MXPA05007648A - Derivados quimicos que se unen de manera muy especifica a las estructuras de adn en g - cuadruplex y su aplicacion como agente anticanceroso especifico. - Google Patents

Derivados quimicos que se unen de manera muy especifica a las estructuras de adn en g - cuadruplex y su aplicacion como agente anticanceroso especifico.

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MXPA05007648A
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Jean-Louis Mergny
Thomas Caulfield
Herve Bouchard
Eliane Mandine
Lionel Guittat
Jeanfrancois Riou
Dennis Gomez
Chafke Belmokhtar
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Abstract

La presente invencion es relativa a la terapia del cancer y se refiere a nuevos agentes anticancerosos que tienen un mecanismo de accion especifico. Se refiere tambien a nuevos compuestos quimicos asi como a su aplicacion terapeutica en el hombre. La presente invencion describe la preparacion de diamidas heterociclicas de formula general (IB) siguiente como ligandos altamente especificos del ADN en G-cuadruplex y su utilizacion como inhibidores de telomerasa: (IB) ciclo nitrogenado que posee un atomo de nitrogeno en forma cuaternaria (NR3)p-(CO) - repartidor - (CO)m-(NR'3)q - X - ciclo aromatico o no aromatico.

Description

po de una a algunas semanas por un mecanismo de desprotección del ADN telomérico, o bien la inducción de la senescencia de las células cancerosas, como consecuencia del acortamiento progresivo del ADN telomérico (Onco- gene 2002, 21, 553-63; Oncogene 2002, 21, 592-97). 5 Otra aplicación terapéutica, en el tratamiento del cáncer, de la estabilización de estructuras de ADN en G-cuádruplex se puede hacer por la inactivación de las regiones promotoras, ricas en repeticiones de guaninas, de oncogenes tales como c-myc (J. Biol. Chem. 2001 , 276, 4640-46; Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 2002, 99, 593-98), H-ras o h-TERC. 10 Otra aplicación terapéutica, en el tratamiento del cáncer, de la estabilización de estructuras de ADN en G-cuádruplexes puede ser la inhibición de las helicasas específicas de las estructuras de ADN en G- cuádruplexes, implicadas durante la mitosis. Igualmente estas helicasas se implican directamente en distintas enfermedades genéticas tales como los 15 síndromes de Bloom (Ce// 1995, 83,655-66), de Werner (Science 1996, 272, ) 258-62), de Rothmund-Thomson {Nature Genetics 1999, 22, 82-4) o de ataxia telangiectasia. Los compuestos de la presente invención presentan en particular la ventaja desde el punto de vista terapéutico de bloquear de la telomerasa. 20 Desde el punto de vista biológico, la telomerasa permite la adición de secuencias de ADN repetidas del tipo T T A G G G, denominadas secuencias telomé- ricas, en el extremo del telómero, durante la división celular. Por esta acción la telomerasa hace que la célula sea inmortal. En efecto, en ausencia de esta activida'd enzimática, la célula pierde en cada división de 100 a 150 bases, lo que la hace rápidamente senescente. Durante la aparición de células cancerosas con división rápida, resultó que estas células presentaban telómeros mantenidos a una longitud estable durante la división celular. En estas células cancerosas resultó que la telomerasa se activaba mucho y que permitía la adición de restos repetidos de secuencias teloméricas al final del telómero y permitía, por lo tanto, la conservación de la longitud del telómero. Resultó que desde hace algún tiempo más del 85% de las células cancerosas presentan ensayos positivos en la presencia de la telomerasa mientras que las células somáticas no presentan esta característica. La telomerasa es así una diana muy codiciada para tratar las células cancerosas. La primera aproximación evidente para bloquear la telome-rasa fue la utilización de estructuras nucleótidas (Proc Nati Acad. Sci. EE.UU. 1996, 93, 2635-39). Después se han desarrollado distintas aproximaciones para inhibir la telomerasa {Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 2491-504). Entre estas aproximaciones, el desarrollo de ligandos de ADN en G-cuádruplex suscita un interés creciente (Mini Rev. Med. Chem. 2003, 3, -21). Se puede tener en cuenta la puesta en evidencia de la telomes-tatina, molécula capaz de fijarse a una estructura de ADN en G-cuádruplex, de manera muy selectiva con respecto a un ADN de doble hebra (J. Amer. Chem. Soc. 2001 , 123, 1262-63). Una molécula altamente selectiva del ADN en G-cuádruplex presentará la doble ventaja de hacer que las estructuras actúen como dianas de ADN en G-cuádruplex evitando al mismo tiempo mecanismos de toxicidad indeseables unidos a una fijación no selectiva sobre el genoma. La patente WO 0296903 describe la preparación de diamidas heterocíclicas de fórmula general (I) siguiente, como ligandos de ADN en G-cuádruplex y su utilización como inhibidores de la telomerasa : ciclo aromático nitrogenado - (NR3)P-(CO)n - repartidor - (CO)m-(NR'3)q -ciclo aromático o no aromático con n, m, p y q idénticos o diferentes representando el número entero 0 ó 1 , en la cual: • el ciclo aromático nitrogenado, representa: > una quinolina eventualmente sustituida por al menos: - un grupo N( a)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C-r C4 o > una quinolina que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria o > una benzamidina o > una piridina • el ciclo aromático o no aromático representa > una quinolina eventualmente sustituida por al menos - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C-i-C4 - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > una quinolina que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria o > una benzamidina o > una piridina o > un núcleo fenilo eventualmente sustituido por un grupo halógeno, alcoxi C1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C^-C4, guanil, alquiltio Ci-C4l amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2-C4 o > un núcleo heterocíclico aromático o no aromático mono- o bi- o tricíclico que incluye 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, R3 y R 3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C-t-C^ el repartidor representa: > un grupo triazina eventualmente sustituido por uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y los radicales tio, oxi o amino ellos mismos eventualmente sustituidos por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que contienen de 1 a 4 átomos de carbono o > un radical heterocíclico que contiene 5 a 6 eslabones que contienen un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno > un radical fenilo, -NH-fenilo-NH-, -NH-fenilo-CH2-NH-, -NH-CH2- fenilo-CH2-NH-, -NH-CH2-fenilo-NH-, -CH2- fenilo-CH2-, -CH2- fenilo, -fenilo-CH2-, -CH2-tienilo-, -tienilo-CH2-, el radicaI-CH=CH- , o > un grupo diazina, siendo los radicales heterocíclicos, fenilo, NH-fenilo-NH-, -NH-fenilo- CH2-NH-, -NH-CH2-fenilo-CH2-NH-, -NH-CH2-fenilo-NH-, -CH2- feni- lo-CH2-, -CH2-fenilo, -fenilo-CH2-, -CH2-tienilo-, - tienilo-CH2-, el radi- cal-CH=CH- y diazina eventualmente sustituidos por los mismos grupos que la triazina quedando entendido que cuando el repartidor representa fenilo eventualmente sustituido por NH2 que n, m, p y q representan 1 y R3 y R31 representan hidrógeno entonces el ciclo aromático nitrogenado y el ciclo aromático no representan ambos una quinolina no sustituida o sustituida sobre su átomo de nitrógeno por un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o una de sus sales y cuando el repartidor representa una triazina y p y q representan ambos el número entero 1 entonces n y m no representan ambos el número entero 0. La presente invención describe la preparación de diamidas hete-rocíclicas de fórmula general (IB) siguiente, como ligandos altamente específi- cos de ADN en G-cuádruplex y su utilización como inhibidores de la telomera-sa: (IB) ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo for-ma cuaternaria - (NRs)p-CO- repartidor - (CO)m - (NR'3)q -X- ciclo aromático o no aromático con m, p y q idénticos o diferentes representando el número entero 0 ó 1 , en la cual: • el ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo cuaternario, repre- senta: > una quinolina eventualmente sustituida por al menos - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > y cuyo átomo de nitrógeno está cuaternizado por una cadena alquilo C1-C4, eventualmente sustituida por un radical hidroxi, car- boxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, .dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, · el ciclo aromático o no aromático representa: > una quinolina eventualmente sustituida por al menos - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > una quinolina que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria o una benzamidina o > una piridina o > un núcleo fenilo eventualmente sustituido por un grupo halógeno, alcoxi C-1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanil, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 o > un núcleo heterocíclico aromático o no aromático mono- o bi- o tricíclico que incluye 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, y cuyo heteroátomo, cuando representa un átomo de nitrógeno, puede eventualmente estar bajo forma cuaternaria. R3 y R 3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o aralquilo, cuya parte alquilo es C1-C4.
• X representa un simple enlace, o un radical alquilo lineal o ramificado C1-C4, un radical alquenilo C2-C4, un radical alquinilo C2-C4 o un radical fenilo. • el repartidor representa: > un radical heterocíclico que contiene 5 a 6 eslabones que contienen un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno > un radical fenilo, o > un grupo diazina o triazina, estando los radicales heterocíclicos, fenilo, diazina o triazina eventualmente sustituidos por uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y los radicales tio, oxi o amino ellos mismos eventualmente sustituidos por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Dichos productos de fórmula (IB) pueden estar bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantíómeras y diastereoisóme-ras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (IB). En los compuestos descritos en la presente invención: r el término radical alquilo o alk designa un radical lineal o ramificado que contiene a lo sumo 12 átomos de carbono elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, sec-hexilo, terc-hexilo e igualmente heptilo, octiio, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados, Se citan más particularmente los radicales alquilo que tienen a lo sumo 6 átomos de carbono y, en particular, -los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, - el término radical alquenilo designa un radical, lineal o ramificado que contiene a lo sumo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono elegido por ejemplo entre los siguientes valores: etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1-propenilo, n- butenilo, 1-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquenilo, se citan más particularmente los valores alilo o butenilo. - el término radical alquinilo designa un radical lineal p ramificado que contiene a lo sumo 12 átomos de carbono y preferentemente 4 átomos de carbono elegido por ejemplo entre los siguientes valores: etinilo, propinilo o prppargilo, butinilo, n-butinilo, 1-butinilo, 3-metilbut-2-inilo, pentinilo o hexinilo así como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Entre los valores alquinilo, se cita más particularmente el valor propargilo. - el término radical arilo designa los radicales insaturados, mono-cíclicos o constituidos de ciclos condensados, carbocíclicos. Como ejemplos de tal radical arilo, se pueden citar los radicales fenilo o naftilo, Se cita más particularmente el radical fenilo. - por arilalquilo se entienden los radicales que resultan de la combinación de los radicales alquilo citados anteriormente eventualmente sustituidos y los radicales arilos también mencionados anteriormente, eventual-mente sustituidos: se citan por ejemplo los radicales bencilo, feniletilo, 2-fenetilo, trifenilmetilo o naftenometilo. - el término radical heterocíclico designa un radical carbocílico saturado (heterocicloalquilo) o insaturado (heteroarilo) constituido a lo sumo por 6 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o dife-rentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Como radicales heterocicloalquilos, se pueden citar especialmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o también tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piperidinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales eventualmente sustituidos. Entre los radicales heterocicloalquilos, se pueden citar, en particular, los radicales piperazinilo eventualmente sustituido, piperidinilo even-tualmente sustituido, pirrolidinilo eventualmente sustituido, ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo o tioazolidinilo. Por radical heterocicloalquilalquilo, se entienden los radicales en los cuales los restos heterocicloalquilo y alquilo tienen los significados citados anteriormente Entre los radicales heteroarilos de 5 eslabones se pueden citar los radicales furilo tal como 2-furilo, tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, pirroli-lo, diazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, isotiazolilo, oxazolilo oxadiazolilo, 3 o 4-isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo o isoxazolilo. Entre los radicales heteroarilos de 6 eslabones se pueden citar, en particular, los radicales piridilo tales como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y tetrazolilo. Como radicales heteroarilos condensados que contienen al me-nos un heteroátomo elegido entre el azufre, el nitrógeno y el oxígeno, se pueden citar por ejemplo benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzofurilo, benzo-furanilo, benzopirrolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, puri-nilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo. Entre los radicales heteroarilos condensados, se pueden citar más particularmente los radicales benzotienilo, benzofuranilo, indolilo o quinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1 ,3, 4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y grupos triazolilo, estando estos radicales eventualmente sustituidos tal como se indicó para los radicales heteroarilos. En los productos de fórmula (IB) tales como se definen anteriormente, se cita más particularmente aquellos para los cuales R3 y R 3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C C4 o aralquil en el cual el radical alquilo es C C4, X representa un enlace simple, un radical alquilo C1-C4, un radical alquenilo o alquini-lo C2-C4 o un radical fenilo, los otros sustituyentes se eligen entre los valores anteriormente indicados. Se entiende según lo dispuesto en la fórmula anterior por ciclo aromático nitrogenado un heterociclo que incluye al menos un átomo de nitrógeno o un grupo aromático que no incluye heteroátomos en el ciclo pero que contiene al menos un átomo de nitrógeno en una cadena hidrocarbonada vinculada al ciclo como, por ejemplo, una cadena guanidino o guanil. Es evidente que los restos quinolinas se pueden sustituir por cualquier otro grupo que no interviene en la aplicación contemplada, así los grupos acridinas o isoquinolinas o quinazolinas o quinoxalinas o ftalazinas o benzotiazinas o benzoxazinas o fenoxazinas o fenotiazinas se incluyen en la definición de los grupos quinolinas. Se prefieren entre el conjunto de los compuestos citados más arriba aquellos que incluyen un repartidor elegido entre los grupos heterocícli-cos tales como por ejemplo piridilo, o tienilo, un radical fenilo, una diazina o una triazina. Entre los grupos diazinas se prefiere utilizar las piridazinas. e prefieren particularmente entre el conjunto de los compuestos citados más arriba aquellos que incluyen un repartidor meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria -(NR3)P- CO" y "(CO)m-(NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" tales como se definen más arriba y en los cuales el repartidor está ade- ' I ! I más eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. Se prefieren entre el conjunto los compuestos citados más arriba aquellos que incluyen un repartidor meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaterna- 5 ria - (NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" tales como se define más arriba. Entre los compuestos de la presente invención, se prefieren, en particular, los compuestos cuyo heterociclo bajo forma cuaternaria es una qui- nolina. 10 Entre los compuestos de la presente invención, se prefieren, en particular, los compuestos definidos más arriba caracterizados porque m, p y q representan el número entero 1. Entre los compuestos de la presente invención, se prefieren muy particularmente los compuestos cuyo repartidor representa una pi.ridina-2,6- 15 disustituida o una piridazina-2-6-disustituida por los grupos "ciclo aromático ¾ nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuaternaria -(NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaternizado es un N-metil-quinolinio, y en los cuales el repartidor está además eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. 20 Entre los compuestos de la presente invención, se prefieren muy especialmente los compuestos cuyo repartidor representa una piridina-2,6- disustituida o uno piridazina-2-6-disustituida por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuater- naria - (NR3)P- CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaternizado es un N-metil-quinolinio. La presente invención tiene particularmente, especialmente, por objeto los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba caracterizados porque responden a la fórmula (la) siguiente: con m, p y q idénticos o diferentes representando el número entero 0 ó 1 • A representa: > un radical heterocíclico que contiene 5 a 6 eslabones que contienen un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno > un radical fenilo,. o > un grupo diazina o triazina, estando los radicales heterocíclicos, fenilo, diazina o triazina eventualmente sustituidos por uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno, teniendo los radicales alquilo 1 a 4 átomos de carbono y los radicales tio, oxi o amino ellos mismos eventualmente sustituidos por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, - Ari y Ar2 idénticos o diferentes representan: cuando Ari y Ar2 son idénticos, representan un ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo cuaternario representado por una quinolina eventualmen- ? te sustituida por al menos: - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > y cuyo átomo de nitrógeno está cuaternizado por una cadena alquilo C1-C4, eventualmente sustituida por un radical hidroxi, car- boxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, cuando An y Ar2 son diferentes Ar-i representa una de las posibilidades citadas más arriba y A¾ representa: * un núcleo fenilo eventualmente sustituido por un grupo halógeno, alcoxi C-r C4, ciano, carbonilamino eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanil, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino Ci-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2-C4 * una benzamidina * un núcleo piridilo * un núcleo heterocíclico aromático o no aromático mono- o bi- o tricíclico que incluye 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, ( • 3 y R'3> idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o aralquilo en el cual el radical alquilo es C-i-C4, • X representa un enlace simple, un radical alquilo Ci-C4) un radical alquenilo o alquinilo C2-C4 o un radical fenilo, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba en la cual X representa un radical alquilo C1-C4, estando los otros sustituyentes de los productos de fórmula (la) elegidos entre los valores anteriormente indicados, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba en la cual se caracterizan porque A se elige entre los grupos heterocíclicos, como por ejemplo piridilo o tienilo, un radical fenilo, una diazina o una triazina tales como se definen más arriba. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque los grupos j diazinas que puede representar A son pirazinas. La presente invención tiene así particularmente por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque A es meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que 5 posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria -(NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" tales como se definen más arriba y en los cuales A está además eventualmente sustituida por un átomo de halógeno. La presente invención tiene así por objeto los productos de fór- 10 muía (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque A está meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria -(NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo l aromático o no aromático" tales como se definen más arriba. La presente invención tiene así por objeto los productos de fór- 15 muía (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque el heteroci- clo bajo forma cuaternaria es una quinolina. La presente invención tiene así particularmente por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque A representa una piridina-2,6-disustituida o uno piridazina-2-6- 20 disustituida por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuaternaria -(NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - un ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaternizado es un N- metil-quinolinio, y en los cuales A está además eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque A representa una piridina-2,6- disustituida o una p¡ridazina-2-6-disustitu¡da por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuaternaria -(NR3)p-CO" y "(CO)m - (NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaternizado es un N-metil-quinolinio. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque p y q representan el número entero 1. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque m, p y q representan el número entero 1. La presente invención tiene, en particular, por objeto los productos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque A¾ representan un grupo elegido entre los siguientes grupos: 4-amino- o 4-metilamino-, o 4-dimetilamino- o 4-alcoxi-quinolil o quinolinio cuyo núcleo qui-nolinio está eventualmente sustituido por uno o dos grupo(s) metilo. La presente invención tiene, en particular, por objeto los produc-tos de fórmula (la) tales como se definen más arriba caracterizados porque R3 y R3' representan el hidrógeno. La presente invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba cuyos nombres son los siguientes: - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-b¡s-[(1-metil-quinolinio-6-¡l)-amida] - el dioduro del ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxilico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el yoduro del ácido 2,6-pir¡dina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-am¡da]-6-[(4-amino-quinald/nio-6-il)-amida], aislado bajo su forma tautómera ¡mino siguiente - el dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-¡l)-amida] - el dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-rnetil-quinolin-6-il)-amida] - el yoduro, del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolin¡o-6-il)-amida]-6-[(1 -metil-quinolinio-3-il)-amida], - el yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxíI¡co-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1 -metil-quinolinio-5-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxí ico-bis-[(1-metil-quinolinio-3-il)- amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(1 -metil-piperidinio-1 -il)-etilamida] - el yoduro del ácido 2,6-pirid¡na-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinol¡nio-3-¡l)-amida]-6-[quinolin-3-il)-am¡da] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxíl¡co-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[1-(2-hidroxietil)-quino inio-3-il)-amida] - el dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-3-¡l)-amida] estando dichos productos de «fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene así particularmente por objeto los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba cuyos nombres son los siguientes: - el dioduro del ácido 2,6 piridina-dicarboxí ico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro, del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolin¡o-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1-metil-quinaldinio-6-il)-amida]. - el dioduro del ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)- amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el yoduro del ácido 2,6-p¡ridina-dicarboxnico-2-[(1-metil-quinol/nio-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldinio-6-il)-amida], aislado bajo su forma tautómera ¡mino siguiente - el dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolin-6-il)-amida] - el yoduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-qu¡nolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida] - el yoduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1 -metil-quinolinio-5-il)-amida] - el dioduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxnico-bis-[(1-metil-quinolin¡o-3-il)-amida] - el yoduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-am¡da]-6-[quinolin-3-il)-amida] - el dioduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[(1 -(2-hidroxietil)-quinolinio-3-il)-amida] - el dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-3-il)- amida] o las sales o de otras sales de estos compuestos estando dichos productos de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene así por objeto el producto de fórmula (IB) siguiente: - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(-1-metil-piperidinio-1-il)-etilamida] estando este producto de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas. Igualmente, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (IB) según la presente invención: se describe así un método general de síntesis del siguiente modo. Igualmente, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (IB) según la presente invención: se describe así un método general de síntesis del siguiente modo es un N-metil-quinolinio. Método general de síntesis Un método particularmente interesante en el marco de la invención consiste en alquilar al final de la síntesis un producto de fórmula general (IA) en producto de fórmula general (IB) con la ayuda de un halogenuro de alquilo, o eventualmente de un sulfato de alquilo según el esquema general siguiente: (IA) ciclo aromático nitrogenado ( RsJp-CO-repartidor-ÍCOMJm-ÍNR'sJq-X- ciclo aromático o ho aromático alk-l (IB) ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria (NR3)p-CO-repartidor-(CO)m (NR 3)q-X- ciclo aromático o no aromático Los productos de fórmula general (IA) en los cuales X representa un enlace simple se pueden preparar según uno cualquiera de los métodos generales de síntesis descritos en la patente WO/0296903. Los productos de fórmula general (IA) en los cuales X es diferente de un enlace simple se pueden ventajosamente preparar según el esquema general siguiente: HOOC-repartidor-COOH HOOC-repartidor -(COJm-íNR'síq-X- ciclo aromático o no aromático ciclo aromático nitrogenado (NR3)p-CO-repartidor-COOH ciclo aromático nitrogenado -(NRaíp-CO-repartidor-ÍCOJm-Í R'síq-X- ciclo aromático o no aromático La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba caracterizados porque tienen una actividad inhibidora de las telomerasas. La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba caracterizados porque tienen una actividad anticancerosa. Igualmente, la presente invención tiene por objeto como medi-camentos, los productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba, así como sus Prodrugs (fármacos), estando dichos productos de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diaste-reoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgáni- i eos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I). La presente invención tiene así por objeto como medicamentos, los productos de fórmula (la) tal como se definen en las reivindicaciones ante- 5 riores así como sus Prodrugs, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diaste- reoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (la). 10 La presente invención tiene particularmente por objeto como medicamentos, los productos que se describen a continuación en la parte experimental, así como sus Prodrugs, ¡sí- así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos producís tos. El término paciente designa los seres humanos y también los otros mamíferos. El termino "Prodrug" designa un producto que se puede transformar in vivo, por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un pro- 20 ducto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene a un grupo hidroxilo se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula madre. O también un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi se puede convertir por hidrólisis in vivo en su molécula madre. Los productos se pueden administrar por vía parenteral, oral, perlingual, rectal o tópica. La invención tiene también por objeto las composiciones farma-céuticas, caracterizadas porque contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos de fórmula general (IB) tal como se definen más arriba y, en particular, los productos que se describen a continuación en la parte experimental. Estas composiciones se pueden presentar en forma de solucio-nes o suspensiones inyectables, de comprimidos, de comprimidos cubiertos, de cápsulas, de jarabes, de supositorios, de cremas, de pomadas y de lociones. Estas formas farmacéuticas se preparan según los métodos usuales. El principio activo se puede incorporar a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no acuosos, el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los materias grasas de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los distintos agentes humectantes, dispersantes o emulgentes y los conservantes. La dosis usual, variable según el sujeto tratado y la afección en cuestión, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg al día en el hombre, por vía oral. Igualmente, la presente invención tiene por objeto las composiciones farmacéuticas tales como se definen más arriba que contienen ade- más, los principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. Igualmente, la presente invención tiene por objeto las composiciones farmacéuticas tales como se definen más arriba caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de cánceres. La presente invención tiene así por objeto la utilización de los compuestos definidos más arrima como producto farmacéutico de uso humano. Igualmente, la presente invención se refiere a las asociaciones terapéuticas constituidas de un compuesto de fórmula (IB) tal como se define anteriormente y de otro compuesto anticanceroso. La presente invención se refiere así a las asociaciones terapéuticas tales como se definen más arriba caracterizados porque el compuesto anticanceroso se elige entre los agentes alquilantes, los derivados del platino, los agentes antibióticos, los agentes antimicrotúbulos, las antraciclinas, las topoisomerasas de los grupos I y II, las fluoropirimidinas, los análogos de citi-dina, los análogos de adenosina, las distintas enzimas y compuestos diversos tales como la. L-asparaginasa, la hidroxiurea, el ácido trans-retinoico, la sura-mina, el irinotecan, el topotecan, el dexrazoxane, la amifostina, el herceptin así como las hormonas estrogénicas, androgénicas y los agentes antivasculares. Igualmente, la presente invención se refiere a una asociación te- rapéutica constituida de un compuesto de fórmula (IB) tal como se define más arriba y de radiaciones. La presente invención se refiere así a las asociaciones tales como se definen más arriba caracterizadas porque se administra cada uno de los compuestos o tratamientos simultáneamente, de forma separada o se-cuencial. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de medicamentos destinados a tratar los cánceres, las enfermedades genéticas o las anomalías de pilosidad. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento, destinado a tratar las enfermedades genéticas como los síndromes de Bloom, de Werner, de Rothmund-Thomson o de ataxia telangiecta-sia. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamen- te aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar las anomalías de pilosidad tal como la hiperpi-losidad. La presente invención se refiere particularmente a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres de mama, de estómago, de colón, de pulmones, de ovarios, de útero, de cerebro, de riñon, de laringe, del sistema linfático, de tiroides, de tracto urogenital, del tracto que incluye vesícula y próstata, del cáncer de los huesos, de páncreas, los mela-nomas y más particularmente cánceres de mama, de colón o de pulmones. La presente invención se refiere particularmente a la utilización de productos de fórmula (IB) tales como se definen más arriba o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de cánceres y, en particular, destinados a la quimioterapia de cánceres utilizados solos o en asociación. La presente invención se refiere así a la utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de medicamentos destinados a ser utilizados solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos y en particular la utilización en la cual los agentes terapéuticos pueden ser los agentes antitumorales utilizados comúnmente. Igualmente, los productos de fórmula (I) según la presente invención se pueden así ventajosamente utilizar en combinación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de tales agentes antiproliferativos pero sin por ello limitarse a esta lista, se pueden citar los inhibidores de aromatasa, los antiestrógenos, los inhibidores topoisomerasa I, los inhibidores topoisomerasa II, los agentes activos sobre los microtúbulos, los agentes de aiquilación, las inhibidores de histonas desacetilasa, los inhibidores de farnesil transferasa, los inhibidores de COX-2, los inhibidores de MMP, los inhibidores de mTOR, los antimetabolitos antineoplástico, los compuestos del platino, los compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas quinasas e igualmente los compuestos antiangiogénicos, los agonistas de la gonadorelina, los anti-andrógenos, las bengamidas, los bifofonatos y el trastuzumab. Se pueden citar así como ejemplos, agentes antimicrotúbulos tales como los taxoides, vinka-alcaloides, agentes de aiquilación tales como ci-clpfosfamida, agentes DNA-intercalantes tal como el cis-platino, agentes interactivos sobre topoisomerasa tal como la camptotecina y derivados, las antra-ciclinas tal como la adriamicina, los antimetabolitos tal como el 5-fluorouracilo y derivados y análogos. La afinidad y la selectividad de los productos de fórmula general (IB) según la presente invención para estructuras de ADN en G-cuádruplex se puede determinar por uno o varios de los siguientes métodos: Ensayo de afinidad n° 1: Medida de la inhibición de emparejamiento de un oligonucleótido, susceptible de formar una estructura G-cuádruplex, con su hebra complementaria medida en forma de concentración inhibidora 50% CI50, expresada en µ?, por un método de luminescencia se-gún el protocolo experimental que se describe a continuación El principio de este ensayo utiliza la activación de bolas "aceptadores" por un singlete de oxígeno emitido por bolas "donadores" excitadas por un láser cuando las bolas "aceptadores" y "donadores" están próximas. Este ensayo fue desarrollado por Packard Bioscience bajo el nombre Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay o ALFA screen. Las bolas "donadoras" se conjugan con la streptavidina y las bolas aceptadores a un anticuerpo anti-digoxigenina (referencia catálogo 6760604). Una hebra de ADN, en este caso la hebra telomérica se acopla en su extremo 5' a la biotina de tal modo que se pueda unir con las bolas "dona-dores", mientras que la hebra complementaria se acopla a la digoxigenina para poder unirse a las bolas "aceptadores"." Durante el emparejamiento de la hebra telomérica a su hebra complementaria, las bolas se ponen en la proximidad y se emite entonces una señal de luminescencia de una longitud de onda de 520-620 nm. Los oligonucleótidos utilizados en los experimentos fueron sintetizados por Perkin Elmer Life Sciences (Finlandia). La hebra rica en G que corresponde a los restos repetitivos del ADN telomérico humano posee la secuencia G-GTT-TAA-AAT-AAT-TGA-GGG-TTA-GGG-TTA-GGG-TTA-GGG.
La hebra complementaria a la secuencia GGT-TTA-AAA-AAT-TTG-CCC-TAA-CCC-TAA-CCC-TAA-CCC-T. La biotina o la digoxigenina se añaden en el extremo 5' de los oligonucleótidos. Los experimentos se realizan en un tampón TRIS-HCI 50 mM a pH 7,4 que contiene 100 mM de KCI y 0,1% de BSA. Las medidas se efectúan con un Alphaquest Microplate analiser (Fusión a) de Packard Biosciences. Los experimentos se realizan en placas de 96 pocilios (1/2 pocilios) Se prepara una solución de reserva de oligonucleótido con una concentración de 25 nM en el tampón descrito más arriba. Se distribuyen 10 µ? de esta solución en los pocilios. Entonces, se añaden 10 µ? del producto que de debe ensayar con distintas concentraciones preparadas en el mismo tampón que contiene 0,6% de DMSO. Se distribuyen 10 µ? de tampón + 0,6% de DMSO en los pocilios controles. Las muestras se dejan a incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo de incubación se añaden a los pocilios 0 µ? de- la hebra complementaria a la concentración de 25 nM y 20 µ? de una solución que contiene los 2 tipos de bolas previamente diluidas en 50'mg/ml. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la lectura. En estas condiciones la hebra telomérica puede adoptar una conformación secundaria del tipo G-cuádruplex que el producto en función de su afinidad para esta estructura estabiliza, impidiendo el emparejamiento a la hebra complementaria. La señal emitida es entonces mínima. i En ausencia de producto en los pocilios controles, la hebra telomérica se empareja con la hebra complementaria lo que se traduce en una señal máxima. Ensayo de selectividad n° 1 : Medida de la inhibición de emparejamiento de un oligonucleótído, cualquiera, con su hebra complementaria me-dida en forma de concentración inhibidora 50% C150, expresada en uM, por un método de luminescencia según el protocolo experimental que se describe a continuación El ensayo utilizado es el mismo que el descrito más arriba. Sólo los oligonucleótidos son diferentes, estando la hebra telomérica sustituida por un oligonucleótído que posee la siguiente secuencia: G-GTT-TAArAAT-AAT-TGA-GGC-TTA-CCG-TTA-CCG-TTA-CGG biotinilada en el extremo 5'. La hebra complementaria posee la secuencia: 5'-GGT-TTA-AAA-AAT-TTG-CGG-TAA-CGG-TAA-CGG-TAA-GCC-T marcada en el extremo 5' por la digoxigeni-na. Si el producto que se debe ensayar posee una afinidad para la secuencia de ADN biotinilada, el emparejamiento con la hebra complementaria se impide y la señal obtenida es mínima. En ausencia de producto o si este último no tiene afinidad para este ADN, el emparejamiento se hará y la señal será máxima. Ensayo de afinidad n° 2: Medida de la constante de disociación, expresada en µ?, del complejo entre un producto de la invención v el oligonucleótído, susceptible de formar una estructura G-cuádruplex monomérica; por un método de fluorescencia según el protocolo experimental que se describe a continuación.
/ Las titulaciones se efectúan a 20°C en una cuba en cuarzo de 3 mi de volumen útil y de sección cuadrada 10x10 mm colocada en el compartimento termoestáticamente regulado del fluorímetro Spex Fluorolog 3 (Jobin Yvon). El tampón utilizado en todos los experimentos es un cacolilato de sodio a pH 7,2 ( 0 mM) que contiene de 100 mM en cloruro de potasio. A una solución en compuesto de 0,1 µ? se añaden las concentraciones crecientes en ácido nucléico. Después de un tiempo de equilibrio de 3 minutos, se registra un espectro de emisión de fluorescencia para cada punto, utilizando hendidura de 5 nm y una longitud de onda de excitación de 340 nm. Cada alícuota re-presenta un volumen adicional de 3 microlitros. Los efectos de dilución se corrigen al final del experimento después de la integración de la señal de emisión. A continuación, se analizan y se forman las curvas que representan la intensidad de emisión en función de la concentración de ácido nucleico con el programa informático Kaleidagaph 3.52 para Macintosh. Ensayo de selectividad n° 2: Medida de la constante de disociación, expresado en uM. del complejo entre un producto de la invención y un oliqonucleótido de doble hebra, cualquiera, por un método de fluorescencia según el protocolo experimental que se describe a continuación Las titulaciones se efectúan según un protocolo idéntico al em-pleado para las titulaciones del ensayo anterior. Ensayo de afinidad n° 3: Medida de la estabilización del G-cuádruplex Tm, expresada en °C, por un método que utiliza la formación de un complejo con la fluoresceína cuyo protocolo experimental se describe a conti- nuación Oligonucleótidos Todos los olignucléotidos, modificados o no modificados, fueron sintetizados por Eurogentec SA, Seraing, Bélgica. El oligonucleótido FAM + DABCYL lleva la referencia de catáloga, OL-0371-0802. Posee la secuencia: GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG que corresponde a 3,5 repeticiones del resto telomérico humano (hebra rica en G). La fluoresceína se une al extremo 5', el DABCYL al extremo 3', por los brazos químicos descritos por Eurogentec. Un oligonucleótido FAM + TAMRA se puede también emplear. La concéntración de las muestras se verifica por espectrofotometría, registrando el espectro de absorbancia entre 220 y 700 nm y utilizando el coeficiente de extinción molar proporcionado por el proveedor. Tampones Se realizaron todos los experimentos en un tampón cacodilato de sodio 10 mM a pH 7,6 que contenía 0,1 M de Cloruro de Litio (o de Cloruro de Sodio). Se verificó previamente la ausencia de contaminación fluorescente en el tampón. El oligonucleótido fluorescente se añade a la concentración final de 0,2 µ?. Estudio de Fluorescencia Se efectuaron todas las medidas de fluorescencia sobre un aparato Spex Fluorolog DM1 B o Fluoromax 3, utilizando una anchura de línea de excitación de 1 ,8 nm y una anchura de línea de emisión de 4,5 ó 5 nm. Las muestras se colocan en una cubeta de cuarzo micro de 0,2 x 1 cm. La tempe- ratura de la muestra se controla por un baño-maría exterior. El oligonucleótido sólo se analizó 20, 30, 40, 50, 60, 70 y 80°C. Los espectros de emisión se registran utilizando una longitud de onda de excitación de 470 nm. Los espectros de excitación se registran utilizando bien 515 nm o 588 nm como longitud de onda de emisión. Los espectros se corrigen de la respuesta del instrumento por curvas de referencia. Se observa una extinción importante (80-90%) de la fluorescencia de la fluoresceína a temperatura ambiente, de acuerdo con un doblado intramolecular del oligonucleótido a 20°C en forma de un G-cuádruplex, lo que induce una yuxtaposición de sus extremos 5' y 3', respecti-vamente unidos a la fluoresceína y al DABCYL. Esta yuxtaposición implica un fenómeno ya descrito de extinción de fluorescencia, utilizado para las "Molecular Beacons". Tm en fluorescencia Se prepara previamente una solución de reserva de oligonucleó-tido con la concentración de hebra de 0,2 µ? en un tampón 0,1 M LiCl 10 mM cacodilato a pH 7,6, se calienta brevemente a 90°C y se enfría lentamente a 20°C, luego se distribuye por alícuotas de 600 µ? en las cubas de fluorescencia. Entonces, se añaden 3 µ? de agua (para el control) o 3 µ? del producto que se debe ensayar (reserva de 200 µ?, concentración final 1 µ?) y se mezclan. Entonces, se dejan las muestras incubar durante al menos 1 hora a 20°C antes de cada medida. La utilización de tiempos de incubación más largos (hasta 24 horas) no tiene influencia sobre el resultado obtenido. Cada experimento permite la medida de 1 a 4 muestras. Éste, en primer lugar se incuba a una temperatura inicial de 20°C y se lleva a 80°C en 38 minutos. Durante este tiempo, se mide la fluorescencia simultáneamente a una (515 nm) o a dos longitudes de onda de emisión (515 nm et 588 nm) utilizando 470 nm como longitud de onda de excitación. Se efectúa una medida cada 30 segundos o en todos los grados. La temperatura del baño-maría se registra en paralelo, y se reconstituye el perfil de fluorescencia en función de la temperatura a partir de estos valores. Los perfiles de fluorescencia se normalizan a continuación entre 20°C y 80°C, y la temperatura para la cual la intensidad de emisión a 515 nm es la media de las de alta y baja temperatura de denomina Tm. En estas condiciones, la Tm de la muestra de referencia sin adición de producto es de aproximadamente 44°C en un tampón Cloruro de Litio. Esta temperatura se lleva a más de 55°C en un tampón de Cloruro de Sodio. La adición de un compuesto que estabiliza el G-cuádruplex induce un aumento de la Tm Este aumento se juzga significativo si es superior a 3o. Ensayo de selectividad n° 3: Estimación de la distribución al equilibrio de un producto de la invención entre distintos oligonucleótidos o estructuras de ADN. por un método de diálisis según el protocolo experimental que se describe a continuación. Todos los polinucleótidos proceden de Amersham-Pharmacia. Los oligonucleótidos fueron sintetizados por Eurogentec, Bélgica a escala 1 µ???? y utilizados sin purificación suplementaria. Se ensayaron 19 estructuras en paralelo (muestra numeradas de 1-19, véase tabla siguiente). Los tríplexes TC, GA y GT resultan de la asociación de dos ? hebras de distintas longitudes (13 y 30 bases): 5' GAAAGAGAGGAGG y 5' CCTCCTCTCTTTCCCTTCTTTCTCTCCTCC (TC triplex, muestra #1); 5' CCTCCTCTCTTTC y 5' GAAAGAGAGGAGGCCTTGGAGGAGAGAAAG (GA triplex, muestra #2); 5' CCTCCTCTCTTTC y 5' GAAAGAGAGGAGGCCTTGGTGGTGTGTTTG (GT triplex, muestra #3). El "dúplex" GA (muestra #5) resulta del autoemparejamiento del oligonucleótido (5' GAGAGAGAGAGAGAGAGAGAGAGA). El dúplex paralelo (muestra #6) resulta de la asociación de 5' AAAAAAAAAATAATTTTAAATATT con 5' TTTTTTT TTTATTAAAATTTATAA. 24 CTG (muestra #7) reproduce 8 repeticiones de trinucleótido: 5' CTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTG. ds26 (muestra #11) es un dúplex autocomplementario de 26 bases 5' CAATCG-GATCGAATTCGATCCGATTG. 22CT (muestra #13) es un oligonucleótido que reproduce la hebra rica en C de los telómeros humanos: 5' CCCTAACCC-TAACCCTAACCCT, mientras que 22AG (muestra #14) es un oligonucleótido que reproduce la hebra rica en G de los telómeros humanos: 5' AGGGT-TAGGGTTAGGGTTAGGG. 24G20 (T2G20 2, muestra #15) puede formar un cuádruplex intermolecular 5' (TTGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGTT)4.
Tabla de las Estructuras de los ácidos nucleicos utilizados en diálisis Número Nombre Typea (longiEstructura Tm (°C) tud) 1 triplex TC oligos (30+13) Triplex 38 2 triplex GA oligos (30+13) Triplex 53 3 GT Triplex oligos (30+13) Triplex 53 4 poly dA. 2polydT Poly Triplex 71 5 dúplex GA oligo (24) "Dúplex,,b 37 6 dúplex paralelo oligos (30+30) "Dúplex,,b 39 7 24CTG oligo (24) "Dúplex,,b 64 8 poly d (AT) poly Dúplex 66 9 poly d (G-C) poly Dúplex > 90 10 CT DNA poly Dúplex 86 11 ds 26 oligo (26) Dúplex 75 12 poly dC poly i- DNA 51 13 22CT oligo (22) ss/i-DNA 13 14 22AG oligo (22) G4 62 15 24G20 oligo (24) G4 > 90 16 poly dT Poly hebra simple 17 poly dA poly hebra simple 18 poly rU poly hebra simple 19 poly rA poly hebra simple a: poly = polinucleótido; oligo = oligonucleótido; oligos = estructura formada por asociación de dos oligonucleótidos diferentes. Las longitudes se indican entre paréntesis. Los polinucleótidos son de más de 100 bases de longitud, b: Estos dúplexes implican la formación de pares de bases no canónicas. La actividad antitelomerasa de los productos de la invención, dependiendo específicamente de la estabilización de estructura G-cuádruplex, medida por la concentración inhibidora 50% CI50 expresado en µ?, se puede evaluar según el protocolo siguiente: Preparación del extracto enriquecido en actividad telomerasa humana La raza de carcinoma pulmonar A549 se obtiene en base a la ATCC (American Tipo Cultura Colección, Rockville EE.UU.). Las células se cultivan en capa, en frasco de cultivo en el medio DMEM, se añade glutamax a 2 mM, Penicilina 200 U/ml estreptomicina 200 µg/ml y 10% de suero de feto de ternera inactivado por el calor. Las células en fase exponenciales de crecimientos se tripsinan, se lavan con el PBS 1X y se centrifuga una alícuota de 106 células a 3000xG y se separa el sobrenadante. El sedimento de células se resuspende por varios pipeteados sucesivos en 200 µ? de tampón de lisis que contiene CHAPS 0,5 %, Tris-HCI a pH 7,5 10 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, ß-mercaptoetanol 5 mM, PMSF 0,1 mM y glicerol 10% y se conserva en el hielo durante 30 minutos. El lisado se centrifuga a 160000xG durante 20 minutos a 4°C y se recuperan 160 µ? del sobrenadante. La valoración de las proteínas del extracto se efectúa por el método de Bradford. El extracto se conserva a -80°C. Valoración de la actividad telomerasa por el ensayo TRAP-G4 La inhibición de la actividad telomerasa viene determinada por un protocolo TRAP modificado que permite medir la extensión de la telomera-sa a partir de un oligonucleótido TSG4 (5' GGGATTGGGATTGGGATTGGGTT 3 ) que puede formar una estructura G-cuádruplex intramolecular, en presencia de un extracto celular enriquecido en actividad telomerasa y de los compues¬ tos que se añaden a distintas concentraciones (30, 10, 1 , 0,1 y 0,01 µ?). La reacción de extensión va seguida de una amplificación PCR de los productos de extensión con la ayuda del oligonucleótido CXext (5' GTGCCCTTACCCT-TACCCTTACCCTM 3). La selectividad de la inhibición se mide por la amplificación del oligonucleótido control TSNT ATTCCGTCGAGCAGAGTTA-MAGGCCGAGMGCGAT 3') por el oligonucleótido TS AATCGTTCGAGCA-GAGTT 3') y el oligonucleótido NT ATCGCTTCTCGGCCTTTT 3).
El medio de la reacción se prepara en un volumen final de 50 µ? según la siguiente composición: Tris HCI pH 8,0 20 mM MgCI2 1 ,5 mM KCI 63 mM Tween 20 0,005% (P/V) EGTA 1 mM DATP 50 µ? DGTP 50 µ? DCTP 50 µ? Dttp 50 µ? Oligonucleótido TSG4 3,5 picomoles Oligonucleótido Cxext 22,5 picomoles Oligonucleótido TSNT 0,01 atomoles Oligonucleótido NT 7,5 picomoles Oligonucleótido TS 18 picomoles Seroalbúmina bovina 20 µg/ml Taq DNA polymerasa 50 U/ml Extracto telomerasa ' 100 ng bajo un volumen de 1 µ? Producto a ensayar o disolBajo un volumen de 5 vente µ? Agua bidestilada es. 50 µ? Los oligonucleótidos se obtienen en base a Eurogentec Bélgica) y se conservan a -20°C a una concentración de reserva de 100 µ? en agua destilada estéril sin ribonucleasas y desoxiribonucleasas. Las muestras de la reacciones se ensamblan en el hielo en tubos de PCR de 0,2 mi. Las muestras de la reacciones se incuban a continuación en un aparato de PCR de Eppendorf Mastercycler según las siguientes condiciones de temperaturas: 15 minutos a 30°C, 1 minuto a 90°C, seguidos de 30 ciclos de, 30 segundos a 92°C, 30 segundos a 52°C, 30 segundos a 72°C, seguidos de un ciclo final de 2 minutos a 72°C. Después de la amplificación, se añaden a las muestras 8 µ? de un tampón de depósito de la composición siguiente: A continuación se analizan las muestras por electroforesís en gel de acrilamida/bisacrilamida (19:1) a 12% en un tampón TBE 1X durante 45 minutos bajo una tensión de 200 voltios, con la ayuda de un sistema de elec-troforesis Novex. Los geles se colorean durante 15 minutos en una solución 1X de SYBR Green (Roche) y la fluorescencia de los productos de PCR se numera por una cámara digital (Bioprint system). La desaparición de la banda formada por la dimerización de los oligonucleótidos TSG4 y Cxext corresponde a una estabilización de la forma G-cuádruplex del oligonucleótido del TSG4 y corresponde a una inhibición de la extensión de las repeticiones teloméricas a partir del oligonucleótido TSG4. La desaparición de la banda formada por la amplificación del oli- gonucleótido control TSNT corresponde a una inhibición no específica de la actividad de la Taq polimerasa. Para cada compuesto, los resultados se expresan por el cálculo de la concentración (µ?) que inhibe 50% de la formación de la banda TSG4-Cxext (CI50 TRAP-G4) y por el cálculo de la concentración que inhibe 50% de la formación de la banda control TSNT (CI50 Taq), con respecto al valor de la muestra enzimática sin compuesto. La relación CI50 Taq/CI50 TRAP-G4 indica el factor de selectividad de la inhibición de la extensión de la telomerasa por estabilización de G-cuádruplex con respecto a la inhibición del Taq polimerasa. Se considera que un compuesto es activo como agente antitelo-merasa que estabiliza el ADN G-cuádruplex cuando la CI50 TRAP-G4 es, en particular, inferior a 5 µ?. Se considera que el compuesto es selectivo como agente antite-lomerasa que estabiliza el G-cuádruplex cuando la relación CI50 TRAP-G4/CI50 Taq es superior a 3. Los ejemplos siguientes y no limitativos se dan para ilustrar la invención EJEMPLO 1: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] i Etapa 1 : En un matraz esférico de tres bocas de 50 mi bajo agitación magnética, se disuelven 1 g de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico y 1 ,81 g de 6-aminoquinolina en 30 mi de diclorometano y 5 mi de dimetilformamida (DMF), luego se añaden 2,4 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropiI)- 5 carbodiimida (EDCI) y 62 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Se forma un precipitado de color amarillo transitorio que se disuelve lentamente. Después de 1 a 2 horas de agitación a temperatura ambiente, aparece un precipitado de color blanco abundante. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la reacción se termina (control por cromatografía líquida acoplada a 10 la espectroscopia de masa LC/MS). Se seca el precipitado formado, se lava sucesivamente con el diclorometano y con agua, luego se seca bajo presión reducida en presencia de anhídrido fosfórico. Se obtienen así 2,41 g de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], en forma de un polvo de color blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente. 15 Etapa 2: En un matraz de 25 mi, se disuelven 200 mg de ácido 2,6-piridino-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido en la etapa anterior, en 2 mi de metanol, 4 mi de DMF y 10 mi de yodometano, luego se calienta a 50° durante 72 horas durante las cuales un precipitado de color anaranjado se forma progresivamente. Después del enfriamiento, este precipitado 20 se filtra con succión y se lava con metanol. Después de la recristalización en una mezcla de etanol y DMF (50/50 en volúmenes), se obtienen 288 mg de dioduro del ácido 2,6-piridino-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-am¡da], en forma de cristales de color amarillo-anaranjados, cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de R N H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,70 (s amplio: 6H); de 8,15 a 8,30 (mt: 2H); de 8,40 a 8,80 (mt: 7H); 9,25 (d, J = 2 Hz: 2H); 9,37 (d amplio, J = 8,5 Hz: 2H); 9,45 (d amplio, J = 5,5 Hz: 2H); ,64 (s amplio: 2H). EJEMPLO 2: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxilico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1-metil-quinaldinio-6-il)-amida].
Etapa 1: En un matraz esférico de tres bocas de 50 mi, se disuelven, en 35 mi de diclorometano, 1,3 g de monoéster n.butílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico, que se puede obtener según Khim. Geterosikl. Soe-din 1976 (2), 233-7, y 1 ,17 g de 6-amino-4-dimetilamino-quinaldina, que se puede obtener según la patente WO/0140218, luego se añaden 1 ,35 g de EDCI y 90 mg de HOBT. Después de 2 a 3 horas, aparece un precipitado de color amarillq; la agitación se mantiene durante 36 horas a temperatura ambiente, hasta que se complete la reacción (LC/MS). El medio de la reacción se diluye con agua, la fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas juntadas se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se recoge el residuo pastoso obtenido bajo agitación en 20 mi de óxido de diisopropilo, para formar un sólido de color beige claro que se filtra con succión y se seca con aire. Se obtienen así 820 mg de éster n. butílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-dimetilamino-quinaidin-6-il)-amida], utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de 50 mi, se agita una solución de 820 mg de éster n. utílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-dimetilamino-quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba, en 30 mi de n.butanol durante 16 horas con 2 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido de potasio. Después de la concentración bajo presión reducida, se recoge el residuo en 10 mi de agua y se neutraliza a pH = 6 por adición de una solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico. El precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se seca bajo presión reducida a 60°C en presencia de anhídrido fosfórico. Se obtienen así 760 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-dimetilamino- quinaldin-6-il)-amida], en forma de un sólido de color blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: En un matraz de 50 mi, se disuelven 760 mg de ácido 2,6-p¡ridina-dicarboxílico-6-[(4-dimetilamino-quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba, y 360 mg de 6-aminoquinolina en 15 mi de DMF, luego se añaden 458 mg de EDCI y 30 mg de HOBT. Después de 72 horas de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se elimina bajo presión reducida. Se recoge el residuo con agua, y el precipitado así formado se lava con agua luego con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de secado bajo presión reducida en presencia de anhídrido fosfórico, se obtienen 852 mg de ácido 2,6-p¡r¡dina-d¡carboxílico-2-[(quinolin-6-il)-am¡da]-6-[(4-dirnetilamino-quinald¡n-6-¡l)-amida], en forma de un polvo de color beige, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo , pero a partir de 400 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(quinolin-6-il)-am¡da]-6-[(4-dimetilamino-quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba en 6 mi de metanol y 15 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 382 mg de dioduro del ácido 2,6-pirid¡na-dicarboxílico-2- [( -metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1-metil-quinaldinio-6-il)-amida], en forma de un sólido de color verde pálido cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,85 (s ampli- o: 3H); 3,56 (s: 6H); 4,11 (s amplio: 3H); 4,71 (s amplio: 3H); 7,12 (s amplio: 1H); 8,20 (dd amplio, J = 8,5 y 5,5 Hz: 1H); de 8,30 a 8,80 (mt: 7H); 9,03 y 9,05 (2s amplios: 2H en totalidad); 9,.36 (d amplio, J = 8,5 Hz: 1H); 9,45 (d amplio, J = 5,5 Hz: 1H); 11 ,50 (s amplio: 1H); 11,64 (s amplio: 1H). EJEMPLO 3: Preparación del dioduro del ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 450 mg de ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico, que se puede preparar según J. Med. Chem. (1996), 29, 1452-57, de 450 mg de 6-aminoquinolina, de 600 mg de EDCI y de 40 mg de HOBT en 15 mi de diclorometano y 10 mi de DMF ba-jo agitación durante 1 noche a temperatura ambiente. Después de la purificación por LC/MS preparativa, se obtienen 170 mg de ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], en forma de un polvo de color blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1, pero a partir de 50 mg de ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido más arriba en 1 mi de DMF y 5 mi de yodometano. Entonces se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 51 mg de dioduro del ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo-pálido cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,70 (s: 6H); 8,22 (dd, J = 8,5 y 6 Hz: 2H); 8,70 (s: 4H); 9,21 (s amplio: 2H); 9,39 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 9, 46 (d, J = 6 Hz: 2H); 9,71 (s: 2H); 11,62 (s amplio: 2H). EJEMPLO 4: Preparación del dioduro del ácido 1,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1 -metil-quinolinio-6-iI)-amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 300 mg de ácido isoftálico, de 521 mg de 6-aminoquinolina, de 727 mg de EDCI y de 50 mg de HOBT en 10 mi de DMF bajo agitación durante 1 noche a temperatura ambiente. Se obtienen 593 mg de ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], en forma de un polvo de color blanco, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 100 mg de ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido más arriba en 1 mi de DMF y 6 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 72 mg de dioduro del ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo-pálido cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,63 (s: 6H); 7,77 (t, J = 7,5 Hz: 1H); 8,07 (dd, J = 8,5 y 6 Hz: 2H); 8,29 (d amplio, J = 7,5 Hz: 2H); 8,49 (mt: 4H); 8,84 (s amplio: 1H); 8,99 (s amplio: 2H); 9,16 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 9,28 (d, J = 6 Hz: 2H). EJEMPLO 5: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] ? Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 500 de mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico, de 945 mg de 6-aminoquinaldina, que se puede preparar según la patente europea n° 286277, de 1 ,2 g de EDCI y de 100 mg de HOBT en 15 mi de diclorometano y 3 mi de DMF bajo agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 1 ,47 g de ácido 2,6-p¡ridina-d¡carboxílico-bis-[(quinaldin-6-¡l)-amida], en forma de un polvo de color blanco utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 150 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba en 1 ,5 mi de DMF y 6 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 161 mg de dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C EJEMPLO 6: Preparación del yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldinio-6-il)-amida], aislado bajo su forma tautómera imino siguiente: Etapa 1: Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 2, pero a partir de 500 mg de monoéster n.butílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico, de 388 mg de 4,6-diaminoquinaldina, que se puede obtener según la patente WO/0140218, de 472 mg de EDCI y de 30 mg de HOBT en 10 mi de dicloro-metano y 5 mi de DMF durante 20 horas a temperatura ambiente. Se obtienen, después de la purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre alúmina, utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volúmenes), 450 mg de éster n.butílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-amino-quinaldin-6-il)-am¡da], utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 2, pero a partir de 450 mg de éster n.butílico del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-amino-quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba, en 20 mi y 1 ,19 mi de una solución acuosa 1M de hidróxido de potasio. Se obtienen así 243 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-6-[(4-amino-qu¡naldin-6-il)-amida], en forma de un sólido de color beige utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 2, pero a partir de 93 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxilico-6-[(4-amino-quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba, de 41 ,6 mg de 6-aminoquinolina, de 61 mg de EDCI y de 14 mg de HOBT en 5 mi de diclorometano y 5 mi de DMF durante 48 horas a temperatura ambiente. Se obtienen así 101 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(quinolin-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldin-6-il)-amida], en forma de un polvo de color beige, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 4: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 65 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxiIico-2-[(quinolin-6-il)-amida]-6-[(4- amino-quinaldin-6-¡l)-amida], obtenido más arriba, en 1 mi de DMF y 5 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el eta-nol, 58 mg de yoduro del ácido 2,6-pir¡dina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldin-6-il)-am¡da], aislado bajo su forma tautóme-ra ¡mino, en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 373K, d en ppm): 2,64 (s: 3H); 4,70 (s: 3H); 6,71 (s: 1 H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,16 (dd amplio, J = 8,5 y 5,5 Hz: 1 H); de 8,20 a 8,40 (mf extendido: 1 H); 8,29 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 8,43 (t, J = 7,5 Hz: 1 H); 8,53 (mt: 2H); 8,63 (d, J = 9,5 Hz: 1 H); 8,76 (d amplio, J = 9,5 Hz: 1H); 8,86 (s amplio: 1H); 9, 1 (s amplio: 1H); 9,30 (d, J = 8,5 Hz: 1 H); 9,41 (d, J = 5,5 Hz: 1H); 11 ,18 (s amplio: 1H); 11,44 (s amplio: 1 H); de 13,00 a 13,50 (mf extendido: 1H). EJEMPLO 7: Preparación del dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 100 mg de ácido isoftálico, de 190,5 mg de 6-aminoquinaldina, de 242 mg de EDCI y de 20 mg de HOBT en 5 mi de DMF bajo agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 265 mg de ácido 2,6-benceno-dicarboxíIico-bis-[(quinaldin-6-iI)-amida], en forma de un polvo de color beige utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 95 mg de ácido 2,6-benceno-dicarboxílico-bis-[(quinaldin-6-il)-amida], obtenido más arriba, en 1 mi de DMF y 5 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 83 mg de dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,08 (s: 6H); 4,47 (s: 6H); 7,86 (t, J = 8 Hz: 1 H); 8,10 (d, J = 8,5 Hz: 2H);" 8,33 y 8,34 (2d, J = 8 Hz: 2H en totalidad); 8,48 (dd, J = 9,5 et 2,5 Hz: 2H); 8,66 (d, J = 9,5 Hz: 2H); 8,70 (s amplio: 1 H); 8,96 (d, J = 2,5 Hz: 2H); 9,13 (d, J = 8,5 Hz: 2H); 11 ,13 (s amplio: 2H). EJEMPLO 8: Preparación del dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolin-6-il)-amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 100 mg de ácido 2,4-piridina-dicarboxílico, de 181 mg de 6-aminoquinaldina, de 241 mg de EDCI y de 16 mg de HOBT en 5 mi de DMF bajo agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 325 mg de ácido 2,4-piridina-dicarboxíl¡co-bis-[(quino[in-6-il)-am¡da], en forma de un polvo de color beige utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir 5 de 300 mg de ácido 2,4-p¡ridina-dicarboxílico-bis-[(quinol¡n-6-il)-amida], obtenido más arriba, en 3 mi de DMF y 10 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 372 mg de dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metiI-quinolin-6-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: 10 - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 373 K, d en ppm) 4,61 (s: 3H); 4,68 (s: 3H); 7,93 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz: 1 H); 8,11 (dd, J = 8,5 y 5,5 Hz: 1 H); 8,33 (mt: 2H); 8,43 (d amplio, J = i 9,5 Hz: 1 H); 8,56 (d amplio, J = 9,5 Hz: H); 8,75 (dd amplio, J = 9,5 y 15 1 ,5 Hz: 1H); 8,79 (d, J = 1 ,5 Hz: 1H); 8,89 (s: 1 H); 8,90 (mt: 1H); 8,99 (d ' í amplio, J = 8,5 Hz: 1H); 9,10 (mt: 1H); 9,10 (s: 1H); 9,23 (d, J = 8,5 Hz: 1 H); 9,35(d, J = 5,5 Hz: 1H). EJEMPLO 9: Preparación del yoduro del ácido 2,6-piridina- dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinolinio-3-il)- 20 amida].
? Etapa 1 : En un matraz esférico de tres bocas de 25 mi, se disuelven 1 ,74 g de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico, 500 mg de 4-aminoquinolina, 543 µ? de hidrocloruro de N-(2-cloroetil)-diisoprop¡lamina (DIC) y 469 mg de HOBT en 15 mi de D F. A partir de la desaparición en CCM (placa de sílice 60F254, utilizando como eluyente la mezcla diclorometa-no/metanol 90/10), el medio de la reacción se deposita sobre un cartucho de 5 g de resina sulfónica (40µ? de modelo Varían Mega Bond Elut SCX). La fracción, eluida por una solución 0,1 M de metanol amoniacal, se concentra bajo presión reducida. Se recoge el residuo con 5 mi de diclorometano, y se filtra con succión el precipitado formado luego se lava con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Se obtienen así 510 mg de ácido 2,6-píridina-dicarboxílico-2-[(quinolin-6-il)-amida], utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 2, pero a partir de 150 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido más arriba, de 74 mg de 3-aminoquinolina, que se puede preparar según Te-trahedron. Lett. 2001 , 42, 3251-54, de 109 mg de EDCI y de 7 mg de HOBT en 5 mi de diclorometano y 5 mi de DMF durante 48 horas a temperatura ambiente. Se obtienen así 180 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxíl¡co-2-[(quinolin-6-¡l)-amida]-6-:[(quinolin-3-il)-amida], en forma de un polvo de color beige rosa-do, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 3: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 150 mg de ácido 2)6-piridina-dicarboxíl¡co-2-[(quinol¡n-6-il)-am¡da]-6-[(quinolin-3-il)-amida], obtenido más arriba, en 1 mi de DMF y 5 mi de yodo- metano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 162 mg de yoduro del ácido 2,6-piridina-d¡carboxílico-2-[(1-met¡l-quinolin¡o-6-il)-amida]-6-[(1-met¡l-quinolin-3-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,68 (s amplio: 3H); 4, 78 (s amplio: 3H); 8,07 (t amplio, J = 7,5 Hz: 1 H); de 8,15 a 8,30 (mt: 1 H); 8,20 (dd, J = 8,5 y 5,5 Hz: 1 H); de 8,40 a 8,65 (mt: 5H); 8,65 (d amplio, J = 9,5 Hz: 1 H); 8,75 (dd amplio, J = 9,5 y 2 Hz: 1 H); 9,22 (d amplio, J = 2 Hz: 1 H); 9,35 (d amplio, J = 8,5 Hz: 1 H); 9,43 (d amplio, J = 5,5 Hz: 1 H); 9,64 (s aamplio: 1 H); 10,10(mf: 1 H); de 11 ,10 a 12,50 (mf extendido: 2H). EJEMPLO 10: Preparación del yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinolinio-5-i amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 2, pero a partir de 150 mg de ácido 2,6-piridina-dicarbox{lico-2-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9, de 74 mg de 5-aminoquinolina, de 109 mg de EDCI y de 7 mg de HOBT en 5 mi de diclorometano y 5 mi de DMF durante 48 horas a temperatura ambiente. Se obtienen así 201 mg de ácido 2,6-piridina- dicarboxíl¡co-2-[(qu¡nol¡n-6H'l)-am¡da]-6-[(qu¡nolin-5-il)-amicla], en forma de un polvo de color beige, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 180 mg de ácido 2,6-p¡r¡dina-dicarboxílico-2-[(qu¡nolin-6-il)-amida]-6-[(quinolin-5-il)-amida], obtenido más arriba, en 1 ,5 mi de DMF y 5 mi de yodometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 203 mg de yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxilico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinolin-5-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: . - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 373 K, d en ppm): 4,69 (s amplio: 6H); 8,08 (dd muy amplio, J = 8,5 y 5 Hz: 1H); 8,14 (dd, J = 8,5 y 5 Hz: H); 8,23 (mf: H); de 8,30 a 8,45 (mt: 2H); 8,49 (mt: 2H); 8,54 (dd, J = 8 y 0,5 Hz: 1H); 8,61 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,70 (dd, J = 9,5 y 2,5 Hz: 1H); 9,07 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 9,26 (d, J = 8,5 Hz: 1H); 9,38 (d, J = 5 Hz: 1H) 9,45(d amplio, J = 5 Hz: 1H); 9,60 (d amplio, J = 8,5 Hz: 1 H). EJEMPLO 11: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-met¡l-quinolinio-3-il)-amida] Etapa 1 : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo 1 , pero a partir de 150 de mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico, de 945 mg de 3-aminoquinolina, que se puede preparar según Tetrahedron. Lett. 2001 , 42, 3251-54, de 361 mg de EDCI y 24 mg de HOBT en 10 mi de DMF bajo agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 495 mg de ácido 2,6-pir¡dina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-3-il)-amida], en forma de un polvo de color blanco, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 200 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxí ico-bis-[(quinolin-3-il)-amida], obtenido más arriba en 3 mi de DMF y 10 mi de yodometano. Entonces se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 231 mg de dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinol¡nio-3-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C - Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,82 (s ampli- o: 6H); 8,12 (t amplio, J = 8 Hz: 2H); 8,27 (t amplio, J = 8 Hz: 2H); de 8,45 a 8,65 (mt: 7H); 9,68 (s amplio: 2H); 10,14 (s amplio: 2H); 11 ,93 (mf: 2H). EJEMPLO 12: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[1 -metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(-1 -metil-piperidinio-1 -il)-etilamida] i Etapa 1 : Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 2, pero a partir de 140 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(quinolin-6-il)-amida], obtenido en la etapa 1 del ejemplo 9, de 73 µ? de 1-(2-aminoetil)-piperid¡na, de 100 mg de EDCI y de 7 mg de HOBT en 5 mi de diclorometano y 5 mi de DMF durante 48 horas a temperatura ambiente. Se obtienen así, después de purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de diclorometano y metanol (80/20 en volúmenes), 200 mg de ácido 2,6-p¡ridina-d¡carboxílico-2-[(qu¡nolin-6-il)-amida]-6-[2-(piper¡d¡n-1-¡I)-etilamida], en forma de un aceite de color amarillo, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 200 mg de ácido 2,6-piridina-d¡carboxílico-2-[(quinolin-6-il)-amida]-6-[2-(piperidin-l-il)-etilamida], obtenido más arriba, en 2 mi de DMF y 6 mi de yo-dometano. Entonces, se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 73 mg de yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(1-metil-piperidin-1-il)etilamida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C EJEMPLO 13: Preparación del yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[quinolin-3-il)-amida] 106 mg de ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-3-il)-amida], obtenidos en la etapa 1 del ejemplo 11 , se disuelven en 3 mi de DMF, se añaden entonces 36,6 mg de yoduro de metilo luego se calienta en un tubo sellado de 10 mi, durante 5 horas a 80°. Después del enfriamiento, se añaden 10 mi de óxido de dietilo. El precipitado obtenido se filtra con succión, se lava con el óxido de dietilo, luego se purifica por cromatografía LC/MS utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3,5 µ?, de diámetro 3 mm y de longitud 50 mm, utilizando como eluyente un gradiente lineal de elución constituido en el tiempo inicial (tO = 0 min) por agua añadida de 0,05% de TFA y en el tiempo final (tf = 4 min) por el acetonitrilo que contiene 0,05% de TFA. Al recoger la fracción eluida a 2,63 min, obtienen 98 mg de yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-iI)-amida]-6-[quinolin-3-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C EJEMPLO 14: Preparación del dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1 -metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[1 (2-hidroxietil)-quinolinio-3-¡O-amida] en un matraz esférico de tres bocas de 25 mi, se ponen en suspensión 112,3 mg de yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)- am¡da]-6-[qu¡noIin-3-il)-amida], obtenido como en el ejemplo 13, en 5 mi de acetonitrilo, se añade 1 mi de 2-yodoetanol, luego se calienta al reflujo durante 72 horas. El insoluble rojo obtenido se filtra con succión, se lava con el acetonitrilo, luego con una mezcla acetonitrilo y de etanol (50-50 en volúmenes), luego se purifica por cromatografía LC/MS utilizando una columna de sílice C18 Waters Xterra 3,5 µ , de diámetro 3 mm y de longitud 50 mm, utilizando como eluyente un gradiente lineal de elución constituido en el tiempo inicial (tO = 0 min) por agua añadida de 0,05% de TFA y en el tiempo final (tf = 4 min) por el acetonitrilo que contiene 0,05% de TFA. Al recoger la fracción eluida a 2,20 min, se obtienen 30 mg de.dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxíl¡co-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[1 (2-hidroxietil) quinolinio-3-¡l)-amida], en forma de un sólido de color beige cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C EJEMPLO 15: Preparación del dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida] Etapa : Se opera como en la etapa 1 del ejemplo , pero a partir de 502 mg de ácido 4-bromo-2,6-piridina-d¡carboxílico, que se puede preparar según Tetrahedron lett. 2001 , 42, 4849-51 , y de 588 mg de 3-aminoquinolina, que se puede preparar según Tetrahedron. Lett. 2001 , 42, 3251-54, de 821 mg de EDCI y de 55 mg de HOBT en 23 mi de DMF bajo agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Se obtienen 935 mg de ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(quinolin-3-¡l)-amida], en forma de un polvo de color gris verdoso, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 1 , pero a partir de 300 mg de ácido 4-bromo-2,6-pir¡dina-d¡carboxílico-b¡s-[(quinolin-3-il)-amida], obtenido más arriba en 8 mi de D F y 12,63 mi de yodometano. Entonces se obtienen, después de la recristalización en el etanol, 296 mg de dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-d¡carboxílico-b¡s-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida], en forma de un sólido de color amarillo cuyas características son las siguientes: - Punto de fusión (Kofler) > 260°C EJEMPLO 16: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Se prepararon comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 1 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado a 1 9 (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio). EJEMPLO 17: COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA: Se prepararon comprimidos que responden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 12 0,2 g Excipiente para un comprimido terminado a i g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1.- Compuestos que fijan la estructura G-cuádruplex de ADN o de ARN caracterizados porque responden a la siguiente fórmula general (IB) : (IB) ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria - (NR3)p-CO- repartidor - (CO)m - (NR'3)q -X- ciclo aromático o no aromático con m, p y q idénticos o diferentes representando el número entero 0 ó 1 , en la cual: • el ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo cuaternario, repre- senta: una quinolina eventualmente sustituida por al menos - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o dife- rentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > y cuyo átomo de nitrógeno está cuaternizado por una cadena alquilo C1-C4, eventualmente sustituida por un radical hidroxi, car- boxi, alcoxi Ci-C4l alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, el ciclo aromático o no aromático representa: > una quinolina eventualmente sustituida por al menos - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > una quinolina que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria o > una benzamidina o > una piridina o > un núcleo fenilo eventualmente sustituido . por un grupo halógeno, alcoxi C-1-C4, ciano, carbonilamino eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, guanil, alquiltio C C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2- C4 o > un núcleo heterocíclico aromático o no aromático mono- o bi- o tricíclico que incluye 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo d-C4 o por grupos alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4, y cuyo heteroátomo, cuando representa un átomo de nitrógeno, puede eventualmente estar bajo forma cuaternaria. R3 y R'3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o aralquilo, cuya parte alquilo es C1-C4. • X representa un simple enlace, un radical alquilo CrC4, un radical al- quenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 o fenilo. • el repartidor representa: > un radical heterocíclico que contiene 5 a 6 eslabones que contienen un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno > un radical fenilo, o > un grupo diazina o triazina, estando los radicales heterocíclicos, fenilo, diazina o triazina eventualmente sustituidos por uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono y los radicales tío, oxi o amino ellos mismos eventualmente sustituidos por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, quedando entendido que para los productos de fórmula (IB) en la cual X representa un enlace simple, cuando el repartidor representa fenilo eventualmente sustituido por NH
2. que m, p y q representan 1 y R3 y R31 representan hidrógeno entonces el ciclo aromático nitrogenado y el ciclo aromático no representan ambos una quinolina no sustituida o sustituida sobre su átomo de nitrógeno por un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o una de sus sales y cuando el repartidor representa una triazina y p y q representan ambos el número entero 1 entonces m no representa ambos el número entero 0. estando dichos productos de fórmula (IB) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (IB). 2. - Compuestos que fijan la estructura G-cuádruplex de los teló-meros caracterizados porque responden a la fórmula general tal como se define en la reivindicación 1.
3. - Compuestos como ligandos altamente específicos de ADN en G-cuádruplex caracterizados porque responden a la fórmula general tal como se define en la reivindicación 1.
4. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque los grupos heterocíclicos entre los cuales el repartidor puede ser elegido son los grupos tienilo y piridilo.
5. - Compuestos según las reivindicaciones 1 a 3 caracterizados porque el repartidor se elige entre los grupos heterocíclicos, tales como por ejemplo piridilo o tienilo, un radical fenilo, una diazina o una triazina tales como se definen en la reivindicación 1.
6. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque los grupos diazinas son pirazinas.
7. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque el repartidor está meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria -(NR3)P- CO" y "(CO)m-(NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" tales como se definen en la reivindicación 1 y además el repartidor está even-tualmente sustituido por un átomo de halógeno.
8.- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque el heterociclo bajo forma cuaternaria es una quinolina. 9 - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque el repartidor representa una piridina-2,6-disustituida o una pirazina-2-6-disustituida por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuaternaria -(??¾)?- CO" y "(CO)m-(NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaternizado es un N-metil-quinolinio, y además el repartidor está eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. 10. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque p y q representan el número entero 1. 11. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque m, p y q representan el número entero 1. 12. - Compuestos según la reivindicación 1 caracterizados porque responden a la fórmula (la) siguiente: con m, p y q idénticos o diferentes representando el número entero 0 ó 1 • A representa: un radical heterocíclico que contiene 5 a 6 eslabones que contienen un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno > un radical fenilo, o > un grupo diazina o triazina, estando los radicales heterocíclicos, fenilo, diazina o triazina eventualmente sustituidos por uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno, teniendo los radicales alquilo 1 a 4 átomos de carbono y los radicales tío, oxi o amino ellos mismos eventualmente sustituidos por una o varias cadenas alquilo de cadena corta que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, - Ari y Ar2 idénticos o diferentes representan: cuando Ari y Ar2 son idénticos, representan un ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo cuaternario representado por una quinolina eventualmente sustituida por al menos: - un grupo N(Ra)(Rb) en el cual Ra y Rb, idénticos o diferentes representan el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o - un grupo alquilo o alcoxi de cadena corta C1-C4 o > y cuyo átomo de nitrógeno está cuaternizado por una cadena alquilo C1-C4, eventualmente sustituida por un radical hidroxi, car- boxi, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4 para cada grupo alquilo, cuando Art y Ar2 son diferentes ? Ari representa una de las posibilidades citadas más arriba y A¾ representa: * un núcleo fenilo eventualmente sustituido por un grupo halógeno, alcoxi C C4, ciano, carbonilamino eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo Ci-C4, guanil, alquiltio CrC4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C-i-C4 para cada grupo alquilo, nitro, alquilenamino C1-C4 o alquenilenamino C2"C4 * una benzamidina * un núcleo piridilo * un núcleo heterocíclico aromático o no aromático mono- o bi- o tricíclico que incluye 0 a 2 heteroátomos por ciclo con la condición de que al menos un heteroátomo esté presente en al menos un ciclo eventualmente sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C4, o por grupos alquileno CrC4 o alquenileno C2-C4, • R3 y R 3, idénticos o diferentes, representan independientemente uno del otro el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 o aralquilo en el cual el radical alquilo es C1-C4, • X representa un enlace simple, un radical alquilo C1-C4, un radical alquenilo o alquinilo C2-C4 o un radical fenilo, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). 13.- Productos de fórmula (la) tal como se define en la reivindi- cación 12 en la cual X representa un radical alquilo C1-C4, siendo los otros sustituyentes de los productos de fórmula (la) elegidos entre los valores indicados en la reivindicación 12, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diaste-reoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (la). 14. - Compuestos según la reivindicación 12 caracterizados porque A se elige entre los grupos heterocíclicos, tales como por ejemplo piridilo o tienilo, un radical fenilo, una diazina o una triazina tales como se define en la reivindicación 1. 15. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque los grupos diazinas que puede representar A son las pirazinas. 16. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque A está meta-disustituido por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno bajo forma cuaternaria -(NR3)P- CO" y "(CO)m-(NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" tales como se definen en la reivindicación 1 y A está además eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. 17. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque el heterociclo bajo forma cuaternaria es una quinolina. i 18. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque A representa una piridina-2,6-disustituida o uno piridazina-2-6-disustituida por los grupos "ciclo aromático nitrogenado que posee un átomo de nitrógeno cuaternario bajo forma cuaternaria -(NR3)P- CO" y "(CO)m-(NR'3)q - ciclo aromático o no aromático" y cuyo heterociclo cuaterni-zado es un N-metil-quinolinio, y A está además eventualmente sustituido por un átomo de halógeno. 1
9. - Compuestos según las reivindicaciones anteriores caracterizados porque m, p y q representan el número entero 1. 20.- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque p y q representan el número entero 1. 21. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque los Ar2 representan un grupo elegido entre los siguientes grupos: 4-amino- o 4-metilamino-, 4-dimetilamino- o 4-alcoxi-quinolilo o quinolinio cuyo núcleo quinolinio se sustituye eventualmente por uno o dos grupo(s) metilo. 22. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque R3 y R3 representan el hidrógeno. 23. - Compuestos de fórmula (I) elegidos entre: - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-pir¡dina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-pirazina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)-amida] - el yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxilico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldinio-6-il)-amida], aislado bajo su forma tautómera imino siguiente - el dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxíl¡co-b¡s-[(1-metil-qu¡naldinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-met¡l-quinol¡n-6-il)-amida] - el yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinoliríio-3-il)-amida], - el yoduro del ácido 2,6-p¡ridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(1-metil-quinolinio-5-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinol¡nio-3-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(1 -metil-piperidinio-1 -il)-etilamida] - el yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida]-6-[quinolin-3-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-pirid¡na-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-iI)-amida]-6-[1-(2-hidroxietil)-quinol¡nio-3-il)-amida] - el dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida] o las sales o de otras sales de estos compuestos estando dichos productos de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 24.- Compuestos según la reivindicación anterior elegidos entre: - el dioduro del ácido 2,6-pirid¡na-dicarboxílico-bis-[(1-metil-qu¡nolin¡o-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-dimetilamino-1 -metil-quinaldinio-6-il)-amida]. - el dioduro del ácido 2,6-pirazina-d¡carboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 1 ,3-benceno-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida] - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-met¡l-qu¡naldin¡o-6-il)-amida] - el yoduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)-amida]-6-[(4-amino-quinaldinio-6-il)-amida], aislado bajo su forma tautomera ¡mino siguiente ' - ? - el dioduro del ácido 2,6-benceno-dicarboxilico-bis-[(1-metil-quinaldinio-6-il)- amida] - el dioduro del ácido 2,4-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-metil-quinolin-6-il)- amida] 5 - el yoduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-il)- amida]-6-[(1-metil-quinolinio-3-il)-amida] - el yoduro del ác¡do-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-6-¡l)- amida]-6-[(1-metil-qu¡nolin¡o-5-il)-amida] - el dioduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-rnetil-quinolinio-3-il)- 10 amida] - el yoduro del ácido-2,6-pir¡dina-dicarboxíl¡co-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)- amida]-6-[quinolin-3-il)-amida] - el dioduro del ácido-2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil-quinolinio-3-il)- amida]-6-[(1-(2-hidroxietil)-quinolinio-3-il)-amida] 5 - el dioduro del ácido 4-bromo-2,6-piridina-dicarboxílico-bis-[(1-met¡l-quinolinio- 3-il)- amida] o las sales o de otras sales de estos compuestos estando dichos productos de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales 20 de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I). 25 - el dioduro del ácido 2,6-piridina-dicarboxílico-2-[(1-metil- quinolinio-6-il)-amida]-6-[2-(-1-metil-piperidinio-1-il)-etilamida] estando este producto de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas 26. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque tienen una actividad inhibidora de las telo-merasas. 27. - Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizados porque tienen una actividad anticancerosa. 28. - A título de medicamentos, los productos de fórmula (IB) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 27, así como sus Prodrugs, estando dichos productos de fórmula (IB) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I). 29. - A título de medicamentos, los productos de fórmula (la) tal como se define en las reivindicaciones anteriores así como sus Prodrugs, estando dichos productos de fórmula (la) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (la). 30. - A título de medicamentos, los productos tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 así como sus Prodrugs, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos. 31. - Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, uno al menos de los medicamentos tales como se definen en las reivindicaciones 28 a 30. 32. - Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo, uno al menos de los medicamentos tales como se definen en la reivindicación 30. 33. - Composiciones farmacéuticas tales como se definen en las reivindicaciones anteriores que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. 34. - Composiciones farmacéuticas según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizadas porque se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de cánceres. 35.- Utilización de los compuestos de las reivindicaciones 12 a 27 como producto farmacéutico de uso humano. 36. - Asociaciones terapéuticas constituidas de un compuesto según la reivindicación 1 y de otro compuesto anticanceroso. 37. - Asociaciones según la reivindicación 38 caracterizadas por-que el compuesto anticanceroso se elige entre los agentes alquilantes, los derivados del platino, los agentes antibióticos, los agentes antimicrotúbulos, las antraciclinas, las topoisomerasas de los grupos I y II, las fluoropirimidinas, los análogos de citidina, los análogos de adenosina, las enzimas y compues- tos diversos tales como la L-Asparaginasa, la hidroxiurea, el ácido trans-retinoico, la suramina, el irinotecan, el topotecan, el dexrazoxane, la amifosti-na, el herceptin así como las hormonas estrogénicas, androgénicas y los agentes antivasculares. 38 - Asociación terapéutica constituida de un compuesto según la reivindicación 1 y de radiaciones. 39- Asociaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 caracterizadas porque se administra cada uno de los compuestos o tratamientos simultáneamente, separada o secuencialmente. . 40.- Utilización de los productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres, las enfermedades genéticas o las enfermedades de pilosidad. 41. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres. 42. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de un medicamento destinado a tratar las enfermedades genéticas tales como los síndromes de Floración, de Wemer, de Rothmund-Thomson o de ataxia telan- giectasia. 43. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de un medicamento destinado a tratar las hiperpilosidades. 44. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de un medicamento destinado a tratar los cánceres entre los cuales los cánceres de mama, de estómago, de colón, de pulmones, de ovarios, de útero, de cerebro, de riñon, de laringe, del sistema linfático, de tiroides, de tracto urogenital, del tracto que incluye vesícula y próstata, del cáncer de huesos, de páncreas y los melanomas. 45. - Utilización de productos de fórmula (IB) según la reivindicación anterior en la cual la enfermedad a tratar es un cáncer de seno, de colón o de pulmones. 46. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de cánceres. 47. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres utilizados solos o en asociación. 48. - Utilización de productos de fórmula (IB) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéutica-mente aceptables de dichos productos de fórmula (IB) para la preparación de medicamentos destinados a ser utilizados solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos. 49. - Utilización de productos de fórmula (IB) según la reivindícación anterior en la cual los agentes terapéuticos pueden ser los agentes anti-tumorales utilizados comúnmente.
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