dosificación de liberación sostenida de esta invención pueden demostrar menos variabilidad en la concentración en plasma de fármaco sobre un periodo de 24 horas que las formulaciones de liberación inmediata, lo cual característicamente crea picos significativos en la concentración de fármaco un poco después o inmediatamente después de la administración al sujeto. En estado estable, la diferencia entre Cma? y Cmin de fármaco en el plasma del sujeto al cual la forma de dosificación es administrada sobre un periodo de 24 horas después de la administración de una forma de dosificación una vez al día es menor que la diferencia entre Cmax y Cm¡p para una (s) forma(s) de dosificación de liberación inmediata que se administra para proporcionar la misma cantidad de fármaco sobre el periodo. Aunque se esperará una variabilidad de sujeto a sujeto, el cociente formado a partir de [C a - Cm¡n]/CaVg para una forma de dosificación una vez al día puede estar en el orden de 3 o menos, frecuentemente 2 o menos, preferiblemente 1 o menos y más preferiblemente 1 o menos. Por ejemplo, si a estado estable Cmax es 200 ng/ml y Cmin es 100 ng/ml, el cociente será menos que 1. Si Cma? es 200 y Cmin es 150, el cociente será menos que 1/3. Si Cmax es 100 ng/ml y Cmin es 25 ng/ml, entonces el cociente es menor que 3. Generalmente, el cociente determinado a partir de concentraciones en plasma observadas puede esperarse a ser mayor con formas de dosificación que contienen cantidades menores de fármaco, aunque variaciones absolutas en concentración pueden ser menores. La práctica de los métodos anteriores mediante administración oralmente de una forma de dosificación de la invención a un sujeto una vez al día para tratamiento terapéutico es preferida. Un método preferido de fabricar formas de dosificación de la presente invención es generalmente descrita a continuación. Todos los porcentajes son por cientos en peso a menos que se indique lo contrario.

EJEMPLO 1 Sistema 100 mg de capa doble en forma de cápsula de topiramato para suministro uniforme Una forma de dosificación adaptada, diseñada y con forma de un dispositivo de suministro de fármaco osmótico se fabrica como sigue como se ilustra en la figura 1A.

Preparación de la granulación de capa de fármaco 60.0 g de topiramato, 25.45 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL ó PVP XL-10) y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se añaden a un frasco de vidrio. Luego, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Luego, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se añade lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos.

Luego, la granulación húmeda frescamente preparada es permitida secarse a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas y pasa a través de un tamiz malla 16. Luego, la granulación es transferida a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se añade como antioxidante y la granulación resultante es luego lubricada con 0.5 g de ácido esteárico y 1.0 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de capa de empuje osmótica Luego, una composición de empuje es preparada como sigue: primero, una solución de aglutinante es preparada. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disuelve en 50.2 kg de agua. Luego, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico se dimensionan utilizando un Quadro Cornil con un tamiz malla 21. Luego, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (aproximadamente 7,000,000 de peso molecular) se añaden a un tazón granulador de lecho fluido. Los materiales secos son fluidizados y mezclados mientras que 48.1 kg de solución aglutinante se asperja a partir de 3 boquillas sobre el polvo. La granulación se seca en la cámara de lecho fluido a un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se dimensionan utilizando un molino Fluid Air con un tamiz malla 7. La granulación se transfiere a un tambor giratorio, se mezcla con 63 g de hidroxitolueno butilado y lubrica con 310 g de ácido esteárico.

Compresión de núcleo capa doble Luego, la composición de fármaco de topiramato y la composición de empuje son comprimidos en tabletas capa doble en la prensa KorschTablet. La prensa se fija en 15 RPM. Primero, 167 mg de la composición de topiramato se añaden a la cavidad de troquel y se precomprimen, luego 111 mg de la composición de empuje se añade y las capas son presionadas bajo una cabeza de presión de aproximadamente 4 toneladas en una disposición longitudinal de capa doble de diámetro de 0.476 cm.

Preparación de la solución de subrevestimiento v sistema subrevestido Las disposiciones de capa doble se revisten con un producto laminado de subrevestimiento. La composición formadora de pared comprende 70% de hidroxipropilcelulosa identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificado como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución de sólidos al 8%. La composición formadora de pared es asperjada sobre y alrededor de las disposiciones capa doble en un revestidor de bandeja hasta que aproximadamente 20 mg de producto laminado se aplican a cada tableta.

Preparación de la membrana controladora de velocidad v sistema revestido de membrana Los núcleos subrevestidos de capa doble son revestidos con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende 99% de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 39.85 y 1% de poloxámero, o copolímero bloque de polioxietileno-polioxopropíleno, que comprende un peso molecular promedio de 7,680 - 9,510. La composición formadora de pared se disuelve en un cosolvente de acetona:agua (99:1 p:p) para hacer una solución de sólidos al 5%. La composición formadora de pared se asperja sobre y alrededor de las disposiciones de capa doble en un revestidor de bandeja hasta que aproximadamente 40 mg de membrana se aplica a cada tableta.

Perforación de sistemas revestidos de membrana Luego, un paso de salida (3.7 mm) se perfora a través de la pared semipermeable para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación.

Secado de sistemas revestidos perforados El solvente residual se retira mediante secado durante 230 horas a 45°C y humedad de 40%.

Sobrerevestimientos de color y transparentes Se preparan soluciones de revestimiento de color o transparentes opcionales en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Para revestimiento de color 88 partes de agua purificada se mezclan con 12 partes de Opadry II [el color no es importante] hasta que la solución es homogénea. Para el revestimiento transparente 95 partes de agua purificada se mezclan con 5 partes de Opadry Clear hasta que la solución es homogénea. Los núcleos secos preparados como arriba se colocan en una unidad de revestimiento de bandeja perforada giratoria. El revestidor arranca y después de que la temperatura de revestimiento se alcanza (35-45°C), la solución de revestimiento de color se aplica uniformemente al lecho de tableta giratorio. Cuando suficiente cantidad de solución ha sido aplicada, como se determina convenientemente cuando se ha logrado la ganancia de peso de sobrerevestimiento de color deseada, el proceso de revestimiento de color se detiene. Luego, la solución de revestimiento transparente es uniformemente aplicada al lecho de tableta giratorio. Cuando una cantidad suficiente de solución ha sido aplicada, o la ganancia de peso de revestimiento transparente deseado ha sido lograda, el proceso de revestimiento transparente es detenido. Un agente de flujo (por ejemplo cera de Carnauba) se aplica al lecho de tableta después de la aplicación de revestimiento transparente. La forma de dosificación producida mediante esta fabricación es diseñada para suministrar 100 mg de topiramato en un patrón de suministro controlado a partir del núcleo que contiene el fármaco. La capa de fármaco contiene 60% topiramato, 25.45% de óxido de polietileno que posee un peso molecular de 200,000, 6% de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32), 0.05%, de hidroxitolueno butilado, 0.5% de estearato de magnesio y 1.0% de ácido esteárico. La composición de empuje comprende 64.3% de óxido de polietileno con un peso molecular de 7,000,000, 30% de cloruro de sodio, 5% de polivinilpirrolidona que posee un peso molecular promedio de 40,000, óxido férrico al 1%, hidroxitolueno butilado al 0.4%, y ácido esteárico al 0.25%. El subrevestimiento está comprendido de hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La pared semipermeable está comprendida de acetato de celulosa al 99% de contenido acetilo al 39.8%, y poloxámero al 1%. La forma de dosificación comprende un paso, 3.7 mm en el centro del lado del fármaco. El diagrama del sistema se muestra en la figura 1A. El rendimiento del sistema en la figura 4.

EJEMPLO 2 Sistema de 100 mg de capa triple en forma de cápsula de topiramato para suministro gradual Una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como un dispositivo de suministro de fármaco osmótico se fabrica de la siguiente manera.

Preparación de la granulación de la primera capa del fármaco 50.0 g de topiramato, 40.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1 ,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación es transferida a un contenedor apropiado, 0.05g de hidroxitolueno butilado se agrega como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la segunda capa del fármaco En segundo lugar 70.0 g de topiramato, 20.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidona K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos.

Posteriormente, 20 ml del alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidrotolueno butilado se añade como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de capa de empuje osmótica A continuación, una composición de empuje se prepara de la siguiente manera: en primer lugar, se prepara una solución aglutinante. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disuelve en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico se miden utilizando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Posteriormente, los materiales tamizados y 80.4 gramos de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregan a un tazón granulador de lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y mezclan mientras 48.1 kg de la solución aglutinante se asperjan desde 3 boquillas en el polvo. La granulación se seca en la cámara de lecho fluidizado a un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfiere a un tambor giratorio con asas, se mezcla con 63 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 310 g de ácido esteárico.

Compresión del núcleo de capa triple A continuación, la composición del fármaco de topiramato 1 , la composición del fármaco de topiramato 2 y la composición de empuje se comprimen en tabletas de capa triple en la prensa Carver Tablet. En primer lugar, 83 mg de la composición de topiramato 1 se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, posteriormente 83 mg de la composición de topiramato 2 se agrega a la cavidad del troquel y se pre-comprime, finalmente 111 mg de la composición de empuje se añade y las capas se prensan bajo un cabezal de presión de aproximadamente % de tonelada métrica en una disposición longitudinal de capa triple con 0.476 cm de diámetro.

Preparación de la solución de subrevestimiento y sistema s?brevestido Las disposiciones de tres capas se revisten con un producto laminado de subrevestimiento. La composición formadora de pared comprende hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución de sólidos al 8%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de tres capas en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 20 mg del producto laminado se aplica a cada tableta.

Preparación de la membrana controladora de velocidad v sistema revestido con membrana Los núcleos subrevestidos de tres capas se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende acetato de celulosa al 99% que tiene un contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1% que comprende un peso molecular promedio de viscosidad de 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en un cosolvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución de sólidos al 5%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de la disposiciones de tres capas subrevestidas en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 51 mg de la membrana se aplica a cada tableta.

Perforación de los sistemas revestidos con membrana A continuación, un paso de salida de 3.7 mm se perfora a través de la pared semipermeable para conectar la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosificación.

Secado de los sistemas revestidos perforados El solvente residual se remueve al secar durante 112 horas a 45°C y humedad ambiental. La forma de dosificación producida por esta fabricación se diseña para suministrar 100 mg de topiramato en un patrón de suministro gradual a partir del núcleo que contiene el fármaco. La capa de fármaco contiene topiramato al 60%, óxido de polietileno al 30% que posee un peso molecular de 200,000, 5% de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1 ,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidona K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La composición de empuje está comprendida de óxido de polietileno al 64.3% con un peso molecular de 7,000,000, cloruro de sodio al 30%, polivinilpirrolidona al 5% que posee un peso molecular promedio de 40,000, óxido férrico al 0.4%, hidroxitolueno butilado al 0.05%, y ácido esteárico al 0.25%. El subrevestimiento está comprendido de hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La pared semipermeable está comprendida de acetato de celulosa al 99% de contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1%. La forma de dosificación contiene un paso, 3.7 mm en el centro del lado del fármaco. El diagrama del sistema propuesto se muestra en la figura 2. Ejemplos del rendimiento del sistema se muestran en las figuras 5A-5D para varios niveles de fármaco incluyendo la figura 5C que representa los niveles de fármaco obtenidos a partir de la forma de dosificación preparada como en el ejemplo 2, en la presente.

EJEMPLO 3 Sistema de 100 mg de capa triple en forma de cápsula de topiramato para suministro gradual Una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como un dispositivo de suministro de fármaco osmótico se fabrica de la siguiente manera como se ilustra en la figura 2.

Preparación de la granulación de la primera capa del fármaco 55.0 g de topiramato, 35.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agrega como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la segunda capa del fármaco En segundo lugar, 65.0 g de topiramato, 25.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos.

Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agregan como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la capa de empuje osmótica A continuación, se prepara una composición de empuje de la siguiente manera: en primer lugar, se prepara una solución aglutinante. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como k29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disuelve en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico se miden utilizando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. A continuación, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregan a un tazón granulador de lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y se mezclan mientras 48.1 kg de la solución aglutinante se asperja desde 3 boquillas en el polvo. La granulación se seca en la cámara de lecho fluidizado a un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfiere a un tambor giratorio con asas, se mezcla con 63 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 310 g de ácido esteárico.

Compresión del núcleo de capa triple A continuación, la primera composición del fármaco de topiramato, la segunda composición del fármaco de topiramato y la composición de empuje se comprimen en tabletas de capa triple en la prensa Carver Tablet. En primer lugar, 83 mg de la primera composición del fármaco de topiramato se agrega a la cavidad del troquel y se pre-comprime, posteriormente 83 mg de la segunda composición del fármaco de topiramato se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, finalmente 111 mg de la composición de empuje se añade y las capas se prensan bajo un cabezal de presión de aproximadamente % de tonelada métrica en una disposición longitudinal de capa triple con 0.476 cm de diámetro.

Preparación de la solución de subrevestimiento y sistema sub- revestido Las disposiciones de tres capas se revisten con un producto laminado de subrevestimiento. La composición formadora de pared comprende hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución de sólidos al 8%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de capa triple en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 20 mg del producto laminado se aplican a cada tableta.

Preparación de la membrana controladora de la velocidad y el sistema revestido con membrana Los núcleos subrevestidos de capa triple se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende acetato de celulosa al 99% con un contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1% que comprende un peso molecular promedio de viscosidad de 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en un co-solvente de acetona.agua (95:5 p:p) para hacer una solución de sólidos al 5%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de tres capas subrevestidas en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 55 mg de la membrana se aplican a cada tableta.

Perforación de los sistemas revestidos con membrana A continuación, paso de salida de 3.7 mm se perfora a través de la pared semipermeable para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se remueve al secar durante 72 horas a 45°C y una humedad de 45%.

Secado de los sistemas revestidos perforados La forma de dosificación producida por esta fabricación se diseña para suministrar 100 mg de topiramato en un patrón de suministro gradual a partir del núcleo que contiene el fármaco. La primera capa de fármaco contiene topiramato al 55%, óxido de polietileno al 35% que posee un peso molecular de 200,000, 5% de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La segunda capa de fármaco contiene topiramato al 65%, óxido de polietileno al 25% que posee un peso molecular de 200,00, 5% de povidona entrelazada con un peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y 0.5% de ácido esteárico. La composición de empuje está comprendida de óxido de polietileno al 64.3% que comprende un peso molecular de 7,000,000, cloruro de sodio al 30%, polivinilpirrolidona al 5% que posee un peso molecular promedio de 40,000, óxido férrico al 0.4%, hidroxitolueno butilado al 0.05%, y ácido esteárico al 0.25%. El subrevestimiento está comprendido de hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La pared semipermeable está comprendida de acetato de celulosa al 99% de contenido de acetilo al 39.8%, y polietilenglicol al 1%. La forma de dosificación contiene un paso, 3.7 mm en el centro del lado del fármaco. El diagrama del sistema se muestra en la figura 2. El rendimiento del sistema se muestra en la figura 5D.

EJEMPLO 4 Sistema de 200 mg de capa triple en forma de cápsula de topiramato para suministro gradual.

Una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como un dispositivo de suministro de fármaco osmótico se fabrica de la siguiente manera.

Preparación de la granulación de la primera capa del fármaco 50.0 g de topiramato, 40.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos.

Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con un mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agregan como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la segunda capa de fármaco En segundo lugar, 70.0 g de topiramato, 20.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con un mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agregan como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la capa de empuje osmótica A continuación, se prepara una composición de empuje de la siguiente manera: en primer lugar, se prepara una solución aglutinante. 7.5 kg. de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disuelve en 50.2 kg de agua. Posteriormente, 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico se miden utilizando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Posteriormente, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregan a un tazón granulador de lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y se mezclan mientras 48.1 kg de la solución aglutinante se asperja desde 3 boquillas en el polvo. La granulación se seca en la cámara de lecho fluidizado a un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfiere a un tambor giratorio con asas, se mezcla con 63 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 310 g de ácido esteárico.

Compresión del núcleo de capa triple A continuación, la primera composición del fármaco de topiramato, la segunda composición del fármaco de topiramato y la composición de empuje se comprimen en tabletas de capa triple en la prensa Carver Tablet. En primer lugar, 166 mg de la primera composición de fármaco de topiramato se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, posteriormente 166 mg de la segunda composición del fármaco de topiramato se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, finalmente 222 mg de la composición de empuje se agregan y las capas se prensan bajo un cabezal de presión de aproximadamente % de tonelada métrica en una disposición longitudinal de capa triple con 0.635 cm de diámetro.

Preparación de la solución de subrevestimiento y sistema subrevestido Las disposiciones de capa triple se revisten con un producto laminado de subrevestimiento. La composición formadora de pared comprende hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, para hacer una solución de sólidos al 8%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de capa triple en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 20 mg del producto laminado se aplica a cada tableta.

Preparación de la membrana controladora de velocidad v sistema revestido con membrana Los núcleos subrevestidos de capa triple se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende acetato de celulosa al 99% que tiene un contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1% que comprende un peso molecular promedio de viscosidad de 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en un co-solvente de acetona: agua (95:5 p:p) para hacer una solución de sólidos al 5%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de capa triple subrevestidas en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 55 mg de membrana se aplica a cada tableta.

Perforación de los sistemas revestidos con membrana A continuación, un pasaje de salida de 3.7 mm se perfora a través de la pared semipermeable para conectar la capa del fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se remueve al secar durante 72 horas a 45°C, y humedad al 45%.

Secado de los sistemas revestidos perforados La forma de dosificación producida por esta fabricación se diseña para suministrar 200 mg de topiramato en un patrón de suministro gradual del núcleo que contiene el fármaco. La primera capa del fármaco contiene topiramato al 50%, óxido de polietileno al 40% que posee un peso molecular de 200,000, 5% de povidona entrelazada con un peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidona K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La segunda capa del fármaco contiene topiramato al 70%, óxido de polietileno al 20% que posee un peso molecular de 200,000, 5% de povidona entrelazada con un peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidona K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La composición de empuje está comprendida de óxido de polietileno al 64.3% que comprende un peso molecular de 7,000,000, cloruro de sodio al 30%, polivinilpirrolidona al 5% que posee un peso molecular promedio de 40,000, óxido férrico al 0.4%, hidroxitolueno butilado al 0.05% y ácido esteárico al 0.25%. El subrevestimiento está comprendido de hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La pared semipermeable está comprendida de acetato de celulosa al 99% de contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1%. La forma de dosificación contiene un paso, 3.7 mm en el centro del lado del fármaco. El diagrama del sistema se muestra en la figura 2. El rendimiento del sistema se muestra en la figura 6.

EJEMPLO 5 Sistema de 340 mg de capa triple formado en cápsula de topiramato para suministro gradual Una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como un dispositivo de suministro de fármaco se fabrica de la siguiente manera.

Preparación de la granulación de la primera capa de fármaco. 80.0 g de topiramato, 10.0 g de óxido de polietileno con peso molecular promedio de 200,000, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP KL), y 4.0 gramos de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Posteriormente 20 ml del alcohol anhidro desnaturalizado, se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agregan como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la segunda capa del fármaco En segundo lugar, 90.0 g de topiramato, 5.0 g de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1 ,000,000 (PVP XL) y 4.0 g de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32) se agregan a un frasco de vidrio. A continuación, los materiales secos se mezclan durante 30 segundos. Posteriormente, 20 ml de alcohol anhidro desnaturalizado se agrega lentamente a los materiales mezclados con mezclado continuo durante aproximadamente 2 minutos. A continuación, la granulación húmeda recién preparada se deja secar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, y se pasa a través de un tamiz de malla 16. A continuación, la granulación se transfiere a un contenedor apropiado, 0.05 g de hidroxitolueno butilado se agrega como un antioxidante y la granulación resultante entonces se lubrica con 0.5 g de ácido esteárico y 0.5 g de estearato de magnesio.

Preparación de la granulación de la capa de empuje osmótica A continuación, se prepara una composición de empuje de la siguiente manera: en primer lugar, se prepara una solución aglutinante. 7.5 kg de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000 se disuelve en 50.2 kg de agua. Posteriormente 37.5 kg de cloruro de sodio y 0.5 kg de óxido férrico se miden utilizando un Quadro Comil con un tamiz de malla 21. Posteriormente, los materiales tamizados y 80.4 kg de óxido de polietileno (peso molecular de aproximadamente 7,000,000) se agregan a un tazón granulador del lecho fluidizado. Los materiales secos se fluidizan y mezclan mientras 48.1 kg de la solución aglutinante se asperja desde 3 boquillas en el polvo. La granulación se seca en la cámara del lecho fluidizado a un nivel de humedad aceptable. Los granulos revestidos se miden utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla 7. La granulación se transfiere a un tambor giratorio con asas, se mezcla con 66 g de hidroxitolueno butilado y se lubrica con 310 g de ácido esteárico.

Compresión del núcleo de capa triple A continuación, la primera composición de fármaco de topiramato, la segunda composición de fármaco de topiramato y la composición de empuje se comprimen en tabletas de capa triple en la prensa Carver Tablet. En primer lugar, 200 mg de la primera composición de fármaco de topiramato se agrega a la cavidad de troquel y se pre-comprime, posteriormente 200 mg de la segunda composición de fármaco de topiramato se añade a la cavidad del troquel y se pre-comprime, finalmente 222 mg de la composición de empuje se agrega y las capas se prensan bajo un cabezal de presión de aproximadamente % de tonelada métrica en una disposición longitudinal de capa triple con 0.714 cm de diámetro.

Preparación de la solución de subrevestimiento v sistema subrevestido Las disposiciones de capa triple se revisten con un producto laminado de subrevestimiento. La composición formadora de pared comprende hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro para hacer una solución de sólidos al 8%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de capa triple en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 20 mg del producto laminado se aplica a cada tableta.

Preparación de la membrana controladora de velocidad v sistema revestido con membrana Los núcleos subrevestidos de capa triple se revisten con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende acetato de celulosa al 99% con un contenido de acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1% que comprende un peso molecular promedio de viscosidad de 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en un co-solvente de acetona:agua (95:5 p:p) para hacer una solución de sólidos al 5%. La composición formadora de pared se asperja en y alrededor de las disposiciones de capa triple subrevestidas en un recubridor en bandeja hasta que aproximadamente 55 mg de la membrana se aplica a cada tableta.

Perforación del sistema revestido con membrana A continuación, un paso de salida de 4.8 mm se perfora a través de la pared semipermeable para conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. El solvente residual se remueve al secar durante 72 horas a 45°C y una humedad al 45%.

Secado de los sistemas revestidos perforados La forma de dosificación producida por esta fabricación se diseña para suministrar 340 mg de topiramato en un patrón de suministro gradual del núcleo que contiene el fármaco. La primera capa del fármaco contiene topiramato al 80%, óxido de polietileno al 10% que pose un peso molecular de 200,000, 5% de povidona entrelazada con un peso molecular promedio de más de 1,000,000 (PVP XL), y 4% de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La segunda capa de fármaco contiene topiramato al 90%, 5% de povidona entrelazada con peso molecular promedio de más de 1 ,000,000 (PVP XL) y 4% de polivinilpirrolidona (Povidone K29-32), hidroxitolueno butilado al 0.05%, 0.5% de estearato de magnesio y ácido esteárico al 0.5%. La composición de empuje está comprendida de óxido de polietileno a 64.3% que comprende un peso molecular de 7,000,00, cloruro de sodio al 30%, polivinilpirrolidona al 5% que pose un peso molecular promedio de 40,000,0, óxido férrico al 0.4%, hidroxitolueno butilado al 0.05%, y ácido esteárico al 0.25%. El subrevestimiento está comprendido de hidroxipropilcelulosa al 70% identificada como EF, que tiene un peso molecular promedio de 80,000 y 30% de polivinilpirrolidona identificada como K29-32 que tiene un peso molecular promedio de 40,000. La pared semipermeable está comprendida de acetato de celulosa al 99% de contenido acetilo al 39.8% y polietilenglicol al 1%. La forma de dosificación contiene un paso, 3.7 milímetros en el centro del lado del fármaco.

EJEMPLO 6 La velocidad de liberación del fármaco de los dispositivos que contienen las formas de dosificación de la invención se determina en la siguiente prueba estandarizada. El método implica sistemas de liberación en agua acidificada (pH 3). Las alícuotas de las soluciones de velocidad de liberación de la muestra se inyectan en un sistema cromatog ráfico para cuantificar la cantidad de fármaco liberada durante los intervalos de prueba especificados. El fármaco se resuelve en una columna Cis y se detecta mediante absorción de UV. La cuantificación de realiza mediante análisis de regresión lineal de áreas pico a partir de una curva estándar que contiene al menos cinco puntos estándar.

Las muestras se preparan con el uso de un aparato de liberación de intervalos tipo 7 USP. Cada sistema (dispositivo de la invención) a ser analizado se pesa. Posteriormente, cada sistema se pega a una varilla de plástico que tiene un extremo afilado, y cada varilla se fija a un brazo del cucharón de velocidad de liberación. Cada brazo del cucharón de velocidad de liberación se fija a un agitador recíproco ascendente/descendente (USP Type 7 Interval Reléase Apparatus), que opera a una amplitud de alrededor de 3 cm y 2 a 4 segundos por ciclo. Los extremos de varilla con los sistemas fijos se sumergen continuamente en tubos de prueba calibrados de 50 ml que contienen 50 ml de H2O acidificado (acidificado a un pH de 3.00±0.05 con ácido fosfórico), equilibrados en un baño con agua a temperatura constante controlado a 37°C+0.5°C. Al final de cada intervalo de tiempo especificado, típicamente una o dos horas, los sistemas se transfieren a la siguiente hilera de tubos de prueba que contiene el agua acidificada nueva. El procedimiento se repite durante el número deseado de intervalos hasta que se completa la liberación. Posteriormente, los tubos de solución que contienen el fármaco liberado se remueven y se dejan enfriar a temperatura ambiente. Después de enfriar, cada tubo se llena hasta la marca de 50 ml con agua acidificada, cada una de las soluciones se mezcla completamente, y posteriormente se transfieren a frascos de muestra para análisis mediante cromatografía líquida de alta presión ("HPLC"). Las soluciones estándar de fármaco se preparan en incrementos de concentración que abarcan la escala de 5 microgramos a aproximadamente 400 microgramos y se analiza mediante HPLC. Una curva de concentración estándar se construye utilizando el análisis de regresión lineal. Las muestras del fármaco obtenidas mediante la prueba de liberación se analizan mediante HPL y la concentración del fármaco se determina mediante análisis de regresión lineal. Se calcula cantidad de fármaco liberada en cada intervalo de liberación. Los resultados de varias formas de dosificación se ilustran en las figuras 3, 4 y 5A-5D.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende un compuesto, caracterizado porque tiene una alta dosificación, baja solubilidad y velocidad de disolución deficiente o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma, un desintegrante y ningún agente tensioactivo adaptado para liberarse como un sólido erosionable durante un período prolongado a una velocidad de incrementación gradual.

2.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto es topiramato.

3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el período prolongado es seis horas o más.

4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el período prolongado es ocho horas o más.

5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el período prolongado es diez horas o más.

6.- Una composición bioerosionable que comprende un compuesto caracterizado por tener una alta dosificación, baja solubilidad y velocidad de disolución deficiente o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma adaptada para liberar el compuesto durante un período prolongado a una velocidad de incrementación gradual sin agente tensioactivo.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el compuesto es topiramato.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque comprende un óxido de polietileno y polivinilpirrolidona.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el período prolongado es seis horas o más.

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende un portador de polímero hidrófilo.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende un desintegrante.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque un desintegrante.

13.- El uso de un compuesto caracterizado por tener una alta dosificación, baja solubilidad y velocidad de disolución deficiente o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una forma de dosificación oral adaptada para liberar el compuesto a una velocidad de liberación de incremento gradual durante un período prolongado sin agente tensioactivo, para tratar una condición en un sujeto que responde a dicho compuesto.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el compuesto es topiramato.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la forma de dosificación contiene entre 50 y 1200 mg del compuesto.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la forma de dosificación comprende un material osmótico.

17.- Una forma de dosificación que comprende: a) una pared que define un compartimiento, al menos una porción de la pared es semipermeable; b) un orificio de salida formado o que se puede formar en pared; y c) una capa expansible ubicada dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de fluido con la porción semipermeable de la pared; y d) una capa de fármaco ubicada dentro del compartimiento adyacente al orificio de salida, la capa de fármaco comprende un compuesto caracterizado por tener una alta dosificación, baja solubilidad y velocidad de disolución deficiente o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma sin agente tensioactivo.

18.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el compuesto es topiramato.

19.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque además comprende una capa promotora de flujo entre la pared y la capa del fármaco.

20.- El uso de un compuesto caracterizado por tener alta dosificación, baja solubilidad y velocidad de disolución deficiente o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo sin agente tensioactivo para preparar una forma de dosificación para tratar una condición que responde a dicho compuesto en donde dicha forma de dosificación mantiene durante un período prolongado una concentración en estado estable del compuesto en plasma de un sujeto entre 5 ng/ml y 2500 ng/ml, en donde el cociente formado de [Cmáx-Cm¡n)/Cprom es 3 o menor.

21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el compuesto es topiramato.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el cociente es 2 o menos.

23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el cociente es 1 o menos.

24.- Una forma de dosificación oral de liberación controlada de topiramato para administración una vez al día a un sujeto que comprende: a) un núcleo que comprende: i) topiramato; ii) un polímero estructural; iii) un desintegrante; iv) ningún agente tensioactivo; b) una membrana semipermeable que rodea al menos parcialmente el núcleo; y c) un orificio de salida a través de la membrana semipermeable que se comunica con el núcleo para permitir la liberación del topiramato al entorno; en donde la forma de dosificación libera el topiramato durante un período prolongado a una velocidad de liberación de incremento gradual.

25.- La forma de dosificación oral de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además por producir una concentración en plasma sanguíneo sustancialmente ascendente de topiramato en el sujeto después de una dosis individual durante 24 horas.

26.- El uso de topiramato, un desintegrante y un portador de polímero estructural farmacéuticamente aceptable para preparar una forma de dosificación del núcleo de tableta en forma de cápsula para tratar una condición que responde a topiramato en donde dicha forma de dosificación es administrable una vez al día.

27.- Una forma de dosificación de tableta en forma de cápsula que comprende una composición de fármaco que contiene topiramato, un portador de polímero estructural y un desintegrante en donde la forma de dosificación, después de la administración oral a un sujeto, libera el agente activo de la forma de dosificación a una velocidad de liberación sustancialmente ascendente durante un período prolongado.

28.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende: a) un núcleo de tableta en forma de cápsula que contiene una pluralidad de capas en donde la composición del fármaco está contenida en al menos una capa y al menos la otra capa comprende un polímero expansible en fluido adecuado; b) una membrana semipermeable que rodea el núcleo de tableta en forma de cápsula para formar un compartimiento que tiene una gradiente osmótica- para impulsar el fluido desde un entorno de fluido externo que se pone en contacto con la membrana semipermeable en el compartimiento; y c) un orificio formado a través de la membrana semipermeable y en el núcleo de tableta formado en cápsula para permitir que el topiramato se libere desde dentro del compartimiento en el entono de fluido externo.

29.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el núcleo de tableta en forma de cápsula comprende tres capas y una porción de la composición de fármaco de topiramato está contenida dentro de una primera capa y la porción restante de la composición del fármaco de topiramato está contenida dentro de una segunda capa, en donde la porción de topiramato contenida dentro de la primera capa es menor a la porción de topiramato contenida dentro de la segunda capa, y en donde el polímero expansible de fluido está contenido dentro de una tercera capa y se forma el orificio a través de la membrana semipermeable adyacente a la primera capa.

30.- El uso de la forma de dosificación de tableta en forma de cápsula de la reivindicación 29, para preparar un medicamento para tratar una condición que responde al topiramato.