MXPA05005609A

MXPA05005609A - Tratamiento de dolor de cabeza con antipsicoticos suministrados por inhalacion.

Info

Publication number: MXPA05005609A
Application number: MXPA05005609A
Authority: MX
Inventors: Skowronski Roman
Original assignee: Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-20
Publication date: 2005-07-26
Also published as: AU2003295823B2; CN1726037A; EP1565184A1; CA2507158A1; NZ540208A; US20090062254A1; CN1726037B; WO2004047841A1; HK1085127A1; AU2003295823A1; US20040101481A1; JP2006514633A

Abstract

Se proporcionan metodos para el tratamiento de dolor de cabeza con antipsicoticos. Tambien se proporciona un equipo para el tratamiento del dolor de cabeza, que comprende un antipsicotico y un dispositivo para rapido suministro del antipsicotico.

Description

TRATAMIENTO DE DOLOR DE CABEZA CON ANTIPSICÓTICOS SUMINISTRADOS POR INHALACIÓN Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la prioridad de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/429,404, presentada el 26 de Noviembre del 2002. La Solicitud No. 60/429,404 se incorpora para referencia en la presente en su totalidad para cualquier propósito.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La solicitud expone métodos para el tratamiento de dolor de cabeza mediante administración de un antipsicótico. La solicitud también expone equipos para el tratamiento de un dolor de cabeza.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han utilizado una variedad de compuestos en el tratamiento preventivo y/o agudo de diversos tipos de dolor de cabeza, incluyendo de dolor de cabeza de tipo tensión y migraña. Un compuesto actual, sumatriptano, es ineficaz en el tratamiento de muchos dolores de cabeza de migraña cuando se dan de manera oral, y se asocia con el efecto secundario, que pone en peligro la vida, de isquemia miocardiana (ataque cardiaco). Dos compuestos que se han utilizado en el tratamiento de dolor de cabeza severo e incluso relativamente refractario son los antipsicóticos de fenotiazina proclorperazina y clorpromazina. Estos compuestos se utilizan actualmente en el tratamiento de dolor de cabeza a dosis de generalmente al menos 10 mg en un adulto (0.15 mg/kg).

BREVE DESCRIPCIÓN DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento de un dolor de cabeza, que comprende la administración , por inhalación, de una composición que comprende un antipsicótico a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza. En ciertas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento de un dolor de cabeza, que comprende la administración por inhalación de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg de proclorperazina a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza, en donde la proclorperazina se administra de tal manera que la concentración pico en plasma de la proclorperazina se obtiene dentro de 1 5 minutos de inicio de la administración de la proclorperazina y en donde se obtiene una disminución de la severidad del dolor de cabeza dentro de 2 horas a la administración de proclorperazina. En ciertas modalidades, un método para el tratamiento de un dolor de cabeza de migraña, que comprende la administración de menos de 9 mg de un antipsicótico a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza, en donde la concentración pico en plasma del antipsicótico se obtiene dentro de 1 5 minutos al inicio de la administración del antipsicótico, en donde se obtiene una disminución de la severidad del dolor de cabeza dentro de 1 hora al inicio de administración del antipsicótico, y en donde la disminución de la severidad del dolor de cabeza persiste por al menos 12 horas después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, se proporciona un equipo para el tratamiento de dolor de cabeza que comprende un antipsicótico y un dispositivo de suministro por inhalación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 A muestra una gráfica de tiempo después de terminar la dosis (en horas) contra la concentración de plasma de proclorperazina (en ng/mL) en perros tratados por inhalación con 12 mg/kg de proclorperazina durante 10 minutos, según se discute en el Ejemplo 1 . La Figura 1 B muestra una gráfica de los mismos datos que la figura 1A, pero expandida para enfocar el periodo de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta 6.4 horas después del tratamiento. La Figura 2 muestra una gráfica de dosis de proclorperazina (en mg) versus disminución en el dolor de cabeza a 60 minutos (en uña escala a 4.0 puntos) en sujetos tratados intravenosamente con 0-10 mg de proclorperazina, según se discute en el Ejemplo 2. La figura 3 muestra una gráfica de dosis de proclorperazina (en mg) versus por ciento de pacientes libres de dolor a 1 hr, 4 hr y 24 hr después del inicio de la administración intravenosa de proclorperazina, según se expone en el Ejemplo 2.

Las Figuras 4 muestran los resultados preliminares de un estudio de dosis intravenosa por rangos de proclorperazina, según se discute en el Ejemplo 2. La Figura 4A muestra una gráfica de tiempo (en minutos) contra cambio en la severidad total del dolor desde la línea base (en una escala a -2.0) en sujetos tratados intravenosamente con 0-10 mg de proclorperazina. La figura 4B muestra una gráfica de barras de por ciento de sujetos libres de dolor a una hora y a dos horas en sujetos tratados intravenosamente con 0-10 mg de proclorperazina. La figura 4C muestra una gráfica de tiempo (en minutos) contra cambio en la severidad del dolor de migraña a partir de la línea base (en una escala a -2.0) en sujetos tratados intravenosamente con 0-10 mg de proclorperazina. La figura 4D muestra una gráfica de barras del por ciento de sujetos libres de dolor de migraña a una hora y a dos horas en sujetos tratados intravenosamente con 0-10 mg de proclorperazina. La figura 5 muestra una gráfica de pureza de vapor térmico como una función de grosor de la película de olanzapina, en micrómetros, para base libre de olanzapina, según se expone en el Ejemplo 9. La figura 6 muestra una gráfica de pureza de vapor térmico como una función de grosor de película de proclorperazina, en micrómetros, para base libre de proclorperazina, según se expone en el Ejemplo 10. La figura 7 muestra una gráfica de pureza de vapor térmico como una función de grosor de película de quetiapina, en micrómetros, para base libre de quetiapina, según se expone en el Ejemplo 13.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES EJEMPLIFICATIVAS Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como también la siguiente descripción detallada son ejemplificativas y solamente explicatorias y no son restrictivas de la invención, según se reivindica. En esta solicitud, ei uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente de otro modo. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o", a menos que se establezca específicamente de otro modo. Además, el uso del término "incluyendo", así como también otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no son limitantes. El uso del término "porción" puede incluir parte de un elemento o el elemento entero. También, los términos tales como "elemento" o "componente" abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y los elementos y componentes que comprenden más de una subunidad a menos que se establezca específicamente de otro modo. Los encabezados de sección utilizados en la presente son solamente con propósitos organizacionales y no deben considerarse como limitantes de la materia sujeto descrita. Todos los documentos, o porciones de documentos, citados en esta solicitud, incluyendo, pero sin limitarse, patentes, solicitudes de patente, artículos, libros y tratados, se incorporan expresamente en la presente para referencia en su totalidad para cualquier propósito.

CIERTAS DEFINICIONES Y TÉRMINOS El término "acetofenazina" se refiere a 1 -[10-[3-[4-(2-Hidroxietil)-1 -piperazinil]propil]-10H-fenotiazin-2-il]etanona. El término "administración por inhalación" se refiere a la administración de una composición a un paciente, en forma de aerosol, de tal manera que el paciente inhale la composición por la boca o tubo endotraqueal en el tracto pulmonar. "Administración por inhalación" no incluye administración ¡ntranasal en esta solicitud de patente. La administración intranasal se especificará por separado de la administración por inhalación. El término "diámetro aerodinámico" de una partícula dada se refiere al diámetro de una gotícula esférica con una densidad de 1 g/mL (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de asentamiento que la partícula dada. El término "aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas. Las preparaciones en aerosol no limitantes, ejemplares, adecuadas para administración por inhalación a un paciente incluyen, pero sin limitarse, gotículas líquidas puras, soluciones en forma de gotícula líquida y sólidos en forma de polvo. En ciertas modalidades, una preparación en aerosol puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, un vehículo farmacéuticamente aceptable es un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.

El término "amisulprida" se refiere a 4-amino-A/-[(1 -etil-2-pirrolid¡nil)metil]-5-(etilsulfonil)-2-metoxibenzamida. El término "amoxapina" se refiere a 2-cloro-1 piperazinil)dibenz[b,f|[1 ,4]oxazepina. El término "antipsicótico" se refiere a compuestos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades psicóticas, por ejemplo, esquizofrenia y otras enfermedades serias de salud mental, o compuestos que actúan al menos en parte para bloquear la acción de la dopamina en el sistema nervioso central de un mamífero. Los antipsicóticos ejemplares incluyen, pero sin limitarse, acetofenazina, alizaprida, amisulprida, amoxapina, amperozida, aripiprazol, benperidol, benzquinamida, bromperidol, buramato, butaclamol, butaperazina, carfenazina, carpipramma, clorpromazina, clorprotixeno, clocapramina, clomacran, clopentixol, clospirazina, clotiapina, clozapina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, iloperidona, loxapina, melperona, mesoridazina, metofenazato, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, prometazina, olanzapina, penfluridol, periciazina, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina, promazina, remoxiprida, risperidona, sertindol, spiperona, sulpirida, tiotixeno, tiotidazina, trifluoperazina, trifluperidol, ziprasidona, zotepina, y zuclopentixol. El término "producto de degradación antipsicótico" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del antipsicótico durante un proceso de vaporización-condensación del antipsicótico. En ciertas modalidades, la modificación puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Las reacciones ejemplares inducidas de manera térmica o fotoquímica incluyen, pero sin limitarse, oxidación e hidrólisis. El término "aripiprazol" se refiere a 7-[4-[4-(2,3-Diclorofenil)-1 -piperazinil]butoxi]-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona. El término "antipsicótico atípico" se refiere a un subconjunto de antipsicóticos clásicos que consisten en olanzapina, clozapina, risperidona, quetlapina, sertindol, ziprasidona y zotepina. El término "antipsicóticos de tipo atípico" se refiere a un subconjunto de los antipsicóticos clásicos que consiste en antipsicóticos clásicos en donde el antipsicótico clásico tiene al menos 7 veces mayor afinidad hacia los receptores de serotonina 5HT2A que hacia los receptores de dopamina D2. El término "línea base" se refiere a un nivel de dolor de cabeza en un sujeto al momento en que se inicia el tratamiento. En ciertas modalidades, el dolor de cabeza en la línea base es moderado a severo. El término "clorpromanzina" se refiere a 10-(3-dimetilaminopropil)-2-clorfenotiazina. El término "clorprotixeno" se refiere a (Z)-3-(2-cloro-9H-tioxanten-9-ílideno)-/V,/V-dimetil-1-propanamina. El término "antipsicóticos clásicos" se refiere a antipsicóticos que actúan al menos en parte para bloquear la acción de la dopamina en el sistema nervioso central de un mamífero.

El término "clozapina" se refiere a 8-cloro-1 1 -(4-metil-1 -piperaziniI)-5H-dibenzo[í>,e][1 ,4]diazepina. El término "disminución", cuando se refiere a una disminución en la severidad del dolor de cabeza, se refiere a una disminución del dolor de cabeza en comparación con la severidad del dolor de cabeza en pacientes tratados con un antipsicótico respecto a la severidad del dolor de cabeza en pacientes tratados con un placebo o respecto a pacientes no tratados. En ciertas modalidades, la disminución es estadísticamente significativa, por ejemplo, teniendo una p < 0.05. El término "dosis" se refiere a una cantidad de un antipsicótico que se administra a un paciente que necesita alivio del dolor de cabeza. El término "droperidol" se refiere a 1-[1 -[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1 ,3-dihidro-2 - -benzimidazol-2-ona. El término "dosis terapéutica humana eficaz" se refiere a una cantidad de un antipsicótico que logra el efecto o la eficacia deseados. En ciertas modalidades, el efecto o la eficacia deseados pueden ser una disminución de síntomas. En ciertas modalidades, el efecto o la eficacia deseados pueden ser el término de un episodio. El término "flupentixol" se refiere a 4-[3-[2-(trifluorometil)-9H-tioxanten-9-ilideno]propil]-1 -piperaz¡naetanol. El término "flufenazina" se refiere a 4-[3-[2-(trifluorometil)-l 0H-fenotiazin-10-il]propil]-1 -piperazina-etanol.

El término "fracción de antipsicótico" se refiere a la cantidad de antipsicótico presente en las partículas de aerosol divididas entre la cantidad de antipsicótico más producto de degradación de antipsicótico presente en el aerosol, es decir (cantidad de antipsicótico presente en las partículas de aerosol)/((cantidad de antipsicótico presente en el aerosol) + (suma de cantidades en todos los productos de degradación de antipsicótico presentes en el aerosol)). El término "antipsicótico porcentual" se refiere a la fracción de antipsicótico multiplicada por 100%. El término "producto de degradación de antipsicótico por fracción" se refiere a la cantidad de productos de degradación de antipsicótico presentes en las partículas de aerosol dividida entre la cantidad de antipsicótico más producto de degradación de antipsicótico presente en el aerosol, es decir (duma de las cantidades de todos los productos de degradación de antipsicótico presentes en el aerosol) / ((cantidad de antipsicótico presente en el aerosol) + (suma de las cantidades de todos los productos de degradación de antipsicótico presentes en el aerosol)). El término "producto de degradación de antipsicótico porcentual" se refiere a la fracción de producto de degradación de antipsicótico multiplicada por 100%, mientras que "pluralidad" del aerosol se refiere a 100% menos los productos de degradación de antipsicótico porcentual. Para determinar el producto de degradacióa de antipsicótico porcentual o por fracción, en ciertas modalidades, el aerosol se recolecta en un separador. Los separadores ejemplares incluyen, pero sin limitarse, un filtro, fibra de vidrio, un percutor, un separador por solvente, y un separador en frío. En ciertas modalidades, el separador se extrae entonces con un solvente, por ejemplo, acetonitrilo, y el extracto se sujeta a análisis mediante una variedad de métodos analíticos conocidos en la materia. En ciertas modalidades, se utiliza cromatografía de gas o líquida. Un tipo no limitante, ejemplar, de cromatografía líquida es la cromatografía líquida de alto desempeño. El término "intervalo de tiempo dado" se refiere a un periodo de tiempo en el cual un antipsicóíico administrado se espera que tenga un efecto terapéutico, y/o la cantidad de tiempo que le toma al antipsicótico alcanzar o aproximadamente alcanzar las concentraciones pico en plasma. El término "haloperidol" se refiere a 4-[4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona. El término "dolor de cabeza" se refiere a una condición de dolor suave a severo asociado con la cabeza y también incluye dolor de la espalda superior o cuello. Las variedades ejemplares de dolor de cabeza incluyen, pero sin limitarse, dolor de cabeza de migraña, dolor de cabeza de tipo tensión y dolor de cabeza disperso. El término "libre de dolor de cabeza" se refiere a un paciente que sufre de un dolor de cabeza quien, después de iniciar la administración de un antipsicótico, ya no tiene dolor de cabeza. En ciertas modalidades, la puntuación de un paciente de 5 en una escala categórica de alivio de dolor de cabeza (donde una puntuación de 1 indica nulo alivio del dolor, una puntuación de 2 indica cierto alivio del dolor, una puntuación de 3 indica moderado alivio de dolor, una puntuación de 4 indica mucho alivio de dolor y una puntuación de 5 indica completo alivio del dolor) indica que un paciente se encuentre libre del dolor de cabeza. En otras modalidades, una puntuación de 0 en un paciente en una escala categórica estándar de severidad del dolor de cabeza de 4 puntos (donde una puntuación de 0 indica la ausencia de dolor de cabeza, una puntuación de 1 indica dolor de cabeza suave, una puntuación de 2 indica dolor de cabeza moderado, y una puntuación de 3 indica un dolor de cabeza severo) indica que un paciente se encuentra libre de dolor de cabeza. El término "alivio del dolor de cabeza" se refiere a una disminución en el nivel de dolor sufrido por un paciente con un dolor de cabeza después de iniciar el tratamiento de antipsicótico para el paciente. En ciertas modalidades, una puntuación del paciente en una escala categórica de severidad del dolor de cabeza (donde una escala de 0 indica ausencia de dolor de cabeza, una puntuación de 1 indica dolor de cabeza suave, una puntuación de 2 indica dolor de cabeza moderado, y una puntuación de 3 indica dolor de cabeza severo) la cual es inferior a la puntuación del paciente antes del inicio de la administración de un antipsicótico, indica que el paciente se encuentra experimentando alivio del dolor de cabeza. En otras modalidades, una puntuación de pacientes de 2 o de 3 o de 4 o por encima de una escala categórica de alivio del dolor de cabeza (donde una puntuación de 1 indica nulo alivio del dolor, una puntuación de 2 indica cierto alivio del dolor, una puntuación de 3 indica un alivio moderado de dolor, una puntuación de 4 indica mucho alivio del dolor, y una puntuación de 5 indica completo alivio del dolor) indica que el paciente se encuentra experimentando alivio del dolor de cabeza. El término "iloperidona" se refiere a 1 -[4-[3-[4-(6~fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanona. El término "administración intranasal" se refiere a la administración de un antipsicótico a un paciente mediante una ruta intranasal. El término "loxapina" se refiere a 2-cloro-1 -(4-metil-1-piperazinil)dibenz[jb,f|[1 ,4]oxazepina. El término "diámetro aerodinámico mediano de masa" o "MMAD" de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico para el cual la masa particulada del aerosol es contribuido por partículas con un diámetro aerodinámico mayor que el MMAD y la mitad de las partículas con un diámetro aerodinámico menor que el MMAD. El término "melperona" se refiere a 1 -(4-fluorofenil)-4-(4-metil-1 -piperidinil)-1-butanona. El término "mesoridazina" se refiere a 10-[2-(1 -Metil-2-piperidinil)et¡l]-2-(metilsulfinil)-10H-fenotiazina. El término "molindona" se refiere a 3-etil-1 , 5,6,7-tetrahidro-2-metil-5-(4-morfolinilmetil)-4H-indol-4-ona. El término "antipsicótico diferente a fenotiazina" se refiere a un subconjunto de antipsicoticos que no contienen una estructura de fenotiazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico diferente a fenotiazina es un antipsicótico típico diferente a fenotiazina o un antipsicotico de tipo atípico diferente a fenotiazina. En ciertas modalidades, el antipsicotico diferente a fenotiazina es un antipsicotico atípico diferente a fenotiazina. Los antipsicóticos diferentes a fenotiazina, ejemplares incluyen, pero sin limitarse, amilsulprida, aripiprazol, clorprotixeno, clozapina, droperidol, flupentixol, haloperidol, iloperidona, loxapina, melperona, molindona, pimozida, olanzapina, remoxiprida, risperidona, tiotixeno, ziprasidona, zotepina y zuclopentixol. El término "olanzapina" se refiere a 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3- )][1 ,5]benzodiazepina. El término "concentración pico en plasma" se refiere al máximo nivel del antipsicotico obtenido en el plasma de un paciente después de iniciar la administración del antipsicotico en el paciente. El término "perfenazina" se refiere a 4[3(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil]-1 -piperazina-etanol. El término "antipsicotico de fenotiazina" se refiere a un antipsicotico clásico que contiene una estructura de fenotiazina. Los antipsicóticos de fenotiazina ejemplares incluyen, pero sin limitarse, proclorperazina, trifluoroperazina, flufenazina, prometazina, perfenazina, clorpromazina, y tioridazina, mesoridazina y acetofenazina. El término "estructura de fenotiazina" se refiere a una estructura heterocíclica que comprende un anillo central integrado por seis miembros, de 1 ,4-tiazina, con dos anillos adicionales de carbono aromático, integrado por seis miembros, simétricamente unidos en las posiciones 1 ,3- y 5,6-. Típicamente, los antipsicóticos de fenotiazina con la estructura de fenotiazina se sustituyen en N-10 por una cadena que tiene un grupo amino terciario terminal 2-3 átomos distante. El término "pimozida" se refiere a 1 -[1 -[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2/-/-benzimidazol-2-ona. El término "proclorperazina" se refiere a 2-cloro-10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)-propil]-10H-fenotiazina. El término "prometazina" se refiere a 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina. El término "remoxiprida" se refiere a 3-bromo-A/-[[(2S)-1 -etil-2-pirrolidinil]metil]-2,6~dimetoxibenzamida. El término "risperidona" se refiere a 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. El término "auto-administrar" o "auto-administración" se refiere a la administración a un paciente de una o más dosis de un fármaco sin la ayuda de un profesional médico. La ruta de autoadministración puede ser cualquier ruta médicamente aceptable de suministro de fármacos. Las rutas ejemplares de suministro de fármacos, incluyen, pero sin limitarse, de manera intranasal, intramuscular, intravenosa, oral, parenteral, transdérmica, rectal y por inhalación. El término "sertindol" se refiere a 1 -[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperidinil]etil]-2-imidazolidinona. El término "estadísticamente significativo en comparación con la línea base" se refiere al caso en donde una medición en uno o más pacientes, tomada en un punto de tiempo en particular después del inicio del tratamiento, es estadísticamente diferente de manera significativa de la misma medición en el uno o más pacientes antes del tratamiento, según se indica por un valor p de 0.05 cuando los dos conjuntos de mediciones se comparan mediante el uso de una prueba estadística adecuada. El término "estadísticamente significativo en comparación con el placebo" se refiere al caso en donde una medición en uno o más pacientes tratados con fármaco es estadísticamente diferente de manera significativa de la misma medición en uno o más pacientes tratados con placebo, según se indica por un valor p de 0.05 cuando los dos conjuntos de mediciones se comparan mediante el uso de una prueba estadística adecuada. "El término "concentración sistémica terapéutica" se refiere a la concentración de un antipsicótico dentro de la corriente sanguínea de un paciente en el cual se logra un efecto terapéutico del antipsicótico. Una concentración sistémica, terapéutica, no limitante, ejemplar, es la- concentración de un antipsicótico dentro de la corriente sanguínea de un paciente en el cual se obtiene una disminución en la severidad del dolor de cabeza. El término "vapor térmico" se refiere a un aerosol, a una fase de vapor o a una mezcla de un aerosol y una fase de vapor. En ciertas modalidades, el vapor térmico se forma mediante calentamiento. En ciertas modalidades, el vapor térmico comprende un fármaco. En ciertas modalidades, el vapor térmico comprende un fármaco y un vehículo. El término "fase de vapor" se refiere a una fase gaseosa. El término "tioridazina" se refiere a 10-[2-(1 -metil-2-piperidinil)etil]-2-(metiiito)-1 OH-fenotiazina. El término "tiotixeno" se refiere a A/,A/-dimetil-9-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propilideno]tioxanteno-2-sulfonamida. El término "trifluoperazina" se refiere a 2-trifluoro-metil-10-[3'-(1 -metil-4-p-piperazinil)-propil]fenotiazina. El término "antipsicótico típico" se refiere a antipsicóticos que son antipsicóticos clásicos que excluyen a los antipsicóticos atípicos. El término "antipsicótico típico diferente a fenotiazina" se refiere a antipsicóticos típicos que excluyen a los antipsicóticos de fenotiazina. Los antipsicóticos típicos, diferentes a fenotiazina, ejemplares, incluyen, pero sin limitarse, clorprotixeno, droperidol, flupentixol, haloperidol, loxapina, melperona, molindona, pimozida, tiotixeno y zuclopentixol. El término "ziprasidona" se refiere a 5-[2-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro- ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. El término "zotepina" se refiere a 2-[(8-clorodibenzo[jb,r]tiepin-1 0-il)oxi]-A/,A/-d¡metiletanamina. El término "zuclopentixol" se refiere a 4-[(3Z)-3-(2-cloro-9H-tioxanten-9-ilideno)propil]-1 -piperazinaetanol.

CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Modalidades de Método En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para el tratamiento de un dolor de cabeza, que comprenden la administración, mediante inhalación, de una composición que comprende un antipsicótico, a un paciente en necesidad de alivio de dolor de cabeza. En ciertas modalidades, el antipsicótico se selecciona a partir de acetofenazina, alizaprida, amisulprida, amoxapina, amperozida, aripiprazol, bemperidol, benzquinamida, bromperidol, buramato, butaclamol, butaperazina, carfenazina, carpipramina, clorpromazina, clorprotixeno, clocapramina, clomacran, clopentixol, clospirazina, clotiapina, clozapina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, iloperidona, loxapina, melperona, mesoridazina, metofenazato, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, prometazina, olanzapina, penfluridol, periciazina, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina , promazina, remoxiprida, risperidona, serindol, espiperona, sulplrida, tiotixeno, tioridazina, trifluoperazina, trifluperidol, ziprasidona, zotepina y zuclopentixol. En ciertas modalidades, el antipsicótico es un antipsicótico de fenotiazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico de fenotiazina se selecciona a partir de proclorperazina, trifluoperazina, flufenazina, prometazina, perfenazina, clorpromazina, y tiotidazina, mesoridazina y acetofenazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico se selecciona a partir de proclorperazina, trifluoperazina, flufenazina y perfenazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico es proclorperazina. En ciertas modalidades, proclorperazina se administra mediante inhalación. En ciertas modalidades, la inhalación de proclorperazina no tiene efecto prolongado sobre la bronco constricción. En ciertas modalidades, se combinan dos o más antipsicóticos de fenotiazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina administrada a un paciente con objeto de tratar un dolor de cabeza es substancialmente inferior que las dosis de antipsicótico de fenotiazina previamente utilizadas en la materia en el tratamiento de dolores de cabeza. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración por inhalación es de aproximadamente 0.1 mg hasta 5 mg de flufenazina o trifluoperazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración por inhalación es de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, o 5 mg de flufenazina o trifluoperazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración por inhalación es de aproximadamente 3 mg hasta 40 mg de clorpromazina, tioridazina o mesoridazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina es de 3 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15.0 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37.5 mg o 40 mg de clorpromazina, tiotidazina, o mesoridazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración por inhalación es de aproximadamente 0.5 mg hasta 18 mg de proclorperazina, perfenazina, acetofenazina o prometazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración por inhalación es de 0.5 mg , 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg , 8.5 mg, 9 mg , 9.5 mg , 10 mg, 10.5 mg, 1 1 mg, 1 1 .5 mg, 12 mg, 12.5 mg , 13 mg, 1 3.5 mg, 14 mg, 14.5 mg , 15 mg, 1 5.5 mg, 16 mg, 16.5 mg, 17 mg, 17.5 mg , o 18 mg de proclorperazina, perfenazina, acetofenazina o prometazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración intravenosa es de aproximadamente 1 hasta 9 mg de proclorperazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración intravenosa es de aproximadamente 1 hasta 5 mg de proclorperazina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico de fenotiazina para administración intravenosa es de 0.5 mg, 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg , 7 mg, 7.5 mg , 8 mg, 8.5 mg o 9 mg de proclorperazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico de fenotiazina es proclorperazina administrada mediante inhalación a una dosis de aproximadamente 1 hasta 18 mg. Bowden er al. , Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 15(6): 457-463 (1 988), reportó que la inhalación de 1 0 mg/mL del antipsicótico de fenotiazina, trifluoperazina, para el tratamiento de asma, daba origen a un significativo efecto bronco constrictivo en pacientes tratados con ese antipsicótico. En ciertas modalidades, la inhalación del antipsicótico no da como resultado una bronco constricción substancial. En ciertas modalidades, el antipsicótico es un antipsicótico típico diferente a fenotiazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, se selecciona a partir de amisulprida, aripiprazol, clorprotixeno, droperidol, flupentixol, haloperidol, iloperidona, loxapina, meperona, molindona, pimozida, remoxiprida, tiotixeno y zuclopentixol. En ciertas modalidades, se combinan dos o más antipsicóticos típicos, diferentes a fenotiazina. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, administrado a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza, es de 50 mg o menos, en ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación es de aproximadamente 0.1 hasta 10 mg de haloperidol, iloperidona, droperidol, o pimozida. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente de fenotiazina, para administración por inhalación, es de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 m, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg o 10 mg de haloperidol, iloperidona, droperidol o pimozida. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación, es de 1 mg hasta 25 mg de aripiprazol, loxapina, molindona, tiotixeno, flupentixol, zuclopentixol o zotepina. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación, es de 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 1 1 mg, 1 1.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 15.5 mg, 16 mg, 16.5 mg, 17 mg, 17.5 mg, 18 m, 18.5 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg, 20.5 mg, 21 mg, 21 .5 mg, 22 mg, 22.5 mg, 23 mg, 23.5 mg, 24 mg, 24.5 mg o 25 mg de aripiprazol, loxapina, molindona, tiotixeno, flupentixol, zuclopentixol o zotepina. En ciertas modalidades, la dosis de antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación es de aproximadamente 3 mg hasta 50 mg de amisulprida, clorprotixeno, remoxiprida o melperona. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico típico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación es de 3 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37.5 mg, 40 mg, 42.5 mg, 45 mg, 47.5 mg, o 50 mg de amisulprida, clorprotixeno, remoxiprida o melperona. En ciertas modalidades, el antipsicótico es un antipsicótico atípico, diferente a fenotiazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico atípico se selecciona a partir de clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona y zotepina. En ciertas modalidades, se combina dos o más antipsicóticos atípicos, diferentes a fenotiazina.

En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente de fenotiazina, administrada a un pacientes que necesita de alivio de dolor de cabeza, es de 50 mg o menos. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente de fenotiazina, para administración por inhalación, es de aproximadamente 0.1 mg hasta 10 mg de olanzapina o risperidona. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente de fenotiazina, para administración por inhalación es de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1 .25 mg, 1 .5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg o 10 mg de olanzapina o risperidona. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente de fenotiazina, para administración por inhalación, es de aproximadamente 1 mg hasta 25 mg de sertindol, zotepina o ziprasidona. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación, es de 1 mg, 1.25 mg, 1 .5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 10.5 mg, 1 1 mg, 1 1.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 15.5 mg, 16 mg, 16.5 m, 17 mg, 17.5 mg, 1 8 mg, 18.5 mg, 19 mg, 19.5 mg, 20 mg, 20.5 mg, 21 mg, 21 .5 mg, 22 mg, 22.5 mg, 23 m, 23.5 mg, 24 mg, 24.5 mg o 25 mg de sertindol, zotepina o ziprasidona. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación, es de aproximadamente 3 mg hasta 50 mg de quetiapina o clozapina. En ciertas modalidades, la dosis del antipsicótico atípico, diferente a fenotiazina, para administración por inhalación, es de 3 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37.5 mg, 40 mg, 42.5 mg, 45 mg, 47.5 mg, o 50 mg de quetiapina o clozapina. En ciertas modalidades, el dolor de cabeza a tratarse se selecciona a partir de al menos uno de dolor de cabeza de migraña, un dolor de cabeza de tipo tensión, y un dolor de cabeza disperso. En ciertas modalidades, el dolor de cabeza a tratarse es una combinación de dos o más de un dolor de cabeza de migraña, un dolor de cabeza de tipo tensión y un dolor de cabeza disperso. En ciertas modalidades, el dolor de cabeza es de un tipo no específico. En ciertas modalidades, el dolor de cabeza surge de dolor de espalda superior o cuello. En ciertas modalidades, el antipsicótico es administrado a través de cualquier ruta médicamente aceptable de suministro de fármaco. Las rutas no limitantes, ejemplares, para el suministro de fármacos incluyen, pero sin limitarse, de manera intranasal, intramuscular, intravenosa, oral, parenteral, transdérmica y rectal. En ciertas modalidades, el antipsicótico se administra oralmente. Las maneras no limitantes, ejemplares, de llevar a cabo la administración oral del antipsicótico incluyen, pero sin limitarse, tabletas, tabletas efervescentes, cápsulas, granulados y polvos. En ciertas modalidades, los ingredientes farmacológicamente activos se mezclan con un diluyente sólido inerte. Los diluyentes sólidos, inertes, ejemplares, incluyen, pero sin limitarse, carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolina. En ciertas modalidades, el antipsicótico se proporciona en la forma de cápsulas de gelatina suave, en donde los ingredientes activos se mezclan con un medio oleaginoso, por ejemplo, pero sin limitarse, parafina líquida o aceite de oliva. En ciertas modalidades, el antipsicótico se administra tópicamente por la boca. Las maneras no limitantes, ejemplares, de llevar a cabo la administración tópica incluyen, pero sin limitarse, tabletas bucales, tabletas sublinguales, gotas y comprimidos. En ciertas modalidades, el antipsicótico se administra por inyección. Los tipos ejemplares, no limitantes, de inyección del antipsicótico incluyen, pero sin limitarse, inyección intravenosa, inyección intramuscular e inyección subcutánea, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión intravenosa continua. En ciertas modalidades, las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis de unidad, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de múltiples dosis, con o sin uno o más preservativos agregados. En ciertas modalidades, las formulaciones para inyección pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En ciertas modalidades, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para dilución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes de utilizarse. En ciertas modalidades, el antipsicótico puede formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen ciertas bases convencionales para supositorio, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. En ciertas modalidades, el antipsicótico se administra mediante inhalación. En ciertas modalidades, la administración por inhalación da como resultado la rápida absorción del fármaco sin necesidad de inyección. En ciertas modalidades, la administración por inhalación del antipsicótico se lleva a cabo mediante administración de una composición a un paciente, en forma de aerosol, de tal manera que el paciente inhala la composición por la boca o tubo endotraqueal en el tracto pulmonar. En ciertas modalidades, la administración por inhalación se lleva a cabo mediante el uso de un dispositivo de suministro por inhalación. En ciertas modalidades, la administración por inhalación se lleva a cabo mediante el uso de Staccato™ Prochlorperazine for Inhalation. Los dispositivos de suministro por inhalación, ejemplares, no limitantes, incluyen, pero sin limitarse, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas, inhaladores de polvo seco u otros inhaladores conocidos por aquellos expertos en la materia. Los dispositivos de inhalación ejemplares, no limitantes, se exponen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente de E.U. Serie Nos. 10/633,876 y Serie de E.U. No. 10/633,877, presentadas ambas el 4 de Agosto del 2003. Ciertos dispositivos ejemplares comprenden un substrato conductor de calor sobre el cual se deposita una película antipsicótica. En ciertas modalidades, el área superficial del substrato es suficiente para producir una dosis terapéutica del aerosol antipsicótico cuando se utiliza por un sujeto. En ciertas modalidades, la dosis deseada y el grosor de la película de antipsicótico seleccionado dictan el área mínima de substrato, óptima, de acuerdo con la siguiente relación: grosor de la película (cm) x densidad antipsicótica (g/cm3) x área de substrato (cm2) = dosis (g). En ciertas modalidades, el área de substrato calculada para una dosis de 5 mg de proclorperazina es de aproximadamente 2.5 hasta 500 cm2 y el grosor de la película es de aproximadamente 0.1 hasta 20 µ?t?. Se conocen ciertos materiales conductores de calor para utilizarse en la formación del substrato, de acuerdo con ciertas modalidades. Los materiales conductores de calor, no limitantes, ejemplares incluyen, pero sin limitarse, metales, aleaciones, cerámicas y polímeros rellenos. En diversas modalidades, el substrato conductor de calor puede ser de cualquier geometría. En ciertas modalidades, el substrato conductor de calor tiene una superficie con relativamente pocas o substancialmente nulas irregularidades superficiales a fin de que una molécula de un vapor antipsicótico proveniente de una película del antipsicótico en la superficie sea no probable que adquiera suficiente energía para descomponerse a través del contacto con (i) otras moléculas de vapor caliente, (ii) gases calientes que rodean el área y/o (iii) la superficie del substrato. En ciertas modalidades, cuando una molécula de un vapor antipsicótico proveniente de una película del antipsicótico sobre la superficie no adquiere suficiente energía para dar como resultado la disociación de los enlaces químicos, se disminuye la descomposición del antipsicótico. En ciertas modalidades, un rápido incremento en la gradiente de velocidad de los gases sobre la superficie da como resultado la minimización de la región de gases calientes por encima de la superficie calentada y disminuye el tiempo de transición del antipsicótico evaporado hacia un ambiente más frío. Los substratos no limitantes ejemplares son aquellos que tienen superficies impermeables o que tienen una cubierta superficial impermeable, incluyendo, pero sin limitarse, hojas de metal, superficies metálicas uniformes y cerámicas no porosas. En ciertas modalidades, la película de antipsicótico depositada sobre el substrato tiene un grosor de entre aproximadamente 0.05 µ?? y 20 µ?t?. en ciertas modalidades, el grosor de la película para un antipsicótico dado es tal que las partículas en aerosol de antipsicótico, formadas por la evaporización del antipsicótico mediante calentamiento del substrato y arrastre del vapor en una corriente de gas, tienen (i) 10% en peso o menos de producto de degradación de antipsicótico, y (ii) al menos 50% de la cantidad total de antipsicótico contenido en la película. En ciertos casos, las películas de antipsicótico más delgadas dan como resultan partículas de antipsicótico más puras que las películas de antipsicótico más gruesas. En ciertas modalidades, la estructura y/o forma de antipsicótico se ajustan para incrementar la pureza y/o rendimiento del aerosol. En ciertas modalidades, el vapor térmico se produce en una atmósfera inerte, por ejemplo, en un gas inerte tal como argón, nitrógeno, helio o lo similar, a fin de incrementar la pureza y/o rendimiento del aerosol. En ciertas modalidades, las formas alteradas del antipsicótico se utilizan, por ejemplo, un profármaco, una base libre, un ácido libre o forma de sal, lo cual impacta la pureza y/o rendimiento del aerosol obtenido. Los métodos no limitantes, ejemplares, de deposición de un antipsicótico sobre un substrato incluyen, pero sin limitarse, (i) preparación de una solución de antipsicótico en solvente, aplicación de la solución a la superficie exterior del substrato, y retiro del solvente para dejar una película de antipsicótico, (ii) aplicación del antipsicótico al substrato mediante inmersión del substrato en una solución antipsicótico o mediante rocío, aplicación con brocha o aplicación de otro modo de la solución al substrato, y (iii) preparación de una fusión del antipsicótico y aplicación de ésta al substrato. En ciertas modalidades, un dispositivo de suministro por inhalación incluye un elemento de calentamiento incorporado en un substrato sólido. En ciertas modalidades, un dispositivo de suministro por inhalación incluye un elemento de calentamiento insertado en un espacio hueco de un substrato hueco. Los elementos de calentamiento, no limitantes, ejemplares, incluyen, pero sin limitarse, un cable de resistencia eléctrica que produce calor cuando fluye una corriente a través del cable, combustible químico sólido, componentes químicos que experimentan una reacción exotérmica un calor inductivo. En ciertas modalidades, un substrato se calienta mediante calentamiento conductor. En ciertas modalidades, el calentamiento del substrato puede accionarse mediante un mecanismo activado por el usuario sobre el alojamiento del dispositivo de suministro por inhalación o mediante accionamiento por respiración. Ciertos mecanismos de activación ejemplares, no limitantes, se conocen en la materia. En ciertas modalidades, un dispositivo de suministro por inhalación comprende además una fuente de suministro de energía y tubería, si es adecuado. En ciertas modalidades, una fuente de calor es eficaz en el suministro de calor a un substrato, a una velocidad que logra una temperatura de substrato de al menos aproximadamente 200°C. En ciertas modalidades, una temperatura de substrato es de aproximadamente 200°C hasta 500°C. Las temperaturas de substrato, no limitantes, ejemplares, incluyen, pero sin limitarse, hasta aproximadamente 200°C, aproximadamente 250°C, aproximadamente 300°C, aproximadamente 350°C, aproximadamente 400°C, aproximadamente 450°C o aproximadamente 500°C. En ciertas modalidades, la temperatura utilizada produce volatilización substancial del antipsicótico a partir del substrato dentro de aproximadamente 0.5 hasta 2 segundos. En ciertas modalidades, un dispositivo de suministro por inhalación incluye una válvula de control del flujo de gas para limitar la velocidad del flujo de gas a través de la región de condensación hacia la velocidad de flujo de gas seleccionada. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una válvula de control del flujo de gas limita el flujo de aire a través de la cámara a medida que el aire se arrastra por la boca del usuario hacia dentro y a través de la cámara. En ciertas modalidades, un dispositivo de suministro por inhalación incluye una o más válvulas adicionales para controlar el flujo de aire volumétrico total a través del dispositivo. En ciertas modalidades, la válvula de control del flujo de gas actúa para limitar el aire arrastrado hacia el dispositivo hasta un nivel preseleccionado, por ejemplo, de aproximadamente 15 L/min, correspondiente a una velocidad de flujo de aire seleccionada para la producción de partículas en aerosol de un tamaño seleccionado. En ciertas modalidades, una vez que se logra el nivel de flujo de aire seleccionado, el aire adicional arrastrado hacia el dispositivo crea una caída de presión a través de la válvula de desviación hacia el extremo del dispositivo adyacente a la boca del usuario. En ciertas modalidades, una válvula de control del flujo de gas y una o más válvulas de desviación pueden utilizarse para controlar la velocidad del gas a través de la cámara de substrato y por lo tanto para controlar el tamaño de partícula de las partículas en aerosol producidas por la condensación de vapor. En ciertas modalidades, la distribución del tamaño de partícula del aerosol se determina por la concentración del antipsicotico. En ciertas modalidades, pueden obtenerse partículas mayores o menores del antipsicotico mediante alteración de la velocidad del gas a través de la región de condensación de la cámara de substrato. En ciertas modalidades, las partículas de condensación en el rango de tamaño de aproximadamente 1 µ?t? hasta 3.5 µ?? MMAD se producen mediante uso de una cámara de concentración con paredes de superficie substancialmente uniforme y una velocidad de flujo del gas en el rango de aproximadamente 4 L/min hasta 50 L/min. En ciertas modalidades, el tamaño de partícula puede alterarse mediante modificación de la sección transversal de la región de condensación de la cámara del substrato a fin de incrementar o disminuir la velocidad lineal del gas para una velocidad de flujo volumétrica dada. En ciertas modalidades, el tamaño de partícula puede alterarse por la presencia o ausencia de estructuras que producen turbulencia dentro de la cámara. En ciertas modalidades, la biodisponibilidad del vapor térmico varía desde aproximadamente 20% hasta 100% de la cantidad de antipsicótico, sujeto a vaporización térmica. En ciertas modalidades, la biodisponibilidad del vapor térmico se encuentra en el rango de 50-100% con relación a la biodisponibilidad de antipsicóticos vertidos intravenosamente. En ciertas modalidades, la potencia del antipsicótico de vapor térmico por concentración en plasma de antipsicótico por unidad es igual o mayor a la del antipsicótico suministrado por otras rutas de administración. En ciertas modalidades, el suministro de vapor térmico da como resultado una concentración incrementada de antipsicótico en un órgano objetivo, tal como el cerebro, con relación a la concentración en plasma de antipsicótico. Por ejemplo, Lichtman et al. , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279: 69-76 (1996), trabajo discutido que sugiere que los opioides administrados por inhalación pueden tener una potencia incrementada en comparación con aquellos administrados intravenosamente debido a la capacidad de acceso incrementada al cerebro. En ciertas modalidades, la cantidad de dosis de unidad de un antipsicótico en forma de vapor térmico es similar o menor a la dosis oral o intravenosa, estándar. En ciertas modalidades, la determinación de una dosis adecuada de vapor térmico a utilizarse a fin de tratar un dolor de cabeza puede llevarse a cabo a través de experimentos animales y/o un ensayo clínico de hallazgo de dosis (Fase l/l l). En ciertas modalidades, se realizan mediciones de concentraciones en plasma de antipsicótico después de exposición de un animal de prueba a un vapor térmico antipsicótico. Ver un ejemplo no limitante discutido en el Ejemplo 1. En ciertas modalidades, los experimentos animales también pueden utilizarse para evaluar posible toxicidad pulmonar del vapor térmico. Debido a la exacta extrapolación de los resultados de experimentos animales en humanos se facilita si el animal de prueba tiene un sistema respiratorio similar a los humanos, los mamíferos tales como perros o primates son animales de prueba útiles. Ver un ejemplo no limitante discutido en el Ejemplo 1 . En ciertas modalidades, los niveles de dosis iniciales para experimentación en humanos generalmente serán menores o iguales a la menor de las siguientes dosis; dosis intravenosa estándar actual, dosis oral estándar actual, dosis a la cual se obtuvo respuesta fisiológica o comportacional en los experimentos en mamíferos y dosis en el modelo mamífero que dio como resultado los niveles en plasma de antipsicótico, asocjados con un efecto terapéutico del antipsicótico en humanos. En ciertas modalidades, la escalación de la dosis puede llevarse a cabo entonces en humanos, hasta que se obtenga ya sea una respuesta terapéutica óptima o se encuentre la toxicidad limitante de la dosis. En ciertas modalidades, el compuesto antipsicótico se suministra como un aerosol. En ciertas modalidades, el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de las partículas en aerosol es menor de aproximadamente 5 µp?. En ciertas modalidades, el MMAD de las partículas en aerosol es menor de aproximadamente 3 µ??. En ciertas modalidades, el MMAD se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 1 hasta 5 µ?t?. En ciertas modalidades, la composición que comprende el antipsicótico comprende además un diluyente adecuado para administración a humanos. En ciertas modalidades, el diluyente es agua, solución salina, etanol, glicol de propileno, glicerol o mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el antipsicótico se suministra como un solo compuesto. En ciertas modalidades, se utiliza más de un antipsicótico en una composición o se administra por separado. En ciertas modalidades, el antipsicótico se utiliza en una composición o se administra por separado con uno o más compuestos adicionales, utilizados en el manejo de dolor. Los compuestos ejemplares, no limitantes, utilizados en el manejo de dolor, incluyen, pero sin limitarse, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, opioides, psicoestimulantes, barbituratos, benzodiazepinas, y otros compuestos conocidos por aquellos expertos en la materia. En ciertas modalidades, la cantidad eficaz real de antipsicótico para un paciente en particular puede variar de acuerdo con al menos uno de los antipsicóticos o combinación de antipsicóticos específicos que se utilizan; la composición formulada en particular; el modo de administración; la edad, peso y condición del paciente; y la severidad del episodio a tratarse. En ciertas modalidades, el paciente que necesita de alivio del dolor de cabeza es un animal. En ciertas modalidades, el animal es un mamífero. En ciertas modalidades, el paciente que necesita de alivio del dolor de cabeza es un paciente humano. En ciertas modalidades, el antipsicótico se suministra por una ruta de administración que da como resultado que se obtengan rápidamente las concentraciones pico en plasma en el paciente después del inicio de administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la concentración pico en plasma se obtiene dentro de 20 minutos después de iniciar la administración de antipsicótico. En ciertas modalidades, la concentración pico en plasma se obtiene dentro de 15 minutos después del inicio de administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la concentración pico en plasma se obtiene dentro de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos, l Ominutos, 15 minutos, o 30 minutos de inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la concentración del antipsicótico en el plasma del pacientes es de al menos 30% de la concentración pico en plasma dentro de 2 minutos al inicio de administración por inhalación. En ciertas modalidades, la concentración de antipsicótico en el plasma del pacientes es de al menos 30% de la concentración pico en plasma dentro de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos, 10 minutos o 30 minutos al inicio de administración por inhalación. En ciertas modalidades, el antipsicótico se suministra por una ruta de administración que da como resultado que se obtenga rápidamente una concentración sistémica terapéutica del antipsicótico en el paciente después del inicio de la administración del antipsicótico al paciente. En ciertas modalidades, la concentración sistémica terapéutica del antipsicótico se obtiene dentro de 30 minutos al inicio de administración. En ciertas modalidades, la concentración sistémica terapéutica del antipsicótico se obtiene dentro de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 30 minutos de inicio de administración cuando el antipsicótico es proclorperazina. En ciertas modalidades, la concentración sistémica terapéutica del antipsicótico es de 20 ng/mL o menos. En ciertas modalidades, la concentración sistémica terapéutica es de 1 ng/mL, 1 .5 ng/mL, 2.0 ng/mL, 2.5 ng/mL, 5 ng/mL, 7.5 ng/mL, 10.0 ng/mL, 12.5 ng/mL, o 15 ng/mL de proclorperazina, dentro de 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o 30 minutos de administración.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionan un rápido alivio del dolor de cabeza. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un paciente en un punto de tiempo de 30 minutos o menos después del inicio de administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en el paciente en un punto de tiempo de 15 minutos o menos después de iniciar la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en el paciente en un punto de tiempo de 5 minutos o menos después de iniciar la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 75 minutos, 90 minutos, 105 minutos, o 120 minutos después de iniciar la administración de antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en el paciente en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas o 24 horas o más después del inicio de administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en el paciente en un punto de tiempo de 30 minutos o menos después de iniciar la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 2 horas o menos después de iniciar la administración del antipsicótico y en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de aproximadamente 5 minutos hasta 120 minutos después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 75 minutos, 90 minutos, 105 minutos o 120 minutos después de iniciar la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de aproximadamente 2 horas hasta 24 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 2 horas, a horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas o 24 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 30 minutos o menos después del inicio de la administración del antipsicótico y en un punto de tiempo de 4 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 2 horas o menos después del inicio de la administración del antipsicótico y en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de 15 minutos o menos después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de aproximadamente 5 minutos hasta 120 minutos después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de aproximadamente 5 minutos hasta 120 minutos después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre de dolor de cabeza en un punto de tiempo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 75 minutos, 90 minutos, 105 minutos, o 120 minutos después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de aproximadamente 2 horas hasta 24 horas o más después del inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas o 24 horas o más después del Inicio de la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de 30 minutos o menos después del inicio de la administración del antipsicótico y en un punto de tiempo de 4 horas o más después del inicio de administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se encuentra libre del dolor de cabeza en un punto de tiempo de 2 horas o menos después del inicio de la administración del antipsicótico y en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio e la administración del antipsicótico. En ciertas modalidades, el paciente se auto-administra una o más dosis del antipsicótico. En ciertas modalidades, el ¦ paciente se auto-administra una primer dosis del antipsicótico, determina el alivio después de un intervalo de tiempo dado y, si no es suficiente el alivio del dolor de cabeza obtenido, se auto-administra una o más dosis adicionales del antipsicótico. En ciertas modalidades, la primer dosis es de aproximadamente 0.5 mg hasta 18 mg del antipsicótico. En ciertas modalidades, la primer dosis es de 0.5 mg, 1 mg, 1 .5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 1 1 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg o 18 mg del antipsicótico. En ciertas modalidades, la una o más dosis adicionales son de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg del antipsicótico. En ciertas modalidades, la una o más dosis adicionales son de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg o 18 mg del antipsicótico. En ciertas modalidades, el intervalo de tiempo dado es la cantidad de tiempo que toma que el antipsicótico alcance aproximadamente la concentración pico en plasma. En ciertas modalidades, el intervalo de tiempo dado es de 20 minutos o menos. En ciertas modalidades, el intervalo de tiempo dado es de 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 7.5 minutos, 10 minutos, 12.5 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 60 minutos o 120 minutos. En ciertas modalidades, el paciente auto-administra 5 o menos dosis de antipsicótico para disminuir el dolor de cabeza. En ciertas modalidades, el paciente es capaz de titular esencialmente el dolor de cabeza en sí, reduciendo así los efectos secundarios tales como sedación y acatesia. En ciertas modalidades, el antipsicótico es proclorperazina. En ciertas modalidades, se administran menos de 6 mg de proclorperazina. En ciertas modalidades, la administración del antipsicótico es a través de inhalación. En ciertas modalidades, el antipsicótico por inhalarse es una condensación de aerosol que comprende proclorperazina. Modalidades de Equipo En ciertas modalidades, se proporcionan los equipos para el tratamiento de un dolor de cabeza que comprenden un antipsicótico y un dispositivo de suministro por inhalación. En ciertas modalidades, el antipsicótico se selecciona a partir de acetofenazina, alizaprida, amisulprida, amoxapina, amperozide, aripiprazol, bemperidol, benzquinamida, bromperidol, buramato, butaclamol, butaperazina, carfenazina, carpipramina, clorpromazina, clorprotixeno, clocapramina, clomacran, clopentixol, clospirazina, clotiapina, clozapina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haioperidol, iloperidona, loxapina, melperona, mesoridazina, metofenazato, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, prometazina, olanzapina, penfluridol, periciazina, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina, promazina, remoxiprida, risperidona, sertindol, espiperona, sulpirida, tiotixeno, tioridazina, trifluoperazina, trifluperidol, ziprasidona, zotepina, y zuclopentixol. En ciertas modalidades, los equipos comprenden un antipsicótico de fenotiazina que se selecciona a partir de proclorperazina, trifluorperazina, flifenazina, prometazina, perfenazina, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina y acetofenazina. En ciertas modalidades, el antipsicótico de fenotiazina es de aproximadamente 1 hasta 18 mg de proclorperazina. En ciertas modalidades, los equipos comprenden más de una dosis de antipsicótico de fenotiazina. En ciertas modalidades, los equipos comprenden además instrucciones de uso. En ciertas modalidades, los equipos comprenden un dispositivo de suministro por inhalación que produce un aerosol de condensación.

Ejemplos Ejemplo 1 : Un Estudio Toxicocinético De Aerosol De Condensación De Proclorperazina Inhalada En El Perro De Raza Beagle. Este estudio investigó la absorción sistémica de aerosol de proclorperazina suministrado por inhalación orofaringea en un estudio de dosis de repetición de 5 días en el perro de raza Beagle. La investigación se condujo en Canadá en la organización de investigación de contratos CTBR de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándares CTBR y estándar de la FDA para Práctica de Laboratorio Óptima (GLP). Se adquirieron tres perros Beagle machos y tres hembras en Covance Research Product, Ruta 2, Apartado 113, Cumberland, VA 23040. Los perros eran de aproximadamente 7 meses hasta 10 meses de edad y 6 kg hasta 12 kg al inicio del tratamiento. Los animales se alojaron de manera individual en jaulas de acero inoxidable equipadas con un suelo de tipo barras y una válvula de humidificación automática. Cada animal se identificó de manera única por un número de tatuaje permanente y/o una letra en el aspecto ventral de un pabellón de la oreja. Cada jaula se etiquetó claramente con una tarjeta de jaula codificada por color que indica proyecto, grupo, número de animal, número de tatuaje y sexo. Las condiciones ambientales de la habitación animal se estandarizaron. La temperatura se mantuvo a 20°C+3°C, la humedad se mantuvo a 50%+20% de humedad y el ciclo de luz fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, excepto durante procedimientos designados. Se permitió un periodo de aclimatación de aproximadamente 3 semanas entre la recepción del animal y el inicio del tratamiento con objeto de acostumbrar a los animales al ambiente del laboratorio. Todos los animales tuvieron acceso a un alimento comercial para perro en forma de gránulos, certificado, estándar (400 g - PMI Certified Dog Chow 5007: PMI Nutrition International Inc.) excepto durante los procedimientos designados. Las concentraciones máximas permisibles de contaminantes en la dieta (por ejemplo, metales pesados, aflatoxina, organofosfato, hidrocarburos clorados y PCBs) se controlaron. El agua corriente municipal que se había ablandado, purificado por osmosis inversa y expuesto a luz ultravioleta se encontró libremente disponible, excepto durante los procedimientos designados. Los animales se trataron con el aerosol antipsicótico mediante el uso de una mascarilla orofaringea ajustada con tubos de entrada y de salida. Esta máscara incluyó un cilindro plástico y se ajustó sobre la nariz del perro de tal manera que la nariz se encontrara en el interior del cilindro y el animal respirara por la boca a través de un tubo corto. El antipsicótico del examen se generó mediante evaporación de proclorperazina mediante calentamiento hasta aproximadamente 400°C de una película de aproximadamente 8 micrones de grosor de proclorperazina, la cual se había formado sobre una hoja de acero inoxidable mediante cubierta por inmersión de la hoja en una solución de proclorperazina disuelta en solvente orgánico. El aerosol resultante, formado por la condensación de la proclorperazina evaporada, se operó bajo presión ligera, positiva, mantenida por una válvula de compuerta localizada en la tubería de escape. Una bomba de vacío se utilizó para dar escape a la cámara de inhalación a la velocidad de flujo requerida y arrastrar el aire contaminado (exceso de aerosol y aire expirado) a través de un sistema de purificación que incluye un filtro de 5 µ?? de grueso antes de expulsar el aire proveniente del edificio. La atmósfera resultante se transportó hacia la máscara del perro a través de un tubo de suministro. Durante el tratamiento, los animales se colocaron en una cadena de sujeción. La homogeneidad de concentración de la atmósfera de la cámara se determinó mediante recolección de las muestras de filtro por duplicado para análisis gravimétrico y HPLC del contenido de proclorperazina proveniente de 2 puertos de respiración para perros, separados a igual distancia, localizados alrededor de la circunferencia de la cámara de mezclado. Las muestras adicionales también se recolectaron a partir de un puerto de referencia para determinar la variación total de la distribución de proclorperazina dentro de la cámara y también la variación dentro del puerto en la distribución de proclorperazina. Los resultados obtenidos de este análisis demostraron una distribución uniforme del aerosol. El análisis de la distribución de tamaño de partícula en aerosol se condujo mediante el uso de un Impactador en Cascada. El método incluyó clasificación en una serie de rangos seguidos por análisis gravimétricos y de HPLC. El diámetro aerodinámico mediano de masa y su desviación estándar geométrica ( MAD+GSD) se calcularon a partir de los datos gravimétricos y de HPLC mediante el uso de un programa de computadora en base al Manual Operativo Andersen TR#76-900016, y se encontró ser de aproximadamente 1.5 µ + 2 µ??. La dosis lograda de ingrediente activo (proclorperazina) (mg/kg/día) se determinó como sigue, con valores numéricos en la tabla a continuación siendo el valor medio del parámetro entre todos los perros examinados (N = 3 machos y N = 3 hembras): * Medido mediante el uso de Buxco Electronics sistema LS-20 para cada animal dos veces antes del primer tratamiento de proclorperazina. (1 ) Según se describe en Witschi & Nettesheim, Mecanismos en Toxicología Respiratoria, Vol. 1 : 54-56, CRC Press, Inc. 1982.

Los perros se trataron con aerosol como antes durante 10 minutos diariamente por 5 días consecutivos. El primero y el último día (días 1 y 5), se recolectaron muestras de plasma para análisis toxicocinético 2 minutos después de inicio de la inhalación, inmediatamente antes de la dosificación. Las muestras se almacenaron a -80°C hasta que se llevó a cabo el análisis de concentración en plasma de proclorperazina. La concentración en plasma de proclorperazina en las muestras se midió por espectrometría de masa-cromatografía líquida/espectrometría de masa ("LC-MS/MS") mediante el uso de un método analítico validado. Se utilizó una curva estándar que cubre el rango de concentración nominal de 2 ng/mL hasta 400 ng/mL. A cada muestra de estudio (plasma canino que contiene EDTA) se agregó una alícuota de estándar interno (proclorperazina tritiada). Las muestras se mezclaron entonces con solución de bicarbonato de sodio y acetonitrilo y se analizaron (5 µL· volumen de inyección). El equipo de cromatografía fue Agilent 1 100 serie HPLC con filtro de pre-columna UpChurch A-355 Peek y A-707 Peek Frit y una columna principal Phenomenex Synergi Hydro-RP (4 µ?? glóbulo, 80 ángstrom tamaño de poro) de 50 mm de longitud y 3 mm de diámetro interno. Las condiciones de cromatografía fueron 45°C de temperatura, fase móvil A ("A") de 10 mM de regulador de acetato de amoniaco en agua (pH 3) y fase móvil B ("B") de 0.05% de ácido fórmico en acetonitrilo con condiciones de inicio de 30% de B por los primeros 0.5 minutos, brincando después durante 2.5 minutos hasta 90% B (mantenido durante 2 minutos) y brincando después durante 0.2 minutos hasta 30% B (mantenido durante 0.8 minutos) durante un tiempo total de ejecución de 6 minutos a una velocidad de flujo total de 0.5 mL/minuto. El equipo MS/MS fue sistema MDS Sciex API 3000 con ionización positiva de electro rocío y exploración por monitoreo de múltiples reacciones. Bajo las condiciones anteriores, la proclorperazina (MW 374) se levigó a 3.3 minutos como los hizo el estándar interno (MW 377). El coeficiente de varianza del método analítico se determinó mediante el uso de estándares de calibración de 6 ng/mL, 60 ng/mL y 300 ng/mL. El coeficiente de varianza se encontró que era <5%. Los resultados de los perros (concentraciones medias de proclorperazina en ng/mL + desviación estándar a través de los 3 perros del mismo género) fueron los siguientes: Los resultados de los animales individuales se muestran en la Figura 1A (de antes al tratamiento hasta 24 horas después del tratamiento) y la Figura 1 B (datos idénticos a aquellos mostrados en la Figura 1A pero que se enfocan en el momento desde el inicio del tratamiento hasta 6.4 horas después del tratamiento). Las concentraciones de pre-dosis de la proclorperazina el Día 5 fueron: macho 19 ng/mL, 30 ng/mL y 10 ng/mL para los tres perros y hembra 40 ng/mL, 23 ng/mL y 341 ng/mL para los tres perros. En este estudio, la concentración en plasma de proclorperazina se elevó muy rápidamente después de la administración del aerosol, con la concentración pico en plasma obtenida aproximadamente al final de la inhalación de proclorperazina. La velocidad de elevación en la concentración en plasma de proclorperazina se encontró ser >4 ng/mL/minuto, >8 ng/mL/minuto e incluso >20 ng/mL/minuto. Los niveles en plasma terapéuticos de aproximadamente al menos 0.5 ng/mL, 1 ng/mL, 2 ng/mL, 4 ng/mL, 8 ng/mL e incluso 15 ng/mL se obtuvieron dentro de 10 minutos al inicio de administración de la proclorperazina, e incluso dentro de 2 minutos al inicio de administración de la proclorperazina.

Ejemplo 2: Estudio De Toxicidad De Dosis De Repetición De 17 Días Del Aerosol De Condensación De Proclorperazina Inhalada En El Perro Beagle Este estudio investigó la toxicidad potencial de tres diferentes dosis de aerosol de proclorperazina suministrado por inhalación orofaringea en un estudio de dosis de repetición de 17 días en el perro de raza Beagle. Esta investigación se condujo en el mismo lugar que en el Ejemplo 1 , y mediante el uso de los mismos Procedimientos Operativos Estándares y requisitos de Práctica de Laboratorio Óptima que en el Ejemplo 1. Los perros de raza Beagle se adquirieron con el mismo vendedor y se alojaron e identificaron como se describe en el Ejemplo 1 . Las condiciones ambientales de la habitación de los animales fueron como se describe en el Ejemplo 1 . Como en el Ejemplo 1 , se permitió un periodo de aclimatación de aproximadamente 3 semanas entre la recepción de los animales y el inicio del tratamiento con objeto de acostumbrar a los animales al ambiente de laboratorio. Antes del inicio de la administración del antipsicótico, todos los animales se pesaron y asignaron a grupos de tratamiento mediante el uso de un procedimiento de aleatorización. La aleatorización fue mediante estratificación utilizando peso corporal como el parámetro. Los machos y hembras se separaron de manera aleatoria. La asignación final de animales se verificó para asegurar que las parejas se distribuyeran de manera homogénea a través de todos los grupos. Los animales se asignaron en los siguientes grupos: proclorperazina de dosis de repetición de 2 mg/kg (3 machos y 3 hembras), proclorperazina de dosis de repetición de 0.5 mg/kg (3 machos y 3 hembras), proclorperazina de dosis de repetición de 0.125 mg/kg (3 machos y 3 hembras) y dosis de repetición de control con vehículo (3 machos y 3 hembras). El aparato de inhalación orofaringea y los parámetros fueron idénticos a aquellos descritos en el Ejemplol . Como en el Ejemplo 1 , los animales se colocaron en una cadena de sujeción durante el tratamiento. El grupo de control con vehículo se expuso al aire comprimido pre-secado, pasado a través del aparato de calentamiento de antipsicótico con el aparato cargado con hoja de acero inoxidable limpio en lugar de hoja cubierta de proclorperazina. Excepto por la ausencia de proclorperazina, la exposición en el grupo de control con vehículo fue idéntica al grupo de dosis de repetición de 2 mg/kg con respecto al aire que pasa a través del aparato operativo y de calentamiento, respirando los perros solamente a través de las máscaras de perro y limitándose los perros y manejándose de la misma manera. Para asegurar que las dosis fueran correctas, se llevó a cabo la caracterización de la atmósfera del aerosol del artículo de prueba. Las condiciones operativas del sistema de exposición requeridas para establecer cada concentración de aerosol objetivo, se determinaron gravimétricamente y por análisis de HPLC del contenido de proclorperazina a partir de muestras de filtro de fibra de vidrio de superficie abierta, recolectadas en una máscara de exposición animal representativa. La homogeneidad de la concentración atmosférica de la cámara también se determinó a los niveles de dosis de 0.125 mg/kg y 2 mg/kg para proclorperazina. Esto comprendió la recolección de muestras de filtro por duplicado para análisis gravimétrico y de HPLC a partir de dos puertos de respiración caninos, separados a igual distancia, localizados alrededor de la circunferencia de la cámara de mezclado. Las muestras adicionales también se recolectaron a partir de un puerto de referencia para determinar la variación total de distribución de proclorperazina dentro de la cámara y también la variación dentro del puerto en la distribución de proclorperazina. Los resultados obtenidos de este análisis demostraron distribución uniforme del aerosol. El análisis de la distribución de tamaño de partícula en aerosol para cada dosis de proclorperazina se condujo mediante el uso de un Impactador en Cascada. El método incluyó clasificación en una serie de rangos de tamaño seguidos por análisis gravimétrico y de PLC. El diámetro aerodinámico mediano de masa y su desviación estándar geométrica (MMAD ± GSD) se calcularon a partir de los datos gravimétricos mediante el uso de un programa de computadora en base al Manual Operativo Andersen TR#76-900016. El diámetro aerodinámico mediano de masa, típico, y GSD medidos durante el estudio fueron de 1.4 ?p + 2.2. Las concentraciones de emisión en máscara reales del aerosol se midieron al menos una vez durante cada día de exposición a partir de un puerto de muestreo en la zona de respiración animal mediante el uso de un método gravimétrico y/o de HPLC. La dosis lograda del ingrediente activo (proclorperazina) (mg/kg/día) para cada nivel de tratamiento se determino como sigue: Dosis lograda de ingrediente = RMVxConcentración ActivaxTxD activo (mg/kg/día) BW Donde RMV (L/min) =volumen respiratorio por minuto * Concentración Activa (mg/L) concentración en cámara de ingrediente activo, determinada por análisis químico. T (min) =tiempo de tratamiento D =fracción de deposición total de aerosol. De acuerdo con el tamaño de partícula (1 ) BW (kg) =peso corporal medio por sexo por grupo a partir de ocasiones de peso corporal regular durante el tratamiento.

* Medido mediante el uso de Buxco Electronics sistema LS-20 para cada animal dos veces antes del primer tratamiento de proclorperazina. (1 ) Según se describe en Witschi & Nettesheim, Mecanismos en Toxicología Respiratoria, Vol. 1 : 54-56, CRC Press, Inc. 1982.

Los perros se trataron con el aerosol de proclorperazina mediante el uso del enfoque anterior para suministrar el aerosol del fármaco y calcular la dosis suministrada. La duración de la exposición se ajustó para asegurar el logro de las dosis objetivo de 0.125 mg/kg, 0.5 mg/kg y 2 mg/kg, con duraciones de dosificación requeridas de 13 minutos, 15 minutos y 7 minutos, respectivamente, con mayores concentraciones de aerosol en cámara utilizadas para las dosis mayores (por lo tanto, solo 7 minutos suministraron la mayor dosis total de 2 mg/kg, mientras que se utilizó una mayor dosificación para suministrar las dosis inferiores). La dosificación ocurrió en los días de estudio 1 , 5, 9, 13 y 17, sin fármaco dado los otros días. Los animales se observaron respecto a señales de efecto del fármaco durante el periodo de tratamiento. En el nivel de dosis de 2 mg/kg, se observó que los perros habían disminuido la actividad y existía debilidad después de la dosificación. Además, ocurrió tos ocasional. Las señales clásicas de bronco constricción (somnolencia, fase espiratoria prolongada y dificultad con la respiración) no se encontraron en ningún nivel dé dosis. Los animales experimentaron necroscopia al final del periodo de tratamiento mediante desangrado por incisión de las arterias femoral o axilar después de anestesia por inyección intravenosa de pentobarbital de sodio. Se administró un sedante, HCL de Acetamina para inyección, U.S.P. y Xylazina, mediante inyección intramuscular, antes de que los animales se transportaran desde la habitación de los animales hacia el área de necropsia. Con objeto de evitar el cambio autolítico, se condujo una examinación completa de patología del cadáver inmediatamente en todos los animales a los que se practicó eutanasia. El alimento se separó de todos los animales durante la noche antes de la necropsia programada. Se condujo la examinación histopatológica de cualquier lesión grande. Nuevamente, no se observaron hallazgos relacionados con el tratamiento. Además, se condujo la examinación histopatológica de ia laringe, tráquea, bronquios, pulmones incluyendo los bronquios y cavidades nasales. No se observaron anormalidades relacionadas con el tratamiento.

Ejemplo 3: Estudio De Eficacia De Variación De Dosis Intravenosa De La Proclorperazina Para Migraña El siguiente estudio demostró que la proclorperazina administrada intravenosamente a pacientes, en dosis de menos de 10 mg, proporcionó alivio para migraña moderada a severa o dolor de cabeza de tipo tensión. Otros ciertos estudios se habían llevado a cabo previamente para evaluar la eficacia de la proclorperazina intravenosa en el tratamiento del dolor de cabeza, pero solamente a dosis de 1 0 mg o por encima mediante las rutas de administración intravenosa e intramuscular. Los participantes potenciales en el estudio se seleccionaron antes de entrar al estudio (en lo posterior, "selección"). Se determinó la salud general de los participantes potenciales mediante historial médico, examinación física, 12 electrocardiogramas de plomo ("EGCs"), perfil de química sanguínea, hematología y análisis de orina. Se determinaron los signos vitales una vez después de que el participante potencial se había encontrado en una posición de sentado durante al menos 5 minutos y nuevamente después de que el participante potencial se había encontrado en la posición de parado durante al menos 3 minutos.

Se recolectaron muestras sanguíneas de acuerdo con lineamientos médicos estándares. Las muestras de sangre y de orina se transportaron de acuerdo con instrucciones del laboratorio local. La sangre se recolectó en tubos de recolección de sangre venosa, evacuada, no anticoagulada (por ejemplo, Vacutainer™) y el suero se separó de acuerdo con procedimientos estándares. Se llevaron a cabo análisis cuantitativos para los siguientes analitos: fosfatasa alcalina, albúmina, bicarbonato, calcio, colesterol total, cloruro, quinasa en creatina (CK), creatinina, glucosa, fósforo inorgánico, potasio, aminotransferasa de alanina, aminotransferasa de aspartato, sodio, bilirrubina total, proteína total, urea y ácido úrico. La sangre también se recolectó en tubos de recolección de sangre venosa, evacuados, que contienen anticoagulante (por ejemplo, Vacutainer™) para examen de hematología de acuerdo con procedimientos estándares. El análisis cuantitativo se llevó a cabo para los siguientes analitos: hemoglobina, hematocrito, conteo celular de sangre roja con índices, conteo celular de sangre blanca, diferencial celular de sangre blanca y conteo de plaquetas. Se recolectó una muestra de orina de media corriente en un contenedor limpio. Se llevaron a cabo análisis cualitativos para los siguientes analitos: gravedad específica, pH, acetona, albúmina, glucosa, urobilinógeno, proteína y bilirrubina. Se llevaron a cabo doce ECGs de plomo en todas las visitas del estudio de acuerdo con procedimientos estándares y se interpretaron por un médico calificado. Todos los medicamentos (de prescripción y sin prescripción, medicamentos naturistas o fármacos investigacionales) tomados por los sujetos durante los 28 días antes del periodo de línea base de selección se documentaron. Todos tales medicamentos se revisaron y evaluaron por el Investigador Principal o se designaron para determinar si afectaban la capacidad de elección del participante potencial para participar en el estudio. Los participantes potenciales también se seleccionaron por diversos factores de riesgo. Los participantes potenciales con indicaciones de dependencia de fármaco o alcohol dentro de los 12 meses (excepto dependencia al tabaco) se excluyeron. Los participantes potenciales hembra en riesgo de embarazarse no se tomaron en cuenta a menos que tuvieran una prueba de embarazo negativa tanto al momento de la selección, como después de la admisión a la clínica para administración de proclorperazina. Ambos participantes, hembras y machos, acordaron utilizar un método de control de concepción médicamente aceptable y eficaz a través de todo el estudio. Los participantes entendían Inglés lo suficientemente bien para dar su consentimiento y acordaron además adherirse al programa de visitas del estudio y completar las determinaciones especificadas en el protocolo. Los participantes potenciales con una historia de alergia conocida, intolerancia, o historia de contraindicaciones al uso de fenotlazinas, anticolinérgicos y fármacos relacionados no fueron elegibles para incluirse en el estudio. Los participantes potenciales que toman otros medicamentos para el dolor de cabeza dentro de las 24 horas anteriores a la admisión a la clínica para tratamiento en estudio, también se excluyeron. Los participantes potenciales que toman litio o inhibidores de oxidasa de monoamina no fueron incluios en el estudio. Los participantes potenciales que han recibido un fármaco investigacional dentro de los 3 meses anteriores a la selección se excluyeron de manera similar. Los participantes potenciales con una historia conocida de feocromocitoma, desorden de ataque apopléjico, enfermedad de Parkinson, Síndrome de las Piernas Inquietas, angina inestable, síncope, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva, apoplejía, ataque isquémico transitorio, hipertensión no controlada o anormalidad del ECG clínicamente significativa, también se excluyeron. El estudio fue un solo ensayo central doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de dosis variante, de perclorperazina intravenosa (Stemetil® Inyectable) en pacientes con dolores de cabeza de migraña o de tipo tensión, moderados a severos. Los participantes en el estudio fueron 80 sujetos masculinos y femeninos (22 masculinos y 58 femeninos), que varían en edad desde 19.4 hasta 59.1 años. Todos los sujetos tenían una historia de dolor de cabeza moderado a severo por auto-reporte (migraña con o sin aura, o dolor de cabeza de tipo tensión) con una frecuencia promedio de 1 -6 ataques al mes durante los anteriores tres meses. De estos sujetos, 51 tenían dolor de cabeza de migraña, moderado a severo, y 29 tenían dolor de cabeza por tensión, moderado a severo, según se determinó por un médico después de presentarse a la clínica para administración de proclorperazina. No hubo diferencias aparentes entre los dos grupos de dolor de cabeza o a través de grupos de tratamiento en términos de edad, género o peso. Después de admisión a la clínica para administración de proclorperazina, se elaboró una re-confirmación de capacidad de elección continua de los participantes en el estudio para el estudio. Los signos vitales de los participantes se midieron después de que el sujeto se había encontrado en posición de sentado durante por lo menos 5 minutos. Las mediciones ortoestáticas de presión sanguínea sistólica y diastólica también se tomaron. La presión sanguínea boca arriba también se tomó después de que el sujeto había estado en la posición boca arriba durante, 5 minutos. El sujeto se levantó después y la medición se repitió a 1 minuto y a 3 minutos después de levantarse. Después de la re-confirmación de capacidad de elección, se registró la severidad del dolor de cabeza antes del tratamiento, según se determinó por la auto-percepción del paciente del dolor de cabeza en una escala categórica de 4 puntos donde 0 indicó la ausencia de dolor de cabeza, 1 indicó dolor de cabeza suave, 2 indicó dolor de cabeza moderado y 3 indicó dolor de cabeza severo. La severidad, antes del tratamiento, de la nausea, sedación y akatisia se registraron de manera similar en una escala de 4 puntos. La presencia o ausencia de fotofobia y fonofobia se registró en una escala de 2 puntos (¿Empeora su dolor de cabeza con la luz? 0 - No, 1 - Sí; ¿Empeora el ruido su dolor de cabeza? 0 - No, 1 - Sí).

Quince minutos después de completar la determinación anterior, los participantes del estudio fueron administrados una sola dosis de proclorperazina intravenosa (1 .25 mg, 2.5 mg, 5 mg o 10 mg) o placebo (solución salina) en un volumen estándar de 5 ml_ conformado con solución salina normal. La administración fue durante 2 + 1 minuto por bomba de infusión. Ninguno de los participantes del estudio ni del equipo central del estudio que conduce las sesiones de tratamiento con fármaco se encontraban conscientes de cuál tratamiento se estaba administrando. La respuesta al tratamiento se determinó al destinar a los pacientes a 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración del fármaco, mediante el uso de las escalas anteriores para severidad del dolor de cabeza, nausea, sedación, akatisia y la presencia o ausencia de fotofobia y fonofobia. Después de la descarga e la clínica, se preguntaron a los participantes las mismas preguntas y se registraron sus respuestas en un diario a 4, 8, y 24 horas después del tratamiento. Cada sujeto también calculó la cantidad de alivio del dolor de cabeza experimentado a 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de proclorperazina. Después de descarga de la clínica, también se determinaron estas mediciones y se registraron por el sujeto en un diario a 4, 8 y 24 horas después del tratamiento. El sujeto calculó la cantidad de alivio del dolor proporcionada por el tratamiento de estudio mediante el uso de una escala categórica de 5 puntos ( 1 - nulo alivio del dolor, 2 - cierto alivio del dolor, 3 - moderado alivio del dolor, 4 — mucho alivio del dolor y 5 - completo alivio del dolor). Cada sujetó también determinó la eficacia del tratamiento de estudio a 120 minutos y 24 horas después del tratamiento en el diario del sujeto. Los sujetos calcularon su satisfacción con el alivio del dolor proporcionado por el tratamiento de estudio mediante el uso de una escala categórica de 5 puntos ( 1 - muy escaso, 2 - escaso, 3 - sin opinión, 4 - bueno y 5 - muy bueno). La severidad del dolor de cabeza de migraña se redujo de manera más eficaz a 60 minutos después de iniciar la administración de proclorperazina por la dosis de 5 mg (disminución media de severidad: -1.55), la cual fue incluso más eficaz que la dosis de 010 mg (disminución media en severidad: -1.50). La dosis de 2.5 mg (disminución media en severidad —1.18) también fue más eficaz que el placebo (disminución media en severidad -1 .10). Ver Figuras 4C y 4D. La severidad del dolor de cabeza por tensión se redujo más eficazmente a 60 minutos después de iniciar la administración de proclorperazina por la dosis de 1.25 mg ( disminución media en severidad: -2.00), la dosis de 5 mg (disminución media en severidad: -1 .50) y la dosis de 10 mg (disminución media en severidad: -1 .60). Para ambos tipos de dolores de cabeza tomados en conjunto, la dosis de 5 mg (disminución media en severidad: -1 .53) y la dosis de 10 mg (disminución media en severidad: -1.53) fueron más eficaces, con la dosis de 5 mg justo tan eficaz como la dosis de 10 mg. Ver Figuras 4A y 4B.

A 15 y 30 minutos después de la administración de proclorperazina, las dosis de 5 mg y de 10 mg originaron la mayor disminución en la severidad del dolor de cabeza, con 5 mg nuevamente aproximadamente tan eficaz o más eficaz que 10 mg. Ver Figura 4C. Ver también Figura 2. Una ventaja notable de incluso las dosis bajas de proclorperazina en comparación con el placebo, se observó en base al porcentaje de pacientes libres de dolor (según se define por una ausencia de dolor de cabeza en la escala de severidad de dolor de cabeza auto-reportada) a 1 y 2 horas después de inicio del tratamiento. En particular, a 1 hora después del tratamiento solo 11 .8% de los pacientes tratados con placebo se encontraba libre de dolor, mientras que 26.7% de los pacientes que reciben 1.25 mg de proclorperazina se encontraron libres de dolor. A la dosis de 5 mg, el porcentaje de pacientes libres se incrementó hasta 64.7%, similar al 66.7% en el grupo de dosis de 10 mg. A las 2 horas después del tratamiento, solo 35.3% de los pacientes tratados con placebo se encontraba libre de dolor, en comparación con 43.8% en el grupo de dosis de 2.5 mg, 70.6% en el grupo de dosis de 5 mg y 60% en el grupo de dosis de 10 mg. En la Figura 3 se muestran datos similares con relación a pacientes libres de dolor, en esta caso medido como completo alivio de dolor en la escala de alivio de dolor. Observe que a 1 hora, existe solo un pequeño beneficio de la dosis de proclorperazina <2.5 mg sobre el alivio del dolor por esta medición (en contraste con algunas otras medidas), pero que 5 mg son excepcionalmente eficaces por esta medida tal como lo es virtualmente por todas las medidas. Aproximadamente 4 horas después del tratamiento, notablemente, las dosis tan bajas como 1.25 mg mostraron una eficacia significativamente mayor que el placebo (0 mg). Incluso más notablemente a las 24 horas, incluso la dosis más baja experimentada de 1 .25 es muy eficaz, mientras que el placebo no lo es. El resultado a las 24 horas es crítico en la migraña, debido a que la historia natural de la migraña involucra un dolor de cabeza que dura con frecuencia hasta 72 horas. Repitiendo los resultados mostrados en la Figura 3, pero en esta caso específico a los que sufren de migraña, 24 horas después del inicio de la administración de proclorperazina, 84-88% de aquellos sujetos que recibieron dosis de 1.25 mg, 5 mg o 10 mg se encontraron libres de dolor, en comparación con menos de la mitad de sujetos con migrañas que recibieron el placebo, proporcionando una fuerte evidencia de la eficacia de la proclorperazina en la dosis baja de 1 .25 mg en el tratamiento de dolor de cabeza de migraña. Con los que sufren de dolor de cabeza por tensión, 80% de los participantes que recibió la dosis de 2.5 mg se encontró libre de dolor a las 24 horas, como lo hizo >80% que recibieron 5mg o 10 mg de proclorperazina, mientras que una minoría de los pacientes que recibió placebo se encontró libre de dolor, proporcionando una fuerte evidencia de la eficacia de la proclorperazina en la dosis baja de 2.5 mg en el tratamiento de dolor de cabeza por tensión.

Noventa por ciento o más de los participantes que recibieron las dosis de 5 mg o de 10 mg tuvieron al menos cierto alivio de dolor 15 minutos después del inicio de administración de proclorperazina y no hubo sujetos en estos grupos de tratamiento que no obtuvieran al menos cierto alivio de dolor. El alivio de dolor no se obtuvo tan rápidamente en los participantes que recibieron las dosis de 0 mg, 1.25 mg, y 2.5 mg en comparación con aquellos que recibieron las dosis de 5 mg y de 10 mg. La mayor proporción de pacientes con migrañas que se reportan libres de dolor se encontraron en los grupos de dosis de 5 mg y de 10 mg tanto a 2 horas como también a 24 horas. Los participantes con dolores de cabeza por tensión reportaron con más frecuencia encontrarse libres de dolor a 2 horas y 24 horas después de recibir las dosis de 1.25 mg o de 5 mg. La dosis de 10 mg también dio como resultado una gran proporción de participantes con dolores de cabeza por tensión que se reportan libres de dolor a las 24 horas. La evaluación global de los sujetos acerca de su tratamiento a 2 y 24 horas después de iniciar la administración de proclorperazina fue a favor de las dosis de 5 mg y de 10 mg, con la dosis de 2.5 mg también preferida respecto al placebo, al menos en pacientes con dolor de cabeza de migraña, confirmando además el valor clínico de estas bajas dosis de proclorperazina (<5 mg). Cincuenta y tres de los 80 sujetos experimentaron eventos adversos relacionados con la dosis. Noventa y cuatro por ciento de todos los efectos adversos fueron de suaves a moderados en intensidad, con solo 6% juzgados como severos. Los eventos adversos más frecuentemente observados fueron somnolencia e insomnio, sumando el 52% y 18% de los eventos adversos, respectivamente. Los efectos adversos se reportaron más frecuentemente en los grupos de dosis de 5 mg y de 10 mg en comparación con otros grupos de tratamiento. El efecto secundario clásico de la proclorperazina de akatisia fue más común en el grupo de dosis de 10 mg que en otros grupos. Estos datos de eventos adversos soportan además los datos de eficacia anteriores que señalan el valor clínico notable de utilizar dosis <10 mg. Los medicamentos de rescate para el dolor de cabeza se tomaron solamente por 9 de 80 sujetos (11 %). De estos sujetos, 3 recibieron la dosis de 2.5 mg, 2 recibieron placebo, 3 recibieron la dosis de 1.25 mg, 1 recibió la dosis de 5 mg, y ninguno recibió la dosis de 10 mg. Esto mostró una tendencia a utilizar menos el medicamento para dolor de cabeza en grupos de 5 mg y de 10 mg, en comparación con los otros grupos, aunque los números fueron pequeños. No hubo diferencia aparente en el uso de medicamentos para dolores de cabeza entre los tipos de dolores de cabeza. Los medicamentos para dolores de cabeza incluyeron Advil, Excedrin, lbuprofen, Propanolol, Tylenol, Tylenol #2 y Tylenol #3. En general, las dosis de proclorperazina bajas examinadas de 1 .25 mg, 2.5 mg y 5 mg mostraron todas una eficacia clínica substancial a ciertos puntos de tiempo y en ciertos puntos extremos clínicos en ambos pacientes de dolor de cabeza de migraña y por tensión. La dosis de 5 mg fue igualmente eficaz que la dosis de 10 mg en este estudio. Los resultados anteriores se encontraron en base a 17 hasta 17 pacientes por grupo de tratamiento. Para determinar exactamente la importancia estadística de los beneficios clínicos arriba descritos en niveles de dosis en particular, se requeriría de un mayor tamaño de muestra que el arriba estudiado, aunque los datos anteriores serían suficientes para un técnico en estadística experto en la materia a fin de establecer, por construcción de mediciones adecuadas de compuestos, la importancia estadística de la eficacia total de las dosis bajas de proclorperazina de 1 .25 mg hasta 5 mg. Para determinar la importancia estadística en una manera de dosis por dosis, sin embargo, además de definir puntos extremos antes del estudio a fin de evitar problemas estadísticos con múltiples comparaciones, sería ventajoso tener al menos 30 pacientes por grupo, con oportunidades notablemente mayores de observar la importancia estadística con 50, 75, 100, 150, 200 o 300 pacientes por grupo. Tales números de pacientes se abarcan comúnmente por grupo en ensayos clínicos pivotales de medicamentos para dolor de cabeza.

Ejemplo 4: Ciertos Métodos Generales En el Método 1 , se prepara un substrato de hoja de aluminio cubierta de antipsicótico. Un substrato de hoja de aluminio (10 cm x 5.5 cm; 0.0005 pulgadas de grosor) se pre-limpió con acetona. Una solución de antipsicótico en una cantidad mínima de solvente se cubrió sobre el substrato de hoja para cubrir un área de aproximadamente 7-8 cm x 2.5 cm. El solvente se permitió evaporar. La hoja cubierta se enrolló alrededor de un tubo de halógeno de 300 watts (Feit Electric Company, Rico Rivera, CA), el cual se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un obturador de caucho. Corrieron sesenta voltios de corriente alterna (accionados por la energía en línea controlada por un Variac) a través del bulbo durante 5-15 segundos, o en algunos estudios 90 voltios durante 3.5-6 segundos, a fin de generar un vapor térmico (incluyendo aerosol) que se recolectó en las paredes del tubo de vidrio. En algunos estudios, el sistema se inundó con argón antes de la volatilización. El material recolectado en las paredes del tubo de vidrio se recuperó y se realizaron las siguientes determinaciones: (1 ) la cantidad emitida, (2) el por ciento emitido y (3) la pureza del aerosol por análisis de HPLC de fase inversa con detección mediante absorción de 225 nm de luz. La masa de antipsicótico inicial se encontró mediante ponderación del substrato de hoja de aluminio antes y después de la cubierta de antipsicótico. El grosor de la película de antipsicótico se obtuvo mediante: grosor de la película (cm) = masa de antipsicótico (g)/[densidad de antipsicótico (g/cm3) x área de substrato (cm2). En el Método 2, se prepara un substrato cilindrico de acero inoxidable cubierto de antipsicótico. Un cilindro hueco de acero inoxidable con paredes delgadas, por ejemplo, 0.12 mm de grosor de pared, un diámetro de 13 mm y una longitud de 34 mm se limpió en diclorometano, metanol y acetona, después se secó y encendió al menos una vez para retirar cualquier material volátil residual y para pasivar térmicamente la superficie del acero inoxidable. El substrato se cubrió después por inmersión con una solución de cubierta de antipsicótico (preparada como se expone abajo en el Método 5). La cubierta por inmersión se realizó mediante uso de una máquina de revestimiento por inmersión computarizada a fin de producir una capa delgada de antipsicótico sobre el exterior de la superficie del substrato. El substrato se bajó hacia la solución del fármaco y después se retiró del solvente a una velocidad de 5-25 cm/sec. (Para cubrir mayores cantidades de material sobre el substrato, el substrato se retiró más rápidamente del solvente o la solución se utilizó más concentrada). El substrato se permitió después secar durante 30 minutos en el interior de una campana de humo. Si se utilizara ya sea dimetilformamida (DMF) o una mezcla de agua como un solvente de cubierta por inmersión, el substrato se secaría al vacío en el interior de un disecador por un mínimo de una hora. En estos estudios, la porción cubierta con antipsicótico del cilindro generalmente tiene un área superficial de 8 cm2. Al asumir una densidad de unidad por el antipsicótico, se calculó el grosor de la cubierta de antipsicótico inicial. La cantidad de antipsicótico cubierto sobre los substratos se determinó mediante extracción de la cubierta con metanol o acetonitrilo y análisis de los materiales extraídos con métodos cuantitativos de HPLC a fin de determinar la masa del fármaco cubierto sobre el substrato.

En el Método 3, se prepara un substrato de hoja de aluminio cubierto con antipsicótico. Un substrato de hoja de aluminio (3.5 cm x 7 cm; 0.0005 pulgadas de grosor) se prelimpió con acetona. Una solución de antipsicótico en una cantidad mínima de solvente se cubrió sobre el substrato de hoja. El solvente se permitió evaporar. La hoja cubierta se enrolló alrededor de un tubo de halógeno de 300 watts (Feit Electric Company, Pico Rivera, CA), el cual se insertó en un tubo de vidrio en forma de T sellados en dos extremos con Parafilm®. El Parafilm® se puncionó con diez hasta quince agujas para el flujo de aire. La tercer abertura se conectó a un matraz de vidrio de 3 cuellos, de 1 litro. El matraz de vidrio se conectó además a un pistón capaz de arrastrar 1.1 litros de aire a través del matraz. Noventa voltios de corriente alterna (accionados por la energía en línea controlada por un Variac) corrió a través del bulbo durante 6-7 segundos para generar un vapor térmico (incluyendo aerosol) que se arrastró hacia el matraz de 1 litro. El aerosol se permitió sedimentar sobre las paredes del matraz de 1 litro durante 30 minutos. El material recolectado en e las paredes del matraz se recuperó y las siguientes determinaciones se realizaron por HPLC de fase inversa con detección por absorción a 225 nm: (1 ) la cantidad emitida, (2) el por ciento emitido, y (3) la pureza del aerosol. Adicionalmente, se recolectó y cuantificó cualquier material restante en el substrato. En el Método 4, se prepara un substrato de hoja de acero inoxidable cubierto de antipsicótico. Las bandas de hoja de acero inoxidable 304 limpias (0.0125 cm de grosor, Thin Metal Sales) que tienen dimensiones de 1 .3 cm por 7.0 cm, se cubrieron por inmersión con una solución de antipsicótico. La hoja se sumergió después parcialmente tres veces en solvente para enjuagar el antipsicótico de los últimos 2-3 cm del extremo inmerso de la hoja. Alternativamente, la cubierta de antipsicótico de esta área se rascó cuidadosamente con una navaja de afeitar. El área cubierta final fue de entre 2.0-2.5 cm por 1.3 cm en ambos lados de la hoja, para un área total de entre 5.2-6.5 cm2. Varias hojas preparadas se extrajeron con metanol o acetonitrilo como estándares. La cantidad de antipsicótico se determinó mediante análisis cuantitativo de HPLC. Mediante el uso del área superficial cubierta de antipsicótico conocida, el grosor de obtuvo después por: grosor de la película (cm) = masa de antipsicótico (g)/[densidad de antipsicótico (g/cm3) x área de substrato (cm2)]. Si no se conoce la densidad del antipsicótico, se asume un valor de 1 g/cm3. El grosor de la película en micrones se obtiene mediante multiplicación del grosor de la película en cm por 10,000. Después del secado, la hoja cubierta de antipsicótico se colocó en una cámara de volatilización construida de un bloque Delrin® (la vía aérea) y barras de cobre, las cuales sirvieron como electrodos. Las dimensiones de la vía aérea fueron de 1.3 cm de alto por 2.6 cm de amplitud por 8.9 cm de largo. La hoja cubierta de antipsicótico se colocó en la cámara de volatilización de tal manera que la sección cubierta con antipsicótico se encontró entre los dos conjunto de electrodos. Después de asegurar la parte superior de la cámara de volatilización, los electrodos se conectaron a una capacidad de 1 Farad (Phoenix Gold). La parte posterior de la cámara de volatilización se conectó a un filtro de Teflón de 2 micrones (Savillex) y alojamiento del filtro, los cuales a su vez se conectaron al vacío del alojamiento. Se inició suficiente flujo de aire (aproximadamente 30 L/min = 1 .5 m/sec), en cuyo punto el capacitor se cargó con un suministro de energía, entre 14 voltios y 17 voltios. El circuito se cerró con un conmutador, originando que la hoja cubierta de antipsicótico se calentara de manera resistiva hasta temperaturas de aproximadamente 280-430°C (según se mide con una cámara infra-roja (FLIR Thermacam SC3000)), en aproximadamente 200 milisegundos. (Para propósitos de comparación, ver Fig. 4A,medicíón de termoacoplamiento aún en aire). Después de que se ha evaporado el antipsicótico, el flujo de aire se detuvo y el filtro de Teflón® se extrajo con acetonitrilo. El antipsicótico extraído del filtro se analizó por absorción de UV por HPLC generalmente a 225 nm mediante el uso de un método gradiente auxiliado en la detección de impurezas para determinar la pureza porcentual. También, el antipsicótico extraído se cuantificó para determinar un rendimiento porcentual, en base a la masa de antipsicótico inicialmente cubierto sobre el substrato. Una recuperación porcentual se determinó mediante cuantificación de cualquier antipsicótico remanente en el substrato y las paredes de la cámara, agregando esto a la cantidad de antipsicótico recuperado en el filtro y comparándola con la masa de antipsicótico inicialmente cubierta sobre el substrato.

El Método 5 describe la preparación de una solución de revestimiento de antipsicótico. El antipsicótico se disolvió en un solvente adecuado. Las opciones de solvente comunes incluyeron metanol, diciorometano, acetona de metiletilo, éter de dietilo, una mezcla al 3: 1 cloroformo:metanol, mezcla al 1 : 1 de diclorometano:acetona de metiletilo, dimetilformamida y agua dionizada. La sonicación y/o calor se utilizaron según lo necesario para disolver el compuesto. La concentración de antipsicótico resultante fue de aproximadamente 50 mg/mL hasta 200 mg/mL.

Ejemplo 5: Clorpromazina La clorpromazina (MW 319, punto de fusión <25°C, dosis oral de 300 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre substrato de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 9.60 mg de clorpromazina al substrato, para un grosor calculado de la película de clorpromazina de 4.8 µ?t?. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de clorpromazina se determinó ser 96.5%. Se recuperaron 8.6 mg de las paredes de tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 89.6%.

Ejemplo 6: Clozapina La clozapina (MW 327, punto de fusión 184°C, dosis oral de 150 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre substrato de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 14.30 mg de clozapina al substrato, para un grosor calculado de la película de clozapina de 7.2 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de clozapina se determinó ser 99.1 %. Se recuperaron 2.7 mg de las paredes de tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 18.9%. Otro substrato que contiene clozapina revestida (2.50 mg de clozapin¾) para un grosor de película de 1 .3 µ, se preparó por el mismo método y se calentó según se describe en el Método 1 bajo una atmósfera de argón a 90 voltios durante 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de clozapina se determinó ser de 99.5%. Se recuperaron 1 .57 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 62.8%.

Ejemplo 7: Haloperidol El haloperidol (MW 376, punto de fusión 149°C, dosis oral de 2 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre substrato de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 2.20 mg de Haloperidol al substrato, para un grosor calculado de la película de Haloperidol de 1 .1 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 108 voltios durante 2.25 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de haloperidol se determinó ser 99.8%. Se recuperaron 0.6 mg de las paredes de tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 27.3%. El haloperidol se cubrió después sobre un substrato de hoja de aluminio de acuerdo con el Método 1. Ver Ejemplo 4. Cuando 2.1 mg de haloperidol se calentaron como se describe en el Método 1 a 90 voltios por 3.5 segundos, la pureza de las partículas en aerosol de haloperidol resultantes se determinó ser 96%. Se recolectaron 1.69 mg de partículas en aerosol para un rendimiento porcentual del aerosol de 60%. Cuando 2.1 mg de haloperidol se utilizaron y el sistema se inundó con argón antes de la volatilización, la pureza de las partículas en aerosol de haloperidol se determinó ser 97%. El rendimiento porcentual del aerosol fue de 29%.

Ejemplo 8: Loxapina La loxapina (MW 328, punto de fusión 1 10°C, dosis oral de 30 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 7.69 mg de loxapina al substrato, para un grosor calculado de la película de loxapina de 9.2 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de loxapina se determinó ser 99.7%. Se recuperaron 3.82 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 50%. Se recuperó una masa total de 6.89 mg a partir del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 89.6%.

Ejemplo 9: Olanzapina La olanzapina ( W 312, punto de fusión 195°C, dosis oral de 10 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre substrato de hoja de aluminio (8-9 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. El, grosor calculado de la película de olanzapina en cada substrato varió desde aproximadamente 1.2 µ?? hasta aproximadamente 7.1 µ?t?. Los substratos se calentaron como" se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores hasta 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de la olanzapina de ada substrato se determinó y los resultados se muestran en la Figura 5. El substrato que tiene un grosor de 3.4 µ?? se preparó mediante deposición de 2.9 mg de olanzapina. Después de la volatilización de la olanzapina a partir de este substrato, mediante carga de los capacitores hasta 20.5 voltios, se recuperaron 1 .633 mg del filtro, para un rendimiento porcentual de 54.6%. La pureza de la olanzapina en aerosol recuperada del filtro se encontró ser de 99.8%. La masa total se recuperó del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de -100%. Se tomaron fotografías de alta velocidad a media que el substrato cubierto de olanzapina se calentó para monitorear visualmente la formación de un vapor térmico. Las fotografías mostraron que el vapor térmico fue inicialmente visible 30 milisegundos después de iniciado el calentamiento, con la mayoría del vapor térmico formado por 80 milisegundos. La generación del vapor térmico se completó por 130 milisegundos.

La olanzapina también se cubrió sobre un substrato de hoja de aluminio (24.5 cm2) de acuerdo con el Método 3. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 1 1 .3 mg de olanzapina al substrato, para un grosor calculado de la película de olanzapina de 4.61 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 3 a 90 voltios durante 6 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de olanzapina se determinó ser >99%. Se recolectaron 7.1 mg, para un rendimiento porcentual de 62.8%.

Ejemplo 10: Proclorperazina La base libre de proclorperazina (MW 374, punto de fusión 60°C, dosis oral de 5 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre cuatro substratos de hoja de acero inoxidable (5 cm2) de acuerdo con el Método 4. Ver Ejemplo 4. El grosor calculado de la película de proclorperazina en cada substrato varió desde aproximadamente 2.3 µ?? hasta aproximadamente 10.1 µ??. Los substratos se calentaron como se describe en el Método 4 mediante carga de los capacitores hasta 15 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de proclorperazina de cada substrato se determinó y los resultados se muestran en la Figura 6. La proclorperazina también se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 1 .031 mg de proclorperazina al substrato, para un grosor de película calculado de proclorperazina de 1 .0 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores hasta 19 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de proclorperazina se determinó ser de 98.7%. Se recuperaron 0.592 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 57.4%. Una masa total de 1 .031 mg se recuperó del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 100% .

Ejemplo 11 : Promazina La promazina (MW 284, punto de fusión <25°C, dosis oral de 25 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre una hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. El grosor calculado de la película de promazina fue de 5.3 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de promazina se determinó ser 94%. Se recuperaron 10.45 mg de las paredes de tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 99.5%.

Ejemplo 12: Prometazina La Prometazina (MW 284, punto de fusión 60°C, dosis oral de 12.5 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre substrato de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 5.1 0 mg de prometazina al substrato, para un grosor calculado de la película de prometazina de 2.6 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 60 voltios durante 10 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de prometazina se determinó ser 94.5%. Se recuperaron 4.7 mg de las paredes de tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 92.2%.

Ejemplo 13: Quetiapina La quetiapina (MW 384, dosis oral de 75 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre ocho substratos de cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. El grosor calculado de la película de quetiapina en cada substrato varió desde aproximadamente 0.1 µ?t? hasta aproximadamente 7.1 µ??. Los substratos se calentaron como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de quetiapina de cada substrato se determinó y los resultados se muestran en la Figura 7. El substrato que tiene un grosor de película de quetiapina de 1 .8 µ?? se preparó mediante deposición de 1 .46 mg de quetiapina. Después de la volatilización del substrato de quetiapina mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios, se recuperaron 0.81 mg del filtro, para un rendimiento porcentual de 55.5%. La pureza de la quetiapina en aerosol recuperada del filtro se encontró ser 99.1 % . Una masa total de 1 .24 mg se recuperó del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 84.9%.

Ejemplo 14: Trifluoperazina La trifluoperazina (MW 407, punto de fusión <25°C, dosis oral 7.5 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (9 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 1 .034 mg de trifluoperazina al substrato, para un grosor de película de trifluoperazina calculado de 1.1 µ?t?.. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 19 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de trifluoperazina se determinó ser 99.8%. Se recuperaron 0.669 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 64.7%. Se recuperó una masa total de 1 .034 mg del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 100%. La sal de 2HCI de trifluoperazina (MW 480, punto de fusión 243°C, dosis oral de 7.5 mg) se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (9 cm2) de acuerdo con el Método 2. Específicamente, se aplicaron 0.967 mg de trifluoperazina al substrato, para un grosor de película de trifluoperazina calculado de 1 .1 µ???. El substrato se calentó según se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores hasta 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de trifluoperazina se determinó ser 87.5%. Se recuperaron 0.519 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 53.7%. Una masa total de 0.935 mg se recuperó del aparato de prueba y sustrato, para una recuperación total de 96.7%. Se tomaron fotografías a velocidad elevada de 2HCI de trifluoperazina ya que el substrato cubierto de trifluoperazina se calentó para monitorear visualmente la formación de un vapor térmico. Las fotografías mostraron que un vapor térmico fue inicialmente visible 25 milisegundos después de que se inició el calentamiento, con la mayoría del vapor térmico formado por 120 milisegundo. La generación del vapor térmico se completó por 250 milisegundos.

Ejemplo 15: Zotepina La zotepina (MW 332, punto de fusión 91 °C, dosis oral de 25 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 0.82 mg de zotepina al substrato, para un grosor de película de zotepina calculado de 1 µ?t?. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de la zotepina se determinó a ser de 98.3%. Se recuperaron 0.72 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 87.8%. Se recuperó una masa total de 0.82 gm del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 1 00%. Se tomaron fotografías de alta velocidad a medida que el substrato cubierto por zotepina se calentó para monitorear visualmente la formación de un vapor térmico. Las fotografías mostraron que un vapor térmico fue inicialmente visible 30 milisegundos después de que se inició el calentamiento, con la mayoría del vapor térmico formado por 60 milisegundos. La generación del vapor térmico se completó por 1 1 0 milisegundos.

Ejemplo 16: Amoxapina La amoxapina (MW 314, punto de fusión 176°C, dosis oral de 25 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 6.61 mg de amoxapina al substrato, para un grosor de película de amoxapina calculado de 7.9 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método D mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de la amoxapina se determinó a ser de 99.7%. Se recuperaron 3.1 3 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 47.4%. Se recuperó una masa total de 6.61 mg del aparato de prueba y sustrato, para una recuperación total de 1 00%.

Ejemplo 17: Aripiprazol El aripiprazol (MW 448, punto de fusión 140°C, dosis oral de 5 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 1 .139 mg de aripiprazol al substrato, para un grosor de película de aripiprazol calculado de 1 .4 µ?a. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol del aripiprazol se determinó a ser de 91 .1 %. Se recuperaron 0.251 mg del filtro después 1 de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 22% . Se recuperó una masa total de 1 .12 mg del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 98%. Se tomaron fotografías de alta velocidad a medida que el substrato cubierto de aripiprazol se calentaba a fin de monitorear visualmente la formación de un vapor térmico. Las fotografías mostraron que un vapor térmico era ¡nicialmente visible 55 milisegundo después de que se inició el calentamiento, con la mayoría del vapor térmico formado por 300 milisegundos. La generación del vapor térmico se completó por 1250 milisegundos. Un segundo substrato cubierto con aripiprazol se preparó para experimentación. Se cubrieron 1 .139 mg sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2, para un grosor de película de aripiprazol calculado de 1 .4 µ??. Ver Ejemplo 4. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de aripiprazol se determinó a ser de 86.9% . Se recuperaron 0.635 mg del filtro después de la evaporación , para un rendimiento porcentual de 55.8%. Se recuperó una masa total de 1 .092 mg del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 95.8%. Se tomaron fotografías de alta velocidad a medida que el substrato cubierto de aripiprazol se calentaba para monitorear visualmente la formación de un vapor térmico. Las fotografías mostraron que un vapor térmico fue inicialmente visible 30 milisegundos después de iniciado el calentamiento, con la mayoría del vapor térmico formado por 200 milisegundos. La generación del vapor térmico se completó por 425 milisegundos.

Ejemplo 18: Droperidol El droperidol (MW 379, punto de fusión 147°C, dosis oral de 1 mg), un antipsicotico, se cubrió sobre una pieza de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1. Ver Ejemplo 4. El grosor de película de droperidol calculado fue de 1.1 µ?t?. El substrato se calentó de acuerdo con el Método 1 a 90 voltios durante 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de droperidol se determinó a ser de 51 %. Se recuperaron 0.27 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 12.9%. Otro substrato que contiene droperidol cubierto en un grosor de película de 1.0 µ?? se preparó mediante el mismo método y se calentó bajo una atmósfera de argón a 90 voltios por 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de properidol se determinó a ser de 65%. Se recuperaron 0.24 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 12.6%.

Ejemplo 19: Flufenazina La flufenazina (MW 438, punto de fusión <25°C, dosis oral de 1 mg), un antipsicotico, se cubrió sobre una hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1. Ver Ejemplo 4. El grosor calculado de película de fluflenazina fue de 1.1 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios por 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de la flufenazina se determinó a ser de 93%. Se recuperaron 0.7 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 33.3% . La forma de sal de 2HCI de flufenazina (MW 510, punto de fusión 237°C) también se examinó. 2HCI de flufenazina se cubrió sobre un substrato de metal (1 0 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. El grosor calculado de la película de Flufenazina fue de 0.8 µp?. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de 2HCI de flufenazina se determinó a ser de 80.7%. Se recuperaron 0.333 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 42.6%. Una masa total de 0.521 mg se recuperó del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 66.7% .

Ejemplo 20: Perfenazina La perfenazina (MW 404, punto de fusión 100°C, dosis oral de 2 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un substrato de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 2.1 mg de perfenazina al substrato, para un grosor de película de perfenazina calculado de 1 .1 µ?p. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de la perfenazina se determinó a ser de 99.1 %. Se recuperaron 0.37 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 17.6%.

Ejemplo 21 : Pimozida La pimozida (MW 462, punto de fusión 218°C, dosis oral de 10 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre una pieza de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1. Ver Ejemplo 4. El grosor de película de pimozida calculado fue de 4.9 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de la pimozida se determinó a ser de 79%. El rendimiento porcentual del aerosol fue de 6.5%.

Ejemplo 22: 2HCI de Proclorperazina El 2HCI de proclorperazina (MW 446, dosis oral de 5 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 0.653 mg de proclorperazina al substrato, para un grosor de película de proclorperazina calculado de 0.8 µ?t?. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de la proclorperazina se determinó a ser de 72.4%. Se recuperaron 0.24 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 36.8%. Se recuperó una masa total de 0.457 mg a partir del aparato y substrato, para una recuperación total de 70%.

Ejemplo 23: Risperidona La risperidona (MW 41 0, punto de fusión 170°C, dosis oral de 2 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre una pieza de hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. El grosor de película de risperidona calculado fue de 1 .4 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 3.5 segundos. La pureza de las partículas en aerosol de la risperidona se determinó a ser de 79%. El rendimiento porcentual del aerosol fue de 7.9%. La risperidona también se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2). Se aplicaron manualmente 0.75 mg de risperidona al substrato, para un grosor de película de risperidona calculado de 0.9 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosoí de ia risperidona se determinó a ser de 87.3%. El rendimiento porcentual de las partículas en aerosol fue de 36.7%. Se recuperó una masa total de 0.44 mg del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 59.5% .

Ejemplo 24: Tiotixeno El tiotixeno (MW 444, punto de fusión 149°C, dosis oral de 10 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre una hoja de aluminio (20 cm2) de acuerdo con el Método 1 . Ver Ejemplo 4. El grosor de película de tiotixeno calculado fue de 1 .3 µ??. El substrato se calentó como se describe en el Método 1 a 90 voltios durante 3.5 segundos.

La pureza de las partículas en aerosol de tiotixeno se determinó a ser de 74.0% . Se recuperaron 1 .25 mg de las paredes del tubo de vidrio después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 48.1 %.

Ejemplo 25: Ziprasidona La ziprasidona ( W 413, dosis oral de 20 mg), un antipsicótico, se cubrió sobre un cilindro de acero inoxidable (8 cm2) de acuerdo con el Método 2. Ver Ejemplo 4. Se aplicaron 0.74 mg de ziprasidona al substrato, para un grosor de película de ziprasidona calculado de 0.9 µ?t?. El substrato se calentó como se describe en el Método 2 mediante carga de los capacitores a 20.5 voltios. La pureza de las partículas en aerosol de la ziprasidona se determinó a ser de 87.3%. Se recuperaron 0.28 mg del filtro después de la evaporación, para un rendimiento porcentual de 37.8%. Una masa total de 0.44 mg se recuperó del aparato de prueba y substrato, para una recuperación total de 59.5%.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de un dolor de cabeza, caracterizado porque comprende la administración por inhalación de una composición que comprende un antipsicótico a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la concentración pico en plasma del antipsicótico en el paciente se obtiene dentro de 15 minutos al inicio de la inhalación. 3. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque una concentración sistémica terapéutica del antipsicótico en el paciente se obtiene dentro de 15 minutos al inicio de la inhalación. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la concentración de antipsicótico en el plasma del paciente es de al menos 30 por ciento de la concentración pico en plasma dentro de 2 minutos de inicio de la inhalación. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 15 minutos o menos después del inicio de la inhalación. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el alivio del dolor de cabeza es estadísticamente significativo en comparación con la línea base en un punto de tiempo de 2 horas o menos después del inicio de inhalación y en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio de la inhalación. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 5 minutos o menos después del inicio de la inhalación. 8. El método según ia reivindicación 1 , caracterizado porque la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 15 minutos o menos después del inicio de la inhalación. 9. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 30 minutos o menos después del inicio de la inhalación y en un punto de tiempo de 4 horas o más después del inicio de la inhalación. 10. El método según la reivindicación .1 , caracterizado porque la severidad del dolor de cabeza se disminuye en un punto de tiempo de 2 horas o menos después del inicio de la inhalación y en un punto de tiempo de 12 horas o más después del inicio de la inhalación. 1 1. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente se encuentra libre de dolor de cabeza en un punto de tiempo de 15 minutos o menos después del inicio de la inhalación. 12. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente se encuentra libre en un punto de tiempo de 2 horas o menos después del inicio de la inhalación y en un punto de tiempo de 12 horas o más después de la inhalación. 13. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el diámetro aerodinámico mediano de masa de la composición inhalada es de aproximadamente 1 micrón hasta 3 micrones. 14. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el antipsicótico es un antipsicótico diferente a fenotiazina. 15. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el antipsicótico diferente de fenotiazina se selecciona a partir de haloperidol, droperidol, clorprotixeno, loxapina, molindona, pimozida, flupentixol, zuclopentixol y meperona. 16. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el antipsicótico es un antipsicótico de fenotiazina. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el antipsicótico de fenotiazina se selecciona a partir de proclorperazina, trifluoperazina, flufenazina, prometazina, perfenazina, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina y acetofenazina. 18. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque el antipsicótico de fenotiazina es de aproximadamente 1 mg hasta 8 mg de proclorperazina. 19. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque el antipsicótico de fenotiazina es de aproximadamente 1 mg hasta 9 mg de proclorperazina. 20. El método según la reivindicación 17, caracterizado porque el antipsicótico de fenotiazina es de aproximadamente 1 mg hasta 5 mg de proclorperazina. 21 . El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente auto-administra una o más dosis del antipsicótico. 22. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque el paciente auto-administra una primer dosis del antipsicótico, determina el alivio después de un intervalo de tiempo dado y, si no se obtiene suficiente alivio del dolor de cabeza, auto-administra una o más dosis adicionales. 23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque la primer dosis es de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg del antipsicótico, y en donde la una o más dosis adicionales son de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg del antipsicótico. 24. Un método para el tratamiento de un dolor de cabeza, caracterizado porque comprende la administración, por inhalación, de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg de proclorperazina a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza, en donde la proclorperazina se administra de tal manera que la concentración pico en plasma de la proclorperazina se obtiene dentro de 15 minutos al inicio de administración de la proclorperazina y en donde la disminución en la severidad del dolor de cabeza se obtiene dentro de 2 horas a la administración de proclorperazina. 25. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque la disminución en la severidad del dolor de cabeza persiste por al menos 12 horas. 26. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque el dolor de cabeza es al menos uno de un dolor de cabeza de migraña, un dolor de cabeza de tipo tensión, o un dolor de cabeza disperso. 27. Un método para el tratamiento de un dolor de cabeza de migraña, caracterizado porque comprende la administración de menos de 9 mg de un antipsicótico a un paciente que necesita de alivio de dolor de cabeza, en donde la concentración pico en plasma del antipsicótico se obtiene dentro de 15 minutos de inicio de la administración del antipsicótico, en donde una disminución en la severidad del dolor de cabeza se obtiene dentro de 1 hora de inicio de administración del antipsicótico, y en donde la disminución en la severidad del dolor de cabeza persiste por al menos 12 horas después del inicio de la administración del antipsicótico. 28. El método según la reivindicación 27, caracterizado porque el antipsicótico es proclorperazina. 29. El método según la reivindicación 28, caracterizado porque se administran menos de 6 mg de proclorperazina. 30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque la administración es a través de inhalación. 31. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque la inhalación es de un aerosol de condensación que comprende la proclorperazina. 32. Un equipo para el tratamiento de dolor de cabeza que comprende un antipsicótico y un dispositivo de suministro por inhalación. 33. El equipo según la reivindicación 32, caracterizado porque el antipsicótico es un antipsicótico de fenotiazina. 34. El equipo según la reivindicación 33, caracterizado porque el antipsicotico de fenotiazina se selecciona a partir de proclorperazina, trifluoperazina, flufenazina, prometazina, perfenazina, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, y acetofenazina. 35. El equipo según la reivindicación 34, caracterizado porque el antipsicotico de fenotiazina es de aproximadamente 1 mg hasta 18 mg de proclorperazina. 36. El equipo según la reivindicación 34, caracterizado porque se proporciona más de una dosis de antipsicotico de fenotiazina. 37. El equipo según la reivindicación 32, caracterizado porque incluye además instrucciones de uso. 38. El equipo según la reivindicación 32, caracterizado porque el dispositivo de suministro por inhalación produce un aerosol de condensación.