MXPA05009757A - Conjugados de oxicodona con menor potencial de abuso y duracion de accion extendida. - Google Patents

Abstract

Se reduce el potencial de abuso de una droga bioadecuada tal como un agente analgesico opiado y se extiende su duracion de accion convirtiendolo en una prodroga ester pobremente absorbida u otra prodroga derivada antes de formulacion. A diferencia de muchas formulaciones de liberacion sostenida de agentes farmaceuticos activos en donde un agente farmaceutico activo puede ser liberado por mascado, molido u otras tabletas trozadas o capsulas granuladas que contienen el agente farmaceutico activo, tal procesamiento mecanico de tabletas o capsulas granuladas conteniendo una prodroga de la presente invencion ni libera la droga activa ni compromete la conversion controlada de la prodroga en droga. Ademas, las tabletas y capsulas granuladas conteniendo las prodrogas de esta invencion u otras drogas pueden ser formuladas con una cantidad suficiente de un gente de espesamiento como una hidroxipropilmetilcelulosao carboximetilcelulosa para impedir la administracion nasal e intravenosa inapropiada de formulaciones que no estan indicadas para estos modos de administracion.

Description

CONJUGADOS DE OXICODONA CON MENOR POTENCIAL DE ABUSO Y DURACIÓN DE ACCIÓN EXTENDIDA La duración de acción de las drogas administradas oralmente en tabletas o cápsulas es a menudo prolongada mediante la utilización de un método de entrega de liberación controlada en donde un agente farmacéuticamente activo es recubierto y/o encapsulado y/o encerrado de otra manera por un material que retarda la disolución del agente activo. Este método de entrega requiere una cantidad más grande de agente activo que formulaciones de entrega inmediata para permitir una duración de acción prolongada. El proceso mecánico de tales tabletas o granos de las cápsulas de liberación controlada, intencionalmente o no intencionalmente, podría comprometer la acción de liberación controlada de tales formulaciones , y de tal modo puede producir, niveles tóxicos de la droga activa.. Así, por ejemplo, la morfina de liberación controlada comercializada bajo el nombre de Avinza® y la oxicodona comercializada bajo el nombre de OxyContin® contienen suficiente opioide para producir una enérgica euforia tan bien como una depresión respiratoria potencialmente fatal cuando la liberación controlada es de tabletas o granos de cápsulas que son masticados, machacados, molidos o rotos de otra manera tal que comprometen la acción de liberación controlada de la formulación como se indica según la advertencia en un recuadro negro que se encuentra inserto en el paquete de la OxyContin® and Avinza®.

Porque uno puede alcanzar un poderoso efecto similar al de la morfina después de la administración oral, intravenosa o nasal de tabletas trituradas o polvos de las cápsulas, el potencial de abuso de estas formulaciones es grande. Por lo tanto, el abuso de OxyContin® ha llegado a ser un serio problema como se evidencia en informes de examinadores médicos que atribuyen varios cientos de muertes por año debido al abuso de oxicodona de liberación continua, y es evidenciado por una fracción considerable de nuevos pacientes que se han integrado a centros de tratamiento con metadona quienes indican a la oxicodona de liberación continua como su droga de abuso primaria.

Numerosas publicaciones U.S. (e.g. 6,475,494; 6,451,806; 6,375,957; 6,277,384; 6,228,863; 4,785,000; 4,769,372; 4,661,492; 4,457,933; y 3,966,940) describen la adición de un antagonista opioide tales como naloxona o naltrexona a formulaciones de agonistas opioides con el propósito de disminuir su potencial de abuso. Típicamente esta aproximación se basa en el uso de una forma y/o cantidad de antagonista que es capaz de neutralizar al agonista opioide cuando el contenido de tabletas trituradas es administrado parenterahnente, pero no cuando tabletas intactas son administradas oralmente como médicamente es indicado. Una formulación oral del opioide pentazocina comercializada bajo el nombre de TALWIN®Nx contiene naloxona para impedir la administración intravenosa abusiva. La administración intravenosa abusiva de TALWIN Nx, sin embargo, puede provocar síndromes dañinos de abstinencia en individuos narcótico dependientes. Aunque Tal in Nx tiene un un potencial más bajo para la administración parenteral abusiva que las formulaciones orales previamente comercializadas de pentazocina que no contienen agonistas, aún así es usado para adrnistración oral de abuso. Los documentos U.S. 5,149,538 y U.S.5,236,714 discuten el uso de antagonistas para impedir el abuso de formulaciones opioides que son médicamente indicadas para administración transdermal. Los documentos US 4,457,933 y US 6,475,494 divulgan que la presencia de una cantidad apropiada de un opioide antagonista en una formulación agonista médicamente indicada para administración oral puede también reducir la administración oral abusiva de esa formulación. Esta reducción ha sido atribuida (U.S. document 6,475,494) a un efecto aversivo del antagonista en individuos físicamente dependientes. WO 02094254 describe la adición de una cantidad apropiada de capsaicina a una formulación oral para disuadir a los abusadores de triturar las tabletas farmacéuticas de la prescripción para aspiración, inyección o ingestión abusivas.

Otros efectos laterales de analgésicos opioides incluye la disfunción gastrointestinal provocada por los opioides que se unen a los receptores µ presentes en el tracto gastrointestinal. Los efectos laterales en el estómago incluyen una reducción en la secreción de ácido clorhídrico, disminución de la motilidad gástrica, prolongando así el tiempo de vaciamiento gástrico, el cual puede resultar en reflujo esofágico. El paso del contenido gástrico a través del duodeno se puede retrasar tanto como 12 horas, y la absorción de drogas administradas oralmente se retarda. En el intestino delgado , los analgésicos opioides disminuyen las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales y retrasan la digestión del alimento en el intestino delgado. El tono de reposo es aumentado y se observan espasmos periódicos. La amplitud de las contracciones segméntales rítmicas del tipo no propulsivo es aumentada, pero las contracciones propulsivas disminuyen marcadamente. El agua se absorbe completamente debido al paso retardado del contenido del intestino y las secreciones intestinales disminuyen aumentando la viscosidad del contenido del intestino. Las ondas peristálticas propulsivas en el colon disminuyen o se suprimen después de la administración de opioides, y el tono se aumenta al punto del espasmo. El retraso resultante en el paso del contenido intestinal provoca una considerable desecación de las heces lo cual lleva a un retardo en su avance a través del colon. La amplitud de las contracciones rítmicas del tipo no propulsivo en el colon generalmente aumentan. El tono del esfínter anal está muy aumentado y el reflejo de relajación en respuesta a la distensión rectal está reducido. Estas acciones combinadas con la falta de respuesta a los estímulos sensoriales normales para el reflejo de la defecación debido a las acciones centrales de la droga, contribuyen a la constipación inducida por los opioides.

Aunque la adición de antagonistas opioides y otros agentes aversivos a tabletas o cápsulas farmacéuticas puede muy bien prevenir el abuso, puede también ser peligroso. Así, hay una necesidad para el desarrollo de una nueva clase de analgésicos opioides que sean resistentes al abuso y tengan una propensión más baja para agonisar los receptores µ en el aparato gastrointestinal que los analgésicos opioides presentes en el arte previo.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención llena esta necesidad proporcionando un método para producir prodrogas que no se producen naturalmente de drogas analgésicas que se unen a receptores opioides µ que tienen un bajo potencial de abuso, una duración prolongada de acción y efectos laterales gastrointestinales reducidos. También se protegen las prodrogas de drogas analgésicas que tienen más baja afinidad de unión a los receptores opioides µ que la droga analgésica. El método de esta invención implica convertir, antes de la formulación, una droga analgésica biodisponible que se une al receptor opioide µ en una prodroga que limita la accesibilidad de la droga a su tejido objeto. A diferencia de muchas formulaciones existentes en cápsula o tabletas de liberación continua de agentes farmacéuticos activos en donde el agente farmacéutico activo puede ser liberado al masticar, triturar o romper de otras formas las tabletas o los granos de las cápsulas que contienen el agente farmacéutico activo, las formulaciones de tabletas o cápsulas de prodrogas de esta invención no liberan el agente ni comprometen la conversión de la prodroga inactiva a la droga activa mediante dichos procesos mecánicos. Las composiciones de prodrogas de esta invención limita la biodisponibilidad de la droga, porque la prodroga es pobremente absorbida por la sangre después de la administración mediante la ruta de administración indicada médicamente o en casos en donde la prodroga es inyectada directamente a la corriente sanguínea la prodroga es más pobremente absorbida o tiene un efecto terapéutico más pequeño sobre el tejido objeto que la droga.

Esta invención incluye pero no está limitada a composiciones ésteres prodrogas de agentes analgésicos opioides biodisponibles en donde el grupo hidroxilo enólico o fenólico o cicloalquilo o alquilo de la droga está covalentemente unido a un grupo acilo, y en donde el grupo acilo es elegido para limitar la biodisponibilidad y velocidad de conversión de la prodroga a la droga para obtener la duración deseada de la acción de la droga. También está incluido en esta invención un método que involucra el uso de un agente espesante tales como hidroxipropilmetil celulosa o carboxi metilcelulosa para impedir la admimstración intranasal o intravenosa de formulaciones de prodrogas de esta invención u otras formulaciones de medicamentos que no son médicamente indicados para administración intranasal o intravenosa.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones: Afinidad de unión al receptor es la fuerza de unión que una molécula tiene por un receptor. La afinidad es medida mediante la contante de equilibrio de disociación de un complejo droga-receptor (denominada Ki); la fracción de receptores ocupada por la droga es determinada mediante la concentración de la droga y Ki. Ver Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" lOed. (2001) páginas 39-40 (McGraw-Hill, New York, New York). µ Receptor opioide es el receptor primario al cual las drogas analgésicas opioides se unen para producir su efecto analgésico. Las drogas analgésicas opioides son drogas relacionadas a la morfina. Ejemplos de drogas analgésicas opioides incluyen morfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan codeína, hidrocodona y oxicodona. Otra clase de droga analgésica que se une al receptor opioide µ es la clase de analgésico de piperidina y fenilpiperidina tales como meperidina, difenoxilato, loperamida, fentanil,sufentanü, alfentanil y remifentanil.

En esta invención está incluido un método para producir agentes farmacéuticos con un bajo potencial de abuso y una duración prolongada de acción. . El método implica convertir, antes de la formulación, una droga analgésica biodisponible en una prodroga que es más pobremente absorbida por y/o más pobremente activa el tejido objeto. Esta invención incluye pero no está limitada a composiciones ésteres prodrogas de agentes analgésicos opiodes biodisponibles en donde un grupo hidroxilo enólico o fenólico o de un cicloalquilo o de un alquilo de la droga está unido covalentemente a un grupo acilo que tiene la siguiente estructura I.

En donde los valores de m y n son independientemente seleccionados desde los valores 0, 1, 2 o 3 Z y X son independientemente seleccionados de: y W es seleccionado de ¾. en donde, Rls R2, y R3 son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con C¾ o C3-7 cicloalquilo, o amino o guanidino o amidino o carboxy o acetamido o carbamil o sulfonato, fosfato o fosfonato Cu alcoxi. metilendioxi. hidroxi. carboxi. sulfonato. C3-7 cicloalquilo. arilo nosustituido o sustituido con guamdino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. bencilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. ¾ y R2 junto con el carbono o átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo C3-7 cicloalquilo en donde Ra y ¾> son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con CH3 o C3-7 cicloalquilo. C3- cicloalquilo. arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino , fosfato o fosfonato. en donde Re es seleccionado desde hidrógeno.

C1-4 alquilo no sustituido o sustituido con CH3 or C3-7 cicloalquilo, o amino o guanidino o amidino o carboxy o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzüo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato celulosa o derivado de la celulosa como metil celulosa . hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa tal que uno o más grupos hidroxilo en la celulosa o derivado de la celulosa forme un enlace éster o uretano en la prodroga. poli(etilenglicol) o un derivado de poli(etilenglicol ) tal como éter metílico de poli(etilenglicol) , éter etílico de poli(etilenglicol) , éter carboximetil de poli(etilenglicol) , monolaureato de poli(etilenglicol) tal que uno o más de los grupos hidroxilo del poli(etilenglicol) o el derivado del poli(etilenglicol) forme un enlace éster o uretano en la prodroga. En donde R¿ es seleccionado desde un ácido policarboxílico tal como carboximetilcelulosa o un derivado del mismo, ácido poliacrílico o un derivado del mismo, ácido polimetacrílico o un derivado del mismo tal que uno o más de los grupos carboxilo de la macromolécula forme un enlace amida en la prodroga. éter poli(etüenglicol) bis(carboximetil) , o éter metílico de poli(etilenglicol) carboximetil, o ácido carboxílico similar conteniendo un derivado poli(etilenglicol) tal que uno o más grupos carboxilo de dicho derivado forme un enlace amida en la prodroga.

En donde Re, Rf y Rg son independientemente seleccionados desde hidrógeno. en donde los valores de p y q son independientemente seleccionados desde los valores 0, 1, 2, o 3 en donde ¾, R¡, Rk y Ri son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci_4 alquilo no sustituido o sustituido con C¾ or C3-7 cicloalquilo, o amino o guanidino o amidino o carboxy o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. Arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato Rh y Rj junto con el carbono al cual ellos están unidos forman un anillo de alquilo C3-7. Rk y ] junto con el carbono al cual ellos están unidos forman un anillo de alquilo C3-7. En donde Rj es seleccionado desde hidrógeno. Ci- alquilo no sustituido o sustituido con C¾ o C3-7 cicloalquilo. C3..7 cicloalquilo. Arilo no sustituido o sustituido con un carboxilo o guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato n un ácido policarboxílico tal como carboximetilcelulosa o un derivado del mismo, ácido poliacrílico o un derivado del mismo, ácido polimetacrílico o un derivado del mismo tal que uno o más grupos carboxilo en la macromolécula forme un enlace amida en la prodroga éter poli(etilenglicol) bis(carboximetil) , o éter metílico de poli(etilenglicol) carboximetil, o ácido carboxílico similar conteniendo un derivado poli(etilenglicol) tal que uno o más grupos carboxilo de dicho derivado poli (etilenglicol) forme un enlace amida en la prodroga.

Y es independientemente seleccionado desde los siguientes grupos en donde los valores de u y v son independientemente seleccionados desde los valores O, l, 2 o 3, y el valor de r es un valor entre 10 and 1.000.

En donde R4 es independientemente seleccionado desde ¾.

Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales y pueden presentarse como mezclas epiméricas, diasterómeros y enantiómcros. Todos tales cstereoisómeros están incluidos en esta invención. Cuando cualquier variable se presenta repetidamente en la fórmula I, la definición de esa variable es independiente de su definición en cada otra presentación de esa variable. Adicionalmente, combinaciones de variables y sustituyentes son permitidas solamente cuando ellas producen compuestos estables.

Algunas de las abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes:: Designación Definición Boc íerí-butiloxicarbonil tBu tert-butil Cbz benziloxicarbonil DCM diclorometano DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida DCU ?,?' -diciclohexilúrea DIEA diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina EtOAc acetato de etilo Glu ácido glutámico h hora(s) HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento min minuto(s) MR resonancia magnética nuclear rt temperatura ambiente TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina La porción acilo del éster prodroga es elegida para dotar a la prodroga con i) una baja biodisponibilidad y ii) una velocidad de conversión de prodroga a droga que resulta en la oscilación deseada de la concentración de droga en el plasma sobre el intervalo de dosificación.

Para restringir la entrada de la prodroga en la sangre y/o la entrada de la prodroga en el sistema nervioso central o restringir de otra manera la biodisponibilidad de la prodroga, uno elige un grupo acilo macromolecular (Mr. mayor que cerca de 1000), y/o un grupo acilo de bajo peso molecular (Mr. menos que cerca de 1000) que contenga a uno o más grupos que llevan una carga a pH 7, y/o grupos que contienen donantes y aceptores múltiples de enlaces de hidrógeno tales como grupos amida.

En casos donde la prodroga es pobremente absorbida por la corriente sanguínea después de la administración, la velocidad de conversión de prodroga a droga controla sustancialmente la duración e intensidad del efecto de la droga.En casos en donde la prodroga es inyectada directamente en la sangre o es absorbida por la sangre, pero no entra o activa el tejido objeto, el efecto de administración de la prodroga también será controlado substancialmente por la velocidad de conversión de prodroga a droga.

Nosotros hemos descubierto como producir ésteres prodrogas de analgésicos opioides alcaloides con velocidades de hidrólisis no enzimáticas a pH 7 compatible con un amplio rango de frecuencias de dosificación. Es reconocido que para algunas de las prodrogas incluidas en esta invención, las enzimas pueden contribuir en la velocidad de conversión de prodroga a droga. La contribución de tales conversiones catalizadas enzimáticamente a la velocidad total de conversión de prodroga a droga puede ser estimada aproximadamente desde ensayos in vitro de la conversión de la droga en presencia de enzimas digestivas y plasma de sangre. Estudios farmacocinéticos comparativos después de la administración de droga y prodroga a un paciente daría una estimación exacta del tiempo de conversión dependiente de prodroga a droga en el paciente. Cuando es deseable debería ser posible para alguien experto en el arte ajustar la velocidad de conversión no enzimática y la conversión catalizada enzimáticamente de prodroga a droga mediante la modificación juiciosa de la estructura de la prodroga. Por otra parte, alguien experto en el arte debe poder formular combinaciones de derivados de prodroga que liberen la misma droga a diferentes velocidades para producir una oscilación deseada en la concentración de la droga en el plasma sobre el intervalo de dosificación. La viabilidad de formar ésteres enólicos de alcaloides opioides relacionados con dihidromorfinona ha sido demostrada por Nagase y al. y por Hosztafi y al. Estos investigadores, sin embargo, no estudiaron la hidrólisis de los ésteres enólicos de los opioides ni su conveniencia como prodrogas. Esteres del grupo hidroxilo fenólico de varios opioides antagonistas y agonistas han sido estudiados como prodrogas para aumentar la eficiencia de la entrega transdermal, sublingual y bucal y de enmascarar el gusto amargo de los opioides antagonistas y agonitas (ver por ejemplo, Hansen y al. Stinchcomb y al. y Hussain y al.) Para fenilésteres y ésteres enólicos donde la porción alcohol del éster es un buen grupo saliente, la velocidad de hidrólisis del éster es aumentada al incrementar la acidez del grupo carboxilo del ácido carboxílico del cual proviene y/o utilizando un grupo acilo que contiene un apropiado vecino catalizador nucleofílico tal como un grupo carboxilato que es capaz de facilitar la hidrólisis via catálisis núcleo fílica como se ejemplifica más abajo. En casos donde la velocidad intrínseca de hidrólisis a pH 7 es más rápida que la deseada, efectos estéricos y de carga pueden ser empleados para reducir la velocidad de hidrólisis a pH 7 como se ejemplifica más abajo.

Se enumeran abajo a modo de ejemplo, sin limitación, algunas composiciones de la prodroga oxicodona incluidas en esta invención que tienen un grupo acilo en la estructura I El carácter de zwitterion y/o el peso molecular de estos compuestos los dotan de una biodisponibilidad aja, en realción a la droga. Las prodrogas ésteres enólicos 1-7 son derivadas de ácidos carboxílicos, en donde el grupo carboxilato libre (a pH 7) facilita la hidrólisis del éster del enol y dota al éster enólico con una velocidad de hidrólisis que cambia un poco en el rango de pH 6-8. Este efecto reduce al mínimo la variación intraindividual (en un cierto plazo) o interindividual en la velocidad de hidrólisis de compuestos 1-7 debido a la variación del pH dentro del lumen intestinal. Es importante observar que la disposición del grupo carboxilato es un determinante importante de la velocidad de hidrólisis y de su efecto sobre la hidrólisis del éster (véase la Tabla I).

Tabla I: Vida media para la hidrólisis no enzimática de ásteres enólicos prodrogas de oxicodona a H 7.0, 37°C* r~45 *La vida media fue determinada para la conversión de primer orden de la prodroga a oxicodona en soluciones buffer mantenidas a 37°C. La cantidad de prodroga remanente fue determinada mediante HPLC en donde el éster fue cuantificado en cromatogramas por medición del área bajo el peak de la prodroga en donde la ábsorbancia del éster (típicamente a 280 nm) fue monitoreada usando un diodo. Gráficas del logaritmo de la fracción de droga remanente versus el tiempo fueron lineales tal como se esperaba para procesos de primer orden.

Es importante notar que la hidrólisis de ésteres alquílicos con un pK más alto del grupo alcohol saliente (tales como los ésteres 10-12) no se facilita por la presencia de un grupo carboxilo vecino (ver tabla H). Nosotros, sin embargo observamos que ésteres del grupo hidroxilo 14 de la oxicodona son hidrolizados rápidamente a pH 7. Por ejemplo nosotros encontramos que la vida media para la hidrólisis del éster acetato 14 de oxicodona es de aproximadamente 20 minutos a pH 7 , a 37°C, mientras que la vida media para la hidrólisis de 6-enolacetato es de aproximadamente 4 días bajo las mismas condiciones. La alta velocidad de hidrólisis del acetato 14 de la oxicodona puede bien reflejar un ataque intramolecular nucleofüico de parte del grupo vecino amino terciario en la oxicodona para formar un ión intermediario de acilamonio que es rápidamente hidrolizado a pH 7.

Tabla II: Vida inedia para la hidrólisis no enzimática de 14-éster prodroga de oxicodona a pH 7.0, 37°C* Half life (h) 7.0 2.1 1.9 *La vida media fue determinada como se describe en la tabla I.

En esta invención se incluye un método para impedir la administración nasal e intravenosa de tabletas o granos de cápsulas de prodroga tratados hidrolíticamente formulando las prodrogas con una cantidad apropiada de agente espesante tal como hidroxipropihnetilcelulosa o carboximetilcelulosa. El tratamiento hidrolítico de tales formulaciones de ésteres prodroga para liberar la droga produce una viscosidad muy alta generando un material gomoso que sería muy difícil administrarlo nasalmente. Por otra parte, este material requiere la dilución a más de 10 mi para facilitar el paso a través de una aguj a hipodérmica adecuada para administración intravenosa. También incluye esta invención un método para agregar una cantidad suficiente de agente espesante tal como hidroxipropihnetilcelulosa o carboximetilcelulosa para impedir la administración nasal o intravenosa de formulaciones de drogas y prodrogas que no son indicadas para estas rutas de administración. Disoluciones para administración de una droga o prodroga en una formulación conteniendo el agente espesante produce una viscosidad alta y el material queda como gomoso que requiere dilución a más de 10 mi para facilitar el paso a través de una aguja hipodérmica adecuada para administración intravenosa. El agente espesante también reduce la absorción nasal de drogas o prodrogas adrrrinistradas como tabletas en polvo o granos de cápsulas. Esta reducción puede reflejar un efecto osmótico del agente espesante.

Los ésteres prodrogas de la invención son preparados de acuerdo al procedimiento general resumido más abajo.

Procedimiento general para la preparación de ésteres enólicos prodrogas. La forma base libre de un aldehido o cetona conteniendo droga en 0.0.025-0.5 mol/L es disuelta o suspendida en un solvente polar aprótico tal como THF anhidro o DCM bajo argón y enfriado en un baño de acetona/hielo seco . Se agrega un exceso 1.05 molar sobre la droga de tBu-OH de potasio, y la mezcla de reacción se agita por 40 minutos.. Un exceso de 1.0-1.2 molar sobre la droga de éster nitrofenílico del ácido carboxílico para ser esterificada mediante el grupo enol de la droga es agregado mediante una jeringuilla como una solución 0.025-2.0 M. en THF o DCM. Después de 1-2 h, o cuando la reacción se completa, se juzga según la formación del éster del enol y de la liberación del nitrofenol , la reacción es neutralizada mediante la adición de TFA. Si la reacción solidifica a -78°C, se permite calentar la mezcla de reacción antes de agregar el TFA. En los casos que implican la formación de los hemi-ésteres de ciertos ácidos dicarboxílicos simétricos, uno puede utilizar el anhídrido ácido dicarboxílico cíclico en lugar de un éster nitrofenílico.

Las siguientes reacciones de acoplamiento de carbodiimida pueden también ser usadas para preparar ésteres enólicos de prodroga.

La forma base libre de un aldehido o cetona que contiene la droga a una concentración de 0.025-1.0 M en un solvente polar aprótico tal como acetonitrilo anhidro, THF, o DCM es tratada con 3 a 6 veces un exceso molar de una base fuerte como amina terciaria tal como TEA o DIEA por 20-30 min para promover la formación del enolato en la reacción. DMAP, DCC, y ácido carboxílico son entonces agregados tal que la razón molar DMAP: carboxílico está en el rango de 0.5-1.0, la razón molar DCC: ácido carboxílico está en el rango 0.5-1.5, y la razón molar de ácido carboxílico: droga está en el rango 2-6.

En casos donde se obtienen bajos rendimientos usando este procedimiento, adicionar HOBt (en una cantidad molar aproximadamente equivalente al ácido carboxílico) antes de adicionar el ácido carboxílico puede aumentar el rendimiento. Grupos en la prodroga que provocan interferencia con la formación del éster pueden ser bloqueados con grupos (tales como Boc, tBu, y Cbz ) que pueden extraerse después de la formación del éster sin descomposición significante del éster. Procedimiento general para la preparación de prodrogas ésteres de alcohol y ésteres fenílicos.

El procedimiento de arriba para la preparación de ésteres de enol en donde la adición de base fuerte (para promover la enolización) es eliminada puede también ser usado para preparar las prodrogas ésteres fenílicos y alcohol. Adicionalmente, las prodrogas ésteres de alcohol pueden ser preparadas mediante condensación de anhídridos cíclicos de ácidos carboxílicos con drogas que contienen un grupo hidroxilo unido a un cicloalquilo o alquilo en piridina tal como se describe en el EJEMPLO 2. Es importante notar que i) ácidos dicarboxílicos (como ácido maleico, ácido itálico, y ácido succínico) forman fácilmente anhídridos cíclicos formando ésteres de enol y fenilo inestables; ii) ésteres del grupo 14-hidroxilo de las drogas en la familia 14-hidroximorfinano que contiene un grupo 17-amino primario son inestables a menos que la hidrólisis del éster catalizada por el ión hidróxido sea electrostáticamente o estéricamente impedida; iii) la formación de ésteres de enol puede ser eliminada mediante la formación de derivados de acétales y cetales lábiles por el ácido de drogas que contienen estos grupos. Una persona experta en el arte puede explotar estas características junto con propiedades cromatográficas diferenciales para convertir una droga que contiene más de un grupo hidroxilo a una prodroga monoéster deseada.

EJEMPLO 1 Preparación del éster del ácido pentanodioico mono-(3-metoxy-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinanon-6-il) (1-4, también designado como compuesto 2) Etapa A: Preparación de la base libre de oxicodona (1-1) Oxicodona (lg) fue disuelta en agua (5 mL) y mezclada con 30 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio para producir la base libre. La suspensión resultante fue extraída con 3 porciones de 70 mL de EtOAc. El extracto combinado de EtOAc fue lavado con 30 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio, 30 mL de salmuera y secado sobre Sulfato de Magnesio. El EtOAc fue extraído bajo presión reducida desde la solución resultante dando un rendimiento de 785 mg de la base libre de oxicodona.

Etapa B: Preparación del éster mono tert-butilo del ácido pentanodioico (1-2) Terbutóxido de potasio (2.7 g, 24 mmol) fue disuelto en 17 mL de THF anhidro en el recipiente de reacción. Después de 5 minutos se agregó anhídrido glutárico (2.4 g, 21 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción fue entonces apagada con 20 mL de 1 M KHSO4, se extrajo con 50 mL de EtOAc, se ajustó el pH 2-3 con 1 M KHS04 y se extrajo 2 veces con 50 mL de EtOAc. Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrados y concentrados para dar un aceite amarillo el cual fue purificado mediante cromatografía flash en sílica purificada (eluente: EtOAc:Hexanos- 1:1) para dar 1.65 g (35% rendimiento) pura (TLC) 1-2.

Etapa C: Preparación de éster ter-butilo del ácido pentanodioico 3-metoxi-14-hidroxi-6,7-dideMdro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il (1-3) Una suspensión de la base libre de oxicodona (100 mg, 0.317 mmol) en 1.5 mL de acetonitrilo anhidro fue agitada durante 20 min con DIEA (0,2 mL 1.15 mmol). DMAP (63 mg, 0.516 mmol) y DCC (112 mg, 0.545 mmol) fueron agregados a la suspensión agitada. Después de 5 min 1-2 (150 mg, 0.8 mmol) fue agregado, la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, y la suspensión naranja resultante fue concentrada a un aceite bajo presión reducida.. La mezcla concentrada fue agitada con 6 mL de acetona por 10 min y el precipitado DCU fue removido mediante filtración. El filtrado fue concentrado para dar un aceite café. Análisis HPLC del aceite indicó que el producto de reacción primario fue 1-3. El aceite concentrado fue sometido a una cromatografía de fase reversa con sílica gel C-18 usando un gradiente de 25-40% de acetonitrilo en 0.07% TFA acuoso como eluyente. Evaporación del eluyente desde la fracción que contiene 1-3 dio 82 mg (53% rendimiento) de un aceite incoloro el cual fue mayor que 99% puro 1-3 (HPLC).

Etapa D: Preparación del monoéster del ácido pentanodioico-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (1-4) 1-3 fue tratado con 0.5 mL de TFA y después se dejó por 15 min a temperatura ambiente, el TFA fue extraído bajo presión reducida para obtener > 98% puro 1-4 como fue indicado por HPLC y los espectros !H y 13C NMR . (Como era de esperar el espectro NMR ??. para el producto enol éster 1-4 exhibió una resonancia para un protón vinílico en C7 de 5.53 ppm y el espectro C NMR del producto no exhibió resonancia para el átomo de carbono del carbonilo cetónico en la región de 207 ppm.) EJEMPLO 2 Preparación del monoéster del ácido lico-(3-metoxi-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-ona-14-il) (2-1, también designado compuesto 10) Una solución compuesta de base libre de oxicodona, 1-1, (63 mg, 0,2 mmol), anhídrido ñálico (1.185 g, 8.0 mmol) y DMAP (24 mg, 0,2 mmol) en 10 mL de piridina fue agitada en un baño de aceite a 50-55°C por 24 h y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a una cromatografía flash de sílica gel con un gradiente de 5%-20% de metanol en diclorometanomethanol. La fracción que contiene 2-1 fue recogida y concentrada bajo presión reducida. HPLC indicó que la fracción era 60% pura. La fracción concentrada fue sometida a otra cromatografía flash de sílica gel usando un gradiente de 0-20% de metanol en diclorometano como eluyente para dar una fracción que contiene 32 mg (35 % rendimiento) de 96% puro (HPLC) 2-1, el cual fue además purificado mediante HPLC. El espectro 1H NMR y el espectro 13C NMR verificó la estructura de 2-1 como un éster de ftalato ácido en el grupo 14-hidroxilo de la oxicodona. (La ausencia de una resonancia de ¾ en la región de 5.5-6 ppm para un protón vinílico C , y la presencia de la resonancia de un 13C en 207.5 ppm para el grupo carbonilo C6 excluyó la presencia de un acoplamiento éster enol en 2-1.) EJEMPLO 3 Preparación de éster del ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-pentanodioico l-(3-metoxi-14-Mdroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (3-2, también designado compuesto 1) Etapa A: Preparación del éster 5-terbutilo del ácido 2-(benciloxicarbomlarnino)-pentanodioico l-(3-metoxi-14-Mdroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-íl) éster (3-1) Una solución que comprende la base libre de oxicodona, 1-1, (517 mg, 1.64 mmol), DEBA (1.5 mL, 8.6 mmol) en 9 mL de acetonitrilo anhidro fue agitada a temperatura ambiente por 20 min y mezclada con una solución que contiene DMAP (400 mg, 3.3 mmol), DCC (1.01 g, 4.1 mmol), y HOBt (440 mg, 3.3 mmol) en 6 mL de acetonitrilo anhidro. Cbz-L- Glu(OtBu)-OH (1.1 g, 3.3 mmol) fue entonces agregado a las soluciones combinadas. La mezcla fue agitada durante 45 h a temperatura ambiente, el precipitado de DCU fue extraído por filtración, y la solución fue concentrada bajo presión reducida para dar un aceite de color café oscuro. El análisis HPLC indicó que el 39% de la oxicodona fue convertida a 3-1. El aceite café que contiene al crudo 3-1 fue disuelto en 20 mL de acetona, enfriado en un baño de hielo por 2 h, y filtrado para extraer el precipitado de DCU. El filtrado fue concentrado a sequedad, y sometido a una cromatografía flash usando un gradiente de 0-10% de metanol en DCM. Las fracciones que contienen 3-1 fueron combinadas y concentradas a sequedad. El residuo fue tratado con 20 mL de acetona y filtrado para extraer el precipitado de DCU. El filtrado fue concentrado a sequedad bajo presión reducida para dar 3-1 parcialmente purificado.

Etapa B: Preparación del éster del ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-pentanodioico l-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-l) (3-2) El producto parcialmente purificado 3-1 de la etapa A fue tratado con 4 mL de TFA en 2 mL de DCM a la temperatura ambiente durante 10 min, inmediatamente fue secado, y dos veces tomado en 10 mL de acetonitrilo y evaporado a sequedad. El residuo resultante fue sometido a cromatografía de sílica gel C-18 usando un gradiente de 20-40% de acetonitrilo en 0.07% TFA acuoso como eluyente. Las fracciones que contienen 3-1 puro fueron combinadas para obtener 105 mg (1 1 % rendimiento) con >99 % pureza (HPLC) de 3-2.

EJEMPLO 4 Preparación del monoéster del ácido fumárico-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (4-3) Etapa A: Preparación del éster terbutílico, éster etílico del ácido fumárico (4-1) A una solución de monoetiléster del ácido fumárico (721 mg, 5 mmol) y tert-butanol ( 0.938 mL, 10 mmol) en 10 mL de DCM le fue agregado DMAP (122 mg, 1 mmol) seguido por DCC ( 2.06 g, 10 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, llevada a sequedad bajo presión reducida, agitada toda la noche con 50 mL de acetona y filtrada para extraer el DCU. El filtrado resultante fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue tomado en EtOAc. El EtOAc fue lavado dos veces con 30 mL de 0.1 M KHSO4, y una vez con 30 mL de NaHC0 saturado y una vez con 30 mL de salmuera. La solución resultante de EtOAc fue tratada con carbón y fue secada sobre sulfato de magnesio, concentrada bajo presión reducida, y sometida a cromatografía flash de sílica gel usando un gradiente de 0-15% EtOAc en hexanos como eluyente para dar 4-1 esencialmente puro (un solo peak en HPLC) 4-1 (350 mg, 35% rendimiento).

Etapa B: Preparación del monoterbutiléster del ácido fumárico (4-2) 4-1 (340 mg, 1.7 mmol) fue agitado durante 1 h a temperatura ambiente con una solución que comprende 4 mL de THF, y 4 mL de una solución que contiene 1 M NaOH y 1 M LiCl. La mezcla resultante fue acidificada a pH 3-4 con KHSO4 1 M extraída dos veces con 30 mL de EtOAc. El extracto fue lavado con 30 mL de salmuera, fue secado sobre sulfato de magnesio, y concentrado bajo presión reducida. El material resultante fue sometido a una cromatografía flash de sílica gel usando un gradiente de 5-10% de metanol en DCM para dar 240 mg (82% rendimiento) de 4-2.

Etapa C: Preparación del mono éster del ácido fumárico-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (4-3) Base libre de oxicodona, 1-1, (13 mg, 0.04 mmol) en 0.5 mL de acetonitrilo fue agitada con TEA (0.034 mL 0,24 mmol) por 30 min a temperatura ambiente. DMAP (15 mg, 0.12 mmol) y DCC (25 mg, 0.12 mmol) fueron entonces agregados a la solución seguida por una solución que comprende 4-2 (41 mg, 0,24 mmol) en 1 mL de acetonitrilo. La mezcla resultante fue agitada por 16 h y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue agitado con 4 mL de acetona durante 30 min, el precipitado de DCU fue extraído por filtración, y la acetona fue extraída bajo presión reducida. El residuo fue tratado con 0.8 mL de TFA (5 min a la temperatura ambiente) para extraer el grupo ter-butilo. El TFA fue entonces extraído bajo presión reducida y el residuo resultante fue purificado mediante HPLC en una columna C-18 eluída con 20% de acetonitrilo en 0.07% de TFA acuoso para obtener una fracción que contiene 4-3 esencialmente puro.

EJEMPLO 5 Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, monoéster del ácido carbonilimidodiacético-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (5-4, también designado como compuesto 5) Etapa A: Poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, nitrofenil carbonato (5-1) 10 g (5 mmol) de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter fue hervido con 200 mL de tolueno y 100 mL de solvente destilado para extraer el agua. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, 10 mL (61 mmol) de DIEA y 10 g (50 mmol) de clorofórmate de nitrofenilo fueron agregados, y la mezcla fue agitada durante toda la noche a 55°C. La mezcla de reacción fue entonces concentrada a presión-reducida. El residuo fue tomado en DCM, y purificado mediante precipitación desde DCM con éter etílico para obtener 10 g de " 5-1 (92%).

Etapa B: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, ácido carbonilimido diacético (5-2) 5-1 fue agregado a una mezcla agitada que contiene 0.666 g (5 mmol) de ácido iminodiacético, 1.9 mL (11.5 mmol) de DIEA, y 20 mL de DCM. Después de 12 h, HPLC de fase reversa de una alícuota acidificada de la mezcla de reacción indica esencialmente la liberación completa de (-nitro fenol y el consumo de 5-1. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Eter etílico (200 mL) fue agregado al concentrado para precipitar el producto. 1 N HC1 (50 mL) fue agregado para disolver el sólido. Después de la extracción de la fase acuosa con DCM, el DCM fue concentrado bajo presión reducida. La adición de éter etílico al DCM concentrado dió 5-2 (0.446 g, 45%).

Etapa C: Preparación de poli(etilénglicol), Mr 2.000, metil éter, anhídrido carboniliminodiacético (5-3) DCC (28 mg, 0,25 mmol) fue agregado a 5-2 (430 mg, 0,2 mmol) en 3 mL de DCM. Después de agitar la solución por 4 h, el DCU fue sacado por filtración para obtener una solución DCM de 5-3 la cual será usada en la etapa D sin otra purificación Etapa D: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, mono éster del ácido carboniiminodiacético -(3-metoxi- 14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi- 17-metilmorfinan- 6-il) (5-4) K-OtBu (28 mg, 0,25 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de 1-1 (65 mg, 0,21 mmol) en 2 mL de DCM bajo argón a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Después de 40 min, la solución DCM de 5-3 que proviene de la etapa C (la cual estaba a temperatura ambiente) fue agregada vía una jeringuilla a la solución agitada de 1 -1 bajo argón en un baño de acetona/hielo seco. Después de 1 hora la mezcla de reacción fue llevada a temperatura ambiente y neutralizada con TFA. La solución resultante DCM fue lavada con 0.1% de TFA acuoso y concentrada bajo presión reducida. El producto purificado, 5-4, fue obtenido mediante precipitación del concentrado DCM con éter etílico.

EJEMPLO 6 Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster del ácido N-carbonilglutámico l-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (6-4, también designado compuesto 4) Etapa A: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2000, metil éter, 5-terbutil éster del ácido N-carbonilglutámico (6-1) 5-1 (lg, 0.46 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de 1.02 g (5 mmol) del éster 5-terbutílico del ácido 2-aminopentanodioico en 7.5 mL de NaOH 0.333 M a temperatura ambiente. La solución se tornó amarilla con disolución de 5-1. Después de 45 min, HPLC de fase reversa indicó esencialmente el consumo completo de 5-1 y la liberación de 7-nitro fenol. La mezcla de reacción fue acidificada a pH 1 con HC1 1N, y extraída con DCM. La DCM fue lavada con 0,1 N HC1 y concentrada bajo presión reducida. La adición de éter etílico al concentrado DCM resultó en la precipitación de 450 mg (0,202 mmol, 44%) del producto deseado (6-1).

Etapa B: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster 1-p-nitrofenil, éster 5- ter butilo del ácido N-carbonilglutámico (6-2) 6- 1 (0.45 g, 0,20 mmol) y -nitrofenol (36 mg, 0,26 mmol) fueron disueltos en 1 mL de DCM. La solución fue enfriada en un baño de hielo - agua; después se agregó DCC (53 mg. 0,26 mmol) . Después de agitar 10 minutos en un baño de hielo - agua, la solución fue sacada del baño de hielo y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue filtrada para sacar el DCU. El precipitado DCU fue lavado con 5 mL de DCM, y las soluciones de DCM fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida. El producto (6-2) fue purificado desde el concentrado DCM mediante precipitación con éter etílico para obtener 168 mg (36%) de 6-2.

Etapa C: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster 5-terbutilo, l-(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5 -epoxi-17-metilmorfinan-6-il) del ácido carbonil glutámico (6-3) K-OtBu (10 mg, 0,086 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de 1-1 (23 mg, 0,073 mmol) en 1 mL de DCM bajo argón a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Después de 40 min, 168 mg (0.071 mmol) de 6-2 en lmL de DCM (el cual estaba a temperatura ambiente) se agregó vía una jeringuilla a la solución agitada de 1-1 la cual está bajo argón y en un baño de acetona/hielo seco. Después de una hora, la mezcla de reacción fue neutralizada con TFA. La solución resultante DCM fue lavada con 0.1% de TF A acuoso y concentrada bajo presión reducida. El producto , 6-3, fue purificado mediante precipitación del concentrado DCM de 5-4 con éter etílico.

Etapa D: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster l-(3-metoxi-14- hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfman-6-il) del ácido 1-N-carbonilglutámico (6-4) 5-4 fue disuelto en TFA limpio a temperatura ambiente, después de 15 minutos el TFA fue extraído bajo presión reducida para obtener el producto 6-4, el cual fue purificado mediante disolución en DCM y precipitación con éter etílico.

EJEMPLO 7 Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster de N-carbonilglicina l -(3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) (7-3).

Etapa A: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, N-carbonilglicina (7-1) 5-1 (1 g, 0,46 mmol) fue agregado a una solución de glicina (0,375 g, 5 mmol) en 5 mL de 0.5 N NaOH. La solución se tornó amarilla junto con la disolución de 1. Después de 45 minutos HPLC de fase reversa de una alícuota acidificada de la mezcla de reacción indicó esencialmente el completo consumo de 5-1 y la liberación de p-nitro fenol. La mezcla de reacción fue acidificada a pH 1 con HC1 1N y extraída 3 veces con 5 mL de DCM. El extracto combinado de DCM fue lavado con agua y concentrado bajo presión reducida. La adición de éter etílico provocó la precipitación de 436 mg (0,207 mmol, 45%) de 7-1. Etapa B: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster 1 -p-nitro fenil de N-carbonilglicina (7-2) 7-1 (436 mg, 0,21 mmol) y />-nitro fenol (37 mg 0,27 mmol) fueron disueltos en 1 mL de DCM. La solución fue enfriada en un baño de hielo de agua y DCC (55 mg, 0,27 mmol) fue agregado. Después de 10 minutos de agitación en el baño de hielo de agua, la solución fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. La solución fue filtrada para sacar el DCU y el precipitado DCU fue lavado con 5 mL de DCM. Las soluciones de DCM fueron combinadas, concentradas bajo presión reducida y el producto fue precipitado con éter etílico para dar 130 mg (28%) de 7-2.

Etapa C: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, éster de N-carbonilglicina 1 -(3-metoxi- 14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5ot-epoxi- 17-metilmorfínan-6-il) (7-3) K-OtBu (28 mg, 0,25 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de 1-1 (65 mg, 0,21 mmol) en 2 mL de DCM bajo argón a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Después de 40 min, 130 mg de 7-2 en 0.5 mL de DCM (el cual estaba a temperatura ambiente) fue agregado vía una jeringuilla a la solución agitada de 1-1 bajo argón en un baño de acetona/hielo seco. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue neutralizada con TFA. La solución resultante DCM fue lavada con 0.1% de TFA acuoso y concentrada bajo presión reducida. El producto, 7-3, fue purificado mediante precipitación de concentrados DCM de 7-3 con éter etílico.

EJEMPLO 8 Preparación de poli (etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, carboxi ((3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxi-17-metilmorfinan-6-il) éster) metil éter (8-3, también designado compuesto 8) Etapa A: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, carboximetil éter (8-1). 50 g de poli(etiIen glicol), Mr 2.000, metil éter (25 mmol) en 750 mL de tolueno fue hervido y 200 mL de solvente destilado para eliminar el agua.. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó 4.5 g of KOtBu en 50 mL de -butanol. La mezcla resultante fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente y fueron agregados 16 mL de bromoacetato de etilo. La solución resultante fue calentada a reflujo por 0.75 h, fue agitada a temperatura ambiente por 18 h, agitada con Celite y filtrada. El solvente de la reacción fue extraído bajo presión reducida, el residuo se recogió en 200 mL de DCM y fue precipitado con 3,3 L de éter etílico para obtener 40 g del derivado éster etílico de 8-1. Este material fue agitado con 400 mL de hidróxido de sodio 1 N durante 4 h a temperatura ambiente, enfriada en un baño de hielo, acidificada a pH 1 con HCl 2 N, y extraída dos veces con 200 mL de DCM. El extracto de DCM fue concentrado bajo presión reducida hasta aproximadamente 50 mL, y fueron agregados 400 mL de éter etílico.

El precipitado resultante fue lavado con éter etílico y secado bajo presión reducida para obtener 37 g (72%) de 8-1.

Etapa B: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter , carboxi (p-nitrofenil éster) metil éter (8-2) /7-Nitrofenol (0.42 g, 3 mmol) fue disuelto en una solución de 8-1 (5 g, 2,5 mmol) en 20 mL de DCM, y enfriada en un baño de hielo. DCC (0,62 g, 3) fue entonces agregado con agitación. Después de 10 min la solución fue sacada del baño de hielo y agitada toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada para extraer DCU y el filtrado fue agregado a 400 mL de éter etílico. El precipitado resultante fue recogido, lavado con éter etílico y secado a presión reducida para obtener 3,4 g (-62%) de 8-1.

Etapa C: Preparación de poli(etilen glicol), Mr 2.000, metil éter, carboxi ((3-metoxi-14-hidroxi-6,7-didehidro-4,5a-epoxyl7-metilmorfinan-6-il) éster) metil éter 8-3. K-OtBu (59 mg, 0.52 mmol) fue agregado a una suspensión agitada de 1-1 (141 mg, 0,45 mmol) en 6 mL de DCM bajo argón a -78°C en un baño de acetona/hielo seco. Después de 40 min, 1 g (0.5 mmol) de 8-1 en 5 mL de DCM (el cual estaba a temperatura ambiente) fue agregado vía jeringuilla a una solución agitada del-1 bajo argón en un baño de acetona/hielo seco. El baño de hielo seco fue retirado y la mezcla de reacción agitada fue dejada a temperatura ambiente sobre un período de 1 h. La mezcla de reacción fue entonces neutralizada con TFA limpio, lavado con 0.1% de TFA acuoso, y concentrada bajo presión reducida. El producto, 8-3, fue purificado mediante precipitación del concentrado DCM de 8-3 con éter etílico.

EJEMPLO 9 Afinidad de Unión de una Prodroga de la Droga Analgésica vs. La Droga Analgésica Interacciones del receptor: Las interacciones de la prodroga de oxicodona con el receptor de opioides µ fueron estudiadas determinando la afinidad por el receptor al inhibir de la unión del ligando radio marcado a membranas de células de glioma de ratas C6 que expresan un receptor opioide µ (de rata) recombinante. La actividad agonista opioide fue evaluada midiendo la capacidad del artículo de prueba para estimular la unión [ 5S]-GTP. Los datos de la tabla muestran que el compuesto 1, una prodroga de oxicodona, tiene una menor afinidad relevante por el receptor µ que la que tiene la oxicodona. Es importante destacar que la afinidad del compuesto 1 por el receptor µ puede ser menor que aquella indicada por la K¡ medida, ya que durante el ensayo puede haber ocurrido una conversión parcial de la prodroga a oxicodona .

Interacciones del compuesto 1 y oxicodona con los receptores opioides.

Receptor Opioide Afinidad Actividad Agonista K¡ (µ?) EC50 (µ?) µ Compuesto 1 1,21±0,18 3,38±0,29 µ Oxicodona 0,21±0,01 0,85±0,15 Conclusiones: Esto muestra que la prodroga de oxicodona, compuesto 1 tiene una menor afinidad de unión al receptor opioide µ que aquella de la droga analgésica oxicodona.

EJEMPLO 10 Efectos de las Enzimas Pancreáticas y de la Pepsina en las Tasas de Conversión de Prodroga a Droga Las vidas medias de hidrólisis de prodroga a droga que se muestra en la siguiente tabla indica que las enzimas pancreáticas no tienen un efecto marcado sobre la liberación de oxicodona desde los compuestos 4 y 5, mientras que la liberación de oxicodona desde el compuesto 8 se ve marcadamente aumentada con las enzimas pancreáticas.

Efecto de la Pancreatina (0,5 mg/mL a 37°C, pH 7,4) y de la Pepsina (2 mg/mL a 37°C, pH 2) en la Vida Media de Liberación de Oxicodona desde las Predrogas 4,5 y 8 Vida media de Hidrólisis (h) Compuesto sin pancreatina con pancreatin con pepsin 4 5.5 4.8 105 5 1 1 8 103 8 6,9 1 Conclusiones: Estos datos indican que es posible identificar prodrogas resistentes o susceptibles a la acción de enzimas pancreáticas. Al usar una, dos o más prodrogas con diferentes vidas medias en el tracto digestivo, debería ser posible para alguien entrenado el obtener la oscilación deseada de las concentraciones sanguíneas de oxicodona durante los intervalos entre las dosis.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una prodroga de una droga analgésica en donde la prodroga tiene una más baja afinidad de unión al receptor opioide µ que la droga analgésica. 2. Un método para disminuir el potencial de abuso y/o prolongar la duración de acción de una droga analgésica que se une a un receptor opioide µ comprendiendo convertir la droga analgésica, antes de su formulación, a una prodroga en donde la prodroga tiene una más baja afinidad de unión al receptor opioide µ que la droga. 3. Un método para disminuir el potencial de abuso de una droga analgésica opioide y/o prolongar su duración de acción mediante su conversión, antes de su formulación, a una prodroga éster en donde la prodroga es menos bien absorbida en la sangre y/o es menos accesible al tejido objetivo que la droga después de la administración oral o subcutánea o intramuscular o transdermal a un mamífero, y donde la duración del efecto de la droga en un mamífero es sustancialmente determinada por la velocidad de conversión de la prodroga a droga. 4. Un método para disminuir el potencial de abuso de una droga analgésica opioide y/o prolongar su duración de acción mediante su conversión, antes de su formulación, a una prodroga éster en donde la prodroga es menos bien absorbida en la sangre y/o es menos accesible al tejido objetivo que la droga después de la administración oral a un mamífero, y donde la duración del efecto de la droga en un mamífero es sustancialmente determinada por la velocidad de conversión de la prodroga a droga. 5. Un método para disminuir el potencial abuso de una droga analgésica opioide y/o prolongar su duración de acción mediante su conversión, antes de su formulación, a una prodroga éster en donde la prodroga es menos accesible al tejido objetivo que la droga después de la administración parenteral a un mamífero, y donde la duración del efecto de la droga en un mamífero es sustancialmente determinada por la velocidad de conversión de la prodroga a droga. 6. Un método para disminuir el potencial abuso de una droga analgésica opioide y/o prolongar su duración de acción mediante su conversión, antes de su formulación, a una prodroga éster en donde menos que el 30% de la dosis oral, o subcutánea, o intravenosa, o intramuscular, o tópica de la prodroga entra al sistema nervioso central, y donde la duración del efecto de la droga en un mamífero es sustancialmente determinada por la velocidad de conversión de la prodroga a droga. 7. Una prodroga de la reivindicación 4 que es pobremente absorbida por el aparato digestivo con menos que un 30% de aparición en la sangre de la dosis oral de la prodroga. 8. Una prodroga de la reivindicación 4 que reacciona en el aparato digestivo para formar, vía reacciones catalizadas enzimáticamente o no enzimáticamente, un agente analgésico que entra al sistema nervioso central después de la absorción en el aparato digestivo. 9. Una prodroga de la reivindicación 4 que reacciona en el aparato digestivo para formar, sobre todo vía reacciones catalizadas no enzimáticamente, un agente analgésico que entra al sistema nervioso central después de la absorción en el aparato digestivo. 10. Una prodroga de la reivindicación 4 en donde la conversión de prodroga a droga después de la administración ocurre sobre todo en el aparato digestivo con una vida media de 3-48 horas para producir una analgesia sostenida. 11. Una prodroga de la reivindicación 4 en donde la conversión de prodroga a droga después de la administración ocurre sobre todo en el aparato digestivo con una vida media de of 3-72 horas para producir una analgesia sostenida. 12. Una prodroga de la reivindicación 5 en donde la conversión de prodroga a droga después de la administración ocurre con una vida media de 3-720 horas para producir una analgesia sostenida. 13. Una formulación en tableta o cápsula de una prodroga de acuerdo a la reivindicación 1 que contiene una cantidad suficiente de un agente espesante tales como hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o metilcelulosa o mezclas de ellas mismas para impedir la administración nasal o intravenosa de las drogas producidas mediante el proceso hidrolítico de las tabletas o cápsulas de prodroga. 14. Un método para impedir la administración intravenosa abusiva de una droga o prodroga en donde una cantidad suficiente de un agente espesante tal como metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa o carboxi metil celulosa, o mezclas de ellas mismas es agregada a la formulación de una droga o prodroga para producir una viscosidad más grande que alrededor 1 ,000 centipoise, cuando una dosis unitaria de la droga o prodroga es extraída con 10 mi de un vehículo acuoso adecuado para la administración intravenosa. 15. Prodrogas de acuerdo a la reivindicación 3 en donde la droga de la cual proviene contiene uno o más grupos hidroxilo derivados de un alcohol alquílico o un alcohol cicloalquílico y/o un fenol y/o un enol que está en equilibrio con un grupo aldehido o cetona. 16. Una prodroga de la reivindicación 3 conteniendo uno o más enlaces éster carboxílicos en la droga en donde la porción acilo del enlace éster tiene la siguiente estructura En donde los valores de m y n son independientemente seleccionados desde los valores 0, 1, 2 or 3. Z y X son independientemente seleccionados desde y W es seleccionado desde en donde, Ri, R2, y R3 son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con C¾ o C3-7 cicloalquilo, o amino o guanidino o amidino o carboxy o acetamido o carbamil o sulfonato, fosfato o fosfonato Ci-4 alcoxi. metilendioxi. hidroxi. carboxi. sulfonato. C3.7 cicloalquilo. arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. bencilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. R] y R2 junto con el carbono o átomos de carbono a los cuales están unidos forman anillo C3-7 cicloalquilo en donde Ra y ¾ son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con CH3 o C3.7 cicloalquilo. C3-7 cicloalquilo. Arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. en donde ¾ es seleccionado desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con C¾ or C3-7 cicloalquilo, o amirio o guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. Arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato celulosa o derivado de la celulosa como metil celulosa , hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa tal que uno o más grupos hidroxilo en la celulosa o derivado de la celulosa forme un enlace éster o uretano en la prodroga. poli(etilenglicol) o un derivado de poli(etilenglicol ) tal como éter metílico de poli(etilenglicol) , éter etílico de poli(etilenglicol) , éter carboximetil de poli(etilenglicol) , monolaureato de poli(etilenglicol) tal que uno o más de los grupos hidroxilo del poli(etilenglicol) o el derivado del poli(etilenglicol) forme un enlace éster o uretano en la prodroga. En donde R¿ es seleccionado desde un ácido policarboxílico tal como carboximetilcelulosa o un derivado del mismo, ácido poliacrílico o un derivado del mismo, ácido polimetacrílico o un derivado del mismo tal que uno o más de los grupos carboxilo de la macromolécula forme un enlace amida en la prodroga, éter poli(etilenglicol) bis(carboximetil) , o éter metílico de poli(etilenglicol) carboximetil, o ácido carboxílico similar conteniendo un derivado poli(etilenglicol) tal que uno o más grupos carboxilo de dicho derivado forme un enlace amida en la prodroga. En donde Re, R y Rg son independientemente seleccionados desde hidrógeno. ? en donde los valores de p, y q son independientemente seleccionados desde los valores 0, 1, 2, o 3 en donde ¾, R¡, Rk y Ri son independientemente seleccionados desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con CH3 or C3-7 cicloalquilo, o amino o guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. Arilo no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato Rh y Ri junto con el carbono al cual ellos están unidos forman un anillo de alquilo C3-7. Rk y Ri junto con el carbono al cual ellos están unidos forman un anillo de alquilo C3-7. En donde R¡ es seleccionado desde hidrógeno. Ci-4 alquilo no sustituido o sustituido con CH3 o C3-7 cicloalquilo. C3-7 cicloalquilo. Arilo no sustituido o sustituido con un carboxilo o guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato. benzilo con el anillo de benceno no sustituido o sustituido con guanidino o amidino o carboxi o acetamido o carbamilo o sulfonato, fosfato o fosfonato un ácido policarboxílico tal como carboximetilcelulosa o un derivado del mismo, ácido poliacrílico o un derivado del mismo, ácido polimetacrílico o un derivado del mismo tal que uno o más grupos carboxilo en la macromolécula forme un enlace amida en la prodroga éter poli(etilenglicol) bis(carboximetil) , o éter metílico de poli(etilenglicol) carboximetil, o ácido carboxílico similar conteniendo un derivado poli(etilenglicol) tal que uno o más grupos carboxilo de dicho derivado poli (etilenglicol) forme un enlace amida en la prodroga. Y es independientemente seleccionado desde los siguientes grupos en donde los valores de u y v son independientemente seleccionados desde los valores 0, 1, 2 o 3, y el valor de r es un valor que está entre 10 y 1.000. En donde R4 es independientemente seleccionado desde Rd. Los compuestos de esta reivindicación pueden tener centros quirales y pueden presentarse como mezclas epiméricas, diasteroisómeros y enantiómeros. Todos tales isómeros están incluidos en esta reivindicación. Cuando una variable aparece repetidamente en la fórmula, la definición de esa variable es independiente de su definición en cada otra presentación de esa variable. Adicionalmente, combinaciones de variables y sustituyentes son permitidas solo cuando ellas producen compuestos estables. 17. Una prodroga de la reivindicación 16 en donde la droga de la cual provienen es oxicodona, o Mdrocodona, o oximorfona o butorfanol o morfina o nalbufina o nalorfina o pentazocina o las sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. 18. Una prodroga de la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionada desde las siguientes estructuras 16 teniendo la estructura r= 10- 1000 sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20. Una prodroga de la oxicodona teniendo la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 21. Una prodroga de la oxicodona de acuerdo a la reivindicación 16 teniendo la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 22. Una prodroga de la oxicodona teniendo la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. Una prodroga de la oxicodona de acuerdo a la reivindicación 16 teniendo la estructura r = 10 - 1000 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. Una prodroga de la oxicodona teniendo la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 25. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la estructura r= 10-1000 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 26. Una prodroga de la oxicodona teniendo la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma 27. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 28. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 29. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 0. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 31. Una prodroga de la oxicodona de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 32. Un compuesto de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 33. Un compuesto de la reivindicación 16 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. compuesto de la reivindicación 15 teniendo la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 35. Un compuesto de la reivindicación 3 conteniendo uno o más enlaces éster carboxílicos en donde la porción acilo del enlace éster a la droga es derivada de un ácido carboxilico polirnérico tal como ácido poliacrílico o copolímeros del mismo, o ácido polimetacrílico o copolímeros del mismo o poli (etilen glicol) carboximetil éter o copolímeros del mismo o carboximetilcelulosa. 36. Una prodroga enol éster o fenil éster de una droga agonista opioide, mezcla de agonista/antagonista o antagonista, en donde la duración de la actividad de la droga en un mamífero es sustancialmente determinada por la velocidad de conversión no enzimática de prodroga a droga después de la administración a un mamífero. 37. Una formulación compuesta de dos o más de los compuestos de esta invención que tiene un potencial de abuso más bajo, y/o una duración de acción más deseable, y/o menos efectos laterales, tal como tolerancia y/o disfunción del intestino que cualquiera de los compuestos que comprenden dicha formulación.