MXPA06000018A - La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina. - Google Patents
La combinacion de un inhibidor de reabsorcion de serotonina y agomelatina.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al uso de una combinacion de agomelatina y un inhibidor de reabsorcion de serotonina (IRS), o cualquier otro compuesto, que provoque una elevacion en el nivel de serotonina extracelular, para el tratamiento de depresion y otros trastornos afectivos.
Description
LA COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE REABSORCIÓN DE SEROTONINA Y AGOMELATINA La presente invención se refiere al uso de una combinación de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina (IRS) , o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para el tratamiento de depresión y otros
trastornos afectivos . Antecedentes Los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (a los que se hará referencia de aquí en más como IRSSs) , se han convertido en agentes terapéuticos de primera elección en el tratamiento de depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido que son efectivos, bien tolerados y tienen- un perfil de seguridad favorable, en comparación con los antidepresivos tricíclicos clásicos . Sin embargo, estudios clínicos sobre depresión y trastornos de ansiedad indican que la no respuesta a los IRSSs es substancias, hasta en un 30 %. Otro factor, si bien negado, en tratamiento antidepresivo es el acatamiento, que tiene un efecto bastante profundo sobre la motivación del paciente para continuar una farmacoterapia . Ante todo, existe un retardo en el efecto terapéutico de los IRSSs . Algunas veces los síntomas empeoran incluso durante las primeras semanas de tratamiento. En segundo lugar, la disfunción sexual es un efecto secundario común a todos los IRSSs . Sin afrontar estos problemas, no es probable que tenga lugar un progreso real en la farraacoterapia de depresión y trastornos de ansiedad. A fin de resolver la no respuesta, los psiquiatras hacen uso a
veces de estrategias de aumentación. La aumentación de terapia antidepresiva puede lograrse a través de la co-administración de estabilizadores del estado de ánimo tales como carbonato de litio o triyodotironina o mediante el uso de electroshock . En 1993, Artigas y otro(s) describieron en Trends Pharmacol .
Sci . , 1993, 14, p g. 262-263 una estrategia de aumentación con pindolol . La idea de Artigas se basaba en experimentos de microdiálisis intracerebral en animales. De hecho, los estudios neuroquimicos posteriores fundamentados en hipótesis de dessensibilización realizados por Blier y colaboradores establecieron que el retardo en el efecto terapéutico de antidepresivos está relacionado con una dessensibilización gradual de autoreceptores de 5-HT (Blier y otro(s), J. Clin. Psycopharmacol . , 1987, 7 suppl . , 6, 24S-35S) . Un punto clave en su hipótesis es que los efectos de los I SSs sobre estos autoreceptores somatodendríticos de control de la liberación (5-HT1A) limitan la liberación de 5-HT en áreas terminales y por consiguiente el efecto de la inhibición de la absorción de 5-HT en aquellas regiones. Esto es respaldado por experimentos de microdiálisis en ratas, mostrando que el aumento en el 5-HT extracelular provocado por una dosis única de un "iRSS es incrementado por la co-administracion de un antagonista de autoreceptor de 5-HT1A (Invernizzi y otro(s), Brain Res., 1992, 584, pág. 322-324 y Hjorth, S., J. Neurochem. , 1993, 60, pág. 776-779).
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista de receptor de 5-HT1A ha sido evaluado en diversos estudios (Innis, R. B. y otro(s), Eur. J. Pharmacol . , 1987, 143, págs . 1095-204 y Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115. pág. 1064-1070; Blier P. y otro(s), Trends in Pharmacol. Science, 1994, 15, 220) . En estos estudios se encontró que los antagonistas de receptor de 5-HT1A podrían abolir el frenado inicial sobre la neurotransmisión de 5-HT induci'da por los inhibidores de reabsorción de serotonina, produciendo en consecuencia un aumento inmediato de la transmisión de 5-HT y un rápido comienzo de la acción terapéutica. Se han presentado varias solicitudes de patente que cubren el uso de una combinación de un antagonista de 5-HT1A y un inhibidor de reabsorción de serotonina para el tratamiento de depresión (ver, por ejemplo, las EP-A2-687 472 y EP-A2-714 663) . Otro enfoque para incrementar el 5-HT terminal sería a través del bloqueo del autoreceptor de 5-HT1B. Los experimentos de microdiálisis en ratas han mostrado ciertamente que el incremento de 5-HT hipocampal producido por el citalopram es potenciado por GMC 2-29, un antagonista de receptor de 5-HT1B experimental. Se han presentado también diversas solicitudes de patente que cubren la combinación de un IRSS y un antagonista o agonista parcial de 5-HT1B ( O 97/28141, WO 96/03400, EP-A-701819 y WO 99/13877) . Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la agomelatina que tiene la fórmula
puede ser utilizada para aumentar y proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de inhibidores de reabsorción de serotonina . La invención La presente invención proporciona por lo tanto: La presente invención se refiere al empleo de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica a ser utilizada en combinación con un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular . En particular, la presente invención se refiere al empleo de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y / o proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular. Además, la presente invención se refiere al empleo de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica a ser utilizada en combinación con un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas. Más en particular, la presente invención se refiere al uso según se ha descripto precedentemente, de agomelatina para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas, en particular depresión, con un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular. Los trastornos de ansiedad mencionados anteriormente incluyen trastorno de ansiedad general, ansiedad de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social. Tal como se lo emplea en la presente, el término aumentar abarca mejoramiento del efecto terapéutico y / o potenciamiento del efecto terapéutico de un IRS o un compuesto, que provoque una elevación en el nivel de 5-HT extracelular. En otra realización, la invención se refiere al uso de agomelatina y un compuesto, que es un inhibidor de reabsorción de serotonina, o un compuesto, que provoca una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para la preparación de una composición farmacéutica o kit para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular. Las enfermedades sensibles a un inhibidor de reabsorción de serotonina incluyen depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas, en particular, depresión. El término trastornos de ansiedad es como se ha definido anteriormente . En una realización, la presente invención se refiere al uso de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica como la descripta anteriormente, que está adaptada para la administración simultánea de los ingredientes activos . En particular, tales composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos dentro de la misma forma unitaria de dosificación, por ejemplo, en la misma tableta o cápsula. Tales formas unitarias de dosificación pueden contener los ingredientes activos como una mezcla homogénea o en compartimentos separados de la forma unitaria de dosificación. En otra realización, la presente invención se refiere al uso de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica o kit como se ha descripto precedentemente, que están adaptados para la administración secuencial de los ingredientes activos. En particular, tales composiciones farmacéuticas pueden contener los ingredientes activos en formas unitarias de dosificación separadas, por ejemplo, tabletas o cápsulas separadas que contengan a cualquiera de los ingredientes activos. Estas formas unitarias de dosificación separadas pueden estar contenidas en el mismo recipiente o envase, por ejemplo, un envase de tipo blíster. Tal como se lo emplea en la presente el término kit significa una composición f rmacéutica que contiene cada uno de los ingredientes activos, pero en formas unitarias de dosificación separadas . La invención también se refiere a una composición farmacéutica o kit que comprende agomelatina y un compuesto, que es un inhibidor de reabsorción de serctonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de 5-HT extracelular, y opcionalmente vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica o kit de la invención pueden estar adaptados para la administración simultánea de los ingredientes activos o para la administración secuencial de los ingredientes activos, como se ha descripto anteriormente. Finalmente, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles a un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende la administración de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina, o un compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, a un individuo en necesidad del mismo. En particular, la presente invención se refiere a un método para aumentar y / o proporcionar un comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende administrar agomelatina a un individuo a ser tratado con o que está sometido a un tratamiento con el inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular . Los individuos, que pueden beneficiarse con el tratamiento con una combinación como la descripta precedentemente, pueden sufrir de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, síndrome premenstrual, distimia, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas, en particular, depresión. Como se ha mencionado anteriormente, el trastorno de ansiedad incluye trastorno de ansiedad general, ansiedad de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social. La agomelatina y el inhibidor de reabsorción de serotonina pueden ser administrados simultáneamente, como se ha descripto anteriormente . Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser administrados secuencialmente , por ejemplo, en dos formas unitarias de dosificación separadas, como se ha descripto anteriormente. La agomelatina que tiene la fórmula
está protegida por la EP-B1-447285. Se pretende que agomelatina abarque tanto las formas de anhidrato como la hidratada y los solvatos . De acuerdo con la descripción de los compuestos reivindicados en la misma éstos tienen afinidad por el receptor de melatonina . Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la coadministración de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina produce un incremento significativo en el nivel de serotonina en áreas terminales, según se puede medir en experimentos de microdiálisis , en comparación con la administración del inhibidor de reabsorción de serotonina solo. La administración de agomelatina sola no provoca el incremento en niveles de serotonina según se puede medir en experimentos de microdiálisis .
Como se ha mencionado anteriormente, los inhibidores de reabsorción de serotonina muestran retardo en el comienzo de la acción. Aún en sujetos sensibles a los I SSs, son necesarias varias semanas de tratamiento para lograr un alivio en los síntomas. La agomelatina puede proporcionar un rápido comienzo del efecto terapéutico de los inhibidores de reabsorción de serotonina. El uso de una combinación de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina puede reducir en gran medida la cantidad de inhibidor de reabsorción de serotonina necesaria para tratar la depresión y otros trastornos afectivos y puede de tal manera reducir los efectos secundarios causados por el inhibidor de reabsorción de serotonina. En particular, la combinación de una cantidad reducida de IRS y agomelatina puede reducir el riesgo de disfunción sexual y disturbios de sueño inducidos por IRSSs. La co-administración .de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina puede ser también útil para el tratamiento de depresión refractaria, es decir, depresión, que no puede ser tratada apropiadamente mediante administración de un inhibidor de reabsorción de serotonina solo. Típicamente, la agomelatina puede ser utilizada como terapia de adición para la aumentación de la respuesta a los IRSs en pacientes en el caso de los cuales no se había logrado por lo menos 40-60 % de reducción en síntomas durante las primeras 6 semanas de tratamiento con un IRS . Han sido descritos muchos antidepresivos con efecto de inhibición de reabsorción de serotonxna en la literatura. Cualquier compuesto farmacológicamente activo que ejerza primordialmente o en parte su efecto terapéutico a través de la inhibición de la reabsorción de serotonxna en el SNC, puede beneficiarse de la aumentación con agomelatina. La siguiente lista contiene una cantidad de inhibidores de reabsorción de serotonina, que pueden beneficiarse de la aumentación con agomelatina: citalopram, escitalopram, fluoxetina, R-fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, N-óxido de imipramina, desipramina, pirandamina, dazepinil, nefopam, befuralina, fezolamina, femoxetina, clomipramina, cianoimipramina, litoxetina, cericlamina, seproxetina, WY 27587, Y 27866, imeldina, ifoxetina, tiflucarbina, vicualina, milnacipran, bazinaprina, YM 922, S 33005, F 98214-TA, OPC 14523, alaproclato, cianodotepina, trimipramina, quinupramina, dotiepina, amoxapina, nitroxazepina, McN 5652, McN
5707, 01 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, amitriptilina, N-óxido de amitriptilina, nortriptilina, CL 255.663, pirlindol, indatralina, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591,. napamezol, diclofensina, trazodona, EMD 68.843, BMY 42.569, MS 2389, sercloremina, nitroquipazina, ademetionina, sibutramina y clovoxamina . Los compuestos mencionados anteriormente puede se utilizados en la forma de la base o de un sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma. Otros compuestos terapéuticos que puede beneficiarse de la aumentación con agomelatina incluyen compuestos que producen una elevación en el nivel de 5-HT extracelular en la hendidura sináptica, si bien no son inhibidores de reabsorción de serotonina. Uno de tales compuestos es tianeptina. El listado anterior de inhibidores de reabsorción de serotonina y otros compuestos, que producen una elevación en el nivel de serotonina extracelular, no debe ser interpretado como limitativo.
Los IRSs que son particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina . El término inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (IRSS) significa un inhibidor de los transportadores de monoamina que tiene un efecto inhibitorio más fuerte a nivel del transportador de serotonina que al de los transportadores de dopamina y de noradrenalina . Los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (IRSSs) se cuentan entre los inhibidores de reabsorción de serotonina más preferidos utilizados de acuerdo con la presente invención. IRSSs particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina o paroxetina . Los ingredientes activos de acuerdo con la invención, es decir, agomelatina y el IRS o un compuesto que produzca un incremento en los niveles de serotonina extracelulares, pueden ser empleados en la forma de base libre o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, siendo la última obtenible mediante reacción de la forma básica con un ácido apropiado. El citalopram es utilizado preferentemente en la forma del bromhidrato o como la base, el escitalopram en la forma del oxalato, la fluoxetina, la sertralina y la paroxetina en la forma del clorhidrato y la fluvoxamina en la forma del maleato . Como se ha mencionado anteriormente, la combinación de agomelatina con un inhibidor de reabsorción de serotonina muestra inesperadamente un efecto sinérgico sobre el sistema nervioso central (SNC) . Como una consecuencia, la terapia de combinación usando agomelatina y dosis menores del inhibidor de reabsorción de serotonina que las normalmente empleadas en monoterapxa, puede ser efectiva, pudiendo reducirse o evitarse completamente los efectos secundarios asociados con cantidades mayores de inhibidor de reabsorción de serotonina utilizadas en monoterapxa. Adicionalmente, la terapia de combinación con agomelatina utilizando una dosis normal de inhibidor de reabsorción de serotonina tiene la ventaja de que puede obtenerse un efecto eficaz sobre el SNC en el frecuente gran número de pacientes que no responden a monoterapxa convencional con IRSSs.
La cantidad de agomelatina utilizada en la terapia de combinación puede variar de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/día, particularmente de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/día, tal como de desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/día, o de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 75 mg/día, por ejemplo, de alrededor de 25 mg/día. Los inhibidores de reabsorción de serotonina, incluyendo los IRSSs específicamente mencionados precedentemente aquí, difieren tanto en peso molecular como en actividad. En consecuencia, la cantidad de inhibidor de reabsorción de serotonina utilizada en terapia de combinación depende de la naturaleza de dicho inhibidor de reabsorción de serotonina. En una realización de la invención, el inhibidor de reabsorción de serotonina o el compuesto que causa aun incremento en el nivel de 5-HT extracelular, es administrado en dosis más bajas que las requeridas cuando los compuestos son empleados solos. En otra realización, el inhibidor de reabsorción de serotonina o el compuesto que causa un incremento en el nivel de 5-HT extracelular, es administrado en dosis normales. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad apropiada de(l) (los) ingrediente (s) activo (s), en forma de. sal o en forma de base, en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia variedad de aspectos en función de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan de manera deseable en forma unitaria de dosificación adecuada para la administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral . Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden ser empleados cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, representan las tabletas y cápsulas la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de dosificación a los fines de una administración más fácil y mayor uniformidad de dosificación. Como es empleado en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, forma unitaria de dosificación hace referencia a unidades físicamente separadas adecuadas para dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente (s) activo (s) calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéuticamente requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas con muescas o recubiertas) , cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, sellos de oblea, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de te, cucharadas soperas, y similares, y múltiplos separados de los mismos . La agomelatina puede ser administrada antes, durante o después de la administración del inhibidor de reabsorción de serotonina con la condición de que el tiempo entre la administración de agomelatina y la administración del inhibidor de reabsorción de serotonina es tal que los ingredientes puedan actuar sinérgicamente sobre el SNC . Cuando se prevé la administración simultánea de agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina, puede ser particularmente conveniente una composición que contenga tanto al inhibidor de reabsorción de serotonina como a la agomelatina. O, la agomelatina y el inhibidor de reabsorción de serotonina pueden ser administrados separadamente en la forma de composiciones adecuadas.
Las composiciones pueden ser preparadas como se ha descripto aquí anteriormente . La presente invención comprende también productos que contienen agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina como una preparación de combinación para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia de drogas psiquiátrica. Tales productos pueden comprender, por ejemplo, un kit que comprende formas unitarias de dosificación separadas que contienen agomelatina y formas unitarias de dosificación separadas que contienen un inhibidor de reabsorción de serotonina, todo contenido en el mismo recipiente o envase, por ejemplo, un envase de tipo blíster. Las preparaciones anteriormente mencionadas para administración simultánea o secuencial puede contener en lugar de un inhibidor de reabsorción de serotonina otro compuesto que produzca una elevación en el nivel de 5-HT extracelular . Parte experimental Estudios de microdiálisis Tratamiento y drogas Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley, que pesaban inicialmente 275-300 g. Los animales se alojaron bajo un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas bajo condiciones controladas en lo que respecta a temperatura (21+2° C) y humedad (55±5 %) interiores regulares con comida y agua potable disponible a voluntad. El citalopram y la agomelatina se disolvieron en solución de cloruro de sodio y 10 % de Tween 80, respectivamente. El citalopram y la agomelatina fueron dosificados por vía subcutánea e intraperitoneal , respectivamente, siendo ambos administrados al mismo tiempo. Cirugía y experimentos de microdiálisis Los animales fueron anestesiados con hyponorm/dormicum (2 ml/kg) y se implantaron estéreotáxicamente cánulas de guía intracerebrales (CMA/12) dentro del -hipocampo, posicionando la punta de la sonda de diálisis en el hipocampo ventral (coordenadas: 5.6 mm anterior al bregma, lateral -5.0 mm, 8.0 ram ventral respecto del dura (Paxinos & Watson, 1986) . Se utilizaron tornillos de ancla e y cemento acrílico para la fijación de las cánulas de guía. Se monitoreó la temperatura del cuerpo de los animales mediante sonda rectal y se mantuvo a 37° C. Se dejó que las ratas se recuperaran de la cirugía durante 2 días, siendo alojadas individualmente en jaulas. En el día del experimento se insertó una sonda de mimicrodíálisis (CMA/12, 0.5 mm de diámetro, 3 mm de longitud) a través de la cánula de guía. Las sondas se conectaron a través de una placa giratoria de canal dual a una bomba de microinyección. Se comenzó la perfusión de las sondas de microdiálisis con solución de Ringer filtrada (145 mM de NaCl, 3 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, 1,2 mM de CaCl2) poco tiempo antes de la inserción de la sonda en el cerebro y se continuó a lo largo de la duración del experimento a caudal constante de 1 µ?/min. Después de 105 minutos de estabilización se iniciaron los experimentos. Los productos dializados se recogieron cada 20 minutos. Veinticuatro horas después de los experimentos las ratas fueron sacrificadas por decapitación, siendo sus cerebros extraídos, congelados y cortados en rebanadas (20 µ??) , verificándose la posición de las sondas. Análisis de 5-HT en los productos dializados Se analizó la concentración de 5-HT en los productos dializados por medio de HPLC con detección electroquímica. Se separaron los índoles mediante cromatografía de fase inversa (ODS 150 x 3 mm, 3 µp?) utilizando una fase móvil que consistía en 75 mM de NaH2P04, 150 mg/1 de ácido octanosulfónico sódico, 100 µ?/? de trietilamina y 10% de acetonitrilo (pH 3.0) con un régimen de caudal de 0.4 ml/minuto. La detección electroquímica se logró utilizando un detector colorimétrico ; ajuste de potencial a 220 mV (celda de protección a 350 mV) (Coulochem II, ESA) . El límite de detección para 5-HT fue de aproximadamente 1-2 fmol/muestra en base a una relación de señal respecto de ruido de 2 : 1. Expresión de resultados Los niveles de línea de base de 5-HT fueron calculados como la media de 3 muestras consecutivas inmediatamente antes de la inyección de citalopram, agomelatina o la combinación de ambos, y los datos se diagramaron como % de incremento por encima de la línea de base, normalizando los niveles de línea de base a 100%.
Efecto de tratamiento agudo con citalopram y agomelatina sobre niveles extracelulares de 5-HT en el hipocampo ventral Una sola inyección de citalopram (4 mg/kg por vía subcutánea) incrementó el nivel de 5-HT extracelular a aproximadamente 300% de la línea de base. La combinación de citalopram (4 mg/kg) y agomelatina (10 y 30 mg/kg por vía subcutánea) produjo un incremento pronunciado en los niveles de 5-HT en comparación con el efecto del citalopram solo. La agomelatina sola (30 mg/kg) no tuvo ningún efecto sobre los niveles de 5-HT. Conclusión La agomelatina, a dosis que demostraron ser activas en el antagonismo de receptores de 5-HT2C (Millan y otro(s), JPET 306 : 954-964, 2003) , ha probado que refuerza el efecto del citalopram sobre los niveles de 5-HT extracelular. Dada la hipótesis de que la velocidad de comienzo de la acción y la eficacia de un IRS o un compuesto que causa una elevación en el nivel de 5-HT extracelular, en particular antidepresivos de IRSSs, está directamente relacionada con el incremento inducido por la droga en el 5-HT extracelular, se afirma que la agomelatina, cuando es administrada en combinación con un IRS o un compuesto que causa una elevación en el nivel de 5-HT extracelular, tal como un IRSS, acelerará el comienzo de la acción y aumentará la eficacia de ese IRS o compuesto que causa una elevación en el nivel de 5-HT extracelular, por ejemplo, IRSS.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES 1. El uso de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica a ser utilizada en combinación con un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular.
- 2. Uso de agomelatina para la preparación de una composición farmacéutica útil para aumentar y / o proporcionar comienzo más rápido del efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular
- 3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina o el compuesto, que provoca una elevación en el nivel de serotonina extracelular, se emplean en el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas .
- 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 , en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina o el compuesto, que provoca una elevación en el nivel de serotonina extracelular, se emplean en el tratamiento de trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general, ansiedad de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social .
- 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 , en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina o el compuesto, que provoca una elevación en el nivel de serotonina extracelular, se emplean en el tratamiento de depresión.
- 6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el cual se utiliza el anhidrato de agomelatina.
- 7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitaloprara, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
- 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 , en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo.
- 9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos .
- 10. Uso de agomelatina y un compuesto, que es un inhibidor de reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, para la preparación de una composición farmacéutica o un kit para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular
- 11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 para la preparación de una composición farmacéutica o un kit útil para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas .
- 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de una composición farmacéutica o un kit útil para el tratamiento de trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general, ansiedad de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social.
- 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión.
- 14. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 13 en el cual la agomelatina se utiliza en la forma de un hidrato.
- 15. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 14, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos .
- 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina utilizado es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo.
- 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos .
- 18. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 10 -17, en el cual la composición farmacéutica preparada está adaptada para administración simultánea de los ingredientes activos.
- 19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el cual los ingredientes activos están contenidos en la misma forma unitaria de dosificación .
- 20. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 10 -17, en el cual la composición farmacéutica preparada está adaptada para administración secuencial de los ingredientes activos.
- 21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el cual los ingredientes activos están contenidos en formas unitarias de dosificación separadas.
- 22. Una composición farmacéutica o kit que comprende agomelatina y un compuesto que es un inhibidor de reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, y opcionalmente vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
- 23. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con la reivindicación 22 que contiene agomelatina en la forma del anhidrato de la misma.
- 24. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 23 caracterizada porque el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
- 25. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con la reivindicación 24 en la cual el inhibidor de reabsorción de serotonina es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo.
- 26. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con la reivindicación 25 en la cual el inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos . ,
- 27. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 26 que está adaptada para administración simultánea de los ingredientes activos.
- 28. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con la reivindicación 27 en la cual los ingredientes activos están contenidos en la misma forma unitaria de dosificación.
- 29. Composición farmacéutica o kit de acuerdo con las reivindicaciones 22 a 26 que está adaptada para administración secuencial de los ingredientes activos.
- 30. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 en la cual los ingredientes activos están contenidos en formas de dosificación separadas.
- 31. Un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles al efecto terapéutico de un inhibidor de reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende administrar agomelatina y un inhibidor de reabsorción de serotonina o un compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, a un individuo en necesidad del mismo.
- 32. Método para aumentar y / o proporcionar un comienzo de efecto terapéutico más rápido de un inhibidor de reabsorción de serotonina o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular, que comprende administrar agomelatina a un individuo a ser tratado o que es sometido a tratamiento con el inhibidor dé reabsorción de serotonina, o cualquier otro compuesto, que provoque una elevación en el nivel de serotonina extracelular.
- 33. Método de acuerdo con las reivindicaciones 31 a 32, en el cual el individuo sufre de depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos, trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia y obesidad, fobias, distimia, síndrome premenstrual, trastornos cognitivos, trastornos de control de impulso, trastornos de hiperactividad de déficit de atención y abuso de drogas . 3 . Método de acuerdo con la reivindicación 33 en el cual el individuo sufre de trastornos de ansiedad que incluyen trastorno de ansiedad general, ansiedad de pánico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático o trastorno de ansiedad social. 35. Método de acuerdo con la reivindicación 33 en el cual el individuo sufre de depresión. 36. Método de acuerdo con las reivindicaciones 31 a 32, en el cual la agomelatina es utilizada en la forma del anhidrato.- 37. Método de acuerdo con las reivindicaciones 31 a 32, en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina se selecciona de citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, venlafaxina, duloxetina, dapoxetina, nefazodona, imipramina, femoxetina y clomipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos . 38. Método de acuerdo con la reivindicación 37 en el cual el inhibidor de reabsorción de serotonina es un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo . 39. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38 en la cual el inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo es citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina y paroxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. 40. Método de acuerdo con las reivindicaciones 31 - 39, en el cual los ingredientes activos son administrados simultáneamente. 41. Método de acuerdo con la reivindicación 40 en el cual los ingredientes activos son administrados en la misma forma unitaria de dosificación. 42. Método de acuerdo con las reivindicaciones 31 - 39, en el cual los ingredientes activos son administrados secuencialmente . 43. Método de acuerdo con la reivindicación 42 en el cual los ingredientes activos están contenidos en dos formas unitarias de dosificación separadas.
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